JP2008518955A - ピリダジン化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照として本明細書に組み込まれる、米国特許仮出願第60/624346号(2004年11月2日出願)および米国特許仮出願第60/723376号(2005年10月4日出願)の優先権を主張する。
本発明は、新規な化学化合物ならびにその製造方法および使用に関する。特に、本発明は、シンノリン化合物および/または関連する複素環誘導体、それらを含む組成物、ならびにピリダジン化合物および/または関連する複素環誘導体、およびそれらを含む組成物を、細胞経路(例えば、シグナル伝達経路)の調節のために、炎症疾患(例えば、アルツハイマー病)の治療もしくは予防のために、研究、薬剤スクリーニング、および治療用途のために使用する方法を提供する。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語はここに集められる。
本発明は、単離された、純粋な、特に実質的に純粋な式I(式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、置換または非置換の、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、ウレイド、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、またはカルバモイルであり、またはR4は、存在しなくてもよく、2位のNと3位のCとの間に二重結合が存在する)の化合物、またはこの異性体もしくは薬剤として許容されるそれらの塩を提供する。
本発明の態様においては、式Iの化合物は、R3が、水素またはアルキル、特に、C1〜C6アルキル、さらに詳しく言えば、メチルまたはエチルである化合物として提供される。
a)R1がハロゲン化物であり、R3が、アルキル、特に、低級アルキルである、
b)R1が、=Oであり、R2が、−CONHCH2−ベンゾイミダゾリルであり、R3が水素である、
c)R1が、=Oまたはハロであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、置換モルホリニルである)であり、R3が水素である、
d)R1がインドリルであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、アルコキシ、特に、低級アルコキシである)であり、R3が水素である、
e)R1が、置換ピペラジニル、特に、場合により置換されたアルキルまたはフェニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、アルコキシである)であり、R3が水素である、
f)R1が、場合により置換されたピリミジニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、アルコキシである)であり、R3が水素である、
g)R1が、置換されていてもよいピペリジニル、特に、−O−ピリミジニルであり、R2が水素であり、R3が水素である、
h)R1が、置換ピペラジニルであり、R2が水素であり、R3が水素である、
i)R1がハロであり、R2が、ピリミジニルで置換されたピペラジニルであり、R3が水素である、
j)R1およびR2がハロ、特に、−Clであり、R3が水素である、
k)R1がハロであり、R2が、シクロプロピルで置換されたアルキルアミノであり、R3が水素である、
l)R1がハロであり、R2がモルホリニルであり、R3が水素である、
m)R1がハロであり、R2が、−NHC(CH3)2であり、R3が水素である、
n)R1が、ナフチルまたはインドリルであり、R2がモルホリニルであり、R3が水素である、
o)R1がハロであり、R2が、カルボキシルまたは置換カルボキシル(例えば、−COOCH2CH3)であり、R3が水素である、
p)R1が、ピリジニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、水素、カルボキシルまたは置換カルボキシル(例えば、−COOCH2CH3、または−CONHC(CH3)2等のカルボキサミド)であり、R3が水素である、
q)R1がモルホリニルであり、R2が水素であり、R3が水素である、
r)R1がハロであり、R2が水素であり、R3が、アルキル、特に、低級アルキルである、
s)R1がアミノであり、R2およびR3が水素であり、R4が、カルボキシルまたは置換カルボキシルで置換されたアルキル(例えば、CH2CH2CH2COOCH2CH3)である、または
t)R1がハロであり、R2が水素であり、R3が、アルキル、特に、低級アルキルである、
化合物として提供される。
式Iの化合物は、その知識および実施例を含む本願の開示を考慮して、当業者に一般に知られている反応および方法を使用して調製することができる。反応は、使用される試薬および材料にとって適当な、そして実施される反応にとって適切な溶剤において行われる。化合物に存在する官能性は、提案される反応工程と整合性がとられるべきことは、有機合成の当業者には理解されるであろう。これは、時に、本発明の化合物を得るために、合成工程の順序の変更、または他と比べて1つの特定の方法スキームの選択を必要とするであろう。また、合成経路の開発におけるその他の主要な考慮すべき事項は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の選択であることが認識されるであろう。熟練者に対して多くの選択肢を記述している権威ある報告は、GreenおよびWuts(Protective Groups In Organic Synthesis、Wiley and Sons、1991年)である。
本発明の式Iの化合物は、対象に投与するための薬剤組成物に調剤されてもよい。本発明の薬剤組成物またはそれらの一部分は、適当な薬剤として許容される担体、賦形剤および投与の意図した形態を基に選択されるビヒクルを含み、通常の薬務に合致する。適当な薬剤担体、賦形剤およびビヒクルは、標準テキストの、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company(Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、USA 1985年)に記載されている。例えば、カプセルまたは錠剤の形態における経口投与のためには、活性成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、グルコース、硫酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の、経口の非毒性の薬剤として許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体形態における形容投与のためには、薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等の任意の経口の非毒性の薬剤として許容される不活性担体と組み合わされてもよい。適当なバインダー(例えば、ゼラチン、デンプン、コーン甘味料、グルコースを含む天然糖;天然および合成ゴム、およびワックス)、潤滑剤(例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム)、崩壊剤(例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム)、芳香剤、および着色剤は、また、組成物またはこの成分と組み合わされてもよい。本明細書に開示の組成物は、湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤をさらに含むことができる。
本発明は、式Iの化合物および、本明細書開示の疾患を治療し、特に、予防し、および/または疾患の重篤度、疾患の病状、および/または本明細書開示の疾患の再発の周期性を改善するための、式Iの化合物を含む組成物の使用を考慮する。本発明は、また、本発明の化合物、組成物または治療を使用して疾患を哺乳類において治療することを考慮する。実施形態における本発明は、より大きな溶解性、安定性、有効性、効力、および/または有用性、特に、より大きな溶解性および安定性を含む有益な効果を提供する化合物を含む組成物を提供する。
a)タンパク質キナーゼ活性(例えば、DAPK)における減少、特に、タンパク質キナーゼ活性における、少なくとも約0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%の減少。
b)グリア活性化応答の減少、特に、グリア活性化における、少なくとも約0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%の減少。
c)アルツハイマー病の症状を伴う対象において、式Iの化合物の存在しない場合に決定された水準と相対的な脳におけるグリア活性化における減少。特に、化合物は、グリア活性化において、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%の減少を引き起こす。
d)酸化ストレス関連応答(例えば、一酸化窒素シンターゼ産生および/または一酸化窒素蓄積)における減少、特に、一酸化窒素シンターゼ産生および一酸化窒素蓄積における、少なくとも約0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%の減少。
e)細胞アポトーシスおよび/または死に関連したタンパク質キナーゼ活性における減少、特に、細胞アポトーシスおよび/または死に関連したタンパク質キナーゼ活性における、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%の減少。
f)炎症誘発性サイトカイン応答における減少、特に、炎症誘発性サイトカイン応答における、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%の減少。
g)インターロイキン−1βおよび/または腫瘍壊死因子α産生における減少、特にインターロイキン−1βおよび/または腫瘍壊死因子α産生における、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%の減少。
h)シナプス前タンパク質(例えば、シナプトフィシン)および/またはシナプス後タンパク質の損失予防。
i)アルツハイマー病を持つ対象における疾患の進行の減速。
j)アルツハイマー病の病状を伴う対象における生存の増加。
本発明の化合物および組成物は、治療効果、特に有益な効果、とりわけ持続した有益な効果を生むために、対象または患者の体における活性剤の作用部位と活性剤との接触を引き起こす任意の手段で投与することができる。活性成分は、所望の有益な効果を与えるために、別々の時間に、同時に、または順番におよび任意の順序で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、徐放性のために、局部に、または全身に送達するために調剤することができる。治療効果、特に有益な効果、さらに詳しく言えば持続した有益な効果を与えるために、本発明の組成物および治療の効果を最適化する投与の形態および経路を選択することは、熟練した医者または獣医の能力の範囲内である。
(実施例1.一般的な材料および方法)
合成化学。すべての試薬および溶剤は、さらなる精製なしで購入物を使用した。合成は、確立された方法およびそれに平行する合成スキームを変更したものを使用して行った。溶剤の除去後に、95%エタノールから再結晶を行った。反応は、逆相カラムCIS(25cm×4.6mm、5μm、Supelco、Bellefbnte、PA)を用いた分析HPLC(Rainin Instruments System Wobum、MA)において、2つの異なるUV波長(X=260nmおよびX=220nmまたは300nm)でモニターしながら行った。溶出液は、(A):水中の0.1%(v/v)TFAおよび(B)0.08%TFAを含む、80%(v/v)アセトニトリル/水であった。1mL/分で、34分にわたり、(A)/(B)100/0〜0/100の線形勾配を使用した。1H−NMRスペクトルを、Varian INOVA(500MHz)分光計を使用して得た。高解像度質量スペクトルを、VG70−250SE質量分析計で得た。
肝臓毒性は、肝臓が、初期の薬剤代謝の主要な部位であり、動物の全体の代謝およびホメオスタシスにとって重要であるので、経口投与される化合物にとって特に重要な最初の考慮すべき事柄である。肝臓損傷は、また、ある種の長期投与薬剤において見られる特発性組織損傷の構成要素である。したがって、マウスへの化合物の経口投与後に、肝臓毒性の初期評価を行うことが重要である。
化合物は、この過程の初めに、その後の研究において目標外の毒性となる心臓のQT間隔の延長を誘発する可能性の高い任意の化合物を除去するために、hERG(human ether−a−go−go)カリウムイオンチャンネル結合および阻害についてのスクリーンに掛けられる。hERGチャンネルは、心臓の再分極に決定的に寄与する遅延整流性カリウム電流の活性化を迅速に行う。hERGチャンネル遺伝子における突然変異および電流の薬剤誘発遮断は、延長されたQT間隔を招く活動電位の遅延再分極に繋がっている(Finlayson等、2004年;Recanatini等、2005年;Roden、2004年)。QT延長は、新しい薬剤の心臓の安全性に対する著しく危険な要因と考えられる。したがって、hERGチャンネル阻害に対するテストによる、開発過程の初期における心臓の安全性についての考察は、可能性のある化合物の心臓への安全性障害を評価するのに有効な予測手段を提供する。さらに、FDA(USA)は、これを、将来の認定基準として検討しており、現時点では特別に推奨している。この分析は、商業サービス(MDS PharmaService)を使用して行われてもよい。
共通の前駆体、3−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリン(7;図1)を、化合物MW01−2−151WH、MW01−3−202WH、およびMW01−3−173WHを作るために使用した。この鍵となる前駆体7を、先に報告された方法の組合せを使用して調製した[12〜16]。不飽和酸3を得るために、グリオキシル酸とα−テトラロン(CAS 529−34−0)2とを縮合させ、相当する飽和酸4に還元した。ヒドラジン水和物での中間体4の環化は、4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ[A]シンノリン−3(2H)−オン(5)を与え、これを、アセトニトリル中で、無水塩化銅(II)で効果的に脱水素し、ピリダジノン6を得た。次いで、共通のクリロロピリダジン7前駆体を、オキシ塩化リンによるピリアジノン6の塩素化により得た。具体的には、100mlのオキシ塩化リン中で5,6−ジヒドロベンゾ[A]シンノリン−3(2H)−オン(6、19.8g、0.1モル)の混合物を、95℃で2時間攪拌した。ほとんどの溶剤を、減圧下での蒸留により除去した。次いで、残渣を、室温まで冷却し、砕いた氷の上に注ぎ、NaOH溶液で中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥し、暗緑色固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、短いシリカゲルカラムに通して濾過して脱色し、黄色溶液を得た。溶剤の除去に続いて、95%エタノールからの再結晶で、黄金色の結晶を得た(18.0g、収率82.9%)。HRMS計算値:216.0449、実測値:216.0442;1H NMR(CDCl3):6 8.529(dd,J=5.0,J=3.5,1H)、7.423(dd,J=5.5,J=3.5,2H)、7.353(s,1H)、7.274(t,J=3.5,J=5.0,1H)、2.992(s,4H)。次いで、最終化合物のMW01−3−173WH、MW01−3−202WH、およびMW01−2−151WHを、図1において示される通り、相当するピペラジンでの化合物7のアミノ化反応により合成した。
約0.01モルの3−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリン、約0.05モルの1−(2−ピリミジル)ピペラジンおよび約0.01モルの塩酸アンモニウムの混合物を、15mlの1−BuOH中で調製した。混合物を、130℃で48時間攪拌し、次いで、溶剤を、減圧下で除去した。次いで、残った残渣を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤の除去に続いて、95%エタノールからの再結晶で、黄金色の結晶を得た。収率87.0%;HPLC:純度96.6%;HRMS計算値:344.1744、実測値:344.1738;1H NMR(CDCl3):d 8.452(d,J=7.5,1H)、8.346(d,J=4.5,2H)、7.200〜7.364(m,3H)、6.794(S,1H)、6.542(t,J=4.5,1H)、3.999(t,J=5.0,4H)、3.808(t,J=5.0,4H)、2.909(s,4H)。
約0.01モルの3−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリン、約0.05モルの1−フェニルピペラジンおよび約0.01モルの塩酸アンモニウムの混合物を、15mlの1−BuOH中で調製した。混合物を、130℃で48時間攪拌し、次いで、溶剤を、減圧下で除去した。次いで、残った残渣を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤の除去に続いて、95%エタノールからの再結晶で、淡黄色の結晶を得た。収率88.1%;HPLC:純度96.0%;HRMS計算値:342.1839、実測値:342.1831;1H NMR(CDCl3):8 8.474(d,J=7.5,1H)、7.222〜7.400(m,4H)、7.012(d,J=10,2H)、6.925(t,J=6.5,3=7.5,1H)、6.824(S,1H)、3.900(s,4H)、3.370(d,J=4.5,4H)、2.932(s,4H)。
約0.01モルの3−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリン、約0.05モルの1−(ピリジン−2−イル)ピペラジンおよび約0.01モルの塩酸アンモニウムの混合物を、15mlの1−BuOH中で調製した。混合物を、130℃で48時間攪拌し、次いで、溶剤を、減圧下で除去した。次いで、残った残渣を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤の除去に続いて、95%エタノールからの再結晶で、淡黄色の結晶を得た。収率81.1%;HPLC:純度96.4%;HRMS計算値:343.1791、実測値:343.1787;1H NMR(CDCl3):5 8.452(d,J=7.5,1H)、8.232(s,1H)、7.211〜7.534(m,4H)、6.794(s,1H)、6.678〜6.731(m,2H)、3.862(d,J=4.0,4H)、3.745(d,J=4.0,4H)、2.918(s,4H)。
一般的な合成スキームは、図7において示され、本明細書に記載の通り、種々の工程が実施された。
必要とされたテトラロン(0.01モル)およびジエチルメソキサレート(0.014モル)の混合物を、100℃で12時間加熱した。冷却後、反応混合物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色結晶を得た。収率70.4%。ESI−MS:m/z 321.1(M+H+)。
エタノール(60ml)中で、必要とされたジエステルMW01−1−007WH(0.01モル)およびヒドラジン二塩酸塩(0.01モル)の混合物を、24時間還流した。冷却後、溶剤を蒸発させ、残渣を、5%炭酸水素ナトリウムでpH7とし、ジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。無水Na2SO4での乾燥および溶剤の蒸発後、生成物を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。収率12.2%。ESI−MS:m/z 271.1(M+H+)。
0.01モルの置換ピリダジノンMW01−1−020B−WHを、20mLのオキシ塩化リンに懸濁した。懸濁液を、約90℃で2時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、400gの氷上に注いだ。混合物を20分間攪拌し、その間に、緑黄色固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で濾過漏斗上で乾燥した。次いで、固体を、95%エタノールからの結晶化により精製し、白色結晶を得た。収率87.0%。ESI−MS:m/z 289.1(M+H+)。
10mlの1−BuOH中で、1.0当量のMW01−5−149WH、2.5当量の2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン二塩酸塩、2.5当量のトリエチルアミンおよび1.0当量の塩酸アンモニウムの混合物を、130℃、アルゴン下で、48時間攪拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で除去した。次いで、残渣を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、生成物を、95%エタノールから結晶化して、黄金色の結晶を得た。収率75%。ESI−MS:m/z 415.2(M+H+)。
2gの固体NaOHを、25mlの無水EtOHに溶解してNaOH溶液(2M)を作った。207mgのMW01−5−149WHを、20mlの無水EtOHに溶解し、次いで、20mlの2NのNaOH/EtOH溶液を添加した。反応混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで、溶剤を蒸発により除去した。残渣を水で処理し、希HClでpH5.0に酸性化した。混合物を、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次いで、90%エタノールから再結晶した。収率90%。ESI−MS:m/z 387.2(M+H+)。
50mgのMW01−5−169WHを、1mlの無水CH2Cl2に溶解し、次いで、200μlの塩化チオニルを添加した。混合物を、5時間還流した。次いで、溶剤を、蒸留により除去し、残渣を、次工程で直接使用した。この様にして得た残渣を、2mlの無水THFに溶解し、これに38mgのイソプロピルアミンを添加した。次いで、反応容器をアルゴンでパージし、次いで、密閉した。混合物を、反応が完了するまで、一般的には約1〜4時間攪拌した。反応の完了は、HPLCでモニターした。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶剤の除去に続いて、95%エタノールからの再結晶で、黄色固体を得た。収率81%。ESI−MS:m/z 428.2(M+H+)
本発明は、実施形態そのものは、本発明の一態様の単一の例示ではあるが、任意の機能的に均等な実施形態は、本発明の範囲内にあることを意図するものであるので、本明細書に記載の特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。事実、本明細書において示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の記述および添付の図面から当業者には明らかとなる。その様な変更は、添付の特許請求の範囲内に入るものである。
Claims (58)
- 式Iの単離された、実質的に純粋な化合物
[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立に、置換または非置換の、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、ウレイド、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、またはカルバモイルであり、またはR4は、存在しなくてもよく、2位のNと3位のCとの間に二重結合が存在し、ただし、(i)R2およびR3が水素であり、R4が存在しない場合は、R1は、クロロ、−SCH2CH2N(CH2CH3)2、または−NR21R22(ここで、R21は、エチルであり、R22は、モルホリニル、ベンジルで置換されたピペリジニル、−CH2N(CH2CH3)2もしくは−N(CH2CH3)2であり、またはR21は、水素であり、R22は、−NH2または水素である)ではなく、(ii)R3が水素であり、R4が存在せず、R1が、=Oである場合は、R2は、−COOHまたは−C(=O)−OCH2CH3ではなく、(iii)R3が水素であり、R4が存在せず、R1がクロロである場合は、R2は、メチルではない]。 - 表3において表される化合物ではないことを条件とする、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 式Iの化合物におけるR1が、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよい複素環基であり、場合により、R2が、水素、アルコキシカルボニル、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニル、またはヘプチルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、1〜4個の窒素原子を含む、置換または非置換の複素単環式基である、請求項3に記載の式Iの化合物。
- R1が、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、または置換されていてもよいピペラジニルである、請求項4に記載の式Iの化合物。
- 前記複素単環式基が、置換されていてもよい、ヘテロアリール、アリール、アルキル、または複素環で置換されている、請求項4または5に記載の式Iの化合物。
- R1が、1〜4個の窒素原子を含む、置換または非置換の不飽和5〜6員ヘテロモノシクリル(heteromonocyclyl)で置換されたピペラジニルである、請求項4に記載の式Iの化合物。
- 前記5〜6員ヘテロモノシクリルが、ピリミジニル、ピリジルもしくはピリジニル;アリールもしくは置換アリール;またはアルキルである、請求項7に記載の式Iの化合物。
- R1が、複素環オキシ(heterocyclicoxy)で置換されたピペリジニルである、請求項5に記載の式Iの化合物。
- 前記複素環オキシが、1〜4個の窒素原子を含み、オキシで置換された、不飽和5〜6員ヘテロモノシクリル基である、請求項9に記載の式Iの化合物。
- R1が、ピリミジニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニル、またはヘプチルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、R3が水素であり、R4が水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜6員複素単環式基であり、場合により、R2が、水素またはアルコキシカルボニルであり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、置換もしくは非置換のモルホリニルまたはシドノニルである、請求項12に記載の式Iの化合物。
- R1が、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよいアリールであり、場合により、R2が、アルコキシカルボニル、または1つもしくは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜6員複素単環式基であり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、またはペンタレニルである、請求項14に記載の式Iの化合物。
- R1が、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環であり、場合により、R2が、アルコキシカルボニル、または1つもしくは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜6員複素単環式基であり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル、またはハロもしくはアルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである、請求項16に記載の式Iの化合物。
- R1が、ハロであり、場合により、R2が、水素、ハロ、アルコキシカルボニル、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜6員複素単環式基、置換もしくは非置換の複素環で置換されていてもよいカルボキシル、または−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は置換アルキルである)であり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよいアミノであり、場合により、R2が、水素またはアルコキシカルボニルであり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素または置換されていてもよいアルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は、水素、アルキル、アリール、置換アリール、置換アルキルである)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は水素である)であり、R2およびR3が水素であり、R4が、アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は、アルキルまたはハロで置換されていてもよいアリールである)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は、ハロで置換されていてもよいアリールである)であり、R2およびR3が水素であり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は、複素環で置換されたアルキルである)であり、R2およびR3が水素であり、R4が、水素であるか存在しない、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は、1〜4個の窒素原子を含む、置換または非置換の飽和3〜6員複素単環式基で置換されたアルキルである(ここで、複素環は、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリール、または置換アリールで置換されていてもよい))であり、R2、R3およびR4が水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、=Oであり、R2が、−C(=O)R40(ここで、R40は、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む3〜6員複素単環式基である)またはNR21R22(ここで、R21は水素であり、R22は、1つまたは複数の適当な置換基を有してもよい、1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環で置換されたアルキルである)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル、または置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、水素、ハロ、カルボニル、置換カルボニル、ピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、ナフチル、インドリル、モルホリニル、置換プリニル、アミノ、置換アミノ、チオアルキルまたは置換チオアルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、1つまたは複数のアルキルで置換されたピペラジニル、フェニル、置換フェニル、ピリミジニル、置換ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、NHR22(ここで、R22は、水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、特に、−NH2、−NHCH2−プリニル、−NH−クロロフェニル、または−NHCH2CH2−ピペラジニル−ベンジルである)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R2が、水素、ハロ、または場合により置換されたカルボキシル、カルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはアミノである、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R2が、−COR6(ここで、R6は、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、モルホリニル、置換モルホリニル、またはアルコキシ、特に、−CONHCH2−ベンゾイミダゾリル、カルボキシルまたは置換カルボキシルで置換された−CO−モルホリニル、COOCH2CH3、または−NHCH(CH3)2である)である、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R2が、水素、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、R3が、水素またはアルキルであり、R4が、水素であるか存在しない、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R2が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニル、またはヘプチルオキシカルボニルである、請求項33に記載の式Iの化合物。
- R3が、水素またはアルキルである、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R4が、カルボキシルまたは置換カルボキシルで置換されたアルキルである、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R1が、ハロ、=O;インドリル、アミノ、または置換されていてもよいピペラジニルであり;R2が、−COR6(ここで、R6は、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換されていてもよいモルホリニルである)であり、R3が、水素またはアルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- a)R1がハロゲン化物であり、R3がアルキルである、
b)R1が、=Oであり、R2が、−CONHCH2−ベンゾイミダゾリルであり、R3が水素である、
c)R1が、=Oまたはハロであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、置換モルホリニルである)であり、R3が水素である、
d)R1がインドリルであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、アルコキシである)であり、R3が水素である、
e)R1が、場合により置換されたアルキルまたはフェニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、アルコキシである)であり、R3が水素である、
f)R1が、場合により置換されたピリミジニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、−COR6(ここで、R6は、アルコキシである)であり、R3が水素である、
g)R1が、置換されていてもよいピペリジニルであり、R2が水素であり、R3が水素である、
h)R1が置換ピペラジニルであり、R2が水素であり、R3が水素である、
i)R1がハロであり、R2が、ピリミジニルで置換されたピペラジニルであり、R3が水素である、
j)R1およびR2がハロであり、R3が水素である、
k)R1がハロであり、R2が、シクロプロピルで置換されたアルキルアミノであり、R3が水素である、
l)R1がハロであり、R2がモルホリニルであり、R3が水素である、
m)R1がハロであり、R2が−NHC(CH3)2であり、R3が水素である、
n)R1が、ナフチルまたはインドリルであり、R2がモルホリニルであり、R3が水素である、
o)R1がハロであり、R2が、カルボキシルまたは置換カルボキシル(例えば、−COOCH2CH3)であり、R3が水素である、
p)R1が、ピリジニルで置換されたピペラジニルであり、R2が、水素、カルボキシルまたは置換カルボキシルであり、R3が水素である、
q)R1がモルホリニルであり、R2が水素であり、R3が水素である、
r)R1がハロであり、R2が水素であり、R3がアルキルである、
s)R1がアミノであり、R2およびR3が水素であり、R4が、カルボキシルまたは置換カルボキシルで置換されたアルキルである、または
t)R1がハロであり、R2が水素であり、R3が、アルキル、特に、低級アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。 - R4が存在せず、2位のNと3位のCとの間に二重結合が存在する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 表4において示される、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1、R2、R3およびR4の1つまたは複数と相互作用する担体をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 式Iの治療的に有効な化合物を提供するために、R1、R2、R3およびR4の1つまたは複数が、対象への投与後に開裂される開裂基を含む、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物を含むプロドラッグ。
- 前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物、および薬剤として許容される担体、賦形剤、またはビヒクルを含む薬剤組成物。
- 式I
- 式Iの化合物が、請求項1から41のいずれか一項において定義される通りである、請求項44に記載の方法。
- 前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物または組成物の治療有効量を投与することを含む、炎症を含むまたは炎症を特徴とする疾患を、対象において治療するための方法。
- 式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物で減少または阻害することのできる神経炎症を伴う状態を、対象において治療するための方法。
- 式Iの化合物または前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物、および薬剤として許容される担体、賦形剤、もしくはビヒクルを含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における、キナーゼ活性、グリア活性化、神経細胞損傷、および/または神経細胞死を低減または阻害するための方法。
- 前記請求項のいずれかに記載の式Iの1つまたは複数の化合物を含む組成物を投与することを含む、細胞シグナル伝達分子産生を阻害する方法。
- 前記シグナル伝達分子が、IL−1βおよび/またはTNFαである、請求項49に記載の方法。
- 式Iの化合物または前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物および薬剤として許容される担体、賦形剤、もしくはビヒクルを含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における神経炎症疾患の進行を遅延させる方法。
- 式Iの化合物または前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、疾患の進行を改善するため、またはその様な疾患に罹患している対象における疾患の比較的軽度の段階を獲得するための方法。
- 前記疾患が、痴呆症、神経変性障害、CNS脱髄障害、自己免疫障害、または末梢性炎症疾患である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物または前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患している対象の生存を増加する方法。
- 式Iの化合物または前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における軽度認知障害(MCI)を治療するための方法。
- 疾患を治療するための医薬の調製のための、前記請求項のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- 疾患を予防および/または治療するための、前記請求項のいずれかに記載の式Iの1つまたは複数の化合物、容器、および使用説明書を含むキット。
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