JP3075566B2 - 光学活性インダノン誘導体 - Google Patents
光学活性インダノン誘導体Info
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Description
〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する光学活性イ
ンダノン誘導体に関する。 〔発明の背景及び従来技術〕 老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老
年痴呆などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望さ
れている。 しかしながら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療
する試みは種々なされているが、これらの疾患に根本的
に有効とされる薬剤は今のところ存在しない。 これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向から研究さ
れているが、有力な方向としてアルツハイマー型老年痴
呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセ
チルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤の方向から開発することが提案され、実際にも試みら
れている。代表的なものとして、抗コリンエステラーゼ
阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノ
アクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効果が十分で
はない、好ましくない副作用があるなどの欠点を有して
おり、決定的な治療薬はないのが現状である。 そこで本発明者らは、作用持続時間が長く、安全性が
高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種々の化合物に
ついて鋭意研究を重ねてきた。 その結果、次の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘
導体又はその薬理学的に許容できる塩が、所期の目的を
達成することが可能であることを見出し、すでに特許出
願を行った（特開昭64−79151号）。
ンダノン誘導体に関する。 〔発明の背景及び従来技術〕 老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老
年痴呆などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望さ
れている。 しかしながら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療
する試みは種々なされているが、これらの疾患に根本的
に有効とされる薬剤は今のところ存在しない。 これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向から研究さ
れているが、有力な方向としてアルツハイマー型老年痴
呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセ
チルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤の方向から開発することが提案され、実際にも試みら
れている。代表的なものとして、抗コリンエステラーゼ
阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノ
アクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効果が十分で
はない、好ましくない副作用があるなどの欠点を有して
おり、決定的な治療薬はないのが現状である。 そこで本発明者らは、作用持続時間が長く、安全性が
高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種々の化合物に
ついて鋭意研究を重ねてきた。 その結果、次の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘
導体又はその薬理学的に許容できる塩が、所期の目的を
達成することが可能であることを見出し、すでに特許出
願を行った（特開昭64−79151号）。
【化１】 〔式中、 Ｊは（ａ）置換若しくは無置換の次に示す基；フェ
ニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、
シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリル
基、 （ｂ）フェニル基が置換されていてもよい次の群から選
択された一価又は二価の基；インダニル、インダノ
ニル、インデニル、インデノニル、インダンジオ
ニル、テトラロニル、ベンズスベロニル、インダ
ノリル、式
ニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、
シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリル
基、 （ｂ）フェニル基が置換されていてもよい次の群から選
択された一価又は二価の基；インダニル、インダノ
ニル、インデニル、インデノニル、インダンジオ
ニル、テトラロニル、ベンズスベロニル、インダ
ノリル、式
【化２】 （ｃ）環状アミド化合物から誘導される一価の基、 （ｄ）低級アルキル基、又は （ｅ）式R1−CH＝CH−（式中、R1は水素原子又は低級ア
ルコキシカルボニル基を意味する） で示される基を意味する。
ルコキシカルボニル基を意味する） で示される基を意味する。
【化３】 Ｂは式 で示される基、式 で示される基、式 （式中、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、低
級アルキルスルホニル基、置換されてもよいフェニル基
又はベンジル基を意味する）で示される基、式
級アルキルスルホニル基、置換されてもよいフェニル基
又はベンジル基を意味する）で示される基、式
【化４】 （式中、R4は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
を意味する）で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基｛以上の式中、ｎは０又は１〜10の整数を
意味する。R2は式 で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、又は１
つ又は１つ以上のメチル基を有しているような形で水素
原子又はメチル基を意味する。｝、式＝（CH−CH＝CH）
ｂ−（式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で示される
基、式＝CH−（CH2）ｃ−（式中、ｃは０又は１〜９の
整数を意味する）で示される基、式＝（CH−CH）ｄ＝
（式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味する）で示され
る基、
を意味する）で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基｛以上の式中、ｎは０又は１〜10の整数を
意味する。R2は式 で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、又は１
つ又は１つ以上のメチル基を有しているような形で水素
原子又はメチル基を意味する。｝、式＝（CH−CH＝CH）
ｂ−（式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で示される
基、式＝CH−（CH2）ｃ−（式中、ｃは０又は１〜９の
整数を意味する）で示される基、式＝（CH−CH）ｄ＝
（式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味する）で示され
る基、
【化５】 式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、 式−NH−で示される基、式−Ｏ−で示される基、式−Ｓ
−で示される基、ジアルキルアミノアルキルカルボニル
基又は低級アルコキシカルボニル基を意味する。 Ｔは窒素原子又は炭素原子を意味する。 Ｑは窒素原子、炭素原子又は式
−で示される基、ジアルキルアミノアルキルカルボニル
基又は低級アルコキシカルボニル基を意味する。 Ｔは窒素原子又は炭素原子を意味する。 Ｑは窒素原子、炭素原子又は式
【化６】 Ｎ→Ｏ で示される基を意味する。 Ｋは水素原子、置換若しくは無置換のフェニル基、フ
ェニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、フェ
ニル基が置換されてもよいシンナミル基、低級アルキル
基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ダマンタンメチル基、フリルメチル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシカルボニル基又はアシル基を意味す
る。 ｑは１〜３の整数を意味する。
ェニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、フェ
ニル基が置換されてもよいシンナミル基、低級アルキル
基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ダマンタンメチル基、フリルメチル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシカルボニル基又はアシル基を意味す
る。 ｑは１〜３の整数を意味する。
【化７】 は単結合若しくは二重結合を意味する。〕 具体的には上記の構造式（Ｉ）で表される化合物は、
強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活
性を有し、脳内のアセチルコリンを増量すること、記憶
障害モデルで有効であること、及び従来この分野で汎用
されているフィゾスチグミンと比較し、作用持続時間が
長く、安全性が高いという大きな特徴を有している。 この化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用
に基づいて見出されたもので、従って中枢性コリン機
能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリンの生体体
の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予防に有効で
ある。 その後、本発明者らは上記の一般式（Ｉ）に含まれる
環状アミン誘導体のうち、下記の化学構造式（II）で表
されるインダノン骨格を有する１−ベンジル−４−
〔（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕
メチルピペリジンについて更に詳細な検討を試みた。
強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活
性を有し、脳内のアセチルコリンを増量すること、記憶
障害モデルで有効であること、及び従来この分野で汎用
されているフィゾスチグミンと比較し、作用持続時間が
長く、安全性が高いという大きな特徴を有している。 この化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用
に基づいて見出されたもので、従って中枢性コリン機
能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリンの生体体
の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予防に有効で
ある。 その後、本発明者らは上記の一般式（Ｉ）に含まれる
環状アミン誘導体のうち、下記の化学構造式（II）で表
されるインダノン骨格を有する１−ベンジル−４−
〔（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕
メチルピペリジンについて更に詳細な検討を試みた。
【化８】 上記のインダノン誘導体は、化学構造式から明らかな
如く、インダノン骨格の２の位置に不斉炭素を有してお
り、従ってd,l体の光学異性体がある。本発明者らは、
これらの異性体について薬理学的な面から検討を試み
た。 即ち、例えば前記の特開昭64−79151号公報実施例４
に記載された製造方法によって得られたdl−１−ベンジ
ル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２
−イル〕メチルピペリジンについて光学分割を行い、ｄ
体及びｌ体を得た。その結果、これらの光学活性体がdl
体と比較して顕著な薬効を示していることを見出した。 〔発明の構成及び効果〕 本発明者らは、上記の背景のもとに長年にわたって鋭
意検討を重ねた結果、上記の如く式（II）で示される光
学活性体、更に詳しくは、フリー体の場合はｌ体が、塩
酸塩の場合はｄ体が特に優れた効果をもたらすことを見
出し、本発明を完成したものである。 即ち、本発明は、下記（１）〜（４）に係わるもので
ある。 （１） l−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジンを有効
成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 （２） d−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン・塩酸
塩を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤。 （３） l−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジンを有効
成分とする各種老人性痴呆症の治療・予防剤。 （４） d−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）２−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩
を有効成分とする各種老人性痴呆症の治療・予防剤。 インダノン誘導体（II）の光学異性体とは、具体的に
は下記の化学構造式（III）及び（IV）で表されるイン
ダノン誘導体である。
如く、インダノン骨格の２の位置に不斉炭素を有してお
り、従ってd,l体の光学異性体がある。本発明者らは、
これらの異性体について薬理学的な面から検討を試み
た。 即ち、例えば前記の特開昭64−79151号公報実施例４
に記載された製造方法によって得られたdl−１−ベンジ
ル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２
−イル〕メチルピペリジンについて光学分割を行い、ｄ
体及びｌ体を得た。その結果、これらの光学活性体がdl
体と比較して顕著な薬効を示していることを見出した。 〔発明の構成及び効果〕 本発明者らは、上記の背景のもとに長年にわたって鋭
意検討を重ねた結果、上記の如く式（II）で示される光
学活性体、更に詳しくは、フリー体の場合はｌ体が、塩
酸塩の場合はｄ体が特に優れた効果をもたらすことを見
出し、本発明を完成したものである。 即ち、本発明は、下記（１）〜（４）に係わるもので
ある。 （１） l−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジンを有効
成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 （２） d−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン・塩酸
塩を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤。 （３） l−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジンを有効
成分とする各種老人性痴呆症の治療・予防剤。 （４） d−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）２−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩
を有効成分とする各種老人性痴呆症の治療・予防剤。 インダノン誘導体（II）の光学異性体とは、具体的に
は下記の化学構造式（III）及び（IV）で表されるイン
ダノン誘導体である。
【化９】 インダノン誘導体（II）は、ｄ−体のフリー体を塩酸
塩に転換するとｌ−体に変換し、ｌ−体のフリー体を塩
酸塩に転換するとｄ−体に変換される。 なお、以下においてフリー体のｌ体をエナンチオマー
ａと、フリー体のｄ体をエナンチオマーｂとそれぞれ称
する。 本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、従
来知られている方法でdl体（ラセミ体）を分割すること
によって得ることができる。 好ましい方法としては、光学異性体分離用カラムを用
いる方法をあげることができる。現在多種多様なキラル
固定相、例えば天然高分子を用いているもの、合成光学
活性ポリマーあるいはこれをシリカゲルにコーティング
したものを用いるもの、あるいは光学活性低分子化合物
を用いるもの、アミノ酸を金属錯体をシリカゲルに結合
したものを用いるものなどが知られているが、本発明に
おいても可能であればいかなる方法でも用いることがで
きる。また、これらの方法を用いる場合、移動相として
何を選択するかも重要である。 本発明においては、例えばセルロース誘導体被覆シリ
カゲルHPLCを用いることにより光学活性体を分離するこ
とが可能である。この場合、移動相としての溶離液は、
例えばエタノール−ヘキサン、ｎ−ヘキサン−イソプロ
ピルアルコール−ジエチルアミンなどを用いることがで
きる。 また、Ｌ（−）−又はＤ（＋）−酒石酸などの光学活
性酸との塩を適当な溶媒から分別結晶する方法も可能な
場合もある。 なお、出発物質として用いるラセミ体は、前述の特開
昭64−79151号に記載の方法で得られる。 次に本発明化合物である光学活性体の優れた薬理作用
を実験例によって示す。 被験化合物である本発明化合物は、少量の0.1N塩酸に
溶解し、蒸留水で稀釈し、0.01N塩酸溶液として用い
た。なお、In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用の実験には更に蒸留水で稀釈して用いた。 実験例１ In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 アセチルコリンエステラーゼ源として、ddY系雄性マ
ウス（22〜27g）の大脳ホモジネートを用いて、エルマ
ン（Ellman）らの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を
測定した。25℃において412nmにおける吸光度変化を求
め、アセチルコリンエステラーゼ活性とした。化合物無
添加時のアセチルコリンエステラーゼ活性を100％とし
て、前記のインダノン誘導体（ラセミ体、エナンチオマ
ーａ、エナンチオマーｂ）の各濃度における阻害率を算
出し、対数確率紙にプロットし、50％阻害の濃度を求
め、これをIC50（nM）値とした。 １）Ellman,G.L.,courtney,K.D.,Andres,V.and Feather
stone,R.M.（1961）Biochem.Pharmacol.,7,88〜95 結果を表１に示す。 実験例２ Ex vivoアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 ウィスター系雄性ラット（135〜160g）に本発明化合
物であるエナンチオマーａ、比較のエナンチオマーｂを
それぞれ10mg/kg経口投与（ラット1kgあたり5mlの検体
溶液）し、１時間及び２時間後にハロセン麻酔下で大脳
を採取し、液体窒素中で凍結し、−80℃にて保存した。
アセチルコリンエステラーゼ活性測定の際には、脳サン
プルを0.1M Na−K phosphate Buffer（pH8.0）でホモジ
ナイズ（100mg湿重量/2ml Buffer）し、そのホモジネー
ト活性を上記に示したEllmanの方法に準じて測定した。 その結果を表２に示す。 上記の薬理実験から次のことが判明した。 in vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用におい
ては、エナンチオマーａはエナンチオマーｂの1.6倍で
あった。 Ex vivoアセチルコリンエステラーゼ阻害作用におい
ては、エナンチオマーａ、エナンチオマーｂとも有意な
脳内アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示した。ま
たエナンチオマーａのアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用は、投与後１時間、２時間ともエナンチオマーｂに
比較して有意に強かった。 本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、従
来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造を著し
く異にすること、強力なアセチルコリンエステラーゼ阻
害作用を有することのほか、主作用−副作用巾が大きい
こと、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ極めて
安定な化合物であり、製剤上有利であること、及び生体
利用率が優れ、first pass effectを受けにくく、且つ
脳内移行性もよいなどの特徴を有している。 従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、脳血管障害
後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合物製造方
法、及びその化合物を有効成分とする新規な医薬を提供
するにある。 更に本発明化合物である光学活性インダノン誘導体
は、安全性も高い化合物である。 従って本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特にアル
ツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳
動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；脳炎後遺
症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障害、意欲低
下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常な
どの治療、予防、緩解、改善などに有効である。 更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリン
エステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づく
医薬としても有用である。 即ち、アルツハイマー型老年痴呆のほか、例えばハン
チントン舞踏病、ピック病、晩発性異常症などにも有用
である。 本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与により投与されるが、通常
は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若しくは舌下
錠など非経口投与により投与される。投与量は、症状の
程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；
投与の期間、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効
成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、
通常成人１日あたり約0.1〜300mg、好ましくは約１〜10
0mgであり、これを通常１日１〜４回にわけて投与す
る。 本発明化合物を製造化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下錠、錠剤、カ
プセル剤などの剤型とする。 注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。 懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。 溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。 また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。 〔実 施 例〕 以下に実施例に従って本発明をさらに具体的に説明す
るが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の範囲に限
定されるものでないことはいうまでもない。 実 施 例 （１） l−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−
インダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・塩
酸塩の合成
塩に転換するとｌ−体に変換し、ｌ−体のフリー体を塩
酸塩に転換するとｄ−体に変換される。 なお、以下においてフリー体のｌ体をエナンチオマー
ａと、フリー体のｄ体をエナンチオマーｂとそれぞれ称
する。 本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、従
来知られている方法でdl体（ラセミ体）を分割すること
によって得ることができる。 好ましい方法としては、光学異性体分離用カラムを用
いる方法をあげることができる。現在多種多様なキラル
固定相、例えば天然高分子を用いているもの、合成光学
活性ポリマーあるいはこれをシリカゲルにコーティング
したものを用いるもの、あるいは光学活性低分子化合物
を用いるもの、アミノ酸を金属錯体をシリカゲルに結合
したものを用いるものなどが知られているが、本発明に
おいても可能であればいかなる方法でも用いることがで
きる。また、これらの方法を用いる場合、移動相として
何を選択するかも重要である。 本発明においては、例えばセルロース誘導体被覆シリ
カゲルHPLCを用いることにより光学活性体を分離するこ
とが可能である。この場合、移動相としての溶離液は、
例えばエタノール−ヘキサン、ｎ−ヘキサン−イソプロ
ピルアルコール−ジエチルアミンなどを用いることがで
きる。 また、Ｌ（−）−又はＤ（＋）−酒石酸などの光学活
性酸との塩を適当な溶媒から分別結晶する方法も可能な
場合もある。 なお、出発物質として用いるラセミ体は、前述の特開
昭64−79151号に記載の方法で得られる。 次に本発明化合物である光学活性体の優れた薬理作用
を実験例によって示す。 被験化合物である本発明化合物は、少量の0.1N塩酸に
溶解し、蒸留水で稀釈し、0.01N塩酸溶液として用い
た。なお、In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用の実験には更に蒸留水で稀釈して用いた。 実験例１ In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 アセチルコリンエステラーゼ源として、ddY系雄性マ
ウス（22〜27g）の大脳ホモジネートを用いて、エルマ
ン（Ellman）らの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を
測定した。25℃において412nmにおける吸光度変化を求
め、アセチルコリンエステラーゼ活性とした。化合物無
添加時のアセチルコリンエステラーゼ活性を100％とし
て、前記のインダノン誘導体（ラセミ体、エナンチオマ
ーａ、エナンチオマーｂ）の各濃度における阻害率を算
出し、対数確率紙にプロットし、50％阻害の濃度を求
め、これをIC50（nM）値とした。 １）Ellman,G.L.,courtney,K.D.,Andres,V.and Feather
stone,R.M.（1961）Biochem.Pharmacol.,7,88〜95 結果を表１に示す。 実験例２ Ex vivoアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 ウィスター系雄性ラット（135〜160g）に本発明化合
物であるエナンチオマーａ、比較のエナンチオマーｂを
それぞれ10mg/kg経口投与（ラット1kgあたり5mlの検体
溶液）し、１時間及び２時間後にハロセン麻酔下で大脳
を採取し、液体窒素中で凍結し、−80℃にて保存した。
アセチルコリンエステラーゼ活性測定の際には、脳サン
プルを0.1M Na−K phosphate Buffer（pH8.0）でホモジ
ナイズ（100mg湿重量/2ml Buffer）し、そのホモジネー
ト活性を上記に示したEllmanの方法に準じて測定した。 その結果を表２に示す。 上記の薬理実験から次のことが判明した。 in vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用におい
ては、エナンチオマーａはエナンチオマーｂの1.6倍で
あった。 Ex vivoアセチルコリンエステラーゼ阻害作用におい
ては、エナンチオマーａ、エナンチオマーｂとも有意な
脳内アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示した。ま
たエナンチオマーａのアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用は、投与後１時間、２時間ともエナンチオマーｂに
比較して有意に強かった。 本発明化合物である光学活性インダノン誘導体は、従
来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造を著し
く異にすること、強力なアセチルコリンエステラーゼ阻
害作用を有することのほか、主作用−副作用巾が大きい
こと、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ極めて
安定な化合物であり、製剤上有利であること、及び生体
利用率が優れ、first pass effectを受けにくく、且つ
脳内移行性もよいなどの特徴を有している。 従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、脳血管障害
後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合物製造方
法、及びその化合物を有効成分とする新規な医薬を提供
するにある。 更に本発明化合物である光学活性インダノン誘導体
は、安全性も高い化合物である。 従って本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特にアル
ツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳
動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；脳炎後遺
症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障害、意欲低
下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常な
どの治療、予防、緩解、改善などに有効である。 更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリン
エステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づく
医薬としても有用である。 即ち、アルツハイマー型老年痴呆のほか、例えばハン
チントン舞踏病、ピック病、晩発性異常症などにも有用
である。 本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与により投与されるが、通常
は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若しくは舌下
錠など非経口投与により投与される。投与量は、症状の
程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；
投与の期間、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効
成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、
通常成人１日あたり約0.1〜300mg、好ましくは約１〜10
0mgであり、これを通常１日１〜４回にわけて投与す
る。 本発明化合物を製造化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下錠、錠剤、カ
プセル剤などの剤型とする。 注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。 懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。 溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。 また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。 〔実 施 例〕 以下に実施例に従って本発明をさらに具体的に説明す
るが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の範囲に限
定されるものでないことはいうまでもない。 実 施 例 （１） l−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−
インダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・塩
酸塩の合成
【化１０】 （ａ） １−ベンジル−４−ピペリジノカルボアルデヒ
ドの合成
ドの合成
【化１１】 メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライ
ド26.0gを無水エーテル200mlに懸濁させ、1.6M n−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液を室温にて滴下した。室温にて
30分間撹拌した後、０℃に冷却し、１−ベンジル−４−
ピペリドン14.35gの無水エーテル30ml溶液を加えた。室
温にて３時間撹拌した後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮した。これをエーテルに溶解し、1N塩酸にて抽出し
た。さらに水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とした後、
塩化メチレンにて抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにて
精製し、油状物質5.50g（収率33％）を得た。 これをメタノール40mlに溶解し、1N塩酸40mlを加え
た。３時間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣を水に溶
解後水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とし、塩化メチレ
ンにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られ残渣をシリカゲル
かラムにて精製し、標題化合物2.77g（収率54％）を油
状物質として得た。 ・分子式;C13H17NO ・1H−NMR（CDCl3）δ;1.40〜2.40（7H,m）、2.78（2H,
dt）、3.45（2H,s）、7.20（5H,s）、9.51（1H,d） （ｂ） １−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１
−インダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・
塩酸塩の合成 この反応はアルゴン雰囲気下行った。 無水THF 10ml中にジイソプロピルアミン2.05mlを加
え、さらに０℃にて1.6M n−ブチルリチウムヘキサン溶
液9.12mlを加えた。０℃にて10分撹拌した後、−78℃ま
で冷却し、5,6−ジメトキシ−１−インダノン2.55gの無
水THF 30ml溶液とヘキサメチルホスホルアミド2.31mlを
加えた。−78℃にて15分撹拌した後、（ａ）で得た１−
ベンジル−４−ピペリジンカルボアルデヒド2.70gの無
水THF 30ml溶液を加えた。室温まで徐々に昇温し、さら
に室温にて２時間撹拌した後、１％塩化アンモニウム水
溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて
抽出し、さらに合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝
500:1〜100:1）にて精製した。溶出液を減圧濃縮した
後、残渣を塩化メチレンに溶解し、10％塩酸−酢酸エチ
ル溶液を加え、さらに減圧濃縮して結晶を得た。これを
塩化メチレン−IPEから再結晶化し、次の物性を有する
標題化合物3.40g（収率62％）を得た。 ・融点（℃）;237〜238（分解） ・元素分析値;C24H27NO3・HClとして 理論値（％） C 69.64 H 6.82 N 3.38 実測値（％） C 69.51 H 6.78 N 3.30 （２） 1−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−
インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩の
合成
ド26.0gを無水エーテル200mlに懸濁させ、1.6M n−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液を室温にて滴下した。室温にて
30分間撹拌した後、０℃に冷却し、１−ベンジル−４−
ピペリドン14.35gの無水エーテル30ml溶液を加えた。室
温にて３時間撹拌した後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮した。これをエーテルに溶解し、1N塩酸にて抽出し
た。さらに水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とした後、
塩化メチレンにて抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにて
精製し、油状物質5.50g（収率33％）を得た。 これをメタノール40mlに溶解し、1N塩酸40mlを加え
た。３時間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣を水に溶
解後水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とし、塩化メチレ
ンにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られ残渣をシリカゲル
かラムにて精製し、標題化合物2.77g（収率54％）を油
状物質として得た。 ・分子式;C13H17NO ・1H−NMR（CDCl3）δ;1.40〜2.40（7H,m）、2.78（2H,
dt）、3.45（2H,s）、7.20（5H,s）、9.51（1H,d） （ｂ） １−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１
−インダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・
塩酸塩の合成 この反応はアルゴン雰囲気下行った。 無水THF 10ml中にジイソプロピルアミン2.05mlを加
え、さらに０℃にて1.6M n−ブチルリチウムヘキサン溶
液9.12mlを加えた。０℃にて10分撹拌した後、−78℃ま
で冷却し、5,6−ジメトキシ−１−インダノン2.55gの無
水THF 30ml溶液とヘキサメチルホスホルアミド2.31mlを
加えた。−78℃にて15分撹拌した後、（ａ）で得た１−
ベンジル−４−ピペリジンカルボアルデヒド2.70gの無
水THF 30ml溶液を加えた。室温まで徐々に昇温し、さら
に室温にて２時間撹拌した後、１％塩化アンモニウム水
溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて
抽出し、さらに合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝
500:1〜100:1）にて精製した。溶出液を減圧濃縮した
後、残渣を塩化メチレンに溶解し、10％塩酸−酢酸エチ
ル溶液を加え、さらに減圧濃縮して結晶を得た。これを
塩化メチレン−IPEから再結晶化し、次の物性を有する
標題化合物3.40g（収率62％）を得た。 ・融点（℃）;237〜238（分解） ・元素分析値;C24H27NO3・HClとして 理論値（％） C 69.64 H 6.82 N 3.38 実測値（％） C 69.51 H 6.78 N 3.30 （２） 1−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−
インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩の
合成
【化１２】 １−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン0.40gをT
HF 16mlに溶解し、10％パラジウム−炭素0.04gを加え
た。室温常圧にて６時間水素添加した後、触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラム
（塩化メチレン：メタノール＝50:1）にて精製し、溶出
液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶解し、10
％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さらに減圧濃縮して結
晶を得た。これをエタノール−IPEから再結晶化し、次
の物性を有する標題化合物0.36g（収率82％）を得た。 ・融点（℃）;211〜212（分解） ・元素分析値;C24H29NO3・HClとして 理論値（％） C 69.30 H 7.27 N 3.37 実測値（％） C 69.33 H 7.15 N 3.22 （３） d−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン（エナ
ンチオマーｂ）及びｌ−１−ベンジル−４−〔（5,6−
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペ
リジン（エナンチオマーａ）の合成 （２）の方法で得られた１−ベンジル−４−〔（5,6
−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル〕メチルピペ
リジン・塩酸塩をフリー体化した後、そのエタノール溶
液を調整し、分取用試料溶液とした。 下記に示す高速液体クロマトグラフィー条件で、上記
のフリー体約80mgをチャージし、高速液体クロマトグラ
フィーによる一次分取を行った。この操作を繰り返すこ
とにより粗エナンチオマーb 530mg及び粗エナンチオマ
ーa 750mgを得た。 得られた各々の粗光学活性体を、再び下記に示した高
速液体クロマトグラフィー条件で約50mgをチャージし、
分取精製し、この操作を繰り返し行い、各々精製された
エナンチオマーb360mg、エナンチオマーa 430mgを得
た。 各々の比旋光度を表３に示す。 高速液体クロマトグラフィーの条件 ・カラム；キラルセル（Chiralcel OD 20mm I.D.×250m
m（ダイセル化学工業（株）製） ・移動相;n−ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエ
チルアミン（900:100:2v％/v） ・流速;10ml/分 ・検出方法；紫外吸収検出器 波長254nm ・カラム温度；室温
ダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン0.40gをT
HF 16mlに溶解し、10％パラジウム−炭素0.04gを加え
た。室温常圧にて６時間水素添加した後、触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラム
（塩化メチレン：メタノール＝50:1）にて精製し、溶出
液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶解し、10
％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さらに減圧濃縮して結
晶を得た。これをエタノール−IPEから再結晶化し、次
の物性を有する標題化合物0.36g（収率82％）を得た。 ・融点（℃）;211〜212（分解） ・元素分析値;C24H29NO3・HClとして 理論値（％） C 69.30 H 7.27 N 3.37 実測値（％） C 69.33 H 7.15 N 3.22 （３） d−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン（エナ
ンチオマーｂ）及びｌ−１−ベンジル−４−〔（5,6−
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペ
リジン（エナンチオマーａ）の合成 （２）の方法で得られた１−ベンジル−４−〔（5,6
−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル〕メチルピペ
リジン・塩酸塩をフリー体化した後、そのエタノール溶
液を調整し、分取用試料溶液とした。 下記に示す高速液体クロマトグラフィー条件で、上記
のフリー体約80mgをチャージし、高速液体クロマトグラ
フィーによる一次分取を行った。この操作を繰り返すこ
とにより粗エナンチオマーb 530mg及び粗エナンチオマ
ーa 750mgを得た。 得られた各々の粗光学活性体を、再び下記に示した高
速液体クロマトグラフィー条件で約50mgをチャージし、
分取精製し、この操作を繰り返し行い、各々精製された
エナンチオマーb360mg、エナンチオマーa 430mgを得
た。 各々の比旋光度を表３に示す。 高速液体クロマトグラフィーの条件 ・カラム；キラルセル（Chiralcel OD 20mm I.D.×250m
m（ダイセル化学工業（株）製） ・移動相;n−ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエ
チルアミン（900:100:2v％/v） ・流速;10ml/分 ・検出方法；紫外吸収検出器 波長254nm ・カラム温度；室温
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−79151（ＪＰ，Ａ) 特許2777159（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】ｌ−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン
を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。 - 【請求項２】ｄ−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン
・塩酸塩を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤。 - 【請求項３】ｌ−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン
を有効成分とする各種老人性痴呆症の治療・予防剤。 - 【請求項４】ｄ−１−ベンジル−４−〔（5,6−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン
・塩酸塩を有効成分とする各種老人性痴呆症の治療・予
防剤。 - 【請求項５】各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年
痴呆である請求項３又は４記載の治療・予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02124515A JP3075566B2 (ja) | 1990-05-15 | 1990-05-15 | 光学活性インダノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02124515A JP3075566B2 (ja) | 1990-05-15 | 1990-05-15 | 光学活性インダノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0421670A JPH0421670A (ja) | 1992-01-24 |
| JP3075566B2 true JP3075566B2 (ja) | 2000-08-14 |
Family
ID=14887394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02124515A Expired - Lifetime JP3075566B2 (ja) | 1990-05-15 | 1990-05-15 | 光学活性インダノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3075566B2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4439822A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
| US20020177593A1 (en) | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| HUP0104493A3 (en) | 1998-09-30 | 2002-12-28 | Takeda Pharmaceutical | Drugs for improving vesical excretory strength |
| DE60014043T2 (de) * | 1999-03-03 | 2005-09-29 | Eisai Co., Ltd. | Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten |
| EP2138177A1 (en) | 2000-03-03 | 2009-12-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments |
| ATE523199T1 (de) | 2004-11-02 | 2011-09-15 | Univ Northwestern | Pyridazinverbindungen und verfahren |
| US20090131480A1 (en) | 2005-04-04 | 2009-05-21 | Eisai Co., Ltd. | Dihydropyridine Compounds for Neurodegenerative Diseases and Dementia |
| CA2650711A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| JP7452810B2 (ja) * | 2019-06-17 | 2024-03-19 | 東和薬品株式会社 | 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法 |
-
1990
- 1990-05-15 JP JP02124515A patent/JP3075566B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0421670A (ja) | 1992-01-24 |
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