DE60014043T2

DE60014043T2 - Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten

Info

Publication number: DE60014043T2
Application number: DE60014043T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Tsukuba-shi IIMURA; Takashi Kosasa; Yoshiharu Ryugasaki-shi YAMANISHI; Hachiro Ushiku-shi SUGIMOTO; Yoshio Takeuchi; Tetsuo Imizu-gun SHIBATA; Emiko Toyama-shi SUZUKI
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-03-02
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2020-03-03
Also published as: EP1157989A4; WO2000051985A1; AU2825600A; EP1157989B1; ATE277011T1; KR100694682B1; EP1157989A1; US6677330B1; KR20010102440A; DE60014043D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die verwendbar ist als Medikament, besonders als Acetylcholinesterase-Inhibitor, insbesondere als Mittel zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung unterschiedlicher Typen der Altersdemenz, zerebrovaskulären Demenz oder des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) und ferner besonders als Mittel zur Vorbeugung, Behandlung und Verbesserung der Altersdemenz vom Alzheimer-Typ, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stand der Technik
Mit einer schnell wachsenden Population der älteren Generation ist es stark erwünscht, ein Verfahren zur Behandlung der Altersdemenz, wie beispielsweise der Altersdemenz vom Alzheimer-Typ, der zerebrovaskulären Demenz und des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters zu etablieren.
Die Entwicklung von Behandlungsmitteln für diese Krankheiten wurde unter unterschiedlichen Gesichtspunkten studiert und in einem Hauptgesichtspunkt wird die Entwicklung von Acetylcholin-Vorläufern und Acetylcholinesterase-Inhibitoren vorgeschlagen, weil diese Krankheiten von einer Reduktion cholinergischer Funktionen im Gehirn begleitet sind, und tatsächlich werden solche Verbindungen klinisch angewandt. Typische Acetylcholinesterase-Inhibitoren schließen Donezepilhydrochlorid (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin-hydrochlorid), Rivastigmin (3-[1-(Dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat), Metrifonat (Dimethyl-2,2,2-trichlor-1-hydroxyethyl)phosphat), Tacrinhydrochlorid (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin), Galanthaminhydrobromid, Neostigmin, Physostigmin usw. ein.
Unter diesen Medikamenten ist jedoch Donepezilhydrochlorid die einzige Verbindung, bei der bestätigt wurde, dass sie auf die Krankheiten einen pharmakologischen Effekt in tatsächlicher klinischer Anwendung besitzt, und anerkanntermaßen zufriedenstellende Brauchbarkeit im Hinblick auf Nebenwirkungen und die Häufigkeit der Verabreichung besitzt. Die anderen Medikamente haben einige Nachteile, wie geringe Wirkung, unerwünschte Nebenwirkungen, Notwendigkeit der häufigen Verabreichung pro Tag und begrenzte Verwendung in einer Injektion infolge ihrer fehlenden Anwendbarkeit für orale Verabreichung. Folglich gibt es gegenwärtig keine oder nur geringe Wahl, als Donepezilhydrochlorid zu wählen. Wie zuvor erwähnt, ist Donepezilhydrochlorid ein gutes Medikament. Selbstverständlich wäre jedoch die Gegenwart von Acetylcholinesterase-Inhibitoren mit noch besseren Wirkungen bevorzugt für eine breitere Auswahl von Medikamenten bei der klinischen Anwendung. Entsprechend ist es das erfindungsgemäße Ziel, eine neue Verbindung, die verwendbar ist als Medikament, besonders als Acetylcholinesterase-Inhibitor, insbesondere als Mittel zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung unterschiedlicher Typen der Altersdemenz, zerebrovaskulären Demenz und des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters, und ganz besonders als Mittel zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung der Altersdemenz vom Alzheimer-Typ, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder haben für einen langen Zeitraum umfangreiche Studien über verschiedene Verbindungen zur Entwicklung von Medikamenten mit noch besserer Wirkung und höherer Sicherheit durchgeführt. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass ein neues Fluorid einer 4-substituierten Piperidinverbindung mit der nachstehenden Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon (mit der Maßgabe, dass 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Hydrate davon ausgenommen sind) das Ziel von oben erreichen kann, und die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Befund.
In der Formel bedeutet R¹ die Gruppe:
(worin die Gruppen R³ jeweils gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, eine Niederacylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe, Mercaptogruppe oder eine C_1-6-Thioalkoxygruppe bedeuten; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist); und R² eine C_3-8-Cycloalkylmethylgruppe, 2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel
bedeutet (worin der Ring A ein Benzolring oder ein heterozyklischer Ring ist; die Gruppen R⁵ jeweils gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, eine Niederacylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe, Mercaptogruppe oder eine C_1-6-Thioalkoxygruppe bedeuten, und zwei der R⁵-Gruppen zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterozyklischen Ring oder einen Alkylendioxyring bilden können; und q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist).
Das heißt, der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung ist:

1) Ein Fluorid einer 4-substituierten Piperidinverbindung mit Formel (I) von oben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon;
2) In 1) von oben kann R¹ eine Gruppe sein, die wiedergegeben ist durch die Formel:
worin die R³, m und n dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben;
3) In 1) von oben kann R² eine Gruppe mit der Formel
sein, worin R⁵ und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben;
4) In 3) von oben kann der Ring A eine Gruppe mit der Formel:
sein, worin R5 und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben;
5) In 3) von oben kann der Ring A ein aromatischer heterozyklischer Ring sein;
6) In 3) von oben kann der Ring A ein Pyridinring sein;
7) In den Punkten 1) bis 6) von oben kann q die ganze Zahl 1 oder 2 sein; und
8) In 1) von oben kann das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung eines sein, das ausgewählt ist aus: (1) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin; (2) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]piperidin; (3) 1-Benzyl-4-[2-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]ethyl]piperidin; (4) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-fluorbenzyl)piperidin; (5) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-methylbenzyl)piperidin; (6) 1-Cyclohexylmethyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin; (7) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(1,3-dioxolan-2-yl]methylpiperidin; (8) 1-(4-Benzyloxybenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin. Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung ist:
9) Eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung von 1) oben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder Hydrate davon umfasst;
10) In 9) von oben kann die pharmazeutische Zubereitung ein Acetylcholinesterase-Inhibitor sein;
11) In 9) von oben kann die pharmazeutische Zubereitung ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung unterschiedlicher Typen der Altersdemenz, zerebrovaskulären Demenz oder des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters sein; und
12) In 11) von oben können die unterschiedlichen Typen der Altersdemenz Altersdemenz vom Alzheimer-Typ sein. Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung einer Krankheit, gegen welche die Inhibierung der Acetylcholinesterase wirksam ist, sowie ein Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung unterschiedlicher Typen der Altersdemenz, zerebrovaskulärem Demenz oder des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters, indem eine pharmazeutisch wirksame Menge der pharmazeutischen Zubereitung von oben an einen Patienten verabreicht wird, zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung stellt ebenso die Verwendung des Fluorids des 4-substituierten Piperidinderivats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder von Hydraten davon zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen von oben, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche dieses umfasst. Der dritte erfindungsgemäße Aspekt ist:
13) Ein Verfahren zur Herstellung des Fluorids der 4-substituierten Piperidinverbindung, wie unter 1) oben beschrieben, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder von Hydraten davon (mit der Maßgabe, dass 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin, ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und Hydrate davon ausgeschlossen sind), welches die Fluorierung der 4-substituierten Piperidinverbindung mit der folgenden Formel (II); und gegebenenfalls ihre Überführung in ein Salz umfasst.

In der Formel bedeutet R¹¹:
(worin R³, n und m dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben); und R² dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
Ferner kann 14) im Verfahren von 13) oben, das Fluorierungsmittel N-Fluorbenzolsufonimid, 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxid-1,2-benzisothiazol oder 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid sein.
Nachfolgend werden die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole, Ausdrücke usw. erklärt und die vorliegende Erfindung ausführlicher erläutert.
In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung kann die chemische Struktur der Verbindung der Einfachheit halber ein bestimmtes Isomer oder Isotop wiedergeben. Die vorliegende Erfindung schließt jedoch alle Isomere (z.B. geometrische Isomere, optische Isomere auf Basis asymmetrischer Kohlenstoffatome, Stereoisomere und Tautomere), isomere Mischungen und Isotope ein, die strukturell auftreten können. Entsprechend ist die erfindungsgemäße Verbindung nicht auf diejenige beschränkt, die der Einfachheit halber in der Formel beschrieben ist, und sie kann ein Isomer oder eine Mischung von diesen oder eines der Isotope sein. Folglich ist bei der erfindungsgemäßen Verbindung, wenn auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in das Molekül eingeschlossen sein kann und optisch aktive Formen und Razemate auftreten können, die erfindungsgemäße Verbindung nicht besonders auf eine bestimmte Form beschränkt und kann beliebige solcher Formen einschließen. Zusätzlich können unterschiedliche Typen von Kristall-Polymorphismus auftreten. Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch nicht auf einen bestimmten Typ Polymorphismus beschränkt und kann eine einzige Kristallmorphologie oder eine Mischung von zwei oder mehr Arten von Kristallmorphologie aufweisen und kann in Form eines Anhydrids oder eines Hydrats vorliegen.
Definition von R¹
In der Formel (I) von oben bedeutet R¹ eine beliebige Gruppe, ausgewählt aus den Substituenten, die wiedergegeben sind durch die folgenden Formeln, mit der Maßgabe, dass ein solcher Substituent ausgeschlossen ist, der 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin als das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung mit der Formel (I) liefert.
In der Formel sind die Gruppen R³ jeweils gleich oder verschieden voneinander und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eins Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, eine Niederacylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe, Mercaptogruppe oder eine C_1-6-Thioalkoxygruppe; m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6; und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4.
Das durch R³ von oben wiedergegebene "Halogenatom" meint beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "C_1-6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich lineare oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 1-Methylpropyl-, 1-Methylbutyl- und 2-Methylbutylgruppen.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "C_3-8-Cycloalkylgruppe" bezeichnet eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "C_1-6-Alkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher eine wie oben definierte "C_1-6-Alkylgruppe" an ein Sauerstoffatom gebunden ist und schließt lineare oder verzweigte Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen ein.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher die wie oben definierte C_1-6-Alkoxygruppe an eine andere "C_1-6-Alkoxygruppe" gebunden ist, wie beispielsweise Methoxymethoxy-, Methoxyethoxy-, Methoxypropoxy-, Ethoxymethoxy-, Ethoxyethoxy-, Ethoxypropoxy- und Propoxypropoxygruppen.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "Halogen-C_1-6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, in der eines oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome an die "C_1-6-Alkylgruppe" mit derselben Bedeutung wie oben definiert, gebunden sind, wie beispielsweise Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, Difluorethyl und Trifluorethyl.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "Hydroxy-C_1-6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, in der eine oder mehrere Hydroxylgruppen an die C_1-6-Alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden sind, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und 2,3-Hydroxypropyl.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "Cyano-C_1-6-Alkylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, in der eine oder mehrere Cyanogruppen an die wie oben definierte C_1-6-Alkylgruppe gebunden sind, wie Cyanomethyl-, Cyanoethyl- und Cyanopropylgruppen.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "Halogen-C_1-6-alkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, in der ein Sauerstoffatom an die "Halogen-C_1-6-alkylgruppe", wie oben definiert, gebunden ist; die durch R³ von oben wiedergegebene "Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher ein Sauerstoffatom an die wie oben definierte "Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe" gebunden ist; und die "Cyano-C_1-6-alkoxygruppe", die durch R³ von oben wiedergegeben wird, bezeichnet eine Gruppe, in welcher ein Sauerstoffatom an die wie oben definierte "Cyano-C_1-6-alkylgruppe" gebunden ist.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "Niederacylgruppe" bezeichnet eine lineare oder verzweigte Acylgruppe, die von einer Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Hexanoylgruppen.
Die "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, die substituiert sein kann", die durch R³ von oben wiedergegeben wird, bezeichnet eine Aminogruppe, in welcher das Stickstoffatom durch eine Gruppe, wie beispielsweise eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, einschließlich cyclischer Aminogruppen. Beispiele der "gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" schließen Amino-(-NH₂), Methylamino-(-NHCH₃), Dimethylamino-(-N(CH₃)₂), Pyrrolidinyl-Pyrazolinyl-, Piperidinyl- und Piperazinylgruppen ein.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "gegebenenfalls substituierte Amidgruppe" bezeichnet eine Amidgruppe, in welcher das Stickstoffatom durch eine Gruppe, wie beispielsweise eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, eingeschlossen Amidgruppen cyclischer Amine. Beispiele der "gegebenenfalls substituierten Amidgruppe" schließen Amide-(-CONH₂), N-Methylamid-(-CONHCH₃), N,N-Dimethylamid-(-CON(CH₃)₂), N-Ethylamid-(-CONHC₂H₅), N,N-Diethylamide(-CON(C₂H₅)₂)-, N-Methyl-N-ethylamide(-CON(CH₃)C₂H₅), Pyrrolidinylcarbonyl-, Pyrazolinylcarbonyl-, Piperidinylcarbonyl- und Piperazinylcarbonylgruppen ein.
Die durch R³ von oben wiedergegebene "C_1-6-Thioalkoxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher die wie oben definierte C_1-6-Alkylgruppe an ein Schwefelatom gebunden ist, wie beispielsweise Methylthio-(-SCH₃) und Ethylthio-(-SC₂H₅)-gruppen.
In R¹ der obigen Formel (I) ist das Symbol "m" 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, mehr bevorzugt 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, noch mehr bevorzugt 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2, am meisten bevorzugt 0 oder 1. Das Symbol "n" ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3, mehr bevorzugt die ganze Zahl 1 oder 2.
In Formel (I) ist R¹ vorzugsweise eine Gruppe, die wiedergegeben ist durch die Formel:
worin R³, m und n dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert. In diesem Fall ist es mehr bevorzugt, dass R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy- C_1-6-alkoxygruppe oder eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe ist; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. Es ist noch mehr bevorzugt, dass R³ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe oder eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe ist; und dass m 0 ist oder eine ganze Zahl von 1 bis 3. Es ist am meisten bevorzugt, dass R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkoxygruppe (wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und i-Propoxygruppe) ist; und dass m 0, 1 oder 2 ist.
Definition von R²
In der Formel (I) bezeichnet R² eine C_3-8-Cycloalkylmethylgruppe, 2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring A ein Benzolring oder ein heterocyclischer Ring ist; die Gruppen R⁵ jeweils gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-Alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, eine Niederacylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe, Mercaptogruppe oder eine C_1-6-Thioalkoxygruppe bedeuten und zwei der Gruppen R⁵ gemeinsam einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder einen Alkylendioxyring bilden können; und q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist), mit der Maßgabe, dass eine solche R²-Gruppe ausgeschlossen ist, welche 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin als das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung liefert.
Die "C_3-8-Cycloalkylgruppe" in der "C_3-8-Cycloalkylmethylgruppe", die durch R² von oben wiedergegeben ist, bezeichnet die C_3-8-Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, und die "C_3-8-Cycloalkylmethylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher die C_3-8-Cycloalkylgruppe an eine Methylgruppe gebunden ist. Beispiele schließen Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl- und Cyclooctylmethylgruppen ein. Unter diesen ist die Cyclohexylmethylgruppe mehr bevorzugt.
Die durch R² von oben wiedergegebene "2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, bei welcher das terminale Kohlenstoffatom einer Ethylgruppe substituiert ist mit einer cyclischen Alkylendioxygruppe (d.h. einer Acetalgruppe), wie beispielsweise 2,2-(Ethylendioxy)ethyl (ebenso als 1,3-Dioxolan-2-yl]methyl bezeichnet), 2,2-(Propylendioxy)ethyl (ebenso als 1,3-Dioxan-2-yl)methyl) und 2,2-(Butylendioxy)ethyl (ebenso als 1,3-Dioxepan-2-yl)methyl)gruppen. Von diesen Gruppen ist die 2,2-(Ethylendioxy)ethylgruppe mehr bevorzugt.
Die "Arylgruppe" in der durch R⁵ von oben wiedergegebenen "Aryloxygruppe" bezeichnet eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche die Struktur eines aromatischen Rings, einschließlich derjenigen des mono-, di- und tri-cyclischen Typs, bildet, wie beispielsweise Phenyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Azulenyl-, Heptalenyl-, Anthracenyl- und Phenanthrenylgruppen. Die "Aryloxygruppe" ("anthnyl") bezeichnet eine Gruppe, in welcher die Arylgruppe an ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie beispielsweise Phenoxy- und Naphthyloxygruppen.
Die durch R⁵ von oben wiedergegebene "Aralkyloxygruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher die wie oben definierte Arylgruppe an eine C_1-6-Alkylgruppe gebunden ist und die resultierende Arylalkylgruppe weiter an ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie beispielsweise Benzyloxy-, Phenylethoxy-, Phenylpropoxy- und Naphthylmethoxygruppen.
"Halogenatom", "C_1-6-Alkylgruppe", "C_3-8-Cycloalkylgruppe", "C_1-6-Alkoxygruppe", "C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe", "Halogen-C_1-6-Alkylgruppe", "Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe", "Cyano-C_1-6-alkylgruppe", "Halogen-C_1-6-alkoxygruppe", "Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe", "Cyano-C_1-6-alkoxygruppe", "Niederacylgruppe", "eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", "eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe" und "C_1-6-Thioalkoxygruppe", die durch R⁵ von oben wiedergegeben werden, haben jeweils dieselben Definitionen wie diejenigen für das obige Halogenatom, C_1-6-Alkylgruppe, C_3-8-Cycloalkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, Halogen-C_1-6-alkylgruppe, Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, Cyano-C_1-6-alkylgruppe, Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, Niederacylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe und eine C_1-6-Thioalkoxygruppe. Die "C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe" bezeichnet eine Gruppe, in welcher die wie oben definierte C_1-6-Alkoxygruppe an eine Carbonylgruppe gebunden ist, wie beispielsweise Methoxycarbonyl (-COOCH₃)- und Ethoxycarbonyl (-COOC₂H₅)-gruppen.
In der obigen Definition für R⁵ können zwei R⁵-Gruppen gemeinsam einen aliphatischen Ring, wie Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cycloheptan- und Cyclooctanringe bilden; sie können gemeinsam einen aromatischen Ring, wie beispielsweise einen Benzolring bilden; sie können gemeinsam einen heterocyclischen Ring, wie Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, Triazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-, Dioxan-, Dioxolan-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- und Thiomorpholinringe bilden; und sie können gemeinsam einen Alkylendioxyring, wie Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Propylendioxygruppen bilden.
In R² von oben bezeichnet der durch den Ring A wiedergegebene "heterocyclische Ring" einen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie beispielsweise Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, einschließlich einen "5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring" und einen "5- bis 10-gliedrigen nicht-aromatischen heterozyklischen Ring ".

1) Als der "5- bis 14-gliedrige aromatische heterozyklische Ring" lassen sich beispielsweise ein mono-, di- oder tri-cyclischer, 5- bis 14-gliedriger aromatischer, heterozyklischer Ring mit 1 bis 4 Atomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen nennen, einschließlich: (1) Stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Ringe, wie Pyrrol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyrazol-, Imidazol-, Indol-, Isoindol-, Indolidin-, Purin-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolizin-, Phthalazin-, Naphthyridin-, Chisoxaline-, Chinazolin-, Cinnolin-, Pteridin-, Imidazotriazin-, Pyrazinopyridazin-, Acridin-, Phenanthridin-, Carbazol-, Carbazolin-, Perimidin-, Phenanthrolin und Phenasinringe; (2) schwefelhaltige aromatische, heterozyklische Ringe, wie Thiophen- und Benzothiophenringe; (3) sauerstoffhaltige aromatische, heterozyklische Ringe, wie Furan-, Pyran-, Cyclopentapyran-, Benzofuran- und Isobenzofuranringe; und (4) aromatische heterozyklische Ringe, die zwei oder mehr unterschiedliche Atome enthalten, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wie Thiazol-, Isothiazol-, Benzthiazol-, Benzthiadiazol-, Phenothiazin-, Isoxazol-, Furazan-, Phenoxazin-, Pyrazoloxazol-, Imidazothiazol-, Thienofuran-, Furopyrrol- und Pyridoxazinringe.
2) Der "5- bis 10-gliedrige nicht-aromatische heterozyklische Ring" bezeichnet einen Kohlenwasserstoffring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen substituiert sind, einschließlich ungesättigte anelierte Ringe. Beispiele des "5- bis 10-gliedrigen nicht-aromatischen heterozyklischen Rings" schließen Pyrrolidin-, Pyrrolin-, Piperidin-, Piperazin-, Imidazolin-, Pyrazolidin-, Imidazolidin-, Morpholin-, Tetrahydropyran-, Aziridin-, Oxiran- und Oxathioranringe und Phthalimid und Succinimid ein.
3) Der Ring A ist vorzugsweise ein Benzol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring.

In Formel (I) von oben ist R² vorzugsweise eine C_3-8-Cycloalkylmethylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring A, R⁵ und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben), mehr bevorzugt eine Gruppe mit der Formel:
(worin der Ring A, R⁵ und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben) und noch mehr bevorzugt eine Gruppe mit der Formel:
(worin R⁵ und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben), mit der Maßgabe, dass eine solche Gruppe R² ausgeschlossen ist, welche 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin als das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung mit der Formel (I) liefert.
R¹ und R² in der Formel (I) sind definiert, wie oben beschrieben. In der Formel (I) können die Gruppen R¹ und R² jeweils unabhängig aus den Gruppen in der Definition ausgewählt werden und es versteht sich von selbst, dass R¹ und R² nicht auf eine bestimmte Kombination beschränkt sind (mit der Maßgabe, dass eine solche Kombination ausgeschlossen ist, die 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin liefert). Die am meisten bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung schließen die folgenden Verbindungen, ein Salz davon oder Hydrate davon ein; es versteht sich jedoch von selbst, dass die vorliegende Erfindung nicht auf sie beschränkt ist:

(1) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin;
(2) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]piperidin;
(3) 1-Benzyl-4-[2-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]ethyl]piperidin;
(4) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-fluorbenzyl)piperidin;
(5) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-methylbenzyl)piperidin;
(6) 1-Cyclohexylmethyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin;
(7) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(1,3-dioxolan-2-yl]methylpiperidin;
(8) 1-(4-Benzyloxybenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin.

Das erfindungsgemäß verwendete "pharmazeutisch akzeptable Salz" ist nicht besonders beschränkt, solange es ein Additionssalz ist, das mit der erfindungsgemäßen Verbindung gebildet wird. Spezifische Beispiele schließen ein: Wasserstoffsäuresalzhalogenide, wie Hydrofluoride, Hydrochloride, Hydrobromide und Hydroiodide; Salze anorganischer Säuren, wie Sulfate, Nitrate, Perchlorate, Phosphate, Carbonate und Bicarbonate; Salze organischer Carbonsäuren, wie Acetate, Oxalate, Maleate, Tartrate und Fumarate; organische Sulfonate, wie Methansulfonate, Trifluormethansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Kampfersulfonate; Salze von Aminosäuren, wie Aspartate und Glutamate; Salze mit einem Amin, wie Trimethylaminsalze, Triethylaminsalze, Procainsalze, Pyridinsalze und Phenethylbenzylaminsalze; Alkalimetalle, wie Natriumsalze und Kaliumsalze; sowie Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalze und Calciumsalze; vorzugsweise Hydrochloride und Oxalate.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung können verschiedene Verfahren angewandt werden. Typischerweise wird das folgende Verfahren angewandt. Es versteht sich von selbst, dass die erfindungsgemäße Verbindung auch mit einem anderen Verfahren hergestellt werden kann.
Fluorierung der 4-substituierten Piperidinverbindung Sie kann hergestellt werden durch Fluorieren der 4-substituierten Piperidinverbindung, die hergestellt ist nach dem Verfahren, das beispielsweise beschrieben ist in JP-A 64-79151 (EP-296560-A1), JP-A 55-140149 (EP-487071-A1), JP-B 6-500794, JP-B 6-510788, 6-508904, JP-A 5-279355, JP-A 5-320160, JP-A 6-116237 oder JP-A 6-41070 und wiedergegeben wird durch die folgende Formel (II) (mit der Maßgabe, dass 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin ausgenommen ist); und gegebenenfalls ihre Überführung in ein Salz.
In der Formel bezeichnet R¹¹
(worin R³, n und m dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben); und R² dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
In diesem Fall kann ein wünschenswertes Resultat im allgemeinen erhalten werden, wenn die Ausgangsverbindung zuerst mit einer Base und dann mit einem Fluorierungsmittel umgesetzt wird.
Im oben beschriebenen Herstellungsverfahren ist die zu verwendende Base vorzugsweise eine starke Base, wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und ist nicht besonders beschränkt. Das zu verwendende Fluorierungsmittel schließt beispielsweise ein: N-Fluorbenzolsulfonimid (NFSI, CAS Registrierungsnummer: 133745-75-2), 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxid-1,2-benzisothiazol (CMIT-F, CAS Reg. Nrn.: 186806-24-6, 196106-79-3), 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (CAS Reg. Nr.: 124170-23-6), Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST, CAS Reg. Nr.: 38078-09-0), N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylamin (Ishikawa-Reagenz), Fluorwasserstoff, Tetraalkylammoniumfluorid, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Sauerstoff-Fluorid-Pyridin (Olah-Reagenz) usw. Von diesen Mitteln sind N-Fluorbenzolsulfonimid, 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxid-1,2-benzisothiazol oder 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid bevorzugt. Das hier verwendete Lösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es inert gegenüber den zuvor erwähnten starken Basen und Fluorierungsmitteln ist. Spezifische Beispiele des Lösungsmittels schließen ein: Tetrahydrofuran (THF), 1,2-Dimethoxyethan (DME; Ethylenglykoldimethylether), Ethylether, Isopropylether, Butylether, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan, 1,4-Dioxolan, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, n-Hexan, n-Pentan, n-Octan und Petroleumether. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung von zwei oder mehreren von ihnen verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann mit dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung in der Reaktion kann in Form eines Salzes oder Hydrats vorliegen und sie ist nicht besonders beschränkt, solange sie für die Reaktion inert ist. In dem Fall, dass die erfindungsgemäße Verbindung (I) in freier Form erhalten wird, kann die erhaltene Verbindung (I) mit einem herkömmlichen Verfahren in ein Salz überführt werden, welches die Verbindung (I) bilden kann. Jedes der erhaltenen unterschiedlichen Isomere der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann durch herkömmliche Trennung (z.B. Umkristallisation, Chromatographie usw.) gereinigt und isoliert werden. Insbesondere in dem Fall, wenn eine optisch aktive Form der erfindungsgemäßen Verbindung erwünscht ist, kann diese beispielsweise mit einem der nachstehenden Verfahren erhalten werden.

(1) Verwendung eines optisch aktiven Fluorierungsmittels.
(2) Optische Trennung der Razemate.

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann mit einem herkömmlichen Verfahren formuliert werden in Tabletten, Pulver, Feingranulat, Granulat, Schichttabletten, Kapseln, Sirup, Pastillen, Inhalationsmittel, Suppositorien, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Breipackungen, Lotionen usw. In der Formulierung können herkömmliche Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Färbungsmittel und Aromastoffe verwendet werden und gegebenenfalls können Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Absorptionsmittel, Tenside, pH-Einstellungsmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel usw. ebenso verwendet werden. Im allgemeinen wird die Formulierung durchgeführt durch Vermischen der als die Ausgangsstoffe für eine pharmazeutische Zubereitung zu verwendenden Komponenten in einer herkömmlichen Weise. Beispielsweise werden zur Herstellung einer Zubereitung für die orale Verabreichung die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein Füllstoff und gegebenenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallshilfsmittel, ein Gleitmittel, ein Färbungsmittel, ein Aromastoff usw. zusammengemischt und dann in herkömmlicher Weise in Pulver, Feingranulat, Granulat, Tabletten, Schichttabletten, Kapseln oder dergleichen geformt. Die Komponenten dieser Additive schließen beispielsweise ein: Tier- und Pflanzenöle, wie Sojabohnenöl, Rindertalg und synthetische Glyzeride; Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Paraffin, Squalan und festes Paraffin; Esteröle, wie Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole, wie Cetostearylalkohol und Behenylalkohol; Silikonharze; Silikonöle; Tenside, wie Polyoxyethylen-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Glycerol-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer; wasserlösliche Polymere, wie Hydroxyethylcellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymer, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; niedere Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol; mehrwertige Alkohole, wie Glycerol, Propylenglykol, Dipropylenglykol und Sorbit; Saccharide, wie Glucose und Saccharose; anorganische Pulver, wie Kieselsäureanhydrid, Magnesium-Aluminum-Silikat und Aluminumsilikat; gereinigtes Wasser; usw. Der zu verwendende Füllstoff schließt beispielsweise Lactose, Kornstärke, Saccharose, Glucose, Mannit, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliziumdioxid ein; das Bindemittel schließt beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Traganthharz, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylmethyl-Cellulose, Hydroxypropyl-Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol/Polyoxyethylen-Blockpolymer und Meglumin ein; das Zerfallshilfsmittel schließt beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin und Calciumcarboxymethyl-Cellulose ein; das Gleitmittel schließt beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silika und gehärtete Pflanzenöle ein; das Färbungsmittel schließt beispielsweise diejenigen Substanzen ein, welche für den Zusatz zu pharmazeutischen Zubereitungen zugelassen sind; und der Aromastoff schließt beispielsweise Kakaopulver, Menthol, "Empasm", Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver ein. Diese Tabletten oder Granulate können zuckerbeschichtet werden oder mit einer anderen geeigneten Beschichtung beschichtet werden. Im Fall, dass ein Sirup oder eine Zubereitung für die Injektion hergestellt werden soll, kann die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon mit einem pH-Einstellungsmittel, einem Lösemittel ("resolvent"), einem Isotonisierungsmittel usw., falls notwendig, zusammen mit einem Löslichkeitsvermittler, einem Stabilisierungsmittel usw. versetzt werden und in herkömmlicher Weise formuliert werden. Für eine pharmazeutische Zubereitung für die externe Anwendung ist das Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nicht besonders beschränkt und ein beliebiges der herkömmlichen Verfahren kann angewandt werden. Als Basisstoffe für die Zubereitung können unterschiedliche Stoffe verwendet werden, die herkömmlich in Arzneimitteln, Quasi-Arzneimitteln, Kosmetika usw. verwendet wurden. Spezielle Beispiele verwendbarer Basisstoffe schließen Tier- und Pflanzenöle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Silikonöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien, gereinigtes Wasser usw. ein. Gegebenenfalls können ebenso pH-Einstellungsmittel, Antioxidationsmittel, Komplexbildner, antiseptische fungizide Mittel, Färbungsmittel, Aromastoffe usw. ebenso zugesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Basisstoffe für die externen Zubereitungen sind jedoch nicht auf diese Stoffe beschränkt. Gegebenenfalls können Mittel mit einem Differenzierungsinduzierenden Effekt, blutstromfördernde Mittel, keimtötende Mittel, Antiphlogistika, Zellaktivatoren, Vitamine, Aminosäuren, Feuchthaltemittel, Keratin-Lösungsvermittler usw. ebenso zugesetzt werden. Die Mengen der Basisstoffe können diejenigen sein, die für die Formulierung herkömmlicher externer Zubereitungen verwendet werden.
Bei der Verabreichung einer Zubereitung, welche die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff enthält, ist die Dosierungsform nicht besonders beschränkt und sie kann für die orale oder parenterale Verabreichung über herkömmliche Wege dienen. Beispielsweise kann sie formuliert und verabreicht werden in der Dosierungsform von Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln, Sirup, Pastillen, Inhalationsmittel, Suppositorien, Injektion, Salbe, Augensalbe, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Breipackung, Lotion usw. Die Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann geeignet ausgewählt werden abhängig von der Schwere der Symptome, dem Alter, Geschlecht und Körpergewicht eines Patienten, dem Verabreichungsweg, dem Typ des Salzes, speziellen Arten der Krankheit usw.
Die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele (ebenso ein pharmakologisch akzeptables Salze davon, Hydrate davon und ein Medikament oder eine medizinische Zusammensetzung, welche die Verbindung enthalten) und Testbeispiele werden lediglich gegeben, um die vorliegende Erfindung zu erläutern. Es versteht sich jedoch, dass diese Beispiele die erfindungsgemäße Verbindung nicht in irgendeiner Weise beschränken sollen. Die Fachleute werden sich folglich bewußt sein, dass zusätzlich zu den Beispielen von unten unterschiedliche Modifikationen des Bereichs der beigefügten Ansprüche möglich sind, um die bestmögliche Praxis der vorliegenden Erfindung zu erreichen und dass solche Modifikationen ebenso in den Bereich der beigefügten Ansprüche eingeschlossen sind.
Referenzbeispiel 1:
4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(1,3-dioxolan-2-yl)methylpiperidin
4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin (1,00 g, 3,46 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (DMF) (10 ml), aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von Triethylamin (0,96 ml, 6,92 mmol) und 2-Brommethyl-1,3-dioxolan (0,43 ml, 4,13 mmol). Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Zusatz von Wasser (50 ml) wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50ml×2) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (NH-Silikagel; n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und dann aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert und so die Titelverbindung (0,48 g, Ausbeute: 37 %) als weiße Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 125–126°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,27–1,56 (4H, m), 1,64–1,78 (2H, m), 1,91 (1H, ddd, J=4Hz, J=8Hz, J=13,6Hz), 2,09 (1H, ddt, J=2,8Hz, J=5,6Hz, J=11,6Hz), 2,58 (2H, d, J=4,4Hz), 2,67–2,75 (2H, m), 3,02 (1H, bdt, J=3,2Hz, J=7,2Hz), 3,24 (1H, dd, J=8Hz, J=17,6Hz), 3,84–4,00 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,02 (1H, t, J=4,4Hz), 6,86 (1H, s), 7,17 (1H, s).
ESI-MS: m/z=376(M+H⁺).
Referenzbeispiel 2:
1-(3-Cyanobenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin
4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin (0,60 g, 2,07 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (10 ml) aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 3-Cyanobenzaldehyd (0,30 ml, 2,29 mmol). Essigsäure (0,18 ml, 3,16 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,66 g, 3,11 mmol) wurden ferner hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Ethylacetat (60 ml) wurde hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (60 ml) und Salzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (NH-Silikagel; n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl ergab (0,84 g, Ausbeute: quantitativ).
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,29–1,41 (2H, m), 1,47–1,58 (1H, m), 1,60–1,78 (3H, m), 1,88–2,05 (3H, m), 2,67–2,74 (2H, m), 2,80–2,89 (2H, m), 3,25 (1H, dd, J=8Hz, J=17,6Hz), 3,51 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s) , 6,86 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,39–7,50 (1H, m), 7,52–7,70 (3H, m).
ESI-MS: m/z=405 (M+H⁺).
Referenzbeispiel 3:
4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(2-picolyl)piperidin
Dasselbe Verfahren wie im Referenzbeispiel 2 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 62 %) ergab.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,29–1,58 (3H, m), 1,64–1,70 (1H, m), 1,72–1,79 (1H, m), 1,80–1,96 (2H, m), 2,04–2,13 (2H, m), 2,67–2,75 (2H, m), 2,88–2,96 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J=8Hz, J=17,6Hz), 3,65 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,14–7,17 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, dd, J=2Hz, J=7,6Hz), 8,54–8,58 (1H, m),
ESI-MS: m/z=381 (M+H⁺).
Referenzbeispiel 4: 1[2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)methylbenzyl]-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin
Dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 wurde durchgeführt und so die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 94 %) erhalten.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,00–1,10 (1H, m), 1,11 (9H, s), 1,20–1,28 (1H, m), 1,32–1,46 (1H, m), 1,48–1,55 (1H, m), 1,55–1,63 (2H, m), 1,79–1,88 (3H, m), 2,62–2,71 (4H, m), 3,20 (1H, dd, J=8Hz, J=17,6H), 3,32 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7, 18–7, 46 (9H, m), 7,65–7,73 (5H, m).
Referenzbeispiel 5: 4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1(2-hydroxymethylbenzyl)piperidin
1-[2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)methylbenzyl]-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin (0,10 g, 0,15 mmol), das in Referenzbeispiel 4 hergestellt worden war, wurde in THF (5 ml) aufgelöst und Tetra-n-butylammonium-fluorid (0,23 ml, 0,23 mmol) wurde hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten wurde die Mischung eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit präparativer Dünnschicht-Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (22 mg, Ausbeute: 35 %) ergab.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,20–1,35 (4H, m), 1,55–1,68 (1H, m), 1,70–1,79 (2H, m), 1,86–1,95 (1H, m), 2,03–2,13 (2H, m), 2,63–2,72 (2H, m), 2,91–3,00 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J=8Hz, J=17,6Hz), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,19–7,37 (4H, m).
ESI-MS: m/z=410 (M+H⁺).
Referenzbeispiel 6: 1-[2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)methylbenzyl]-4-(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin
Dasselbe Produkt wie in Referenzbeispiel 2 wurde durchgeführt unter Verwendung von 4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(2-hydroxymethylbenzyl)piperidin, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 58 %) ergab.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 0,95–1,20 (2H, m), 1,47–1,65 (4H, m), 1,75–1,86 (2H, m), 1,90–2,01 (1H, m), 2,55–2,65 (2H, m), 3,19–3,34 (1H, m), 3,24 (1H, d, J=4,8Hz), 3,29 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,13–7,47 (9H, m), 7,20 (1H, s), 7,63–7,72 (5H, m).
Referenzbeispiel 7: 1-Henzyl-4-[[[5,6-di-(1-propyloxy)]-1-indanon]-2-yl]methylpiperidin
Methyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionat (19,8 g, 0,10 mol) wurde in DMF (200 ml) aufgelöst, und Kaliumcarbonat (33,4 g, 0,24 mol) und 1-Propyliodid (23,6 ml, 0,24 mol) wurden hinzugefügt. Nach Rühren bei 150°C für 5 Stunden ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Ethylacetat (800 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt vom Waschen mit Salzlösung (800 ml × 3). Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde die Mischung eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (15,6 g, Ausbeute: 58 %) ergab.
Das Öl (15,6 g, 58,1 mol) wurde in THF (100 mg) aufgelöst. 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (70 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt vom Erwärmen unter Rückfluss für eine Stunde. Nachdem man auf Raumtemperatur abkühlen gelassen hatte, wurde die Mischung eingedampft. Wasser (500 ml) wurde zum Rückstand hinzugefügt und die resultierende Lösung mit Diethylether (400 ml) gewaschen. Nach Ansäuern der wässrigen Schicht mit 1 N Salzsäure wurde sie mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert und mit Salzlösung (500 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde sie eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, was weiße Kristalle (13,2 g, Ausbeute: 89 %) ergab.
Die Kristalle (13,2 g, 51,9 mol) wurden in Benzol (200 ml) aufgelöst, mit Thionylchlorid (15,1 ml, 0,207 mol) versetzt und dann unter Erwärmen für 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in 1,2-Dichlorethan (500 ml) aufgelöst und dann mit Aluminumchlorid (8,30 g, 62,2 mmol) versetzt. Nach Rühren bei 0°C für 1 Stunde wurde Eiswasser (500 ml) hinzugefügt und die unlöslichen Bestandteile durch Celite abfiltriert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde sie eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, was weiße Kristalle (5,70 g, Ausbeute: 44 %) ergab.
Die Kristalle (5,00 g, 20,1 mmol) wurden in THF (50 ml) aufgelöst und eine Lösung (20 ml) von 1-Benzyl-4-formylpiperidin (5,73 g, 28,2 mmol) in THF und eine Lösung (10 ml) von 28 % Natriummethoxid (4,27 g, 22,2 mmol) in THF wurde hinzugefügt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde Ethylacetat hinzugefügt und die resultierende Lösung mit Salzlösung (300 ml × 2) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde die Mischung eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, was blassgelbliche weiße Kristalle (5,53 g, Ausbeute: 63 %) ergab.
FAB-MS: m/z=434 (M+H⁺).
Die zuvor erwähnten Kristalle (3,00 g, 6,92 mmol) wurden in THF (70 ml) aufgelöst. Zur Mischung wurden 10 % Palladium-Kohlenstoff (0,3 g) gegeben, gefolgt von der Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck für 1,5 Stunden. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat eingedampft und der resultierende Rückstand mit Silikagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (2,20 g, Ausbeute: 73 %) ergab.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 1,07 (3H, t, J=7,2Hz), 1,24–1,45 (3H, m), 1,45–1,57 (1H, m), 1,64–1,77 (2H, m), 1,80–1,95 (5H, m), 1,95–2,07 (2H, m), 2,63–2,72 (2H, m), 2,88–2,97 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J=8Hz, J=17,2Hz), 3,54 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6,8Hz), 4,03 (2H, t, J=6,8Hz), 6,82 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,15–7,38 (5H, m).
FAB-MS: m/z=436 (M+H⁺).
Beispiel 1: 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin-hydrochlorid
Die folgenden Reaktionen wurden in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin (0,20 g, 0,49 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (THF) (10 ml) aufgelöst. Nach Abkühlen auf –78°C wurde eine 1,0 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF (0,59 ml, 0,59 mmol) dazugegossen. Nach Erhöhung der Temperatur der Lösung von –78°C auf –20°C über 45 Minuten wurde sie erneut auf –78°C abgekühlt und eine Lösung (2 ml) von N-Fluorbenzolsulfonimid (0,23 g, 0,73 mmol) in THF wurde hineingegossen. Nach allmählicher Erhöhung der Temperatur der Lösung von –78°C auf Raumtemperatur und Rühren für 4 Stunden wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (30 ml) zur Lösung hinzugefügt und die Lösung mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (NH-Silikagel; Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, was die Titelverbindung in freier Form als blassgelbes Öl (0,12 g, Ausbeute: 57 %) ergab.
Das Öl wurde mit einem herkömmlichen Verfahren in ein Hydrochlorid überführt und dann aus Ethanol/Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle ergab.
Hydrochlorid:
Schmelzpunkt: 195–198°.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,47 (3H, t, J=7,2Hz), 1,52 (3H, t, J=7,2Hz), 1,70–1,78 (1H, m), 1,86–1,96 (2H, m), 2,00-2,23 (4H, m), 2,56–2,74 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J=9,2Hz, J=17,2Hz), 3,28 (1H, dd, J=17,2Hz, J=21,6Hz), 3,43 (2H, dd, J=12Hz, J=20Hz), 4,10 (2H, q, J=7,2Hz), 4,12 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7,2Hz), 6,77 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,40–7,50 (3H, m), 7,55–7,65 (2H, m), 12,32 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=426 (M+H⁺).
Beispiel 2 : 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]piperidin
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 84 %) ergab.
¹H-NMR (500Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,14–1,30 (2H, m), 1,50–1,63 (1H, m), 1,89–2,07 (3H, m), 2,10–2,20 (1H, m), 2,83 (1H, bd, J=11Hz), 3,00 (1H, bd, J=11Hz), 3,10 (1H, dd, J=17,5Hz, J=23,5Hz), 3,40 (1H, dd, J=11Hz, J=17,5Hz), 3,49 (2H,s), 3,90 (3H,s), 3,98 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,20–7,32 (5H, m).
ESI-MS: m/z=384 (M+H⁺).
Beispiel 3: 1-Benzyl-4-[[2-[5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]ethyl]piperidin
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 61 %) ergab.
¹H-NMR (270Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,14–1,48 (5H, m), 1,55–2,12 (6H, m), 2,82–2,94 (2H, m), 3,21 (2H, bs), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,22–7,34 (5H, m).
ESI-MS: m/z=412 (M+H⁺).
Beispiel 4: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-floor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-fluorbeazyl)piperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 62 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einem herkömmlichen Verfahren in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten wurde.
Hydrochlorid:
Schmelzpunkt: 213–215°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,76–1,82 (1H, m), 1,88–1,97 (2H, m), 2,06–2,24 (4H, m), 2,62–2,78 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=9,2Hz, J=17,2Hz), 3,31 (1H, dd, J=17,2Hz, J=21,6Hz), 3,45 (2H, dd, J=12,8Hz, J=18,8Hz), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=4Hz), 6,75 (1H, s), 7,12–7,20 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,36–7,54 (3H, m), 12,43 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=416 (M+H⁺).
Beispiel 5: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-methylbeazyl)piperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 67 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol/Isopropylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten wurde.
Hydrochlorid:
Schmelzpunkt: 219–221°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,72–1,80 (1H, m), 1,86–1,98 (2H, m), 2,00–2,24 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,54–2,74 (2H, m), 3,14–3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,09 (2H, bs), 6,81 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,23–7,40 (4H, m), 12,28 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=412 (M+H⁺).
Beispiel 6: 1-Cyclohexylmethyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt und so die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 57 %) erhalten.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten wurde.
Hydrochlorid:
Schmelzpunkt: 215–225°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃); δ (ppm) 0,99–1,10 (2H, m), 1,20–1,28 (1H, m), 1,28–1,42 (2H, m), 1,60–1,90 (9H, m), 1,92–2,22 (4H, m), 2,90–3,00 (4H, m), 3,28 (1H, dd, J=17,2Hz, J=22,4Hz), 3,41 (1H, dd, J=11,6Hz, J=17,2Hz), 3,54 (2H, bd, J=12Hz), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,07 (1H, s), 7,18 (1H, s).
ESI-MS: m/z=404 (M+H⁺).
Beispiel 7: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(1,3-dioxolan-2-yl)methylpiperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt unter Verwendung von dem in Referenzbeispiel 1 hergestellten 4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(1,3-dioxolan-2-yl)methylpiperidin, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 65 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol/Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle ergab.
Hydrochlorid:
Schmelzpunkt: 143–145°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,75–2,25 (7H, m), 2,76–2,92 (2H, m), 3,11 (2H, bs), 3,18–3,40 (2H, m), 3,68 (2H, t, J=12Hz), 3,58–4,05 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,59 (1H, t , J=4Hz), 6,83 (1H, s), 7,17 (1H, s), 12,54 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=394 (M+H⁺).
Beispiel 8: 1-(4-Benzyloxybenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung als blassgelbes Öl (Ausbeute: 58 %) ergab.
¹H-NMR (270Mz, CDCl₃); δ (ppm) 1,32–1,52 (2H, m), 1,56–1,80 (4H, m), 1,90–2,10 (3H, m), 2,86 (2H, bd, J=11,7Hz), 3,25 (1H, d, J=3,2Hz), 3,31 (1H, s), 3,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,05 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6, 4 (1H, s), 7,18–7,46 (8H, m).
ESI-MS: m/z=504 (M+H⁺).
Beispiel 9: 1-(3-Cyanobeazyl)-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt unter Verwendung des im Referenzbeispiel 2 hergestellten 1-(3-Cyanobenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidins, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 16 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether kristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelblich-weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 139–141°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,60–2,28 (7H, m), 2,65–2,83 (2H, m), 3,14–3,52 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,19 (2H, bs), 6,82 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,62 (1H, t, J=7,6Hz), 7,75 (1H, t, J=7,6Hz), 7,85 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=8Hz), 12,62 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=423 (M+H⁺).
Beispiel 10: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(2-picolyl)piperidin-dihydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt unter Verwendung des in Referenzbeispiel 3 hergestellten 4-[(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(2-picolyl)piperidins, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 34 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelblich-weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 177–180°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,75–2,20 (6H, m), 3,17–3,42 (7H, m), 3,92 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,90 (2H, bs), 6,83 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,91 (1H, bs), 8,45 (1H, bs), 8,70–8,78 (1H, m), 9,12 (1H, bs), (kein Proton von Salzsäure wurde beobachtet).
ESI-MS: m/z=399 (M+H⁺)-
Beispiel 11: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-nitrobenzyl)piperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 80 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbliche, weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 161–162°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,74–2,02 (4H, m), 2,05–2,26 (3H, m), 2,76–2,94 (2H, m), 3,16–3,38 (2H, m), 3,43–3,56 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,33 (2H, bs), 6,82 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,70 (1H, t, J=8Hz), 8,30 (1H, t, J=7,6Hz), 8,40-8,53 (2H, m), 12,61 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=443 (M+H⁺).
Beispiel 12: 1-Benzyl-4-(5-methoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wir in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 33 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt, und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbliche weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 194–195°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,63–2,23 (7H, m), 2,56–2,74 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J=9,2Hz, J=17,2Hz), 3,34 (1H, dd, J=17,2Hz, J=21,6Hz), 3,37–3,48 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, bs), 6,83 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J=2Hz, J=8,4Hz), 7,42–7,47 (3H, m), 7,57–7,64 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4Hz), 12,34 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=368 (M+H⁺).
Beispiel 13: 1-Benzyl-4-[(2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 57 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbliche weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 187–189°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,72–2,23 (7H, m), 2,57–2,74 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J=9,2Hz, J=17,2Hz), 3,40 (1H, dd, J=17,2Hz, J=21,6Hz), 3,37–3,49 (2H, m), 4,13 (2H, d, J=4,4Hz), 7,38-7,50 (5H, m), 7,58–7,64 (2H, m), 7,67 (1H, t, J=7,6Hz), 7,76 (1H, d, J=7,2Hz), 12,37(1H, bs).
ESI-MS: m/z= 338 (M+H⁺).
Beispiel 14: 1-Benzyl-4-[3-[5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]propyl]piperidin-hydrochlorid
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 18 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einem herkömmlichen Verfahren in ein Hydrochlorid überführt und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbliche weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 194–195°C.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,30–1,53 (5H, m), 1,66–1,88 (3H, m), 1,89–2,05 (3H, m), 2,55–2,70 (2H, m), 3,24 (2H, d, J=15,6Hz), 3,40–3,52 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,17 (2H, bs), 6,86 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,44 (3H, bs), 7,61 (2H, bs), 11,90 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=426 (M+H⁺).
Beispiel 15: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(4-hydroxybeazyl)piperidin-hydrochlorid
1-(4-Benzyloxybenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin (Beispiel 8) (41 mg, 0,081 mmol) wurde in THF (4 ml) aufgelöst und 10 % Palladium-Kohlenstoff (10 mg) wurden hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit präparativer Dünnschicht-Chromatographie (Methylenchlorid/Methanol) gereinigt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (13 mg, Ausbeute: 39 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt, und das Hydrochlorid mit Ethanol/t-Butylmethylether verfestigt, was die gewünschte Verbindung als blassgelblich weißen amorphen Stoff ergab.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,70–2,25 (8H, m), 2,65–2,88 (2H, m), 3,18–3,48 (4H, m), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (2H, bs), 6,85 (1H, bs), 6,94 (2H, bs), 7,13 (1H, s), 7,35 (2H, bs), 10,66 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=414 (M+H⁺).
Beispiel 16: 4-((5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(2-hydroxymethylbenzyl)piperidin-hydrochlorid
Dieselbe Prozedur wie in Referenzbeispiel 5 wurde durchgeführt unter Verwendung des in Referenzbeispiel 6 hergestellten 1-[2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)methylbenzyl]-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidins, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 64 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt, und das Hydrochlorid gefriergetrocknet, was die Titelverbindung als blassgelblichen weißen amorphen Stoff ergab.
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,70–2,03 (5H, m), 2,05–2,28 (3H, m), 2,93–3,15 (2H, m), 3,20–3,36 (2H, m), 3,55–3,70 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,42 (2H, bs), 4,86 (2H, bs), 6,85 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,30–7,45 (3H, m), 7,45–7,60 (1H, m), (kein Proton von Salzsäure wurde beobachtet).
ESI-MS: m/z=428 (M+H⁺).
Beispiel 17: 1-Benzyl-4-[[[5,6-di-(1-propyloxy)]-2-fluor-1-indanon]-2-yl]methy]piperidin-hydrochlorid
Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt unter Verwendung des in Referenzbeispiel 7 hergestellten 1-Benzyl-4-[[(5,6-di-(1-propyloxy)]-1-indanon]-2-yl]methylpiperidins, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 33 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt, und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbliche weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 211–214°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 1,07 (3H, t, J=7,2Hz), 1,70–2,23 (13H ,m), 3,10–3,35 (2H, m), 3,38–3,52 (2H, m), 3,96 (2H, t, J=6,4Hz), 4,04 (2H, t, J=6,4Hz), 4,15 (2H, bs), 6,77 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,45 (3H, bs), 7,60 (2H, bs), 12,09 (1H, bs).
ESI-MS: m/z=454 (M+H⁺).
Beispiel 18: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(2-fluorbenzyl)piperidin-hydrochlorid
Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, um die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 57 %) zu erhalten.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt, und das Hydrochlorid aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als blassgelbliche weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 203–208°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,74–2,00 (3H, m), 2,00–2,26 (4H, m), 2,64–2,82 (2H, m), 3,15–3,25 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J=16,8Hz, J=38,4Hz), 3,40–3,54 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,12–7,18 (2H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,46 (1H, bdd, J=6,4Hz, J=13,6Hz), 7,92 (1H, bt, J=6,4Hz), 12,42 (1H, bs).
ESI-MS: m/z= 416 (M+H⁺).
Beispiel 19: 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(4-fluorbeazyl)piperidin-hydrochlorid
Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, was die Titelverbindung (freie Form) als blassgelbes Öl (Ausbeute: 53 %) ergab.
Die Verbindung wurde mit einer herkömmlichen Methode in ein Hydrochlorid überführt, und das Hydrochlorid wurde aus Ethanol/t-Butylmethylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als Massgelbliche weiße Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 215–220°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400Mz, CDCl₃) δ: 1,70–1,98 (3H, m), 2,04–2,26 (4H, m), 2,58–2,74 (2H, m), 3,14–3,24 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J=17,2Hz, J=38,4Hz), 3,37–3,50 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,10–7,17 (3H, m), 7,64-7,72 (2H, m), 12,34 (1H, bs).
ESI-MS: m/z= 416 (M+H⁺).
Pharmakologisches Testbeispiel
Nachfolgend wird ein pharmakologisches Testbeispiel gezeigt, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung als Medikament zu erläutern.
Inhibitorischer Effekt auf Acetylcholinesterase in vitro
1) Testverfahren
Unter Verwendung eines Rattenhirn-Homogenisats als Acetylcholinesterasequelle wurde die Esterase-Aktivität nach der Methode von Ellman et al bestimmt. Acetylthiocholin (als Substrat), eine Testverbindung und DTNB (5,5'-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure)) wurden zum Mäusehirn-Homogenisat hinzugefügt und dann inkubiert. Dann wurde das resultierende gelbe Produkt, das durch Reaktion des resultierenden Thiocholins mit DTNB entstanden war, im Hinblick auf die Absorbanzänderung bei 412 nm untersucht, um die Acetylcholinesterase-Aktivität zu bestimmen.
Der Hemmeffekt der jeweiligen Testverbindung auf Acetylcholinesterase wurde als 50 % Hemmkonzentration (IC₅₀) bestimmt.
2) Testverbindungen
Die jeweilige Verbindung wurde in physiologischer Salzlösung für die Verwendung als Testprobe aufgelöst.
3) Resultate
Tabelle 1
Die Resultate von oben zeigen deutlich den überlegenen Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Claims

Fluorid einer 4-substituierten Piperidinverbindung mit der nachstehenden Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, mit der Maßgabe, daß 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein Hydrat davon ausgenommen sind.
In der Formel bedeutet R¹ die Gruppe:
(worin die R³ jeweils gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, eine Niederacylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe, Mercaptogruppe oder eine C_1-6-Thioalkoxygruppe bedeuten; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und R² eine C_3-8-Cycloalkylmethylgruppe, 2,2-(Alkylendioxy)ethylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel:
bedeutet (worin der Ring A ein Benzolring oder ein heterozyklischer Ring ist; die R⁵ jeweils gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Nitrilgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkoxyalkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Halogen-C_1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkylgruppe, eine Cyano-C_1-6-alkylgruppe, eine Halogen-C_1-6-alkoxygruppe, eine Hydroxy-C_1-6-alkoxygruppe, eine Cyano-C_1-6-alkoxygruppe, eine Niederacylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidgruppe, Mercaptogruppe oder eine C_1-6-Thioalkoxygruppe bedeuten, und zwei der R⁵-Gruppen zusammen einen aliphatischen Ring, einen aromatischen Ring, einen heterozyklischen Ring oder einen Alkylendioxyring bilden können; und q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist).
Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin R² eine Gruppe mit der Formel:
ist, worin der Ring A, R⁵ und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben.
Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß Anspruch 2, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin der Ring A eine Gruppe mit der Formel:
ist, worin R⁵ und q dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben.
Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß Anspruch 2, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin der Ring A ein aromatischer heterozyklischer Ring ist.
Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß Anspruch 2, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin der Ring A ein Pyridinring ist.
Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin q die ganze Zahl 1 oder 2 ist.
Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, worin das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung ausgewählt ist aus: (1) 1-Benzyl-4-[(5,6-diethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin; (2) 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]piperidin; (3) 1-Benzyl-4-[2-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]ethyl]piperidin; (4) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-fluorbenzyl)piperidin; (5) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(3-methylbenzyl)piperidin; (6) 1-Cyclohexylmethyl-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin; (7) 4-[(5,6-Dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methyl-1-(1,3-dioxolan-2-yl]methylpiperidin; (8) 1-(4-Benzyloxybenzyl)-4-[(5,6-dimethoxy-2-fluor-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin.
Pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff das Fluorid der 4-substituierten Piperidinverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Verfahren zur Herstellung des Fluorids der 4-substituierten Piperidinverbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon, welches die Fluorierung einer 4-substituierten Piperidinverbindung mit der folgenden Formel (II) umfaßt; und gegebenenfalls Überführung des Fluorids in ein Salz.
In der Formel bedeutet R¹¹ die Gruppe
(worin R³, n und m dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert haben); und R² dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert hat, mit der Maßgabe, daß 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidin ausgenommen ist.
Verfahren zur Herstellung eines Fluorids einer 4-substituierten Piperidinverbindung, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon gemäß Anspruch 9, wobei das Fluorierungsmittel N-Fluorbenzolsulfonimid, 3-Cyclohexyl-2-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxid-1,2-benzisothiazol oder 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-oxid ist.
Verwendung des Fluorids der 4-substituierten Piperidinverbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung einer Krankheit, gegen welche die Inhibierung von Acetylcholinesterase wirksam ist.
Verwendung des Fluorids der 4-substituierten Piperidinverbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Acetylcholinesterase-Inhibitors.
Verwendung des Fluorids der 4-substituierten Piperidinverbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder eines Hydrats davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung, Behandlung oder Verbesserung unterschiedlicher Typen der Altersdemenz, cerebrovaskulären Demenz oder des hyperkinetischen Syndroms des Kindesalters.