DE69918687T2 - 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen - Google Patents

4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neuartige 4-Phenylpiperidine, die für die Behandlung pruritischer Dermatosen, einschließlich der allergischen Dermatitis und der Atopie bei Tieren und Menschen, nützlich sind, sowie Verfahren zur Herstellung von ihnen und von Zwischenprodukten, die bei der Herstellung derartiger Verbindungen eingesetzt werden.
  • Jucken oder Pruritus ist ein häufiges dermatologisches Symptom, das sowohl beim Menschen als auch bei Tieren zu beträchtlichen Leiden führen kann. Der Pruritus ist oft mit einer entzündlichen Hauterkrankung assoziiert, die häufig durch Überempfindlichkeitsreaktionen verursacht sein kann, wie eine Reaktion auf Insektenbisse, z.B. Flohbisse, oder gegenüber Allergenen in der Umwelt, wie Hausstaubmilben oder Pollen, oder durch bakterielle Infektionen oder Pilzinfektionen der Haut oder durch Infektionen mit Ectoparasiten. Zu den bisherigen Behandlungen des Pruritus gehören der Einsatz von Kortikosteroiden und Antihistaminika, aber beide haben unerwünschte Nebenwirkungen. Zu anderen Therapien gehören die Verwendung von Nahrungsergänzungen aus essentiellen Fettsäuren, die langsam wirken und nur in begrenztem Umfang gegenüber einer allergischen Dermatitis wirksam sind. Verschiedene erweichende Mittel, wie weiches Paraffin, Glycerin und Lanolin werden ebenfalls eingesetzt, allerdings mit begrenztem Erfolg, und es besteht immer noch ein Bedarf an einem wirkungsvollen Heilmittel.
  • Für bestimmte 1,3,4-trisubstituierte 4-Arylpiperidin-Derivate wird im GB-A-1525584 offenbart, dass sie potente Narkotikum-Antagonisten sind, die auch analgetische Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen werden auch im EP-B-0287339 als Opioid-Antagonisten beansprucht, die die Wirkung von Agonisten an μ- oder κ-Rezeptoren blockieren und potenziell für die Behandlung verschiedener Störungen nützlich sind, die mit diesen Rezeptoren assoziiert sind, wie Essstörungen, eine Opiatüberdosis, Depressionen, Rauchen, Alkoholismus, sexuelle Funktionsstörungen, Schock, Schlaganfall, Rückenmarksschäden und Kopftrauma. Der Einsatz als Appetitzügler zur Gewichtsabnahme wurde ebenfalls vorgeschlagen. Weitere verwandte 1-N-substituierte 4-Arylpiperidine werden im EP-A-0506468 und im EP-A-0506478 offenbart. Eine potenzielle Nützlichkeit wird hinsichtlich der Verhinderung peripher vermittelter unerwünschter Opiateffekte und der Linderung der Symptome einer idiopathischen Verstopfung und des Reizkolons vorgeschlagen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung stellen wir neuartige 4-Phenylpiperidine bereit, die potente und wirksame Mittel gegen Pruritis sind.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00020001
    sowie pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbare Salze von ihr, wobei:
    R1 C1-C4-Alkyl ist, R2 H oder C1-C4-Alkyl ist, R3 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl oder C3-C10-Alkinyl ist, wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    OH; CN; einem oder mehreren Halogenatom(en); C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkoxycarbonyl; C2-C6-Alkanoyl; C2-C6-Alkanoyloxy; C3-C8-Cycloalkyl; C3-C8-Cycloalkoxy; C4-C9-Cycloalkanoyl; Aryl; Aryloxy; Aryl(C1-C4)alkoxy; Heteroaryl; einer gesättigten heterocyclischen Gruppe; Adamantyl oder ZBNR4R5, wobei Z eine direkte Bindung, CO oder S(O)p ist, wobei p = 0, 1, 2 und wobei B = (CH2)m, wobei m = von 0 bis 10 und wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder wobei R4 und R5 unverzweigte C2-C6-Alkylengruppen repräsentieren, die, wenn sie mit dem N, an das sie gebunden sind, zusammen genommen werden, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls O, S oder N-R6 enthält, wobei der genannte heterocyclische Ring mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, und wobei R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C3-C8-Cycloalkyl) oder -(C1-C6-Alkylen)Aryl ist und wobei, wenn Z eine direkte Bindung ist und m = 0, dann R3 kein terminales Alkenyl oder Alkinyl ist;
    W ist SO2, C = 0, P(Y1) = 0 oder P(Y1) = S;
    X ist ein Substituent oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkyl oder Halogen(C1-C4)alkoxy;
    Y1 ist C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogenatomen) oder mit OH, C1-C4-Alkoxy, C2-C6-Alkanoyloxy, CONH2, NH2 oder Aryl; oder Y1 ist NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Phthalimidyl oder Heteroaryl;
    Y2 ist H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl, wobei die genannten Alkyl- oder Alkenylgruppen gegebenenfalls mit Aryl, Aryloxy oder Heteroaryl substituiert sein können;
    n ist 0,1 oder 2; und
    y ist 0 oder 1.
  • In den obigen Definitionen können Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen linear oder verzweigt sein, und Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Die Begriffe Halogenalkyl und Halogenalkoxy bedeuten eine Substitution mit einem oder mehreren Halogenatom(en). Aryl und Aryloxy bedeutet eine Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy- bzw. Naphthyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, CN, CH2CN und CONH2;
  • Mit Heteroaryl ist eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe gemeint, die als Heteroatom ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome) enthält, und die gegebenenfalls mit einem Benzolring fusioniert sein kann, und die gegebenenfalls im Heteroaryl oder fusionierten Benzolring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, OH, =O, Halogen, Aryl, wobei Aryl vorzugsweise Phenyl ist, und CN. Spezielle Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzofuranyl und Chinolinyl, die alle gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sein können.
  • Mit gesättigte heterocyclische Gruppen ist eine 3- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe gemeint, die als Heteroatom(e) ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome) enthält, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl substituiert sein können und wobei der Ring gegebenenfalls Benzolring-fusioniert sein kann. Spezielle Beispiele sind Tetrahydropyranyl, 1-4-Dioxanyl, Piperidinyl, N-Methylpiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl.
  • Die erfindungsgemäßen Piperidine bilden pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl anorganischer und organischer Säuren. Die jeweilige zur Salzherstellung verwendete Säure ist nicht kritisch; allerdings muss das entsprechende Salz, das gebildet wird, im wesentlichen untoxisch für Tiere sein. Zu typischen Säuren, die im allgemeinen verwendet werden, gehören Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Bonzoesäure, Ascorbinsäure und verwandte Säuren. Die Piperidine bilden außerdem quartäre Ammoniumsalze, z.B. mit verschiedenen organischen Estern der Schwefelsäure, mit Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. der Camphersulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Zentrum oder mehrere asymmetrische Zentren, und sie können somit als Enantiomere und Diastereomere vorliegen. Die Erfindung schließt sowohl die getrennten einzelnen Isomere als auch Mischungen der Isomere ein.
  • Bevorzugt werden hier Verbindungen, bei denen N(Y2)(WY1) in der meta-Position ist, y = Null, W = SO2, R1 und R2 C1-C4-Alkylgruppen mit einer relativen trans-Stereochemie sind, vorzugsweise Methylgruppen, wie in der relativen Konfiguration detailliert gezeigt wird, die durch die allgemeine Formel (Ia) veranschaulicht wird:
    Figure 00040001
    oder Verbindungen, bei denen N(Y2)(WY1) in der meta-Position ist, W = SO2, R1 ist Propyl und R2 ist Wasserstoff; Y2 ist Wasserstoff, und wobei:
    Y1 ist C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C6-Alkyl, bevorzugter C1-C4-Alkyl, am bevorzugtesten Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl; Imidazolyl oder Pyridyl; Mono- oder Di-C1-C3-Alkylamino, verzugter Dimethylamino oder Monoisopropylamino; Phenyl; oder C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C6-Alkyl, bevorzugter C1-C2-Alkyl, substituiert mit C1-C2-Alkoxy oder Phenyl, und wobei
    R3 ausgewählt ist aus: linearem oder verzweigtem C4-C10-Alkyl, vorzugsweise C5-C7-Alkyl, bevorzugter Hexyl, vorzugsweise lineares Alkyl; oder
    C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, bevorzugter C2-C6-Alkyl, substituiert mit:
    C5-C6-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppe(n), vorzugsweise Methyl oder Dimethyl; C3-C4-Alkoxy, vorzugsweise Butoxy; C5-C6-Cycloalkyloxy, vorzugsweise Cyclohexyloxy; Aryloxy, vorzugsweise Phenoxy, gegebenenfalls monosubstituiert in der ortho-Position mit Chlor, oder in den ortho- oder para-Positionen für Fluor, Brom, Iod, oder in der o-Position für C1-C2-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Aryl(C1-C2)alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy; C5-C6-Cycloalkanoyl, vorzugsweise Cyclohexanoyl; einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den 2- oder 4-Positionen liegt bzw. liegen, vorzugsweise einem 2-Tetrahydropyranyl; oder Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazolyl oder Indolyl, oder
    C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C3-Alkyl, substituiert mit: Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C4-Alkyl, vorzugsweise ortho- oder meta-Metyl oder ortho- oder para-Ethyl oder ortho- oder para-Mono- oder -Dihalogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder CH2CN; ZNR4R5, wobei Z Carbonyl ist oder eine direkte Verknüpfung, R4 Wasserstoff ist und R5 C5-C6-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist; oder
    C2-C10-Alkyl, vorzugsweise C2-C3-Alkyl, substituiert mit Hydroxy und C5-C6-Cycloalkyl, vorzugsweise 3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl; oder
    C3-C10-Alkenyl, vorzugsweise C3-C6-Alkenyl, bevorzugter Hex-5-enyl; oder C3-C4-Alkenyl, substituiert mit: C5-C6-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl; Aryl, vorzugsweise Phenyl; oder
    C3-C10-Alkynyl, vorzugsweise C3-C6-Alkinyl, bevorzugter Hex-2-inyl.
  • Zu bevorzugten Y1-Gruppen für die Verwendung hierin gehören: Methan, Ethan, Propan, 1-Methylethan, Butan, 3-Pyridin, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, N-Isopropylamino, 2-Methoxyethan, N,N-Dimethylamino, Benzol und α-Toluol.
  • Bevorzugtere Y1-Gruppen für die Verwendung hierin sind: Methan, Ethan, Propan, 1-Methylethan, Butan, 3-Pyridin, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, N-Isopropylamino und 2-Methoxyethan.
  • Zu bevorzugten R3-Gruppen für die Verwendung hierin gehören: N-(N-Cyclohexylaminocarbonylmethyl), N-(3-(4,4-Dimethylcyclohexyl)propyl), N-(2-Butoxyethyl), N-(3-Phenoxypropyl), N-(3-(4-Fluorphenoxy)propyl), N-(2-(2-Chlorphenoxy)ethyl), N-(2-Cyclohexyloxyethyl), N-(2-(4-Fluorphenoxy)ethyl), N-(2-(2-Chlorphenyl)ethyl), N-(1-(4-Cyanomethylphenyl)methyl), N-(2-Phenylethyl), N-(2-(5-[2,3-Dihydro-1-benzofuranyl])ethyl), N-(3-(2,6-Dimethylphenoxy)propyl), N-(2-(3-Indolyl)ethyl), N-(Hex-5-enyl), N-(Hex-2-inyl), N-(2-(2-Methylphenoxy)ethyl), N-(2-Benzyloxyethyl), N-(2-Cycloheyxlidenethyl), N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-(3-Cyclohexylpropyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(1-(4-Ethylphenyl)methyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl), N-(3-(2-Methylphenyl)propyl), N-(3-(Tetrahydropyran-2-yl)propyl), N-((S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl), N-((E)-3-Cyclohexylprop-2-enyl) und N-Cinnamyl.
  • Bevorzugtere R3-Gruppen für die Verwendung hierin sind: N-(2-(2-Methylphenoxy)ethyl), N-(2-Benzyloxyethyl), N-(2-Cycloheyxlidenethyl), N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-(3-Cyclohexylpropyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(1-(4-Ethylphenyl)methyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl), N-(3-(2-Methylphenyl)propyl), N-(3-(Tetrahydropyran-2-yl)propyl), N-((S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl), N-((E)-3-Cyclohexylprop-2-enyl) und N-Cinnamyl.
  • Stark bevorzugt werden hier Verbindungen, bei denen NY2WY1) in der meta-Position ist, y Null ist, n Null ist, W = SO2, R1 und R2 Methylgruppen mit relativer trans-Stereochemie sind;
    Y2 Wasserstoff ist, und wobei Y1 ist Methan, Ethan, Propan, 1-Methylethan, Butan, 3-Pyridin, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl oder N-Isopropylamino, und wobei R3 ausgewählt ist aus: Hexyl;
    Methylhexyl, vorzugsweise 5-Methylhexyl; oder Ethyl oder Propyl, substituiert durch:
    Cyclohexyl; Cyclohexanoyl; 2-Tetrahydropyranyl oder Methyl, Ethyl oder Propyl, substituiert durch: Phenyl, gegebenfalls substituiert durch Methyl oder Ethyl; oder 3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl; oder Prop-2-enyl, substituiert durch Cyclohexyl oder Phenyl.
  • Stark bevorzugte Y1-Gruppen für die Verwendung hierin sind : Methan, Ethan, Propan, 1-Methylethan, Butan, 3-Pyridin, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl und N-Isopropylamino.
  • Stark bevorzugte R3-Gruppen für die Verwendung hierin sind: N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-(3-Cyclohexylpropyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(1-(4-Ethylphenyl)methyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl), N-(3-(2-Methylphenyl)propyl), N-(3-(Tetrahydropyran-2-yl)propyl), N-((S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl), N-((E)-3-Cyclohexylprop-2-enyl) und N-Cinnamyl.
  • Zu stark bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindngen gehören:
    (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (+)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin,
    (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(5-methylhexyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-N-(3-Cyclohexylpropyl)-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-N-Benzyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(3-phenylpropyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(2-methylethan)sulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-4-(3-n-Butansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(3-pyridinsulfonylamino)phenyl)piperidin,
    (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(5-methylhexyl)-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin,
    (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin,
    (±)-N-(3-Cyclohexylpropyl)-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin,
    (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)-N-(3-phenylpropyl)piperidin,
    (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-N-isopropylsulfamoylaminophenyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin,
    (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-N-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-N-(3-Cyclohexylpropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(3-methylphenyl)ethyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-phenylpropyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(1-(4-ethylphenyl)methyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(2-methylphenyl)ethyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(2-methylphenyl)propyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(tetrahydropyran-2-yl)propyl)-piperidin,
    (±)-N-((S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-N-((E)-3-Cyclohexylprop-2-enyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-ttrans-3,4-dimethylpiperidin und
    (±)-N-Cinnamyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin.
  • Besonders bevorzugt werden hier Verbindungen, bei denen N(Y2)WY1) in der meta-Position ist, y Null ist, n Null ist, W = SO2, R1 und R2 Methylgruppen mit relativer trans-Stereochemie sind; Y2 Wasserstoff ist, und wobei Y1 Methan, Ethan, Propan ist, und wobei R3 ausgewählt ist aus: Hexyl oder 5-Methylhexyl; oder Methyl oder Ethyl, substituiert durch Phenyl, substituiert durch Methyl oder Ethyl; oder Propyl, substituiert durch Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Methyl.
  • Besonders bevorzugte Y1-Gruppen für die Verwendung hierin sind : Methan, Ethan und Propan.
  • Besonders bevorzugte R3-Gruppen für die Verwendung hierin sind : N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl) und N-(3-(2-Methylphenyl)propyl).
  • Besonders bevorzugte Verbindungen hierin sind:
    (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (+)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin,
    (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(5-methylhexyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-N-Benzyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(3-phenylpropyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin,
    (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(3-methylphenyl)ethyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-phenylpropyl)piperidin,
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(2-methylphenyl)ethyl)piperidin und
    (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(2-methylphenyl)propyl)piperidin.
  • Für jede beliebige der obigen Verbindungen wird hier die Verwendung nur eines Enantiomers bevorzugt. Im allgemeinen wird das (+)Enantiomer bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen bereit gestellt mit der Formel:
    Figure 00090001
    und pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbare Salze davon, wobei:
    R1 C1-C4-Alkyl ist, R2 H oder C1-C4-Alkyl ist;
    R3 C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl ist; wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus OH, CN, einem oder mehreren Halogenatom(en), Amino, Mono- oder Di(C1-C6-Alkyl)amino, C1-C6-Alkoxy; C2-C6-Alkanoyl, C2-C6-Alkanoyloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkoxy, C4-C9-Cycloalkanoyl, Aryl, Aryloxy; Aryl(C1-C4)alkoxy, Heteroaryl, einer gesättigten heterocyclischen Gruppe oder Adamantyl;
    W ist SO2, C = O, P(Y1) = O oder P(Y1) = S;
    X ist H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen C1-C4-Alkyl;
    Y1 ist C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogenatom(en) oder mit OH, C1-C4-Alkoxy, C2-C6-Alkanoyloxy, CONH2, NH2 oder Aryl; NH2, Mono- oder Di(C1-C4)-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;
    Y2 ist H, C1-C4-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, wobei die genannten Alkyl- oder Alkenylgruppen gegebenenfalls mit Aryl oder Heteroaryl substituiert sein können;
    und n ist 0,1 oder 2;
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels mehrerer verschierdener Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren kann die Verbindung mit der Formel I aus einem Amin mit der Formel II hergestellt werden:
    Figure 00100001
    wobei R1, R2 R3 , X, Y2 und n wie für die Formel (I) definiert sind, durch das Umsetzen mit einer Gruppe mit der Formel Q-W-Y1, wobei W und Y1 wie für Formel I definiert sind, und wobei Q eine geeignete Abgangsgruppe und vorzugsweise ein Halogenatom ist, im allgemeinen Chlor, oder mit einem Anhydrid mit der Formel (Y1W)2O.
  • Somit wird für die Herstellung der Sulfonamide mit der Formel (I), wobei W SO2 ist, die Reaktion typischerweise unter Einsatz eines Sulfonylchlorids, z.B. von Methansulfonylchlorid, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionisinerten organischen Lösemittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, und sie ist im allgemeinen bei Raumtemperatur innerhalb weniger Stunden vollständig abgelaufen. Das Produkt wird isoliert und mittels herkömmlicher Techniken gereinigt.
  • Ähnlich wird für die Herstellung von Amiden mit der Formel (I), wobei W CO ist, die Reaktion entweder unter Einsatz des geeigneten Acylchlorids oder Anhydrids durchgeführt, oder, wenn Y1 C(R7)(R8)OH ist, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl, über die Umlagerung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI), wie es hier später beschrieben wird; und wobei W ist P(Y1)=O oder P(Y1)=S, das geeignete Phosphin- oder Thiophosphinchlorid, z.B. Dimethylphosphinchlorid oder Dimethylphosphinthiochlorid. Ein alternativer Prozess läuft über die Reaktion des N-unsubstituierten Piperidins (III) ab:
    Figure 00110001
    wobei R1, R2, Y1, Y2, W, X und n wie für die Verbindung mit der Formel (I) oben definiert sind, durch die Umsetzung mit einer Verbindung mit der Formel R3-X, wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine Abgangsgruppe wie ein Arylsulfonat (z.B. Brombenzolsulfonat) ist, und R3 ist, wie es zuvor für die Verbindung mit der Formel (I) definiert wurde. Der Weg ist besonders nützlich, wenn R3 eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist. So wird beispielsweise eine Reaktion mit einem Aryl-substituierten Bromalkan in einem reaktionsinerten organischen Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumhydrogencarbonat, durch das Erhitzen auf 80°C bis 120°C, vorzugsweise auf ungefähr 100°C, für 3 oder 4 Stunden erreicht. Das Produkt wird isoliert und mittels herkömmlicher Techniken gereinigt. Der Weg kann auch über die Verwendung eines Säurechlorides oder über die Verwendung einer Säure mit der Formel R9CO2H mit einem Kupplungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid adaptiert werden, wodurch die entsprechende Verbindung erhalten wird, bei der der N-Substituent des Piperidins COR9 ist (wobei R9 so ist, wie es für R3 definiert wurde, allerdings eine CH2-Befestigungsgruppe fehlt), und die anschließende Reduktion ergibt die entsprechende Verbindung mit der Formel (I).
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) werden aus dem entsprechenden 3-Hydroxyphenylpiperidin (IV) mittels herkömmlicher Syntheseverfahren hergestellt. So kann beispielsweise das im Schema 1 gezeigte Verfahren verwendet werden, um die Verbindungen mit der Formel (II) herzustellen, wobei R1, R2, R3 und (X)n wie für die Formel (I) oben definiert sind.
  • Figure 00120001
  • So beginnt z.B. der Prozess, wenn (X)n N ist und R1 und R2 beide Methyl mit der trans-Konfiguration sind, mit (±)-4-(3-Hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin. Die Umsetzung mit einer Verbindung mit der Formel R3X, bei der X Chlor, Brom, Iod oder eine Abgangsgruppe wie eine Brombenzolsulfonatgruppe ist, zum Beispiel Hexylbromid, ergibt die entsprechende Verbindung mit der Formel (V). Diese wird dann mit Cäsiumcarbonat und Natriumhydrid umgesetzt, gefolgt von 2-Brom-2-methylpropionamid, wobei das 3-(1-Carbamoyl-1-methylethoxy)-Produkt (VI) erhalten wird. Die Umsetzung dieses Produktes mit Natriumhydrid in einem reaktionsinerten organischen Lösemittel, wie N-Methylpyrrolidin oder N,N-Dimethylformamid, unter Erhitzen ergibt das 3-(2-Hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl-Derivat (VIa), das selbst eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Die anschließende Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen mit Salzsäure in Dioxan, ergibt das Amin-Zwischenprodukt (II).
  • In einem alternativen Prozess kann das 3-Hydroxyphenyl-Derivat (V) mit N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) in Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt werden, wobei das entsprechende 3-Trifluormethansulfonyloxy-Derivat erhalten wird. Dieses wird mit Benzophenonimin und 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl in Gegenwart von Cäsiumcarbonat und Palladium(II)acetat durch Erhitzen in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei das 3-Diphenylmethylidinamino-Derivat erhalten wird, das anschließend mit verdünnter Salzsäure in Tetrahydrofuran behandelt wird, wobei das 3-Aminophenyl-Zwischenprodukt (II) erhalten wird.
  • Die Verbindungen mit der Formel (IV) können entweder mit den in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten werden, oder sie werden mittels analoger Verfahren aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien hergestellt, beispielsweise die Herstellung der 4-Methyl- oder 4-n-Propyl-substituierten Phenole mit der allgemeinen Formel (IV) aus 1-Brom-3-(1-methylethoxy)benzol und N-Ethyl-4-piperidon, wie es bei den Präparationen 43 und 44 beschrieben wird, und dann der beiden Präparationen 51 und 52 und der Zwischenverbindung aus der Präparation 53 zur Bereitstellung des 4-Methyl-Analogen, oder der Präparationen 65 bis 67 zur Bereitstellung des 4-n-Propyl-Analogen. Es können auch Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV), wobei (X)n Wasserstoff ist und R1 und R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Propyl, sind und R2 Wasserstoff ist, aus 1-Brom-3-(1-methylethoxy)benzol und N-Ethyl-4-piperidon hergestellt werden, wie es hier für die Präparationen 43 bis 47 beschrieben wird. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (V), wobei (X)n Wasserstoff ist, können in Verbindungen mit der allgemeinen Formel (V) überführt werden, wobei (X)n C1-C4-Alkyl ist, beispielsweise Methyl, z.B. mittels des hier in den Präparationen 71 bis 73 umrissenen Prozesses. Mittels eines Prozesses, der analog demjenigen ist, der für die direkte Chlorierung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) beschrieben wurde, können Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV), wobei (X)n Wasserstoff ist, in Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV), wobei (X)n ein Halogen ist, beispielsweise Chlor, mittels des in den Beispielen 155 bis 157 beschriebenen Verfahrens überführt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel (III) werden typischerweise aus der entsprechenden Verbindung mit der Formel (I) hergestellt, wobei R3 Benzyl ist. Das wird mittels einer herkömmlichen katalytischen Hydrierung entfernt, wobei das n-unsubstituierte Piperidin (III) erhalten wird.
  • In einigen Fällen ist es möglich, weitere Substituenten direkt in die Verbindung mit der Formel (I) einzuführen. Derartige zusätzliche Substituenten können durch Umwandlungen der Gruppen (X)n, Y1, Y2, R1 oder R2, wie es hier im folgenden beschrieben wird, erhalten werden.
  • So kann z.B. die Chlorierung einer Verbindung mit der Formel (I), wobei (X)n H ist, durch die Umsetzung einer Lösung von Chlor in Essigsäure durchgeführt werden, wobei die entsprechende Verbindung erhalten ist, bei der (X)n ein Chlor-Substituent ist. Dieser Prozess ergibt sowohl die 4- und 6-substituierten als auch die 4,6-disubstituierten Produkte.
  • Die weitere Umwandlung der terminalen Einheit der Y1-Gruppe an Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), wobei W SO2 ist und Y1 ein C1-C10-Alkyl ist, vorzugsweise eine C1-C3-Alkylgruppe, die mit einer C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist, beispielsweise einer Methoxygruppe, oder eine Phthalimidogruppe oder eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe, wie Ethoxycarbonylmethan, zu den entsprechenden Alkohol-, Alkylamin- oder Aminocarbonyl-Verbindungen kann mittels der Verfahren erreicht werden, die in den Beispielen 20, 18 bzw. 22 beschrieben werden.
  • Die Umwandlung der Y2-Gruppe an Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), wobei Y2 Wasserstoff ist, in Verbindungen, bei denen Y2 eine Alkylgruppe ist, kann über eine direkte Alkylierung erreicht werden, wie es hier in den Beispielen 69 und 78 veranschaulicht wird.
  • Alternativ können Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), wobei Y2 eine Alkylgruppe ist, aus den Amin-Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II), wobei Y2 Wasserstoff ist, über eine direkte Alkylierung des Amins hergestellt werden, wodurch ein alkyliertes Amin erhalten wird, woran sich eine Sulfonylierung anschließt, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, wie es hier im Beispiel 167 veranschaulicht wird.
  • Ähnlich können Verbindungen mit der Formel (I) über die Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie einer wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung, in die entsprechenden N-Oxide überführt werden, wie es hier in den Beispielen 168 und 169 veranschaulicht wird.
  • Wie man sich vorstellen kann, können bestimmte R3-Gruppen mit der allgemeinen Formel ZBNR4R5 umgewandelt werden, so dass sie verschiedene Gruppen mit der allgemeinen Formel ZBNR4R5 bilden, wie z.B. die Reduktion eines Amids einer Amidgruppe zu einer Aminogruppe, wie es hier im folgenden im Beispiel 51 veranschaulicht wird.
  • Die obigen Verfahren können nach Bedarf an die jeweiligen Reaktionspartner und beteiligten Gruppen angepasst werden, und andere Varianten werden einem Chemiker anhand der Bezugnahme auf Standardlehrbücher und auf die Beispiele, die hier im folgenden bereit gestellt werden, offensichtlich sein, so dass es möglich ist, alle der Verbindungen mit der Formel (I) herzustellen.
  • In einem alternativen Prozess kann das im Schema 2 gezeigte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (II) eingesetzt werden: Schema 2
    Figure 00150001
    wobei Y1, Y2, W, R1 und R2 wie oben definiert sind, und wobei jedes Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer weiteren Gruppe L substituiert ist, wobei L eine Brom-, Iod- oder NO2- oder OR15-Gruppe ist, wobei R15 eine C1-C4-Alkylgruppe ist, und wobei Ar gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppe(n) (X)n, wie es oben definiert ist, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass (X)n keine Brom- oder Iodgruppe ist; wobei R3 eine lineare oder verzweigte C1-C10-Alkylgruppe ist, vorzugsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Benzylgruppe, und wobei die genannte C1-C10-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder einer C3-C8-Cycloalkylgruppe, vorzugsweise C5-C6-Cycloalkyl, ausgewählt sind.
  • Im Schema 2 wird das Ausgangsketon mit einer Phosphonat-Verbindung mit der allgemeinen Formel (R10O)2P(O)CHR2R11 umgesetzt, wobei R10 = C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, R2 ist, wie es hier zuvor hier definiert wurde, und vorzugsweise ist es eine Methylgruppe, R11 = CO2R12, wobei R12 eine C1-C4-Alkylgruppe ist, vorzugsweise Ethyl, und einer starken Alkalimetallbase, wie Butyllithium, Sodamid, Natriumhydrid, Natriumalkoxid und vorzugsweise Kalium-t-butoxid und einem relativ inerten organischen Lösemittel, wie einer Mischung aus Toluol/Tetrahydrofuran (THF), Ether oder vorzugsweise Toluol, so dass eine Mischung der cis- und trans-Isomere der α,β-ungesättigten Ester-Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII) erhalten wird.
  • Die cis- und trans-Isomere der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VII) können auf dieser Stufe entweder isoliert, gereinigt und/oder voneinander getrennt werden, oder sie können, wie es hier bevorzugt wird, ohne Reinigung isoliert und mit einem geeigneten Metallhydrid als Reduktionsmittel reduziert werden, vorzugsweise mit einem Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel, und insbesondere mit Diisobutylaluminiumhydrid in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösemittels, wie Toluol, THF, einer Mischung aus THF und Heptan oder vorzugsweise einer Mischung aus THF und Hexan, und zwar bei niedrigen Temperaturen im Bereich von -78°C bis +70°C, vorzugsweise bei -78°C bis +20°C, um eine Mischung von cis- und trans-Isomeren von Alkoholen mit der allgemeinen Formel (VIII) zu liefern.
  • Diese Isomeren von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VIII) können auf dieser Stufe getrennt und gereinigt werden. Es wird hier jedoch bevorzugt, die Isomerenmischung zu isolieren und diese ungereinigte Mischung von Alkoholen mit einer Verbindung mit der Formel MeC(OR13)3 umzusetzen, wobei R13 C1-C4-Alkyl oder Aryl und vorzugsweise Methyl ist, wodurch ein Orthoester mit der allgemeinen Formel (VIIIa) als Zwischenprodukt erhalten wird:
    Figure 00160001
    der dann entweder in Abwesenheit des Lösemittels erhitzt werden kann oder, vorzugsweise, mit einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff-Lösemittel, wie Xylol oder vorzugsweise Petrolether (140-160) oder Nonan bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 140°C bis 160°C), erhitzt werden kann, um eine Ester-Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX) bereit zu stellen.
  • Die Umwandlung von Ester-Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IX) in Verbindungen mit der allgemeinen Formel (X) wird über eine alkalische Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder vorzugsweise Natriumhydroxid, in einem Lösemittel aus einem wässrigen Alkohol, beispielsweise wässrigem Methanol, Ethanol oder vorzugsweise wässrigem Isopropylalkohol, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung, erreicht. Die razemische Mischung der (R)- und (S)-Enantiomere von Säuren mit der allgemeinen Formel (X) kann auf dieser Stufe entweder aufgetrennt werden, wie es hier später detailliert beschrieben wird, oder weiter als razemische Mischung umgesetzt werden.
  • Die Hydroborierung der Doppelbindung und die gleichzeitige Reduktion der Säuregruppe, gefolgt von einer oxidativen Aufarbeitung, von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (X) stellt eine Mischung von Diolen mit der allgemeinen Formel (XI) bereit. Zu geeigneten Hydroborierungs- und Reduktionsmitteln gehören Boran/Tetrahydropyran, Boran/Diethylether, Boran/Dioxan, Boran/Toluol und, vorzugsweise, ein Komplex aus Diboran/Tetrahydrofuran, der in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid/Tetrahydrofuran erzeugt wird. Die oxidative Aufarbeitung kann unter Verwendung von Natriumhydroxid in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, Natriumperborat oder, vorzugsweise, wässrigem Natriumpercarbonat erfolgen. Die Auftrennung der Diastereomerenmischung von Diolen mit der allgemeinen Formel (XI) kann entweder mittels Umkristallisierungstechniken oder über eine Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Ethylacetat in Toluol, erreicht werden. Das Verhältnis der eingesetzten Lösemittel hängt von der jeweiligen Diol-Mischung und dem Kieselgel-Typ ab, und diese Bestimmung stellt für einen geschickten Chemiker keine Schwierigkeit dar.
  • Die Hydroxygruppen an Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XI) werden aktiviert, um geeignete Abgangsgruppen (L' und L) zu erzeugen, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) über die Behandlung mit einem Alkyl- oder einem Arylsulfonylhalogenid oder Anhydrid mit der Formel R14SO2Hal bereit zu stellen, wobei R14 Phenyl, 4-Methylphenyl, C1-C4-Alkyl ist, vorzugsweise Ethyl oder Methyl, und wobei Hal Chlor, Iod, Fluor oder Brom ist, vorzugsweise Chlor, in Gegenwart eines Äquivalente oder mehrerer Äquivalente einer Aminbase wie Pyridin, Trimethylamin, Tripropylamin oder, vorzugsweise, Triethylamin sowie eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat oder, vorzugsweise, Toluol, oder wobei L' und L'' jeweils unabhängig voneinander aus einem Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, ausgewählt sind, und wobei solche Dihalogen-Derivate durch die Reaktion mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, gebildet werden.
  • Die Cyclisierung der Verbindung (XII) unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII) wird über die Behandlung mit einem primären Amin mit der Formel R3NH2 erreicht, wobei R3 C1-C10-Alkyl ist, wobei das genannte C1-C10-Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Aryl, vorzugsweise Phenyl, C3-C8-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, und wobei R3NH2 am bevorzugtesten n-Hexylamin ist. Die Reaktion kann als einphasige Reaktion mit einem Überschuss an R3NH2 in einem inerten organischen Lösemittel, wie Toluol, durchgeführt werden, oder, bevorzugter, als zweiphasiges Reaktionssystem mit einer Base, die vorzugsweise anorganisch ist und gegebenenfalls wässrig, wie Natriumcarbonat, und einem inerten organischen Lösemittel (nicht R3NH2), wie Toluol, und wobei die genannte Base vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von wenigstens 2:1 bezüglich der Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) vorhanden ist.
  • Die Überführung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII), wobei L Brom oder Iod ist, in Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) kann über die Reaktion mit Benzophenonimin und einer geeigneten Palladium-Quelle, wie Palladiumdiacetat, und einem Liganden für das Palladium, wie (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ((R)-(+)-BINAP)) oder (S)-(-)-BINAP oder einer Mischung von (R)-(+)- und ('S)-(-)-BINAP, in Gegenwart einer Base mit der Formel MOR (wobei M ein Alkalimetall und R ein tertiäres Alkyl ist), wie Natrium-t-butoxid, und einem geeigneten Lösemittel, wie THF oder Toluol, oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Cäsiumcarbonat, in THF oder Dioxan als Lösemittel erzielt werden. Eine solche Reaktion führt zu einem Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (XIV), das mit einer Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Salzsäure, und gegebenenfalls mit Wärme behandelt wird, um ein Amin mit der allgemeinen Formel (II) bereit zu stellen.
  • Die Überführung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII), wobei L -NO2 ist, in Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) kann entweder über eine Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie 10 % Palladium auf Aktivkohle, oder unter Verwendung von elementarem Eisen oder Eisenpulver und Calciumchlorid in wässrigem Ethanol erzielt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII), wobei L -OR15 ist, wobei R15 eine C1-C4-Alkylgruppe, vorzugsweise Isopropyl, ist, in Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) kann erreicht werden, indem zunächst die Überführung in den Alkohol über eine saure Hydrolyse erfolgt, gefolgt von einer Überführung in das Trifluormethylsulfonat mit der allgemeinen Formel (XXV), wie es hier zuvor beschrieben wurde, und anschließend mit Benzophenonimin, einer geeigneten Palladium-Quelle und einem Liganden behandelt wird, gefolgt von einer sauren Hydrolyse des Imins mit der allgemeinen Formel (XIV), um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) zu erhalten, wie sie hier zuvor beschrieben wurde.
  • Die Überführung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) in die gewünschten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) kann mittels eines beliebigen der hier beschriebenen Verfahren erzielt werden.
  • Ein bevorzugter Prozess, bei dem R1, R2 und R3 Methyl sind, L Brom oder Iod ist, Y1 Methan, Ethan oder Propan ist und R3 ausgewählt ist aus N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl) oder N-(3-(2-Methylphenyl)propyl) und R12 Ethyl ist und (X)n(X)n Wasserstoff ist, ist im Schema 3 veranschaulicht.
  • Schema 3
    Figure 00200001
  • Der im Schema 3 veranschaulichte Prozess beginnt mit 3-Bromacetophenon oder 3-Iodacetophenon, und die Umsetzung mit (EtO)2P(O)CHMeCO2Et in Gegenwart von Kalium-t-butoxid liefert den Ester mit der Formel (XV). Dieser wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-N) in einem Lösemittelmix aus Tetrahydrofuran und Hexan bei niedriger Temperatur umgesetzt, wobei der Alkohol mit der Formel (XVI) erhalten wird. Die Umsetzung dieses Produktes mit McC(OMe)3 liefert ein Zwischenprodukt (XVII), das im allgemeinen nicht isoliert wird, und das sich anschließend in situ, während es in einem Lösemittel aus einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff auf 140 bis 160°C erhitzt wird, umlagert, wobei die Verbindung (XVIII) erhalten wird. Die alkalische Hydrolyse dieses Materials, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung, stellt die Carbonsäure-Verbindung (XIX) bereit. Die Reduktion der Säuregruppe an (XIX) mit gleichzeitiger Hydroborierung der Alkengruppe, vorzugsweise mit Boran in Tetrahydrofuran, und die anschließende oxidative Aufarbeitung, vorzugsweise mit Natriumpercarbonat, liefern das Diol (XX). Die Hydroxygruppen an dem Diol (XX) werden aktiviert, um geeignete Abgangsgruppen (L' und L'') bereit zu stellen, wie es zuvor beschrieben wurde, um die disubstituierte Verbindung (XXI) zu erhalten. Das gewünschte Produkt (XXI) wird dann unter Rückfluss mit Hexylamin, wässrigem Natriumcarbonat und Toluol erhitzt, um die N-Hexyl-4-substituierte Piperidin-Verbindung (XXII) zu liefern. Dieses Material (XXII) wird anschießend in ein Amin überführt, indem es zunächst mit Benzophenonimin, Natrium-t-butoxid, BINAP und Palladiumdiacetat behandelt wird, um das Imin-Zwischenprodukt (XXIIa) bereit zu stellen, das anschließend in situ über eine saure Hydrolyse mit wässriger Salzsäure in das Amin (XXIII) überführt wird. Das gewünschte Material (XXIV) kann dann entweder als die freie Base über die Behandlung des Amins (XXIII) mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Toluol gebildet werden, oder als ein Salz über die anschließende Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure. Diese letzte Überführung kann entweder über einen längeren Zeitraum (bis zu mehrere Tage) bei Raumtemperatur oder in kürzerer Zeit bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
  • Wie bereits früher detailliert beschrieben wurde, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren, und sie können somit als Enantiomere und Diastereoisomere vorliegen. Die Abtrennung einzelner Isomere aus Mischungen von Isomeren kann entweder am Ende des Prozesses oder an relevanten Schritten während des gesamten Prozesses, wie es vom jeweiligen Chemiker gewünscht wird, erfolgen. Eine solche Trennung kann über Standardtechniken, die in diesem Gebiet bekannt sind, erzielt werden.
  • Zum Beispiel ist in den Reaktionsabläufen, die in den Schemata 2, 3 und 4 veranschaulicht werden, eine Auftrennung der Mischung von cis- und trans-geometrischen Isomeren der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (VII), (VIII), (XV) und (XVI) während der Synthese nicht erforderlich. Ein solche Trennung kann jedoch mittels chromatographischer Standardtechniken erreicht werden.
  • Die Mischung der Enantiomere mit der allgemeinen Formel (X) oder (XIX) kann unter Einsatz eines chiralen Amins aufgetrennt werden. Zu geeigneten chiralen Aminen gehören Cinchonidin, Cinchonin, (S)-(-)-(1-Naphthyl)ethylamin, (R)-(+)-(1-Naphthyl)ethylamin oder, vorzugsweise, (S)-(+)-Cyclohexylethylamin. Die Verbindungen werden über die Bildung einer diastereomeren Mischung von Aminsalzen aufgetrennt, die über eine Umkristallisation in einem geeigneten Lösemittel, wie Butanon, Isopropanol und vorzugsweise Aceton, voneinander getrennt werden können. Die so getrennten Aminsalze können dann weiter über eine Umkristallisation gereinigt werden, und/oder sie können mit einer Säure, wie Salzsäure, behandelt werden, um die getrennten (+)- und (-)-Formen der Säure mit den allgemeinen Formeln (X) und (XIX) zu liefern,
    Figure 00220001
    wobei bei der Verbindung mit der allgemeinen Formel (X), wobei R1 und R2 Methylgruppen sind und L Brom ist und n gleich Null ist, die Auftrennung mit (S)-(+)-Cyclohexylethylamin die (+)-Verbindungen in einem Verhältnis von 95:5 liefert. Die Verwendung von (R)-(-)-Cyclohexylethylamin liefert die (-)-Verbindungen in einem Verhältnis von 95:5.
  • Bei den in den Schemata 2, 3 und 4 dargestellten Reaktionsabläufen kann die Auftrennung der Mischung von cis- und trans-Diastereoisomeren der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II), (XI), (XII), (XIII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) und (XXIV), wobei die enantiomere Mischung wie zuvor detailliert beschrieben aufgetrennt wurde, entweder über chromatographische Standardtechniken oder eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel erzielt werden, um die benötigten cis- oder trans-Verbindungen mit einer Diastereomerenreinheit von über 50:50, vorzugsweise 70:30, bevorzugter 80:20 und am bevorzugtesten 95:5 bereit zu stellen. Zum Beispiel wurde eine Diastereomerenmischung von Verbindungen mit der Formel (XXXI), die aus dem (+)-Enantiomer der Verbindung mit der allgemeinen Formel (XI) hergestellt wurde, wobei R1 und R2 Methylgruppen sind und L Brom ist und n gleich Null ist, durch eine Chromatographie auf Kieselgel aufgetrennt, um das trans- Dimethyl-Isomer als ein einziges (+)-Enantiomer in einer Diastereomerenreinheit von über 95 % bereit zu stellen.
  • Wenn jedoch keine Trennung während des Prozesses durchgeführt wird (wie es in den Schemata 2 bis 4 beschrieben wird), dann kann eine HPLC mit chiraler Phase eingesetzt werden, um die verschiedenen Endverbindungen, d.h. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder (XXIV), zu isolieren.
  • Bevorzugt für die Verwendung hierin werden trans-Dimethyl-Isomere.
  • Bei einem weiteren alternativen Prozess, der auf dem im Schema 2 gezeigten Verfahren basiert, kann die Ausgangs-Arylgruppe die allgemeine Formel (XXV) haben:
    Figure 00230001
    wobei R15 = C1-C4-Alkyl, und (X)n ist wie oben definiert.
  • Dieses Material kann in den entsprechenden Ester mit der allgemeinen Formel (VII) überführt werden, und dann in ein Piperidin mit der allgemeinen Formel (XIII), wobei L -OR15 ist, wie es in den Schemata 2 und 3 ausgeführt ist. Die Überführung in den Alkohol über eine saure Hydrolyse folgte über die Überführung des Trifluormethylsulfonats (Triflats) mit der allgemeinen Formel (XXVI), wie es hier zuvor beschrieben wurde,
    Figure 00230002
    wobei R1, R2 und R3 Reste sind, wie sie für die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) definiert wurden.
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XXVI) können über die Reaktion mit einer Palladium-Quelle, wie es zuvor für Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII) beschrieben wurde, in Amine mit der Formel (II) überführt werden.
  • Die hier veranschaulichten erfindungsgemäßen Prozesse zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), wobei sich die N(Y1)(WY2)-Gruppe in der meta-Position befindet, können analog dazu verwendet werden, Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), bei denen sich die N(Y1)(WY2)-Gruppe in der ortho- oder para-Position befindet, herzustellen.
  • Es sollte klar sein, dass, wenn die erfindungsgemäßen Prozesse zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) und (XXIV), wie sie hier definiert wurden, zu Zwischenverbindungen führen, diese Zwischenverbindungen dann weitere Ausführungsformen der Erfindung darstellen.
  • Somit werden gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung Zwischenverbindungen mit den allgemeinen Formeln (II), (IIa), (III), (IIIa), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIa) und (XXIII), wie sie in den Schemata 1, 2 und 3 veranschaulicht werden, und wie sie hier zuvor beschrieben und definiert wurden, bereit gestellt.
  • Es dürfte Fachleuten auf diesem Gebiet klar sein, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung möglicherweise geschützt und wieder von der Schutzgruppe befreit werden müssen. Das kann mittels herkönimlicher Techniken erreicht werden, wie es zum Beispiel in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991, beschrieben wird.
  • Es dürfte Fachleuten auf diesem Gebiet klar sein, dass bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen mit der Formel (I), die vor der Stufe der letztendlichen Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden können, möglicherweise als solche keine pharmakologische Aktivität besitzen, aber in bestimmten Fällen oral oder parenteral verabreicht werden können und danach im Körper unter Bildung von Verbindungen der Erfindung, die pharmakologisch aktiv sind, metabolisiert werden können. Solche Derivate können deshalb als „Prodrugs" beschrieben werden. Weiterhin können bestimmte Verbindungen mit der Formel (I) als Prodrugs für andere Verbindungen mit der Formel (I) wirken.
  • Es dürfte Fachleuten auf diesem Gebiet ferner klar sein, dass bestimmte Gruppen, die Fachleuten auf diesem Gebiet als „Progruppen" bekannt sind, und die z.B. in „Design of Prodrugs" von H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben werden, an geeigneten Funktionalitäten angebracht werden können, wenn solche Funktionalitäten in der Verbindung mit der Formel (I) vorhanden sind.
  • Alle geschützten Derivate und Prodrugs der Verbindungen mit den Formeln (I), (II), (XXIII) und (XXIV) sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Es ist zwar möglich, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne irgendeine Formulierung zu verabreichen, aber vorzugsweise werden die Verbindungen in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Formulierung eingesetzt, die einen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Verdünnungsmittel sowie eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Derartige Zusammensetzungen enthalten von 0,1 Gew.-% bis 90 Gew.-% an aktivem Inhaltsstoff.
  • Die Verfahren, mittels derer die Verbindungen für eine veterinärmedizinische Anwendung verabreicht werden können, umfassen eine orale Verabreichung über eine Kapsel, einen Bolus, eine Tabellette oder einen Drench, eine topische Verabreichung in Form einer Salbe, einer Pour-on-Formulierung, einer Spot-on-Formulierung, eines Eintauchens, eines Sprays, einer Creme, eines Shampoos, eines Kragens oder einer pulverförmigen Formulierung, oder, alternativ, können sie über eine Injektion (z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös) oder als ein Implantat verabreicht werden.
  • Solche Formulierungen werden auf herkömmliche Weise gemäß Standardtechniken der Veterinärmedizin hergestellt. So können Kapseln, Boli oder Tabelletten durch das Mischen des aktiven Inhaltsstoffes mit einem geeigneten, fein zerteilten Verdünnungsmittel oder Träger, das bzw. der zusätzlich ein Sprengmittel und/oder Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talk oder Magnesiumstearat etc., enthält, hergestellt werden. Orale Drenche werden hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff in einem geeigneten Medium aufgelöst oder suspendiert wird. Pour-on- oder Spot-on-Formulierungen können hergestellt werden, indem der aktive Inhaltsstoff in einem annehmbaren flüssigen Träger, wie Butyldigol, flüssigem Paraffin oder einem nicht-flüchtigen Ester, aufgelöst wird, gegebenenfalls unter Zusatz einer flüchtigen Verbindung, wie Propan-2-ol. Alternativ können Pour-on-, Spot-on- oder Spray-Formulierungen über eine Verkapselung hergestellt werden, so dass ein Rückstand aus dem aktiven Inhaltsstoff auf der Oberfläche des Tieres zurückbleibt. Injizierbare Formulierungen können in Form einer sterilen Lösung hergestellt werden, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isoton mit dem Blut zu machen. Zu geeigneten flüssigen Trägern gehören Pflanzenöle, wie Sesamöl, Glyceride, wie Triacetin, Ester, wie Benzylbenzoat, Isopropylmyristat und Fettsäure-Derivate von Propylenglykol sowie organische Lösemittel, wie Pyrrolidin-2-on und Glycerolformal. Die Formulierungen werden hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff im flüssigen Träger aufgelöst oder suspendiert wird, so dass die letztendliche Formulierung 0,1 bis 10 Gew.-% an aktivem Inhaltsstoff enthält.
  • Diese Formulierungen können bezüglich des Gewichtes der in ihnen enthaltenen aktiven Verbindung in Abhängigkeit von der Tierspezies, die behandelt werden soll, der Schwere und dem Typ der Infektion und dem Körpergewicht des Tieres variieren. Für die parenterale, topische und orale Verabreichung liegen typische Dosisbereiche des aktiven Inhaltsstoffes bei 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Tieres. Vorzugsweise liegt der Bereich bei 0,1 bis 10 mg pro kg.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis formuliert, wobei jede Dosis ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg, üblicher ungefähr 5 bis ungefähr 300 mg an aktivem Inhaltsstoff enthält. Der Begriff „Form einer Einheitsdosis" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einzelne Dosen für menschliche Probanden und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorher festgelegte Menge des aktiven Materials enthält, die so berechnet wurde, dass sie den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
  • Beim tiermedizinischen Einsatz sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders für die Behandlung von Pruritus bei Haustieren, wie Katzen und Hunden, und bei Pferden wertvoll. So stellt die Erfindung auch eine tiermedizinische Formulierung bereit, die eine Verbindung mit der Formel (I), wie sie oben definiert wurde, zusammen mit einem veterinärmedizinisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger aufweist. Zu derartigen Formulierungen gehören insbesondere Tabelletten (einschließlich von wohlschmeckenden Tabelletten), Salben, Pour-on-Formulierungen, Spot-on-Formulierungen, Dips, Sprays, Cremes, Shampoos, Krägen und pulverförmige Formulierungen. Zu weiteren annehmbaren Dosisformen gehören beispielsweise Kapseln, Boli und Drenche.
  • Als Alternative zur Behandlung von Tieren können die Verbindungen mit dem Futter des Tieres zugeführt werden, und für diesen Zweck kann ein konzentrierter Futterzusatz oder eine konzentrierte Vormischung zur Beimischung zum normalen Futter für das Tier hergestellt werden.
  • Für den Einsatz beim Menschen werden die Verbindungen in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung, die den aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, verabreicht. Zu derartigen Zusammensetzungen gehören herkömmliche Tabelletten, Kapseln oder Salbenpräparationen, die gemäß pharmazeutischen Standardtechniken formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder zusammen mit einem Agens oder mehreren Agenzien verabreicht werden, das bzw. die zur Behandlung oder für die Prophylaxe der Erkrankung oder für die Verminderung oder Unterdrückung von Symptomen verwendet wird bzw. werden. Beispiele für derartige Mittel (die nur als Beispiele gebracht werden und nicht als Einschränkung verstanden werden sollen) sind Mittel gegen Parasiten, z.B. Fipronil, Lufenuron, Imidacloprid, Avermectine (z.B. Abamectin, Ivermectin, Doramectin), Milbemycine, Organophosphate, Pyrethroide; Antihistaminika, z.B. Chlorpheniramin, Trimeprazin, Diphenhydramin, Doxylamin; Mittel gegen Pilze, z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Griseofulvin, Amphotericin B; Mittel gegen Bakterien, z.B. Enrofloxacin, Marbofloxacin, Ampicillin, Amoxycillin; antiinflammatorische Mittel, z.B. Prednisolon, Betamethason, Dexamethason, Carprofen, Ketoprofen; diätetische Nahrungsergänzungen, z.B. gamma-Linolensäure; und erweichende Mittel.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung des Pruritus bei einem Menschen oder einem Tier bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I), wie sie oben definiert wurde, oder eines pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salzes von ihr umfasst.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Die Schmelzpunkte wurden mittels eines Schmelzpunkt-Bestimmungsapparates nach Gallenkamp bestimmt und sind nicht korrigiert.
  • Die spektralen Daten zur magnetischen Kernresonanz (NMR) wurden mittels eines Varian Unity 300 oder 400 oder eines Bruker AC300 oder AM300 Spektrometers erhalten, wobei die beobachteten chemischen Verschiebungen (δ) mit den vorgeschlagenen Strukturen konsistent waren.
  • Die massenspektrometrischen Daten (MS-Daten) wurden mittels eines Finnigan Mat. TSQ 7000, eines Finnigan Navigator, eines Fisons Instruments Trio 1000 oder eines Micromass Platform LC-Spektrometers erhalten. Die erwähnten berechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung mit der geringsten Masse.
  • HPLC bedeutet Hochleistungsflüssigchromatographie. Raumtemperatur bedeutet 20 bis 25°C.
  • Die hergestellten Verbindungen, die in den Beispielen und Präparationen detailliert beschrieben werden, haben ihre Namen als Derivate von 4-Phenylpiperidin erhalten. Die IUPAC-Nomenklatur und die entsprechenden Regeln wurden verwendet, um die daran befindlichen Substituenten zu beschreiben.
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bezüglich ihrer Aktivität als Mittel gegen Pruritus über die Messung ihrer Fähigkeit zur Unterdrückung des Kratzens mit dem Hinterbein bewertet, das bei Ratten durch die Verabreichung eines bekannten pruritogenen Mittels verursacht wird. Diese Studien basieren auf dem Verfahren, das von Berendsen und Broekamp im European Journal of Pharmacology, 1991, 194, 201 beschrieben wurde. Der Test wird wie folgt durchgeführt:
    Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht ungefähr 150 g) werden mit einem Pruritogen mittels einer subkutanen Injektion von in physiologischer Saline gelöstem 5-Methoxytryptaminhydrochlorid (4 mg/3 ml/kg) in das Genick behandelt. Bei dieser Dosis wird eine konstante und quantifizierbare Reaktion in Form eines Kratzens mit dem Hinterbein, die bis zu 90 min anhält, erhalten.
  • Die Testverbindung wird den Testtieren über eine subkutane Injektion in einer wässrigen Micellenformulierung verabreicht. Die Testverbindung wird auf folgende Weise hergestellt: Die Verbindung wird in einem Träger gelöst (Zusammensetzung in Vol.-%: Glycerolformal 24; Tween-80 17; Benzylalkohol 5 und reines Wasser ad 100), und dann werden sieben Teile reines Wasser zu drei Teilen des obigen Trägers gegeben, wodurch die wässrige Micellenformulierung erhalten wird. Die Verbindungen können vor oder nach der Behandlung verabreicht werden, oder sie können gleichzeitig mit der Behandlung mit dem Pruritogen verabreicht werden.
  • Nach der Verabreichung des Pruritogens wird das Kratzen mit dem Hinterbein für jedes Tier bewertet, indem das Kratzen oder das Fehlen des Kratzens in Intervallen von jeweils 30 Sekunden als 1 bzw. 0 registriert wird. Die Gesamtpunktzahl wird für jedes Tier nach 25 Minuten ermittelt (maximale Punktzahl 50). Die Wirksamkeit der Verbindungen wird anhand ihrer Fähigkeit bewertet, die Punktzahl der behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant zu verringern.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. die Verbindung aus dem Beispiel 101, wurde gefunden, dass sie eine antipruritische Aktivität zeigten, wenn sie gemäß dem obigen Verfahren getestet wurden.
  • Die antipruritische Aktivität wurde auch an Hunden demonstriert, die an einem durch Flöhe hervorgerufenen Pruritus litten. Die Verabreichung über eine subkutane Injektion oder mittels einer Schlundsonde in Dosen von 1-10 mg/kg führte zu einer schnellen und anhaltenden Verminderung des pruritischen Verhaltens, wie eines Kratzens, Reibens und Leckens.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 : (±)-N-Hexyl-4-(3-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-(1-Carbamoyl-1-methylethoxy)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 2, 13,13 g, 35 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (175 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 4 g, 100 mmol) in vier Portionen innerhalb von 30 min gegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt und dann über Nacht auf 170°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, vorsichtig in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als oranges Öl erhalten wurde (12,9 g, 98%) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 7,05-7,55 (m, 4H), 8,75 (br. s, 1H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 375,4; C23H38N2O2 + H erfordert 375,3
  • Beispiel 2 : (+)-4-(3-Acetylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 57 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (1,6 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (0,4 ml) gefolgt von Acetylchlorid (16 ml, 0,22 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (5 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das über eine Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurde (60 mg, 92%) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 331,6; C21H34N2O + H erfordert 331,3
  • Beispiel 3 : (±)-N-Hexyl-4-(3-methancarbamoylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 70 mg, 0,243 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (0,5 ml) gefolgt von Methylchlortormat (21 ml, 0,267 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (5 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das über eine Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (35 mg, 42%) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 347,1; C21H34N2O2 + H erfordert 347,3
  • Beispiel 4 : (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 7,5 g, 26 mmol) in Pyridin (75 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (2,7 ml, 35 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (100 g) gegeben, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (5 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das über eine Säulenchromatographie mit Kieselgel (150 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als goldenes Öl erhalten wurde (7,81 mg, 82%) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 367,3; C20H34N2O2S + H erfordert 367,2
  • Beispiel 5 : Trennung der Enantiomere von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Die Enantiomere von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 4) wurden mittels präparativer HPLC auf einer ChiralpakTM-AD-Säule, 25 cm × 2,0 cm, getrennt; Fluss 9,0 ml × min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 220 nm; Elutionsmittel Hexan : Propan-2-ol (95:5) + 0,5% (Vol./Vol.) Diethylamin.
  • Die Reinheit der Enantiomere wurde mittels einer ChiralpakTM-AD-Säule, 25 cm × 4,6 cm, bestimmt; Fluss 1,0 ml × min-1, Einsatz einer UV-Detektion bei 254 und 220 nm; Elutionsmittel Hexan : Propan-2-ol (95:5) + 0,5% (Vol./VoL) Diethylamin.
  • Die Fraktion 1 lieferte das (+)-Enantiomer [a]D +49,01 (c 1,00 in MeOH).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,8 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 9H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 367,3; C20H34N2O2S + H erfordert 367,2
  • Die Fraktion 2 lieferte das (-)-Enantiomer [a]D-43,88 (c 1,29 in MeOH).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,8 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 9H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 367,3; C20H34N2O2S + H erfordert 367,2
  • Beispiel 6 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-dimethylphosphinoylaminophenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 100 mg, 0,26 mmol) und Triethylamin (2,6 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylphosphinchlorid (234 mg, 0,154 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) bei 0°C gegeben, und die resultierende Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das über eine Säulenchromatographie mit Kieselgel (3 g) gereinigt wurde, wobei mit Diethylether : Hexan : 0,880 Ammoniak (80 : 20 : 1) und dann mit einem Gradienten von Ethylacetat : Methanol : 0,880 Ammoniak (100 : 0 : 1 bis 99 : 1 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (38 mg, 40%) erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base: 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,1-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,8-7,2 (m, 4H).
    MS (APCl): M/Z [MH+] 365,0; C21H37N2OP + H erfordert 365,3
  • Beispiel 7 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-dimethylthiophosphinoylaminophenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 100 mg, 0,26 mmol) in trockenem Pyridin (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Dimethylphosphinothiochlorid (51 mg, 0,4 mmol) bei 0°C gegeben, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum bei 60°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, bei der mit Diethylether : Hexan : 0,880 Ammoniak (75 : 25 : 1 ) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (38 mg, 40%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,95 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,7 (br.s, 1H), 6,8-7,25 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [M+] 381,2; C21H37N2PS + H erfordert 381,2
  • Beispiel 8 : (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 30 mg, 0,1 mmol) in Pyridin (0,6 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Ethansulfonylchlorid (14 ml, 0,15 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (1 ml) gegeben, und nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether (3 × 5 ml) und Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassbraunes Öl erhalten wurde (23 mg, 58%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) ; 0,75 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 5,2-5,8 (br.s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [M+] 381,3; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 9 : Trennung der Enantiomere von (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Die Enantiomere von (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 8) wurden durch präparative HPLC auf einer ChiralpakTM-AS-Säule getrennt (25 cm × 2,0 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 220 nm; Elutionsmittel Hexan : Propan-2-ol : Diethylamin (95 : 5 : 0,5). Die Reinheit der Enantiomere wurde unter Verwendung einer ChiralpakTM-AS-Säule bestimmt (25 cm × 0,46 mm; Fluss 1,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 220 nm; Elutionsmittel Hexan : Propan-2-ol : Diethylamin (95 : 5 : 0,5).
  • Fraktion 1 lieferte das (-)-Enantiomer [a]D -51,48 (c 5,39 in MeOH).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 381,0; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Fraktion 2 lieferte das (+)-Enantiomer [a]D +53,25 (c 5,39 in MeOH).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 381,1; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 10 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 36,9 mg, 0,13 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde n-Propansulfonylchlorid (22 ml, 0,19 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Tage gerührt, ehe sie mit Eis (5 g) hydrolysiert wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (39 mg, 73%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,0 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 395,2; C22H38N2O2S + H erfordert 395,3
  • Beispiel 11 : (±)-4-(3-n-Butansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 37,8 mg, 0,13 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde n-Butansulfonylchlorid (26 ml, 0,20 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Tage gerührt, ehe sie mit Eis hydrolysiert wurde (5 g). Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (60 : 40 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (51 mg, 95%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 409,2; C23H40N2O2S + H erfordert 409,3
  • Beispiel 12 : (±)-4-(3-n-Heptansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 50 mg, 0,175 mmol) in Pyridin (1 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde n-Heptansulfonylchlorid (Präparation 6, 69 mg, 0,35 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (1 g) zugegeben, und nach 30 min wurden ungefähr 3 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, es wurde ein Überschuss von 1 M Salzsäure zugegeben, und der Niederschlag wurde filtriert und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, es wurde ein Überschuss von 0,880 Ammoniak zugegeben, und die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei die im Titel angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (20 mg, 25%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
  • Beispiel 13 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(2-methylethan)sulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 30 mg, 0,1 mmol) in Pyridin (0,6 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Isopropylsulfonylchlorid (17 ml, 0,15 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (1 ml) zugegeben, und nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether (3 × 5 ml) und Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan ; 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassbraunes Öl erhalten wurde (25 mg, 61 %).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 3,25 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 395,3; C22H38N2O2S + H erfordert 395,3
  • Beispiel 14 : (±)-4-(3-Cyclohexansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethyl-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 30 mg, 0,10 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Cyclohexansulfonylchlorid (M.S. Kharasch und A.T. Read, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61 3089), (30 mg, 0,16 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden gerührt, ehe sie mit Eis hydrolysiert (5 g) wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei 80°C eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) aufgenommen, mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (99,8 : 0,2) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (13 mg, 29%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 435,3; C25H42N2O2S + H erfordert 435,3
  • Beispiel 15 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-trifluormethansulfonylaminophenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 40,4 mg, 0,14 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluormethansulfonylchlorid (23 ml, 0,21 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Tage gerührt. Es wurde Eis (5 g) zugegeben, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Methanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak (5 : 95 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als cremeartiger Feststoff erhalten wurde (5 mg, 8%).
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 421,0; C20H31F3N2O2S + H erfordert 421,2
  • Beispiel 16 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(2,2,2-trifluorethansulfonylamino)-phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 37,4 mg, 0,13 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 2,2,2-Trifluorethansulfonylchlorid (15 ml, 0,20 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Tage gerührt, ehe sie mit Eis (5 g) hydrolysiert wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (80 : 20 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (15 mg, 27%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 435,4; C21H33F3N2O2S + H erfordert 435,2
  • Beispiel 17 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(2-phthalimido-l-ethansulfonylamino)-phenyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Phthalimidoethansulfonylchlorid (R. Winterbottom et al, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1393) (200 mg, 0,73 mmol) in Pyridin (1 ml) bei Raumtemperatur wurde schnell (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 150 mg, 0,52 mmol) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (100 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (230 mg, 84%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,77 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,64 (m, 12H), 1,98 (m, 1H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
    MS (Thermospray) : M/Z [M+H+] 526,6; C29H39N3O4S + N erfordert 526,3
  • Beispiel 18 : (±)-4-(3-(2-Amino-1-ethansulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(2-phthalimido-1-ethan)-sulfonylaminophenyl)piperidin (Beispiel 17, 200 mg, 0,38 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (19 mg, 0,38 mmol) in absolutem Ethanol (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden 30 min erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen, und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und gründlich mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Methanol : 0,880 Ammoniak (80 : 20 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (80 mg, 53%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,78 (d, 3H), 0,88 (t, 3H), 1,22-1,64 (m, 12H), 2,00 (m, 1H), 2,20-2,62 (m, 6H), 2,82 (m, 1H), 3,10-3,24 (m, 4H), 3,50 (s breit, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (t, 1H).
    MS (Thermospray) : M/Z [M+H+] 396,5; C21H37N2O2S + H erfordert 396,3
  • Beispiel 19 : (±)-N-Hexyl-4-(3-(2-methoxy-1-ethansulfonylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 151 mg, 0,53 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei Raumtemperatur wurden Pyridin (83 mg, 1,05 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und 2-Methoxyethansulfonylchlorid (J. F. King, J. Y. L Lam und S. Skonieczny, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1743) (116 mg, 0,74 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1:1) und dann mit Ethylacetat : Hexan : Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde
    (180 mg, 84%) NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,79 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (t, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [M+H+] 411,4; C22H38N2O2S + H erfordert 411,3
  • Beispiel 20 : (±)-N-Hexyl-4-(3-(2-hydroxy-l-ethansulfonylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-(2-methoxy-1-ethan)sulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 19, 50 mg, 0,12 mmol) wurde 48%ige wässrige Bromwasserstoffsäure (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde vorsichtig mit festem Natriumhydroxid auf 13 eingestellt. Die basische wässrige Lösung wurde mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Ammoniumhydroxid (100 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (12 mg, 25%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,78 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,26-1,37 (m, 9H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,81 (m, 1H), 3,27 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,28 (t, 1H).
    MS (Thermospray) : M/Z [M+H+] 397,4; C21H36N2O3S + H erfordert 397,3
  • Beispiel 21 : (±)-4-(Ethoxycarbonylmethylsulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-(chlorsulfonyl)acetat (J. E. Oliver und A. B. DeMilo, Synthesis, 1975, 321-322), (36 mg, 0,19 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (26 mg, 0,26 mmol) und dann (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 50 mg, 0,175 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 2) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (41 mg, 54%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,76 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,20-1,39 (m, 12H), 1,43-1,54 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,82 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 439,4; C23H38N2O4S + H erfordert 439,3
  • Beispiel 22 : (±)-4-(3-(Aminocarbonylmethansulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von Ammoniak in Methanol (2,5 ml, 2,0 M) wurde (±)-4-(Ethoxycarbonylmethylsulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 21, 66 mg, 0,15 mmol) in Methanol (1 ml) gegeben, und das Gefäß wurde verschlossen und 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Methanol : 0,880 Ammoniak (94 : 6 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein glasartiger Feststoff erhalten wurde (42 mg, 68%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,77 (d, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,22-1,65 (m, 12H), 1,98 (m, 1H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,81 (m, 1H), 3,85 (s, 2h), 6,01 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (m, 2h)
    MS (APCl): M/Z [M+H+] 410,4; C21H35N2O3S + H erfordert 410,2
  • Beispiel 23 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-a-toluolsulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 34,6 mg, 0,12 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde a-Toluolsulfonylchlorid (34 mg, 0,18 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (2 g) zugesetzt, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das mittels Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Acetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (52 mg, 98%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,1-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
    MS (Thermospray) : M/Z [M+H+] 443,2; C26H38N2O3S + H erfordert 443,3
  • Beispiel 24 : (±)-4-(3-Benzolsulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 35,6 mg, 0,124 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Benzolsulfonylchlorid (24 ml, 0,186 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (2 g) zugesetzt, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das mittels Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Acetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (50 mg, 95%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,6 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,15-2,55 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 6,85-7,75 (m, 9H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 429,3; C25H36N2O2S + H erfordert 429,3
  • Beispiel 25 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(2-methylbenzolsulfonylamino)phenyl)-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 54 mg, 0,19 mmol) und Pyridin (29 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde 2-Methylbenzolsulfonylchlorid (58 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan, dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (49 mg, 60%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,6 (m, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 (br. s, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 443,4; C26H38N2O2S + H erfordert 443,3
  • Beispiel 26 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(3-methylbenzolsulfonylamino)phenyl)-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 54 mg, 0,19 mmol) und Pyridin (29 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde 3-Methylbenzolsulfonylchlorid (58 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan, dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (70 mg, 85%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,64 (d, 3H), 0,88 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,12-2,40 (m, 7H), 2,40-2,56 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1 H), 7,18 (t, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,53 (s, 2H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 443,4; C26H38N2O2S + H erfordert 443,3
  • Beispiel 27 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(4-methylbenzolsulfonylamino)phenyl)-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 54 mg, 0,19 mmol) und Pyridin (29 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (58 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan, dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (70 mg, 84%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,62 (d, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 2,12-2,55 (m, 9H), 2,75 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,64 (d, 2H)
  • Beispiel 28 : (±)-N-Hexyl-4-(3-(4-methoxybenzolsulfonylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 54 mg, 0,19 mmol) und Pyridin (29 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (62 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan, dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 :1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (35 mg, 41 % ).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,64 (d, 3H), 0,88 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,14-2,57 (m, 6H), 2,78 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,80-7,18 (m, 6H), 7,66 (d, 2H)
  • Beispiel 29 : (±)4-(3-(2-Chlorbenzolsulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 54 mg, 0,19 mmol) und Pyridin (29 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid (59 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan, dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (71 mg, 82%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,5 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,4-1,5 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,1-2,55 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 6,9-7,45 (m, 7H), 7,95 (d,1H).
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 463,0; C25H35ClN2O2S + H erfordert 463,2
  • Beispiel 30 : (±)-4-(3-(3-Chlorbenzolsulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±) 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 54 mg, 0,19 mmol) und Pyridin (29 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid (59 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan, dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (37 mg, 43%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,65 (d, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,12-2,60 (m, 6H), 2,76 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (s, 1H)
  • Beispiel 31 : (±)-4-(3-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-Irans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 38,4 mg, 0,133 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (42 mg, 0,2 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (2 g) zugegeben, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (57 mg, 92%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,6 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,15-2,55 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 6,85-7,7 (m, 8H).
    MS (Thermospray) : M/Z [M+] 463,2; C25H35ClN2O2S erfordert 463,2
  • Beispiel 32 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(3-pyridinsulfonylamino)phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 50 mg, 0,174 mmol) in Pyridin (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 3-Pyridinsulfonylchlorid (G. Machek, Monatsh. Chem., 1939, 72, 77) (62 mg, 0,348 mmol), gegeben, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden gerührt, ehe sie mit Eis hydrolysiert wurde (1 g). Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei 80°C eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) aufgenommen, mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak (90 : 10 : 1) eluiert wurde. Der Rückstand weiter wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat und dann mit Ethylacetat : 2 N Ammoniak in Methanol (90 : 10) eluiert wurde, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in Dichlormethan gelöst, es wurde Diethylether zugegeben, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, wobei die im Titel angegebene Verbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde (28 mg, 38%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (d, 3H) ,1,35 (s, 3H), 6,9-7,4 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H).
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 430,6; C24H35N3O2S + H erfordert 430,3
  • Beispiel 33 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(8-chinolinsulfonylamino)phenyl)-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 36 mg, 0,125 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Pyridin (0,2 ml, 1,0 M Lösung in Dichlormethan) und 8-Chinolinsulfonylchlorid (47 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) und dann mit Ethylacetat : Methanol : Ammoniumhydroxid (96 : 4 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (36 mg, 60%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,4 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,1 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 6,8-7,05 (m, 4H), 7,5-7,65 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 9,2 (d, 1H).
    MS (Electrospray) : M/Z [MH+] 480,3; C28H37N3SO2 + H erfordert 480,3
  • Beispiel 34 : (±)-N-Hexyl-4-(3-(5-isochinolinsulfonylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 36 mg, 0,125 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur wurden Pyridin (0,2 ml, 1,0 M Lösung in Dichlormethan) und 5-Isochinolinsulfonylchlorid (47 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat und dann mit Ethylacetat : Methanol : Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (21 mg, 35%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,5 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,1 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,3 (d, 1H).
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 480,2; C28H37N3SO2 + H erfordert 480,3
  • Beispiel 35 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)-phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 34 mg, 0,12 mmol) in Pyridin (0,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid (32 mg, 0,18 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,5 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt, wobei mit Methanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak (10 : 90 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein cremeartiger Feststoff erhalten wurde (38 mg, 74).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,6 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,45 (m, 6H)
  • Beispiel 36 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonylamino)-phenyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 36 mg, 0,125 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur wurden Pyridin (0,2 ml, 1,0 M Lösung in Dichlormethan) und 3,5-Dimethyl-4-isoxazolsulfonylchlorid (41 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 2) und dann mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (42 mg, 75%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,7 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H).
    MS (APCl): M/Z [MH+] 448,3; C24H37N3SO3 + H erfordert 448,3
  • Beispiel 37 : (±)-4-(3-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-traps-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 36 mg, 0,125 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurden Pyridin (0,2 ml, 1,0 M Lösung in Dichlormethan) und 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid (48 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 2) und dann mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (32 mg, 53%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,65 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 6,85-7,2 (m, 4H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 481,2; C24H37N4SO2Cl + H erfordert 481,2
  • Beispiel 38 : (±)-4-(3-(2,1,3-Benzoxadiazolsulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 36 mg, 0,125 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) bei Raumtemperatur wurden Pyridin (0,2 ml, 1,0 M Lösung in Dichlormethan) und 2,1,3-Benzoxadiazol-4-sulfonylchlorid (45 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 16 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 2) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (29 mg, 49%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,45 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 6,85-7,1 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,9-8,05 (m, 2H)
    MS (APCl): M/Z [M+H+] 471,3; C25H34N4O3S erfordert 471,2
  • Beispiel 39 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-sulfamoylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von Chlorsulfonamid (R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509) (Vorsicht: luftempfindlich, 20 mg, 0,174 mmol) in wasserfreiem Toluol (0,5 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 50 mg, 0,173 mmol) in Toluol (0,5 ml) tropfenweise innerhalb von 0,5 min gegeben. Nach 30 min wurde ein weiters Aliquot Chlorsulfonamid (20 mg, 0,174 mmol) in Toluol (0,5 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde weitere 30 min gerührt. Der pH der Mischung wurde mittels 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 14 eingestellt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1 bis 90 : 10 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (9 mg, 15%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,5 (br. s 1H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 368,4; C19H33N3O2S + H erfordert 368,2
  • Beispiel 40 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-N-isopropylsulfamoylaminophenyl)-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 150 mg, 0,52 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur wurden Pyridin (82 mg, 1,04 mmol) und Isopropylsulfamoylchlorid (J. A. Kloek und K. L Leschinsky, J. Org. Chem, 1976, 41, 4028) (115 mg, 0,73 mmol) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
  • Der Rückstand wurde an Kieselgel voradsorbiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wodurch die im Titel angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (100 mg, 47%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 12H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,0-7,25 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 410,5; C22H39N3SO3 + H erfordert 410,3
  • Beispiel 41 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(N,N-dimethylsulfamoylamino)phenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 38,1 mg, 0,132 mmol) in Pyridin (0,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (22 ml, 0,2 mmol) tropfenweise gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (2 g) gegeben, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (6 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (40 mg, 77).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,75 (br. s, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 7,05-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 396,3; C21H37N3O2S + H erfordert 396,3
  • Beispiel 42 : (±)-N-Benzyl-4-(3-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Benzyl-4-(3-(1-carbamoyl-1-methylethoxy)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 8, 12,77 g, 33,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (330 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde festes Natriumhydrid (1,65 g, 69 mmol) in vier Portionen innerhalb von 30 min gegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, vorsichtig mit Wasser (200 ml) behandelt und 1 Stunde gerührt. Sie wurde dann weiter mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch ein gelber Schaum (14,25 g) erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (500 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan ; 0,880 Ammoniak (25 : 75 : 1 bis 30 : 70 : 1 bis 40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein cremeartiger Feststoff erhalten wurde (10,16 g; 80%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,55 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,1-2,9 (m, 6H), 3,4-3,65 (m, 2H), 7,0-7,55 (m, 9H), 8,65 (br. s, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 381,2; C24H32N2O2 + H erfordert 381,3
  • Beispiel 43 : (±)-N-Benzyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 9, 6,1 g, 20,7 mmol) in Pyridin (50 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (2,4 ml, 31,0 mmol) tropfenweise zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt, es wurde Eis (200 g) zugesetzt, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (200 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassbraunes Öl erhalten wurde (6,63 g, 87%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 373,5; C21H28N2O2S + H erfordert 373,2
  • Beispiel 44 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 1-Brom-S-methylhexan (20 mg, 0,11 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 24 Stunden auf 90°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbrauner Gummi erhalten wurde (11 mg, 32).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 381,3; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 45 : (±)-N-(3-Hydroxypropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 500 mg, 1,77 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (165 mg, 1,96 mmol) und 3-Brom-1-propanol (175 ml, 1,94 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 45 min unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt als ein braunes Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (46 g) gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak (150 : 8 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (450 mg, 75%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,7 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55-1,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,5-2,75 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 341,2; C17H28N2O3S + H erfordert 341,2
  • Beispiel 46 : (±)-N-((S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 100 mg, 0,354 mmol) in Dimethoxyethan (30 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (45 mg, 0,53 mmol) und (S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-4-brombenzolsulfonat (J. A. Werner et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 587) (147 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Methanol : Dichlormethan : Triethylamin (5 : 95 : 0,2) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl und als eine Mischung von Diastereomeren erhalten wurde (143 mg, 95%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 7,0-7,8 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 423,1; C23H38N2O3S + H erfordert 423,3
  • Beispiel 47 : (±)-N-(4-Cyanobutyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 100 mg, 0,35 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (33 mg, 0,39 mmol) und 5-Bromvaleronitril (45 ml, 0,39 mmol). gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 45 min erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak (300 : 8 : 1 bis 200 : 8 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein beiges Öl erhalten wurde (101 mg, 79%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (m, 5H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 364,2; C19H29N3O2S + H erfordert 364,2
  • Beispiel 48 : (±)-N-(5-Cyanopentyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 44 mg, 0,157 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (26 mg, 0,314 mmol) und 6-Bromcapronitril (23 ml, 0,172 mmol). gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann mit Wasser (5 ml) versetzt und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden mit einer gesättigten Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak (98: 2: 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (22 mg, 37%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 6H), 2,8, (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 378,3; C20H31N3O2S + H erfordert 378,2
  • Beispiel 49 : (±)-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyl)-4-(3-methansulfonyl-aminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorhexyliodid (34,5 mg, 0,092 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde dann 5 Stunden auf 90°C erhitzt, dann ließ man ihn auf Raumtemperatur abkühlen, und er wurde weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (5 mg, 16%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 6,25 (br.s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 529,4; C20H25F9N2O2S + H erfordert 529,2
  • Beispiel 50 : (±)-N-(N-Cyclohexylaminocarbonylmethyl)-4-(3-methansulfonylamino-phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,177 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (25 mg, 0,3 mmol) und 2-Chlor-N-cyclohexylacetamid (31 mg, 0,18 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (3 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 422,5; C22H35N2O3S + H erfordert 422,2
  • Beispiel 51 : (±)-N-(2-(N-Cyclohexylamino)ethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-(N-Cyclohexylaminocarbonylmethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 50, 16 mg, 0,04 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Diethylether, 0,1 ml, 0,1 mmol) zugesetzt, und dann ließ man die Mischung über Nacht stehen. Die Reaktion wurde mit wässrigem Rochelle-Salz abgestoppt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 0 : 100) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Gummi erhalten wurde (6 mg, 39%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 408,3; C22H37N3O2S + H erfordert 408,3
  • Beispiel 52 : (±)-N-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 30 mg, 0,11 mmol) in Dimethoxyethan (5 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (17 mg, 0,15 mmol) und 3-Cyclohexyl-3-oxopropyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 31, 40 mg, 0,11 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) eluiert wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 421,6; C23H36N2O3S + H erfordert 421,3
  • Beispiel 53 : (±)-N-(3-(Ethoxycarbonyl)-3-cyclohexylpropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,09 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurden Natriumhydrogencarbonat (17 mg, 0,2 mmol) und (±)-Ethyl-4-chlor-2-cyclohexylbutanoat (hergestellt gemäß dem in EP 506478-A1 beschriebenen Verfahren, 23 mg, 0,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und dann wurde sie mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wodurch eine 1 : 1-Mischung von Diasteromeren der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein gelbbrauner Gummi erhalten wurde (7 mg, 16%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 479,2; C26H42N2O4S + H erfordert 479,3,
  • Beispiel 54 : (±)-N-(3-Cyclopentylpropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 3-Cyclopentyl-1-iodpropan (Präparation 12, 21 mg, 0,088 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Schaum erhalten wurde (8 mg, 23%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,5 (dd, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 393,2; C22H36N2O2S + H erfordert 393,3
  • Beispiel 55 : (±)-N-(3-Cyclohexylpropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 100 mg, 0,354 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (37 mg, 0,44 mmol), Natriumiodid (3 mg, 0,02 mmol) und 1-Chlor-3-cyclohexylpropan (63 ml, 0,39 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Methanol : Dichlormethan : Triethylamin (5 : 95 : 0,2) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (57 mg, 40%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,85 (d, 3H), 1,05-1,35 (m, 11 N), 1,45 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 407,6; C23H38N2O2S + H erfordert 407,3
  • Beispiel 56 : (±)-N-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-(3-(4,4-dimethylcyclohexyl)propyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) bzw. 1-Iod-2-(4,4-dimethylcyclohexyl)ethan (Präparation 17, 53 mg, 0,19 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 80°C erhitzt, dann mit Wasser (10 ml) versetzt und mit Ethylacetat (10, 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch einen stetigen Strom von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Platte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 230 nm; Gradient von Acetonitril : 0,1 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung (50 : 50 bis 95 : 5) als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ihr Acetatsalz erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Acetatsalz) : 0,8-0,9 (m, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 7,05-7,3 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 421,1; C24H40N2O2S + H erfordert 421,3
  • Beispiel 57 : (±)-N-(2-Cyclohexyloxyethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 2-Cyclohexyloxy-1-iodethan (Präparation 19, 20 mg, 0,11 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 90°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert (2 × 20 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbrauner Gummi erhalten wurde (6 mg, 16%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 409,3; C22H36N2O3S + H erfordert 409,3
  • Beispiel 58 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-phenylethyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,135 mmol) und 1-(2-Brommethyl)benzol (14,7 mg, 0,08 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 387,5; C22H30N2O2S + H erfordert 387,2
  • Beispiel 59 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-phenylpropyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 26 mg, 0,092 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (12 mg, 0,15 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (19 mg, 0,1 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt, dann mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (8 mg, 22%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 9H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 401,4; C23H32N2O2S + H erfordert 401,2
  • Beispiel 60 : (±)-N-(2-Cycloheyxlidenethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 350 mg, 1,24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (156 mg, 1,86 mmol) und 2-Cycloheyxlidenethylbromid (M. Ohki et al., Agr. Biol. Chem., 1972, 36, 979) (235 mg, 1,24 mmol) gegeben Die gerührte Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 60°C erhitzt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Es wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (0 : 100 bis 100 : 0) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (55 mg, 11%). Das Öl wurde in trockenem Diethylether (10 ml) gelöst, und es wurden 1,1 Moläquivalente einer 1 N etherischen Salzsäure-Lösung zugesetzt, um einen Niederschlag zu erzeugen, der durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer hygroskopischer Feststoff erhalten wurde (32 mg).
    NMR (CDCl3 ausgewählte Daten für das Hydrochloridsalz) : 0,8 (br. s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 5,6 (br. s, 1H), 7,05-7,4 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 391,4; C22H34N2O2S + H erfordert 391,2
  • Beispiel 61 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 350 mg, 1,24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (156 mg, 1,86 mmol) und 3,3-Diphenylpropylbromid (341 mg, 1,24 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 60°C erhitzt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Es wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (15 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (0 : 100 bis 100 : 0) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (300 mg, 51 %). Das Öl wurde in trockenem Diethylether (25 ml) gelöst, und es wurden 1,1 Moläquivalente einer 1 N etherischen Salzsäurelösung zugesetzt, um einen Niederschlag zu erzeugen, der durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer hygroskopischer Feststoff erhalten wurde (257 mg).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Hydrochloridsalz) : 0,9 (d, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,05-7,4 (m, 14H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 477,3; C29H36N2O2S + H erfordert 477,2
  • Beispiel 62 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(2-methylphenyl)propyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,177 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (25 mg, 0,3 mmol) und 1-(3-Iodpropyl)-2-methylbenzol (hergestellt gemäß dem in EP 279681 A2 beschrieben Verfahren) (46 mg, 0,177 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Nexan (2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als die freie Base erhalten wurde. Das Öl wurde in trockenem Diethylether (2 ml) gelöst, und es wurden 1,1 Moläquivalente einer 1 N etherischen Salzsäure-Lösung zugesetzt. Die Suspension wurde im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer hygroskopischer Feststoff erhalten wurde (14 mg, 19%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,4 (m, 8H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 415,1; C24H34N2O2S + H erfordert 415,2
  • Beispiel 63 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(1-(4-ethylphenyl)methyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,177 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (25 mg, 0,3 mmol) und 1-(Chlormethyl)-4-ethylbenzol (28 mg, 0,18 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf 80°C erhitzt und dann bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (100 ml). Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (34 mg, 45%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 7,05-7,4 (m, 8H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 401,1; C23H32N2O2S + H erfordert 401,2
  • Beispiel 64 : (±)-N-(2-(3-Ethylphenyl)ethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,177 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (30 mg, 0,354 mmol) und 1-(2-Brommethyl)-3-ethylbenzol (Präparation 21, 40 mg, 0,186 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (2 : 98 bis 100 : 0) eluiert wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (19 mg, 25%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,2-1,3 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,0-2,05 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 8H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 415,2; C24H34N2O2S + H erfordert 415,2
  • Beispiel 65 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-N-(2-(3-methoxyphenyl)ethyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) und 3-Methoxyphenethyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 22, 59 mg, 0,16 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (7 mg, 10%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,05-7,35 (m, 5H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 417,3; C23H32N2O3S + H erfordert 417,2
  • Beispiel 66 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 80 mg, 0,28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (35 mg, 0,42 mmol) und 3-(Trifluormethyl)phenethyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 23, 80mg, 0,19 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (17 mg, 14%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,5 (m, 8H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 445,3; C23H30F3N2O2S + H erfordert 455,2
  • Beispiel 67 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(1-naphthylethyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 30 mg, 0,11 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (14 mg, 0,17 mmol) und 1-Naphthylethyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 24, 41 mg, 0,11 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (5 mg, 11 %).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 7,05-7,6 (m, 8H), 7,7-8,1 (m, 3H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 437,3; C26H32N2O2S + H erfordert 437,2
  • Beispiel 68 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-phenoxyethyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 100 mg, 0,354 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (60 mg, 0,71 mmol) und 2-Phenoxyethylbromid (75 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Methanol : Dichlormethan : Triethylamin (5 : 95 : 0,2) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (118 mg, 83%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,8-7,4 (m, 9H). MS (APCl) : M/Z [MH+] 403,1; C22H30N2O3S + H erfordert 403,2
  • Beispiel 69 : (±)-N-(2-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl)-4-(3-(N-(2-(2,6-dichlorphenoxy)ethyl)-methansulfonylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (30 mg, 0,357 mmol) und 1-Brommethyl-2,6-dichlorbenzol (hergestellt mittels des in US 3474134 beschrieben Verfahrens) (77 mg, 0,2 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (30 : 1) eluiert wurde und die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (8 mg, 10%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H)
    MS (Thermospray) : M/Z (MH+] 659,2; C30H34Cl4N2O4S + H erfordert 659,1
  • Beispiel 70 : (±)-N-(2-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Die weitere Elution, wie sie im Beispiel 69 beschrieben wurde, lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl (10 mg, 12%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base ): 0,75 (d, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 471,0; C22H29Cl2N2O3S + H erfordert 471,1
  • Beispiel 71 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(1-tetrazolyl)-propyl)piperidin
  • Eine gerührte Mischung von (±)-N-(3-Hydroxypropyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 45, 393 mg, 1,15 mmol) und 1H-Tetrazol (81 mg, 1,16 mmol) in trockenem Dichlormethan (4 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit Triphenylphosphin (304 mg, 1,16 mmol) gefolgt von Diethylazodicarboxylat (0,18 ml, 1,16 mmol) behandelt. Man ließ die resultierende Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie über das Wochenende gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei ein Schaum erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (50 g) gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Ethanol : 0,880 Ammoniak (300 : 8 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein opakes Öl erhalten wurde (160 mg, 35%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,1-2,5 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 6,45 (br. s, 1H), 7,0-7,35 (m, 4H), 8,5 (s, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 393,5; C18H28N6O2S + H erfordert 393,2
  • Beispiel 72 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(tetrahydropyran-2-yl)propyl)piperidin
  • Eine Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(tetrahydropyran-2-yl)propanoyl)piperidin (Präparation 27, 156 mg, 0,37 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Diethylether, 0,74 ml, 0,74 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, mit einer Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (7 g) gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Ethanol : 0,880 Ammoniak (200 : 8 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine Mischung der Diastereomeren erhalten wurde (96 mg, 63%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,3 (s, 3H), 1,35-1,9 (m, 9H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,9 (m, 7H), 3,0 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray) ; M/Z [MH+] 409,0; C22H36N2O3S + H erfordert 409,3
  • Beispiel 73 : (±)-N-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 53 mg, 0,187 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (32 mg, 0,374 mmol) und 2-(2-Brommethyl)-1,3-dioxan (27 ml, 0,196 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 1 Stunde 30 min unter Rückfluss erhitzt, dann mit Wasser (10 ml) versetzt und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden mit einer gesättigten Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak (95 : 5 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (59 mg, 79%). Das Öl wurde in trockenem Ether (2 ml) gelöst, und es wurden 1,1 Moläquivalente einer 1 N etherischen Salzsäure-Lösung zugesetzt, um einen Niederschlag zu erzeugen, der durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet wurde, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hygroskopischer Feststoff erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Hydrochloridsalz): 0,95 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 10,8 und 11,9 (2 × bs, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 397,3; C20H32N2O4S + H erfordert 397,2
  • Beispiel 74 : (±)-N-(2-(1-Adamantyl)ethyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 1-Adamantan-2-iodethan (Präparation 29, 36 mg, 0,09 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 85°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Nexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbrauner Gummi erhalten wurde (6 mg, 15%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (4H, m)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 445,3; C26H40N2O2S + H erfordert 445,3
  • Beispiel 75 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-[(E)-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl]piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (30 mg, 0,357 mmol) und eine 3 : 1-Mischung von E : Z-Isomeren von 1 Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in (A. Stütz und G. Petranyi, J. Med. Chem., 1984, 27, 1539) (63 mg, 0,2 mmol) gegeben, und die gerührte Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 10 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule gereinigt (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 230 nm; Gradient von Acetonitril : 0,1 M wässriger Ammoniumacetat-Lösung (50 : 50 bis 95 : 5) als Elutionsmittel). Die Fraktionen wurden mittels LCMS analysiert, vereinigt und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingedampft, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form ihres Acetats als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde (7 mg, 10%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Acetatsalz) : 0,8 (d, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 5,65 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 4H).
    MS (Electrospray): M/Z [MH+] 403,2; C23H34N2O2S + H erfordert 403,2
  • Beispiel 76 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-[(2)-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl]piperidin
  • Die weitere Elution und Einengung der geeigneten Fraktionen, wie sie im Beispiel 75 beschrieben wurde, lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung als ihr Acetatsalz in Form eines blassgelben Feststoffes (2 mg, 3%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Acetatsalz) : 0,8 (d, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 5,65 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 4H).
    MS (Electrospray) : M/Z [MH+] 403,2; C23N34N2O2S + H erfordert 403,2
  • Beispiel 77 ; (±)-N-((E)-3-Cyclohexylprop-2-enyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und (E)-1-Brom-3-cyclohexylprop-2-en (Präparation 30, 20 mg, 0,10 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbrauner Gummi erhalten wurde (7 mg, 20%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,7-2,95 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 5,35-5,6 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 405,4; C23H36N2O2S + H erfordert 405,3
  • Beispiel 78 : (±)-N-Cinnamyl-4-(3-(N-cinnamyl-methansulfonylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (17 mg, 0,20 mmol) und Cinnamylbromid (20 mg, 0,10 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 min unter Rückfluss erhitzt, dann wurde sie mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei eine Gradientenelution mit Methanol : Dichlormethan (2 : 98 bis 6 : 94) eingesetzt wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbbrauner Gummi erhalten wurde (13 mg, 37%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 6,3 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 399,4; C23H30N2O2S + H erfordert 399,2
  • Beispiel 79 : (±)-N-Cinnamyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Die weitere Elution, wie sie im Beispiel 78 beschrieben wurde, lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines gelbbraunen Gummis (14 mg, 29%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,5-2,65 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 2H), 4,4 (d, 2H), 6,2 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 14H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 515,6; C32H38N2O2S + H erfordert 515,3
  • Beispiel 80 : (±)-N-(2-Hexinyl)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-3,4-trans-dimethyl-piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 1-Brom-2-hexin (16 mg, 0,10 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 10 ml ) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbrauner Gummi erhalten wurde (5 mg, 16%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 363,3; C20H30N2O2S + H erfordert 363,2
  • Beispiel 81 ; (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-phenylprop-2-inyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 25 mg, 0,088 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (11 mg, 0,13 mmol) und 1-Brom-3-phenyl-2-propin (P. Place, C. Verniere und J. Gore, Tetrahedron, 1981, 37, 1359) (19 mg, 0,10 mmol) gegeben. Der Ansatz wurde dann 4 Stunden auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloser Gummi erhalten wurde (9 mg, 26%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 6,6 (br.s, 1H), 7,0-7,5 (m, 9H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 397,0; C23H28N2O2S + H erfordert 397,2
  • Beispiele 82-141 (siehe Tabelle)
  • Die folgenden N-Alkyl-(±)-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidine wurden durch den Einsatz jeweils eines der folgenden Synthese- und Reinigungsverfahren hergestellt. In allen Fällen war das eingesetzte Alkylbromid entweder im Handel erhältlich oder wurde über das jeweilige Literaturverfahren hergestellt, das in der Literaturstelle am Ende der Tabelle angegeben ist, es sei denn, es wird etwas anderes angegeben.
  • Syntheseverfahren A
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (30 mg, 0,357 mmol) und das geeignete Alkylbromid (0,2 mmol), gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde.
  • Syntheseverfahren B
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) und das geeignete Alkylbromid (0,19 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde.
  • Syntheseverfahren C
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) und das geeignete Alkylbromid (0,19 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde.
  • Syntheseverfahren D
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 50 mg, 0,176 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) und das geeignete Alkylbromid (0,19 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (1 × 10 ml, 1 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde.
  • Syntheseverfahren E
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 40 mg, 0,141 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (30 mg, 0,357 mmol) und das geeignete Alkylbromid (0,18 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (1 × 10 ml, 1 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und mittels eines kontinuierlichen Stroms von Stickstoffgas über einer 50°C heißen Heizplatte eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde.
  • Reinigungsverfahren A
  • Eine Reinigung wurde mittels präparativer HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule durchgeführt (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 230 nm; Gradient von Acetonitril : 0,1 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung (50: 50 bis 95:5) als Elutionsmittel).
  • Reinigungsverfahren B
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan: Methanol : Ammoniak (100 : 2 : 1) eluiert wurde, wodurch das gewünschte Produkt als die freie Base erhalten wurde.
  • Reinigungsverfahren C
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (30 : 1) eluiert wurde, wodurch das gewünschte Produkt als die freie Base erhalten wurde.
  • Reinigungsverfahren D
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde, wodurch das gewünschte Produkt als die freie Base erhalten wurde.
  • Reinigungsverfahren E
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) eluiert wurde, wodurch das gewünschte Produkt als die freie Base erhalten wurde.
  • Reinigungsverfahren F
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : Ammoniak (100 : 0 : 1 bis 50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch das gewünschte Produkt als die freie Base erhalten wurde.
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Wie in der obigen Tabelle angegeben ist, wurden verschiedene Literaturverfahren eingesetzt, um die Ausgangsalkylbromide der Beispiele 89, 90, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 104, 105, 107, 108, 112, 113, 114, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 129 und 132 herzustellen.
  • Das Alkylbromid aus Beispiel 89 wurde über das Verfahren hergestellt, das in D. C. Taylor et al., Bioorg. Chem., 1987, 15, 335, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 90 wurde über das Verfahren hergestellt, das in E. Laurent, B. Marquet und R. Tardivel, Tetrahedron, 1991, 47, 3969, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 93 wurde über das Verfahren hergestellt, das in C. M. Suter und A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 602, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 94 wurde über das Verfahren hergestellt, das in G. Wagner und H. Vieweg, Pharmazie, 1982, 37, 13, offenbart wurde. Die Alkylbromide aus Beispiel 95 und 97 wurden über das Verfahren hergestellt, das in J. H. Speer und A. J. Hill, J. Org. Chem, 1937, 2, 139, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 96 wurde über das Verfahren hergestellt, das in M. Dukat et al., J. Med. Chem, 1996, 39, 4017, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 97 wurde über das Verfahren hergestellt, das in B. Elpern, L. N. Gardner und L. Grumbach, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 1951, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 100 wurde über das Verfahren hergestellt, das in R. G. Jones et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2843, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 101 wurde über das Verfahren hergestellt, das in A. Mitra und S. Ghoshe, Ind. J. Chem, Sect. 8, 1996, 35B, 785, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 102 wurde über das Verfahren hergestellt, das in R. A. Glennon et al., J. Med. Chem, 1981, 24, 678, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 104 wurde über das Verfahren hergestellt, das in T. H. Fisher, S. M. Dershem und M. L. Prewitt, J. Org. Chem, 1990, 55, 1040, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 105 wurde über das Verfahren hergestellt, das in J. Augstein et al., J. Med. Chem, 1967, 10, 391, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 107 wurde über das Verfahren hergestellt, das in J. D. Genzer, C. P. Huttrer und G. C. van Wessem, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3159, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 108 wurde über das Verfahren hergestellt, das in C. J. Paterson-Jones, A. le Roux und T. A. Modro, S. Afr. J. Chem, 1984, 37, 161, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 112 wurde über das Verfahren hergestellt, das in A. J. Blake et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1996, 23, 4379, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 113 wurde über das Verfahren hergestellt, das in J. Augstein et al, J. Med. Chem, 1965, 8, 356, offenbart wurde. Die Alkylbromide aus den Beispielen 114, 117 und 118 wurden über das Verfahren hergestellt, das in E. Reinholz et al, Synfhesis, 1990, 1069, offenbart wurde. Die Alkylbromide aus den Beispielen 120 und 121 wurden über das Verfahren hergestellt, das in P. E. Cross et al., J. Med. Chem, 1986, 29, 1643, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 122 wurde über das Verfahren hergestellt, das in P. T. Sullivan und S.
  • J. Norton, J. Med. Chem., 1971, 14, 557, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 124 wurde über das Verfahren hergestellt, das in C. A. R. Baxter und H. C. Richards, J. Med. Chem., 1971, 14, 1033, offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 129 wurde über das Verfahren hergestellt, das in F. C. Nelson und G. A. Schiehser, US-Patent US 5 385 908 , offenbart wurde. Das Alkylbromid aus Beispiel 132 wurde über das Verfahren hergestellt, das in D. Alker et al., EP-A-365093, offenbart wurde.
  • Beispiel 142 : (±)-N-Benzyl-4-(3-ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 9, 516 mg, 1,75 mmol) in Pyridin (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde Ethansulfonylchlorid (338 mg, 2,63 mmol) tropfenweise zugesetzt, und dann wurde die Mischung 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Eiswasser (50 ml) zugesetzt, und dann wurde die Mischung mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein rotes Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (585 mg, 86%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,25-2,55 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,6 (d, 1H) 6,25 (s, 1H), 7,05-7,4 (m, 9H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 386,9; C22H30N2O2S + H erfordert 387,1
  • Beispiel 143 : (±)-N-Benzyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 9, 300 mg, 1,02 mmol) in Pyridin (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde n-Propansulfonylchlorid (218 mg, 1,53 mmol) tropfenweise zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, ehe sie mit Eis hydrolysiert wurde (30 g). Die Reaktionsmischung wurde dann weiter mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbraunere Schaum erhalten wurde (410 mg, 99%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (d, 1H), 1,85 (q, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 401,2; C23H32N2O2S + H erfordert 401,2
  • Beispiel 144: (±)-N-Benzyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 9, 500 mg, 1,706 mmol) in Pyridin (7 ml) unter Stickstoff wurde 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid (462 mg, 2,56 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 52 Stunden gerührt, ehe sie mit Eis (10 g) hydrolysiert wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei 80°C eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Triethylamin (99 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (640 mg, 86%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,5 (d, 3H), 1,1 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 6,8-7,4 (m, 11H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 439,1; C24H30N4O2S + H erfordert 439,2
  • Beispiel 145 : (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 39, 120 mg, 0,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (68 mg, 0,8 mmol) und 1-Brom-5-methylhexan (80 mg, 0,44 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt, und dann ließ man sie abkühlen. Es wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan und dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde (15 mg). Der Rückstand wurde weiter durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MagellanTM-Säule gereinigt (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 235 nm; Elutionsmittel Acetonitril : 0,1 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung : Methanol (25 : 35 : 40), wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ihr Acetatsalz in Form eines gelben Öls erhalten wurde (10 mg, 6%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Acetatsalz) : 0,8 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,85 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 7,05-7,3 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 395,2; C22H38N2O2S + H erfordert 395,3
  • Beispiel 146 : (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-phenylpropyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 39, 120 mg, 0,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (68 mg, 0,81 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (68 ml, 0,44 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt, und dann ließ man sie abkühlen. Es wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan und dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule gereinigt (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 235 nm; Elutionsmittel Acetonitril : 0,05 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung : Methanol (25 : 35 : 40)). Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (14 mg, 8%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Acetatsalz) : 0,85 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 415,0; C24H34N2OS + H erfordert 415,2
  • Beispiel 147: (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-N-(2-(3-methylphenyl)ethyl)-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 39, 197 mg, 0,67 mmol) und 1-(Brommethyl)-3-methylbenzol (159 mg, 0,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (88 mg, 1,0 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Chromatographie mit Kieselgel (60 g) gereinigt wurde, wobei ein Gradienten-Lösemittelsystem eingesetzt und mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (95 mg, 34%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,3 (m, 8H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 415,2; C24H34N2O2S + H erfordert 415,2
  • Beispiel 148 : (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(5-methylhexyl)-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin (Präparation 40, 220 mg, 0,71 mmol) und 1-Brom-5-methylhexan (140 mg, 0,78 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (120 mg, 1,42 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Chromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei ein Gradienten-Lösemittelsystem eingesetzt und zunächst mit Hexan : 0,880 Ammoniak (100 : 1) und dann mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (77 mg, 27%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (d, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,3 (s, 3H), 1,4-1,65 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,5 (q, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 409,3; C23H40N2O2S + H erfordert 409,3
  • Beispiel 149 : (±)-N-(3-Cyclohexylpropyl)-trans-3,4-dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin (Präparation 40, 220 mg, 0,71 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (66 mg, 0,78 mmol) und 1-Chlor-3-cyclohexylpropan (126 ml, 0,78 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch ein nicht-flüchtiger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1) eluiert wurde. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Isopropanol (19 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (10 mg, 3%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (m, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,0 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H)
  • Beispiel 150 : (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(3-phenylpropyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin (Präparation 40, 220 mg, 0,71 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (120 mg, 1,4 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (0,12 ml, 156 mg, 0,78 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden auf 100°C erhitzt, und und dann ließ man sie abkühlen. Es wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit Hexan und dann mit Hexan : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule gereinigt (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1, Einsatz einer UV-Detektion bei 235 nm; Elutionsmittel Acetonitril : 0,05 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung : Methanol (25 : 35 : 40)). Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form ihres Acetatsalzes als ein gelbes Öl erhalten wurde (9 mg, 3%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Acetatsalz) : 0,8 (d, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 429,1; C25H36N2O2S + H erfordert 429,2
  • Beispiel 151 : (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(5-methylhexyl)-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin (Präparation 41, 80 mg, 0,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (21 mg, 0,25 mmol) und 1-Brom-5-methylhexan (43 mg, 0,24 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 5 Stunden auf 100°C erhitzt und dann im Vakuum bei 80°C eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Isopropanol (95 : 5) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (34 mg, 33%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,6 (d, 3H), 0,85 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,25 (s, 5H), 7,45 (s, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 447,3; C24H38N4O2S + H erfordert 447,3
  • Beispiel 152 : (±)-N-(3-Cyclohexylpropyl)-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)piperidin (Präparation 41, 190 mg, 0,55 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (50 mg, 0,60 mmol) und 1-Chlor-3-cyclohexylpropan (97 ml, 0,60 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch ein nicht-flüchtiger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1) eluiert wurde. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Isopropanol (19 : 1) eluiert wurde. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan: Isopropanol : Triethylamin (19 : 1 : 0,1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (43 mg, 17%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,6 (d, 3H), 0,95 (m, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,25 (m, 5H), 7,5 (s, 1H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 473,5; C23H40N4O2S + H erfordert 473,3
  • Beispiel 153: (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)phenyl)-N-(3-phenylpropyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)-phenyl)piperidin (Präparation 41, 80 mg, 0,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (21 mg, 0,25 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (37 ml, 0,24 mmol) gegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 5 Stunden auf 100°C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch ein nicht-flüchtiger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1) eluiert wurde. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Isopropanol (19 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Feststoff von gebrochenem Weiß erhalten wurde (29 mg, 27%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,6 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 2,65 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 10H), 7,45 (s, 1H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 467,5; C26H34N4O2S + H erfordert 467,2
  • Beispiel 154 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-(N-methyl-methansulfonylamino)-phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-N-methylaminophenyl)piperidin (Präparation 42, 70 mg, 0,23 mmol) in Pyridin (2 ml) bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (0,3 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde sieben Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (5 ml) und Wasser (5 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (40 mg, 43%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,25 (m, 8H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,55 (m, 7H), 2,8 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [Y1-Gruppe ] 381,2; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 155 : (±)-4-(4-Chlor-3-(methansulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 4, 71 mg, 0,176 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine 0,38 M Lösung von Chlor in Essigsäure (0,67 ml, 0,25 mmol) innerhalb von 4 Stunden zugesetzt. Eine HPLC-Analyse zeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen basischen pH von 8 gebracht, und dann wurde sie mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak (4 : 100 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (31 mg, 44%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,55 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 7,0-7,6 (m, 3H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 401,3; C20H33ClN2O2S + H erfordert 401,2
  • Beispiel 156 : (±)-4-(6-Chlor-3-(methansulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Die weitere Elution, wie sie im Beispiel 155 beschrieben wurde, lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl (29 mg, 41 %).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 5H), 2,6 (d, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 3H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 401,3; C20H33ClN2O2S + H erfordert 401,2
  • Beispiel 157 : (±)-4-(4,6-Dichlor-3-(methansulfonylamino)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 4, 70 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde eine 1,08 M Lösung von Chlor in Essigsäure (0,48 ml, 0,52 mmol) tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Es wurde eine weitere Zugabe der 1,08 M Lösung von Chlor in Essigsäure (0,48 ml, 0,52 mmol) vorgenommen, man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen basischen pH von 8 gebracht, und dann wurde sie mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak (5 : 94 :1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (26 mg, 30%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,2-2,55 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,80 (s, 1H)
    MS (APCl): M/Z (MH+] 435,1; C20H33Cl2N2O2S + H erfordert 435,2
  • Beispiel 158 : N-Hexyl-4-(3-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(3-(1-Carbamoyl-1-methylethoxy)phenyl)-N-hexylpiperidin (Präparation 49, 390 mg, 1,13 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 93 mg, 2,32 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt und dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, vorsichtig auf Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein oranges Öl erhalten wurde, das nicht weiter gereinigt wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 4H), 8,65 (br.s, 1H).
  • Beispiel 159: N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Aminophenyl)-N-hexylpiperidin (Präparation 50, 178 mg, 0,68 mmol) in Pyridin (5 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (79 ml, 1,03 mmol) innerhalb von 10 min zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt, auf Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum bei 80°C eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (90 : 9 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassbraunes Öl erhalten wurde (150 mg, 65%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 339,5; C18H30N2O2S + H erfordert 339,2
  • Beispiel 160: N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-4-methylpiperidin
  • Zu 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-methylpiperidin (Präparation 56, 70,0 mg, 0,27 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurden Methansulfonylchlorid (61 mg, 0,53 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Pyridin (42 mg, 0,53 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Nexan : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1 bis 98 : 2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (65 mg, 72%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,6-2,95 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 4H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 353,3; C19H32N2O2S + H erfordert 353,2
  • Beispiel 161 : 4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-4-methylpiperidin
  • Zu 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-methylpiperidin (Präparation 56, 50,0 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurden Ethansulfonylchlorid (47 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und Pyridin (30 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (98 : 2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (55 mg, 82%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,85 (m, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,1 (q, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 366,9; C20N34N2O2S + H erfordert 367,2
  • Beispiel 162 : N-Hexyl-4-methyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-methylpiperidin (Präparation 56, 72,0 mg, 0,26 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurden n-Propansulfonylchlorid (75 mg, 0,53 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und Pyridin (42 mg, 0,53 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (100 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (80 mg, 80%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,05 (q, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,30 (m, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 381,5; C20H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 163 : 4-Ethyl-N-hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu 4-(3-Aminophenyl)-4-ethyl-N-hexylpiperidin (Präparation 64, 50,0 mg, 0,174 mmol) in wasserfreiem Pyridin (4 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 1,18 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Eis (5 g) zugesetzt, und nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1), dann mit Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (100 : 1) und dann mit Methanol : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (10 : 89 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (20 mg, 29%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,55 (t, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 367,4; C20H34N2O2S + H erfordert 367,2
  • Beispiel 164 : 4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-4-ethyl-N-hexylpiperidin
  • Zu 4-(3-Aminophenyl)-4-ethyl-N-hexylpiperidin (Präparation 64, 50,0 mg, 0,174 mmol) in wasserfreiem Pyridin (4 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde Ethansulfonylchlorid (0,2 ml, 1,15 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Eis (5 g) zugesetzt, und nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1) und dann mit Methanol : Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (10 : 89 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (22 mg, 30%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,6 (t, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 381,2; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 165: N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-4-n-propylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-n-propylpiperidin (Präparation 70, 25 mg, 0,08 mmol) in Pyridin (0,5 ml) unter Stickstoff wurde Methansulfonylchlorid (10 ml, 0,124 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (2 g) zugegeben, und nach 15 min wurde Dichlormethan (3 ml) zugesetzt, und man ließ die biphasische Mischung 15 min rühren. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (60 : 40 : 1 bis 80 : 20 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (28 mg, 92%). Die freie Base wurde in Diethylether (3 ml) gelöst, und es wurden 1,1 Moläquivalente einer 1 N etherischen Salzsäure-Lösung zugesetzt, um einen Niederschlag zu bilden. Das Lösemittel wurde abgegossen und der Feststoff im Vakuum getrocknet, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hygroskopischer Feststoff erhalten wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Hydrochloridsalz) : 3,0 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 6,8-7,4 (m,4H), 12,05 (br.m, 1H)
    MS (Thermospray): M/Z [M+] 381,4; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 166 : 4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-4-n-propylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-n-propylpiperidin (Präparation 70, 34 mg, 0,11 mmol) in Pyridin (0,5 ml) unter Stickstoff wurde Ethansulfonylchlorid (16 ml, 0,17 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Eis (2 g) zugegeben, und nach 15 min wurde Dichlormethan (3 ml) zugesetzt, und man ließ die biphasische Mischung 15 min rühren. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1 bis 75 : 25 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (26 mg, 60%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,75 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [M+] 395,5; C22H38N2O2S + H erfordert 395,3,
  • Beispiel 167 : (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylamino-4-methylphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-Amino-4-methylphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 75, 30,0 mg, 0,10 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) wurden eine Lösung von Pyridin (16 mg, 0,20 mmol) in Dichlormethan (0,4 ml) und eine Lösung von Methansulfonylchlorid (23 mg, 0,20 mmol) in Dichlormethan (0,4 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan : Ethylacetat : Ammoniak (50 : 50 : 1) eluiert wurde. Die weitere Reinigung erfolgte durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 230 nm; Elution mit einem Gradienten aus Acetonitril : 0,1 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung (40 : 60 bis 95 : 5), wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form ihres Acetatsalzes erhalten wurde. Dieses wurde in 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1 ml) gelöst und mit Dichlormethan (3 × 1 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (3,0 mg, 8%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,4 (m, 4H)
    MS (APCl): M/Z [MH+] 381,2 ; C21H36N2O2S + H erfordert 381,3
  • Beispiel 168 : (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-(3R,4R)-dimethylpiperidin-(R)-N-oxid
  • Zu einer Lösung von (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 5, 230 mg, 0,625 mmol) in Aceton (10 ml) wurde eine 30%ige (Gew./Vol.) wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung (2 ml) mittels einer Glaspipette zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mittels eines Stickstoffstromes wurde die Mischung auf ein Volumen von ungefähr 3 ml eingeengt, und die konzentriertere Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das verbliebene Aceton wurde mittels eines Stickstoffstromes entfernt, und die wässrige Mischung wurde zwischen Wasser (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das nicht weiter gereinigt wurde (225 mg, Ausbeute des Rohproduktes 94%). Eine Probe (50 mg) der diastereomeren N-Oxide wurde durch präparative HPLC auf einer Phenomenex-MageIlanTM-Säule aufgetrennt (15 cm × 2,1 cm; Fluss 10,0 ml min-1; Einsatz einer UV-Detektion bei 230 nm; Elutionsmittel Gradient von Acetonitril : 0,1 M wässrige Ammoniumacetat-Lösung (50:50 bis 95:5)), wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (5,5 mg).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,85-0,95 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H)
    MS (Electrospray): M/Z [MH+] 383,1 ; C20H34N2O3S + H erfordert 383,2
  • Beispiel 169 : (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-(3R,4R)-dimethylpiperidin-(S)-N-oxid
  • Die weitere Elution, wie sie im Beispiel 168 beschrieben wurde, lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl (9,5 mg).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,85 (m, 3H), 1,1 (d, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,4-3,55 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,4 (m, 2H)
    MS (Electrospray): M/Z (MH+] 383,1 ; C20H34N2O3S + H erfordert 383,2
  • Beispiel 170 : (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von rohem (+)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 84, 4,3 g, 14,9 mmol) in Toluol (30 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (4,6 ml, 32,8 mmol) zugesetzt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (2,54 ml, 32,8 mmol), das über einen Zeitraum von 15 min in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, dass die innere Temperatur nicht auf über 10°C anstieg. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, und danach wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein oranger Gummi erhalten wurde, der in Toluol (30 ml) gelöst wurde. Es wurden Wasser (10 ml) und 2 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (15 ml, 30 mmol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und der pH wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 8 eingestellt. Es wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) zugegegeben, und die Mischung wurde 15 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Toluol (30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die rohe, im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde (4,69 g). Beim vorliegenden Syntheseweg wurde das so gebildete rohe Produkt ohne irgendeine Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Eine Reinigung, z.B. durch Kieselgel-Säulenchromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Diethylether : Hexan : Diethylamin (20 : 80 : 1 bis 100 : 0 : 1) eluiert wird, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,1-1,7 (m, 13H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,2-2,45 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H)
  • Beispiel 171 : (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin(1R)-(-)-10-camphersulfonatsalz
  • Zu einer Lösung von rohem (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 170, 4,69 g, 12,8 mmol) in Industrial Methylated Spirits (60 ml) wurde (1R)-(-)-10-Camphersulfonsäure (3,21 g, 12,8 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 50°C erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde aus Butanon (55 ml) umkristallisiert. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Butanon (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (4,83 g, 61 %).
    Schmelzpunkt 180°C
    Gefunden C, 58,99; H, 8,25; N, 4,50, C30H50N2O6S2·0,5 H2O erfordert C, 59,26; H, 8,45; N, 4,63%.
  • Beispiel 172 : (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin(1S)-(+)-10-camphersulfonatsalz
  • Zu einer Lösung von rohem (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 170, 12,65 g, 34,5 mmol) in Industrial Methylated Spirits (150 ml) wurde (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (8,81 g, 35,2 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 50°C erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde aus Butanon (110 ml) umkristallisiert.
  • Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Butanon (15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (13,9 g, 65%).
    Schmelzpunkt 175°C
    Gefunden C, 59,15; H, 8,41; N, 4,71, C30H50N2O6S2·0,5 H2O erfordert C, 59,26; H, 8,45; N, 4,63%.
  • Beispiel 173 : Formulierung von (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Eine Zusammensetzung, die für eine orale Verabreichung per Schlundsonde geeignet ist, sieht folgendermaßen aus:
    (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin-Hydrochloridsalz (Beispiel 5a) 220 mg
    Propylenglycol 200 ml
  • Beispiel 174 : Formulierung von (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Eine Zusammensetzung, die für eine orale Verabreichung per Schlundsonde geeignet ist, sieht folgendermaßen aus:
    (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin-Hydrochloridsalz (Beispiel 5a) 440 mg
    Sesamöl 400 ml
  • Beispiel 175 : Formulierung von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Eine Zusammensetzung, die für eine orale Verabreichung über eine Kapsel geeignet ist, sieht folgendermaßen aus:
    (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin-Hydrochloridsalz (Beispiel 4) 0,0966 g
    Glycerol 1,9030g
  • Eine Suspension des (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin-Hydrochloridsalzes (Beispiel 4) in Glycerol wurde ungefähr 40 min bei 35°C sonifiziert, bis eine klare, gelbe Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde in eine leere Kapsel, Größe 2, aus harter Gelatine gegeben, und der Deckel der Kapsel wurde auf den Körper der Kapsel gesetzt und fest versiegelt.
  • Beispiel 176 : Formulierung von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Eine Zusammensetzung, die für eine parenterale Verabreichung geeignet ist, sieht folgendermaßen aus:
    (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin-Hydrochloridsalz (Beispiel 4) 132 mg
    Dimethylsulfoxid 5,4 ml
    Wasser 114,6 ml
  • Beispiel 177 : Formulierung von (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Eine Zusammensetzung, die für eine parenterale Verabreichung geeignet ist, sieht folgendermaßen aus:
    (±)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin-Hydrochloridsalz (Beispiel 4) 4,93 mg
    0,9%ige (Gew./Vol.) wässrige Natriumchlorid-Lösung 4,49 ml
  • PRÄPARATIONEN
  • Präparation 1 : (±)-N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (J. A. Werner et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 587) (2,0 g, 9,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (1,76 g, 20,95 mmol) und Bromhexan (1,64 g, 9,9 mmol). gegeben Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (50 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (30 : 70 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hellbraunes Öl erhalten wurde (2,68 g, 91 %).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,85 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 6H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 6,55-7,2 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 290,2; C19H31NO + H erfordert 290,2
  • Präparation 2: (±)-4-(3-(1-Carbamoyl-1-methylethoxy)phenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethyl-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 1, 20 g, 69,2 mmol) in 1,4-Dioxan (250 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Cäsiumcarbonat (32,5 g, 100 mmol) zugesetzt, gefolgt von der vorsichtigen Zugabe von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 4 g, 100 mmol) in vier Portionen innerhalb von 30 min. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt, dann wurde 2-Brom-2-methylpropionamid (I. G. C. Coutts und M. R. Southcott, J. Chem. Soc., Perkin I, 1990, 767-771) (16,6 g, 100 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (600 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (30 : 70 : 1 bis 50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch wiedergewonnenes Ausgangsphenol erhalten wurde (5,9 g, 30%), gefolgt von der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen Feststoffes (14,3 g, 55%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 5,45 (br. s, 1H), 6,65 (br. s, 1H), 6,75-7,2 (m, 4H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 375,4; C23H38N2O2 + H erfordert 375,3
  • Präparation 3 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-trifluormethansulfonyloxyphenyl-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 1, 3,5 g, 12 mmol) in Dichlormethan (15 ml) unter Stickstoff wurden Triethylamin (3 ml) und N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (6,1 g, 18 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde 2 N wässrige Natriumhydroxid-Lösung (60 ml) zugegeben. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (150 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,88 Ammoniak (33 : 66 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (4,22 g, 83%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4-1 ,7 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,45 (m, 4H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 2H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 422,3; C20N30F3NO3S + H erfordert 422,2
  • Präparation 4 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-N-diphenylmethylidenaminophenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-trifluormethansulfonyloxyphenyl)piperidin (Präparation 3, 4,5 g, 10,66 mmol) in von Sauerstoff befreitem Tetrahydrofuran (150 ml) bei Raumtemperatur wurden Cäsiumcarbonat (5,0 g, 15,4 mmol), Palladium(II)acetat (74 mg, 0,33 mmol), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1-,1'-binaphthyl (311 mg, 0,5 mmol) und Benzophenonimin (2,4 g, 2,22 ml, 13,25 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 80 Stunden erhitzt, abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration und Waschen mit Diethylether entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen und mit 1 N wässriger Salzsäure (100, 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung 15 min gerührt, und dann wurden die beiden Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein rohes tiefrotes Öl (5,0 g) erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,55 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,1-7,8 (m, 11H)
  • Präparation 5 : (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
    • Verfahren A : Eine Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 1, 12,9 g, 34,3 mmol) in 1,4-Dioxan : 5 N wässrige Salzsäure (1 : 1, 150 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Der pH der wässrigen Schicht wurde mittels 5 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 8-9 eingestellt und mit Dichlormethan (5 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (200 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (8,8 g, 89%).
    • Verfahren B : Zu einer Lösung von rohem (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-N-diphenylmethylidenaminophenyl)piperidin (Präparation 4, 5,0 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 2 N wässrige Salzsäure (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit 2 N wässriger Salzsäure (40 ml) verdünnt, es wurde Hexan (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 10 min kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 10 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 eingestellt. Die basische wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100, 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, die ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (3,3 g, 90% Ausbeute an rohem Produkt in zwei Schritten). NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 6,5-7,1 (m, 4H) MS (Thermospray): M/Z [MH+) 289,5; C19H32N2 + H erfordert 289,3
  • Präparation 6 : n-Heptansulfonylchlorid
  • Zu Phosphor(III)pentachlorid (3,3 g, 16 mmol) wurde feste Heptarysulfonsäure, als Natriumsalzmonohydrat (1,75 g, 8 mmol), zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Phosphor(III)oxychlorid wurde durch dreistündige Destillation bei 150°C entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck (ca. 5 mm Hg) bei 135°C destilliert, wodurch ca. 1 g eines Materials erhalten wurde, das man auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Die ausgefallene freie Säure wurde durch Filtration entfernt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl (500 mg, 31 %) erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,90 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,65 (t, 2H).
  • Präparation 7: (±)-N-Benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (J. A. Werner et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 587) (2,08 g, 10,15 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (1,70 g, 20,3 mmol) und Benzylbromid (1,35 ml, 11,2 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (75 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100, 50, 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (70 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (30 : 70 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blass-pinkfarbenes Öl erhalten wurde (2,66 g, 89%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 6,6-6,9 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 6H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 296,4; C20H25NO + H erfordert 296,2
  • Präparation 8 : (±)-N-Benzyl-4-(3-(1-carbamoyl-1-methylethoxy)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 7, 12,57 g, 42,6 mmol) in 1,4-Dioxan (250 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Cäsiumcarbonat (49,5 g, 152 mmol) zugesetzt, gefolgt von der vorsichtigen Zugabe von wasserfreiem Natriumhydrid (4 g, 168 mmol) in vier Portionen innerhalb von 30 min. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde 2-Brom-2-methylpropionamid (I. G. C. Courts und M. R. Southcott, J. Chem. Soc., Perkin I, 1990, 767-771) (20,5 g, 124 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (600 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (25 : 75 : 1 bis 100 : 0 : 1) eluiert wurde, wodurch wiedergewonnenes Ausgangsphenol(1,44 g, 11) erhalten wurde, gefolgt von der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines klares Öls (12,8 g, 79%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 5,4 (br. s, 1H), 6,65 (br. s, 1H), 6,75-7,4 (m,9H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 381,2; C24H32N2O2 + H erfordert 381,3
  • Präparation 9 : (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-benzyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Eine Lösung von (±)-N-Benzyl-4-(3-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 42, 10,1 g, 26,5 mmol) in 1,4-Dioxan : 5 N wässrige Salzsäure (1 : 1, 200 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 10 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 13 eingestellt. Sie wurde dann mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (400 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (25 : 75 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein goldenes Öl erhalten wurde (7,6 g, 96%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,25-2,6 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 2H), 6,45-7,4 (m, 9H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 295,3; C20H26N2 + H erfordert 295,2
  • Präparation 10 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Benzyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 43, 6,63 g, 17,8 mmol) in Methanol (150 ml) wurden 10% Debenzylierungskatalysator (Degussa, Typ E101, 1,0 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und über Nacht dort gelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Bausch CeliteTM filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Schaum von gebrochen weißer Farbe erhalten wurde (5,05 g, 100%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,7 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,95 (m, 5H), 3,2 (d, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 283,2; C14N22N2O2S + H erfordert 283,1
  • Präparation 11 : 3-Cyclopentylpropyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 3-Cyclopentyl-1-propanol (2,0 g, 15,6 mmol) in Triethylamin (3,25 ml, 23,4 mmol) und Dichlormethan (50 ml) wurde 4-Brombenzolsulfonylchlorid (4,4 g, 17,6 mmol). zugesetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden gerührt, mit 2 N wässriger Salzsäure (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (4,50 g, 80%).
    NMR (CDCl3) : 1,0-1,8 (m, 13H), 4,05 (t, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H)
  • Präparation 12 : 3-Cyclopentyl-1-iodpropan
  • Zu einer Lösung von 3-Cyclopentylpropyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 12, 1,0 g, 2,85 mmol) in Aceton (30 ml) wurde Natriumiodid (1,0 g, 6,67 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein hell-pinkfarbenes Öl erhalten wurde (0,60 g, 90%).
    NMR (CDCl3): 1,0-1,8 (m, 11H), 1,8 (t, 2H), 3,1 (t, 2H)
  • Präparation 13 : Ethyl-2-(4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-yliden)acetat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 2,2 g, 55 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C wurde Ethyl-2-(diethoxyphosphoryl)acetat (11,2 g, 50 mmol) innerhalb von 30 min gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dazu wurde 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-on innerhalb von 20 min zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (9,7 g, 100%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 1,0 (s, 6H), 1,1 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,35 (t, 1H), 2,95 (t, 1H), 4,1 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,25 (d, 1H)
  • Präparation 14 : Ethyl-2-(4,4-dimethylcyclohexyl)acetat
  • Eine Lösung von Ethyl-2-(4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-yliden)acetat (Präparation 13, 4,0 g, 21 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit 5% Palladium auf Kohlenstoff behandelt, und die Suspension wurde 48 Stunden unter eine Wasserstoff-Atmosphäre (60 p.s.i.) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde durch eine flache Lage Kieselgel (40 g) filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (3,7 g, 91 %).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,1-1,55 (m, 11H), 1,65 (m, 1H), 2,1 (d, 2H), 4,1 (q,2H)
  • Präparation 15 : 2-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-1-ethanol
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-(4,4-dimethylcyclohexyl)acetat (Präparation 14, 2,0 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 11 ml, 11 mmol) gegeben, und man ließ die Reaktionsmischung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde auf Eis (300 g) gegossen, mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (1,45 g,93%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,0-1,65 (m, 11H), 3,75 (m, 3H)
  • Präparation 16 : 2-(4,4-Dimethylcyclohexyl)ethyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 2-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-1-ethanol (Präparation 15, 1,45 g, 9 mmol) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid (2,53 g, 10 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde Triethylamin (1,9 ml, 13,5 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach einer weiteren Zugabe of 4-Brombenzolsulfonylchlorid (2,53 g, 10 mmol) und Triethylamin (1,9 ml, 13,5 mmol) wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Nachdem man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur hatte abkühlen lassen, wurde die Mischung mit 2 N wässriger Salzsäure (100 ml) behandelt, und die Phasen wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (80 g) gereinigt, wobei mit Diethylether : Hexan (1 : 20) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (450 mg, 13%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,85 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,0-1,6 (m, 11H), 4,05 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H)
  • Präparation 17: 4-(2-Iodethyl)-1,1-dimethylcyclohexan
  • Zu einer Lösung von 2-(4,4-Dimethylcyclohexyl)ethyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 16, 410 mg, 1 mmol) in Aceton (100 ml) wurde Natriumiodid (370 mg, 2,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Nachdem man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur hatte abkühlen lassen wurde die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Diethylether (500 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (220 mg, 83%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,0-1,6 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H)
  • Präparation 18 : 2-Cyclohexyloxyethyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 2-Cyclohexyloxy-1-propanol (4,0 g, 28 mmol) in Triethylamin (5,8 ml) und Dichlormethan (250 ml) wurde 4-Brombenzolsulfonylchlorid (7,87 g, 31 mmol) bei 0°C unter Stickstoff zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Salzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (200 g) unter Einsatz einer Gradientenelution mit Hexan : Ethylacetat (6 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (8,0 g, 80% Ausbeute).
    NMR (CDCl3) : 1,1-1,8 (m, 14H), 3,2 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 362,9; C14H19BrO4S + H erfordert 363,0,
  • Präparation 19 : 2-Cyclohexyloxy-1-iodethan
  • Zu einer Lösung von 2-Cyclohexyloxyethyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 18, 120 mg, 0,3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde Natriumiodid (90 mg, 0,6 mmol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ein weiteres Äquivalent Natriumiodid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur weitere 18 Stunden gerührt, wonach die Reaktionsmischung 5 Stunden auf 80°C erhitzt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (50 mg, 60%).
    NMR (CDCl3): 1,1-1,9 (m, 11H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H)
  • Präparation 20 : 3-Ethyl-1-vinylbenzol
  • Zu einer Lösung von 1-Brom-3-ethylbenzol (2,0 g, 10,8 mmol) in von Sauerstoff befreitem N,N-Dimethylformamid (50 ml) unter Stickstoff wurden Tributylvinylzinn (5,0 g, 16,2 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (500 mg, 4 mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 75°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Wasser (400 ml) gegossen und mit Diethylether (5 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der zwischen Wasser und Hexan verteilt wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (1,4 g, 98%).
    NMR (CDCl3) : 1,25 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • Präparation 21 : 1-(2-Bromethyl)-3-ethylbenzol
  • Zu einer Lösung von 3-Ethyl-1-vinylbenzol (Präparation 20, 1,45 g, 10,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde Diboran (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 4 ml, 4 mmol) innerhalb von 30 min tropfenweise zugesetzt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde Methanol (0,1 ml) zugegeben, um überschüssiges Diboran zu zerstören. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden Brom (0,59 ml, 11 mmol) und eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (12,1 mmol) über separate Spritzen mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass immer eine blassgelbe Färbung aufrecht erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwischen wässriger gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und Hexan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (640 mg, 28%).
    NMR (CDCl3) : 1,25 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H)
  • Präparation 22 : 3-Methoxyphenethyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxyphenylethanol (1,6 g, 10,5 mmol) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid (2,81 g, 11 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Triethylamin (2,0 ml, 15 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure (5 ml) behandelt, und die Phasen wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 2,8 g an rohem Produkt erhalten wurden. Ein Teil des Rückstandes (200 mg) wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Hexan (2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (100 mg, 33% auf der Basis des bis zum Ende mitgeführten Materials).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 2,95 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,6 (m, 4H)
  • Präparation 23 : 3-(Trifluormethyl)phenethyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 3-Trifluormethylphenylethanol (2,0 g, 10,5 mmol) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid (2,81 g, 11 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Triethylamin (2,0 ml, 15 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure (5 ml) behandelt, und die Phasen wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 3,6 g an rohem Produkt erhalten wurden. Ein Teil des Rückstandes (200 mg) wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Hexan (2 : 1) eluiert wurde und die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (130 mg, 54% auf der Basis des bis zum Ende mitgeführten Materials).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 3,05 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (m, 4H)
  • Präparation 24 : 1-Naphthylethyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 1-Naphthylethanol (2,0 g, 12 mmol) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid (4,45 g, 17 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Triethylamin (2,43 ml, 17 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N wässriger Salzsäure (100 ml) behandelt, und die Phasen wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 6,62 g an rohem Produkt erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (400 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Hexan (2 : 1) eluiert wurde und die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (3,1 g, 69%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 3,45 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,7-7,9 (m, 3H)
  • Präparation 25 : Methyl 3-(tetrahydropyran-2-yl)propanoat
  • Eine Mischung von Methyl-(E)- und -(Z)-3-(tetrahydropyran-2-yl)-2-propenoat (H. Priepke und R. Bruckner, Chem. Ber., 1990, 123, 153) (537 mg, 3,15 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, das 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) enthielt, und über Nacht unter eine Wasserstoff-Atmosphäre (50 psi) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch CeliteTM filtriert, der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrat wurden im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (30 g) gereinigt, wobei mit Diethylether : Nexan (1 : 4) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (470 mg, 87%).
    NMR (CDCl3) : 1,2 (q, 1H), 1,5-1 ,6 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (d, 1H)
  • Präparation 26 : 3-(Tetrahydropyran-2-yl)propionsäure
  • Eine 2 M wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (4 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)propanoat (Präparation 25, 460 mg, 2,67 mmol) in Tetrahydrofuran (16 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 10 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 2 N wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (460 mg, 67%).
    NMR (CDCl3) : 1,15 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,95 (d, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 159,2; C8H14O3 + H erfordert 159,1
  • Präparation 27 : (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(tetrahydropyran-2-yl)propanoyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 3-(Tetrahydropyran-2-yl)propionsäure (Präparation 26, 79 mg, 0,5 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (72 mg, 0,53 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid (136 mg, 0,71 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 10, 150 mg, 0,53 mmol) in einer Portion zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (15 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (9 g) gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Ethanol : 0,880 Ammoniak (300 : 8 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares visköses Öl erhalten wurde (157 mg, 74%).
    NMR (CDCl3) : 0,6 (m, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,05-3,7 (m, 4H), 7,0-7,35 (m, 4H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 423,4; C22H34N2O4S + H erfordert 423,2
  • Präparation 28 : 2-Adamantylethyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 1-Adamantylethanol (5,8 g, 32 mmol) in Triethylamin (6,7 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde 4-Brombenzolsulfonylchlorid (8,9 g, 35 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden gerührt, mit 2 N wässriger Salzsäure (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (11,2 g, 88%).
    NMR (CDCl3) : 1,4-1,6 (m, 11H), 1,65 (d, 3H), 2,0 (2, 3H), 4,1 (t, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 416,3; C18H23BrO3S + NH4 erfordert 416,1
  • Präparation 29 : 1-Adamantyl-2-iodethan
  • Zu einer Lösung von 2-Adamantylethyl-4-brombenzolsulfonat (Präparation 28, 1,0 g, 2,5 mmol) in Aceton (25 ml) wurde Natriumiodid (0,75 g, 5 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (0,54 g, 75%).
    NMR (CDCl3) : 1,4-1,8 (m, 15H), 1,95 (t, 2H), 3,1 (t, 2H)
  • Präparation 30 : (E)-1-Brom-3-cyclohexylprop-2-en
  • Zu einer gerührten Lösung von (E)-3-Cyclohexyl-2-propen-1-ol (A. G. M. Barrett et al., Tetrahedron, 1996, 52, 15325) (1,47 g, 10,5 mmol) in Diethylether (20 ml) und Pyridin (1 ml) wurde Phosphor(III)tribromid (1,40 ml, 15 mmol) tropfenweise bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung vorsichtig auf Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert (100 ml). Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (20 g) gereinigt, wobei mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (1,3 g, 61%).
    NMR (CDCl3) : 0,8-1,4 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 5,6-5,8 (m, 2H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 203,3; C9H15Br + H erfordert 203,0
  • Präparation 31 : 3-Cyclohexyl-3-oxopropyl-4-brombenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von (S)-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-4-brombenzolsulfonat (J. A. Werner et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 587) (40 mg, 0,106 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurden Kieselgel (50 mg) und Pyridiniumchlorchromat (20 mg, 0,09 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer direkten Säulenchromatographie auf Kieselgel (5 g) unterzogen, wobei mit Dichlormethan : Hexan (4 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde (38 mg, 96%).
    NMR (CDCl3) : 1,1-1,9 (m, 10H), 2,3 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 4H)
  • Präparation 32 : 4-(Brommethyl)benzamid
  • Eine Lösung von 4-(Brommethyl)benzonitril (500 mg, 2,55 mmol) in 90%iger Schwefelsäure (8 ml) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde vorsichtig auf Eiswasser (50 ml) gegossen, und es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (353 mg, 65%).
    NMR (CDCl3) : 4,55 (s, 2H), 5,6-6,2 (br. S, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H)
  • Präparation 33 : 1-(2-Bromethoxy)-2,3-dichlorbenzol
  • Zu einer Mischung aus 2,3-Dichlorphenol (20 g, 0,123 mol) und 1,2-Dibromethan (30,5 g, 0,162 mol) wurde eine Natriumhydroxid-Lösung (5 g, 0,125 in 125 ml Wasser) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen, und dann wurde sie mit Chloroform (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet,, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei 106°C/0,3 mm Quecksilbersäule destilliert, wonach beim Abkühlen auf Raumtemperatur die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde (20 g, 60%).
    Schmelzpunkt 51-56°C
  • Präparation 34 : 2-(3-Brompropoxy)-1,3-dichlorbenzol
  • Eine Mischung aus 2,6-Dichlorphenol (163 g, 1 mol) und 1,3-Dibrompropan (262 g, 1,3 mol) wurde auf 100°C erhitzt, und es wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (40 g) in Wasser (1000 ml) tropfenweise innerhalb von 75 min zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich eine biphasische Lösung entwickelte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (4 × 250 ml) und Wasser (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde bei 100-120°C/0,3 mm Quecksilbersäule destilliert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (202,5 g, 71 %).
  • Präparation 35 : 2-(Brommethyl)pyridin
  • Eine Mischung aus 2-(Hydroxymethyl)pyridin (5,0 g, 46 mmol) und 48%iger wässriger Bromwasserstoftsäure (40 ml) wurde 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, in Ethanol (100 ml) gelöst und 48 Stunden auf -18°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei weiße Kristalle erhalten wurden, die in 48%iger wässriger Bromwasserstoftsäure (40 ml) gelöst und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurden. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, in Ethanol (100 ml) gelöst und 48 Stunden auf -18°C gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form des Hydrobromidsalzes erhalten wurde (7,7 g, 66%).
    Schmelzpunkt 150-153°C.
  • Präparation 36 : 4-Brom-N-methyl-3-oxo-N-phenylbutanamid
  • Zu einer Lösung von N-Methyl-3-oxo-N-phenylbutanamid (26,0 g, 0,136 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) wurde Brom (24,05 g, 0,15 mol) innerhalb von 30 min tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 5 min unter Rückfluss erhitzt. Nachdem man sie sich auf Raumtemperatur hatte abkühlen lassen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit Diethylether pulverisiert und filtriert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (10,3 g, 28%).
  • Präparation 37 : 4-(Brommethyl)-1-methyl-2(1H)-chinolin
  • Eine Lösung von 4-Brom-N-methyl-3-oxo-N-phenylbutanamid (Präparation 36, 3,0 g, 11,2 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (100 ml) behandelt, wobei sich eine Suspension bildete, mit Natriumbicarbonat auf pH 7 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (610 mg, 22%).
    NMR (CDCl3) : 7,85 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,35 (1H, t), 6,80 (1H, s), 4,60 (2H, s), 3,70 (3H, s)
  • Präparation 38 : 1-(2-Bromethyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol
  • Zu einer Lösung von 2-Brommethylaminhydrobromid (20,5 g, 0,1 mol) und Acetonylaceton (12,5 ml, 0,1 mol) in Essigsäure (10 ml) wurde Kaliumacetat (10 g, 0,1 mol) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 20°C und 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde bei 60-64°C/0,5 mm Quecksilbersäule destilliert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (9,45 g, 47%).
  • Präparation 39 : (±)4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Benzyl-4-(3-ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Beispiel 142, 340 mg, 0,9 mmol) in Methanol (15 ml) wurde 10% Debenzylierungskatalysator (200 mg) (Degussa, Typ E101) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage unter eine Wasserstoff-Atmosphäre (40 p.s.i. bei Raumtemperatur) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch ArbocelTM filtriert, es wurden weitere 10% Debenzylierungskatalysator (200 mg) (Degussa, Typ E101) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage unter eine Wasserstoff-Atmosphäre (40 p.s.i. bei Raumtemperatur) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch ArbocelTM filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (263 mg, 98%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,95 (q, 2H), 6,9-7,25 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 297,5; C15H24N2O2S + H erfordert 297,2
  • Präparation 40 : (±)-trans-3,4-Dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Benzyl-trans-3,4,dimethyl-4-(3-n-propansulfonylaminophenyl)piperidin (Beispiel 143, 500 mg, 1,25 mmol) in Methanol (50 ml) wurden 10% Debenzylierungskatalysator (200 mg) (Degussa, Typ E101) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter eine Wasserstoff-Atmosphäre (60 psi bei 60°C) gegeben und über Nacht dort belassen. Es wurden weitere 10% Debenzylierungskatalysator (200 mg) (Degussa, Typ E101) zu der Reaktionsmischung gegeben, die unter eine Wasserstoff-Atmosphäre gegeben und über Nacht dort belassen wurde. Es wurden weitere 10% Debenzylierungskatalysator (200 mg) (Degussa, Typ E101) zu der Reaktionsmischung gegeben, die unter eine Wasserstoff-Atmosphäre gegeben und über Nacht dort belassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Bausch ArbocelTM filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (390 mg, 100% Ausbeute an rohem Produkt).
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 311,4; C16H26N2O2S + H erfordert 311,2
  • Präparation 41 : (±)-trans-3-4-Dimethyl-4-(3-(-1-methylimidazol-4-yl-sulfonylamino)-phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Benzyl-trans-3-4-dimethyl-(4-(3-(1-methylimidazol-4-yl-sulfonylamino)phenyl)piperidin (Beispiel 144, 440 mg, 1 mmol) in Methanol : Dichlormethan (5 : 3, 80 ml) wurde 10% Debenzylierungskatalysator (200 mg) (Degussa, Typ E101) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter eine Wasserstoff-Atmosphäre (60 psi) bei Raumtemperatur gegeben und 2 Tage dort belassen. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Bausch CeliteTM filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Schaum von gebrochenem Weiß erhalten wurde (348 mg, 100%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,7 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 349,4; C17H24N4O2S + H erfordert 349,2
  • Präparation 42 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-N-methanaminophenyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (±)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 5, 100 mg, 0,35 mmol) in Triethylorthoformiat (1 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (1 Tropfen) gegeben Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde in Ethylacetat (1 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt, und Natriumborhydrid (80 mg, 2,16 mmol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser (5ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (5 g) gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : 0,880 Ammoniak (99 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (70 mg, 66%).
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 303,4; C20N34N2 + H erfordert 303,3
  • Präparation 43 : N-Ethyl-4-hydroxy-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Brom-3-(1-methylethoxy)benzol (5,0 g, 23 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 13,7 ml, 22 mmol) tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -78°C gerührt, ehe N-Ethyl-4-piperidon (2,95 ml, 22 mmol) bei -78°C innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt wurde, und die Reaktionsmischung wurde dann innerhalb von 30 Minuten auf -20°C erwärmt. Die Lösung wurde auf 2 N wässrige Salzsäure (35 ml) gegossen, und das ganze wurde weiter mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Es wurde Hexan (50 ml) zugesetzt, und die beiden Schichts wurden getrennt. Die organische Schicht wurde verworfen, und der pH der wässrigen Schicht wurde mit Natriumhydroxidpellets auf 14 eingestellt. Die basische wässrige Schicht wurde mit Hexan : Diethylether (1 : 1, 5 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein rohes Öl erhalten wurde (4,2 g, 73% Ausbeute an rohem Produkt), das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 1,1 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,6 (s, 1H), 1,75 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 4H)
  • Präparation 44 : N-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)pyridin
  • p-Toluolsulfonsäure (6,1 g, 31,9 mmol) wurde zu einer Lösung von N-Ethyl-4-hydroxy-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)piperidin (Präparation 43, 4,2 g, 16,0 mmol) in Toluol (50 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und das resultierende biphasische System wurde mehrere Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) basisch gemacht, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ether (3 × 10 ml) weiter extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, wodurch ein rohes Öl erhalten wurde, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat : Methanol : 0,880 Ammoniak (96 : 3 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (2,1 g, 54%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 1,15 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 2,45-2,7 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,75-7,1 (m, 4H).
  • Präparation 45 : N-Ethyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)piperidin
  • N-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)pyridin (Präparation 44, 2,0 g, 8,16 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, und es wurden 5% Palladium auf Kohlenstoff(0,2 g) zugesetzt. Die Suspension wurde 5 Stunden unter Wasserstoff (20 psi) auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration durch ArbocelTM entfernt, wobei der resultierende Kuchen mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (2,0 g, 99%), das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 1,1 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,65 (s, 1H), 1,7-2,1 (m, 6H), 2,45 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,7-7,2 (m, 4H)
  • Präparation 46 : 4-(3-(1-Methylethoxy)phenyl)-1-piperidincarbonsäurephenylester
  • Zu N-Ethyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)piperidin (Präparation 45, 2,0 g, 8,10 mmol) in Toluol (20 ml) bei 85°C wurde Phenylchloroformiat (1,0 ml, 9,70 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf 45°C abgekühlt, und es wurde wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1 ml einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung in 8 ml Wasser) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Methanol : 1 N wässriger Salzsäure (1 : 1, 2 × 20 ml), mit Methanol : 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1 : 1, 25 ml) und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 5) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (1,7 g, 62%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 1,3 (d, 6H), 1,65-2,0 (m, 4H), 2,65-3,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 6,75-7,45 (m, 9H)
  • Präparation 47 : 3-(4-Piperidinyl)phenol
  • 4-(3-(1-Methylethoxy)phenyl)-1-piperidincarbonsäurephenylester (Präparation 46, 1,7 g, 5,01 mmol) wurde unter Rückfluss in 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäure : Eisessig (1 : 1, 20 ml) 16 Stunden erhitzt. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde mit Methyl-tert-butylether (3 × 10 ml) extrahiert, um das Nebenprodukt Phenol zu entfernen. Der pH wurde mit 15%iger (Gew.Nol.) wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 10,3-10,5 eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen, um das Produkt auszufällen. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser (5 ml) gewaschen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Feststoff erhalten wurde (380 mg, 43%).
  • Präparation 48 : N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Piperidinyl)phenol (Präparation 47, 376 mg, 2,12 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (267 mg, 3,18 mmol) und 1-Bromhexan (0,36 ml, 2,55 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde, das nicht weiter gereinigt wurde (500 mg, 89%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (m, 3H), 1,25 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H)
  • Präparation 49 : 4-(3-(1-Carbamoyl-1-methylethoxy)phenyl)-N-hexylpiperidin
  • Zu einer Lösung von N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin (Präparation 48, 490 mg, 1,90 mmol) in 1,4-Dioxan (12 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Cäsiumcarbonat (1,24 g, 3,81 mmol) zugesetzt, gefolgt von der vorsichtigen Zugabe von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 152 mg, 3,81 mmol) in vier Portionen innerhalb von 10 min. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt, dann wurde 2-Brom-2-methylpropionamid (I. G. C. Coutts und M. R. Southcott, J. Chem. Soc., Perkin I, 1990, 767-771) (1,63 g, 3,81 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (90 : 9 : 1 bis 99 : 0 : 1) eluiert wurde, wodurch wiedergewonnenes Ausgangsphenol (100 mg, 21 %) erhalten wurde, gefolgt von der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines klaren Öls (390 mg, 60%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 5,4 (br.s, 1H), 6,6 (br.s, 1H), 6,7-7,2 (m, 4H)
  • Präparation 50 : 4-(3-Aminophenyl)-N-hexylpiperidin
  • Eine Lösung von N-Hexyl-4-(3-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)phenyl)piperidin (Beispiel 158) in 1,4-Dioxan : 5 N wässriger Salzsäure-Lösung (1 : 1, 10 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit 5 N wässrigem Natriumhydroxid auf 8-9 eingestellt, und es wurde mit Dichlormethan (5 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde, das nicht weiter gereinigt wurde (178 mg, 61 % über die beiden Schritte).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 6,5-7,1 (m, 4H)
  • Präparation 51 : N-Ethyl-4-methyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)piperidin
    • (i) Zu N-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)pyridin (Präparation 44, 4,2 g, 15,97 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei -10°C wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 15,0 ml, 24,0 mmol) innerhalb von 20 min mittels einer Spritze gegeben, und an diesem Punkt blieb die Farbe tiefrot. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung auf -50°C abgekühlt, und es wurde Dimethylsulfat (1,59 ml, 16,8 mmol) tropfenweise innerhalb von 20 min zugesetzt. Die resultierende blassgelb/braune Lösung wurde weitere 20 min bei -50°C gerührt, und dann wurde sie unter schnellem Rühren auf eine eiskalte wässrige Ammoniak-Lösung (60 ml) gegossen. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei ein oranges Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (ii) Das rohe orange Öl wurde in MeOH (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt. Festes Natriumborhydrid (724 mg, 19,2 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 20 min zugesetzt, und die Mischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde 1 : 1 Aceton : gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gegeben, und nach 5 min wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein rohes Öl erhalten wurde (3,96 g), das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 1,1 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,35 (d, 6H), 2,35-2,6 (m, 6H), 4,6 (m, 1H), 6,7-7,2 (m, 4H)
  • Präparation 52 : 4-Methyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperidincarbonsäurephenylester
  • Zu N-Ethyl-4-methyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)piperidin (Präparation 51, 3,98 g, 15,23 mmol) in Toluol (30 ml) bei 85°C wurde langsam Phenylchloroformiat (2,1 ml, 16,75 mmol) gegeben, und die Mischung wurde dann 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 45°C abgekühlt, und es wurde 50%ige (Gew.Nol.) wässrige Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) zugesetzt. Sobald sich die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt hatte wurde die organische Schicht abgetrennt und mit Methanol : 1 N wässriger Salzsäure (1 : 1, 3 × 10 ml), mit Methanol : 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1 : 1, 12 ml) und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (20 : 80) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde (2,5 g, 45% über drei Schritte).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 1,3 (s, 3H), 1,4 (d, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,7-7,2 (m, 9H)
  • Präparation 53 : N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpiperidin
    • (i) Eine Lösung von 4-Methyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperidincarbonsäurephenylester (Präparation 52, 2,4 g, 6,80 mmol) in 1 : 1 47%ige wässrige Bromwasserstoffsäure : Eisessig (8 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde Wasser (5 ml) zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Methyl-tert-butylether (3 × 10 ml) extrahiert, um das Nebenprodukt Phenol zu entfernen. Der pH wurde mit 15%iger (Gew.Nol.) wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 10,3-10,5 eingestellt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, um das Produkt ausfallen zu lassen. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser (5 ml) gewaschen, wodurch 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methylpiperidin als ein Feststoff erhalten wurde (776 mg, 60%).
    • (ii) Zu 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methylpiperidin (776 mg, 4,06 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (341 mg, 4,06, mmol) und 1-Bromhexan (0,57 ml, 4,06 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt, und dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wurde auf Wasser (20 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (1,0 g, 90%). NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,25 (m, 6H), 6,4 (br.s, 1H), 6,6-7,15 (m, 4H) MS (Thermospray) ; M/Z [MH+] 276,3; C18H29NO + H erfordert 276,2
  • Präparation 54 : N-Hexyl-4-methyl-4-(3-trifluormethansulfonyloxyphenyl)piperidin
  • Zu N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpiperidin (Präparation 53, 252 mg, 0,87 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (0,25 ml, 1,83 mmol) und dann N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (491 mg, 1,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) zugesetzt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,88 Ammoniak (50 : 50 : 1 bis 100 : 0 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (167 mg, 45%).
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 407,9; C19H28F3NO3S + H erfordert 408,2
  • Präparation 55 : N-Hexyl-4-methyl-4-(3-N-diphenylmethylidenaminophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von N-Hexyl-4-methyl-4-(3-trifluormethansulfonyloxyphenyl)piperidin (Präparation 54, 133 mg, 0,33 mmol) in von Sauerstoff befreitem Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur wurden Cäsiumcarbonat (149 mg, 0,46 mmol), 3 mol% Palladiumacetat (2,2 mg, 9,8 mmol), 4,5 mol% 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1-,1'-binaphthyl (9,2 mg, 14,7 mmol) und Benzophenonimin (71 mg, 0,39 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtrationswaschen mit Diethylether entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1 bis 98 : 2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (112 mg, 78%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (t, 3H), 1,0 (s, 3H), 6,6-7,8 (m, 14H)
  • Präparation 56 : 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-methylpiperidin
  • Zu einer Lösung von N-Hexyl-4-methyl-4-(3-diphenylmethylidenaminophenyl)piperidin (Präparation 55, 112 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde 2 N wässrige Salzsäure (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, es wurde 2 N wässrige Salzsäure (3 ml) zugesetzt, und die wässrige Phase wurde mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1, 5 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte der basischen wässrigen Schicht wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, die ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (70 mg, 99% Ausbeute an rohem Produkt).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,6 (br.s, 2H), 6,5-7,1 (m, 4H)
  • Präparation 57 : Ethyl 3-(3-nitrophenyl)-2-pentenoat
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 40 g, 1,0 mol) in Tetrahydrofuran (2 l), die bei -10°C unter Stickstoff gerührt wurde, wurde tropfenweise Triethylphosphonoacetat (224 g, 1,0 mol) innerhalb von 30 min gegeben. Zu der Mischung wurde 3-Nitropropiophenon (180 g, 1 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie 18 Stunden gerührt. Es wurde Wasser (1,5 l) zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 l) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (4 × 2 kg) gereinigt, wobei mit Hexan : Diethylether (12 : 1) eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein sehr blasses gelbes Öl erhalten wurde (105 g, 42%).
    NMR (CDCl3) : 1,1 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 4,2 (q, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (s, 1H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 250,0; C13H15NO4 + H erfordert 250,1
  • Präparation 58 : (E/Z)-3-(3-Nitrophenyl)-2-penten-1-ol
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-(3-nitrophenyl)-2-pentenoat (Präparation 57, 2 g, 8,03 mmol) in wasserfreiem Toluol (144 ml) bei -10°C wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Toluol, 18 ml, 18 mmol) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperature nicht auf über 0°C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt, und dann ließ man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf -10°C abgekühlt, und es wurde vorsichtig Wasser (2 ml) zugesetzt, gefolgt von Ethylacetat (40 ml), und dann ließ man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde festes Natriumbicarbonat zugesetzt, bis die Aluminiumrückstände ein feiner Niederschlag wurden, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (75 ml) und Wasser (75 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein 2 : 1-Verhältnis von geometrischen Isomeren der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines Öls erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (1,5 g, 90%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Hauptisomer) : 1,0 (t, 3H), 2,40 (dd, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,80 (t, 1H), 7,2-8,3 (m, 4H)
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für das Nebenisomer) : 2,60 (dd, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,90 (t, 1H)
    MS (Thermospray): M/Z [MNa+ 230,2; C11H13NO3 + Na erfordert 230,1
  • Präparation 59 : Methyl-3-ethyl-3-(3-nitrophenyl)-4-pentenoat
  • Eine Lösung von (E/Z)-3-(3-Nitrophenyl)-2-penten-1-ol (Präparation 58, 1,5 g, 7,25 mmol) in Trimethylorthoacetat (10 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzin, 140-160°C, (20 ml) gelöst und unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt, wobei eine Dean-Stark-Apparatur 24 Stunden eingesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (Thermospray) : M/Z [MNH4 +] 281,2; C14H17NO4 + NH4 erfordert 281,2
  • Präparation 60 : 3-Ethyl-3-(3-nitrophenyl)-4-pentensäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-ethyl-3-(3-nitrophenyl)-4-pentenoat (Präparation 59, Annahme 7,25 mmol) in Isopropylalkohol (9 ml) und 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (4,4 ml, 8,75 mmol) wurde 11 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,80 (t, 3H), 2,80 (dd, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,0 (dd, 1H), 7,4-7,7 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 2H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MNH4 +] 267,0; C13H15NO4 + NH4 erfordert 267,3
  • Präparation 61 : 3-Ethyl-3-(3-nitrophenyl)-1,5-pentandiol
  • Zu einer Lösung von 3-Ethyl-3-(3-nitrophenyl)-4-pentensäure (Präparation 60, Annahme 7,25 mmol) in Tetrahydropyran (43 ml) bei 0°C wurde Natriumborhydrid (0,55 g, 14,5 mmol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 10 min gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Komplex aus Bortrifluorid-Tetrahydrofuran (2,72 g, 19,4 mmol) innerhalb von 5 min gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff bei 0°C 30 min gerührt, und dann ließ man sie sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde vorsichtig Ethanol (10 ml) zugesetzt, gefolgt von nacheinander Wasser (10 ml), 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1,8 ml), Wasser (10 ml) und schließlich 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (1,8 ml). Es wurde festes Natriumcarbonat (1,8 g) zugesetzt, gefolgt von einer 30%igen (Gew./Gew.) wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung (60 ml), und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zwischen Salzlösung (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (150 g) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Toluol : 0,880 Ammoniak (49 : 50 : 1 bis 66 : 33 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde (661 mg, 34% in 3 Schritten).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 0,7 (t, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4-7,8 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 2H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MNH4 +] 271,2; C13H19NO4 + NH4 erfordert 271,2
  • Präparation 62 : 3-Ethyl-5-((methylsulfonyl)oxy)-3-(3-nitrophenyl)pentylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung von 3-Ethyl-3-(3-nitrophenyl)-1,5-pentandiol (Präparation 61, 661 mg, 2,27 mmol) in Toluol (24 ml) wurde Triethylamin (0,76 ml, 5,43 mmol) zugesetzt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,42 ml, 5,4 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (10 ml) gegossen, die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (850 mg, 81 % Ausbeute an rohem Produkt).
    MS (Thermospray) : M/Z [MNH4 +] 427,2; C15H23NO8S2 + NH4 erfordert 427,1
  • Präparation 63 : 4-Ethyl-N-hexyl-4-(3-nitrophenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 3-Ethyl-5-((methylsulfonyl)oxy)-3-(3-nitrophenyl)pentylmethansulfonat (Präparation 62, 850 mg, 2,1 mmol) in Toluol (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Hexylamin (1,66 ml, 12,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde sie im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (25 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (49 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares Öl erhalten wurde (335 mg, 50%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) 0,5 (t, 3H), 1,4-2,3 (m, 14H), 3,1-3,6 (m, 7H), 7,3-8,2 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 319,2; C19H30N2O2 + H erfordert 319,2
  • Präparation 64 : 4-(3-Aminophenyl)-4-ethyl-N-hexylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 4-Ethyl-N-hexyl-4-(3-nitrophenyl)piperidin (Präparation 63, 335 mg, 1,05 mmol) in 9 : 1 Ethanol : Wasser (41 ml) wurde Eisenpulver (530 mg, 9,45 mmol) gegeben, gefolgt von Calciumchlorid (58 mg, 0,53 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man die Mischung sich abkühlen. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (10 g) gereinigt, wobei mit Methanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak (10 : 89 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein braunes Öl erhalten wurde (103 mg, 34%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,5 (t, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,20-2,40 (m, 12H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,10 (t, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 289,2; C19H32N2 + H erfordert 289,3
  • Präparation 65 : N-Ethyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)-4-n-propylpiperidin
    • (i) Zu N-Ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)pyridin (Präparation 44, 10 g, 40,8 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) bei -10°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 22,9 ml, 57,25 mmol) innerhalb von 20 min mittels einer Spritze zugesetzt, wobei an diesem Punkt die tiefrote Farbe bestehen blieb. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung auf -20°C abgekühlt, und es wurde n-Propylbromid (3,89 ml, 42,9 mmol) tropfenweise innerhalb von 20 min zugegeben. Die resultierende blassgelbe/braune Lösung wurde weitere 50 min bei -20°C gerührt, dann wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (50 ml) zugesetzt, und man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Hexan (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wobei ein dunkeloranges Öl erhalten wurde (10,8 g), das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (ii) Das rohe orange Öl (10,8 g) wurde in MeOH (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Es wurde festes Natriumborhydrid (1,86 g, 49,0 mmol) portionsweise innerhalb von 20 min zugesetzt, und dann wurde die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde 1 : 1 Aceton : gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gegeben, und nach 10 min wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Es wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die wässrige Mischung wurde mit Diethylether (100, 2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung (jeweils 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein rohes braunes Öl erhalten wurde (11,1 g), das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (m, 3H), 1,05 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 2,6 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,65-6,85 (m, 3H), 7,2 (m, 1H) MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 290,3; C19H31NO + H erfordert 290,2
  • Präparation 66 : 4-(3-(1-Methylethoxy)phenyl)-4-n-propyl-1-piperidincarbonsäurephenylester
  • Zu N-Ethyl-4-(3-(1-methylethoxy)phenyl)-4-n-propylpiperidin (Präparation 65, 10,9 g) in Toluol (80 ml) unter Stickstoff bei 85°C wurde langsam Phenylchloroformiat (5,63 ml, 44,88 mmol) innerhalb von 20 min zugesetzt. Die Mischung wurde dann 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 50°C abgekühlt, und es wurde 5 M wässriges Natriumhydroxid (10 ml) zugegeben. Sobald sich die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt hatte wurden die Schichten getrennt, und der organische Extrakt wurde mit Methanol : 1 N wässrige Salzsäure (1 : 1, 2 × 10 ml), mit Methanol : 1 N wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1 : 1, 20 ml) und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (15 : 85 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (6,9 g, 42% in drei Schritten).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,05-7,4 (m, 6H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 399,5; C24H31NO3 + N erfordert 399,2
  • Präparation 67 : 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-n-propylpiperidin
  • Eine Lösung von 4-(3-(1-Methylethoxy)phenyl)-4-n-propyl-1-piperidincarbonsäurephenylester (Präparation 66, 6,7 g, 17,6 mmol) in 1 : 1 47%ige wässrige Bromwasserstoffsäure : Eisessig (20 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde Wasser (10 ml) zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Methyl-tert-butylether (3 × 20 ml) extrahiert, um das Nebenprodukt Phenol zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit 10 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Ungefähr bei pH 4 entwickelte sich eine biphasische Lösung, als sich mehr Methyl-tert-butylether aus der Lösung ausschied. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Wasser (10 ml) verdünnt, um eine rote ölige Ablagerung in Lösung zu bringen. Der pH wurde mit 10 M wässrigem Natriumhydroxid auf 10,3-10,5 eingestellt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassbrauner Feststoff erhalten wurde (1,87g, 48%).
    NMR (CD3OD, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,85 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,15 (m, 1H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 220,3; C14H21NO + H erfordert 220,2
  • Präparation 68 : N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-n-propylpiperidin
  • Zu 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-n-propylpiperidin (Präparation 67, 1,10 g, 5,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (462 mg, 5,5 mmol) und 1-Bromhexan (0,77 ml, 5,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden 30 min auf 100°C erhitzt, und und dann ließ man sie sich auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (50 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (40 : 60 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (1,17 g, 77%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (t, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 6,4-6,65 (m, 3H), 7,15 (m, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 304,4; C20H33NO + H erfordert 304,3
  • Präparation 69 : N-Hexyl-4-n-propyl-4-(3-trifluormethansulfonyloxyphenyl)piperidin
  • Zu N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-n-propylpiperidin (Präparation 68, 1,0 g, 3,3, mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (5 ml) und dann N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (1,53 g, 4,29 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde 1 N wässrige Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Wasser (5 ml) zugesetzt, die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde (1,34 g, 94% Ausbeute an rohem Produkt).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (m, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 4H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 436,4; C21H33F3NO3S + H erfordert 436,2
  • Präparation 70 : 4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-4-n-propylpiperidin
    • (i) Zu einer Lösung von N-Hexyl-4-n-propyl-4-(3-trifluormethansulfonyloxyphenyl)piperidin (Präparation 69, 1,33 g, 3,05 mmol) in von Sauerstoff befreitem Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur wurden Cäsiumcarbonat (1,43 g, 4,41 mmol), 3 mol% Palladiumacetat (21 mg, 0,1 mmol), 4,5 mol% 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1-,1'-binaphthyl (89 mg, 1,5 mmol) und Benzophenonimin (0,69 g, 0,64 ml, XX mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Tage unter Rückfluss erhitzt, wonach eine NMR-Analyse eines Aliquots, das entnommen und einer Standard-Aufarbeitung unterzogen wurde, eine ungefähr 75%ige Umwandlung anzeigte. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen, und der Feststoff wurde durch Filtrationswaschen mit Diethylether entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der zwischen Wasser (25 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (40 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (50 : 50 : 1 bis 98 : 2 : 1) eluiert wurde, wodurch 4-Methyl-4-(3-diphenylmethylidenaminophenyl)-4-n-propylpiperidin erhalten wurde, das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (ii) Zu einer Lösung von 4-Methyl-4-(3-diphenylmethylidenaminophenyl)-4-n-propylpiperidin (1,42 g, 3,05 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 2 N wässrige Salzsäure (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ethylacetat : Hexan (1 : 1, 20 ml) zugesetzt, und die biphasische Mischung wurde 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 2 N wässriger Salzsäure (10 ml) extrahiert. Der pH der vereinigten wässrigen Extrakte wurde mit 10 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 8 eingestellt, und dann wurde das ganze mit Ethylacetat (50, 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte der basischen wässrigen Schicht wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (50 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan : 0,880 Ammoniak (33 : 66 : 1 bis 50 : 50 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blassgelbes Öl erhalten wurde (500 mg, 54% über zwei Schritte), das ohne eine weitere Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (m, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (br.s, 2H), 6,5-6,7 (m, 3H), 7,1 (m, 1H) MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 303,6; C22H34N2 + H erfordert 303,3
  • Präparation 71 : (±)-4-(3-N,N-Diethylaminocarbonyloxyphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-hydroxyphenyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 1, 2,0 g, 6,92 mmol) in Aceton (15 ml) wurden Kaliumcarbonat (2,72 g, 25,7 mmol) und N,N-Diethylcarbamoylchlorid (3,26 ml, 25,7 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Hexan : Ethylacetat (5 : 1 bis 2 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (1,76, 66%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 15H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 1H)
    MS (APCl) : M/Z [MH+] 389,0; C24H40N2O2 + H erfordert 389,3
  • Präparation 72 : (±)-4-((3-N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-4-methylphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-(3-N,N-Diethylaminocarbonyloxyphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 71, 0,38 g, 0,98 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) unter Stickstoff bei -78°C wurden N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,29 ml, 1,95 mmol) und sec-Butyllithium (1,3 M Lösung in Cyclohexan, 1,50 ml, 1,95 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 45 min bei -78°C gerührt, und dann wurde Methyliodid (0,28 g, 1,95 mmol) tropfenweise zugegeben. Man ließ die Mischung sich innerhalb 1 Stunde auf -20°C erwärmen, und es wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5,0 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 5ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (0,29 g, 74%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,18-1,38 (m, 15H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,32-3,58 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (d, 1H)
    MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 403,0 ; C25H42N2O2 + H erfordert 403,3
  • Präparation 73 : (±)-N-Hexyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-4-((3-N,N-Diethylaminocarbonyloxy)-4-methylphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 72, 290 mg, 0,72 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Diethylether, 1,44 ml, 1,44 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser (1 ml) bei 0°C zugesetzt, gefolgt von 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (2,0 ml) und schließlich Wasser (5 ml). Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran (15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in Dichlormethan (20 ml) aufgenommen und mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (15 ml) behandelt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (170 mg, 77%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,79 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,38 (m, 9H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22-2,61 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H)
  • Präparation 74 : (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(4-methyl-3-(trifluormethansulfonyloxyphenyl)phenyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-4-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 73, 167 mg, 0,55 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden Triethylamin (0,13 ml, 0,94 mmol) und N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (295 mg, 0,83 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde (0,17 g, 71%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,75 (d, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H)
    MS (Thermospray): M/Z [MH+] 436,3 ; C21H32F3NO3S + H erfordert 436,2
  • Präparation 75 : (±)-4-(3-Amino-4-methylphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
    • (i) Zu einer Lösung von (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(4-methyl-3-(trifluormethansulfonyloxyphenyl)phenyl)piperidin (Präparation 74, 196 mg, 0,45 mmol) in von Sauerstoff befreitem Tetrahydrofuran (4,5 ml) unter Stickstoff wurden Cäsiumcarbonat (206 mg, 0,63 mmol), Palladiumacetat (3,0 mg, 0,01 mmol), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl (12,6 mg, 0,02 mmol) und eine Lösung von Benzophenonimin (91 μl, 0,54 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein roher Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Hexan : Ethylacetat (5 : 1 bis 3 : 1) eluiert wurde, wodurch (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(4-methyl-3-(diphenylmethylidenamino)-phenyl)piperidin als ein farbloses Öl erhalten wurde (86 mg).
    • (ii) Eine Lösung von (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(4-methyl-3-(diphenylmethylidenamino)phenyl)piperidin (86 mg, 0,19 mmol) in Tetrahydrofuran : 2 N wässrige Salzsäure (4 : 1, 3,0 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum eingeengt, und es wurde dem Rückstand 2 N wässrige Salzsäure (2,0 ml) zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde zuerst mit Hexan : Ethylacetat (2:1, 3 ml) extrahiert und dann mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen basischen pH von 12 gebracht. Die basische wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt als ein farbloses Öl erhalten wurde (30 mg, 22%), das ohne eine weitere Reinigung eingesetzt wurde. NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base): 0,8-0,9 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,60 (br.s, 2H), 6,6-6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1H) MS (Thermospray) : M/Z [MH+] 303,6; C20H34N2 + H erfordert 303,3
  • Präparation 76 : Ethyl-3-(3-bromphenyl)-2-methyl-2-butenoat
  • Zu einer Suspension von Kalium-tert-butoxid (183,1 g, 1,63 mol) in Toluol (1400 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde langsam Triethyl-2-phosponopropionat (361,1 g, 1,52 mol) mit Eiskühlung mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die innere Temperatur bei ungefähr 20°C gehalten wurde. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, und danach wurde sie in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 3-Bromacetophenon (274,2 g, 1,38 mol) in Toluol (400 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die innere Temperatur nicht auf über 20°C anstieg. Die resultierende rot-braune Lösung wurde dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde mehr Kalium-tert-butoxid (38,7 g, 0,34 mol) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige Zugabe von Wasser (2000 ml) abgestoppt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (4 × 2000 ml) gewaschen und dann im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Produkt als ein braunes Öl (344 g) erhalten wurde, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, wodurch die unreine in der Überschrift angegebene Verbindung (2 : 3-Mischung geometrischer Isomere) als eine farblose Flüssigkeit (212 g) erhalten wurde, die mit kleinen Mengen an Triethyl-2-phosphonopropionat und 3-Bromacetophenon kontaminiert war. Beim vorliegenden Syntheseweg wurde die unreine in der Überschrift angegebene Verbindung ohne irgendeine weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingeführt. Eine Reinigung, z.B. mittels Flash-Chromatographie, wobei mit 5% Ethylacetat in Hexan eluiert wird, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung als ein klares farbloses Öl.
    NMR (CDCl3) : 0,9 (t, 1H, Nebenisomer), 1,35 (t, 2H, Nebenisomer), 1,75 (s, 2H, Hauptisomer), 2,0 (s, 1H, Nebenisomer), 2,05 (s, 1H, Nebenisomer), 2,2 (s, 2H, Hauptisomer), 3,9 (q, 0,67H, Nebenisomer), 4,25 (q, 1,33H, Hauptisomer), 7,0-7,45 (m, 4H)
    Siedepunkt 115-119°C bei 0,4 mm Hg.
  • Präparation 77 : 3-(3-Biomphenyl)-2-methyl-2-butenol
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-methyl-3-(3-nitrophenyl)-2-butenoat (Präparation 76, 100 g, 353 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (800 ml) bei -12°C (innere Temperatur) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde langsam Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Heptan, 800 ml, 0,8 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die innere Temperatur nicht auf über 5°C anstieg. Die resultierende Mischung wurde unter Kühlen 1 Stunde 30 min weiter gerührt und dann mit einer solchen Geschwindigkeit in eine Lösung von Zitronensäure (300 g) in Wasser (1 l) bei 0°C geleitet, dass die Temperatur nicht auf über 20°C anstieg. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und nach dieser Zeit wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (1 l), gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung (1 l) und gesättigter Salzlösung (1 l) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch die rohe im Titel angegebene Verbindung (2 : 3-Mischung geometrischer Isomere) als ein klares Öl erhalten wurde (89,1 g), das ungefähr 5 Gew.-% Ethylacetat enthielt. Beim vorliegenden Syntheseweg wurde die rohe Mischung ohne irgendeine weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingeführt. Eine Reinigung, z.B. mittels einer Destillation bei vermindertem Druck, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung.
    NMR (CDCl3) : 1,65 (s, 2H, Hauptisomer), 1,9 (s, 1H, Nebenisomer), 2,0 (s, 1H, Nebenisomer), 2,05 (s, 2H, Hauptisomer), 3,95 (s, 0,67H, Nebenisomer), 4,3 (s, 1,33H, Hauptisomer), 7,0-7,4 (m, 4H)
    Siedepunkt 123-128°C bei 0,4 mm Hg
  • Präparation 78 : (±)-Methyl 3-(3-bromphenyl)-3,4-dimethyl-4-pentenoat
  • Eine Lösung von rohem 2-Methyl-3-(3-nitrophenyl)-2-butenol (Präparation 77, 59,3 g, 246 mmol) in Trimethylorthoacetat (300 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss unter einer Stickstoff-Atmosphäre erhitzt, und dann ließ man sie 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die resultierende Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl (83,3 g) erhalten wurde, das in Nonan (500 ml) gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer angeflanschten Dean-Stark-Falle 24 Stunden erhitzt, wobei die Dean-Stark-Falle in regelmäßigen Abständen geleert wurde. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch die rohe im Titel angegebene Verbindung als eine leicht gelbe, bewegliche Flüssigkeit (108 g) erhalten wurde, die noch nennenswerte Mengen an Nonan enthielt. Beim vorliegenden Syntheseweg wurde die rohe Mischung ohne irgendeine weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingeführt. Eine Reinigung, z.B. mittels einer Flash-Chromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (5 : 95 bis 20 : 80) eluiert wird, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung.
    NMR (CDCl3) : 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (s, 1H), 5,0 (br. s, 2H), 7,1-7,45 (m, 4H)
  • Präparation 79 : (±)-3-(3-Bromphenyl)-3,4-dimethyl-4-pentensäure
  • Zu einer Lösung von rohem (±)-Methyl-3-(3-bromphenyl)-3,4-dimethyl-4-pentenoat (Präparation 78, 108 g, Annahme 0,25 mol) in Isopropanol (350 ml) wurde 2 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (175 ml, 0,35 mol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und dann im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch die Zugabe von Toluol (200 ml) kristallisiert wurde. Die Suspension wurde im Vakuum eingeengt, und der feste Rückstand wurde in Toluol (250 ml) suspendiert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Toluol (2 × 100 ml) gewaschen, und dann ließ man ihn bei Raumtemperatur trocknen, wodurch ein weißer Feststoff (96 g) erhalten wurde. Diese Material wurde in Wasser (500 ml) gegeben, der pH wurde durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein visköses Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen auskristallisierte, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (52,2 g, 75%).
    NMR (CDCl3) : 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,0 (brs, 2H), 7,1-7,45 (m, 4H)
  • Präparation 80 : (+)-3-(3-Bromphenyl)-3,4-dimethyl-4-pentensäure
  • Eine Lösung von (±)-3-(3-Bromphenyl)-3,4-dimethyl-4-pentensäure (Präparation 79, 634,3 g, 2,24 mol) in Aceton (9,2 l) wurde auf 52°C erhitzt, und es wurde (S)-(+)-Cyclohexylethylamin (285 g, 2,24 mol) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde in ein Eisbad gegeben und auf 42°C abgekühlt, und an diesem Punkt wurde die Kristallisation initiiert. Die resultierende Suspension wurde dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (395,3 g, 43%). Eine Suspension dieses Feststoffes (395,3 g) in Aceton (4 l) wurde unter Rückfluss erhitzt, bis er sich fast vollständig aufgelöst hatte, und man ließ die Mischung sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die resultierende dicke Aufschlämmung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch ein weißer Feststoff (334 g) erhalten wurde. Zu einer Suspension dieses Feststoffes (334 g) in Dichlormethan (1 l) wurde Wasser (2 l) gegeben, und die resultierende biphasische Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Der pH wurde durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, wobei ein visköses Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde wieder in Toluol (1 l) gelöst und dann im Vakuum eingeengt, wobei ein visköses Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen auskristallisierte, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (239,3 g, 37,5% insgesamt, 75% der Theorie). Eine HPLC-Analyse (Chiralpak-AS-Säule, wobei mit 99 : 1 : 0,1 Hexan : Ethanol : Trifluoressigsäure eluiert wurde, Flussgeschwindigkeit 1 ml/min, Nachweis bei 220 nM) zeigte, dass das Produkt überwiegend das (+)-Enantiomer war ((+): (-) 96 : 4).
    NMR (CDCl3) : 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (s, 1H), 5,0 (br s, 2H), 7,1-7,45 (m, 4H)
  • Präparation 81 : (+)-3-(3-Bromphenyl)-trans-2,3-dimethyl-1,5-pentandiol
  • Zu einer Lösung von (+)-3-(3-Bromphenyl)-3,4-dimethyl-4-pentensäure (Präparation 80, 122,3 g, 0,432 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 l) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumborhydrid (24,51 g, 0,648 mol) portionsweise innerhalb von 10 min gegeben. Die resultierende Mischung wurde dann auf 0°C abgekühlt, und der Komplex aus Bortrifluorid-Tetrahydrofuran (121 g, 0,864 mol) wurde vorsichtig innerhalb von 15 min zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und Ethanol (100 ml) wurde vorsichtig zugesetzt. Es wurde Wasser (1,8 l) zugegeben, gefolgt von Natriumpercarbonat (203,4 g, 1,3 mol), und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (1 l) verdünnt. Das verdünnte Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 1 l) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 l) und Salzlösung (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein nasses Öl erhalten wurde, das wieder in Toluol (1 l) gelöst und im Vakuum eingeengt wurde, wobei ein visköses Öl (126 g) erhalten wurde, das die in der Überschrift angegebene Verbindung und ein Diastereoisomer umfasste. Dieses Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Toluol (50 : 50 bis 70 : 30) eluiert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein visköses Öl erhalten wurde (90 g, 72%).
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten) : 1,05 (d, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,85-2,1 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 4H), 7,1-7,45 (m, 4H)
  • Präparation 82 : (+)-3-(3-Bromphenyl)-trans-2,3-dimethyl-5-((methylsulfonyl)oxy)pentylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung von (+)-3-(3-Bromphenyl)-trans-2,3-dimethyl-1,5-pentandiol (Präparation 81, 467 g, 1,63 mol) in Toluol (2,3 l) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (362 g, 3,58 mol) gegeben. Die resultierende klare Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Methansulfonylchlorid (410 g, 3,58 mol) wurde langsam innerhalb von 1 Stunde 30 min mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die innere Temperatur 20°C nicht überstieg. Nach der vollständigen Zugabe wurde die resultierende Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (1,8 l) zu der gerührten Lösung gegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (700 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, wodurch eine Toluol-Lösung der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurde. Beim vorliegenden Syntheseweg wurde die so gebildete rohe Lösung ohne irgendeine weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingeführt. Eine Reinigung, z.B. mittels einer Einengung dieser Lösung und eine anschließende Kieselgel-Säulenchromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat : Hexan (10 : 90 bis 50:50) eluiert wird, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung.
    NMR (CDCl3) : 1,15 (d, 3H), 1,2 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,8-4,05 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H)
  • Präparation 83 : (+)-4-(3-Bromphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu der rohen Toluol-Lösung von (+)-3-(3-Bromphenyl)-trans-2,3-dimethyl-5-((methylsulfonyl)-oxy)pentylmethansulfonat (Präparation 82, Annahme 1,63 mol in ca. 3 l) wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (547 g, 4,1 mol) in Wasser (1,4 l) gegeben, gefolgt von n-Hexylamin (345 g, 3,42 mol). Die resultierende biphasische Mischung wurde 24 Stunden auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Es wurde weiteres n-Hexylamin (82,3 g, 0,81 mol) zugesetzt, und der Ansatz wurde weitere 20 Stunden erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen, und es wurde Wasser (1 l) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde auf 40°C erwärmt, und es wurde Bernsteinsäureanhydrid (277 g, 2,76 mol) portionsweise innerhalb von 15 min zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (1 l) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 l) und gesättigter Salzlösung (4 l) gewaschen und dann im Vakuum eingeengt, wodurch die rohe im Titel angegebene Verbindung als ein braunes Öl (ca 600 g) erhalten wurde. Beim vorliegenden Syntheseweg wurde das so gebildete rohe Produkt ohne irgendeine weitere Reinigung in den nächsten Schritt eingeführt. Eine Reinigung, z.B. durch Kieselgel-Säulenchromatographie, wobei mit Methanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak (3:97: 0,5) eluiert wird, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,9 (d, 3H), 0,95 (m, 3H), 1,2-1,65 (m, 13H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,15-2,2 (m, 3H), 2,45 (dd, 1H), 2,55 (br dd, 1H), 2,75-2,9 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 4H)
  • Präparation 84 : (+)-4-(3-Aminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin
  • Zu einer Lösung von rohem (+)-4-(3-Bromphenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin (Präparation 83, 12,56 g, 35,6 mmol) in von Sauerstoff befreitem Toluol (75 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Benzophenonimin (7,75 g, 42,8 mmol), (R)-2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl (33 mg, 0,054 mmol), Natrium-tert-butoxid (4,80 g, 49,9 mmol) und Palladiumacetat (8 mg, 0,036 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde eine Lösung konzentrierter Salzsäure (26 ml) in Wasser (120 ml) zugesetzt. Die resultierende biphasische Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt, ehe man sie auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 75 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt, Dichlormethan (75 ml) wurde zugesetzt, und der pH der resultierenden Mischung wurde durch die Zugabe von 40%iger (Gew.Nol.) wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 12 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die rohe im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde. Beim vorliegenden Syntheseweg wurde das so gebildete rohe Produkt ohne irgendeine Reinigung in den nächsten Schritt eingeführt. Eine Reinigung, z.B. durch Kieselgel-Säulenchromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Diethylether : Hexan : Diethylamin (25 : 75 : 1 bis 100 : 0 : 1) eluiert wird, liefert jedoch die analytisch reine, in der Überschrift angegebene Verbindung.
    NMR (CDCl3, ausgewählte Daten für die freie Base) : 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,1-1,7 (m, 13H), 1,95 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,6 (br s, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,6 (br s, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 1H)

Claims (50)

  1. Verbindung mit der allgemeinen Formel:
    Figure 01330001
    und pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbare Salze von ihr, wobei: R1 C1-C4-Alkyl ist, R2 H oder C1-C4-Alkyl ist, R3 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl oder C3-C10-Alkynyl ist, wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: OH; CN; einem oder mehreren Halogenatom(en); C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkoxycarbonyl; C2-C6-Alkanoyl; C2-C6-Alkanoyloxy; C3-C8-Cycloalkyl; C3-C8-Cycloalkoxy; C4-C9-Cycloalkanoyl; Aryl; Aryloxy; Aryl(C1-C4)alkoxy; Heteroaryl; einer gesättigten heterocyclischen Gruppe; Adamantyl oder ZBNR4R5, wobei Z eine direkte Bindung, CO oder S(O)p ist, wobei p = 0, 1, 2 und wobei B = (CH2)m, wobei m = von 0 bis 10 und wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkynyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder wobei R4 und R5 unverzweigte C2-C6-Alkylengruppen repräsentieren, die, wenn sie mit dem N, an das sie gebunden sind, zusammen genommen werden, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls O, S oder N-R6 enthält, wobei der genannte heterocyclische Ring mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, und wobei R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -(C1-C6- Alkylen)(C3-C8-Cycloalkyl) oder -(C1-C6-Alkylen)Aryl ist und wobei, wenn Z eine direkte Bindung ist und m = 0, dann R3 kein terminales Alkenyl oder Alkynyl ist; W ist SO2, C = 0, P(Y1) = 0 oder P(Y1) = S; X ist ein Substituent oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkyl oder Halogen(C1-C4)alkoxy; Y1 ist C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Nalogenatom(en) oder mit OH, C1-C4-Alkoxy, C2-C6-Alkanoyloxy, CONH2, NH2 oder Aryl; oder Y1 ist NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Phthalimidyl oder Heteroaryl; Y2 ist H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl, wobei die genannten Alkyl- oder Alkenylgruppen gegebenenfalls mit Aryl, Aryloxy oder Heteroaryl substituiert sein können; n ist 0,1 oder 2; y ist 0 oder 1; Aryl und Aryloxy bedeutet eine Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy- bzw. Naphthyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, CN, CH2CN und CONH2; mit Heteroaryl ist eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe gemeint, die als Heteroatom ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome) enthält, und die gegebenenfalls mit einem Benzolring fusioniert sein kann, und die gegebenenfalls im Heteroaryl oder fusionierten Benzolring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, OH, =O, Halogen, Aryl und CN; und mit gesättigte heterocyclische Gruppen ist eine 3- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe gemeint, die als Heteroatom(e) ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome) enthält, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl substituiert sein können und wobei der Ring gegebenenfalls Benzolringfusioniert sein kann.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei N(Y2)(WY1) in der meta-Position ist, y = 0, W = SO2, R1 und R2 C1-C4-Alkylgruppen mit einer relativen trans-Stereochemie sind, oder R1 ist eine C1-C4-Alkylgruppe und R2 ist Wasserstoff; Y2 ist Wasserstoff, und wobei: Y1 ist C1-C10-Alkyl; Imidazolyl oder Pyridyl; Mono- oder Di-C1-C3-Alkyl; Phenyl; oder C1-C10-Alkyl, substituiert mit C1-C2-Alkoxy oder Phenyl, und wobei R3 ausgewählt ist aus: linearem oder verzweigtem C4-C10-Alkyl; oder C1-C10-Alkyl, substituiert mit: C5-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppe(n); C3-C4-Alkoxy; C5-C6-Cycloalkyloxy; Aryloxy, gegebenenfalls monosubstituiert in der ortho-Position mit Chlor, oder in den ortho- oder para-Positionen für Fluor, Brom, Iod, oder in der ortho-Position für C1-C2-Alkyl; Aryl(C1-C2)alkoxy; C5-C6-Cycloalkanoyl; einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei das Heteroatom oder die Heteroatom in den 2- oder 4-Positionen liegt bzw. liegen; oder Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazolyl oder Indolyl, oder C1-C10-Alkyl substituiert mit: Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C1-C4-Alkyl- oder Halogengruppen oder CH2CN; ZNR4R5, wobei Z Carbonyl ist oder eine direkte Verknüpfung, R4 Wasserstoff ist und R5 C5-C6-Cycloalkyl ist; oder C2-C10-Alkyl, substituiert mit Hydroxy und C5-C6-Cycloalkyl; oder C3-C10-Alkenyl; oder C3-C4-Alkenyl, substituiert mit: C5-C6-Cycloalkyl; Aryl; oder C3-C10-Alkynyl.
  3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, wobei R1 und R2 Methylgruppen mit relativer trans-Stereochemie sind.
  4. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, wobei R1 Propyl ist und R2 Wasserstoff ist.
  5. Verbindungen nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, wobei N(Y2)(WY1) in der meta-Position ist, y Null ist, n Null ist, W = SO2, R1 und R2 Methylgruppen mit relativer trans-Stereochemie sind; Y2 ist Wasserstoff, und wobei Y1 Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl oder Butyl ist; Imidazolyl oder Pyridinyl oder N-Isopropylamino, und wobei R3 ausgewählt ist aus: Hexyl; Methylhexyl; oder Ethyl oder Propyl substituiert mit: Cyclohexyl; Cyclohexanoyl; 2-Tetrahydropyranyl oder Methyl, Ethyl oder Propyl, substituiert mit: Phenyl; oder 3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl; oder Prop-2-enyl substituiert mit Cyclohexyl oder Phenyl.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei Y1 ausgewählt ist aus: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 3-Pyridinyl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl und N-Isopropylamino.
  7. Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei R3 ausgewählt ist aus: N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), -N-(3-Cyclohexylpropyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(1-(4-Ethylphenyl)methyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl), N-(3-(2-Methylphenyl)propyl), N-(3-(Tetrahydropyran-2-yl)propyl), N-((S)-3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl), N-((E)-3-Cyclohexylprop-2-enyl) und N-Cinnamyl.
  8. Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei Y1 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, und wobei R3 ist: Hexyl oder 5-Methylhexyl; oder Methyl oder Ethyl substituiert mit Phenyl, substituiert mit Methyl oder Ethyl; oder Propyl substituiert mit Phenyl.
  9. Verbindungen nach einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y1 aus Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist.
  10. Verbindungen nach einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 ausgewählt ist aus: N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl) und N-(3-(2-Methylphenyl)propyl).
  11. Verbindungen nach einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, die ausgewählt sind aus: (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin, (+)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-N-hexyl-trans-3,4-dimethylpiperidin, (±)-4-(3-Ethansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin, (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(5-methylhexyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin, (±)-N-Hexyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin, (±)-N-Benzyl-trans-3,4-dimethyl-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin, (±)-trans-3,4-Dimethyl-N-(3-phenylpropyl)-4-(3-propansulfonylaminophenyl)piperidin, (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(5-methylhexyl)piperidin, (+)-N-Hexyl-4-(3-methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethylpiperidin, (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(3-methylphenyl)-ethyl)piperidin, (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-phenylpropyl)piperidin, (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(2-(2-methyl phenyl)ethyl)piperidin und (±)-4-(3-Methansulfonylaminophenyl)-trans-3,4-dimethyl-N-(3-(2-methylphenyl)propyl)piperidin und pharmazeutische Salz davon.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und Salzen mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 01370001
    wobei: R1 C1-C4-Alkyl ist, R2 H oder C1-C4-Alkyl ist, R3 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl oder C3-C10-Alkynyl ist, wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: OH; CN; einem oder mehreren Halogenatom(en); C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkoxycarbonyl; C2-C6-Alkanoyl; C2-C6-Alkanoyloxy; C3-C8-Cycloalkyl; C3-C8-Cycloalkoxy; C4-C9-Cycloalkanoyl; Aryl; Aryloxy; Aryl(C1-C4)alkoxy; Heteroaryl; einer gesättigten heterocyclischen Gruppe; Adamantyl oder ZBNR4R5, wobei Z eine direkte Bindung, CO oder S(O)p ist, wobei p = 0, 1, 2 und wobei B = (CH2)m, wobei m = von 0 bis 10 und wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkynyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder wobei R4 und R5 unverzweigte C2-C6-Alkylengruppen repräsentieren, die, wenn sie mit dem N, an das sie gebunden sind, zusammen genommen werden, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls O, S oder N-R6 enthält, wobei der genannte heterocyclische Ring mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, und wobei R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C3-C8-Cycloalkyl) oder -(C1-C6-Alkylen)Aryl ist und wobei, wenn Z eine direkte Bindung ist und m = 0, dann R3 kein terminales Alkenyl oder Alkynyl ist; W ist SO2, C = O, P(Y1) = O oder P(Y1) = S; X ist ein Substituent oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkyl oder Halogen(C1-C4)alkoxy; Y1 ist C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogenatomen) oder mit OH, C1-C4-Alkoxy, C2-C6-Alkanoyloxy, CONH2, NH2 oder Aryl; oder Y1 ist NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Phthalimidyl oder Heteroaryl; Y2 ist H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl, wobei die genannten Alkyl- oder Alkenylgruppen gegebenenfalls mit Aryl, Aryloxy oder Heteroaryl substituiert sein können; n ist 0,1 oder 2; y ist 0 oder 1; wobei das genannte Verfahren das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIa) umfasst:
    Figure 01380001
    wobei R1, R2, R3, X, Y2 und n wie oben definiert sind, über die Reaktion mit entweder einer Gruppe mit der Formel Q-W-Y1 in Gegenwart einer Base, wobei W und Y1 wie oben definiert sind und Q eine Abgangsgruppe ist; oder mit einem Anhydrid mit der Formel (Y1W)2O in Gegenwart einer Base.
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und Salzen mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 01390001
    wobei: R1 C1-C4-Alkyl ist, R2 H oder C1-C4-Alkyl ist, R3 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl oder C3-C10-Alkynyl ist, wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: OH; CN; einem oder mehreren Halogenatom(en); C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Alkoxycarbonyl; C2-C6-Alkanoyl; C2-C6-Alkanoyloxy; C3-C8-Cycloalkyl; C3-C8-Cycloalkoxy; C4-C9-Cycloalkanoyl; Aryl; Aryloxy; Aryl(C1-C4)alkoxy; Heteroaryl; einer gesättigten heterocyclischen Gruppe; Adamantyl oder ZBNR4R5, wobei Z eine direkte Bindung, CO oder S(O)p ist, wobei p = 0, 1, 2 und wobei B = (CH2)m, wobei m = von 0 bis 10 und wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C10-Alkynyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder wobei R4 und R5 unverzweigte C2-C6-Alkylengruppen repräsentieren, die, wenn sie mit dem N, an das sie gebunden sind, zusammen genommen werden, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls O, S oder N-R6 enthält, wobei der genannte heterocyclische Ring mit einer oder mehreren C1-C4-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, und wobei R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C3-C8-Cycloalkyl) oder -(C1-C6-Alkylen)Aryl ist und wobei, wenn Z eine direkte Bindung ist und m = 0, dann R3 kein terminales Alkenyl oder Alkynyl ist; W ist SO2, C = O, P(Y1) = 0 oder P(Y1) = S; X ist ein Substituent oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen(C1-C4)alkyl oder Halogen(C1-C4)alkoxy; Y1 ist C1-C10-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Halogenatomen) oder mit OH, C1-C4-Alkoxy, C2-C6-Alkanoyloxy, CONH2, NH2 oder Aryl; oder Y1 ist NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Phthalimidyl oder Heteroaryl; Y2 ist N, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl, wobei die genannten Alkyl- oder Alkenylgruppen gegebenenfalls mit Aryl, Aryloxy oder Heteroaryl substituiert sein können; n ist 0,1 oder 2; y ist 0 oder 1; wobei das genannte Verfahren das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIIa) umfasst:
    Figure 01400001
    wobei R1, R2, Y1, Y2, W, X und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel R3-X, wobei R3 wie oben definiert ist, und wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe ist.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13 für die Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (Ib):
    Figure 01410001
    wobei N(Y2)(WY1) in der meta-Position ist und y Null ist.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIV) ist:
    Figure 01410002
    wobei Y1 Methyl, Ethyl oder Propyl ist und R3 ausgewählt ist aus: N-Hexyl, N-(5-Methylhexyl), N-Benzyl, N-(3-Phenylpropyl), N-(2-(3-Methylphenyl)ethyl), N-(2-(2-Methylphenyl)ethyl) oder N-(3-(2-Methylphenyl)propyl), und wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIa) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIII) ist:
    Figure 01410003
    wobei die Reagenzien (Y1SO2)2O oder Y1SO2Cl sind.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Molverhältnis von (Y1SO2)2O oder Y1SO2Cl zur Verbindung (XXIII) wenigstens 2:1 ist, und wobei auf die Reaktion der Verbindung (XXIII) mit (Y1SO2)2O oder Y1SO2Cl eine alkalische Hydrolyse folgt.
  17. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 16, wobei Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) anschließend in ein Salz überführt und umkristallisiert werden.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIV) ist, wie sie im Anspruch 15 definiert ist, und wobei das gebildete Salz das (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure-Salz ist.
  19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II),
    Figure 01420001
    wobei R1, R2 und R3 wie in Anspruch 12 definiert sind, das das Hydrolysieren von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIV) umfasst:
    Figure 01420002
    wobei R1, R2, R3, X und n wie für die Verbindung mit der Formel (I) im Anspruch 12 definiert sind, mit der Maßgabe, dass die Gruppe R3 nicht mit CN oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiert ist.
  20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIV), wie sie im Anspruch 19 definiert wurde, umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII):
    Figure 01430001
    wobei L eine Brom-, Iod- oder OSO2CF3-Gruppe ist, und wobei R1, R2, R3, X und n wie für eine Verbindung mit der Formel (I) im Anspruch 12 definiert sind, mit der Maßgabe, dass die Gruppe R3 nicht mit CN oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiert ist und (X)n keine Brom- oder Iodgruppe ist, wobei die genannte Reaktion das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII) mit Benzophenonimin in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer Base umfasst.
  21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 19 und 20, wobei die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII) gebildet werden durch: a) Reaktion mit Benzophenonimin in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Liganden und einer Base, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIV) zu bilden; gefolgt von b) einer sauren Hydrolyse; und wobei das Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (XIV) nicht isoliert wird.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Base Natrium-tert-butoxid oder Caesiumcarbonat ist.
  23. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 19 bis 22, wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXII) ist:
    Figure 01440001
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist und R3 wie im Anspruch 12 definiert ist, und wobei die Reaktion mit Palladiumdiacetat, (R) – (+) -2, 2'- Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Benzophenonimin und Natrium-tert-butoxid in Toluol durchgeführt wird, gefolgt von einer sauren Hydrolyse zur Erzeugung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIII), wie sie im Anspruch 15 definiert ist.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 19 zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IIa), wie sie im Anspruch 12 definiert ist, wobei y Null ist und wobei sich die NHY2-Gruppe in der meta-Position von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XXV) befindet, über Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIV), wie sie im Anspruch 19 definiert ist:
    Figure 01440002
    wobei R1, R2, R3, X und n wie für die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) im Anspruch 12 definiert sind, mit der Maßgabe, dass die Gruppe R3 nicht mit CN oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiert ist, die wiederum aus den entsprechenden Alkoholen mit der allgemeinen Formel (V) hergestellt wurden,
    Figure 01450001
    wobei R1, R2, R3, X und n wie im Anspruch 12 definiert sind.
  25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II), wie sie im Anspruch 12 definiert ist, wobei y Null ist, über die Reduktion von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII), wobei L -NO2 ist.
  26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XIII), wie sie im Anspruch 20 definiert ist, aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 01450002
    wobei L eine Brom-, Iod-, -NO2- oder -OR15-Gruppe ist, und wobei R1, R2, R3, X und n wie für eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) im Anspruch 12 definiert sind, mit der Maßgabe, dass: die Gruppe R3 nicht mit C1-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl oder C2-C6-Alkanoyloxy substituiert ist, oder mit ZBNR4R5, wobei Z CO ist; wenn L Brom oder Iod ist, (X)n nicht ein Brom oder Iod ist; wenn L -OR15 ist, (X)n nicht eine Brom-, Iod- oder Alkoxygruppe ist, und wobei L' und L'' Abgangsgruppen sind, die vom Alkohol stammen und durch ein Amin ersetzt werden können, und die aus Alkyl oder Arylsulfonat oder Halogen ausgewählt sind, und wobei R15 eine C1-C4-Alkylgruppe ist; wobei die genannte Reaktion die Reaktion einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) mit einem Amin mit der Formel NH2R3 oder NH3 umfasst, wobei R3 wie im Anspruch 12 definiert ist.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei L' und L'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogen.
  28. Verfahren gemäß den Ansprüchen 26 und 27, wobei die Verbindung mit der Formel (XII) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXI) ist:
    Figure 01460001
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist, und wobei L' und L'' wie im Anspruch 26 definiert sind, und wobei die Reaktion mit n-Hexylamin, wässrigem Natriumcarbonat und Toluol durchgeführt wird, um Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XXII), wie sie im Anspruch 23 definiert ist, bereit zu stellen.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII), wie sie im Anspruch 26 oder Anspruch 27 definiert ist, das umfasst das Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 01460002
    wobei R1, R2, L, X und n wie im Anspruch 26 definiert sind; mit a) einem Alkyl oder Arylsulfonylhalogenid oder Anhydrid in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösemittel; und, gegebenenfalls, b) Umwandlung des Diols (XI) in sein entsprechendes Dihalogenderivat.
  30. Verfahren zur Herstellung eines Diols mit der allgemeinen Formel (XI), wie sie im Anspruch 29 definiert ist, aus einer γ,δ-ungesättigten Säure mit der allgemeinen Formel (X):
    Figure 01470001
    wobei R1, R2, L, X und n wie im Anspruch 26 definiert sind; wobei das genannte Verfahren, das die Reduktion der Säuregruppe und die gleichzeitige Hydroborierung der Alkengruppe gefolgt von einer sich anschließenden oxidativen Aufarbeitung umfasst, das Diol (XI) liefert.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei die Säure mit der allgemeinen Formel (X) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIX) ist:
    Figure 01470002
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist, und wobei die Hydroborierung von (XIX) mit Diboran in Tetrahydrofuran gefolgt von einer Behandlung mit wässrigem Natriumpercarbonat Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XX) liefert:
    Figure 01480001
    wobei L wie oben definiert ist.
  32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (X), wie sie in den Ansprüchen 30 und 31 definiert ist, durch die alkalische Hydrolyse von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 01480002
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist, und wobei R1, R2, L, X und n wie im Anspruch 26 definiert sind, und wobei R13 eine C1-C4-Alkylgruppe ist.
  33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX), wie sie im Anspruch 32 definiert ist, aus einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 01480003
    wobei R1, R2, L, X und n wie im Anspruch 26 definiert sind; wobei das genannte Verfahren das Umsetzen von (VIII) mit einer Verbindung mit der Formel MeC(OR13)3 umfasst, wobei R13 C1-C4-Alkyl oder Aryl ist, mit einer sich anschließenden thermischen Umlagerung zur Bereitstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IX).
  34. Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (VIII) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XVI) ist:
    Figure 01490001
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist, und wobei die genannte Verbindung (XVI) mit CH3C(OCH3)3 umgesetzt wird, um ein Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (XVII) zu liefern:
    Figure 01490002
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist, und wobei sich die Verbindung (XVII) bei einer Wärmbehandlung umlagert und eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XVIII) liefert.
    Figure 01490003
  35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VIII), wie sie in den Ansprüchen 33 und 34 definiert ist, aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VII):
    Figure 01500001
    wobei R1, R2, L, X und n wie im Anspruch 26 definiert sind, und wobei R12 eine C1-C4-Alkylgruppe ist; umfassend eine Reduktion der α,β-ungesättigten Estergruppe über eine Reaktion mit einem Metallhydrid in einem inerten Lösemittel.
  36. Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei die Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XV) ist:
    Figure 01500002
    wobei L eine Brom- oder Iodgruppe ist.
  37. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 36, wobei eine optionale Trennung der geometrischen cis- und trans-Isomere von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (VII), (VIII), (XV) oder (XVI) mittels chromatographischer Techniken durchgeführt wird, und wobei eine optionale optische Trennung der (R)- und (S)-Isomeren von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (X) oder (XIX) über eine Behandlung mit einem chiralen Amin, gefolgt von einer Umkristallisation, durchgeführt wird; und wobei eine optionale Trennung der cis- und trans-Diastereoisomere der Diole mit der allgemeinen Formel (XI) oder (XX) über eine Umkristallisation oder mittels chromatographischer Techniken durchgeführt wird; und wobei eine optionale Trennung der razemischen Mischung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) mit der Maßgabe, dass y Null ist, oder (XXIV) über eine Umkristallisation oder mittels chromatographischer Techniken durchgeführt wird.
  38. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12, 14 und 15, wobei Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder (XXIV) mit (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure (CSA) behandelt werden, gefolgt von einer Trennung der resultierenden diastereomeren (+)- und (-)-CSA-Salze.
  39. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 12 bis 36, wobei keinerlei Auftrennung durchgeführt wird, und wobei die Trennung der enantiomeren Diastereoisomere mit der Formel (I) über eine HPLC mit chiraler Phase durchgeführt wird.
  40. Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIa):
    Figure 01510001
    wobei R1, R2, R3, X, Y2 und n wie im Anspruch 12 definiert sind, und wobei y Null ist.
  41. Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIIa):
    Figure 01510002
    wobei R1, R2, Y1, Y2, W, X und n wie im Anspruch 13 definiert sind.
  42. Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI):
    Figure 01520001
    wobei R1, R2, R3, X und n wie im Anspruch 12 definiert sind.
  43. Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIV):
    Figure 01520002
    wobei R1, R2, R3, X und n wie im Anspruch 19 definiert sind.
  44. Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII):
    Figure 01530001
    wobei L eine Brom-, Iod- oder OSC2CF3-Gruppe ist, und wobei R1, R2, R3, X und n wie für eine Verbindung mit der Formel (I) im Anspruch 12 definiert sind, mit der Maßgabe, dass die Gruppe R3 nicht mit CN oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, und wobei y Null ist, mit der Maßgabe, dass (X)n keine Brom- oder Iodgruppe ist.
  45. Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 01530002
    wobei L eine Brom-, Iod-, -NO2- oder -OR15-Gruppe ist, und wobei R1, R2, R3, X und n wie für eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) im Anspruch 12 definiert sind, mit der Maßgabe, dass: die Gruppe R3 nicht mit C1-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl oder C2-C6-Alkanoyloxy substituiert ist, oder mit ZBNR4R5, wobei Z CO ist; wenn L Brom oder Iod ist, (X)n nicht ein Brom oder Iod ist; wenn L -OR15 ist, (X)n nicht eine Brom-, Iod- oder Alkoxygruppe ist, und wobei L' und L'' Abgangsgruppen sind, die vom Alkohol stammen und durch ein Amin ersetzt werden können, und die ausgewählt sind aus Alkyl oder Arylsulfonat oder Halogen, und wobei R15 eine C1-C4-Alkylgruppe ist.
  46. Verbindung mit der allgemeinen Formel (X):
    Figure 01540001
    wobei R1, R2, L, X und n wie im Anspruch 45 definiert sind.
  47. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel (I) umfasst, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von ihr, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  48. Veterinärmedizinische Formulierung, die eine Verbindung mit der Formel (I) umfasst, oder ein veterinärmedizinisch annehmbares Salz von ihr, zusammen mit einem veterinärmedizinisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  49. Verbindung mit der Formel (I), oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Salz von ihr, zur Verwendung für ein Medikament für den Menschen oder ein Tier.
  50. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I), oder eines pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Salzes von ihr, für die Herstellung eines Medikaments zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung des Pruritus bei einem Menschen oder einem Tier.
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