Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Derivát piperidinu
CZ284993B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Buddy Eugeme Cantrell Dennis Michael Zimmerman
Description
translated from
Derivát piperidinu, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká v poloze 3,4,4 trisubstituovaného piperidinyl-N-alkylkarboxylátu, způsobu jeho přípravy a jeho použití ve farmaceutických prostředcích jakožto periferálních opioidních antagonistů.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že periferální opioidní peptidy a jejich receptory mají značný fyziologický význam pro řízení gastrointestinální pohyblivosti. Proto gastrointestinální poruchy, jako idiopatická zácpa a dráždivý střevní syndrom, mohou být ve vztahu k dysfunkci opioidního receptorů, který zprostředkovává řízení gastrointestinální pohyblivosti, a činidla, která působí jako antagonisty pro tyto receptory, mohou být příznivé pro jedince, trpící takovou dysfunkcí.
Přírodní a syntetické opiáty, jako morfin, se intenzivně zkoumaly se zřetelem na mírnění takových obtíží. Tato činidla však mají nežádoucí vedlejší účinky, jako je zácpa, žaludeční nevolnost a zvracení, vedle žádoucího působení jakožto analgetika. Proto periferální opioidní antagonista by neměl podstatněji ovlivňovat analgetické účinky opiátů při řízení gastrointestinální funkce a měl by minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky narkotické drogy.
Byly popsány četné opiodní antagonisty včetně naloxonu a naltrexonu /Blumberg a kol., Toxicol. Appl. Phyrmacol. 10, str. 406, 1967/. O těchto sloučeninách se uvádí, že mají užitečné analgetické působení a v některých případech působí jako účinné narkotické antagonisty.
Bylo by výhodné vyvinout sloučeniny, které by působily jakožto antagonisty k periferálnímu ovlivňování opiátových analgetik a endogenních opioidních peptidů. Bylo by také výhodné, kdyby tyto sloučeniny měly minimální účinek na analgetickou účinnost opiátových drog. Bylo by dále výhodné vyvinout sloučeniny, které by mohly působit k minimalizaci účinků idiopatické zácpy a dráždivého střevního syndromu.
Nyní se s překvapením zjistilo, že na atomu dusíku substituované piperidiny podle vynálezu jsou užitečné jakožto periferální selektivní opioidní antagonisty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také užitečné k uvolňování symptomů idiopatické zácpy a dráždivého střevního syndromu. Určité sloučeniny jsou také užitečné jakožto meziprodukty při přípravě nových piperidinových sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je trans-3,4-izomer sloučeniny obecného vzorce I
- 1 CZ 284993 B6
/CH2/nCH—C—A /1/ kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou a 5 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou,
A skupinu obecného vzorce -OR4 nebo -NR5R6 kde znamená
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou,
R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)q-B, nebo
R5 a R6 znamená vždy skupinu CH2, která spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, přičemž znamená
-2 CZ 284993 B6
| B skupinu obecného vzorce | |||
| O---N | O | ||
| II --CW nebo - | —NR7R8 | ||
| N---- | --R6 |
kde znamená
R7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, nebo
R7 a R8 vždy skupinu -CH2, která spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh,
W skupinu obecného vzorce -OR9, -NR10R'1 nebo -OE kde znamená
R9 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce
-/CH2/mCY
II o nebo
R10 a R11 vždy skupinu -CH2, která spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh,
- 3 CZ 284993 B6
E skupinu obecného vzorce 0 H3CII
---/CH2/mC—D
---CH2-
kde znamená
R12 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu,
R13 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
D skupinu obecného vzorce -OR14 nebo -NR15R16, kde znamená
R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou,
R15 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku,
R16 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
R15 a R16 vždy skupinu -CH2, která spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh,
Y skupinu obecného vzorce -OR17 nebo -NR18R19, kde znamená
R17 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou,
R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-4 CZ 284993 B6 substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, nebo
R18 a R19 vždy skupinu -CH2, která spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, n 0 až 4, q 1 až 4, m 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se také týká způsobu použití účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu pro ošetřování zácpy, žaludeční nevolnosti a zvracení, navozených u nemocného při užívání opiátů.
Vynález se také týká způsobu ošetřování idiopatické zácpy nebo dráždivého střevního syndromu.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným excipientem.
Zde používaným výrazem „alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ se vždy míní alkylová skupina lineární nebo rozvětvená s 1 až 5 atomy uhlíku. Zpravidla se alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku míní skupina methylová, ethylová, n-propylová, izo-propylová, butylová izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová a podobné skupiny. Touto skupinou se také míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem se specifikovaným počtem atomů uhlíku, například s „1 až 3 atomy uhlíku“, čímž se míní skupina methylová, ethylová, npropylová a izopropylová.
Výrazem „alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku“, „alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku“ a „alkenylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku“ se vždy míní skupina, obsahující 2 až 6, až 10 a 3 až 10 atomů uhlíku a s jednou dvojnou vazbou. Taková skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina 2-propenylová /-CH2CH=CH2/, 1-butenylová /-CH=CHCH2CH3/ a podobné skupiny.
Výrazem „cykloalkylová skupina“ se vždy míní cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová nebo cyklooktylová skupina. Výrazem „substituovaná cykloalkylová skupina s 5 až atomy uhlíku“ se vždy míní cykloalkylové skupiny, substituované alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atomem halogenu.
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná cykloalkylovou skupinou“ se vždy míní lineární alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná na koncovém atomu uhlíku cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku. Jakožto takovou typickou skupinou se příkladně uvádí skupina cyklohexylmethylová, cyklohexylethylová, cyklopentylethylová a cyklopentylpropylová skupina.
Výrazem „cykloalkenylová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku“ se vždy míní olefinicky nenasycená cyklická skupina s 5 až 8 atomy uhlíku.
Výrazem „fenylalkylová skupina“ se vždy míní lineární alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná na koncovém atomu uhlíku substituovaným nebo nesubstituovaným benzenovým
- 5 CZ 284993 B6 jádrem. Jakožto typický příklad takové skupiny se uvádí skupina fenylmethylová, fenylethylová a 3-/4-methylfenyl/propylová skupina.
Výrazem „fenylová skupina“ se zde vždy míní benzenové jádro, jakož také benzenové jádro, substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku.
Výrazem „čtyřčlenný až šestičlenný dusík obsahující heterocyklický kruh“ se zde vždy míní aromatické nebo nearomatické kruhy, například pyrrolová a piperidinová skupina.
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu užitečnými periferálními opioidními antagonisty, jsou určité sloučeniny zvlášť výhodnými. Jakožto takové výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, R2 methylovou skupinu; R3 skupinu cyklohexylovou, cyklohexylmethylovou, fenylovou nebo benzylovou; η 1 nebo 2; A hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
NH/CH2/xC/O/W kde znamená x 1 až 3 a W skupinu -OR9 nebo -NHR11, nebo obecného vzorce -OR12-O-C/O/R13 kde znamená R9 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo substituovanou cyklohexylovou skupinu; R11 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; R12 methylenovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku; R13 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo R11 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n znamená 1; a R12 atom vodíku.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou sloužit jako meziprodukty při přípravě jiných sloučenin podle vynálezu. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 methylovou skupinu, R3 cyklohexylovou, cyklohexylmethylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu, A hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a η 1 nebo 2.
Piperidiny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být ve formě trans a cis stereo-chemických izomerů v souvislosti se substituenty v poloze 3 a 4 piperidinového jádra. Výraz „trans“ se zde vždy týká substituentu R2 v poloze 3 na opačné straně se zřetelem na methylovou skupinu v poloze 4, zatímco výraz „cis“ izomer se týká substituentu R2 a 4-methylové skupiny na téže straně kruhu. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoizomery i racemické směsi. Nej výhodnějším i sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R'je v poloze 3 na opačné straně kruhu, to znamená v poloze trans se zřetelem na methylovou skupinu v poloze 4, a na téže straně kruhu, to znamená Z se zřetelem na fenylovou skupinu vyšší priority v poloze 4. Tyto trans nebo Zizomery mohou existovat jakožto 3R,4R-izomer obecného vzorce II
-6 CZ 284993 B6
/CH2/n—CH—C—A
I 3
R3 /11/ nebo 3S,4S-izomer obecného vzorce III
/CHVň—CH—C—A l3
R3 /111/
Symbolem „R“ a „S“ se zde vždy míní v organické chemii běžně označovaná specifická konfigurace chirálního centra. Symbolem „R“ se míní „pravý“ a týká se konfigurace chirálního centra pravotočivého se zřetelem na priority skupin /nejvyšší k druhé nejnižší/ se zřetelem na vazbu ke skupině nižší priority. Výrazem „S“ nebo „levý“ se míní konfigurace chirálního centra proti směru hodinových ručiček se zřetelem na priority /nejvyšší ke druhé nejnižší/ se zřetelem na vazbu ke skupině nejnižší priority. Priorita skupin je založena na jejich atomovém čísle /napřed nejtěžší izotop/. Seznam těchto priorit a rozbor stereochemie je probrán v publikaci The Vocabulary of Organic Chemistry /Slovník organické chemie/, Orchin a kol., John Wiley and Sons lne., str. 126.
Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde konfigurace substituentů piperidinového jádra je 3R a 4R.
Pokud v obecném vzorci I R3 neznamená atom vodíku, je atom uhlíku, vázaný na R3, asymetrický. Jako takové mohou tyto sloučeniny dále existovat jako jednotlivé R nebo S stereoizomery na chirálním centru, nebo jako racemické směsi izomerů, přičemž všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu. S výhodou se používá v podstatě čistého stereoizomeru sloučeniny podle vynálezu, to znamená izomeru, jehož konfigurace na chirálním centru je R nebo S, to znamená sloučenin, jejichž konfigurace na třech chirálních centrech je s výhodou 3R, 4R, S nebo 3R, 4R, R.
- 7 CZ 284993 B6
Kromě toho se do molekuly mohou zavést další asymetrické atomy uhlíku v závislosti na struktuře skupiny symbolu A. Takové sloučeniny mohou pak být ve formě jednotlivých R nebo S stereoizomerů na těchto chirálních centrech nebo ve formě racemických směsí izomerů, přičemž všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.
Výhodnými jsou podle vynálezu následující sloučeniny:
U-OCH2CH3; U-OH; G-OH; U-NHCH2C/O/NHCH3; U-NHCH2C/O/CH2; G-NHCH2C/O/NHCH3; U-NHCH2C/O/NHCH2CH3; G-NH/CH2/3C/O/OCH2CH3;
G-NHCH2C/O/OH; M-NHCH2C/O/NH2; MNH/CH2/2C/O/OCH2/C6H5/;
X-OCH2CH3; X-OH; X-NH/CH2/2CH3; Z-NH/CH2/3C/O/OCH2CH3;
X-NHCH2C/O/OH; Z-NH/CH2/2N/CH3/2; Z-NH/CH2/2C/O/NHCH2CH3;
X-OCH2/C6H5/; X-N/CH3/2; Z-ŇH/CH2/3C/O/NHCH3; Z-NH/CH2/3C/O/NH2; Z-NH/CH2/3C/O/NHCH2CH3; X-OCH2C/O/OCH3;
X-OCH2C/O/NHCH3 a X-N/CH3/CH2Č/O/CH2CH3, kde znamená
O ,, 1' u Q—CH2CH2CHC o
II G Q—CH2CH2CHC-- ;
H2
- 8 CZ 284993 B6
| Z | 0 II Q—CH2CHC-- ch2 Λ |
| 0 | |
| II | |
| X | z—nhch2c-- |
kde znamená
Q trans—3,4---dimethyl
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
Z-OH; Z-NH(CH2)2C(O)OH; G-NH(CH2)2C(O)NH2;
G-NH(CH2)2C(O)NHCH3; G-NHCH2C(Ó)NH2; G-NHCH2C(O)NHCH2CH3;
G-NH(CH2)3C(O)NHCH3; G-NH(CH2)2C(O)OH; G-NH(CH2)3C(O)OH;
X-NH2; X-NHCH(CH3)2; X-OCH2CH(CH3)2; X-OCH2C6H5; X-OH;
X-O(CH2)4CH3; X-O-(4-methoxycycklohexyl); X-OCH(CH3)OC(O)CH3;
X-OCH2C(O)NHCH2(C6H5); M-NHCH2C(O)OH; M-NH(CH2)2C(O)OH;
M-NH(CH2)2C(O)NH2; U-NHCH2C(O)OCH2CH3; a U-NHCH2C(O)OH;
kde Z, G, X a U mají shora uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být označovány různými způsobem. Například se sloučenina obecného vzorce Ila
- 9 CZ 284993 B6
I II ch2—ch2-ch—c—och2ch3
/Ha/ může označovat jako ethylester trans-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-A-fenyl-l-piperidinbutanová kyselina, nebo jako ethyl-trans~4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidínyl]-2-fenylbutanoát.
Piperidiny podle vynálezu vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, přičemž v úvahu přicházejí nejrůznější anorganické a organické kyseliny. Zvláště se uvádějí kyselina sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, fosforičitá, jodovodíková, amidosulfonová, citrónová, octová, maleinová, jablečná, jantarová, vinná, skořicová, benzoová, askorbová, mandlová, p-toluensulfonová, benzensulfonová, methansulfonová, trifluoroctová, hippurová a podobné kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat nejrůznějšími způsoby, známými pracovníkům v oboru. Deriváty v poloze 3 substituovaného 4-methyl-4-/3-hydroxy- nebo alkanoyloxyfenyl/piperidinu, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučeniny obecného vzorce I pole vynálezu, se mohou připravovat obecným způsobem, který popsal Zimmerman v americkém patentovém spise číslo 4 115400 /1978/ a Zimmerman a kol. v americkém patentovém spise číslo 4 891379/1990/.
Výchozí látka pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, /3R,4R/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpiperidin, se může připravovat způsobem, který popsal Bamett v americkém patentovém spise číslo 4 581456, přičemž β-stareochemická forma je výhodná.
Tento proces naznačuje schéma 1, přičemž znamená
R20 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R21 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R22 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R23 a R24 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu piperidinovou, piperazinovou, N-methylpiperazinovou, morfolinovou nebo pyrrolidinovou, a
J atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu.
-10CZ 284993 B6
Schéma 1
1. nBuLi
2. CH3J
R22
H
V prvním stupni uvedeného způsobu se vytváří 3-alkoxyfenyllithiové činidlo reakcí 3alkylbrombenzenu s alkyllithiovým činidlem. Tato reakce se zpravidla provádí za inertních podmínek a v přítomnosti vhodného nereaktivního rozpouštědla, jako je například suchý diethylether, nebo s výhodou suchý tetrahydrofuran. Výhodným alkyllithiovým činidlem při tomto způsobu je n-butyllithium a zvláště sek.-butyllithium. Obecně se používá ekvimolámího 10 množství nebo mírného nadbytku alkyllithiového činidla v reakční směsi. Reakce se provádí při teplotě -20 až přibližně -100 °C, především při teplotě přibližně -50 až přibližně -55 °C.
Jakmile se vytvoří 3-alkoxyfenyllithiové činidlo, přidá se do směsi za udržování teploty -20 až -100 °C přibližně ekvimolámí množství l-alkyl-4-piperidonu. Reakce je zpravidla ukončena po 15 1 až 24 hodinách. V této chvíli se reakční směs nechá postupně ohřát na teplotu místnosti.
Produkt se izoluje přidáním do reakční směsi nasyceného roztoku chloridu sodného k rozrušení
-11CZ 284993 B6 jakéhokoliv zbytkového lithiového činidla. Organická vrstva se pak oddělí a popřípadě se čistí k získání vhodného l-alkyl-4-/3-alkoxyfenyl/piperidinolového derivátu.
Dehydratace shora připraveného 4-fenylpiperidinolu se provádí silnou kyselinou o sobě známým způsobem. Jakkoliv k dehydrataci dochází v různé míře s jakoukoliv silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobná kyselina, provádí se dehydratace s výhodou kyselinou fosforečnou nebo zvláště kyselinou p-toluensulfonovou v toluenu nebo v benzenu. Tato reakce se zpravidla provádí za podmínek zpětného toku, obecně při teplotě 50 až přibližně 150 °C. Takto vytvořený produkt se obecně izoluje alkalizací kyselého vodného roztoku produktu ve formě soli a extrakcí vodného roztoku vhodnými rozpouštědly, nemísitelnými s vodou. Získaný zbytek po odpaření se pak popřípadě může dále čistit.
Deriváty l-alkyl-4-methyl-4-/3-alkoxyfenyl/tetrahydropyridinu se připravují metaloenaminovou alkylací; tato reakce se s výhodou provádí n-butyllithiem v tetrahydrofuranu /THF/ v inertním prostředí, jako například v prostředí dusíku nebo argonu. Obecně se přidává mírný nadbytek n—butyllithia do míchaného roztoku l-alkyl-4-/3-alkoxyfenyl/tetrahydropyridinu v tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu přibližně -50 až přibližně 0 °C a především o teplotě přibližně -20 až přibližně -10 °C. Směs se míchá po dobu přibližně 10 až 30 minut, načež se přidá přibližně 1,0 až 1,5 ekvivalentů methylhalogenidu do roztoku za udržování teploty reakční směsi pod 0 °C. Po 5 až 60 minutách se do reakční směsi přidá voda a organická fáze se oddělí. Produkt se může čistit o sobě známými způsoby, s výhodou se však surový produkt čistí destilací za vakua nebo suspendováním ve směsi hexanu a ethylacetátu /objemově 65 : 35/ a silikagelu po dobu přibližně dvou hodin. Při tomto způsobu se pak produkt izoluje filtrací a následným odpařením filtrátu za sníženého tlaku.
Další stupeň způsobu přípravy zahrnuje Mannichovu reakci aminomethylace nekonjugováného endocyklického enaminu. Tato reakce se s výhodou provádí přidáním 1,2 až 2,0 ekvivalentů vodného formaldehydu a přibližně 1,3 až 2,0 ekvivalentů sekundárního aminu obecného vzorce nhr23r24 ve vhodném rozpouštědle. Jakkoliv je výhodným rozpouštědlem voda, může se při této reakci použít i jiných nenukleofilních rozpouštědel, jako je aceton a acetonitril. Hodnota pH takového roztoku se nastavuje na přibližně 3,0 až 4,0 kyselinou, která poskytuje nenukleofilní aniont. Jakožto příklady takových kyselin se uvádějí kyselina sírová, kyseliny sulfonové, jako methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina, kyselina fosforečná a tetrafluoroboritá kyselina. Výhodnou je kyselina sírová. Do tohoto roztoku se přidává jeden ekvivalent 1-alkyM-methyl/3-alkoxyfenyl/tetrahydropyridinu, zpravidla rozpuštěného ve vodné kyselině sírové, přičemž se hodnota pH znova upravuje nenukleofilní kyselinou nebo sekundárním aminem, jak shora uvedeno. Hodnota pH se má udržovat přibližně mezi 1,0 až 5,0 až přibližně 3,0 až 3,5 v průběhu reakce. Reakce je v podstatě ukončena po přibližně 1 až 4 hodinách, zpravidla po dvou hodinách, pokud se provádí při teplotě přibližně 50 až přibližně 80 °C a především při teplotě přibližně 70 °C. Reakční směs se pak nechá ochladit na teplotu přibližně 30 °C a vnese se do roztoku hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je hexan nebo ethylacetát, důkladným promytím vodou se odstraní veškerý zbylý formaldehyd a organická fáze se odpaří k suchu za sníženého tlaku.
Dalším stupněm způsobu přípravy je katalytická hydrogenace l-alkyl-4-methyl-4-/3alkoxyfenyl/-3-tetrahydropyridinemethaminu, shora připraveného, na odpovídající trans-1alkyl-3,4-dimethyl-4-/3-alkoxyfenyl/piperidin. Tato reakce zpravidla probíhá ve dvou stupních. Prvním stupněm je hydrogenolýza, přičemž se exo C-N vazba redukčně štěpí za vzniku 3-methyltetrahydropyridinu. Ve druhém stupni se 2,3-dvojná vazba v tetrahydropyridinovém kruhu redukuje za získání žádaného piperidinového kruhu.
-12CZ 284993 B6
Redukce enaminové dvojné vazby navozuje křížovou relativní stereochemii na 3 a 4 atomu uhlíku piperidinového kruhu. Reakce neprobíhá dokonale stereoselektivně. Používané katalyzátory při způsobu jsou voleny ze souboru, zahrnujícího různé katalyzátory na bázi palladia, a s výhodou na bázi platiny.
Stupeň katalytické hydrogenace způsobu podle vynálezu se provádí s výhodou v kyselém reakčním prostředí. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tento stupeň se uvádějí příkladně alkoholy, například methanol nebo ethanol a také ethylacetát, tetrahydrofuran, toluen, hexan.
Vlastní stereochemický výsledek je závislý na kvalitě použitého katalyzátoru. Množství katalyzátoru pro dosažení žádané stereochemie je závislé na kvalitě a čistotě výchozích látek se zřetelem na přítomnost nebo nepřítomnost určitých katalytických jevů.
Tlak vodíku v reakční nádobě nemá rozhodující význam; tlak může být přibližně 34,5 až 1380,0 kPa. Koncentrace výchozí látky je objemově s výhodou přibližně 20 ml kapaliny na 1 g výchozí látky, jakkoliv se také může používat vyšší nebo nižší koncentrace výchozí látky. Za zde uvedených podmínek nemá délka doby katalytické hydrogenace rozhodující význam pro nemožnost přeredukování molekuly. Jakkoliv se reakce může provádět až 24 hodiny nebo i déle, není důležité pokračovat v redukci udržováním redukčních podmínek po přijetí dvou teoretických mol vodíku. Produkt se izoluje filtrací reakční směsi například infuzoriovou hlinkou a odpařením filtrátu za sníženého tlaku k suchu. Další čištění takto izolovaného produktu není nutné a s výhodou se diastereomemí směsi používá přímo v dalším stupni.
Alkylový substituent se pak odstraňuje z polohy 1 piperidinového kruhu o sobě známými dealkylačními postupy. S výhodou se používá chloroformátového derivátu, zvláště vinylového nebo fenylového derivátu, a odstraňuje se kyselinou. Pak se připravená alkoxysloučenina dealkyluje na odpovídající fenol. Tato reakce se zpravidla provádí reakcí sloučeniny ve 48% vodném roztoku bromovodíkové kyseliny. Reakce je v podstatě ukončena po přibližně 30 minutách až 24 hodinách, pokud se provádí při teplotě přibližně 50 až přibližně 150 °C a především při teplotě zpětného toku reakční směsi. Směs se pak zpracovává ochlazením roztoku, následovaném neutralizací zásadou na hodnotu pH přibližně 8. Tento vodný roztok se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Zbytek po odpaření organické fáze se pak s výhodou přímo používá v následujícím stupni přípravy.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, se také mohou připravovat hromováním l-alkyl-4-methyl-4-/3-alkoxyfenyl/-3tetrahydropyridinmethanaminu, shora připraveného, v poloze 3, lithiováním hromované sloučeniny takto připravené s reakcí lithiovaného meziproduktu s odpovídajícím methylhalogenidem, například methylbromidem na l-alkyl-3,4-dimethyl-4-/3-alkoxyfenyl/tetrahydropyridin methanamin. Tato sloučenina se pak redukuje a převádí na výchozí látku, jak shora uvedeno.
Jak shora uvedeno, mohou existovat sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ve formě jednotlivých stereoizomerů. S výhodou se reakční podmínky upravují, jak popsal Bamet /viz shora/, nebo podle následujícího příkladu 1, aby byla reakce v podstatě stereoselektivní a poskytovala racemickou směs v podstatě dvou enantiomerů. Tyto enantiomery se pak mohou štěpit. Výhodným používaným způsobem pro štěpení výchozích látek, používaným při přípravě těchto sloučenin, je zpracování racemické směsi alkyl-3,4-dimethyl-4-/3-alkoxyfenyl/piperazinu buď /+/-dibenzoylvinnou kyselinou nebo /-/-dibenzoylvinnou kyselinou za získání uvolněného meziproduktu. Tato sloučenina se pak dealkyluje v poloze 1 vinylchlorformiátem a nakonec se převádí na žádaný 4-/3-hydroxyfenyl/piperidinový izomer. Tuto reakci znázorňuje následující reakční schéma 2. Symboly R20 a R22 mají shora uvedený význam.
-13CZ 284993 B6
Schéma 2
R22
OR20
R22
O
CiCOCH-CH)
OR20
CH
I
CHj
CH
I
CHj
H
OR2°
-14CZ 284993 B6
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jednotlivé enantiomery podle vynálezu se mohou izolovat buď s /+/ nebo s /-/ dibenzoylvinnou kyselinou zodpovídající racemické směsi sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Jakkoliv je /+/trans-3,4-stereoizomer výhodný, všechny možné stereoizomery sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu. Racemické směsi stereoizomerů stejně jako v podstatě čisté stereoizomery spadají do rozsahu vynálezu. Zde používaným výrazem „v podstatě čisté“ se vždy míní alespoň molově 90 %, zvláště alespoň molově 95 % a především alespoň molově 98 % žádaného stereoizomerů v připravené sloučeniny.
Meziprodukty a sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat reakcí 3,4-alkylsubstituovaného-4-/3-hydroxyfenyl/piperidinu se sloučeninou obecného vzorce
LCH2/CH2/n_iCHR3C/O/E kde znamená L uvolňovanou skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, E karbocyklickou kyselinu, ester nebo amid a R3 a n mají shora uvedený význam. S výhodou znamená L atom chloru a reakce se provádí v přítomnosti zásady k alkylaci piperidinového dusíku. Například 4chlor-2-cyklohexylbutanoová kyselina ve formě esteru se může uvádět do styku s /3R,4R/-420 /3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpiperidinem za vzniku ethylesteru 4-[/3R,4R/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin]butanoové kyseliny. Jakkoliv je výhodný ester karbocyklické kyseliny, může se také používat samotné volné kyseliny nebo amidu karboxylové kyseliny.
Při jiném způsobu se může uvádět substituovaný piperidin do styku s a-methylenalkylesterem 25 k alkylaci piperidinového dusíku. Například ethylester 2-methylen-3-fenypropanové kyseliny se může uvádět do styku s žádaným piperidinem za získání ethylesteru 2-benzyl-3-piperidinpropanové kyseliny.
Jiný způsob přípravy zahrnuje reakci substituovaného piperidinu s halogenalkylnitrilem. Nitri30 lová skupina získaného piperidinalkylnitrilu se pak hydrolyzuje na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Při každém tomto způsobu přípravy se získaný ester nebo karboxylová kyselina může nechávat reagovat s aminem nebo s alkoholem k získání modifikované chemické struktury. Při přípravě 35 amidů se piperidin a karboxylová kyselina nebo ester karboxylové kyseliny nechávají reagovat s aminem v přítomnosti kopulačního prostředku, jako je dicyklohexylkarbodiimid, kyselina boritá, borantrimethylamin a podobně. Estery se mohou připravovat uváděním do styku piperidin - karboxylové kyseliny se vhodným alkoholem v přítomnosti kopulačního činidla, jako je ptoluensulfonová kyselina, bortrifluoridetherát nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol. Nebo se může 40 připravovat piperidinchlorid karboxylové kyseliny za použití reakčního činidla, jako je například thionylchlorid, chlorid fosforitý a chlorid fosforečný. Acylchlorid se může nechávat reagovat se vhodným aminem nebo alkoholem za získání odpovídajícího amidu nebo esteru. Příklady takových reakcí jsou popsány v příkladové části.
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak ho však neomezují.
Označení, používaná v příkladech, mají následující význam: „Hobt“ znamená 1-hydroxybenzotriazolhydrát, „THF“ tetrahydrofuran, „DMF“ dimethylformamid, „TEA“ triethylamin a „DCC“ dicyklohexylkarbodiimid.
Použitá sloupcová chromatografie zahrnuje gravitační průtok silikagelem společnosti Allied Fischer o velikosti částic 212 až 104 mikrometrů /70 až 150 mesh/. Používá se způsobu srozpouštědlovým gradientem za použití rozpouštědlových systémů, specifikovaných v jednotlivých
-15CZ 284993 B6 příkladech. Gradientový způsob zahrnuje počáteční použití uvedeného rozpouštědlového systému a postupnou změnu rozpouštědlové směsi až do získání uvedeného konečného rozpouštědlového systému. Frakce, obsahující produkt, se odpařuje obecně za sníženého tlaku k získání žádaného produktu.
Preparativní kapalinová chromatografie se provádí za použití aparatury Waters Prep LC/500 za použití oxidu křemičitého. Používá se gradientového rozpouštědlového systému, uvedeného v každém jednotlivém příkladu.
Optická rotace se stanovuje za použití methanolu jakožto rozpouštědla.
Jak uvedeno v příkladech, čištění specifikovaných sloučenin se provádí preparativní, odstředivou chromatografii na tenké vrstvě za použití jednotky Harrison Model 7924A Chromatron za použití silikagelových GF rotorů Analtech. Tloušťka destičky a používaný rozpouštědlový systém jsou uvedeny v jednotlivých příkladech.
Hydrochloridová sůl příslušné sloučeniny se připravuje vnášením volné zásady do ethyletheru. Za míchání etherového roztoku se po kapkách přidává roztok chlorovodíkové kyseliny v ethyletheru tak dlouho, až se zásadu obsahující roztok stane kyselým. Vytvořená sloučenina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá odpovídající hydrochloridová sůl volné zásady.
V následujících příkladech znamenají symboly Q, X, Z, M, G a U skupiny na str. popisu 11 a 12.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava /+/-/3R,4R/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpiperidinu[Q-H]
Nechává se reagovat 3-bromfenol se stejným molámím množstvím 2-brompropanu v ethanolu a v přítomnosti uhličitanu draselného za získání 3-bromizopropoxybenzenu.
3-Brom-i-propoxybenzen /200 g, 0,08703 mol/ se smíchá s tetrahydrofuranem /540 ml/ v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu -75 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium /565 ml, 0,8306 mol/ za udržování směsi na teplotě alespoň -70 °C. Po dvou hodinách se přidá 1,3— dimethyl-4-piperidon /106,7 g, 0,8389 mol/ za udržování teploty směsi -80 až -70 °C. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě -70 °C, reakční směs se pak vnese do 6N kyseliny chlorovodíkové /280 ml/ za udržování teploty 20 až 25 °C. Hodnota pH se nastaví na 1 12N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva, obsahující produkt, se oddělí a přidá se heptan /320 ml/ spolu s 50% roztokem hydroxidu sodného /48 ml, hodnota pH 13 až 14/ a získaná směs se nechá stát přes noc. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 45 až 50 °C a horní vrstva se oddělí. Zbylá vodná vrstva se extrahuje heptanem /320 ml/ při teplotě 45 až 50 °C. Spojené organické frakce se promyjí deionizovanou vodou /120 ml/ při teplotě 45 až 50 °C. Získaná organická vrstva se destiluje za vakua při teplotě přibližně 55 °C za tlaku 13,33 kPa. Krystalizací zheptanu a sušením se získá 151,8 g 3-/3-i-propoxyfenyl/-l,3-dimethyl-4-hydroxypiperidinu. Teplota tání je 75,0 až 76,0 °C.
Tento 4-hydroxypiperidin /463 g, 1,758 mol/ se nechává reagovat s ethylacetátem /2275 ml/ v prostředí dusíku. Roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ethylchlorformiát /205 ml, 2,144 mol/ za udržování teploty pod 15 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších tří hodin při teplotě místnosti. Směs se pak přidá do 5N roztoku hydroxidu sodného /750 ml/ za míchání
-16CZ 284993 B6 /hodnota pH 12 až 13/, organická vrstva se oddělí a promyje se deionizovanou vodou. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě 50 °C, čímž se získá /591 g/ viskózní olej.
Viskózní olej /284,8 g/ se rozpustí v ethanolu /2,6 1/ a ohřeje se na teplotu 55 °C v prostředí dusíku. Přidá se /+/-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina /monohydrát/ a roztok se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku. Míchá se přes noc při teplotě místnosti a pak se směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C před filtrací. Filtrační koláč se promyje chladným ethanolem, vysuší se na vzduchu v průběhu 30 minut a pak ve vakuu při teplotě 45 až 50 °C. Překrystalováním z ethanolu se získá 201,7 g produktu o teplotě tání 153,5 až 155 °C /za rozkladu/. Protonovou NMR zjištěn poměr izomerů 97:3.
Produkt, připravený tímto způsobem /411,7 g/ se vnese do heptanu /1200 ml/ a 2N roztoku hydroxidu sodného /550 ml/ v průběhu 15 minut. Hodnota pH směsi se nastaví na přibližně 13 50% roztokem hydroxidu sodného a míchá se tak dlouho, až se veškeré pevné podíly rozpustí. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje IN roztokem hydroxidu sodného /275 ml/, deionizovanou vodou /275 ml/ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného /210 ml/. Organická frakce se vysuší 175 g síranu sodného, zfiltruje se a promyje se heptanem /125 ml/. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 189,4 g bezbarvého viskózního oleje.
[a]589 -6,92° /c = 1,01, methanol/.
Viskózní olejovitý produkt /50,0 g/ a dekalin /250 ml/ se udržují zahříváním na teplotu 190 až 195 °C po dobu 19 hodin v prostředí dusíku za odstraňování ethanolu, vznikajícího při reakci, destilací. Roztok se ochladí na teplotu 15 až 20 °C v prostředí dusíku a přidá se IN kyselina chlorovodíková /155 ml/ za míchání. Vodná frakce se oddělí a extrahuje se heptanem /2 x 30 ml/. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 13 přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se heptanem. Z organické vrstvy se oddělí 36,5 g žlutooranžové kapaliny.
[θι]589 —67,24°.
Tento žlutooranžový kapalný produkt /19,6 g/ se smíchá s tetrahydrofuranem /175 ml/ a ochladí se na teplotu -15 °C až -20 °C v prostředí dusíku. Přidá se n-butyllithium /70,0 ml/ za míchání v průběhu 30 minut za udržování vnitřní teploty přibližně -10 až přibližně -20 °C. Směs se pak míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě -10 až -15 °C a potom se ochladí na teplotu -45 až -50 °C. Dimethylsulfát Π,Ί ml/ se přidává pomalu v průběhu 20 až 30 minut za udržování teploty -45 až -50 °C. Směs se pak míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě -50 °C. Tato reakční směs se pak pomalu přidává do zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného /15,5 ml vodného hydroxidu amonného plus 55 ml deionizované vody/ při teplotě 0 až 5 °C. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 20 až 25 °C po dobu 30 až 45 minut a míchá se po dobu dalších dvou hodin při teplotě 20 až 25 °C. Organická vrstva se oddělí a promyje se deionizovanou vodou, načež se rozpouštědlo odstraní odpařením, čímž se získá 21,44 g 4—/3—Í— propoxyfenyl/-l,4,5-trimethyl-2,3-dehydropiperidinu ve formě oranžové kapaliny.
Tento dehydropiperidin /21,2 g/ a methanol /195 ml/ se smíchají v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu 0 až 5 °C. Pomalu se přidává borohydrid sodný /4,2 g/ za udržování teploty pod 15 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Do reakční směsi se přidá aceton /21 ml/ a směs se míchá po dobu 5 minut. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného /25 ml/ a směs se míchá po dobu 5 minut. Alkoholy se odstraní odpařením při teplotě 50 °C. Přidá se deionizovaná voda /95 ml/ a ethylacetát /95 ml/ a vzniklá směs se míchá k získání roztoku. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /20 ml/. Spojené organické fáze se promyjí deionizovanou vodou /95 ml/ a rozpouštědlo se odstraní odpařením při teplotě 50 °C, čímž se získá /+/-4-/3-i-propoxyfenyl/-l,3,4-trimethylpiperidin ve formě žluté kapaliny /20,5 g/.
-17CZ 284993 B6
Smíchá se bezvodý ethanol /75 ml/ a /+/-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina ve formě monohydrátu /12,48 g/ a směs se zahřeje na teplotu 55 až 60 °C v prostředí dusíku. Přidá se ethanolový roztok trimethylpiperidinu /8,07 g ve 20 ml/ za udržování teploty na teplotě zpětného toku /přibližně 75 °C/. Přidá se deionizovaná voda /6 ml/ k získání čirého homogenního roztoku, která se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Roztok se ochladí, zfiltruje, promyje se studeným ethanolem a vysuší se, čímž se získá 15,07 g /+/—4-/3-i-propoxyfenyl/-l,3,4-trimethylpiperidin. /+/-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina ve formě soli o teplotě tání 145 až 147,5 °C /za rozkladu/.
Smíchá se toluen /1400 ml/ a 2N roztok hydroxidu sodného /700 ml/ a ochladí se na teplotu 15 až 20 °C. Přidá se piperidin - vinná sůl /395,0 g/ za míchání při teplotě 15 až 25 °C a v míchání se pokračuje tak dlouho, až se veškeré pevné podíly rozpustí. Vrstvy se oddělí a organická frakce se promyje IN roztokem hydroxidu sodného /385 ml/ a deionizovanou vodou /385 ml/. Organická frakce se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením /50 °C/, čímž se získá 164,8 g volné zásady ve formě oleje.
[a]5g9 =+74,18°.
Do směsi volné zásady /+/-4-/3-i-propoxyfenyl/-l,3,4-trimethylpiperidinu /25 g/ v toluenu /160 ml/ se při teplotě 80 až 90 °C přidá fenylchlorformiát /17,2 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku /110 °C/ po dobu dvou hodin a pak se ochladí na teplotu 45 až 50 °C. Přidá se roztok hydroxidu sodného /5 ml, 50%, ve 40 ml vody/ a směs se míchá za chlazení při teplotě místnosti. Po 30 minutách se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje směsí 1 : 1 methanolu a IN kyseliny chlorovodíkové, směsí 1 : 1 methanolu a IN roztoku hydroxidu sodného a nakonec vodou. Odpařením rozpouštědla se získá 33,9 g fenylkarbamátu ve formě oleje.
Fenylkarbamát /13,95 g/ 48% bromovodík /17,4 ml/ a ledová kyselina octová /4,7 ml/ se smíchají a zahříváním se udržují na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti; přidá se voda /50 ml/; roztok se pak extrahuje třikrát terc.-butylmethyletherem /30 ml podíly/. Hodnota pH vodná fáze se upraví na 8,5 až 8,8 50% roztokem hydroxidu sodného. Přidá se methanol /15 ml/ a hodnota pH se upraví na 10,5 50% roztokem hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny, ochladí se na teplotu 5 °C a zfiltruje se, čímž se ve formě bílé pevné látky získá /+/-trans-3,4-dimethyl^L-/3-hydroxyfenyl/piperidin /6,86 g/.
[cc]365 ~ +380,37 /methanol/.
Příklad 2
Příprava 3-fenyl-2-/ethoxykarbonyl/-l-propenu
Po kapkách se přidává N-butyllithium /201 ml, 1,6M roztoku/ do izopropylaminu /45 ml/ v suchém tetrahydrofuranu /870 ml/ při teplotě -78 °C. Míchá se při této teplotě po dobu 30 minut a pak se přidá po kapkách ethyl-2-benzylacetoacetát /39,6 g, 0,18 M/ v THF /250 ml/ při teplotě 0 °C. Míchá se po dobu 20 minut, načež se přidá paraformaldehyd /35,42 g/ při teplotě místnosti, míchá se po dobu 60 minut a pak se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje a kapalina se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi hydrogenuhličitanu draselného a vody a methylenchloridu /1:1/ a míchá se po dobu 30 minut. Vrstvy se oddělí a methylenchloridová vrstva se vysuší uhličitanem draselným a pak se odpaří k suchu, čímž se získá 46,4 g žádaného produktu. Tento produkt se čistí Prep-500 chromatografem za eluování gradientem hexan až systémem 5 % ethylacetát/hexan, čímž se získá 30 g čiré kapaliny.
-18CZ 284993 B6 ms/fd/= 190 Nf.
Příklad 3
Příprava 3-cyklohexyl-2-/ethoxykarbonyl/-l -propenu
A. Ethyl-2-benzylacetoacetát /50 g, 0,227 M/ se rozpustí v ethanolu /435 ml/ a smísí se s 5% Rh/Al2O3 /15 g/ a míchá se při teplotě místnosti přes noc za tlaku vodíku /414 kPa/. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 49 g ethyl-2-aceto-3-cyklohexylpropanoátu.
B. Ethyl-2-acetohexylpropanoát /20 g/ se smísí s N-butyllithiem /101 ml 1,6 M/, s diizopropylaminem /23 ml v suchém THF, 440 ml/ a paraformaldehydem /18 g/ jako podle přikladu 2, čímž se získá 19 g surového produktu probublávající /„bulb-to-bulb“/ destilací při teplotě 130 °C a za tlaku 13,33 Pa, čímž se získá 10 g žádaného produktu ve formě čiré kapaliny.
ms /fd/ = 196 M+.
Příklad 4
A. Příprava ethylesterhydrochloridu trans-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-a-/fenylmethyl/1-piperidinpropanové kyseliny [Z-OCH2CH3.HC1]
Trans-/+/-3,4-dimethyl—4-/3-hydroxyfenyl/piperidin /6,0 g, 29 mmol/ a 3-fenyl-2-/ethoxykarbonyl/-l-propan /6,1 g/ se rozpustí v methanolu /300 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Reakce se nechá probíhat 10 dní, přičemž se v průběhu této reakce směs dvakrát odpaří a znova se zředí methanolem 5 a 9 den. Desátý den se směs odpaří k suchu, čímž se získá 13 g pevné látky, která se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem hexan - ethylacetát, čímž se získá 14,4 g vyčištěného produktu.
Analýza pro C25H33NO3.HC1:
vypočteno: C 69,50; H 7,93; N 3,24;
nalezeno: C 69,36; H 7,69; N 3,21.
B. Příprava monohydrátu 4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-a-/fenylmethyl/-l-piperidinpropanové kyseliny [Z-OH.H2O]
Do 1,0 g produktu podle odstavce 4A se přidá dioxan /60 ml/ a 6N kyselina chlorovodíková /30 ml/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, pak se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a hodnota pH se upraví na 9,8 hydroxidem amonným. Žádaná kyselina se extrahuje roztokem butanol/toluen 3:1. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování směsí methanolu a ethylacetátu /20 : 80 - objemový poměr/. Získaná látka se suspenduje v ethyletheru, zfiltruje se, čímž se získá 650 mg produktu o teplotě tání 120 až 131 °C.
Analýza pro C23H3iNO4: vypočteno: C 71,66; H 8,11; N 3,63;
nalezeno: C 71,89; H 8,09; N 3,71.
-19CZ 284993 B6
Příklad 5
A. Příprava ethylesterhydrochloridu 3-/3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl]-2/cyklohexylmethyl/propanové kyseliny [M-OCH2CH3.HCI]
Při způsobu podle příkladu 4A se používá trans-/+/-3,4-dimethyM-/3-hydroxyfenyl/piperidinu /4,0 g/ a 2-/ethoxykarbonyl/-3-fenyl-l-propanu /4,61 g/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí ethylacetátem a vodou. Hodnota pH se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 4,3 g produktu. Připraví se hydrochloridová sůl o teplotě tání 101 až 111 °C.
Analýza pro C25H39NO3.HCI: vypočteno: C 68,55; H 9,20; N 3,19;
nalezeno: C 68,32; H 9,16; N 3,18.
B. Příprava monohydrátu 3-[3,4-dimethyl—4-/3-hydroxy-fenyl/-l-piperidinyl]-2-/cyklohexylmethyl/propanové kyseliny [M-OH.H2O]
2,88 g sloučeniny, připravené způsobem podle odstavce 5A, se vnese do dioxanu /75 ml/ a 6N chlorovodíkové kyseliny /75 ml/ a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku za míchání po dobu pěti hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vody. Hodnota pH vody se nastaví na 9,8 hydroxidem amonným. Roztok se extrahuje směsí butanolu a toluenu /3:1, objemově/ a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2,6 g pevné látky. Tato látka se čistí sloupcovou chromatografií za eluování směsí 1 : 1 ethylacetát - methanol. Po odstranění rozpouštědla se látka trituruje s ethyletherem a zfiltruje se, čímž se získá 640 mg produktu.
Teplota tání je 145 až 150 °C.
Analýza pro C23H35NO3.H2O: vypočteno: C 70,55; H 9,52; N 3,57;
nalezeno: C 70,78; H 9,34; N 3,54.
Příklad 6
Příprava ethy 1-2-feny 1-4-ch lorbutanoátu
Diizopropylamin /2,71 ml, 1,1 ekv/ se přidá do suchého THF /10 ml/ a ochladí se na -78 °C. NButyllithium /11,01 ml 1,6 M roztok, 1,1 ekv/ se přidá po kapkách. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a ethyl-2-fenylacetát /2,9 g, 1,0 ekv/ se rozpustí v suchém THF /20 ml/ a roztok se přidá po kapkách do reakční směsi. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a pak se nechá ohřát na teplotu -30 °C a míchá se po dobu dalších 15 minut. Do směsi se po kapkách přidá l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/-pyrimidinon /DMPU/ /2,13 ml, 1,0 ekv/, rozpuštěný v suchém THF /20 ml/. Získaná směs se udržuje na teplotě -30 °C po dobu 10 minut. Směs se pak převede kanylou pod tlakem dusíku do baňky, ve které je ethylether /100 ml/ a l-brom-2-chlorethan /7,3 ml, 5,0 ekv/ o teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě -10 až -5 °C. Směs se ochladí na teplotu -30 °C a rychle se vnese nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethyletherem a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odežene, čímž se získá 3,2 g produktu, který destiluje při teplotě 70 až 71 °C za tlaku 1,33 Pa.
-20CZ 284993 B6 ms /fd/ = 226 NT.
Příklad 7
Příprava ethyl-2-cyklohexyl-4-chlorbutanoátu
Diizopropylamin /2,71 ml, 1,1 ekv/ se vnese do suchého THF /10 ml/ a ochladí se na -78 °C. NButyllithium /11,01 ml 1,6 M roztok, 1,0 ekv/ se přidá do této směsi a směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Do této směsi se pak přidá po kapkách roztok ethyl-2cyklohexylacetátu /3,0 g, 1,0 ekv/ v THF /20 ml/ a míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 °C. DMPU /2,13 ml, 1,0 ekv/ v THF /20 ml/ se přidá po kapkách a míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 °C. Do této směsi se přidá l-brom-2-chlorethan /1,46 ml, 1,0 ekv/ v THF /10 ml/ a směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu 15 minut. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se ethyletherem a etherová vrstva se promyje třikrát vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem uhličitým a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3,6 g produktu. Produkt se frakčně destiluje, čímž se získá 3,0 g produktu o teplotě varu 66 až 70 °C za tlaku 6,66 Pa.
Analýza pro C12H21O2CI: vypočteno: C 61,93; H 9,09;
nalezeno: C 61,66; H 9,23.
Příklad 8
A. Příprava ethylesterhydrochloridu trans^l-[/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin]-2fenylbutanové kyseliny [U-OCH2CH3-HCI]
Ethyl-4-chlor-2-fenylbutanoát /2,43 g/, trans-/+/-3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/piperidin [Q-OH] /2,0 g/, hydrogenuhličitan sodný /905 mg/, jodid sodný /1,53 g a dimethylformamid /DMF/ /120 ml/ se smísí a zahříváním se udržují na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se ochladí a odpaří se k suchu. Pevná látka se vyjme do vody a hodnota pH se upraví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 5 g surového produktu. Tento produkt se zpracovává sloupcovou chromatografíí za eluování ethylacetátem, čímž se získá 4,0 g produktu. Produkt se převádí na hydrochloridovou sůl.
Analýza pro C25H33N3O.HCI: vypočteno: C 69,51; H 7,93; N 3,24;
nalezeno: C 69,72; H 7,77; N 3,34.
Příklad 8B
B. Příprava hydrochloridu trans-4-[/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin]-2-fenylbutanové kyseliny [U-OH.HC1]
Ethylester podle příkladu 8A /3,0 g/ se smísí s 6N chlorovodíkovou kyselinou /250 ml/ a dioxanem /30 ml/. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem /TEA/ a žádaný produkt se extrahuje roztokem 3 : 1 butanol - toluen. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,
-21CZ 284993 B6 čímž se získá 2,6 g bílé pevné látky. Sloučenina se převede na hydrochloridovou sůl. Teplota tání je 140 až 150 °C.
Analýza pro C23H29N3O.HCI:
vypočteno: C 68,39; H 7,49; N 3,47;
nalezeno: C 68,19; H 7,27; N 3,47.
Příklad 9
A. Příprava ethylesterhydrochloridu trans^-[/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin]-2cyklohexylbutanové kyseliny [G-OCH2CH3-HCI]
DMF /80 ml/ se vnese do trans-/+/—3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/piperidinu /1,0 g/ a přidá se jodid sodný /735 mg, 1,0 ekv/, uhličitan draselný /677 mg, 1,0 ekv/ a pak ethyl-4-chlor-2cyklohexylbutanoát /1,0 ekv/. Směs se udržuje na teplotě zpětného toku zahříváním po dobu dvou hodin, ochladí se a vlije se do vody. Hodnota pH se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethyletherem a organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,6 g pevné látky. Připraví se hydrochloridová sůl, čímž se získá 1,1 g bílé pevné látky.
Teplota tání je 80 až 95 °C.
Analýza pro C25H39NO3.HCI: vypočteno: C 68,55; H 9,20; N 3,20;
nalezeno: C 68,27; H 9,18; N 3,37.
Příklad 9B
Příprava hydrochloridu trans^l-[/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-cyklohexylbutanové kyseliny [G-OH.HC1]
Produkt /hydrochloridová sůl/ podle příkladu 9A /1,0 g/ se smísí s 6N kyselinou chlorovodíkovou /100 ml/ a směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Horká směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Pevná látka se trituruje s ethylacetátem a zfiltruje se. Bílá pevná látka se vysuší ve vakuové pícce, čímž se získá 600 mg hydrochloridové soli. Tato sůl se vyjme do vody a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem /TEA/. Produkt se extrahuje směsí 3 : 1 butanol : toluen a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 460 mg produktu ve formě bílé pevné látky. Připraví se hydrochloridová sůl. Teplota tání je 140 až 160 °C /pěna/.
Analýza pro C23H35NO3.HCI: vypočteno: C 67,38; H 8,85; N 3,42;
nalezeno: C 67,44; H 8,94; N 3,58.
Příklad 10
Příprava trans-4-[/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-fenyI-N,N-dimethylbutanamidhydrochloridu [U-N/CH3/2.HCI]
Kyselina, připravená způsobem podle příkladu 8B /1,5 g, 3,72 mmol/, dimethylaminhydrochlorid /334 mg/, DCC /845 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /553 mg/, diizopropylethylamin /5,85 ml/
-22CZ 284993 B6 a DMF /100 ml/ se smísí a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se pak vlije do vody, hodnota pH se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,56 g žádaného produktu. Produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za použití methanolu, čímž se získá 800 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a zfiltruje se, čímž se získá 810 mg produktu.
ms /fd/ = 394 M+.
Analýza pro C25H34N2O2.HCI:
| vypočteno: | C 69,67; H 8,19; N 6,50; |
| nalezeno: | C 69,37; H 8,06; N 6,40. |
Příklad 11
Příprava ethylestermonohydrochloridu 2-[[4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-l-oxo-2-fenylbutyl]amino]octové kyseliny [U-NHCH2C/O/-OCH2CH3-HCI]
Smísí se následující látky v suchém dimethylformamidu /75 ml/: substituovaná butanová kyselina podle příkladu 8B /1,5 g, 4 mmol/, glycinethylester /558 mg/, triethylamin /404 mg/, 1hydroxybenzotriazolhydrát /Hobt/ /540 mg/, dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ /824 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu tří dnů, přičemž se dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ přidá po solubilizaci pevných látek. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 800 mg pevného produktu. Produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až 9 : 1 /objemově/ směs ethylacetátu a methanolu, čímž se získá 400 mg polopevného produktu. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 270 mg pevné bílé látky. Teplota tání je 102 až 107 °C.
ms /fd/ = 452 M+, 453 M+ + 1.
Analýza pro C27H36N2O4.HCI: vypočteno: C 66,31; H 7,63; N 5,73;
nalezeno: C 65,99; H 7,75; N 5,92.
Příklad 12
Příprava monohydrátu 2-[[4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethy!-l-piperidinyl]-2-fenyl-loxobutyljaminojethanové kyseliny [U-NHCH2C/O/OH.H2O]
Ethylester pole příkladu 11 /1,6 g, 3,5 mmol/ a lithiumhydroxid /440 mg/ se smísí v 60 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody /obj. 3 : 1 : 1/ a směs se míchá při teplotě místnosti. Po třech hodinách se směs vlije do 100 ml hmotnostně 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje systémem butanol/toluen /objemově 3 : 1/. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,51 g pevného produktu. Produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát/methanol /9 : 1 objemově/ až ethylacetát/methanol /objemově 1:1/ za tlaku dusíku, čímž se získá 360 mg produktu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání je 145 až 150 0 /za rozkladu/.
ms /fd/ = 424 M+.
-23CZ 284993 B6
Analýza pro C25H32N2O4.H2O: vypočteno: C 67,85; H 7,74; N 6,33;
nalezeno: C 67,55; H 7,87; N 6,05.
Příklad 13
Příprava N-/methyl/-2-[[4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-fenyl-l-oxobutyl]amino]acetamidmonohydrochloridu [U-NHCH2C/O/-NHCH3.HCI]
U-NHCH2C/O/OCH2CH3-HC1 /400 mg/, připravený způsobem podle příkladu 11, methylamin /10 ml, 40% ve vodě/ a methanol /5 ml/ se navzájem smísí a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 392 mg oleje, který se podrobí sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/. Tak se získá 225 mg polopevné látky. Připraví se hydrochloridová sůl a usušením se získá 220 mg bílé pevné látky. Teplota tání je 115 až 119 °C.
Analýza pro C26H35N3O3.HCI: vypočteno: C 65,88; H 7,66; N 8,86;
nalezeno: C 65,63; H 7,47; N 8,80.
Příklad 14
Příprava trans-N-/2-amino-3-oxoethyl/-4-[3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl]2-fenylbutanamidmonohydrochloridmonohydrátu [U-NHCH2C/O/-NH2.HCI.H2O]
Způsob podle příkladu 13 se opakuje s produktem podle příkladu 11 /400 mg/ s amoniumhydroxidem /10 ml, 28 %/ a s methanolem /5 ml/, čímž se získá 390 mg polopevné látky. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/ až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 240 mg pevné látky.
ms/fd/ = 423 M+a424 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 200 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 128 až 132 °C.
Analýza pro C25H33N3O3.HCI.H2O: vypočteno: C 62,81; H 7,59; N 8,79;
nalezeno: C 63,04; H 7,74; N 8,54.
Příklad 15
Příprava N-ethy 1—2—[ [4-[4-/3-hydroxyfeny 1/-3,4-d imethy 1-1 -piperidinyI] ]-2-feny 1-1 -oxobutylaminojacetamidmonohydrochloridmonohydrátu [U-NHCH2C/O/-NHCH2CH3-HCI.H2O]
Postupuje se způsobem podle příkladu 13 za použití produktu podle příkladu 11 /400 mg/ a ethylaminu /20 ml, 70% roztok ve vodě/, reakce se však provádí po dobu tří a půl dne. Získá se 400 mg oleje, který se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetátu k methanolu, čímž se získá 250 mg pevného produktu.
-24CZ 284993 B6 ms/fd/ = 451 M+a452 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 200 mg pevné látky.
Teplota tání je 95 až 105 °C /pěna/.
Analýza pro C27H37N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 64,08; H 7,97; N 8,30;
nalezeno: C 64,37; H 7,78; N 8,19.
Příklad 16
Příprava ethylestermonohydrochloridu 3-[[2-cyklohexyl—4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyll-piperidinyl]-l-oxo-butyl]amino]propionové kyseliny [G-NH/CH2/2C/O/OCH2CH3.HCI]
Butanová kyselina [G-OH], připravená podle příkladu 9B /1,45 g, 3,9 mmol/, ethyl-3aminopropionát /600 mg/, triethylamin /394 mg/ a Hobt /527 mg/ se smísí v suchém DMF /75 ml/ a pak se přidá DCC /308 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin v prostředí dusíku, odpaří se k suchu a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se k suchu, čímž se získá 2,16 g produktu. Produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát/hexan /objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 1,35 g produktu s 472 M+ a 473 M+ + 1. Připraví se hydrochloridová sůl a vysuší se, čímž se získá 1,5 g pevné bílé látky.Teplota tání je 117 až 122 °C.
Analýza pro C28H44N2O4.HCI: vypočteno: C 66,21; H 9,03; N 5,31;
nalezeno: C 66,05; H 8,91; N 5,40.
Příklad 17
Příprava N-/3-amino-3-oxopropyl/-4[3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl]-2butanamidmonohydrochloridu [G-NH/CH7/2C/O/NH2.HCI]
Ethylpropionát /hydrochloridová sůl/ [G-NH/CH2/2C/O/OCH2CH3] podle příkladu 16 /400 mg/ a amoniumhydroxid /25 ml, 28% v H2O/ se smísí a míchají se při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do systému butanol/hexan /objemově 3 : 1/ a vody. Hodnota pH se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 350 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až methanol. Odstraněním rozpouštědla se získá 200 mg produktu s hodnotami hmotové spektroskopie 443 M+ a 444M++1. Připraví se hydrochloridová sůl a vysuší se, čímž se získá 160 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 119 až 124 °C /za rozkladu/.
Analýza pro C26H41N3O3.HCI: vypočteno: C 65,05; H 8,82; N 8,75;
nalezeno: C 64,76; H 8,75; N 8,38.
-25CZ 284993 B6
Příklad 18
Příprava N-[3-/methylamino/-3-oxopropyl]-4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-cyklohexylbutanamidmonohydrochloridu [G-NH/CH2/2-C/O/NHCH3.HCI]
Způsobem podle příkladu 17 se zpracovává hydrochloridová sůl ethylpropionátu, připravená podle příkladu 156 /450 mg/, methylamin /25 ml, 40% ve vodě/ a dioxan /10 ml/, čímž se získá 470 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9:1/ až methanol. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 290 mg produktu.
ms /fd/ = 458M+, 459 M+ + 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 275 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 124 až 130 °C.
Analýza pro C27H43N3O3.HCI: vypočteno: C 65,63; H 8,98; N 8,50;
nalezeno: C 65,42; H 9,01; N 8,29.
Příklad 19
Příprava trans-N-[2-ethoxy-2-exoethyl]-4-[4/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]2-cyklohexyIbutanamidhydrochloridu [G-NHCH2C/O/OCH2CH3-HC1]
Butanová kyselina podle příkladu 9B /900 mg/, glycinethylesterhydrochlorid /348 mg/, Hobt /338 mg/, TEA /253 mg/ a DCC /515 mg/ se smísí a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v systému voda/ethylacetát a hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,25 g olejovitého produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 720 mg produktu. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl.
ms /fd/ = 458 M.
Teplota tání je 98 až 101 °C.
Analýza pro C27H42N2O4.HCI: vypočteno: C 65,50; H 8,75; N 5,66;
nalezeno: C 65,84; H 8,81; N 5,87.
Příklad 20
Příprava N-/2-amino-2-oxoethyl/-4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2cyklohexylbutanamidhydrochloridmonohydrátu [G-NHCH2C/O/NH2-HCI.H2O]
Způsobem podle příkladu 17 se zpracovává hydrochloridová sůl butanamidového produktu podle příkladu 19 /400 mg/, amoniumhydroxid /25 ml, 28% ve vodě/ a methanol /10 ml/, přičemž se směs míchá přes noc. Získá se 350 mg produktu, který se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/. Odstraněním
-26CZ 284993 B6 rozpouštědla se získá 220 mg produktu se hmotovým spektrem 429 M+ a 430 M+ + 1. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 170 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 129 až 134 °C.
Analýza pro C25H39N3O3.HCl.H2O:
vypočteno: C 62,03; H 8,75; N 8,68;
nalezeno: C 62,46; H 8,53; N 8,20.
Příklad 21
Příprava N-[2-/methylamino/-2-oxoethyl]-4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-cyklohexylbutanamidhydrochloridu [G-NHCH2C/O/NHCH3.HCI]
Podle příkladu 17 se zpracovává butanamidový produkt [G-NHCH2C/O/OCH2CH3] /hydrochloridová sůl/ podle příkladu 19/600 mg/ a methylamin /35 ml, 40% ve vodě/, čímž se získá 580 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/, čímž se získá 300 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 275 mg bílé pevné látky.
ms /fd/ = 444 M+.
Teplota tání je 119 až 124 °C.
Analýza pro C26H4jN3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 62,68; H 8,90; N 8,44;
nalezeno: C 62,39; H 8,64; N 8,23.
Příklad 22
Příprava N-[2-/ethylamino/-2-oxoethyl]^-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]2-cyklohexylbutanamidhydrochloridu [G-NHCH2C/O/NHCH2CH3.HCI]
Podle příkladu 17 se zpracovává hydrochloridová sůl butanamidu podle příkladu 19 /600 mg/ a ethylamin /30 ml, 70 %/ čímž se získá 660 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 320 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 350 mg bílé pevné látky.
ms /fd/ = 458 M+.
Teplota tání je 123 až 126 °C.
Analýza pro C27H43N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 63,31; H 8,98; N 8,21;
nalezeno: C 63,53; H 8,92; N 8,47.
-27CZ 284993 B6
Příklad 23
Příprava ethylestermonohydrochloridmonohydrátu 4-[[2-cyklohexyl-4-[4-/3-hydroxyfenyl/3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-l-oxobutyl]amino]butanové kyseliny [G-NH/CH2/3C/O/OCH2CH3.HC1.H2O]
Butanová kyselina, připravená podle příkladu 9B /1,5 g/, ethyl-4-aminobutanoáthydrochlorid /671 mg/, TEA /405 mg/, Hobt /540 mg/ se smísí v suchém DMF /150 ml/. DCC /824 mg/ se přidá nakonec. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin v prostředí dusíku. Po odpaření k suchu se zbytek vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se dvakrát promyje vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Odpařením k suchu se získá 2,23 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až methanol/ethylacetát /objemově 9 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 1 g produktu.
ms /fd/ = 486 M+ a 487 M+ + 1.
350 mg tohoto produktu se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá po usušení 300 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 76 až 79 °C.
Analýza pro C29H46N2O4.HCI.H2O: vypočteno: C 64,30; H 9,05; N 5,18;
nalezeno: C 63,90; H 9,01; N 5,12.
Příklad 24
Příprava N-methyl-4-[[4-[4—/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-cyklohexyl-loxobutyljaminojbutanamidmonohydrochloridmonohydrátu [G-NH/CH2/3C/O/NHCH3.HCI.H2O]
Butanoátový produkt podle příkladu 23 /450 mg/ a methylamin /15 ml, 40% ve vodě/ se smísí a míchá se při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Odpařením reakční směsi k suchu se získá zbytek, který se rozpustí ve směsi butanol-toluen /objemově 3 : 1/ a voda. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 470 mg viskózního oleje. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/, čímž se získá 250 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 250 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 78 až 84 °C /pěna/.
Analýza pro C^řW^Ch.HCl.H^: vypočteno: C 63,91; H 9,20; N 7,99;
nalezeno: C 64,21; H 8,95; N 7,83.
-28CZ 284993 B6
Příklad 25
Příprava fenylmethylesterhydrochloridmonohydrátu 3-[[2-cyklohexyM-[4-/3-hydroxyfenyl/~ 3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-l-oxobutyl]amino]propanové kyseliny [G-NH/CH2/2C/O/OCH2/C6H5/.HC1.H2O]
Butanová kyselina podle příkladu 9B /900 mg/ [G-OH], β-alaninbenzylester-para-tosylát /878 mg/, Hobt /338 mg/, DCC /515 mg/ a TEA /253 mg/ se smísí v DMF /100 ml/, směs se míchá při teplotě místnosti podobu 64 hodin. Roztok se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 1,57 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/ za získání 620 mg produktu. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl.
ms/fd/= 534 M+a 535 M++ 1.
Teplota tání je 87 až 90 °C.
Analýza pro C33H46N2O4.HCl.H2O: vypočteno: C 67,23; H 8,39; N 4,75;
nalezeno: C 67,31; H 8,43; N 5,03.
Příklad 26
Příprava monohydrátu 3-[4-[3,4-dimethyM-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl]-2-cyklohexyll-oxobutylamino]propanové kyseliny [G-NH/CH2/2C/O/OH.H2O]
Propanoát podle příkladu 25 /1,5 g/ se rozpustí v ethanolu a 5% palladiu na uhlí a roztok se míchá přes noc za tlaku vodíku 414 kPa. Směs se zfiltruje a odpaří se k suchu, čímž se získá 1,43 g produktu. Tento produkt se trituruje v ethylacetátu a zfiltruje se, čímž se získá 1,11 g produktu.
ms /fd/ = 444 M+ a 445 M+ + 1.
Teplota tání je 90 až 93 °C.
Analýza pro C26H4oN204.H20: vypočteno: C 67,53; H 9,09; N 6,06;
nalezeno: C 67,77; H 8,96; N 5,90.
Příklad 27
Příprava monohydrátu 2-[[2-cyklohexyl^4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]l-oxobutyl]aminooctové kyseliny [G-NHCH2C/O/OH.H2O]
Butanamid /hydrochloridová sůl/ [G-NHCH2C/O/OCH2CH3.HC1], připravený podle příkladu 19 /400 mg/, 6N kyselina chlorovodíková /30 ml/ a dioxan /30 ml/ se smísí a zahříváním se udržují na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi butanol a toluen /objemově 3 : 1/ a vodu. Hodnota pH vody se nastaví na 9,8 hydroxidem amonným a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se
-29CZ 284993 B6 získá 540 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování systémem ethylacetát/methanol /objemově 1:1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 172 mg produktu.
ms /fd/ = 430 M+ a 431 M+ + 1.
Teplota tání je 148 až 153 °C.
Analýza pro C25H38N2O4.H2O: vypočteno: C 66,94; H 8,90; N 6,24;
nalezeno: C 66,64; H 8,84; N 5,88.
Příklad 28
Příprava monohydrátu 4-[[2-cyklohexyl-4-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]l-oxobutyl]amino]butanové kyseliny [G-NH/CH2/3C/O/OH.H2O]
Butanoát, připravený podle příkladu 23 /550 mg/, 6N kyselina chlorovodíková /20 ml/ a dioxan /20 ml/ se smíchají a zahříváním se udržují na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do směsi butanolu a toluenu /objemově 3 : 1/. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,8 hydroxidem amonným a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 490 mg suchého produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem hexan/ethylacetát /objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 300 mg produktu.
ms /fd/ = 458 M+.
Teplota tání je 113 až 118 °C /za rozkladu/.
Analýza pro C27H42N2O4.H2O: vypočteno: C 67,99; H 9,23; N 5,88;
nalezeno: C 67,85; H 8,88; N 5,65.
Příklad 29
Příprava ethylestermonohydrochloridu 2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl-3,4-dimethyl-l-piperidinylJ2-cyklohexylmethyl-l-oxopropyl]aminooctové kyseliny [M-NHCH2C/O/OCH2CH3.HC1]
Propanová kyselina podle příkladu 5B /1,0 g/, Hobt /384 mg/, triethylamin /0,4 ml/, glycinethylesterhydrochlorid /374 mg/, dimethylformamid /50 ml a DCC /586 mg/ se smísí a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř dnů. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla se získá 990 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a trituruje se s ethyletherem, zfiltruje se a tak se získá bílá pevná látka.
Teplota tání je 97 až 107 °C.
Analýza pro C27H42N2O4.HC1: vypočteno: C 65,50; H 8,75; N 5,66;
nalezeno: C 65,73; H 8,50; N 5,76.
-30CZ 284993 B6
Příklad 30
Příprava monohydrátu 2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyI/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl]aminooctové kyseliny [M-NHCH2C/O/OH.H2O]
Produkt podle příkladu 29 /1,08 g/, lithiumhydroxid /302 mg/, systém voda/methanol/THF /20 ml, 1 : 1 : 3/ se smísí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Reakční směs se vlije do systému 10% kyselina chlorovodíková/voda a směs se extrahuje systémem butanoltoluen /objemově 3 : 1/. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,05 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1 : 1/ a získá se 510 mg pevné látky.
Teplota tání je 112 až 116°C.
ms /fd/ = 430 M+ až 431 NT + 1.
Analýza pro 025Η38Ν204.Η20: vypočteno: C 66,90; H 8,92; N 6,25;
nalezeno: C 67,10; H 8,77; N 6,24.
Příklad 31
Příprava N-ethyl-2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl]amino]acetamidmonohydrochloridmonohydrátu [M-NHCH2C/O/NHCH2CH3-HC1.H2O]
Zpracovává se způsobem podle příkladu 17 ester podle příkladu 29 /400 mg/ a ethylamin /2P ml, 70% ve vodě/ za získání 390 mg materiálu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9:1/. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 200 mg produktu.
ms/fd/ = 457 M+a458M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se při 60 °C, čímž se získá 173 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 137 až 140,5 °C.
Analýza pro C27H43N3Oj.HCl.H2O: vypočteno: C 63,32; H 9,05; N 8,21;
nalezeno: C 63,12; H 8,82; N 7,95.
Příklad 32
Příprava N-[2-methylamino-2-oxoethyl]-3-[4—/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl/-l-piperidinyl]-2-cyklohexylmethylpropanamidmonohydrochloridu [M-NHCH2C/O/NHCH3.HC1]
Podle příkladu 31 se zpracovává propanamid podle příkladu 29 /400 mg/ a methylamin /20 ml,
40% ve vodě/, čímž se získá 380 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/.
Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 210 mg produktu.
-31CZ 284993 B6 ms /fd/ = 443 M+, 444 M+ + 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 171 mg pevné látky.
Teplota tání je 131 až 135 °C.
Analýza pro C26H41N3O3.HCI: vypočteno: C 65,05; H 8,82; N 8,75;
nalezeno: C 65,37; H 8,81; N 8,88.
Příklad 33
Příprava 2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/cyklohexylmethyl/-loxofenyljaminojacetamidmonohydrochloridu [M-NHCH2C/O/NH2-HC1]
Způsobem podle příkladu 31 se zpracovává propanamid podle příkladu 29 /400 mg/ a amoniumhydroxid /20 ml, 28% ve vodě/ s tou výjimkou, že se směs míchá po dobu tří dnů a odpaří se k suchu ve vakuu. Získá se 350 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 9:1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 240 mg produktu.
ms /fd/= 429 M+a 430 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se při teplotě 60 °C, čímž se získá 186 mg pevné látky.
Teplota tání je 140 až 144 °C.
Analýza pro C25H39N3O3.HC1: vypočteno: C 64,43; H 8,65; N 9,02;
nalezeno: C 64,69; H 8,86; N 8,93.
Příklad 34
Příprava fenylmethylestermonohydrochloridu 3-[[2-/cyklohexylmethyl/-l-oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]propyl]aminolpropanové kyseliny [M-NH/CH2/2C/O/OCH2/C6H5/.HC1]
Propanová kyselina podle příkladu 5B /809 mg/, β-alaninbenzylester-p-tosylát /760 mg/, Hobt /293 mg/, TEA /0,364 ml/, DCC /477 mg/ a DMF /80 ml/ se smísí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Směs se odežene k suchu a zředí se systémem butanol-toluen /objemově 3 : 1/ a voda. Hodnota pH se nastaví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zředí ethylacetátem a vede se sloupcem silikagelu. Získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl a trituruje se ethyletherem, zfiltruje se a tak se získá 600 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 80 až 90 °C.
-32CZ 284993 B6
Analýza pro C3ŠH46N2O4.HC1: vypočteno: C 68,39; H 8,29; N 4,90;
nalezeno: C 69,50; H 8,42; N 4,93.
Příklad 35
Příprava hydrochloridu 3-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl]amino]propanové kyseliny [M-NH/CH2/2C/O/OH.HCI]
Ester propanové kyseliny podle příkladu 34 /950 mg/ se uvádí do styku s 5% palladiem na uhlí v ethanolu za tlaku vodíku 414 kPa. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování methanolem, čímž se získá 760 mg produktu. Produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 404 mg bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 120 °C.
Analýza pro C26H40N2O4.HCI: vypočteno: C 64,91; H 8,59; N 5,82;
nalezeno: C 65,04; H 8,58; N 5,90.
Příklad 36
Příprava ethylestermonohydrochloridu 3-[[2-/cyklohexylmethyl/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4dimethy 1-1 -piperidiny 1]-1 -oxopropy 1] am inojpropanové kyseliny [M-NH/CH2/2C/O/OCH2CH3.HC1]
Propanová kyselina podle příkladu 5B /1 g/, β-alaninethylesterhydrochlorid /400 mg/, triethylamin /263 mg/, Hobt /351 mg/ se smísí v suchém dimethylformamidu /75 ml/ a pak se přidá DCC /536 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů v prostředí dusíku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 1,74 g materiálu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát/hexan /objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Odstraňováním rozpouštědla se získá 520 mg pevné látky. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 270 mg pevné látky.
Teplota tání je 86 až 89 °C.
ms/fd/= 472 M+a 473 M++ 1.
Analýza pro C28H44N2O4.HCI: vypočteno: C 66,05; H 8,91; N 5,51;
nalezeno: C 65,86; H 8,72; N 5,81.
Příklad 37
Příprava N-[3-/methylamino/-3-oxopropyl]-3-[3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl]-2-cyklohexylmethylpropanamidmonohydrochloridu [M-NH-CH2/2C/O/NHCH2CI-L.HCI]
Podle příkladu 17 se zpracovává ester kyseliny propanové podle příkladu 36 /450 mg/ aethylamin /20 ml, 70% ve vodě/, čímž se získá 440 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/, čímž se získá 250 mg produktu.
ms /fd/ = 471 M+ a 472 M+ + 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 225 mg pevné látky.
Teplota tání je 109 až 113 °C.
Analýza pro C28H45N3O3.HCI:
vypočteno: C 66,18; H 9,13; N 8,27;
nalezeno: C 66,36; H 9,29; N 8,53.
Příklad 38
Příprava 3-[[l-oxo-2-cyklohexylmethyl/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinylJpropyljaminojpropanamidhydrochloridu [M-NH/CH2/2C/O/NH2.HCI]
Ester propanové kyseliny podle příkladu 36 /300 mg/ a ammoniumhydroxid /15 ml, 28% ve vodě/ se smísí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Po odpaření k suchu ve vakuu se získá 270 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9:1/. Odstraňováním rozpouštědla se získá 170 mg produktu.
ms/fd = 443 M+a 444 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 108 mg pevné látky.
Teplota tání je 101 až 105 °C.
Analýza pro C26H41N3O3.HCI: vypočteno: C 65,04; H 8,82; N 8,75;
nalezeno: C 65,29; H 9,07; N 8,87.
Příklad 39
Příprava ethylestermonohydrochloridu 4-[[3-[3,4-dimethyl^4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl]-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl]amino]butanové kyseliny [M-NH/CH2/3C/O/OCH2CH3.HC1]
Propanová kyselina podle příkladu 5B /809 mg/, ethyl-4-aminobutyráthydrochlorid /399 mg/, HOBT /293 mg/, TEA /0,364 ml/, DCC /477 mg/ se smísí v DMF /80 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování systémem ethylacetát/hexan /1 : 1/, čímž se po odstranění rozpouštědla získá 610 mg produktu.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 540 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 70 až 85 °C.
Analýza pro C29H46N2O4.HCI: vypočteno: C 66,58; H 9,06; N 5,35;
nalezeno: C 66,49; H 9,05; N 5,30.
-34CZ 284993 B6
Příklad 40
Příprava 4-[[l-oxo-2-/cyklohexylmethyl/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]propyl]amino]butanamidhydrochloridu [M-NH/CH2/3C/O/NH2.HCI]
Podle příkladu 17 se zpracovává ester butanové kyseliny podle příkladu 39 /300 mg/ a amoniumhydroxid /15 ml, 28%/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Získá se 260 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 100 mg produktu.
ms /fd/ = 457 M+.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 63 mg pevné látky.
Teplota tání je 90 až 94 °C.
Analýza pro C27H43N3O3.HCI: vypočteno: C 65,63; H 8,98; N 8,50;
nalezeno: C 65,98; H 8,98; N 8,35.
Příklad 41
Příprava N-[4-/methylamino/-4-oxobutyl]-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-cyklohexylmethylpropanamidmonohydrochloridu [M-NH/CH2/3C/O/NHCH3-HCI]
Podle příkladu 17 se zpracovává ester kyseliny butanové podle příkladu 39 /400 mg/ a methylamin /20 ml, 40% ve vodě/ stou výjimkou, že se směs míchá přes noc. Získá se 350 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/, čímž se získá 270 mg produktu.
ms /fd/ = 471 M+ a 472 M+ + 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 250 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 89 až 94 °C.
Analýza pro C28H45N3O3.HCI: vypočteno: C 66,18; H 9,13; N 8,29;
nalezeno: C 65,97; H 9,12; N 0,08.
Příklad 42
Příprava N-[4-/ethylamino/-4-oxobutyl]-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl[-2-cyklohexylmethylpropanamidmonohydráthydrochloridu [M-NH/CH2/3C/O/NHCH2CH3-HC1.H2O]
Podle příkladu 17 se zpracovává ethylester kyseliny butanové podle příkladu 39 /400 mg/ v ethylaminu /20 ml, 70% ve vodě/, čímž se získá 340 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 200 mg produktu.
-35CZ 284993 B6 ms /fd/ = 485 M+, 486 M+ + 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 210 mg bílé pevné látky. Teplota tání je 95 až 100 °C.
Analýza pro C29H47N3O3.HCl.H2O:
vypočteno: C 64,48; H 9,33; N 7,78;
nalezeno: C 64,19; H 9,14; N 7,68.
Příklad 43
Příprava ethylesterhydrochloridu 2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-loxo-2-/fenylmethyl/propyl]aminooctové kyseliny [X-OCH2CH3-HCI]
Kyselina propanová [Z-OH], připravená způsobem podle příkladu 4B /1,23 g/, glycinethylesterhydrochlorid /486 mg/, Hobt /473 mg/, TEA /0,487 ml/ se smísí v DMF /100 ml/ a ochladí se na 0 °C. Do směsi se přidá dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ /719 mg/ a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí systémem butanol-toluen /objemově 3 : 1/ a vodou. Hodnota pH se nastaví na 9,8 hydroxidem amonným. Organická vrstva se oddělí, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/hexan /objemově 3 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1,17 g produktu. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 1,0 g bílé pevné látky.
Teplota tání je 75 až 87 °C.
Analýza pro C27H36N2O4.HCI: vypočteno: C 66,31; H 7,63; N 5,72;
nalezeno: C 66,06; H 7,55; N 5,80.
Příklad 44
Příprava monohydrátu 2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-l-oxo-2/fenylmethyl/propyljaminojoctové kyseliny [X-OH.H2O]
Ester kyseliny octové, připravený způsobem podle příkladu 43 /hydrochloridová sůl/ /600 mg/, se rozpustí v ethanolu /20 ml/ a IN hydroxidu sodného /2,6 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody a hodnota pH se nastaví na 7 IN kyselinou chlorovodíkovou. Voda se odstraní ve vakuu a zbytek se vysuší. Zbytek se suspenduje v ethanolu, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 500 mg produktu. Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/methanol /3 :2/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 450 mg produktu. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetát/methanol /1:1/, čímž se získá 378 mg konečného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání je 161 až 165 °C.
-36CZ 284993 B6
Analýza pro C25H32N2O4.H2O: vypočteno: C 68,16; H 7,32; N 6,36;
nalezeno: C 68,08; H 7,30; N 6,22.
Příklad 45
Příprava N-ethyl-2-[[2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyljpropyljaminojethanamidu [X-NHCH2CH3]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravené podle příkladu 43 /300 mg/, se smísí s ethylaminem /50 ml, 70%/ a míchá se po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 240 mg pevné látky.
ms/fd/ = 451 M+.
Analýza pro C27H37N3O3: vypočteno: C 71,81; H 8,29; N 9,30;
nalezeno: C 71,96; H 8,18; N 9,49.
Příklad 46
Příprava N-/2-amino-2-oxoethyl/-3-[3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyenyl/-l-piperidinyl]-2fenylmethylpropanamidmonohydrochloridmonohydrátu [X-NH2-HCI.H2O]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravené podle příkladu 43 /500 mg/, amoniumhydroxid /10 ml, 28%/ a methanol /5 ml/ se smísí a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi butanol a toluen /objemově 3 : 1/ a vodu. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 470 mg viskózního oleje. Tento olej se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 270 mg oleje.
ms/fd/ = 423 M+, 424 M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 250 mg bílé pevné látky, která se trituruje v ethylacetátu a zfiltruje se, čímž se získá 230 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 134 až 137 °C.
Analýza pro C25H34N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 62,81; H 7,59; N 8,79;
nalezeno: C 62,58; H 7,31; N 8,59.
-37CZ 284993 B6
Příklad 47
Příprava N,N-dimethyl-2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyl]amino]acetamidmonohydrochloridmonohydrátu [X-N/CH3/2.HCI.H2O]
Postupuje se způsobem podle příkladu 46 za použití hydrochloridové soli esteru kyseliny octové podle příkladu 43 /500 mg/, dimethylaminu /10 ml, hmotnostně 40% ve vodě/ a methanolu /5 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Získá se 350 mg produktu, který se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Získá se 230 mg produktu.
ms/fd/ = 451 M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 200 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 119 až 123 °C.
Analýza pro C27H37N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 64,28; H 7,85; N 8,61;
nalezeno: C 64,57; H 7,68; N 8,53.
Příklad 48
Příprava N-/l-methylethyl/-2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyl]amíno]acetamidhydrochloridmonohydrátu [X-NHCH/CH3/2.HC1.H2O]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /750 mg/ [XOCH2CH3], 2-aminopropan /106 mg/, Hobt /243 mg/ se smísí vDMF /50 ml/, načež se přidá DCC /371 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin v prostředí dusíku. Směs se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje dvakrát vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 880 mg produktu, který se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 450 mg produktu.
ms /fd/ = 465 M+ a 466 M+ + 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá bílá pevná látka, která se vysuší při teplotě 60 °C.
Teplota tání je 124 až 128 °C.
Analýza pro C28H39N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 64,66; H 8,14; N 8,08;
nalezeno: C 64,83; H 8,30; N 8,34.
Příklad 49
Příprava N-[2-propylamino-2-oxoethyl]-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]2-fenylmethylpropanamidmonohydrátmonochloridu [X-NH/CH2/2CH3.HCI.H2O] [X-NH/CH2/2CH3.HCI.H2O]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /750 mg/, 1aminopropan /106 mg/ a Hobt /243 mg/ se mísí v DMF /50 ml/, načež se přidá DCC /371 mg/
-38CZ 284993 B6 a postupuje se podle příkladu 48. 1,2 g produktu takto získaného se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 500 mg produktu.
ms/fd/ = 465 M+, 466 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 510 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 115 až 120 °C.
Analýza pro C28H39N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 64,66; H 8,14; N 8,08;
nalezeno: C 64,91; H 7,86; N 7,97.
Příklad 50
Příprava N-[2-[/2-methylpropyl/amino]-2-oxoethyl]-3-[3,4-dimethyl—4-/3-hydroxyfenyl/-lpiperidinyl]-2-fenylmethylpropanamidmonohydráthydrochloridu [X-NHCH2CH/CH3/2.HCI.H2O]
Podle příkladu 48 se zpracovává hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /600 mg/, 2-methyl-l-aminopropan /102 mg/, Hobt /189 mg/ suchý DMF /50 ml/ a DCC /288 mg/. Izoluje se 940 mg a vede se sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 300 mg produktu.
ms /fd/ = 479 M+.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 210 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 107 až 110 °C.
Analýza pro C2iH41N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 65,21; H 8,30; N 7,87;
nalezeno: C 65,51; H 8,07; N 7,80.
Příklad 51
Příprava 2-propylestermonohydrochloridu 2-[[2-/fenylmethyl/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4dimethyl-l-piperidinyl]-l-oxopropyl]amino]ethanové kyseliny [X-OCH/CH3/2.HCI]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /1,0 g/, izopropylalkohol /20 ml/, a 0,3 nm molekulové síto /50 mg/ se smísí, načež se přidá izopropylalkohol, nasycený plynným chlorovodíkem /20 ml/. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se zředí vodou a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Směs se extrahuje ethylacetátem a roztok se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 700 mg bílé pevné látky. Pevná látka se trituruje ethylacetátem a zfiltruje se, čímž se získá 650 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 75 až 120 °C /pěna/.
-39CZ 284993 B6
Analýza pro Ο28Η38Ν2Ο4.ΗΟ1: vypočteno: C 66,85; H 7,81; N 5,57;
nalezeno: C 66,98; H 7,64; N 5,52.
Příklad 52
Příprava cyklohexylestermonohydrochloridu 2-[[2-/fenylmethyl/-l -oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]propyl]amino]ethanové kyseliny [X-O-/C6Hn/.HCl]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /1,0 g/, se smísí s 0,3 nm molekulovým sítem /0,5 g/ a přidá se cyklohexanol /20 ml/ a pak cyklohexanol, nasycený plynným chlorovodíkem /20 ml/. Směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Směs se ohřeje na teplotu 50 °C na 24 hodiny, pak se ochladí, zfiltruje se a odpaří do sucha. Získaný produkt se trituruje s hexanem. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Produkt se extrahuje ethylacetátem a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/hexan /objemově 4 : 1/. Po odstranění rozpouštědla se produkt převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 65 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 100 až 140 °C /pěna/.
Analýza pro C^HmN^.HCI: vypočteno: C 68,55; H 7,98; N 5,16;
nalezeno: C 68,80; H 7,82; N 5,05.
Příklad 53
Příprava cyklohexylmethylestermonohydrochloridu 2-[[2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]propylamino]ethanové kyseliny [X-OCH2/C6Hn/.HCl]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /750 mg/, a cyklohexylmethanol, nasycený plynným chlorovodíkem /20 ml/, se smísí a směs se udržuje na teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Směs se pak odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a ethylacetátem a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Organická vrstva se oddělí a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem hexan/ethylacetát /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá produkt, který se převádí na hydrochloridovou sůl a trituruje se s ethyletherem, čímž se získá 263 mg tříslově zabarvené pevné látky.
Teplota tání je 140 až 155 °C /pěna/.
Analýza pro ΟκΗμ^Ολ.ΗΟ: vypočteno: C 68,98; H 8,14; N 5,03;
nalezeno: C 69,18; H 8,05; N 4,83.
-40CZ 284993 B6
Příklad 54
Příprava 2-methylpropylester-monohydrochloridu 2-[[2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]propyl]amino]ethanové kyseliny [X-OCH2CH/CH3/2-HCI]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /1,0 g/, se smísí s 0,3 nm molekulovým sítem /0,5 g/ a izobutylalkoholem, nasyceným plynným chlorovodíkem /40 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odežene k suchu. Zbytek se zředí vodou a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/hexan /objemově 4 : 1/. Získaný produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 500 mg bílé pevné látky.
Analýza pro C29H40N2O4.HCl: vypočteno: C 67,36; H 7,99; N 5,41;
nalezeno: C 67,65; H 7,94; N 5,36.
Příklad 55
Příprava fenylmethylesterhydrochloridu 2-[[2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/3,4— dimethyl-l-piperidinyl]propyl]amino]ethanové kyseliny [X-OCH2/C6H5/.HCI]
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /1,0 g/, 0,3 nm molekulové síto /0,5 g/ a benzylalkohol /40 ml/, nasycený plynným chlorovodíkem, se smíchá. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, který se vysuší uhličitanem draselným. Ethylacetát se odpaří za vakua a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/hexan /objemově 4 : 1/. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 300 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 80 až 110 °C /pěna/.
Analýza pro C32H38N2O4.HCl.H2O: vypočteno: C 67,53; H 7,26; N 4,92;
nalezeno: C 67,51; H 7,09; N 4,99.
Příklad 56
Příprava fenylmethylesterhydrochloridu 2-[[2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-[4-/3-hydroxyfenyl/3,4-dimethyl-l-piperidinyl]propyl]amino]propanové kyseliny [Z-NH/CH2/2C/O/OCH2/C6H5/.HC1]
Kyselina propanová podle příkladu 4B /1,23 g/, benzyl-3-amino-propionát-p-tosylát /1,22 g/, Hobt /473 mg/ a TEA /0,418 ml/ se smísí v DMF /100 ml/ a míchají se po dobu 10 minut při teplotě 0 °C. Pak se přidá dicyklohexylkarbodiimid a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí směsí butanol- toluen /objemově 3 : 1/ a vody. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 9,8 hydroxidem amonným a směs se extrahuje systémem butanol- toluen /3 : 1/. Organická vrstva se oddělí a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se
-41CZ 284993 B6 vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/hexan /objemově 3 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 1,2 g produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá bílá pevná látka.
Teplota tání je 70 až 85 °C.
Analýza pro C33H40N2O4.HCI: vypočteno: C 70,13; H 7,31; N 4,96;
nalezeno: C 70,40; H 7,27; N 5,21.
Příklad 57
Příprava monohydrátu 2-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-l-oxo-2-/fenylmethyl/propyljaminojpropanové kyseliny [Z-NH/CH2/2C/O/OH.H2O]
Produkt podle příkladu 56 /700 mg/ se smísí s 5% palladiem na uhlí a vodíkem při tlaku 414 kPa přes noc. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí směsí voda/ethanol. Hodnota pH se nastaví na 7,0 1N roztokem hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje v ethanolu a zfiltruje se k odstranění chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu a zbytek se vede silikagelovým sloupcem za eluování systémem ethylacetát/ethanol /objemově 1 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se vysuší, čímž se získá 366 mg produktu.
Teplota tání je 98 až 100 °C.
Analýza pro C26H34N2O4.H2O: vypočteno: C 68,39; H 7,94; N 6,12;
nalezeno: C 68,59; H 8,03; N 5,72.
Příklad 58
Příprava ethylestermonohydrochloridu [[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinylJl-oxo-2-/fenylmethyl/propyl]amino]propanové kyseliny [Z-NH/CH2/2C/O/OCH2CH3.HCI]
Kyselina propanová podle příkladu 4B /1,65 g/, β-alaninethylesterhydrochlorid /691 mg/, TEA /454 mg/, Hobt /608 mg/ a suchý DMF /75 ml/ se smísí a pak se přidá dicyklohexylkarbodiimid /928 mg/ a míchá se při teplotě místnosti po dobu 64 hodin v prostředí dusíku. Směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se k suchu, čímž se získá 2,0 g produktu. Produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem hexan/ethylacetát /objemově 1 : 1/ až ethylacetát, čímž se získá 1,26 g produktu. Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá 1,3 g bílé pevné látky.
Teplota tání je 119 až 124 °C.
ms /fd/ = 466 M+.
-42CZ 284993 B6
Příklad 59
Příprava N-methyl-3-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/1 -oxopropy 1] am ino] propanamidmonohydroch loridu [Z-NH/CH2/2C/O/NHCH3 .HC1]
Ethylester kyseliny propionové podle příkladu 58 /450 mg/, methylamin /15 ml, 40% ve vodě/ a methanol /10 ml/ se smíchají. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi systém butanol/toluen /objemově 3 : 1/ a vodu. Vodná vrstva se upraví na hodnotu pH 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 440 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/, čímž se získá 344 mg produktu.
ms/fd/ = 451 Μ*, 452ΝΓ+ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 260 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 95 až 99 °C /pěna/.
Analýza pro C27H37N3O3.HCI: vypočteno: C 66,45; H 7,85; N 8,61;
nalezeno: C 66,75; H 7,99; N 8,46.
Příklad 60
Příprava N-/ethyl/-3-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/l-oxopropyl]amino]propanamidmonohydrochloridu [Z-NH/CH2/2C/O/NHCH2CH3.HCI]
Podle příkladu 59 se zpracovává ethylester kyseliny propionové podle příkladu 58 /400 mg/ a ethylamin /20 ml, hmotnostně 70% ve vodě/. Směs se míchá po dobu tří a půl dne. Získá se 380 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/ za získání 360 mg produktu.
ms/fd/ = 465 M+, 466 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 300 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 86 až 90 °C.
Analýza pro C28H39N3O3.HCI: vypočteno: C 66,98; H 8,03; N 8,37;
nalezeno: C 66,69; H 7,89; N 8,28.
Příklad 61
Příprava ethylestermonohydrochloridmonohydrátu 4-[[3-[4—/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-lpiperidinyl]-l-oxo-2-/fenylmethyl/propyl]amino]butanové kyseliny [Z-NH/CH2/3C/O/OCH2CH3.HC1.H2O]
Kyselina propanová, připravená podle příkladu 4B /hydrochloridová sůl/ /530 mg/, TEA /0,452 ml/, ethylů-aminobutyráthydrochlorid /297 mg/, Hobt /218 mg/, DMF /60 ml/ se smísí a pak se přidá dicyklohexylkarbodiimid /333 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu
-43CZ 284993 B6 tří dnů, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zředí směsí ethylacetátu a vody a hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 9,8 triethylaminem. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1,0 g produktu. Produkt se vede sloupcem silikagelu za eluování ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 300 mg produktu. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 370 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 65 až 70 °C.
Analýza pro C29H41N2O4.H2O.HCl: vypočteno: C 65,09; H 8,09; N 5,23;
nalezeno: C 65,26; H 7,74; N 5,53.
Příklad 62
Příprava N-/methyl/-4-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyl]amino]butanamidmonohydrochloridmonohydrátu [Z-NH/CH2/3C/O/NHCH3.HC1.H2O]
Podle příkladu 59 se produkt podle příkladu 61 /hydrochloridová sůl/ /400 mg/, methylamin /10 ml hmotnostně, 40% ve vodě/ a methanol /10 ml/ nechává reagovat po dobu tří hodin. Získá se 400 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9: 1/. Po odpaření rozpouštědla se získá 280 mg produktu.
ms/fd/ = 465 M+, 466 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 260 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 90 až 93 °C /pěna/.
Analýza pro C2sH39N3O3.HCl.H2O: vypočteno: C 64,78; H 7,96; N 8,09;
nalezeno: C 64,38; H 7,73; N 7,89.
Příklad 63
Příprava 4-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyljaminojbutanamidmonohydrochloridu [Z-NH/CH2/3C/O/NH2.HCI]
Podle příkladu 59 se produkt podle příkladu 61 /hydrochloridová sůl/ /400 mg/, amoniumhydroxid /10 ml, 28% ve vodě/ a methanol /5 ml/ nechává reagovat po dobu dvou dnů za udržování teploty 40 °C. Získá se 400 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9:1/, čímž se získá 250 mg produktu.
ms/fd/ = 451 M+.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 200 mg tříslově zbarveného pevného produktu.
Teplota tání je 101 až 107 °C.
-44CZ 284993 B6
Analýza pro C27H37N3O3.HCI: vypočteno: C 66,44; H 7,85; N 8,61;
nalezeno: C 66,04; H 7,86; N 8,46.
Příklad 64
Příprava N-/ethyl/-4-[[3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/l-oxopropyl]amino]butanamidmonohydrochloridu [Z-NH/CH2/3C/O/NHCH2CH3.HCI]
Podle příkladu 59 se produkt podle příkladu 61 /hydrochloridová sůl/ /450 mg/ a ethylamin /15 ml, 70% ve vodě/ míchá po dobu tří a půl dne, čímž se získá 440 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol/objemově 1 : 1/za získání 230 mg produktu.
ms/fd/= 479 M+, 480 M++ 1.
Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 210 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 105 až 110 °C.
Analýza pro C29H41N3O3.HCI: vypočteno: C 67,49; H 8,20; N 8,14;
nalezeno: C 67,62; H 8,28; N 8,07.
Příklad 65
Příprava ethylestermonohydrochloridu [[2-[[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methy 1]-1 -oxo-3-fenylpropyl]methylamino]octové kysel iny [Z-N/CH3/CH2C/O/OCH2CH3.HCI]
Produkt podle příkladu 4B /1,5 g/, sarkosinethylesterhydrochlorid /614 mg/, TEA /405 mg/, Hobt /540 mg/ se smísí se suchým DMF /75 ml/ a pak se přidá DCC /824 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů v prostředí dusíku. Směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá 1,72 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem hexan/ethylacetát /1 : 1/ až ethylacetát. Odstraní se rozpouštědlo, čímž se získá 910 mg produktu. Část produktu se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá pevná látka.
ms /fd/ = 466 M+.
Teplota tání je 91 až 95 °C.
Analýza pro C28H38N2O4.HCI: vypočteno: C 66,85; H 7,81; N 5,57;
nalezeno: C 66,63; H 7,81; N 5,62.
-45CZ 284993 B6
Příklad 66
Příprava monohydrátu [[2-[[4-/3~hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo3-fenylpropyl]methylamino]octové kyseliny [Z-N/CH3/CH2C/O/OH.H2O]
Produkt podle příkladu 65 /660 mg/ a lithiumhydroxid /176 mg/ se smísí ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol /20 ml, 3 : 1 : 1/ a míchá se při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se vlije do 10% kyseliny chlorovodíkové ve vodě a extrahuje se roztokem butanol - toluen /3 : 1/. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Odpařením rozpouštědla za vakua se získá 700 mg polopevného produktu. Tento produktu se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 350 mg pevného produktu.
ms /fd/ =438 M+, 439 M+ + 1.
Produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 220 mg krystalického produktu.
Teplota tání je 134 až 136 °C.
Analýza pro C26H34N2O4.H2O: vypočteno: C 68,39; H 7,95; N 6,39;
nalezeno: C 68,25; H 7,76; N 6,11.
Příklad 67
Příprava ethylestermonohydrochloridu [[2[[2[[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-3-fenyl-l-oxopropyl]amino]acetyl]amino]octové kyseliny [Z-NHCH2C/O/NHCH2C/O/OCH2CH3.HC1]
Podle příkladu 65 se zpracovává produkt podle příkladu 48 [Z-OH] [1,5 g], glycylglycinethylesterhydrochlorid /786 mg/, TEA /405 mg/, Hobt /540 mg/, suchý DMF /75 ml/ a DCC /824 mg/. Získá se 1,36 g produktu.
Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého na eluování ethylacetátem, čímž se získá 790 mg produktu.
ms /fd/ = 509 M+.
Teplota tání je 105 až 110°C.
Analýza pro C29H39N3O5.HC1: vypočteno: C 63,78; H 7,38; N 7,69;
nalezeno: C 63,77; H 7,47; N 7,75.
Příklad 68
Příprava N-7karboxymethyl/-l-2-[[3-[4-73-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2/fenylmethyl/-l-oxopropyl]amino]acetamidmonohydrátu [Z-NHCH2C/O/NHCH2C/O/OH.H2O]
Podle příkladu 66 se zpracovává ester produktu podle příkladu 67 /500 mg/ a lithiumhydroxid /126 mg/ v systému THF/voda/methanol /20 ml, 12:4:4/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin a získá se 400 mg produktu. Tento produkt se vede sloupcem oxidu
-46CZ 284993 B6 křemičitého a eluuje se gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/ až methanol čímž se získá 210 mg pevného produktu.
Teplota tání je 124,5 až 127 °C.
ms /fd/ = 482 M+.
Analýza pro C27H35N3O5.H2O: vypočteno: C 64,91; H 7,47; N 8,41;
nalezeno: C 64,64; H 7,28; N 8,62.
Příklad 69
Příprava N-[2-/dimethylamino/ethyl]-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin]-2fenylmethylpropanamiddihydrochloridu [Z-NH/CH2/2N/CH3/2-2HCl]
Podle příkladu 65 se zpracovává produkt podle příkladu 4B /1 g/, dimethylethylendiamin /238 mg/, Hobt /364 mg/, suchý DMF /50 ml/ a DCC /556 mg/. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve směsi butanol/toluen /3 : 1/, promyje se jednou vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,94 g surového materiálu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9:1/ až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 700 mg produktu.
ms/fd/= 437 M+, 438 M+ + 1.
Produkt se převede na di-hydrochloridovou sůl za získání bílé pevné látky.
Teplota tání je 89 až 93 °C.
Analýza pro C27H39N3O2.2HC1: vypočteno: C 63,52; H 8,10; N 8,23;
nalezeno: C 63,32; H 8,20; N 8,42.
Příklad 70
Příprava 2-methylamino 4-ethyloxadiazolmonohydrochloridu
A. Sodík /9,2 g/ se vnese do methanolu /200 ml/ k získání natriummethoxidu. Hydroxylaminhydrochlorid /26,2 g/ se pak přidá. Po kapkách se přidá propionitril /24,16 g/ v methanolu /50 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se vyjme do ethyletheru a zfiltruje se. Etherový filtrát se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 13 g N-hydroxypropaninidamidu [H3CCH2C/NHOH/NH2j.
ms /fd/ = 89 M+.
B. Glycinethylesterhydrochlorid /27,92 g/ se smísí se směsí vody /382 ml/ a dioxanu /700 ml/ a IN roztoku hydroxidu sodného. Do této směsi se vnese po kapkách di-terc.-butylhydrogenuhličitan /94 g/ za udržování reakční teploty 0 až 5 °C. Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti. Dioxan se odstraní za vakua a zbylá směs se extrahuje ethylacetátem. Získá se organická vrstva a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 40 g
-47CZ 284993 B6 produktu. Probublávací destilací /„bulb to bulb“/ za teploty 145 °C a tlaku 6,66 Pa se získá 20 g di-terc.butyl-dikarbonátglycinethylesteru ve formě bezbarvého oleje.
[/CH3/3COC/O/NHCH2C/O/OCH2CH3J.
Analýza pro C9H17NO4: vypočteno: C 53,19; H 8,43; N 6,89;
nalezeno: C 53,05; H 8,12; N 6,80.
ms/fd/ = 203 M+.
C. Do ethanolu /20 ml/ se v prostředí dusíku přidá sodík /436 mg/ a práškové molekulové síto /0,4 nm/ /20 mg/ a oxim podle příkladu 70A /1,3 g/. Do této směsi se přidá produkt podle příkladu 70B /3,26 g/ po kapkách ve formě roztoku v ethanolu /20 ml/. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin, zfiltruje se celitem a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý olej se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá žlutý olej /3,0 g/. Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 1,0 g oxadiazolu.
Analýza pro CioHi7N302:
vypočteno: C 53,32; H 6,71; N 18,66;
nalezeno: C 52,12; H 7,59; N 18,99.
ms /fd/ = 228 M++l.
Do 900 mg oxadiazolu se přidá dioxan /60 ml/ a IN kyselina chlorovodíková /70 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Voda se odstraní ve vakuu. Přidá se acetonitril /100 ml/ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 430 mg pevného produktu vzorce
Teplota tání je 158 až 161 °C.
ms /fd/ = 127 M+.
Analýza pro C5H9N3O.HC1:
vypočteno: C 36,71; H 6,16; N 25,68;
nalezeno: C 35,83; H 5,84; N 24,86.
Příklad 71
Příprava 3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-/fenylmethyl/-N-[/3-ethyll,2,4-oxadiazol-5-yl/methyl]propanamidu
-48CZ 284993 B6
ΟZ— NHCH2
NCH2CH3
Kyselina karboxylová podle příkladu 4B /918 mg/, aminhydrochloridový produkt podle příkladu 70 C /400 mg/, Hobt /338 mg/, TEA /253 mg/, suchý DMF /75 ml/ a DCC /515 mg/ se smísí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů v prostředí dusíku. Směs se pak odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se dvakrát vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Kapalina se odpaří za vakua a tak se získá 1,71 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem hexan/ethylacetát /1 : 1/ až ethylacetát, čímž se získá 710 mg viskózního oleje. Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl.
ms/fd/ = 476 M+, 477 M++ 1.
Teplota tání je 103 až 107 °C.
Analýza pro C28H36N4O3.HCI: vypočteno: C 65,55; H 7,27; N 10,92;
nalezeno: C 65,26; H 7,15; N 10,70.
Příklad 72
Příprava 2-/2-aminoacetyl//amino/-N-/fenylmethyl/-acetamidu [H2NCH2C/O/NHCH2C/O/NHCH2-/C6H5]
A. Způsobem podle příkladu 65 se zpracovává t-butoxykarbonylglycin /3 g/, benzylamin /1,82 g/, Hobt /2,30 g/ a DCC /3,50 g/, čímž se získá 5,16 g pevného produktu t-butoxykarbonyl2-amino-N-/fenylmethyl/-acetamidu [CH3/3-COC/O/-NH-CH2-C/O/-NH-CH2-C6H5].
B. Produkt podle odstavce 72 A /5,16 g/ se smísí s 6N kyselinou chlorovodíkovou /200 ml/ a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou /200 ml/ a hodnota pH se nastaví na 11,5 roztokem hydroxidu sodného /50%/ a ledem. Směs se extrahuje systémem butanol/toluen /3 : 1/. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,1 g pevného produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9:1/ až ethylacetát/methanol /objemově 1: 1/. Získá se 1,60 g produktu 2-amino-N-/fenylmethyl/-acetamidu [H2NCH2C/O/NHCH2C6H5J.
ms /fd/ = 164 M+.
C. Produkt podle odstavce 72 B /1,5 g/, t-butoxykarbonylglycin /1,59 g/, Hobt /1,85 g/ a suchý DMF /75 ml/ se smísí a pak se přidá DCC /1,22 g/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin v prostředí dusíku. Získaná směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, odpaří se a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 8,14 g butoxykarbonyl-2-/2-aminacetyl/-/amino/-N-/fenylmethyl/acetamidu [/CH3/COC/O/NHCH2C/O/NHCH2C/O/NHCH2C6H5].
D. Produkt podle odstavce 72C /8,14 g/ se smíchá s 6N kyselinou chlorovodíkovou /150 ml/ za použití způsobu podle příkladu 72 B, čímž se získá 2 g produktu. Tento produkt se podrobuje
-49CZ 284993 B6 sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1 : 1/, čímž se získá 700 mg krystalického produktu. [H2NCH2C/O/NHCH2C/O/NHCH2C6H5].
Teplota tání je 113 až 116 °C.
ms/fd/ = 201 M+.
Příklad 73
Příprava X-NH-CH2C/O/-NH-CH2C6H5
Karboxylová kyselina podle příkladu 4B /886 mg/, aminový produkt podle příkladu 72D /700 mg/, Hobt /405 mg/ a suchý DMF /50 ml/ se smísí a přidá se dicyklohexylkarbodiimid /618 mg/. Směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti, zfíltruje se a odpaří se za vakua, čímž se získá 2,0 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9:1/, čímž se získá 860 mg produktu.
ms/fd/= 570M+, 571 M++ I.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl.
Teplota tání je 119 až 122 °C.
Analýza pro C34H42N4O4.HCI: vypočteno: C 67,26; H 7,14; N 9,23;
nalezeno: C 67,48; H 7,07; N 9,12.
Příklad 74
Příprava NH2CH2C/O/N/CH3/CH2C/O/OCH2CH3.HC1
A. Smíchají se terc.-butoxykarbonylglycin /3 g/, sarkosinethylesterhydrochlorid /2,61 g/, triethylamin /1,72 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /2,30 g/ a dimethylformamid /125 ml/ a přidá se dicyklohexylkarbodiimid /3,5 g/. Směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti, zfíltruje se a odpaří se k suchu za vakua. Získá se 8,1 g látky. Tato látka se vede sloupcem silikagelu za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /1 : 1/, čímž se získá 2,9 g produktu, kterým je sloučenina vzorce [/CH3/3OC/O/NHCH2C/O/N/CH3/CH2C/O/OCH2CH3].
ms /fd/ = 274 M+, 275 M++ 1.
B. Produkt podle odstavce A /2,90 g/, IN kyselina chlorovodíková /50 ml/ a ethylacetát /10 ml/ se smíchají a míchají se při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se pak odpaří k suchu. Zbytek se trituruje v acetonitrilu a ethyletheru. Vytvořený pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 900 mg hydrochloridové soli vzorce [H2NCH2C/O/N/CH3/CH2C/O/OCH2CH3.HCI].
ms/fd/ = 174 M+.
-50CZ 284993 B6
Příklad 75
Příprava X-N/CH3/CH2C/O/OCH2CH3
Karbocyklická kyselina, získaná způsobem podle příkladu 4B /Z-OH/ /1,15 g/, produkt podle příkladu 74B /900 mg/, triethylamin /434 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /580 mg/ a suchý dimethylformamid /50 ml/ se smísí, načež se přidá dicyklohexylkarbodiimid /886 ml/. Směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,47 g produktu. Tento produkt se zpracovává sloupcovou chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/, čímž se získá 1,7 g produktu. Tento se vede opět sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 150 mg polopevného produktu.
ms/fd/= 523 M+, 524ΝΓ+1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 100 mg bílého prášku o teplotě tání 104 až 107 °C.
Analýza pro C3oH4iN305.HCl: vypočteno: C 64,33; H 7,56; N 7,50;
nalezeno: C 64,61; H 7,55; N 7,27.
Příklad 76
Příprava H2NCH2C/O/NHCH2C/O/NHCH2CH3
A. Smíchá se terc.-butoxykarbonylglycin /3 g/, ethylaminhydrochlorid /1,39 g/, triethylamin /1,72 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /2,3 g/ a suchý dimethylformamid /100 ml/ a přidá se dicyklohexylkarbodiimid /3,5 g/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů v prostředí dusíku, pak se zfiltruje a odpaří se k suchu. Tak se získá 6 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1:1/, čímž se získá 4,01 g/CH3/3COC/O/NHCH2C/O/NHCH2CH3.
ms /fd/ =101 M+.
B. Produkt podle odstavce 76 A /4 g/ a 6N kyselina chlorovodíková /150 ml/ se smísí a míchají se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se acetonitril a pak se roztok odpaří k suchu. Získaná pevná látka se suspenduje v ethyletheru, zfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 1,84 g H2NCH2C/O/NHCH2CH3.HC1.
ms /fd/= 102 M+.
C. Produkt podle odstavce 76B /1,80 g/, terc.-butoxykarbonylglycin /2,28 g/, triethylamin /1,31 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /1,76 g/ a suchý dimethylformamid /150 ml/ se smíchají a přidá se dicyklohexylkarbodiimid /2,68 g/. Směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti v prostředí dusíku, zfiltruje se a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 2,15 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/ a tak se získá 920 mg /CH3/3COC/O/-NHCH2C/O/NHCH2C/O/NHCH2C/O/CHCH2CH3 ms /fd/ = 259 M+.
-51CZ 284993 B6
D. Produkt podle příkladu 76C /900 mg/ a 6N kyselina chlorovodíková /40 ml/ se smísí jako podle příkladu 74 B, čímž se získá 700 mg produktu ve formě hydrochloridové soli.
ms /fd/ = 160 M+.
Příklad 77
Příprava X-NHCH2C/O/NHCH2C/O/NHCH2CH3
Způsobem podle příkladu 76 A se zpracovává karboxylová kyselina podle příkladu 4 B /Z-OH/ /774 mg/, aminhydrochlorid podle příkladu 76 D /458 mg/, triethylamin /293 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /391 mg/ suchý dimethylformamid /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /597 mg/. Získá se 1,74 g produktu. Tento materiál se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1 : 1/, čímž se získá 510 mg produktu o teplotě tání 110 až 115 °C.
ms/fd/ = 508 M+, 509 M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 400 mg pevného produktu.
Analýza pro C^HioN^.HCI:
vypočteno: C 63,90; H 7,58; N 10,28;
nalezeno: C 64,16; H 7,29; N 10,06.
V příkladech 78 až 82, W znamená
Příklad 78
Příprava W - OCH2CH3
A. Trans-/+/-l,3,4-trimethyl-4-/3-methoxyfenyl/piperidin /3,48 g/, vinylchlorformiát /2,73 ml/ a protonová houba /7,13 g/ se míchají v 1,2-dichlorethanu /150 ml/, zahříváním se udržují na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu místnosti a opaří se k suchu. Získaný zbytek se rozpustí v ethyletheru, promyje se dvakrát studenou IN kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se k suchu, čímž se získá 4,51 g karbamátového produktu. Karbamát se smísí sethanolem /100 ml/ a se systémem ethanol/plynný chlorovodík /100 ml/ a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin.
-52CZ 284993 B6
Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v IN roztoku hydroxidu sodného a přidá se ethylether. Etherová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 3,0 g produktu. Tento produkt se destiluje ve vakuu v bublinovém destilačním aparátu při teplotě 220 °C a za tlaku 13,33 Pa, čímž se získá 2,86 g trans-3,4-dimethyl-4-/3-methoxyfenyl/piperidinu.
B. Produkt podle příkladu 78 A /2,86 g/ a 3-fenyl-2-/ethoxykarbonyl/-l-propen, připravený podle příkladu 2 /2,72 g/, a methanol /50 ml/ se mísí a pak se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 10 dní v prostředí dusíku. Směs se dvakrát odpaří a opět se zředí methanolem 5. a 9. den. Desátý den se směs odpaří k suchu, čímž se získá 5,46 g materiálu, který se podrobí sloupcové chromatografií za eluování gradientem hexan až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 4,05 g produktu.
ms/fd/ = 409 M+, 410M++ 1.
Část produktu se převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 61 až 64 °C.
Analýza pro C26H35NO3.HCI: vypočteno: C 70,01; H 8,13; N 3,14;
nalezeno: C 70,00; H 8,02; N 3,17.
Příklad 79
Příprava W-OH
Postupuje se způsobem podle příkladu 12 za použití produktu vzorce W-OCH2CH3, připraveného způsobem podle příkladu 78 B /2,03 g/ a lithiumhydroxidu /6,29 mg/ v systému tetrahydrofuran/voda/methanol /63 : 21 : 21/; odpařením rozpouštědla se získá 1,82 g krystalického materiálu ve formě hydrochloridové soli. Tento produkt se překiystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 610 mg krystalického produktu.
ms /fd/ = 481 M+.
Teplota tání je 196,5 až 198 °C.
Analýza pro C24H3)NO3.HC1:
vypočteno: C 68,77; H 7,72; N 3,35; Cl 8,48;
nalezeno: C 68,84; H 7,79; N 3,33; Cl 8,49.
Příklad 80
Příprava W-NHCH3
Smísí se W-OCH2CH3, připravený způsobem podle příkladu 78 B /700 mg/, a methylamin /25 ml hmotnostně 40% vodného roztoku/ a míchá se při teplotě 50 °C po dobu čtyř dnů. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi systém butanol - toluen /3 : 1/ a vodu. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou a vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 600 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem hexan/ethylacetát /9 : 1/ až ethylacetát, čímž se získá 140 mg produktu.
ms /fd/ = 396 M*.
-53CZ 284993 B6
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá 110 mg pevné látky o teplotě tání 86 až 90 °C.
Analýza pro C25H34N2O2.HCI:
vypočteno: C 69,67; H 8,18; N 6,50;
nalezeno: C 69,91; H 8,35; N 6,33.
Příklad 81
Příprava W-NHCH2C/O/OCH2CH3
Smísí se W-OH, připravený podle příkladu 79 /4,15 g/, glycinethylesterhydrochlorid /1,40 g/, triethylamin /1,01 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /1,35 g/ a suchý dimethylformamid /300 ml/ a pak se přidá dicyklohexylkarbodiimid /2,06 g/. Směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu tří dnů, zfiltruje se a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 5,65 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem hexan/ethylacetát /9 : 1/ až ethylacetát za získání 3,40 g produktu.
ms /fd/ = 466 M+.
Převedou se 2 g tohoto produktu na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá 2,13 g bílé pevné látky.
Teplota tání je 122 až 126 °C.
Analýza pro C28H38N7O4.HCI: vypočteno: C 66,85; H 7,81; N 5,57;
nalezeno: C 67,11; H 7,99; N 5,61.
Příklad 82
Příprava W-NHCH2C/O/NHCH3
Postupem podle příkladu 80 se zpracovává W-NHCH2C/O/OCH2CH3, připravený podle příkladu 81 /600 mg/, a methylamin /25 ml, hmotnostně 40% roztok ve vodě/ po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Získá se 580 mg produktu. Produkt se vede přes sloupec silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 350 mg materiálu.
ms /fd/ = 451 M+.
Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a usuší se, čímž se získá 380 mg bílé pevné látky o teplotě tání 101 až 106 °C.
Analýza pro C27H37N3O3.HCI: vypočteno: C 66,44; H 7,85; N 8,61;
nalezeno: C 66,25; H 7,90; N 8,58.
-54CZ 284993 B6
Příklad 83
Příprava W-NHCH2C/O/NHCH2CH3
Postupuje se způsobem podle příkladu 80 za použití produktu podle příkladu 81 WNHCH2C/O/OCH2CH3 /600 mg/ a ethylamin /25 ml, hmotnostně 70% roztok ve vodě/, přičemž se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Získá se 610 mg produktu. Tento produkt se vede přes sloupec oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 400 mg produktu.
ms /fd/ = 465 M+.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá 425 mg pevné bílé látky o teplotě tání 103 až 108 °C.
Analýza pro C28H39N3O3.HC1: vypočteno: C 66,98; H 8,03; N 8,37;
nalezeno: C 66,71; H 8,11; N 8,38.
Příklad 84
A. Příprava N,N-dimethyl-2-hydroxyacetamidu
Methyl-2-hydroxyethanoát /10 g/ a dimethylamin /100 ml, hmotnostně 40% vodný roztok/ se smísí a míchají se při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se odpaří k suchu, čímž se získá přibližně 10 g materiálu. Tento materiál se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem hexan/ethylacetát /objemově 4 : 1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 8,12 g krystalického produktu.
ms /fd/ = 103 M+.
I.R. = 1655,4 cnT1 /karbonyl/.
Analýza pro C4H9NO2: vypočteno: C 46,59; H 8,80; N 13,59;
nalezeno: C 46,44; H 8,69; N 13,60.
B. Příprava N-methyl-2-hydroxyacetamidu
Postupuje se způsobem podle příkladu 84 A za použití methylaminu /100 ml, hmotnostně 40% vodný roztok/jakožto aminu. Získá se 10,2 g produktu, který se suspenduje v toluenu a odpaří se k odstranění vody. Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 7,13 g pevné látky o teplotě tání 66,5 až 68 °C.
ms /fd/ = 89
Analýza pro C3H7NO2: vypočteno: C 40,44; H 7,92; N 15,72;
nalezeno: C 40,36; H 7,75; N 15,54.
-55CZ 284993 B6
C. Příprava N-ethyl-2-hydroxyacetamidu
Postupuje se způsobem podle příkladu 84 A za použití ethylaminu /100 ml, hmotnostně 70% roztok ve vodě/ jakožto aminu, čímž se získá ll,26g oleje. Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Získá se 7,2 g produktu, který je ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 79 až 82 °C.
ms /fd/ = 103 M+.
Analýza pro C4H9NO2:
vypočteno: C 46,59; H 8,80; N 13,58;
nalezeno: C 46,86; H 8,41; N 14,00.
D. Příprava 2-hydroxyacetamidu
Opakuje se způsob podle příkladu 84 A za použití hydroxidu amonného /100 ml, 28% roztok ve vodě/, čímž se získá 10,3 g krystalického materiálu. Tento produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/ethanol /objemově 4 : 1/, čímž se získá 6,0 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 111 až 112,5 °C.
ms /fd/ = 75 M.
Analýza pro C2H5NO2:
vypočteno: C 32,00; H 6,71; N 18,66;
nalezeno: C 32,02; H 6,49; N 18,43.
E. Příprava N-benzyl-2-hydroxyacetamidu
Způsobem podle příkladu 84 A se zpracovává methyl-2-hydroxyethanoát /8 g/ a benzylamin /10 ml v 30 ml vody/. Po jedné hodině se z roztoku vyloučí sraženina. Směs se míchá přes noc a pevná látka se oddělí filtrací, čímž se získá 4,12 g bílé pevné látky. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za vakua, čímž se získá 4,71 g produktu. Produkt a filtrát se smísí a vedou se sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 1:1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 8 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 101 až 102 °C.
ms /fd/ = 165 NT.
I.R. = 1634,88 cm5' /karbonyl/.
Analýza pro C9H11NO2:
vypočteno: C 65,44; H 6,71; N 8,48;
vypočteno: C 65,39; H 6,83; N 8,62.
V příkladech 85 až 95 znamená X skupinu Z-NHCH2C/O/-, kde Z znamená skupinu, charakterizovanou v příkladu 73.
-56CZ 284993 B6
Příklad 85
Příprava X-OCH2C/O/OCH3
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená podle příkladu 44 /1,5 g/, methylglykolát /315 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /473 mg/ a suchý dimethylformamid /125 ml/ se smísí a přidá se dicyklohexylkarbodiimid /721 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin v prostředí dusíku. Směs se zfiltruje a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 1,86 g oranžového polopevného produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografií za eluování gradientem hexan/ethylacetát /objemově 9:1/ až ethylacetát. Odstraněním pevného produktu se získá 1,41 g oranžového produktu, který se pak vede chromatronem za použití 4000 mikrometrové destičky a za eluování systémem hexan/ethylacetát /1:1/, čímž se získá 980 mg materiálu.
ms /fd/ = 497 M+.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá 770 mg tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 98 až 104 °C.
Analýza pro C28H36N2O6.HCI: vypočteno: C 63,09; H 7,00; N 5,26;
nalezeno: C 62,81; H 7,08; N 4,97.
Příklad 86
Příprava X-O/CH2/4CH3
Smísí se kyselina karboxylová obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, amylalkohol /20 ml/ a amylalkohol, nasycený plynným chlorovodíkem /20 ml/, a vaří se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 1,5 hodin. Směs se pak odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 660 mg viskózního oleje. Tento materiál se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem systém hexan/ethylacetát /objemově 9 : 1/ až hexan/ethylacetát /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 400 mg bílé pěny.
ms /fd/ = 494 M+, 495 M+ + 1.
Tento materiál se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá po vysušení 300 mg bílé pevné látky o teplotě tání 75 až 81 °C.
Analýza pro C30H42N2O4.HCI: vypočteno: C 66,71; H 8,21; N 5,19;
nalezeno: C 66,44; H 8,07; N 5,35.
-57CZ 284993 B6
Příklad 87
Příprava X-O-CH2C/O/NH2
Postupuje se způsobem podle příkladu 85 za použití karboxylové kyseliny obecného vzorce ΧΟΗ, připravené způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, 2-hydroxyacetamidu /90 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu /162 mg/, suchého dimethylformamidu /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimidu /247 mg/, čímž se získá 660 mg oranžového oleje. Tento olej se vede přes sloupec oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 310 mg bílé pěny. Tento produkt se vede chromatronem za použití 2000 mikrometrových destiček a za eluování ethylacetátem, čímž se získá 260 mg produktu.
ms/fd/= 482,4 M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá bílá pevná látka o teplotě tání 111 až 116 °C.
Analýza pro C27H35N3O5.HC1: vypočteno: C 62,60; H 7,00; N 8,11;
nalezeno: C 62,61; H 6,97; N 7,71.
Příklad 88
Příprava X-OCH2C/O/NHCH3
Způsobem podle příkladu 85 se zpracovává karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, N-methyl-2-hydroxyacetamid /107 mg/, 1hydroxybenzotriazolhydrát /162 mg/, dimethylformamid /500 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/, čímž se získá 890 mg oleje. Tento produkt se vede přes sloupec oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 400 mg produktu. Tento produkt se vede chromatronem za použití 2000 mikrometrové destičky a za eluování ethylacetátem, čímž se získá 260 mg bílé pevné látky.
ms/fd/= 497 NT + 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se, čímž se získá 218 g tříslově zabarvené pevné látky.
Teplota tání je 114 až 118 °C.
Analýza pro C28H37N3O5.HC1: vypočteno: C 63,21; H 7,20; N 7,90;
nalezeno: C 62,90; H 7,15; N 7,50.
Příklad 89
Příprava X-OCH2C/O/NHCH2CH3
Opakuje se způsob podle příkladu 85, přičemž se používá kyseliny karboxylové obecného vzorce X-OH, připravené způsobem podle příkladu 55 /530 mg/, N-ethyl-2-hydroxyacetamidu /134 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu /176 mg/, suchého dimethylformamidu /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimidu /268 mg/. Tak se získá 810 mg viskózního oleje. Tento olej se vede
-58CZ 284993 B6 přes sloupec oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 400 mg bílé pěny. Tento produkt se vede chromatronem za použití 2000 mikrometrové destičky a za eluování ethylacetátem, čímž se získá 300 mg produktu.
ms /fd/= 510 M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se při teplotě 60 °C, čímž se získá bílá pevná látka o teplotě tání 109 až 113 °C.
Analýza pro C29H39N3O5.HCI: vypočteno: C 63,78; H 7,38; N 7,69;
nalezeno: C 63,38; H 7,32; N 7,47.
Příklad 90
Příprava X-OCH2C/O/N/CH3/2
Způsobem podle příkladu 85 se zpracovává karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, N,N-dimethyl-2-hydroxyacetamid /124 mg/, 1-hydroxy-benzotriazolhydrát /162 mg/, suchý dimethylformamid /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/, čímž se získá 615 mg oranžového polopevného produktu. Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 260 mg oranžové pěny. Tato pěna se vede chromatronem s 2000 mikrometrovou destičkou za eluování ethylacetátem, čímž se získá 230 mg bílé pěny.
ms/fd/= 509 M+, 510 M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se při teplotě 60 °C, čímž se získá 220 mg bílé pevné látky o teplotě tání 124 až 130 °C.
Analýza pro C29H39N3O5.HCI.I/2 H2O: vypočteno: C 62,74; H 7,38; N 7,57;
nalezeno: C 62,78; H 7,53; N 7,69.
Příklad 91
Příprava X-NHCH2/C6Hu/
Způsobem podle příkladu 85 se zpracovává karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, N-cyklohexylmethylen-2-hydroxyacetamid /205 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /162 mg/, suchý dimethylformamid /40 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/, čímž se získá 715 mg světle oranžové pěny. Tento materiál se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 600 mg produktu, který se pak vede chromatronem za použití 2000 mikrometrové destičky za eluování ethylacetátem, čímž se získá 170 mg produktu.
ms/fd/ = 519M+, 520 M++ 1.
Tento materiál se převádí na hydrochloridovou sůl a vysuší se při teplotě 60 °C v průběhu dvou hodin, čímž se získá bílá pevná látka o teplotě tání 136 až 140 °C.
-59CZ 284993 B6
Analýza pro C32H45N3O3.HCI: vypočteno: C 69,11; H 8,34; N 7,56;
nalezeno: C 68,83; H 8,38; N 7,81.
Příklad 92
Příprava X-0-/4-methoxycyklohexyl/hydrochloridu
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /424 mg/, uhličitan draselný /1,83 g/, CIS—4-methoxycyklohexyl-p-toluensulfonát /1,52 g/ se smíchají v suchém dimethylformamidu /70 ml/ a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin v prostředí dusíku. Směs se ochladí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 640 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem systém hexan/ethylacetát /objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 370 mg viskózního oleje.
ms/fd/= 537 M++ 1.
Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a usuší se při teplotě 60 °C, čímž se získá 300 mg bílé pevné látky o teplotě tání 116 až 119 °C.
Analýza pro C32H44N2O5.HCI: vypočteno: C 67,06; H 7,91; N 4,89;
nalezeno: C 66,80; H 7,82; N 4,87.
Příklad 93
Příprava X-OC^C/O/NHC^/CóHs/hydrochloridmonohydrát
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, N-benzyl-2-hydroxyacetamid /198 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /162 mg/, suchý dimethylformamid /40 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/ se smísí jako podle příkladu 85, čímž se získá 910 mg tříslově zbarveného oleje. Tento materiál se vede sloupcem oxidu křemičitého a eluuje se ethylacetátem, čímž se získá 415 mg oranžové pěny. Tento materiál se vede chromatronem za použití 2000 mikrometrové destičky a za eluování ethylacetátem, čímž se získá 160 mg produktu.
ms/fd/ = 571 M+, 572M++ 1.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a suší se při teplotě 60 °C, čímž se získá bílá pevná látka o teplotě tání 115 až 120 °C.
Analýza pro C34H41N3O5.HCl.H2O: vypočteno: C 65,21; H 7,08; N 6,71;
nalezeno: C 65,23; H 7,29; N 6,71.
-60CZ 284993 B6
Příklad 94
Příprava X-OCH/CH3/OC/O/CH3.hydrochloridu
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /463 mg/, a uhličitan draselný /1,83 g/ se udržují zahříváním na teplotě 70 °C po dobu 10 minut. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1-bromethylacetát /894 mg/ v dimethylformamidu /20 ml/ po kapkách při teplotě místnosti. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, roztok se zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se nastaví na hodnotu pH 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 620 mg tmavého oleje. Tento materiál se vede přes silikagelový sloupec a eluuje se gradientem systém hexan/ethylacetát /objemově 1:1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 330 mg tmavého oleje, který se vnese na chromatron za použití 2 mm destičky a za eluování gradientem systém hexan/ethylacetát /objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Získaný roztok se míchá s odbarvovacím aktivním uhlím a rozpouštědlo se pak odstraní, čímž se získá 200 mg tříslově zabarveného oleje o specifické hmotnosti /ms/ 511 /M+ + 1/. Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a suší se při teplotě 60 °C, čímž se získá 190 mg tříslově zabarvené pevné látky.
Teplota tání je 94 až 98 °C /za rozkladu/.
Analýza pro C29H38N2O6.HCI: vypočteno: C 63,67; H 7,19; N 5,12;
nalezeno: C 63,65; H 7,32; N 5,15.
Příklad 95
Příprava sloučeniny vzorce
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkladu 44 /636 mg/, a uhličitan draselný /1,89 g/ se smísí a ochladí se na teplotu 0 °C v prostředí dusíku. Po kapkách se přidá 4'-brom-4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-on /1,07 g/ v suchém methylenchloridu /20 ml/. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Směs se zfiltruje a odpaří se k suchu, čímž se získá 1,0 g tmavého oleje. Tento olej se podrobí sloupcové chromatografii eluováním gradientem hexan/ethylacetát /1:1/ až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 300 mg tříslově zabarveného oleje.
ms /fd/= 537 M++ 1.
Část produktu se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se při teplotě 60 °C, čímž se získá bílá pevná látka.
Teplota tání je 72 až 75 °C.
-61CZ 284993 B6
Analýza pro C30H30N2O7.HCl.H2O: vypočteno: C 60,95; H 6,65; N 4,74;
nalezeno: C 60,84; H 6,47; N 4,82.
Příklad 96
Příprava sek-butyl-2-aminoacetát-para-tosylátu
Glycin /7,51 g/, kyselina paratoluensulfonová /20,92 g/, izobutanol /20 ml/ a toluen /200 ml/ se smíchají a udržují se na teplotě zpětného toku po dobu pěti hodin Dean Stárkovým přístrojem. Reakční směs se pak ochladí a odpaří se k suchu, čímž se získá 28,11 g krystalického produktu. Krystalický produkt se překrystaluje ze systému hexan/ethylacetát /objemově 4 : 1/, čímž se získá 27,12 g bílých krystalů o teplotě tání 73 až 74 °C.
ms /fd/ =132 /volná zásada/ = M+.
I.R. = 1738,9 cm’1 /karbonyl/.
Analýza pro C6Hi3N2O.p-tosylát: vypočteno: C 51,47; H 6,98; N 4,62;
nalezeno: C 51,56; H 6,96; N 4,59.
Příklad 97
Příprava /+//3R,4R/-trans-[[2-[[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-loxo-3-fenylpropyl]amino]octové kyseliny ve formě monohydrátu [/+/X-OH.H2O podle příkladu 85].
A. Příprava /+/-trans-/3R,4R/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-fenylmethylpropanové kyseliny ve formě ethylesteru
Postupuje se způsobem podle příkladu 4A, přičemž se používá /+/-trans-/3R,4R/-4-/3hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpiperidinu /4,4 g, 20 mmol/ a 2-ethoxykarbonyl/-3-fenylpropenu /4,5 g/ v methanolu /225 ml/. Reakční složky se míchají při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu deseti dnů, čímž se získá 8,8 g viskózního oleje. Tento materiál se vede kapalinovým chromatografem Prep-500 za eluování gradientem hexan až systém 10% ethylacetátu/hexan. Získá se 8,0 g bílé pěnové hmoty.
ms /fd/ = 395 M+.
B. Příprava /+/-trans-/3R,4R/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]-2-fenylmethylpropanové kyseliny [/+/-Z-OH]
Produkt, připravený způsobem podle příkladu 97 A /6 g, 15 mmol/, a lithiumhydroxid /1,89 g/ se smísí ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda /192 ml/64 ml/64 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se pak vlije do IN kyseliny chlorovodíkové a vše se míchá po dobu pěti minut. Hodnota pH vodného roztoku se pak upraví na 9,8 triethylaminem a extrahuje se systémem n-butanol/toluen /3 : 1/. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 7,14 g bílé pěny. Materiál se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát/methanol /9 : 1/ až ethylacetát/methanol /1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 3,98 g bílého prášku.
-62CZ 284993 B6 ms/fd/= 367 M+, 368 M++ 1.
C. Příprava /+/X-OCH2CH/CH3/2
Karboxylová kyselina obecného vzorce /+/Z-OH podle příkladu 97 B /2,45 g, 6,7 mmol/, amin podle příkladu 96 /1,82 g/, triethylamin /604 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /806 mg/ a dicyklohexylkarbodiimid /1,23 g/ se smísí v suchém dimethylformamidu /180 ml/ a směs se míchá v prostředí dusíku po dobu 72 hodin. Směs se pak zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 9,8 IN roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá 3,21 g oranžové pěny. Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého a eluuje se gradientem hexan/ethylacetát /9 : 1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 2,31 g bílé pěny.
ms /fd/ = 481 M+.
D. Dělení diastereomerů
Vede se 4,36 g izomemí směsi, připravené způsobem podle příkladu 97 C, přes kapalinový chromatograf Prep-500 za použití gradientu hexan/triethylamin /99: 1/ až hexan/ethylacetát/triethylamin /75 : 24 : 1/. Prvních 8 litrů se vyhodí a shromáždí se 300 ml frakce.
Frakce 38 až 45 obsahují 99 % prvního píku podle chromatografie v tenké vrstvě. Odstraněním rozpouštědla se získá 580 mg bílé pěny /diastereomer A/, kterou je sloučenina [/+/-/3R,4R/-XOCH2CH/CH3/2], ms /fd/ = 481 M+.
[a]365 =+172,65°.
Analýza pro CS9H40NO4: vypočteno: C 72,47; H 8,39; N 5,83;
nalezeno: C 72,49; H 8,59; N 5,63.
Produkt se převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 91 až 95 °C.
Analýza:
vypočteno: C 67,36; H 7,99; N 5,42;
nalezeno: C 67,06; H 7,98; N 5,30.
Analýzou chromatografii v tenké vrstvě zjištěno, že frakce 57 až 65 obsahují 85 % druhého píku. Odstraněním rozpouštědla se získá 490 mg pevné látky. Překrystalováním z izopropyletheru se získá 410 mg krystalického produktu /diastereomer B/.
Teplota tání je 136 až 136,5 °C.
ms /fd/ = 481 M*.
[a]365 =+153,03°.
Analýza pro C29H40N2O4:
vypočteno: C 72,47; H 8,39; N 5,83;
nalezeno: C 72,42; H 8,26; N 6,04.
-63CZ 284993 B6
E. Příprava žádané sloučeniny [/+/X-OH]
Diastereomer A, připravený způsobem podle příkladu 97 D, /300 mg/, dioxan /15 ml/ a 6N kyselina chlorovodíková /15 ml/ se smísí a udržují se na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se k suchu. Získaná pevná látka se rozdělí mezi vodu a systém butanol/toluen /3 : 1/. Hodnota vodné vrstvy se nastaví na pH 9,8 triethylaminem. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Pevný materiál se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem ethylacetát/methanol /9 : 1/ až methanol. Odpařením rozpouštědla se získá 126 mg pevné bílé látky o teplotě tání 135 až 138 °C.
ms /fd/ = 424 M+, 425 M+ + 1.
Analýza pro C23H32N2O4.H2O: vypočteno: C 67,87; H 7,74; N 6,32;
nalezeno: C 67,49; H 7,45; N 5,97.
Příklad 98
Příprava /—/—/3S,4S/-trans-[[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-d imethyl/-1 -piperidinyl] methyl]-1 -oxo3-fenylpropyl]amino]octové kyseliny [/-/X-OH podle příkladu 85]
A. Příprava ethylesteru kyseliny /-/-trans-/3S,4S/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-lpiperidinyl]-2-fenylmethylpropanové
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 A za použití /-/-trans-/3S,4S/-4-/3-hydroxyfenyl/3,4-dimethylpiperidinu /10 g, 48 mmol/ a 2-ethoxykarbonyl-3-fenylpropenu /10,2 g/ v methanolu /500 ml/. Tak se získá 18,31 g tříslově zabarveného viskózního oleje. Olej se vede kapalinovým chromatografem PREP-500 za eluování gradientem hexan až 10% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 17,40 g bílé pěny.
ms /fd/ = 395 M+.
B. Příprava /-/-/3S,4S/-3-[4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyI-I-piperidinyl]-2-fenylmethylpropanové kyseliny
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 B, přičemž se používá produktu podle příkladu 97 A /12,5 g, 32 mmol/, lithiumhydroxidu /3,98 g/ v systému tetrahydrofuran/methanol/voda /400 ml/130 ml/130 ml/. Tak se získá 10,75 g tříslově zabarvené pěny. Tato pěna se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetát/methanol /9:1/ až ethylacetát/methanol /1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 8,97 g bílého prášku.
ms/fd/= 368 M++ 1.
C. Příprava/-/-X-OCH2-CH/CH3/2
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 C, přičemž se používá produktu podle příkladu 98 B /5,12 g, 14 mmol/, aminu podle příkladu 96 /4,54 g/, triethylaminu /1,5 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu /2,0 g/ a dicyklohexylkarbodiimidu /3,04 g/ v suchém dimethylformamidu /400 ml/. Získá se 7,81 g oranžové pěny. Pěnová hmota se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem hexan/ethylacetát /9 : 1/ až hexan/ethylacetát /1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 5,5 g bílé pěnové hmoty.
-64CZ 284993 B6 ms /fd/ = 481 M+.
D. Dělení diastereomerů
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 D za použití 4,20 g /-/-izomemí směsi podle příkladu 98 C.
Frakce 33 až 40 vykazují 98 % prvního píku podle chromatografie v tenké vrstvě. Odstraněním rozpouštědla se získá 435 mg bílé pěnové hmoty /diastereomer A/.
ms /fd/ = 481 m+.
[a]365 = -172,1 1°.
Analýza pro C29H4oN204:
vypočteno: C 72,47; H 8,39; N 5,83;
nalezeno: C 72,31; H 8,51; N 5,66.
Frakce 54 až 63 vykazují 88 % druhého píku podle chromatografie v tenké vrstvě. Oddělením pevného podílu se získá 510 mg produktu. Produkt se překrystaluje z izopropyletheru, čímž se získá 460 mg krystalického produktu. Chromatografie v tenké vrstvě vykazuje 99 % tohoto druhého píku /diastereomer B/.
ms/fd/ = 481 M+.
[a]365 =-153,95°.
Analýza pro C29H40N2O4: vypočteno: C 72,47; H 8,39; N 5,83;
nalezeno: C 72,67; H 8,35; N 5,88.
E. Příprava /-/X-OH
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 E za použití diastereomerů B podle příkladu 98 D /200 mg/, dioxanu /10 ml/ a 6N kyseliny chlorovodíkové /10 ml/, čímž se získá 210 mg produktu. Produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem ethylacetát/methanol /9:1/ až methanol. Odstraněním rozpouštědla se získá 101 mg produktu.
Teplota tání je 130 až 133 °C.
ms/fd/ = 421 M++ 1.
[a]365 -1 15,16°.
Analýza pro C25H32N2O4.H2O: vypočteno: C 67,87; H 7,74; N 6,32;
nalezeno: C 68,07; H 7,34; N 6,15.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou užitečné pro blokování periferálních opioidních receptorů a pro prevenci vedlejších účinků, navozených periferálními opiáty. Tyto vedlejší účinky, navozené podáním opiátu, jako například morfinu, savcům mohou zahrnovat zácpu, žaludeční nevolnost a dávení a zvracení. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu
-65CZ 284993 B6 jsou také vhodné pro ošetřování dráždivého střevního syndromu a idiopatické zácpy. Jakkoliv není záměrem vázat toto působení na jakoukoliv teorii, je pravděpodobné, že sloučeniny působí jako opioidní antagonisty a váží se na periferiální opioidní receptory mimo mozek. Sloučeniny také podstatněji neprochází bariérou krev-mozek a proto nemírní opioidní působení na centrální /mozkové a míšní/ opioidní receptory. Proto jsou sloučeniny prosty v podstatě jiných centrálně navozovaných jevů.
Pro stanovení in vivo opioidního receptorového antagonismu se používá analgetické zkoušky svíjení myši. Zkroušené sloučeniny se měří se zřetelem na schopnost blokovat morfmem navozené analgezie.
Pět samečků myši CF-1 /Charles River, Portage, MI/ o hmotnosti přibližně 20 g se nechá bez potravy přes noc a zároveň se pozoruje odezva na svíjení. Odezva na svíjení se definuje jako kontrakce břišního svalstva, následovaná roztažením zadních nožek a navozuje se intraperitoneálním podáním 0,6% kyseliny octové v objemu lml/lOOg tělesné hmotnosti. Doba pozorování je 10 minut a počíná 5 minut po vstříknutí kyseliny octové. Vypočte se procentová inhibice svíjení ze středního počtu svíjení u kontrolních /nedrogovaných/ myší. Zaznamenávají se hodnoty střední /+ směrodatná odchylka/ pro pět myší. Hodnota ED50 se definuje jakožto dávka agonisty, která snižuje střední svíjení o 50 %. Hodnota AD50 se definuje jako dávka antagonisty, která snižuje inhibici svíjení při dávce 1,25 mg/kg morfinsulfátu o 50 %. Každá myš se použije toliko jednou. Všechny drogy se podávají subkutánně /1 ml/100 g tělesné hmotnosti/ 20 minut před vstříknutím kyseliny octové.
Stanovuje se periferální opioidní účinnost. Myš se udržuje /6 myší v kleci/ na 0,01 M sacharinové vodě s 1 g/1 morfinsulfátu alespoň 10 dní se středně 3,0* g vody/myš/den po alespoň tři dny před použitím. Voda s morfinem se odstraní 45 minut před vstříknutím navrhovaného opioidního antagonisty. Zpočátku se zkouší 5 myší na dávku sloučeniny. Antagonista se podává subkutánně nebo orálně a myš se pak umístí do válce z čiré plastické hmoty o rozměru 279,4 až 336,4 mm /výška/ a 592 mm /průměr/ s bílým papírem, použitým jako podlaha.
Myš se vizuálně pozoruje po dobu 30 minut po injekci se zřetelem na poskakování a na průjem. Poskakování se hodnotí jako pozitivní, pokud poskočí alespoň jednou za 30 minut. Průjem se posuzuje jako pozitivní, když je trus dostatečně vlhký k zamazání bílého papíru na dně válce. Po 30 minutách zkoušky se myš vrátí do původní klece, znova se jí vrátí voda s morfinem a po 48 hodin se nezkouší. Nižší dávky antagonistové sloučeniny se zkouší až po získání prahové dávky se zřetelem na průjem. Průjem je periferálně navozeným znakem abstinence opiátu.
Míra účinku na periferální účinnost ve srovnání na centrální účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může stanovit porovnáním AD50 pro zkoušku svíjení myši s ED5o pro zkoušení průjmu myši. Čím vyšší je poměr, tím větší je relativní antagonismus periferálních opioidních receptorů na příslušnou sloučeninu. Tento poměr pro každou sloučeninu je v tabulce I.
-66CZ 284993 B6
| Tabulka I | ||||
| Příklad č.yi/ | ADso727 | ed5O /3/ | Poměr/4/ | |
| 4A | 1,08 | 0,012 | 9 | |
| 5 | 4B | 8,90 | 0,011 | 809 |
| 5A | 1,2 | 0,06 | 20 | |
| 5B | 1,6 | 0,24 | Ί | |
| 8A | 0,70 | 0,02 | 35 | |
| 8B | 0,64 | 0,012 | 53 | |
| 10 | 9B | 1,50 | 0,02 | 75 |
| 10 | 0,54 | 0,06 | 9 | |
| 11 | 2,4 | 0,017 | 141 | |
| 12 | 40 | 0,015 | 2667 | |
| 13 | >40 | 0,32 | >125 | |
| 15 | 14 | >40 | 0,92 | >43 |
| 15 | >40 | 0,30 | >133 | |
| 17 | >40 | 0,06 | >667 | |
| 18 | >40 | 0,045 | >888 | |
| 20 | 32,1 | 0,004 | 802 | |
| 20 | 21 | >20 | 0,16 | >125 |
| 22 | >40 | 0,08 | >500 | |
| 23 | >20 | 0,14 | >140 | |
| 24 | >40 | 0,10 | >400 | |
| 25 | 11,5 | 0,29 | 40 | |
| 25 | 26 | 7,5 | 0,03 | 250 |
| 27 | 15,3 | 0,30 | 51 | |
| 28 | >40 | 0,01 | >4000 | |
| 29 | 3,9 | 0,17 | 23 | |
| 30 | >40 | 0,017 | >2353 | |
| 30 | 31 | 5,3 | 0,14 | 38 |
| 32 | 7,3 | 0,16 | 45 | |
| 33 | 10,2 | 0,17 | 60 | |
| 34 | 15,1 | 0,18 | 84 | |
| 35 | 40 | 0,06 | 667 | |
| 35 | 36 | 3,8 | 0,32 | 12 |
| 37 | 3,9 | 0,09 | 43 | |
| 38 | >40 | 0,06 | >667 | |
| 39 | 11,9 | 0,66 | 18 | |
| 40 | 4,5 | 1,30 | 3,5 | |
| 40 | 41 | 4,5 | 0,17 | 26 |
| 42 | 2,1 | 0,26 | 8 | |
| 43 | 1,9 | 0,013 | 146 | |
| 44 | >40 | 0,15 | >266 | |
| 45 | 2,6 | 0,24 | 11 | |
| 45 | 46 | 40 | 0,07 | 571 |
| 47 | 40 | 0,15 | 267 | |
| 48 | >40 | 0,10 | >400 | |
| 49 | 6,08 | 0,10 | 61 | |
| 50 | 14,3 | 0,54 | 26 | |
| 50 | 51 | 3,8 | 0,15 | 25 |
| 52 | 8 | 0,20 | 40 |
-67CZ 284993 B6
Tabulka I - pokračování
| Příklad č./1Z | ADjo727 | ed50 /3/ | Poměr/4/ | |
| 53 | >40 | 1,70 | >23 | |
| 5 | 54 | 23 | 0,02 | 1150 |
| 55 | 7,5 | 0,12 | 63 | |
| 56 | 40 | 0,06 | 667 | |
| 57 | >40 | 0,10 | >400 | |
| 59 | 5,9 | 0,54 | 11 | |
| 10 | 60 | 11,2 | 0,10 | 112 |
| 61 | 3,3 | 0,05 | 66 | |
| 62 | 18,3 | 0,15 | 122 | |
| 63 | 26 | 0,29 | 90 | |
| 64 | >40 | 0,90 | >45 | |
| 15 | 65 | 2,8 | 0,92 | 3 |
| 66 | 14,0 | <3,0 | <4,7 | |
| 67 | 5,5 | 0,15 | 36 | |
| 68 | >40 | 0,23 | >174 | |
| 69 | 30 | 1,70 | 51 | |
| 20 | 71 | 2,1 | 0,19 | 11 |
| 73 | 20 | 1,73 | 11 | |
| 75 | 5,2 | 0,073 | 71 | |
| 77 | >40 | 1,31 | >31 | |
| 78B | 1,6 | 0,055 | 29 | |
| 25 | 79 | 1,7 | 0,13 | 13 |
| 80 | 3,9 | 0,16 | 24 | |
| 81 | 13,2 | 3,28 | 4 | |
| 82 | 0,95 | 0,055 | 17 | |
| 83 | 0,71 | 0,04 | 2 | |
| 30 | 85 | 9,5 | 0,05 | 190 |
| 86 | >40 | 0,017 | >2353 | |
| 87 | 19 | 0,71 | 27 | |
| 88 | 13,5 | 0,07 | 193 | |
| 89 | 6,0 | >10 | <1 | |
| 35 | 90 | 2,2 | 0,1 | 22 |
| 91 | 4,0 | 0,5 | 8 | |
| 92 | 7,7 | 0,005 | 1540 | |
| 93 | 29,0 | 0,008 | 3625 | |
| 94 | 20 | 0,009 | 2222 | |
| 40 | 95 | 2,7 | 0,19 | 14 |
| 97D* | 12,7 | 0,04 | 317 | |
| 97D** | 32 | 0,6 | 53 | |
| 97E | 8,9*** | 0,07*** | 127 | |
| 98D* | 2,9 | 0,76 | 4 | |
| 45 | 98D** | 15,3 | 0,06 | 255 |
| 98E | 6,2*** | 0,10*** | 62 |
/1/ zkoušená sloučenina odpovídá příkladu číslo, /2/ mg/kg při zkoušce svíjení myši, /3/ mg/kg při zkoušce průjmu myši, /4/ poměr AD50 ku ED5o, + diastereomer A,
-68CZ 284993 B6 ++ diastereomer B, +++ i.v. podání pro chybění vzorku.
Zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají vynikající účinnost při zkouškách vázání opioidního receptorů, což je míra afinity sloučenin k vázání na mu receptory. Tato zkouška se provádí následujícím způsobem:
Samečci krysy Sprague Dawley pro mu zkoušky se usmrtí odříznutím hlavičky a mozek se vyjme. Mozková tkáň, celý mozek krysy minus cerebellum pro mu se homogenizuje v homogenizéru s teflonem a se skleněnou tkaninou. Supematant I, peleta IV jakožto frakce se zmrazí v dusíkovém mrazáku v koncentraci 1,33 g/ml a uloží se na dobu ne delší než 5 týdnů před použitím. Pelety se znova hydratují fyziologickým pufrem před použitím.
Pro mu polohy se smísí vzrůstající koncentrace experimentální sloučeniny [0,1 až 1000 nanomolámí množství /nM/J, pufr Kreb-Hepes o hodnotě pH 7,4 a tritiovaný naloxon /0,5 nM/ /3H ligand/ v polystyrénových zkumavkách při teplotě místnosti. Reakce začne přidáním resuspendované tkáně, která se předem inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Reakce se ukončí rychlým zfiltrováním, /Brandel Cell Harvestor/, skleněnými filtry Whatman GF/B, které se předem napustí pufrem Krebs-Hepes o hodnotě pH 7,4. Filtry se pak promyjí dvakrát 5 ml ledově chladného pufru Krebs-Hepes o hodnotě pH 7,4. Promyté filtry se vloží do scintilačních fíol a přidá se 10 ml RedaSolv /Brandel/ a vzorky se hodnotí v beta počítači Searle D-300. Vypočte se střední a směrodatná odchylka pro tři experimentální stanovení v každém případě. Inkubace pro reakční směs je 20 minut při teplotě 37 °C.
Vypočítají se hodnoty Ki za použití statistického programu minitab podle následující rovnice:
K,=-------!£a_------, koncentrace H ligandu
1-t------------------------------------KD kde znamená IC50 koncentraci, při které 50 % 3H ligandu se přesune zkoušenými sloučeninami, a Kq je disociační konstanta pro 3H ligand na receptorové straně. KD se stanovuje způsobem popsaným Bennettem, „Methods in Binding Studies“, Neurotransmitter Receptor Binding, Yamamura a kol., vyd. str. 57 až 90, Raven Press, N.Y. /1978/.
Výsledky hodnocení určitých sloučenin podle vynálezu při zkoušce opioidní receptorové vazby jsou uvedeny v tabulce II. V tabulce II je ve sloupci I číslo příkladu hodnocené sloučeniny, ve sloupci 2 hodnota K; v nanomálámím množství /nM/ na mu receptorů a ve sloupci 3 a 4 je procentové vytěsnění zkoušené sloučeniny při uvedené koncentraci, to znamená 10 nm nebo 100 nm.
-69CZ 284993 B6
Tabulka II [3H] NAL zkouška vázání (mu receptor)
| 5 | Příklad | Ki/1Z | lOnM727 | 100 nM |
| 4A | 1,38 | 92 | 98 | |
| 4B | 2,62 | 83 | 97 | |
| 5A | 13,80 | 61 | 93 | |
| 5B | 1,11 | 93 | 99 | |
| 10 | 8A | 2,01 | 88 | 95 |
| 8B | 0,27 | 100 | 100 | |
| 9B | 0,66 | 90 | 93 | |
| 10 | 1,17 | 89 | 100 | |
| 11 | 0,30 | 81 | 89 | |
| 15 | 12 | 1,89 | 84 | 94 |
| 13 | 0,43 | 94 | 95 | |
| 14 | 6,42 | 87 | 93 | |
| 15 | 1,07 | 99 | 100 | |
| 17 | 0,43 | 97 | 100 | |
| 20 | 18 | 0,43 | 97 | 97 |
| 20 | 0,78 | 98 | 100 | |
| 21 | 0,45 | 96 | 100 | |
| 22 | 0,33 | 100 | 96 | |
| 23 | 1,65 | 100 | 96 | |
| 25 | 24 | 0,45 | 100 | 100 |
| 25 | 0,22 | 100 | 100 | |
| 26 | 1,17 | 76 | 91 | |
| 27 | 0,91 | 92 | 99 | |
| 28 | 3,09 | 86 | 95 | |
| 30 | 29 | 2,94 | 98 | 100 |
| 30 | 0,42 | 89 | 93 | |
| 31 | 0,40 | 100 | 97 | |
| 32 | 0,72 | 97 | 100 | |
| 33 | 1,19 | 95 | 100 | |
| 35 | 34 | 36,60 | 78 | 97 |
| 35 | 0,54 | 98 | 100 | |
| 36 | 0,47 | 79 | 86 | |
| 37 | 1,09 | 93 | 97 | |
| 38 | 0,48 | 98 | 99 | |
| 40 | 39 | 3,75 | 91 | 98 |
| 40 | 0,75 | 95 | 100 | |
| 41 | 0,39 | 100 | 100 | |
| 42 | 0,57 | 100 | 97 | |
| 43 | 0,64 | 98 | 99 | |
| 45 | 44 | 0,89 | 87 | 94 |
| 45 | 1,28 | 93 | 98 | |
| 46 | 0,31 | 99 | 95 | |
| 47 | 2,11 | 89 | 95 | |
| 48 | 1,82 | 96 | 100 | |
| 50 | 49 | 0,54 | 98 | 100 |
| 50 | 1,20 | 94 | 100 | |
| 51 | 5,43 | 85 | 97 |
-70CZ 284993 B6
Tabulka II - pokračování
| Příklad | Ki717 | 10nM727 | 100 nM727 | |
| 52 | — | 53 | 92 | |
| 5 | 53 | — | 2 | 11 |
| 54 | 2,27 | 78 | 98 | |
| 55 | — | 83 | 97 | |
| 56 | 0,49 | 97 | 98 | |
| 57 | 0,50 | 92 | 98 | |
| 10 | 59 | 4,64 | 88 | 100 |
| 60 | 1,89 | 100 | 100 | |
| 61 | 1,91 | 98 | 99 | |
| 62 | 1,18 | 89 | 98 | |
| 63 | 2,00 | 89 | 100 | |
| 15 | 64 | 1,23 | 94 | 100 |
| 65 | — | 57 | 95 | |
| 66 | 1,96 | 70 | 85 | |
| 67 | 0,37 | 79 | 91 | |
| 68 | 1,51 | 79 | 86 | |
| 20 | 69 | — | 57 | 89 |
| 71 | 0,71 | 81 | 94 | |
| 73 | 1,80 | 84 | 90 | |
| 75 | 1,15 | 90 | 99 | |
| 77 | 1,35 | 88 | 95 | |
| 25 | 78B | — | 0 | 2 |
| 79 | — | 0 | 15 | |
| 80 | — | 0 | 37 | |
| 81 | — | 21 | 55 | |
| 82 | — | 31 | 73 | |
| 30 | 83 | — | 52 | 83 |
| 85 | — | 93 | 98 | |
| 86 | — | 74 | 91 | |
| 87 | — | 94 | 99 | |
| 88 | — | 93 | 99 | |
| 35 | 89 | — | 94 | 99 |
| 90 | — | 93 | 99 | |
| 91 | — | 69 | 94 | |
| 92 | — | 85 | 97 | |
| 93 | — | 81 | 95 | |
| 40 | 94 | — | 76 | 95 |
| 95 | — | 79 | 94 | |
| 97D | — | 86 | 99 | |
| 97E | — | 80 | 90 | |
| 98D | — | 57 | 92 | |
| 45 | 98E | — | 69 | 87 |
| 97D | — | 11 | 70 | |
| 98D | — | 80 | 96 |
| /1/ | v nanomol |
| /2/ | % vytěsnění |
-71CZ 284993 B6
Pokud je to možné, podává se sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu přímo, aniž by se zpracovávala na farmaceutický prostředek, s výhodou se však používá ve formě farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu. Takový prostředek obsahuje hmotnostně přibližně 0,1 až přibližně 90,0 % sloučeniny obecného vzorce I. Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný excipient.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka obecného vzorce I zpravidla mísí s excipientem, kterým může být nosič nebo ředidlo, nebo může být ředěna nosičem, nebo zapouzdřena v nosiči a prostředek může mít formu kapslí nebo sáčků v papíru, nebo může být v jiném obalu. Pokud je nosič současně ředidlem, může být pevný, polopevný nebo kapalný a působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku obecného vzorce I. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspenzí, aerosolů /jakožto pevné nebo kapalné prostředí/, a měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady vhodných excipientů se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, tragakant, želatina, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý, voda a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační přísady, sladidla a ochucovací prostředky. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány tak, že maj í okamžité, prodloužené nebo odložené působení po podání nemocnému o sobě známým způsobem.
Pro orální podání se sloučenina obecného vzorce I s výhodou mísí s jedním nebo s několika excipienty a taví se na tablety, nebo se uzavírá do želatinových kapslí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou formulují tak, aby byly v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 1 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 5 až 300 mg účinné látky. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se míní fyzikálně oddělené částice, vhodné jakožto jednotková dávka pro lidi nebo jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky obecného vzorce I k dosažení žádaného terapeutického účinku, spolu s farmaceuticky vhodným excipientem.
Pro objasnění jsou uvedeny následující příklady farmaceutických prostředků, které však vynález nijak neomezují. V těchto farmaceutických prostředcích se může jakožto účinné látky použít kterékoliv sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Pro objasnění Z, G a X se uvádějí specifické sloučeniny.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek.
Množství na kapsli Koncentrace % hmotnostní
| Z-NH/CH2/2C/O/CH2 | 20 mg | 10,0 |
| sušený škrob | 200 mg | 43,0 |
| stearát hořečnatý | 10 mg | ^0 |
| 460 mg | 100,0 |
Shora uvedené složky se navzájem smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.
-72CZ 284993 B6
Farmaceutický prostředek 2
Kapsle, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravují z následujících složek.
| Množství na kapsli | Koncentrace % hmotností | |
| G-NH/CH2/2C/O/NH2 | 20 mg | 10,0 |
| škrob | 89 mg | 44,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 89 mg | 44,5 |
| stearát hořečnatý | 2 mg | —LQ |
200 mg 100,0
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se mísí, protlačí se sítem o průměru ok 355 mikrometrů /číslo US mesh 45/ a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Farmaceutický prostředek 3
Kapsle, obsahující vždy 100 mg účinné látky, se připravují z následujících složek.
G-NH/CH2/2C/O/NHCH3 polyoxyethylensorbitanmonooleát práškovitý škrob
Množství na kapsli
100 mg mikrog
250 mg
350,05 mg
Koncentrace % hmotnostní
30,00
0,02
69,98
100,00
Shora uvedené složky se důkladně promísí a vnesou se do prázdných želatinových kapslí.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, obsahující vždy 10 mg účinné látky, se připravují z následujících složek.
Množství na tabletu mg
Koncentrace % hmotnostní
X-OCH2CH/CH3/2 škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon/jako 10% roztok ve vodě/ natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek
| 10,0 | 10,0 |
| 45,0 | 45,0 |
| 35,0 | 35,0 |
| 4,0 | 4,0 |
| 4,5 | 4,5 |
| 0,5 | 0,5 |
| 1,0 | 1,0 |
| 100,0 mg | 100,0 % |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem o průměru ok 355 mikrometrů /číslo US mesh 45/ a důkladně se promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí se získaným práškem a vede se sítem o průměru ok 1400 mikrometrů /číslo US mesh 14/. Takto získané granule se vysuší při teplotě 50 až 60 °C a vedou se sítem o průměru ok 1000 mikrometrů /číslo US mesh 18/. Pak se přidají natriumkarboxymethylcelulóza, škrob, stearát hořečnatý a mastek, které se předem protlačily sítem o průměru ok 250 mikrometrů /číslo US mesh 60/, směs se důkladně promísí a slisuje se v tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 100 mg.
-73CZ 284993 B6
Farmaceutický prostředek 5
Tablety, obsahující vždy 250 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
| Množství na tabletu mg | Koncentrace % hmotnostní | |
| X-O/CH2/4CH3 | 250 | 38,0 |
| mikrokrystalická celulóza | 400 | 60,0 |
| sublimovaný oxid křemičitý | 10 | 1,5 |
| kyselina stearová | 5 | 0d |
| 665 | 100,0 |
Složky se navzájem smísí a slisují se na formu tablet vždy o hmotnosti 665 mg.
Farmaceutický prostředek 6
Suspenze, obsahující vždy 5 mg účinné látky v 5 ml, se připravuje z následujících složek.
na 5 ml suspenze
| m-nhch2c/o/oh natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok benzoové kyseliny chuťová přísada barvivo voda | 5 mg 50 mg 1,25 ml 0,25 ml q.v. q.v. q.s. do 5 ml |
Účinná látka se vede sítem o průměru ok 355 mikrometrů /číslo US mesh 45/ a smísí se s karboxymethylcelulózou sodnou a se sirupem za vytvoření hladké pasty. Přidá se roztok kyseliny benzoové, chuťová přísada a barvivo, zředěné vodou, do pasty za míchání. Přidá se dostatečné množství vody k získání žádaného objemu.
Farmaceutický prostředek 7
Připravuje se aerosolový prostředek z následujících složek.
Koncentrace /% hmotn./
| U-NHCH2C/O/OH ethanol hnací prostředek 22 /chlordifluormethan/ | 0,25 29,75 70,00 100,00 |
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochladí se na -30 °C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se pak zavádí do obalů z nerezavějící oceli a dále se zředí zbylým množstvím hnacího prostředku. Obal se vybaví dávkovacim ventilem.
Průmyslová využitelnost
V poloze 3,4,4-trisubstituované piperidinyl-N-alkylkarboxyláty a způsob jejich přípravy a použití jakožto periferálních opioidních antagonistů.
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát piperidinu, kterým jev poloze 3,4,4-trisubstituovaný piperidinyl-N-alkylkarboxylát obecného vzorce I /CH2/nCH—C—A /1/, kde znamenáR1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,A skupinu obecného vzorce -OR4 nebo -NR5R6, kde znamenáR4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,-75CZ 284993 B6R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo skupinou obecného vzorce -/CH2/q - B, neboR5 a R6 vždy skupiny -CH2, které spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu, přičemž znamenáB skupinu obecného vzorceROII —CW nebo--NR7R8 kde znamenáR7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, neboR7 a R8 vždy skupiny -CH2, které spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu,W skupinu obecného vzorce -OR9, -NR^R11 nebo OE, kde znamenáR9 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,R!0 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorceOII-/CH2/mCY nebo-76CZ 284993 B6R10 a R11 vždy skupiny -CH2, které spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu,E skupinu obecného vzorce kde znamenáR12 methylenovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,R13 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,D skupinu obecného vzorce -OR14 nebo -NR15R16, kde znamenáR14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,R15 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku,R16 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, neboR16 a R15 vždy skupiny -CH2, které spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu,Y skupinu obecného vzorce -OR17 nebo -NR18R19, kde znamenáR17 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou,R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až-77CZ 284993 B63 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, neboR18 a R19 vždy skupiny -CH2, které spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu, n 0 až 4, q 1 až 4, m 1 až 4, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 2. Derivát piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obecného vzorce NR5R6, kde znamená R5 atom vodíku a R6 skupinu vzorce /CH2/q-B, kde znamená q 1 až 3 a B skupinu obecného vzorce -C/O/W, přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 3. Derivát piperidinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená W skupinu OR9, přičemž R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 4. Derivát piperidinu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, a konfigurace v polohách 3 a 4 piperidinového kruhu je R.
- 5. Derivát piperidinu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, volený ze souboru, zahrnujícíhoQCH2CH[CH2/C6H5/]C/O/OH, QCH2CH2CH/C6H5/C/O/NHCH2C/O/OCH2CH2, qch2ch2ch/c6h5/c/o/nhch2c/o/oh, qch2ch2ch/c6h5/c/o/nhch2c/o/nhch3,Q-CH2CH2CH/C6H5/C/O/NHCH2C/O/NHCH2CH3,G-NH/CH2/2C/O/NH2, g-nh/ch2/2c/o/nhch3, g-nhch2c/o/nh2, g-nhch2c/o/nhch3, g-nhch2'c/o/nhch2ch3, g-nh/ch2/3c/o/och2ch3, g-nh/ch2/3c/o/nhch3,G-NH/CH2/2C/O/OH, G-NH/CH2/3C/O/OH, Q-CH2CH[CH2/C6Hi ,/jc/o/nhch2c/o/oh, Q-CH2CH[CH2/C6Hi 1/]C/O/CN/CH2/2C/O/OH, Q-ČH2CH[CH2/C6H, 1/jc/o/nh/ch2/2c/o/nh2, z-nhch2c/o/och2ch3, z-nhch2c/o/oh, z-nhch2c/o/nh2, z-nhch2c/o/n/ch3/2, Z-NHCH2C/O/NHCH/CH3/2,Z-NHCH2C/O/OCH2CH/CH3/2,Z-NH/CH2/2C/O/OCH2/C6H5/, z-nh/ch2/2c/o/oh, z-nh/ch2/2c/o/nhch2ch3, z-nh/čh2/2c/o/nhch3, Z-NHCH2C/O/NHCH2C/O/OH,Z-NHCH2C/Ó/OCH2C/O/CH3,Z-NHCH2C/O/O/CH2/4CH3, Z-NHCH2C/O/OCH2C/O/NHCH3, Z-NHCH2C/O/O-/4—methoxycyklohexyl/,Z-NHCH2C/O/OCH2C/O/NHCH2/C6H5/ a Z-NHCH2C/O/OCH/CH3/OC/O/CH3, kde znamená-78CZ 284993 B6Q trans-3,4-dimethyl vzorceG skupinu vzorceQ—CH2CH2CHC-- a Z skupinu vzorceO nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl.
- 6. Derivát piperidinu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, volený ze souboru, zahrnujícího /3R,4R,S/-Z-NHCH2C/O/OCH2CH/CH3/2,/+/Z-NHCH2C/O/OH,/-/Z-ONHCH2C/O/OH, /3R,4R,R/-ZNHCH2C/O/OCH2CH/CH3/2,/3S,4S,S/-ZNHCH2C/O/OCH2CH/CH3/2, /3S,4S,R/ZNHCH2C/O/OCH2CH/CH3/2, /3R,4R/-ZNHCH2C/d/NHCH2/’c6H5/ a /3R,4R/-G-NH/CH2/3C/O/OH nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl.
- 7. Derivát piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je [/2—{[4-/3-hydroxyfenyl/~ 3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl}-l-oxo-3-fenylpropyl/amino]octová kyselina ve formě 2methylpropylesteru nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 8. Derivát piperidinu podle nároku 7 obecného vzorce I ve formě /+/-enantiomeru nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 9. Derivát piperidinu podle nároků 1 až 8 obecného vzorce I ve formě čistého stereoizomeru nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 10. Způsob výroby derivátu piperidinu podle nároků 1 až 9 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že-79CZ 284993 B6 /A/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IIH /11/, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorceR3 OI IIL/CH2/nCH—C—E, kde L znamená uvolňovanou skupinu a E skupinu karboxylové kyseliny, jejího esteru nebo amidu načež se popřípadě provede příslušná alkylace, amidace nebo esterifikace, nebo /B/ rozštěpí se racemická forma sloučeniny obecného vzorce I, definovaná v nároku 1 až 9, čímž se získá /+/-enantiomer, nebo /C/ odstraní se chránící skupina J ze sloučeniny obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, takže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, nebo /D/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, shora definovaného, se sloučeninou obecného vzorceΓ/Ζ°CH2=CH/CH2/n.2CHC XA kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, nebo-80CZ 284993 B6 /E/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, shora popsaného, se sloučeninou obecného vzorceCH2=CHC \A nebo /F/ hydrolyzuje se sloučenina obecného vzorce III /111/, kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená A skupinu OH, nebo /G/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV /CHz/fl—CH—C—OR4 /IV/, kde jednotlivé symboly mají výše uvedený význam, se vhodným aminem nebo alkoholem a získaná sloučenina se popřípadě převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.-81CZ 284993 B6
- 11. Farmaceutický prostředek, účinný jako periferální opioidní antagonista, vyznačující setím, že obsahuje jako účinnou látku derivát piperidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jednou látkou ze souboru, zahrnujícího farmaceuticky vhodný excipient, nosič nebo ředidlo.