CN1041309C - 哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了3，4，4-三取代的哌啶基-N-烷基羧酸酯及制备它们的中间体。这些哌啶-N-烷基羧酸酯用作周围的类鸦片活性肽拮抗剂。

Description

哌啶衍生物的制备方法
本发明涉及哌啶衍生物的制备方法，特别是3，4，4-三取代的哌啶基-N-烷基羧化物的制备方法以及所制备的哌啶衍生物作为周围的类鸦片活性肽拮抗剂的应用方法。
物体证据表明：外周的类鸦片活性肽及其受体在肠能动性的调节中起着主要的生理作用。显然，胃肠道机能紊乱(例如自发性便秘和过敏性肠综合症)可以与类鸦片活性肽受体调解的控制机能失调有关；作为这些受体拮抗剂的药物可有益于患有上述机能失调的病人。
天然的和合成的鸦片剂如吗啡已广泛应用于疼痛的调解。然而，这些药物能产生不需要的副作用例如便秘、噁心和呕吐。对于止痛剂的理想作用，所述副作用都是周围的。因此，当将周围的类鸦片活性肽拮抗剂用于控制胃肠道机能和减轻麻醉药的不需要副作用时，基本上不影响鸦片剂的止痛作用。
文献已报道了许多类鸦片活性肽拮抗剂，包括纳浴酮和环丙甲羟二羟吗啡酮(参见Blumberg et al.，Toxicol.Appl.Pharmacol.，10，406，1967)。公开这些化合物是由于它们具有实用的止痛活性和在某些情况下作为有效的麻醉拮抗剂。
优秀的化合物应该是对鸦片剂和内源性类鸦片活性肽的周围影响具有拮抗作用的化合物。如果这些化合物对鸦片剂药物的止痛活性影响最小也是优秀的。更优秀的化合物应该是能将自发性便秘和过敏性肠综合症的影响减到最小的那些化合物。
现已发现：本发明的N-取代的哌啶化合物是有用的周围选择性的类鸦片活性肽拮抗剂。本发明化合物也可用于减轻自发性便秘和过敏性肠综合症症状。本发明的某些化合物还可用作制备新的哌啶化合物的中间体。
本发明提供了式(I)化合物的反式-3，4-异构体及其药学上可接受的盐：
Figure C9210221300101
式中R1是氢或C1-C5烷基；R2是氢，C1-C5烷基或C2-C6链烯基；R3是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；A是OR4或NR5R6，其中R4是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，环
烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯
基取代的C1-C3烷基；R5是氢或C1-C3烷基；R6是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，环烷基，苯基，环烷基取代
的C1-C3烷基，C5-C8环烯基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，
苯基取代的C1-C3烷基或(CH2)8-B；
或者R5和R6均为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；其中B是
Figure C9210221300111
或NR7R8；其中R7是氢或C1-C3烷基；R8是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，环烷基，C5-C8环烯基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，苯基或苯基取代的C1-C3烷基；或R7和R8分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；W是OR9，NR10R11或OE；其中R9是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R11是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，苯基取代的C1-C3烷基，或
Figure C9210221300112
；或者R10和R11均为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；E是
Figure C9210221300113
或
Figure C9210221300114
其中R12是C1-C3烷基取代的亚甲基；R13是C1-C10烷基；D是OR14或NR15R16；其中R14是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；R15是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，苯基取代的C1-C3烷基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基；R16是氢或C1-C3烷基；或者R15和R16均为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；Y是OR17或NR18R19；其中R17是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；R18是氢或C1-C3烷基；R19是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；或者R18和R19分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；n是0-4；q是1-4；m是1-4。
本发明的另一方面提供了用有效量的本发明化合物治疗由于使用鸦片剂引起的病人便秘、噁心和呕吐的方法。
本发明的再一方面提供了治疗自发性便秘和过敏性肠综合症状的方法。
本发明的还一方面是提供了含有有效量本发明化合物及药学上可接受赋形剂的药用组合物。
本文中用的“C1-C5烷基”一词代表含有1至5个碳原子的支链或直链烷基。典型的C1-C5烷基包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等。
其它这类术语代表特定碳原子数目的直链或支链烷基。例如“C1-C3烷基”代表甲基，乙基，正丙基和异丙基。
术语“C2-C6链烯基”、“C2-C6链烯基”和“C3-C10链烯基”指的是分别含有2至6、2至10、和3至10个碳原子及一个双键的基团，该基团可以是支链或直链。这些基团的实例包括：2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)，1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)等等。
“环烷基”一词代表C3-C8环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。“取代的C5-C6环烷基”包括用C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或囟素取代的环烷基。
术语“环烷基取代的C1-C3烷基”代表在终端碳原子上用C3-C8环烷基取代的直链C1-C3烷基。典型的环烷基取代的烷基包括：环己基甲基，环己基乙基，环戊基乙基，环戊基丙基等。
“C5-C8环烯基”代表具有5至8个碳原子的烯烃不饱和环。
“苯基烷基”代表终端碳原子用一个取代或未取代苯环取代的直链C1-C3烷基。典型的苯基烷基包括：苯甲基，苯乙基和3-(4-甲基苯基)丙基。
“苯基”包括苯环和用1或2个C1-C2烷基取代的苯环。
本文中“4至6元含氮杂环”包括芳环和非芳环，例如吡咯和哌啶。
虽然本发明所有化合物都是有用的周围类鸦片活性肽拮抗剂，但对此用途，本发明的某些化合物是优选的。优选的式(I)化合物是下述化合物：即其中R1是氢；R2是甲基；R3是环己基，环己基甲基，苯基或苄基；n是1或2；A是OH或NH(CH2)xC(O)W，其中x是1-3；W是OR9，NHR11或-OR12-O-C(O)R13；其中R9是氢，C1-C5烷基，苄基，或取代的环己基；R11是氢或C1-C5烷基；R12是C1-C3烷基取代的甲基；和R13是C1-C3烷基。
本发明的某些化合物可用作中间体制备本发明的其它化合物。优选的化合物是下述式(I)化合物：即其中R1是氢或甲基；R2是甲基；R3是环己基，环己基甲基，苄基，或苯基；A是羟基，甲氧基或乙氧基；和n是1或2。
如式(I)所示，本发明的哌啶化合物，由于哌啶环的3-位和4-位取代可产生反式和顺式立体异构体。本文用的“反式”异构体指的是3位的R2处于4位甲基的对侧，而“顺式”异构体指的是R2和4-甲基处于哌啶环的同侧。本发明包括立体异构体单体和外消旋混合物。在本发明最优选的化合物中，3-位的R2基团位于该环的对侧，即与4-位的甲基相反；和相关于较高优选权的4-位苯基，R2基团位于环的同侧，即Zusammen或Z型。这些反式或Z型异构体可存在式(II)所示的3R，4R-异构体。和式(III)的3S，4S-异构体：
Figure C9210221300151
如有机化学中用以表示手性中心的具体构型一样，本文采用“R”和“S”。“R”意指“右”，它表示：当面对最低优先权基团沿该键观察时，与手性中心相连的优先权基团(从最高至第二最低)呈顺时钟关系的构型。“S”或“左”则表示：当面对最低优先权基团沿该链观察时，与手性中心相连的优先权基团(从最高至第二最低)呈逆时钟关系的构型。基团的优先权根据它们的原子序数(首先是最重的同位素)。优先权的部分列表和立体化学的讨论参见：TheVocabulary of Organic Chemistry，Orchin，et al.，John Wileyand Sons Inc. Publishers，Page 126，该书作为参考文献并入本文。
本发明的优选化合物是下述的式(I)化合物：即其中哌啶环上取代基的构型是3R和4R的那些式(I)化合物。
当R3不是氢时，与R3相连的碳原子是不对称的。因此在这个手性中心，这类化合物可存在立体异构体R或S单体，或它们的外消旋混合物。上述的所有形式均包括在本发明范围内。最好用本发明化合物的基本纯的立体异构体，即手性中心的构型是R或S的异构体，即在三个手性中心的构型最好是3R，4R，S或3R，4R，R的那些化合物。
此外，分子中还可引入其它不对称碳原子，这取决于A的结构。于是这些化合物可以存在所述手性中心的R或S立体异构体单体或它们的外消旋混合物。所有上述的立体异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
本发明的优选化合物包括下述化合物：
          U-OCH2CH3O；G-OH；U-NHCH2C(O)NHCH3；
U-NHCH2C(O)NH2；G-NHCH2C(O)NHCH3；U-NHCH2C(O)NHCH2CH3；
G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3；G-NHCH2C(O)OH；M-NHCH2C(O)NH2；
M-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)；X-OCH2CH3；X-OH；X-NH(CH2)2CH3；
Z-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3；X-NHCH2C(O)OH；Z-NH(CH2)2N(CH3)2；
Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3；X-OCH2(C6H5)；X-N(CH3)2；
Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3；Z-NH(CH2)3C(O)NH2；Z-NH(CH2)3C(O)-NHCH2CH3
；X-OCH2C(O)OCH3；X-OCH2C(O)NHCH3；和
X-N(CH3)CH2C(O)CH2CH3；其中
U代表
Figure C9210221300161
G代表
Figure C9210221300171
M代表
Z代表
X代表
Figure C9210221300174
其中Q代表反式-3，4-二甲基
Figure C9210221300181
本发明特别优选的化合物包括下列化合物：
      Z-OH；Z-NH(CH2)2C(O)OH；G-NH(CH2)2C(O)NH2；G-NH(CH2)2C(O)NHCH3；G-NHCH2C(O)NH2；G-NHCH2C(O)NHCH2CH3；G-NH(CH2)3C(O)NHCH3；G-NH(CH2)2C(O)OH；G-NH(CH2)3C(O)OH；X-NH2；X-NHCH(CH3)2；X-OCH2CH(CH3)2；X-OCH2C6H5；X-OH；X-O(CH2)4CH3；X-O-(4-甲氧基环己基)；X-OCH(CH3)OC(O)CH3；X-OCH2C(O)NHCH2(C6H5)；M-NHCH2C(O)OH；M-NH(CH2)2C(O)OH；M-NH(CH2)2C(O)NH2；U-NHCH2C(O)OCH2CH3；and U-NHCH2C(O)OH；其中Z、G、X和U的定义同上。
可以几种方法命名本发明化合物。例如具有结构IIa的化合物可命名为反式-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-苯基-1-哌啶丁酸乙酯或反式-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基丁酸乙酯：
Figure C9210221300182
本发明的哌啶化合物与各种无机和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。所用的典型酸包括：硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，连二磷酸，氢碘酸，氨基磺酸、柠檬酸、乙酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、苯甲酸、抗坏血酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、马尿酸等。
通过普通专业人员熟知的各种方法可制备本发明化合物。在本发明化合物合成中用作起始原料的3-取代-4-甲基-4-(3-羟基或烷酰氧基苯基)哌啶衍生物，可按Zimmerman等人在美国专利4,115,400号(1978)和4,891,379号(1990)中教导的一般方法制得，该两件专利作为参考文献并入本文。用于合成本发明化合物的起始原料(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶，可按美国专利4,581,465号中Barnett方法制备(该专利作为参考文献并入本文)，但如该专利所述，应加以调节使得β-立体构型是优选的。该方法描述在反应式1中，其中R20是C1-C3烷基；R21是C1-C6烷基；R22是C1-C4烷基；R23和R24分别是C1-C3烷基，或者它们与其相连的氮原子一起形成哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或吡咯烷；和J是囟素，优选的是氯或溴。
        反应式1
上述方法的第一步包括将3-烷氧基溴苯与烷基锂试剂反应，生成3-烷氧基苯基锂。该反应通常在惰性条件下和在适宜的反应惰性溶剂(如无水乙醚或最好是无水四氢呋喃)存在下进行。本方法中采用的优选烷基锂试剂是正丁基锂和特别是仲丁基锂。一般将大约等摩尔至稍过量的烷基锂试剂加入反应混合物中。反应在约-20℃至-100℃，更优选的是在约-50℃至-55℃下进行。
3-烷氧基苯基锂试剂生成后，将约等摩尔量的1-烷基-4-哌啶酮加入反应混合物中，同时将温度保持在-20℃至-100℃之间。约1至24小时后反应通常完成。然后将反应混合物逐渐升温至室温，将饱和氯化钠溶液加到反应混合物中，阻止残余的锂试剂继续作用，分离产物。分出有机层，必要时可进一步纯化，得到适宜的1-烷基-4-(3-烷氧基苯基)哌啶醇衍生物。
按公知的方法用强酸可实施上述制备的4-苯基哌啶醇的脱水反应。尽管用几种强酸的任何一种酸(如盐酸、氢溴酸等)的各种用量均可发生脱水反应，但脱水反应最好用磷酸或特别是对甲苯磺酸于甲苯或苯中进行。反应通常在回流条件下，更常见的是在50℃至150℃下实施。通过碱化产物盐形式的酸水溶液，然盒悦水不混溶的溶剂提取，通常可分离出生成的产物。必要时，蒸发溶剂后得到的残余物可进一步纯化。
通过金属烯胺烷基化可制备1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶衍生物。反应最好用正丁基锂于四氢呋喃(THF)中在惰性环境(如氮或氩)下进行。一般将稍过量的正丁基锂搅拌下加入1-烷基-4-(3-烷氧基苯基)-四氢吡啶的THF溶液中，所述溶液被冷却到约-50℃至约0℃，优选的是冷却到-20℃至-10℃。将混合物搅拌10-30分钟，然后向该溶液中加入1.0-1.5当量的囟代甲烷，同时保持反应混合物温度在0℃以下。5-60分钟后，将水加入反应混合物中，收集有机相。按标准方法可纯化产物。粗产物最好通过真空蒸馏或使其在己烷/乙酸乙酯(65∶35，V/V)和硅胶混合物中成浆约2小时进行纯化。按后一种方法，通过过滤，接着减压蒸发滤液而分离产物。
上述方法的下一步包括应用Mannich反应对非共轭的环内烯胺的氨甲基化。此反应最好按下法实施：将约1.2-2.0当量的甲醛水溶液与约1.3-2.0当量的仲胺NHR23R24结合，于适宜溶剂中进行反应。虽然水是优选溶剂，此反应也可采用其它非亲核溶剂(如丙酮和乙腈)。用能提供非亲核阴离子的酸将溶液的PH调至约3.0-4.0。所述酸的实例包括：硫酸，磺酸(如甲磺酸和对甲苯磺酸)，磷酸和四氟硼酸。优选的酸是硫酸。将一当量的1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶(典型的溶于硫酸水溶液中)。加入上述的溶液中，用非亲核酸或上述的仲胺重调溶液的PH。在反应期间PH值应该保持在约1.0-5.0范围内，优选的为约3.0-3.5。在50℃至80℃，最好在约70℃反应1至4小时、典型的约2小时后基本完成反应。接着冷却至约30℃，加入氢氧化钠溶液中，用水不混溶的有机溶剂(如己烷或乙酸乙酯)提取，有机相用水洗去残余的甲醛后，减压蒸干。
上述方法的下一步包括：将上述制备的1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯基)-3-四氢吡啶甲胺催化氢化成相应的反式-1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)哌啶。此反应实际上分两步进行。第一步是氢解反应，其中侧链上的C-N键还原性裂解，产生3-甲基四氢吡啶。第二步是四氢吡啶环的2，3-双键被还原成期望的哌啶环。
烯胺双键的还原在哌啶环的3和4位碳原子上产生决定性的立体化学构型。该还原反应并不完全具有立体选择性。反应所用的催化剂选自各种钯和优选的铂催化剂。
本方法和催化氢化步骤最好在酸性介质中进行。用于反应的适宜溶剂包括醇类(如甲醇或乙醇)、及乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、己烷等。
已发现适宜的立体化学结果取决于使用催化剂的量。为了得到理想的立体化学结果而需要的催化剂的量取决于起始原料的纯度，即各种催化剂毒物的存在与否。
反应器中的氢气压力并不严格，它在约5至200psi范围内。虽然也可采用更浓或更稀的起始原料浓度，但起始原料的浓度(体积)最好为每20ml液体中含1g起始原料。在本文所特定的条件下，催化氢化时间的长短并不严格，因为不存在分子过度还原的可能性。尽管反应可持续长达24小时或更长，但在吸收了理论量的两摩尔氢气后没有必要再继续还原反应。过滤(例如用硅藻土)反应混合物，将滤液减压蒸干，可分离出产物。分离到的产物不必进一步纯化，将该非对映体混合物直接用于下步反应。
然后，通过标准的去烷基方法，将烷基取代基从哌啶环的1-位除去。最好采用氯代甲酸酯衍生物、特别是乙烯基或苯基衍生物，而且用酸可将它们除去。接着，将制得的烷氧基化合物去烷基化，制得相应的酚。此反应通常将化合物于48％氢溴酸水溶液中反应而实施。在50-150℃，优选的是在反应混合物的回流温度下反应30分钟至24小时基本完成反应。然后冷却反应液，接着用碱中和至PH约8，用水不混溶的有机溶剂提取反应的水溶液。蒸发有机相得到的残余物最好直接用于下步反应。
按下法可制备本发明化合物所用的原料化合物：在3-位溴化上述制备的1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯基)-3-四氢吡啶甲胺，得到的溴化合物再锂化，锂化的中间体再与囟代甲烷(如溴代甲烷)反应，制得相应的1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶甲胺。该化合物经还原，被转化成上述的起始原料。
如前所述，本发明化合物可以立体异构体单体存在。如Barnett(上述)所公开或本文实施例1中所述，最好调节反应条件，使产物基本上是立体选择性的和提供基本上是两个对映体的外消旋混合物。然后拆分所述对映体。为了制备合成本发明化合物所用的拆分过的原料，采用的优选方法包括：用(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸处理1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)哌啶的外消旋混合物，得到拆分的中间体。该化合物在1-位用氯甲酸乙烯酯去烷基化，最终被转变成期望的4-(3-羟基苯基)哌啶异构体。上述的反应表示于下列反应式2中，其中R20和R22的定义同前。
            反应式2
Figure C9210221300251
专业人员知道，如果需要，用(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸从相应的本发明化合物的外消旋混合物中可分离出本发明化合物对映体单体。优选的是得到(+)-反式对映体。
虽然(+)-反式-3，4-六体异构体是优选的，但本发明化合物的所有可能的立体均包括在本发明范围内。立体异构体的外消旋混合物及基本纯的立体异构体都属于本发明范围之内。本文所用术语“基本纯”意指相对于其它可能的立体异构体。至少约90％摩尔，优选的至少95％摩尔，最优选的至少98％摩尔是期望的立体异构体。
将3，4-烷基取代的-4-(3-羟基苯基)哌啶与式LCH2(CH2)n-1CHR3C(O)E化合物反应可制备本发明中间体和化合物，式中L是离去基团。例如氯、溴或碘，E是羧基、酯基或酰胺基，R3和n的定义同前。优选的L是氯，在碱存在下进行反应使哌啶氮原子烷基化。例如，可将4-氯-2-环己基丁酸乙酯与(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶接触，制得4-[(3R，4R)-4(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]丁酸乙酯。尽管羧酸酯是优选的，但也可采用其游离羧酸或酰胺。
在变换合成中，可将取代的哌啶与α-亚甲基烷基酯接触，烷基化哌啶氮原子。例如，将2-亚甲基-3-苯基丙酸乙酯与期望的哌啶接触，制得2-苄基-3-哌啶丙酸乙酯。
另一合成路线包括取代的哌啶与囟代烷基腈的反应。制得的哌啶烷基腈的腈基可水解成相应的羧酸。
用每一条合成路线，生成的酯或羧酸可与胺或醇反应，得到改良的化学结构。在酰胺的制备中，将哌啶羧酸或羧酸酯在偶合剂(如二环己基碳化二亚胺、硼酸、硼烷一三甲胺等)存在下与胺反应。在偶合剂(如对甲苯磺酸、三氟化硼醚合物或N，N′-羰基二咪唑)存在下将哌啶羧酸与适宜的醇接触可制备酯。此外，用试剂(如硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷等)可制备哌啶酰氯，将该酰氯与适宜的胺或醇反应，制得相应的酰胺和酯。这些反应实施描述在本文附属的实施例中。
下述实施例解释本发明，而不是限制要求授权的本发明范围。
本发明实施例中采用的缩写定义如下：“Hobt”意指1-羟基苯并三唑水合物；“THF”表示四氢呋喃；“DMF”表示二甲基甲酰胺；“TEA”表示三乙胺；“DCC”表示二环己基碳化二亚胺。
应用的柱层析方法包括用Allied Fischer硅胶(70-150目)的重力流动。用具体实施例中所特定的溶剂系统采用梯度溶剂方法。梯度溶剂方法包括最初指定的溶剂系统和逐渐增加的溶剂混合物，直至得到指定的最终溶剂系统。含有产物的馏分通常减压蒸发而得到产物。
用Waters Prep LC/500装置，采用二元硅胶制备柱进行制备液相色谱。采用具体实施例中列出的梯度溶剂系统。
用甲醇为溶剂测定旋光度。
对于给出的实施例，用Analtech硅胶GF转子在Harrison Model7924A Chromatron上通过制备的、离心的、薄层层析完成特定化合物的纯化。
将游离碱溶于乙醚中制备具体化合物的盐酸盐。在搅拌乙醚溶液的同时，滴入HCl的乙醚溶液，直至含碱的溶液变成酸性。生成的沉淀滤出并干燥，得游离碱的相应的盐酸盐。
在本发明实施例中，用Q-，X-，Z-，M-，G-，和U-表示上文定义的部分。
               实施例1
(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶[Q-H]的制备
在碳酸钾存在下于乙醇中将3-溴苯酚与等摩尔量的2-溴丙烷混合，得到3-溴异丙氧基苯。
充氮下将3-溴异丙基苯(200g，0.08703mol)加入THF(540ml)中，并冷却至约-75℃。滴加正丁基锂(565ml，0.8306mol)，同时将混合物保持在低于-70℃。2小时后加入1，3-二甲基-4-哌啶酮(106.7g，0.8389mol)，同时反应混合物温度保持在-80℃至-70℃。在-70℃搅拌2小时后，将反应混合物加入6N HCl(280ml)中，温度保持在20-25℃。用12N HCl调PH至1，分出含产物的水层，将庚烷(320ml)和50％NaOH(48ml，PH＝13-14)一起加入，放置过夜。将混合物加热至45-50℃，分出上层，用庚烷(320ml)在45-50℃提取留下的水层，合并有机相，用去离子水(120ml)在45-50℃洗，有机层在约55℃/100mmHg下减压蒸馏。于庚烷中结晶，干燥，得151.8g 3-(3-异丙氧基苯基)-1，3-二甲基-4-羟基哌啶，m.p.75.0-76.0℃。
充氮下将上述4-羟基哌啶(463g，1.758mol)溶于乙酸乙酯(2275ml)中，冷却至0-5℃，加入氯甲酸乙酯(205ml，2.144mol)，同时保持温度在15℃以下，室温下搅拌3小时后，搅拌下将混合物加入5N NaOH(750ml)中(PH＝12-13)，分出有机层，用去离子水洗，在50℃蒸去溶剂，得591g粘稠油。
将上述粘油(284.8g)溶于乙醇(2.6L)中，充氮下加热至55℃。加入(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸单水合物，溶液加热至回流。室温下搅拌过夜后，冷却至0-5℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗，空气干燥30分钟后在45-50℃真空干燥。于乙醇中重结晶得201.7g产物，m.p.153.5-155℃(分解)NMR测定该物质的异构体比率为97∶3。
用15分钟时间将上述方法制备的产物(411.7g)加入庚烷(1200ml)和2N NaOH(550ml)中，用50％NaOH调PH至约13，搅拌至所有固体溶解。分出有机层，依次用1N NaOH(275ml)、去离子水(275ml)和饱和氯化钠水溶液(210ml)洗，用175g硫酸钠干燥，过滤，用125ml庚烷洗，蒸去溶剂，得189.4g无色粘油。[α]589＝-6.92°(C＝1.01，甲醇)。
充氮下将上述的粘油产物(50.0g)和萘烷(250ml)于190-195℃加热19小时，同时蒸去生成的乙醇。充氮下将溶液冷却至15-20℃，搅拌下加入1N HCl(155ml)，分出不层，用庚烷(2×30ml)提取，加入50％NaOH将水层的PH调至约13，用庚烷提取。从有机层中得到36.5g桔黄色液体，[α]589＝-67.24°
充氮下，将上述桔黄色液体产物(19.6g)溶于THF(175ml)中，冷却至-15℃至-20℃，搅拌下用0.5小时将正丁基锂(70.0ml)加入，内温保持在约-10℃至-20℃。于-10℃至-15℃再搅拌0.5小时后，冷却至-45℃至-50℃慢慢加入硫酸二甲酯(7.7ml)，用20-30分钟加完，温度保持在-45℃至-50℃。在约-50℃搅拌30分钟后，在0-5℃下将反应混合物慢慢加入稀氨水溶液(15.5ml氨水+55ml去离子水)中，用30-45分钟时间升温至20-25℃，并在20-25℃搅拌2小时，回收有机层，用去离子水洗，蒸去溶剂，得21.44g 4-(3-异丙氧基苯基-1，4，5-三甲基-2，3-去氢哌啶，桔色液体。
充氮下将上述的去氢哌啶(21.2g)和甲醇(195ml)合并，冷却至0-5℃。慢慢加入硼氢化钠(4.2g)，温度保持在15℃以下。室温下搅拌3小时，加入丙酮(21ml)，搅拌5分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液(25ml)、搅拌5分钟。于50℃蒸去醇。加入去离子水(95ml)和乙酸乙酯(95ml)，将混合物搅拌成溶液。分出有机相，水相用乙酸乙酯(20ml)提取，合并有机相，用去离子水(95ml)洗，于50℃蒸去溶剂，得(+)-4-(3-异丙氧基苯基)-1，3，4-三甲基哌啶，黄色液体(20.5g)。
将无水乙醇(75ml)和(+)-二对甲苯甲酰基-D-酒石酸单水合物(12.48g)合并，充氮下加热至55-60℃。将上述的三甲基哌啶(8.07g)的乙醇(20ml)溶液加入，同时加热至回流(约75℃)。加入去离子水(6ml)，得清澈均相溶液。回流下搅拌该溶液0.5小时，冷却，过滤，用冷乙醇洗，干燥，得15.07g(+)-4-(3-异丙氧基苯基)-1，3，4-三甲基哌啶(+)-二对甲苯甲酰基-D-酒石酸盐，m.p.145-147.5℃(分解)。
将甲苯(1400ml)和2N NaOH(700ml)合并，并冷却至15-20℃。于15-25℃和搅拌下将上述的哌啶-酒石酸盐(395.0g)加入，并搅拌至所有固体溶解为止。分出有机相，分别用1N NaOH(385ml)和去离子水(385ml)洗。过滤，蒸去溶剂(50℃)，得164.8g游离碱油。[α]589＝+74.18°。
将氯甲酸苯基酯(17.2g)于80-90℃加入上述的游离碱(+)-4-(3-异丙氧基苯基)-1，3，4-三甲基哌啶(25g)和甲苯(160ml)的混合物中，加热回流(110℃)2小时，冷却至45-50℃，加入NaOH(50％ 5ml溶于40ml水中)，搅拌下冷却至室温。30分钟后分出有机层，依次用甲醇和1N HCl的混合物(1∶1)、甲醇和1N NaOH的混合物(1∶1)、和水洗，蒸发溶剂，得33.9g氨甲酸苯酯，油状物。
将上述的氨甲酸苯酯(13.95g)、48％HBr(17.4ml)和冰醋酸(4.7ml)混合并回流18小时。冷却至室温，加入水(50ml)，用叔丁基甲基醚(30ml，每份)提取3次。用50％NaOH液调水相PH至8.5-8.8，加入甲醇(15ml)，用50％NaOH液调PH至10.5。混合物搅拌1.5小时，冷却至5℃，过滤，得白色固体，(+)-反式-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶(6.86g)。[α]365＝+380.37(甲醇)。
                 实施例2
3-苯基-2-(乙氧基羰基)-1-丙烯的制备
将二异丙胺(45ml)溶于无水四氢呋喃(870ml)中，于-78℃加入正丁基锂(201ml，1.6M)，同温下搅拌0.5小时后，于0℃滴入2-苄基乙酰乙酸乙酯(39.6g，0.18M)的THF(250ml)溶液。搅拌20分钟后，室温下加入多聚甲醛(35.42g)，然后搅拌1小时并回流4小时。过滤，液体蒸发至干，残余物溶于KHCO3/H2O和二氯甲烷的混合物(1∶1)中，搅拌0.5小时。分出二氯甲烷层，用K2CO3干燥，然后蒸发至干，得46.4g标题化合物产物，该产物经Prep-500色谱纯化，用己烷至含5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得30g清澈液体。ms(fd)＝190M+。
                  实施例3
3-环己基-2-(乙氧基羰基)-1-丙烯的制备
A.将2-芳基乙酰乙酸乙酯(50g，0.227M)溶于乙醇(435ml)中，加入5％Rh/Al2O3(15g)，在氢气压力(60psi)下室温搅拌过夜，过滤，真空去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗，有机层用K2CO3干燥，减压除去溶剂，得49g 2-乙酰基-3-环己基丙酸乙酯。
B.按实施例2的方法，将2-乙酰基己基丙酸乙酯(20g)与正丁基锂(101ml，1.6M)、二异丙基胺(23ml溶于无水THF中，440ml)和多聚甲醛(18g)接触，得19.g粗产物，经分馏(130℃/0.1mmHg)得10g标题化合物，清澈液体。ms(fd)＝196M+。
                  实施例4
反式-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯甲基)-1-哌啶丙酸乙酯盐酸盐[Z-OCH2CH3·HCl]
将反式-(+)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-哌啶(6.0g，29mmol)和3-苯基-2-(乙氧基羰基)-1-丙烯(6.1g)溶于甲醇(300ml)中，充氮和室温下搅拌。在10天的反应中在第5和第9天将混合物蒸发2次，并用甲醇再稀释。第10天将混合物蒸干，得13g固体，经硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得11.4g纯产物。元素分析C25H33NO3·HCl：理论值：  C，69.50；H，7.93；N，3.24测定值：  C，69.36；H，7.69；N，3.21
B.4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯甲基)-1-哌啶丙酸单水合物[Z-OH·H2O]
将二噁烷(60ml)和6N HCl(30ml)加入4A产物(1.0g)中，加热回流2小时，冷却，减压除去溶剂。残余物用水再稀释，用氢氧化铵调PH至9.8，用丁醇/甲苯(3∶1)溶液提取期望的酸。除去溶剂，残余物经过硅胶柱，用甲醇/乙酸乙酯混合物(20∶80V/V)洗脱，得到的物质在乙醚中成浆，过滤，得650mg产物，m.p.120-131℃。元素分析C23H31NO4：理论值：C，71.66，H，8.11；N，3.63测定值：C，71.89；H，8.09；N，3.71
                 实施例5
A.3-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)丙酸乙酯盐酸盐[M-OCH2CH3·HCl]。用反式-(±)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶(4.0g)和2-(乙氧羰基)-3-苯基-1-丙烯(4.61g)，采用实施例4A方法，减去蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯和水稀释，用1N NaOH调PH至9.8，混合物用乙酸乙酯提取，有机层用K2CO3干燥，除去溶剂得4.3g产物。制备其盐酸盐，m.p.101-111℃。元素分析C25H39NO3·HCl：理论值：  C，68.55；H，9.2O；N，3.19测定值：  C，68.32；H，9.16；N，3.18
B.3-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)丙酸单水合物[M-OH·H2O]
将2.88g实施例5A的化合物加入二噁烷(75ml)和6N HCl(75ml)中，搅拌下回流5小时，减压除去溶剂，残余物溶于水，用氢氧化铵调PH至9.8，用丁醇和甲苯(3∶1，V∶V)混合物提取，硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得2.6g固体。该物质经柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇混合物(1∶1)洗脱。除去溶剂，用乙醚研磨，过滤，得640mg产物。m.p.145-150℃。元素分析：C23H35NO3·H2O：理论值：  C，70.55；H，9.52；N，3.57测定值：  C，70.78；H，9.34；N，3.54
                  实施例6
          2-苯基-4-氯代丁酸乙酯的制备
将二异丙基胺(2.71ml，1.1eq)加入无水THF(10ml)中，并冷却至-78℃，滴入正丁基锂(1.6M，11.01ml，1.1eq)，在-78℃搅拌30分钟。将2-苯基乙酸乙酯(2.9g，1.0eq)溶于无水THF(20ml)中，并滴入反应混合物中，在-78℃搅拌0.25小时，升温至-30℃，搅拌0.25小时。将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(2.13ml，1.0eq)溶于无水THF(20ml)中，并滴入反应混合物中。在-30℃反应10分钟。于-10℃充N2下将混合物移入装有乙醚(100ml)和1-溴-2-氯乙烷(7.3ml，5.0eq)的烧瓶中。于-10℃于-5℃下搅拌3小时。冷却至-30℃，用饱和的氯化铵溶液终止反应，用乙醚提取，K2CO3干燥，除去溶剂，在70-71℃/0.01mmHg得3.2g产物。ms(fd)＝226M+。
                    实施例7
          2-环己基-4-氯代丁酸乙酯的制备
将二异丙基胺(2.71ml，1.1eq)加入无水THF(10ml)中，冷却至-78℃。加入正丁基锂(1.6M溶液11.01ml，1.0eq.)，在-78℃搅拌半小时。在-78℃滴加2-环己基乙酸乙酯(3.0g，1.0eq)的THF(20ml)溶液，并搅拌半小时。滴入DMPU(2.13ml，1.0eq)的THF(20ml)溶液，在-78℃搅拌10分钟。将1-溴-2-氯乙烷(1.46ml，1.0eq.)的THF(10ml)溶液加入反应混合物中，并于-5℃搅拌15分钟。升温至室温，搅拌1小时。冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液终止反应，乙醚提取，水洗醚层3次，分出有机层，用K2CO3干燥，除去溶剂，得3.6g产物，分馏得到3.0g产物，b.p.66-70℃/0.05mmHg元素分析：C12H21O2Cl：理论值：    C，61.93；H，9.09测定值：    C，61.66；H，9.23
                  实施例8
A.反式-4-[(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]-2-苯基丁酸乙酯盐酸盐的制备[U-OCH2CH3·HCl]
将4-氯-2-苯基丁酸乙酯(2.43g)、反式-(+)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶[Q-OH](2.0g).NaHCO3(905mg)，NaI(1.53g)和二甲基甲酰胺(DMF)(120ml)合并，加热回流2小时，冷却并蒸干，固体溶入水中，用1N NaOH调PH至9.8，用乙酸乙酯提取，用K2CO3干燥有机层，减压除去溶剂，得5g粗产物，经柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得4.0g物质，将其转变成盐酸盐。元素分析：C25H33N3O·HCl理论值：  C，69.51；H，7.93；N，3.24测定值：  C，69.72；H，7.77；N，3.34
                实施例8B
B.反式-4-[(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]-2-苯基丁酸盐酸盐的制备[U-OH·HCl]
将实施例8A的乙酯产物(3.0g)与6N HCl(250ml)和二噁烷(30ml)混合，回流下搅拌18小时，减压除去溶剂，残余物溶入水中，用TEA调PH至9.8，用3∶1丁醇/甲苯溶液提取目标产物，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得2.6g白色固体，将其转变成盐酸盐，m.p.＝140-145℃。元素分析：C23H29N3O·HCl理论值：  C，68.39；H，7.49；N，3.47测定值：  C，68.19；H，7.27；N，3.47
                  实施例9
A.反式-4-[(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]-2-环己基丁酸乙酯盐酸盐的制备，[G-OCH2CH3·H2O]
将DMF(80ml)加入反式-(+)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶(1.0g)中，然后加入MaI(735mg，1.0eq)、K2CO3(667mg)，1.0eq)和4-氯-2-环己基丁酸乙酯(1.0eq)。混合物回流2小时，冷却，注入水中，用1N NaOH调PH至9.8，用乙醚提取，用K2CO3干燥有机层，减压除溶剂，得1.6g固体。制备其盐酸盐，得1.1g折色固体。m.p.80-95℃。元素分析：C25H39NO3·HCl理论值：  C，68.55；H，9.20；N，3.20测定值：  C，68.27；H，9.18；N，3.37
             实施例9B
反式-4-[(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基丁酸盐酸盐的制备[G-OH·HCl]
将实施例9A的产物(HCl盐)(1.0g)与6N HCl(100ml)合并，回流18小时，趁热过滤，减压蒸发滤液，得白色固体，用乙酸乙酯研磨固体并过滤，真空干燥得600mg盐酸盐，将其溶于水，用TEA调PH至9.8，用丁醇/甲苯混合物(3∶1)提取，MgSO4干燥，除去溶剂，得460mg白色固体。制备其盐酸盐。m.p.＝140-160℃(发泡物)元素分析：C23H35NO3·HCl：理论值：  C，67.38；H，8.85；N，3.42测定值：  C，67.44；H，8.94；N，3.58
              实施例10
反式-4-[(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基-N，N-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备[U-N(CH3)2·HCl]
将实施例8B制备的酸(1.5g，3.72mmol)、二甲胺盐酸盐(334mg)、DCC(845mg)、1-羟基苯并三唑水合物(553mg)、二异丙基乙基胺(5.85ml)和DMF(100ml)混合，并室温下搅拌24小时，注入水中，用1N NaOH调PH至9.8，用乙酸乙酯提取，K2CO3干燥有机层，减压除去溶剂，得1.56g期望产物，将其通过硅胶，用甲醇洗脱，得800mg产物。制备其盐酸盐，过滤得810mg盐。ms(fd)＝394M+元素分析：C25H34N2O2·HCl：理论值：  C，69.67；H，8.19；N，6.50测定值：  C，69.37；H，8.06；N，6.40
              实施例11
2-[[4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧-2-苯基丁基]氨基]乙酸乙酯单盐酸盐[U-NHCH2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
将实施例8B制备的取代丁酸(1.5g，4mmol)、甘氨酸乙酸(558mg)、三乙胺(404mg)，Hobt(540mg)和DCC(824mg)加入无水DMF(75ml)中，在室温和充氮下混合上述物质，并搅拌3天。固体溶解后加入DCC。过滤反应液并蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗一次，K2CO3干燥，蒸发溶剂，得800mg固体产物，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1V/V)混合物洗脱，得400mg半固体物，将其转变成HCl盐，得270mg白色固体。
       m.p.＝102-107℃
       ms(fd)＝452M+，453M++1
          元素分析：C27H36N2O4·HCl
          理论值：      C，66.31；H，7.63；N，5.73
          测定值：      C，65.99；H，7.75；N，5.92
               实施例12
2-[[4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基-1-氧代丁基]氨基]乙酸单水合物[U-NHCH2C(O)OH·HCl]的制备
将实施例11制备的乙酯(1.6g，3.5mmol)和氢氧化锂(440mg)加入四氢呋喃/甲醇/水混合物(60ml，3∶1∶1，V/V/V)中，并在室温下搅拌3小时，加入10％(重量)盐酸溶液(100ml)中，用丁醇/甲苯混合物(V∶V，3∶1)提取，用水洗有机层1次，K2CO3干燥，减压除去溶剂，得1.51g固体产物，氮气压力下经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1至1∶1，V∶V)梯度洗脱，得360mg产物，白色固体。
       m.p.＝145-150℃  (分解)
       ms(fd)＝424M+
         元素分析：C25H32N2O4·H2O：
         理论值：         C，67.85；H，7.74；N，6.33
         测定值：         C，67.55；H，7.87；N，6.05
                  实施例13
N-(甲基)-2-[[4-[4-(3-羟基苯基-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基-1-氧代丁基]氨基]乙酰胺单盐酸盐[U-NHCH2C(O)-NHCH3·HCl]的制备
将实施例11制备的U-NHCH2C(O)OCH2CH3·HCl(400mg)、甲胺(40％水溶液，10ml)和甲醇(5ml)混合，并室温下搅拌过夜，除去溶剂得392mg油，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，得225mg半固体。制备其盐酸盐，干燥得220mg白色固体。m.p.＝115-119℃元素分析：C26H35N3O3·HCl理论值：  C，65.88；H，7.66；N，8.86测定值：  C，65.63；H，7.47；N，8.70
                实施例14
反式-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-苯基丁酰胺单盐酸盐单水合物[U-NHCH2C(O)-NH2·HCl·H2O]的制备
用实施例11的产物(400mg)、氢氧化铵(28％，10ml)和甲醇(5ml)，按实施例13的方法，制得390mg单固体，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1至1∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂后得240mg固体。ms(fd)＝423M+和424M++1。
制备其盐酸盐，干燥后得200mg白色固体。m.p.＝128℃-132℃。元素分析：C25H33N3O3·HCl·H2O：理论值：    C，62.81；H，7.59；N，8.79测定值：    C，63.04；H，7.74；N，8.54
                  实施例15
N-乙基-2-[[4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基-1-氧代丁基]氨基]乙酰胺单盐酸盐单水合物[U-NHCH2C(O)-NHCH2CH3·HCl·H2O]的制备
用实施例11的产物(400mg)和乙胺(70％水溶液，20ml)，除反应3.5天外，其余同实施例13的方法，制得400mg油，经柱层析，用乙酸乙酯至甲醇梯度洗脱，得250mg固体。ms(fd)＝451M+和452M++1。
制备其盐酸盐，干燥后得200mg固体。m.p.＝95℃-105℃(发泡)元素分析：C27H37N3O3·HCl·H2O：理论值：  C，64.08；H，7.97；N，8.30测定值：  C，64.37；H，7.78；N，8.19
                  实施例16
3-[[2-环己基-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丁基]氨基]丙酸乙酯单盐酸盐[G-NH-(CH2)2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
将实施例9B制备的丁酸[G-OH](1.45g，3.9mmol)、3-氨基丙酸乙酯(600mg)、三乙胺(394mg)和Hobt(527mg)加入无水DMF(75ml)中，然后加入DCC(308mg)，充氮下室温搅拌64小时，蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗两次，K2CO3干燥，蒸干，得2.16g物质，经柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，V∶V)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得1.35g产物。ms：472M+和473M++1。制备其盐酸盐，干燥得1.5g白色固体。m.p.＝117℃-122℃。元素分析：  C28H44N2O4·HCl理论值：    C，66.21  H，9.03  N，5.31测定值：    C，66.05；H，8.91；N，5.40
                 实施例17
N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-丁酰胺单盐酸盐[G-NH(CH2)2C(O)-NH2·HCl]的制备
将实施例16制备的丙酸乙酯(HCl盐)[G-NH-(CH2)2C(O)OCH2CH3](400mg)和氢氧化铵(28％水溶液，25ml)混合，室温下搅拌过夜，蒸干，残余物溶于丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水中，用1NNaOH调PH至9.8，分出有机层，用水洗一次，K2CO3干燥，减压蒸发，得350mg产物，经柱层析，用乙酸乙酯至甲醇梯度洗脱，除去溶剂，得200mg产物，ms：443M+和444M++1。制备其盐酸盐，干燥后得160mg白色固体。m.p.＝119℃-124℃。元素分析：  C26H41N3O3·HCl：理论值：    C，65.05；H，8.82；N，8.75测定值：    C，64.76；H，8.75；N，8.38
                 实施例18
N-[3-(甲氨基-3-氧代丙基]-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基丁酰胺单盐酸盐[G-NH(CH2)2C(O)-NHCH3·HCl]的制备
用实施例16制备的丙酸乙酯产物(HCl盐)(450mg)、甲胺(40％水溶液，25ml)和二噁烷(10ml)，用实施例17的方法，制得470mg产物，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)至甲醇梯度洗脱，除去溶剂后得290mg产物。
制备其盐酸盐，干燥后得275mg白色固体。m.p.＝124℃-130℃。元素分析：  C27H43N3O3·HCl：理论值：      C，65.63；H，8.98；N，8.50测定值：      C，65.42；H，9.01；N，8.29
               实施例19
反式-N-[2-乙氧基-2-氧代乙基]-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基丁酰胺盐酸盐[G-NHCH2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
将实施例9B制备的丁酸(900mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(348mg)、Hobt(338mg)、TEA(253mg)和DCC(515mg)合并，室温下搅拌72小时，残余物溶于水/乙酸乙酯，用1N NaOH调水层的PH至9.8，分出有机层，用水洗，K2CO3干燥，减压除去溶剂，得1.25g油状物，经柱层析，用乙酸乙酯洗脱，除去溶剂，得720mg产物。将其转变成盐酸盐。
    ms(fd)＝458 M+
    m.p.＝98-101℃
       元素分析：C27H42N2O4·HCl
       理论值：       C，65.50；H，8.75；N，5.66
       测定值：       C，65.84；H，8.81；N，5.87
                      实施例20
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基基丁酰胺盐酸盐单水合物[G-NHCH2C(O)NH2·HCl·H2O]的制备
按实施例17的方法，用实施例19制备的丁酰胺产物(盐酸盐)(400mg)、氢氧化铵(28％水溶液，25ml)和甲醇(10ml)为原料，搅拌过夜，得350mg产物，经柱层析。用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，1∶1)作梯度洗脱，除去溶剂后得220mg产物，ms：429M+和430M++1。制备其盐酸盐，干燥得170mg白色固体。m.p.＝129-134℃。元素分析：  C25H39N3O3·HCl·H2O：理论值：      C，62.03；H，8.75；N，8.68测定值：C，62.46；H，8.53；N，8.20
               实施例21
N-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基丁酰胺盐酸盐[G-NHCH2C(O)NHCH3·HCl.]的制备
按实施例17的方法，用实施例19制备的丁酰胺产物[G-NHCH2C(O)OCH2CH3](HCl盐)(600mg)和甲胺(40％水溶液，35ml)，制得580mg产物，该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，1∶1)作梯度洗脱，得300mg产物。制备其盐酸盐，干燥后得275mg白色固体。
    ms(fd)＝444 M+
    m.p.＝119-124℃.
        元素分析：C26H41N3O3·HCl·H2O：
        理论值：    C，62.68；H，8.90；N，8.44
        测定值：    C，62.39；H，8.64；N，8.23
                       实施例22
N-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基丁酰胺盐酸盐[G-NHCH2C(O)NHCH2CH3·HCl.]的制备
按实施例17的方法，用实施例19制备的丁酰胺(HCl盐)(600mg)和乙胺(70％，30ml)制得660mg产物，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1，V∶V)作梯度洗脱，除去溶剂后得320mg产物。制备其盐酸盐，干燥后得350mg白色固体。
    ms(fd)＝458M+
    m.p.＝123-126℃.
        元素分析：C27H43N3O3·HCl·H2O：
        理论值：    C，63.31；H，8.98；N，8.21
        测定值：    C，63.53；H，8.92；N，8.47
                    实施例23
4-[[2-环己基-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丁基]氨基]丁酸乙酯单盐酸盐单水合物[G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3·HCl·H2O的制备
将实施例9B制备的丁酸(1.5g)、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(671mg)、TEA(405mg)和Hobt(540mg)加入无水DMF(150ml)中，最后加入DCC(824mg)。充氮和室温下将混合物搅拌64小时，蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗两次，K2CO3干燥，蒸去溶剂，得2.23g残余物。该物质经柱层析，用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯(9∶1，V∶V)作梯度洗脱，除去溶剂，得1g产物，ms(fd)＝486M+和487M++1。将350mg产物转变成盐酸盐，干燥后得300g白色固体。m.p.＝76-79℃。元素分析：C29H46N2O4·HCl·H2O理论值：  C，64.30；H，9.05；N，5.18测定值：  C，63.90；H，9.01；N，5.12
                 实施例24
N-甲基-4-[[4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基-1-氧代丁基]氨基]丁酰胺单盐酸盐单水合物[G-NH(CH2)3C(O)NHCH3·HCl·H2O的制备
将实施例23制备的丁酸酯(450mg)和甲胺(40％水溶液，15ml)混合物，并于室温下搅拌3小时，蒸干得残余物，将其溶于丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水中，用1N NaOH调PH至9.8分出有机层，用水洗，K2CO3干燥，蒸去溶剂，得470mg粘油。该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1，V∶V)梯度洗脱，得250mg产物。制备其盐酸盐，干燥后得250mg白色固体。m.p.＝78-84℃(发泡)。元素分析：  C28H45N3O3·HCl·H2O：理论值：    C，63.91；H，9.20；N，7.99测定值：    C，64.21；H，8.95；N，7.83
                  实施例25
3-[[2-环己基-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丁基]氨基]丙酸苯甲酯单盐酸盐单水合物[G-NH-(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)·HCl·H2O]的制备
将实施例9B制备的丁酸(900mg)[G-OH]、β-丙氨酸苄酯.对甲苯磺酸盐(878mg)、Hobt(338mg)、DCC(515mg)和TEA(253mg)混合于DMF(100ml)中，室温下搅拌64小时，减压蒸干，残余物于乙酸乙酯和水中分配，用1N NaOH调水层的PH至9.8，分出有机层，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发得1.57g物质。该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1，V∶V)梯度洗脱，得620mg产物。将其转变成盐酸盐。
    ms(fd)＝534M+and 535M++1
    m.p.＝87-90℃
        元素分析：C33H46N2O4·HCl·H2O：
        理论值：    C，67.23；H，8.39；N，4.75
        测定值：    C，67.31；H，8.43；N，5.03
            实施例26
3-[4-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-环己基-1-氧代丁基氨基]丙酸单水合物[G-NH(CH2)2C(O)OH·H2O]的制备
将实施例25制备的丙酸酯(1.5g)溶于乙醇中，加入5％Pd-炭，在60psi氢气压力下搅拌过夜，过滤，蒸干，得1.43g产物，将其于乙酸乙酯中研磨，过滤，得1.11g产物。
    ms(fd)＝444M+ to 445M++1
    m.p.＝90-93℃.
         元素分析：C26H40N2O4·H2O：
         理论值：    C，67.53；H，9.09；N，6.06
         测定值：    C，67.77；H，8.96；N，5.90
                     实施例27
3-[[2-环己基-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丁基]氨基]乙酸单水合物[G-NHCH2C(O)OH·H2O]的制备
将实施例19制备的丁酰胺(HCl盐)[G-NHCH2C(O)OCH2CH3·HCl](400mg)、6N HCl(30ml)和二噁烷(30ml)合并，并回流4小时，蒸干，残余物于丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水中分配，用氢氧化铵调水层PH至9.8，分出有机层，用MgSO4干燥，蒸发，得540mg产物。该物质经柱层析，用乙酸乙酯/-甲醇(V∶V，1∶1)洗脱，除去溶剂，得172mg产物。
         ms(fd)＝430M+ and 431M++1
         m.p.＝148-153℃.
              元素分析：C25H38N2O4·H2O：
              理论值：    C，66.94；H，8.90；N，6.24
              测定值：    C，66.64；H，8.84；N，5.88
             实施例28
4-[[2-环己基-4-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丁基]氨基]丁酸单水合物[G-NH(CH2)3C(O)OH·H2O]的制备
将实施例23方法制备的丁酸酯(550mg)、6N HCl(20ml)和二噁烷(20ml)合并，并回流2小时，蒸干，残余物溶于水和丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)中，水层用氢化铵调PH至9.8，分出有机层，用水洗一次，MgSO4干燥，蒸发，得490mg干物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，V∶V)到乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得300mg产物。
  ms(fd)＝458M+
  m.p.＝113-118℃.(分解)
      元素分析：C27H42N2O4·H2O：
      理论值：    C，67.99；H，9.23；N，5.88
      测定值：    C，67.85；H，8.88；N，5.65
                  实施例29
2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基甲基-1-氧代丙基]氨基]乙酸乙酯单盐酸盐[M-NHCH2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
将实施例5B制备的丙酸(1.0g)、Hobt(384mg)、三乙按(0.4ml)、甘氨酸酯盐酸盐(374mg)、二甲基甲酰胺(50ml)和DCC(586mg)合并，并室温下搅拌4天，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，除去溶剂，得990mg产物。将其制成盐酸盐，并于乙醚中研磨，过滤，得白色固体。m.p.97-107℃。元素分析：C27H42N2O4·HCl：理论值：  C，65.50；H，8.75；N，5.66测定值：  C，65.73；H，8.50；N，5.76
                 实施例30
2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)-1-氧代丙基]氨基]乙酸单水合物[M-NHCH2C(O)OH·H2O]的制备
将实施例219的产物(1.08g)、氢氧化锂(302mg)和水/甲醇/THF(1∶1∶3，20ml)混合，室温下搅拌4小时，注入10％HCl/水溶液中，用丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)提取，有机层用水洗一次，MgSO4干燥，蒸发，得1.05g产物，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得510mg固体物质。
    m.p.＝112-116℃.
    ms(fd)＝430M+ to 431M++1
        元素分析：C25H38N2O4·H2O：
        理论值：    C，66.90；H，8.92；N，6.25
        测定值：    C，67.10；H，8.77；N，6.24
                  实施例31
N-乙基-2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)-1-氧代丙基]氨基]乙酰胺单盐酸盐单水合物[M-NHCH2C(O)NH-CH2CH3·HCl·H2O]的制备
按实施例17的方法，用实施例29的酯(400mg)和乙胺(70％水溶液，20ml)，制得390mg物质，该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)洗脱，除去溶剂，得200mg产物，ms(fd)＝457M+和458M++1。制备其盐酸盐，在60℃干燥得173mg白色固体。m.p.＝137-140.5℃。元素分析：  C27H43N3O3·HCl·H2O：理论值：      C，63.32；H，9.05；N，8.21测定值：      C，63.12；H，8.82；N，7.95
            实施例32
N-[2-甲氨基-2-氧代乙基]-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基甲基丙酰胺单盐酸盐[M-NHCH2C(O)NHCH3·HCl]的制备
按实施例31的方法，用实施例29制备的丙酰胺(400mg)和甲胺(40％水溶液，20ml)，制得380mg物质，该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂，得210mg产物，ms(fd)＝443M+和444M++1。制备其盐酸盐，干燥后得171mg固体。m.p.＝131-135℃。元素分析：C26H41N3O3·HCl：理论值：    C，65.05；H，8.82；N，8.75测定值：    C，65.37；H，8.81；N，8.88
                   实施例33
2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)-1-氧代苯基]氨基]单盐酸盐[M-NHCH2C(O)NH2·HCl]的制备
除将混合物搅拌3天然后减压蒸干外，按实施例31的方法，用实施例29制备的丙酰胺(400mg)和氢氧化铵(28％水溶液，20ml)，制得350mg产物。该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂，得240mg产物，ms(fd)＝429M+和430M++1。制备其盐酸盐，在60℃干燥得186mg固体。m.p.＝140-144℃。元素分析：  C25H39N3O3·HCl：理论值：    C，64.43；H，8.65；N，9.02测定值：    C，64.69；H，8.86；N，8.93
               实施例34
3-[[2-(环己基甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]丙酸苯甲基酯单盐酸盐[M-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)·HCl]的制备
按实施例5B制备的丙酸(809mg)、β-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(760mg)、Hobt(293mg)，TEA(0.364ml)、DCC(447mg)和DMF(80ml)合并，并室温下搅拌3天，蒸干，用乙醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水稀释，用1N NaOH调PH至9.8，分出有机层，用K2CO3干燥，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶柱。将得到的产物转变成盐酸盐，用乙酸乙酯研磨，过滤，得600mg白色固体，m.p.＝80-90℃。元素分析：  C33H46N2O4·HCl：理论值：      C，69.39；H，8.29；N，4.90测定值：      C，69.50；H，8.42；N，4.93
                实施例35
3-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)-1-氧代丙基]氨基]丙酸盐酸盐[M-NH(CH2)2C(O)-OH·HCl]的制备
将实施例34的丙酸酯(950mg)于乙醇中在60psi氢气压力下与5％Pd-炭接触，剥离溶剂，残余物通过硅胶柱，用甲醇洗脱，得760mg产物，将其转变成HCl盐，得404mg白色固体，m.p.＝115-120℃。元素分析：C26H40N2O4·HCl：理论值：  C，64.91；H，8.59；N，5.82测定值：  C，65.04；H，8.58；N，5.90
                 实施例36
3-[[2-(环己基甲基)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丙基]氨基]丙酸乙酯单盐酸盐[M-NH(CH2)2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
将实施例5B制备的丙酸(1g)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(400mg)三乙胺(263mg)和Hobt(351mg)溶于无水DMF(75ml)中，然后加入DCC(536mg)。充氮下室温搅拌3天，过滤，蒸干。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗一次，K2CO3干燥，蒸发，得1.74g物质，经柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，V∶V)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得520mg固体，将其转变成盐酸盐，得270mg固体产物。
           m.p.＝86-89℃.
           ms(fd)＝472M+和473M++1
               元素分析：C28H44N2O4·HCl：
               理论值：    C，66.05；H，8.91；N，5.51
               测定值：    C，65.86；H，8.72；N，5.81
               实施例37
N-[3-(甲氨基)-3-氧代丙基]-3-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-环己基甲基丙酰胺单盐酸盐[M-NH-(CH2)2C(O)NH-CH2CN3·HCl]的制备
按实施例17的方法，用实施例36的丙酸酯(450mg)和乙胺(70％水溶液，20ml)，制得440mg物质，该物质经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，得250mg产物，ms(fd)＝470M+和472M++1。将其转变成盐酸盐，干燥后得225mg固体。m.p.＝109-113℃。元素分析：  C28H45N3O3·HCl理论值：         C，66.18；H，9.13；N，8.27测定值：         C，66.36；H，9.29；N，8.53
                实施例38
3-[[1-氧代-2-(环己基甲基)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]丙酰胺盐酸盐[M-NH(CH2)2C(O)NH2·HCl]的制备
按实施例36制备的丙酸乙酯(300mg)和氢氧化铵(28％水溶液，15ml)合并，室温下搅拌3天，减压蒸干，得270mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂后得170mg产物，ms(fd)＝443M+和444M++1。将其转变成HCl盐，得108mg固体。m.p.＝101-105℃。元素分析：          C26H41N3O3·HCl理论值：            C，65.04；H，8.82；N，8.75测定值：            C，65.29；H，9.07；N，8.87
                实施例39
4-[[3-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-(环己基甲基)-1-氧代丙基]氨基]丁酸乙酯单盐酸盐[M-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
按实施例5B的丙酸(809mg)、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(399mg)，HOBT(293mg)，TEA(0.364ml)，DCC(447mg)溶于DMF(80ml)中，室温下搅拌72小时，减压蒸干，得到的物质经柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，除去溶剂后得610mg产物，将其转变成盐酸盐，得540mg白色固体，m.p.＝70-85℃。元素分析：         C29H46N2O4·HCl理论值：           C，66.58；H，9.06；N，5.35测定值：           C，66.49；H，9.05；N，5.30
              实施例40
4-[[1-氧代-2-(环己基甲基)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]丁酰胺盐酸盐[M-NH(CH2)3C(O)NH2·HCl]的制备
按实施例17的方法，用实施例39的丁酸酯(300mg)和氢氧化铵(15ml，28％)，混合物搅拌3天，得260mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，减压蒸发溶剂，得100mg产物，ms(fd)＝475M+。将其转变成盐酸盐，干燥后得63mg固体。m.p.＝90-94℃。元素分析：             C27H43N3O3·HCl：理论值：            C，65.63；H，8.98；N，8.50测定值：            C，65.98；H，8.98；N，8.35
                实施例41
N-[4-(甲氨基)-4-氧代丁基]-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基甲基丙酰胺单盐酸盐[M-NH(CH2)3C(O)NHCH3·HCl]的制备
用实施例39制备的丁酸乙酯(400mg)和甲胺(40％水溶液，20ml)除搅拌过夜外按实施例17的方法，制得350mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，得270mg产物，ms(fd)＝471M+和472M++1。将其转变成盐酸盐，干燥后得250mg固体。m.p.＝89-94℃。元素分析：            C28H45N3O3·HCl：理论值：          C，66.18；H，9.13；N，8.29测定值：          C，65.97；H，9.12；N，8.08
              实施例42
N-[4-(乙氨基)-4-氧代丁基]-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-环己基甲基丙酰胺盐酸盐单水合物[M-NH(CH2)3C(O)NH-CH2CH3·HCl·H2O]的制备
按实施例17的方法，用实施例39的丁酸乙酯(400mg)和乙胺(70％水溶液，20ml)制得340mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂后得200mg产物，ms(fd)＝485M+和486M++1。将其转变成盐酸盐，干燥后得210mg白色固体。m.p.＝95-100℃。元素分析：       C29H47N3O3·HCl·H2O：理论值：          C，64.48；H，9.33；N，7.78测定值：          C，64.19；H，9.14；N，7.68
               实施例43
2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代-2-(苯甲基)丙基]氨基]乙酸乙酯盐酸盐[X-OCH2CH3·HCl]的制备
将实施例4B的丙酯[Z-OH](1.23g)、甘氨酸乙酸盐酸盐(486mg)、Hobt(473mg)，和TEA(0.487ml)溶于DMF(100ml)中，冷却至0℃，加入DCC(719mg)，升温至室温，搅拌3天，过滤，减压除去溶剂，残余物用丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水稀释，用氢氧化铵调PH至9.8，分出有机层，用K2CO3干燥，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷(3∶1，V∶V)洗脱，除去溶剂得1.17g产物，将其转变成盐酸盐，得1.0g白色固体。m.p.＝75-87℃。元素分析：           C27H36N2O4·HCl：理论值：            C，66.31；H，7.63；N，5.72测定值：            C，66.06；H，7.55；N，5.80
                实施例44
2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代-2-(苯甲基)丙基]氨基乙酸单水合物[X-OH·H2O]的制备
将实施例43的乙酸酯(HCl)(600mg)溶于乙醇(20ml)中，加入1N NaOH(2.6ml)，室温下搅拌2小时，减压除去溶剂，残余物溶于水中，用1N HCl调PH至7，减压除去水，干燥残余物并于乙醇中成浆，过滤，除去溶剂，得500mg物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(3∶2)洗脱，除去溶剂得450mg物质，于乙酸乙酯/甲醇混合物(1∶1)中重结晶，得378mg终产物，白色固体，m.p.＝161-165℃。元素分析：        C25H32N2O4·H2O：理论值：          C，68.16；H，7.32；N，6.36测定值：          C，68.08；H，7.30；N，6.22
                 实施例45
N-乙基-2-[[2-苯甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]乙酰胺[X-NHCH2CH3]的制备
将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(300mg)与乙胺(50ml，70％)混合，并搅拌1小时，蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，有机层用水洗，K2CO3干燥，除去溶剂得240mg固体。ms(fd)＝451M+。元素分析：           C27H37N3O3理论值：            C 71.81  H 8.29  N 9.30测定值：            C 71.96  H 8.18  N 9.49
                实施例46
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-苯甲基丙酰胺单盐酸盐单水合物[X-NH2·HCl·H2O]的制备
将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(500mg)、氢氧化铵(10ml，28％)和甲醇(5ml)合并，并室温下搅拌过夜，减压蒸干，残余物于丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水中分配，用1N NaOH调水层的PH至9.8，分出有机层，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸去溶剂，得470mg粘油，将其通过硅胶柱，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(9∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂得270mg油，ms(fd)＝423M+，424M++1。将产物转变成HCl盐，得250mg白色固体，将其于乙酸乙酯中研磨，过滤，得230mg白色固体，m.p.＝134-137℃。元素分析：C25H34N3O3·HCl·H2O：理论值：     C，62.81；H，7.59；N，8.79测定值：     C，62.58；H，7.31；N，8.59
             实施例47
N，N-二甲基-2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]乙酰胺单盐酸盐单水合物[X-N(CH3)2·HCl·H2O]的制备
用实施例46的方法，将实施例43的乙酸酯(HCl盐)(500mg)、二甲胺(10ml，40％水溶液)和甲醇(5ml)搅拌2小时，得350mg物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱后，得230mg产物，ms(fd)＝451M++1。将其转变成HCl盐，得200mg白色固体。m.p.＝119-123℃。元素分析：   C27H37N3O3·HCl·H2O：理论值：     C，64.28；H，7.85；N，8.61测定值：     C，64.57；H，7.68；N，8.53
             实施例48
N-(1-甲基乙基)-2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]乙酰胺盐酸盐单水合物[X-NHCH(CH3)2·HCL·H2O]的制备
将实施例43的乙酸酯(HCl盐)(750mg)[X-OCH2CH3]、2-氨基丙烷(106mg)、Hobt(243mg)混合于DMF(50ml)中，然后加入DCC(371mg)，氮和室温下搅拌64小时，蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗两次，K2CO3干燥，除去溶剂得880mg物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，去溶剂，得450mg产物，ms(fd)＝465M+和466M++1。制备其HCl盐，白色固体于60℃干燥。m.p.＝124-128℃。元素分析：   C28H39N3O3·HCl·H2O：理论值：           C，64.66；H，8.14；N，8.08测定值：           C，64.83；H，8.30；N，8.34
               实施例49
N-[2-丙氨基-2-氧代乙基]-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯甲基丙酰胺单水合物盐酸盐[X-NH(CH2)2CH3·HCl·H2O]的制备
用实施例48的方法，将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(750mg)、1-氨基丙烷(106mg)和Hobt(243mg)混合于DMF(50ml)中，然后加入DCC(371mg)，制得1.2g物质，将其通过硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，得500mg产物，ms(fd)＝465M+和466M++1。制备其HCl盐，干燥后得510mg白色固体。m.p.＝115-120℃。元素分析：     C28H39N3O3·HCl·H2O：理论值：         C，64.66；H，8.14；N，8.08测定值：         C，64.91；H，7.86；N，7.97
               实施例50
N-[2-[(2-甲基丙基)氨基]-2-氧代乙基]-3-[3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)-1-哌啶基]-2-苯基甲基丙酰胺单水合物盐酸盐[X-NHCH2CH(CH3)2·HCl·H2O]的制备
用实施例43的乙酸酯(HCl盐)(600mg)、2-甲基-1-氨基丙烷(102mg)、Hobt(189mg)，无水DMF(50ml)和DCC(288mg)，按实施例48的方法，分离得到940mg物质，将其通过硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，得300mg产物，ms(fd)＝479M+。将其转变成盐酸盐，干燥后得210mg白色固体。m.p.＝107-110℃。元素分析：     C29H41N3O3·HCl·H2O：理论值：          C，65.21；H，8.30；N，7.87测定值：          C，65.51；H，8.07；N，7.80
                实施例51
2-[[2-(苯甲基)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代丙基]氨基]乙酸2-丙酯单盐酸盐[X-OCH(CH3)2·HCl]的制备
将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(1.0g)、异丙醇(20ml)和3A分子筛(50mg)混合，然后加入HCl气饱和的异丙醇(20ml)，回流48小时，除去溶剂，残余物用水稀释，用TEA调PH至9.8，用乙酸乙酯提取，K2CO3干燥，除去溶剂，残余物经硅胶柱层，用乙酸乙酯洗脱，得到的产物转变成盐酸盐，干燥后得700mg白色固体，于乙酸乙酯中研磨，过滤，得650mg白色固体。m.p.＝75-120℃。(发泡)元素分析：  C28H38N2O4·HCl理论值：    C，66.85；H，7.81；N，5.57测定值：    C，66.98；H，7.64；N，5.52
                 实施例52
2-[[2-(苯甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]乙酸环己酯单盐酸盐[X-O(C6H11)·HCl]的制备
将环己醇(20ml)加入实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(1.0g)和3分子筛(0.5g)中，然后加入HCl气饱和的环己醇(20ml)，室温下搅拌72小时，于50℃加热24小时，冷却，过滤，蒸干，得到的物质于己烷中研磨，除去溶剂，残余物溶于水，用三乙胺调PH至9.8，用乙酸乙酯提取，K2CO3干燥，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷(4∶1，V∶V)洗脱。除去溶剂，将产物转为成HCl，得65mg白色固体。m.p.＝100-140℃。(发泡)元素分析：C32H44N2O4·HCl：理论值：         C，68.55；H，7.98；N，5.16测定值：         C，68.80；H，7.82；N，5.05
               实施例53
2-[[2-(苯甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙氨基]乙酸环己甲酯酯单盐酸盐[X-OCH2(C6H11)·HCl]的制备
将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐，750mg)和用HCl气饱和的环己基甲醇(20ml)合并，于60℃加热24小时，减压蒸干，用水和乙酸乙酯稀释残余物，用三乙胺调PH至9.8，分出有机层，用K2CO3干燥，除去溶剂，残余物通过硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，V∶V)洗脱，除去溶剂，将产物转变成HCl盐，在乙醚中研磨，得263mg棕黄色固体，m.p.＝140-155℃。(发泡)元素分析：C32H44N2O4·HCl：理论值：    C，68.98；H，8.14；N，5.03  68测定值：    C，69.18；H，8.05；N，4.83
                实施例54
2-[[2-(苯甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]乙酸2-甲基丙基酯单盐酸盐[X-OCH2CH(CH3)2·HCl]的制备
将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(1.0g)、3分子筛(0.5g)和用HCl气饱和的异丁醇(40ml)合并，室温搅拌72小时，然后在50℃加热24小时，过滤，滤液减压蒸干，残余物用水稀释、用三乙胺调PH至9.8，用乙酸乙酯提取。用K2CO3干燥有机层，除去溶剂，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(4∶1，V∶V)洗脱，得到的产物被转变成HCl盐，得500mg白色固体。元素分析：     C29H40N2O4·HCl：理论值：    C，67.36；H，7.99；N，5.41测定值：    C，67.65；H，7.94；N，5.36
               实施例55
2-[[2-(苯甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]乙酸苯甲酯单盐酸盐[X-OCH2(C6H11)·HCl]的制备
将实施例43制备的乙酸酯(HCl盐)(1.0g)、3分子筛(0.5g)和用HCl气饱和的苄醇(40ml)合并，室温搅拌72小时，然后在50℃加热24小时，过滤，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释、用三乙胺调PH至9.8，用乙酸乙酯提取。用K2CO3干燥有机层，减压蒸去乙酸乙酯，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(4∶1，V∶V)洗脱，得到的产物被转变成HCl盐，干燥得300mg白色固体。m.p.80-110℃(发泡)元素分析：       C32H38N2O4·HCl·H2O：理论值：         C，67.53；H，7.26；N，4.92测定值：         C，67.51；H，7.09；N，4.99
                实施例56
2-[[2-(苯甲基)-1-氧代-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]丙基]氨基]丙酸苯甲基酯单盐酸盐[Z-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)·HCl]的制备
将实施例4B制备的丙酸(1.23g)、3-氨基丙酸苄酯对甲苯磺酸盐(1.22g)，Hobt(473mg)和TEA(0.418ml)混合于DMF(100ml)中，于0℃℃搅拌10分钟，加入DCC(719mg)，升温至室温，室温下搅拌3天，除去溶剂，残余物用丁醇/甲苯(3∶1，V∶V)和水稀释，用氢氧化铵调水层PH至9.8，用丁醇/甲苯(3∶1)提取，分出有机层，K2CO3干燥，除去溶剂，残余物通过硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(3∶1，V∶V)洗脱，除去溶剂得1.2g产物，将其转变成盐酸盐，干燥后得白色固体。m.p.70-85℃。元素分析：          C33H40N2O4·HCl：理论值：           C，70.13；H，7.31；N，4.96测定值：           C，70.40；H，7.27；N，5.21
               实施例57
2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代-2-(苯甲基)丙基]氨基]丙酸单水合物[Z-NH(CH2)2C(O)-OH·H2O]的制备
将实施例56产物(700mg)在60psi氢气压力下与5％Pd/C和氢气接触过夜，过滤，除去溶剂，残余物用水和乙醇混合物稀释，用1NNaOH调PH至7，除去溶剂，残余物与乙醇成浆，过滤除去NaCl，滤液除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1，V∶V)洗脱，除去溶剂，固体干燥得366mg产物。m.p.98-100℃。元素分析：          C26H34N2O4·H2O理论值：            C，68.39；H，7.94；N，6.12测定值：            C，68.59；H，8.03；N，5.72
                  实施例58
[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代-2-(苯甲基)丙基]氨基]丙酸乙酯单盐酸盐[Z-NH(CH2)2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
充氮下将实施例4B制备的丙酸(1.65g)，β-丙氨酸乙酯盐酸盐(691mg)，TEA(454mg)，Hobt(608mg)和无水DMF(75ml)合并，加入DCC(928mg)，室温下搅拌64小时，蒸干，残余物于乙酸乙酯和水中分配，分出有机层，用水洗，K2CO3干燥，得2.0g物质，将其通过硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，V∶V)至乙酸乙酯洗脱，得1.26g产物，将其转变成盐酸盐，干燥得1.3g白色固体，m.p.119-124℃，ms(fd)＝466M+。
                 实施例59
N-(甲基)-3-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]丙酰胺单盐酸盐[Z-NH(CH2)2C(O)NHCH3·HCl]的制备
将实施例58制备的丙酸乙酯(450mg)、甲胺(15ml，40％水溶液)和甲醇(10ml)合并，并室温下搅拌3小时，蒸干，残余物于丁醇/甲苯(V∶V，3∶1)和水中分配，用1N NaOH调PH至9.8，分出有机层，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发，得440mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)梯度洗脱，得344mg产物，ms(fd)＝451M+，452M++1。将其转变成盐酸盐，干燥，得260mg白色固体，m.p.95-99℃(发泡)。元素分析：        C27H37N3O3·HCl：理论值：          C，66.45；H，7.85；N，8.61测定值：          C，66.75；H，7.99；N，8.46
               实施例60
N-(乙基)-3-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]丙酰胺单盐酸盐[Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3·HCl]的制备
按实施例59的方法，用实施例58制备的丙酸乙酯(400mg)和乙胺[20ml，70％(重量)水溶液]搅拌3.5天，得380mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，1∶1)梯度洗脱，得360mg产物，ms(fd)＝465M+，466M++1。将其转变成盐酸盐，干燥得300mg白色固体，m.p.86-90℃。元素分析：       C28H39N3O3·HCl：理论值：         C，66.98；H，8.03；N，8.37测定值：         C，66.69；H，7.89；N，8.28
                实施例61
4-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-1-氧代-2-(苯甲基)丙基]氨基]丁酸乙酯单盐酸盐单水合物[Z-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3·HCl·H2O]的制备
将实施例4B制备的丙酸(HCl盐)(530mg)、TEA(0.452ml)，4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(297ml)、Hobt(218mg)和DMF(60ml)合并，然后加入DCC(333mg)，室温下搅拌3天，过滤，蒸去溶剂，残余物用水/乙酸乙酯混合物稀释，用TEA调水层PH至9.8，用乙酸乙酯提取，分出有机层，用K2CO3干燥，除去溶剂，得1.0g物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，除去溶剂，得300mg产物，将其转变成盐酸盐，得370mg白色固体，m.p.65-70℃。元素分析：           C29H41N2O4·H2O·HCl：理论值：             C，65.09；H，8.09；N，5.23测定值：             C，65.26；H，7.74；N，5.53
                 实施例62
N-(甲基)-4-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]丁酰胺单盐酸盐单水合物[Z-NH(CH2)3C(O)-NHCH3·HCl·H2O]的制备
按实施例59的方法，用实施例61的产物(HCl盐)(400mg)、甲胺[10ml，40％(重量)水溶液]和甲醇(10ml)反应3小时，得400mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)梯度洗脱，蒸发溶剂后，得280mg产物，ms(fd)＝465M+，466M++1。将其转变成HCl盐，干燥得260mg白色固体。m.p.90-93℃(发泡)。元素分析：         C28H39N3O3·HCl·H2O：理论值：           C，64.78；H，7.96；N，8.09测定值：           C，64.38；H，7.73；N，7.89
               实施例63
4-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]丁酰胺单盐酸盐[Z-NH(CH2)3C(O)NH2·HCl]的制备
按实施例59的方法，用实施例61的产物(HCl盐)(400mg)、氢氧化铵(10ml，28％水溶液)和甲醇(5ml)于40℃加热2天，得400mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)梯度洗脱，得250mg产物，ms(fd)＝451M+。将其转变成盐酸盐，干燥得200mg棕色固体。m.p.101-107℃。元素分析：          C27H37N3O3·HCl：理论值：            C，66.44；H，7.85；N，8.61测定值：            C，66.04；H，7.86；N，8.46
                实施例64
N-(乙基)-4-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]丁酰胺单盐酸盐[Z-NH(CH2)3C(O)NHCH2CH3·HCl]的制备
按实施例59的方法，用实施例61的产物(HCl盐)(450mg)和乙胺(15ml，70％水溶液)搅拌3.5天，得440mg物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，1∶1)梯度洗脱，得230mg产物，ms(fd)＝479M+，480M++1。将其转变成盐酸盐，干燥得210mg白色固体。m.p.105-110℃。元素分析：         C29H41N3O3·HCl：理论值：          C，67.49；H，8.20；N，8.14测定值：          C，67.62；H，8.28；N，8.07
               实施例65
[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]甲基氨基]乙酸乙酯单盐酸盐[Z-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
按实施例4B的方物(1.5g)、肌氨酸乙酸盐酸盐(614mg)、TEA(405mg)和Hobt(540mg)合并入无水DMF(75ml)中，然后加入DCC(824mg)，充氮和室温下搅拌3天，过滤，蒸干，得到的残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发溶剂的得1.72g物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂得910mg产物，将部分产物转变成盐酸盐，白色固体，ms(fd)＝466M+，m.p.91-95℃。元素分析：           C28H38N2O4·HCl：理论值：            C，66.85；H，7.81；N，5.57测定值：            C，66.63；H，7.81；N，5.62
              实施例66
[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]甲基氨基]乙酸单水合物[Z-N(CH3)CH2C(O)OH·H2O]的制备
按实施例65的产物(660mg)和氢氧化锂(176mg)加入THF/H2O/甲醇(3∶1∶1)混合物(20ml)中，室温下搅拌3小时，将反应混合物注入10％盐酸水溶液中，用丁醇/甲苯(3∶1)溶液提取，有机层用水洗，K2CO3干燥，减压蒸发溶剂，得700mg半固体物，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，1∶1)梯度洗脱，得350mg固体，ms(fd)＝438M+，439M++1。该物质于乙酸乙酯中重结晶，得220mg结晶，m.p.134-136℃。元素分析：         C26H34N2O4·H2O：理论值：           C，68.39；H，7.95；N，6.39测定值：           C，68.25；H，7.76；N，6.11
               实施例67
[[2-[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]乙酰基]氨基]乙酸乙酯单盐酸盐[Z-NHCH2C(O)-NHCH2C(O)OCH2CH3·HCl]的制备
用实施例65的方法，用实施例48的产物[Z-OH](1.5g)、甘氨酰基甘氨酸乙酯盐酸盐(786mg)、TEA(405mg)、Hobt(540mg)、无水DMF(75ml)和DCC(824mg)，制得1.36g物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得790mg产物，ms(fd)＝509M+。将部分产物转变成盐酸盐，干燥，得白色固体。m.p.105-110℃。元素分析：        C29H39N3O5·HCl：理论值：          C，63.78；H，7.38；N，7.69测定值：         C，63.77；H，7.47；N，7.75
             实施例68
N-(羧甲基)-2-[[3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-1-氧代丙基]氨基]乙酰胺单水合物[Z-NHCH2C(O)NHCH2-C(O)OH·H2O]的制备
按实施例66的方法，将实施例67的酯(500mg)和氢氧化锂(126mg)溶于THF/H2O/甲醇(12∶4∶4，20ml)中，室温下搅拌4小时，得400mg物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)至甲醇梯度洗脱，得210mg固体物。
          m.p.＝124.5-127℃.
          ms(fd)＝482M+
               元素分析：C27H35N3O5·H2O：
               理论值：    C，64.91；H，7.47；N，8.41
               测定值：    C，64.64；H，7.28；N，8.62
               实施例69
N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-[4-(3-羟基苯基-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基甲基丙酰胺二盐酸盐[Z-NH(CH2)2N(CH3)2·2HCl]的制备
按实施例65的方法，用实施例4B的产物(1g)、二甲基乙二胺(238mg)、Hobt(364mg)、无水DMF(50ml)和DCC(566mg)为原料，蒸发溶剂，残余物溶于丁醇/甲苯混合物(3∶1)中，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发溶剂，得1.94g粗产物，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1至1∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂，得700mg产物，ms(fd)＝437M+，438M++1，将其转变成二盐酸盐，得白色固体。m.p.89-93℃。元素分析：  C27H39N3O2·2HCl：理论值：     C，63.52；H，8.10；N，8.23测定值：     C，63.32；H，8.20；N，8.42
             实施例70
2-氨甲基-4-乙基噁二唑单盐酸盐的制备
A.将钠(9.2g)加入甲醇(200ml)中制得甲醇钠。然后加入羟胺盐酸盐(26.2g)滴入丙腈(24.16g)的甲醇(50ml)溶液，室温下搅拌48小时，除去溶剂，固体溶于乙醚中，过滤，滤液除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得13g N-羟基1-氨基丙胺[CH3CH2C(NHOH)NH2]，ms(fd)＝89M+。
B.将甘氨酸乙酯盐酸盐(27.92g)加入水(382ml)、二噁烷(700ml)和1N NaOH(380ml)的混合物中，滴入二碳酸二叔丁酯(94g)，同时保持反应混合物温度在0-5℃。然后室温下搅拌过夜，减压除去二噁烷，剩下的混合物用乙酸乙酯提取。分出有机层，用KCO干燥，除去溶剂得40g物质，在0.05mmHg下于145℃分馏，得20gN-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯，无色油状物。
        [(CH3)3COC(O)NHCH2C(O)OCH2CH3]
           元素分析：(C9H17NO4)
           理论值：       C，53.19；H，8.43；N，6.89
           测定值：       C，53.05；H，8.12；N，6.80
        ms(fd)＝203M+
C.充氮下将钠(436mg)加入乙醇(20ml)中，然后加入粉状分子筛(4A，20mg)和实施例70A制备的肟(1.3g)。将实施例70B产物(3.26g)的乙醇(20ml)溶液滴入混合物中，然后回流16小时，用硅藻土过滤，除去溶剂，残余的油在二氯甲烷和水中分配，用硫酸钠干燥有机层，减去除去溶剂，得黄色油(3.0g)，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得1.0g噁二唑。元素分析：      C10H17N3O3理论值：        C，53.32；H，6.71；N，18.66测定值：        C，52.12；H，7.59；N，18.99
        ms(fd)＝228M++1
将二噁烷(60ml)和1N HCl(70ml)加入900ml上述的噁二唑中，室温下搅拌2小时，减压降去水，加入乙腈(100ml)，减压除去溶剂，产物于乙腈中重结晶，得430mg固体物
Figure C9210221300701
        m.p.＝158-161℃
        ms(fd)＝127M+
            元素分析：C5H9N3O·HCl
            理论值：    C，36.71；H，6.16；N，25.68
            测定值：    C，35.83；H，5.84；N，24.86
                  实施例71
3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-(苯甲基)-N-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]丙酰胺的制备
将实施例4B的羧酸产物(918mg)、实施例70C的胺盐酸盐(400mg)、Hobt(338mg)、TEA(253mg)、无水DMF(75ml)和DCC(515mg)合并，并于充氮和室温下搅拌3天，减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗两次，K2CO3干燥，减压蒸去液体，得1.71物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，得710mg粘油。将其转变成盐酸盐，ms(fd)＝476M+，477M++1。m.p.103-107℃元素分析：        C28H36N4O3·HCl：理论值：          C，65.55；H，7.27；N，10.92测定值：          C，65.26；H，7.15；N，10.70
              实施例72
2-(2-氨基乙酰基)(氨基)-N-(苯甲基)乙酰胺[H2NCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2-(C6H5)]的制备
A.按实施例65的方法，用叔丁氧羰基甘氨酸(3g)、苄胺(1.82g)、Hobt(2.30mg)和DCC(3.50g)，制得5.16g固体产物，叔丁氧羰基-2-氨基-N-(苯基甲基)乙酰胺[(CH3)3CO(O)-NH-CH2C(O)NH-CH2-C6H5]
B.将上述实施例72A的产物(5.16g)和6N HCl(200ml)合并，室温下搅拌过夜，用水(200ml)稀释，用NaOH(50％)和冰调PH至11.5，用丁醇/甲苯(3∶1)混合物提取，用水反洗有机层一次，K2CO3干燥，减压蒸发，得2.1g固体物，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1至1∶1)梯度洗脱，得1.60g产物，2-氨基-N-(苯甲基)乙酰胺，[H2NCH2C(O)NHCH2C6H5]，ms(fd)＝164M+
C.将上述72B的产物(1.5g)、叔丁氧羰基甘氨酸(1.59g)、Hobt(1.85g)和无水DMF(75ml)合并，然后加入DCC(1.22g)，于充氮和室温下搅拌3天，过滤，蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，过滤，用K2CO3干燥，蒸发溶剂得8.14g丁氧羰基-2-(2-氨基乙酰基)(氨基)-N-(苯甲基)-乙酰胺[(CH3)3C-O-C(O)NHCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2C6H5]
D.将上述72C的产物(8.14g)与6N HCl(150ml)合并，用实施例72B的方法，制得2g产物，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得700mg结晶产物。
    [H2NCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2C6H5].
    m.p.＝113-116℃.
    ms(fd)＝201M+
                 实施例73
X-NH-CH2C(O)-NHCH2C6H5的制备
将实施例4B的羧酸产物(886mg)、实施例72D的胺产物(700mg)、Hobt(405mg)和无水DMF(50ml)合并，接着加入DCC(618mg)，室温下搅拌72小时，过滤，减压蒸干，得2.0g物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)梯度洗脱，得860mg产物，ms(fd)＝570M+，570M++1。将其转变成盐酸盐，m.p.119-122℃。元素分析：  C34H42N4O4·HCl：理论值：    C，67.26；H，7.14；N，9.23测定值：    C，67.48；H，7.07；N，9.12
               实施例74
NH2CH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3·HCl的制备
A.将叔丁氧羰基甘氨酸(3g)、肌氨酸乙酯盐酸盐(2.61g)、TEA(1.72g)、Hobt(2.30g)和DMF(125ml)合并，加入DCC(3.5g)，于室温下搅拌72小时，过滤，减压蒸干，得8.1g物质，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得2.9g产物，[(CH3)3OC(O)NHCH2C(O)N(CH3)-CH2C(O)OCH2CH3]，ms(fd)＝274M+，275M++1。
B.将实施鲍74A(2.90g)，1N HCl(50ml)，和乙酸乙酯(10ml)合并，室温下搅拌3小时，蒸干，残余物于乙腈和乙醚中研磨，生成的固体滤出，得900mg盐酸盐[H2NCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3·HCl]ms(fd)＝174M+。
                实施例75
X-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3的制备
将实施例4B的羧酸(Z-OH)(1.15g)、实施例74B的产物(900mg)、TEA(434mg)、Hobt(580mg)和无水DMF(50ml)合并，然后加入DCC(886mg)，充氮和室温下搅拌3天，过滤，蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发溶剂，得2.47g物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)梯度洗脱，得1.7g物质，再次通过硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，得150mg半固体，ms(fd)＝523M+，524M++1。将其转变成盐酸盐，得100mg白色粉末。m.p.104-107℃。元素分析：C30H41N3O5·HCl：理论值：    C，64.33；H，7.56；N，7.50测定值：    C，64.61；H，7.55；N，7.27
               实施例76
H2NCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3的制备
A.将叔丁氧羰基甘氨酸(3g)、乙胺盐酸盐(1.39g)、TEA(1.72g)、Hobt(2.3g)和无水DMF(100ml)合并，加入DCC(3.5g)，充氮和室温下搅拌3天，过滤，蒸干，得6g物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得4.01g，(CH3)3COC(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3，ms(fd)＝202M+。
B.将上述76A产物(4g)和6N HCl(150ml)混合，室温下搅拌过夜，加入乙腈，蒸干，固体于乙醚中成浆，过滤，干燥，得1.84gH2NCH2-C(O)NHCH2CH3·HCl，ms(fd)＝102M+。
C.将上述76B的产物(1.80g)、叔丁氧羰基甘氨酸(2.28g)、TEA(1.31g)、Hobt(1.76g)和无水DMF(150ml)合并，加入DCC(2.68g)，充氮和室温下搅拌3天，过滤，蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发，得2.15g物质，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1至1∶1)梯度洗脱，得920mg(CH3)3CO-C(O)-NHCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3，ms(fd)＝259M+。
D.上述76C的产物(900mg)和6N HCl合并，按实施例74B的方法得700mg盐酸盐产物，ms(fd)＝160M+。
                   实施例77
X-NHCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3的制备
将实施例76A的方法，用实施例4B制备的羧酸(Z-OH)(774mg)、实施例76D的胺盐酸盐(458mg)，TEA(293)、Hobt(391mg)、无水DMF(50ml)和DCC(597mg)，制得1.74g物质，经柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得510mg产物，ms(fd)＝508M+，509M++1。将其转变成盐酸盐，得400mg固体。m.p.110-115℃。元素分析：      C29H40N4O4·HCl：理论值：        C，63.90；H，7.58；N，10.28测定值：        C，64.16；H，7.29；N，10.06
在实施例78至82中，W代表
Figure C9210221300751
                  实施例78
W-OCH2CH3的制备
A.将反式-(+)-1，3，4-三甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶(3.48g)、氯甲酸乙烯酯(2.73ml)和质子海绵体(7.13g)混合于1，2-二氯乙烷中(150ml)，回流2小时，冷却至室温，蒸干，残余物溶于乙醚中，用冷的1N HCl洗2次，水洗1次，K2CO3干燥，蒸干，得4.51g氨甲酸酯产物，将其与乙醇(100ml)和乙醇/气态HCl(100ml)混合，并回流1.5小时，冷至室温，蒸干，残余物溶于1NNaOH中，加入乙醚，分出醚层，用水洗，K2CO3干燥，蒸发，得3.0g物质，在球一球蒸馏装置中于220℃/0.1mmHg下分馏，得2.86g反式-3，4-二甲基-4-(3-甲氧苯基)哌啶。
B.将上述78A的产物(2.86g)、实施例2制备的3-苯基-2-(乙氧羰基)-1-丙烯(2.72g)和甲醇(50ml)混合，充氮和室温下搅拌10天，混合物蒸发两次。在第5天和第9天用甲醇重新稀释，第10天将混合物蒸干，得5.46g物质，经柱层析，用己烷至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂得4.05g产物，ms(fd)＝409M+，410M++1。将部分产物转变成盐酸盐，m.p.61-64℃。元素分析：           C26H35NO3·HCl：理论值：            C，70.01；H，8.13；N，3.14测定值：            C，70.00；H，8.02；N 3.17
                实施例79
W-OH的制备
按实施例12的方法，用实施例78b制备的W-OCH2CH3(2.03g)和氢氧化锂(6.29mg)和THF/水/甲醇(63∶21∶21)溶液，蒸去溶剂后得1.82g盐酸盐结晶，用乙腈中重结晶，得610mg结晶产物，ms(fd)＝481M+。m.p.196.5-198℃。元素分析：        C24H31NO3·HCl：理论值：       C，68.77；H，7.72；N，3.35；Cl，8.48测定值：       C，68.84；H，7.79；N，3.33；Cl 8.49
                实施例80
W-NH-CH3的制备
将实施例78B制备的W-OCH2CH3(700mg)和甲胺(25ml，40％(重量)水溶液)混合，于50℃搅拌4天，蒸干，残余物于丁醇/甲苯(3∶1)混合物和水中分配，用1N NaOH调水层的PH于9.8，分出有机层，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发，得600mg物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，得140mg产物，ms(fd)＝396M+。将其转变成盐酸盐，干燥后得110mg固体。m.p.86-90℃。元素分析：       C25H34N2O2·HCl：理论值：         C，69.67；H，8.18；N，6.50测定值：         C，69.91；H，8.35；N，6.33
                  实施例81
W-NHCH2C(O)OCH2CH3的制备
将实施例79制备的W-OH(4.15g)、甘氨酸乙酯盐酸盐(1.40g)、TEA(1.01g)、Hobt(1.35g)和无水DMF(300ml)合并，加入DCC(2.06g)于室温和充氮下搅拌3天，过滤，蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗，K2CO3干燥，减压蒸发，得5.65g物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，得3.40g产物，ms(fd)＝466M+，2g产物转变成盐酸盐，干燥后得2.13g的白色固体，m.p.122-126℃。元素分析：     C28H38N2O4·HCl理论值：         C，66.85；H，7.81；N，5.57测定值：         C，67.11；H，7.99；N，5.61
                   实施例82
W-NHCH2C(O)NHCH3的制备
将实施例80的方法，用实施例81制备的W-NHCH2C(O)OCH2CH3(600mg)和甲胺(25ml，40％(重量)水溶液)在室温反应2小时，得580mg产物，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得350mg产物，ms(fd)＝451M+。将其转变成盐酸盐，干燥后得380mg白色固体。m.p.101-106℃。元素分析：       C27H37N3O3·HCl：理论值：           C，66.44；H，7.85；N，8.61测定值：           C，66.25；H，7.90；N，8.58
                  实施例83
W-NHCH2C(O)NHCH2CH3的制备
将实施例80的方法，用实施例81制备的W-NHCH2C(O)OCH2CH3(600mg)和乙胺(25ml，70％(重量)水溶液)在室温反应2小时，得610mg产物，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得400mg产物，ms(fd)＝465M+。将其转变成盐酸盐，干燥后得425mg白色固体。m.p.103-108℃。元素分析：     C28H39N3O3·HCl：理论值：         C，66.98；H，8.03；N，8.37测定值：         C，66.71；H，8.11；N，8.38
                  实施例84
A.N，N-二甲基-2-羟基乙酰胺的制备
将2-羟基乙酸甲酯(10g)和二甲基胺(100ml，40％(重量)水溶液)混合，室温下搅拌3小时，蒸干，得约10g物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(4∶1，V∶V)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得8.12g结晶，
    ms(fd)＝103M+
    m.p.＝40°-42℃
    I.R.＝1655.4cm-1(羰基)
         元素分析：C4H9NO2：
         理论值：    C，46.59；H，8.80；N，13.59
         测定值：    C，46.44；H，8.69；N，13.60
B.N-甲基-2-羟基乙酰胺的制备
用实施例84A的方法，用甲胺(100ml，40％(重量)水溶液)作为胺，得10.2g产物，于甲苯中成浆，蒸去水，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得7.13g固体产物。
    m.p.＝66.5°-68℃
    ms(fd)＝89M+
        元素分析：C3H7NO2：
        理论值：    C，40.44；H，7.92；N，15.72
        测定值：    C，40.36；H，7.75；N，15.54
C.N-乙基-2-羟基乙酰胺的制备
按84A的方法，用乙胺(100ml，70％(重量)水溶液)作为胺，制11.26g油，经柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得7.2g产物，白色结晶。
         m.p.＝79°-82℃
         ms(fd)＝103M+
             元素分析：C4H9NO2：
             理论值：    C，46.59；H，8.80；N，13.58
             测定值：    C，46.86；H，8.41；N，14.00
D.2-羟基乙酰胺的制备
按84A的方法，用氢氧化铵(100ml，28％水溶液)制得10.3g结晶，于乙酸乙酯/乙醇(V∶V，4∶1)中重结晶，得6.0g白色结晶，m.p.111-112.5℃，ms(fd)＝75M+元素分析：       C2H5NO2：理论值：         C，32.00；H，6.71；N，18.66测定值：         C，32.02；H，6.49；N，18.43
E.N-苄基-2-羟基乙酰胺的制备
按84A的方法，用2-羟基乙酸甲酯(8g)和苄胺(10ml溶于30ml水中)，反应1小时后物质从溶液中沉淀出来。搅拌过夜，过滤出固体，得4.12g白色固体，滤液减压蒸去溶剂，得4.71g物质，将固体和滤出物合并，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，1∶1)梯度洗脱，除去溶剂，得8g白色结晶。
     m.p.＝101°-102℃
     ms(fd)＝165M+
     I.R.＝1634.88cm-1(羰基)
         元素分析：C9H11NO2：
         理论值：    C，65.44；H，6.71；N，8.48
         测定值：    C，65.39；H，6.83；N，8.62
在实施例85至95中，X代表Z-NHCH2C(O)-，其中Z的定义同实施例73中所示。
                     实施例85
X-OCH2C(O)OCH3的制备
将实施例44制备的羧酸(X-OH)(1.5g)，羟基乙酸甲酯(315mg)、Hobt(473mg)和无水DMF(125ml)合并，加入DCC(721mg)，于室温和充氮下搅拌24小时，过滤，减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗1次，K2CO3干燥，减压蒸发，得1.86g桔色半固体物，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1，V∶V)至乙酸乙酯梯度洗脱，得固体物1.41g，结色物质。将其通过使用4000μ板的Chromatron，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得980mg物质，ms(fd)＝497M+。将其转变成盐酸盐，干燥后得770mg褐色固体。m.p.98-104℃。元素分析：        C28H36N2O6·HCl：理论值：          C，63.09；H，7.00；N，5.26测定值：          C，62.81；H，7.08；N，4.97
                      实施例86
X-O(CH2)4CH3的制备
将实施例44制备的羧酸X-OH(500mg)、戊醇(20ml)和HCl气饱和的戊醇(20ml)合并，充氮下回流1.5小时，蒸干，残余物于乙酸乙酯和水中分配，用1N NaOH调水层PH至9.8，分出乙酸乙酯层，用水洗一次，K2CO3干燥，蒸发得660mg粘油，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1至1∶1，V∶V)梯度洗脱，除去溶剂后得400mg白色发泡物。ms(fd)＝494M+，495M++1。将其转变成盐酸盐，干燥得300mg白色固体。m.p.75-81℃。元素分析：C30H42N2O4·HCl：理论值：          C，66.71；H，8.21；N，5.19测定值：          C，66.44；H，8.07；N，5.35
                    实施例87
X-O-CH2C(O)NH2的制备
按实施例85的方法，用实施例44制备的X-OH(500mg)、2-羟基乙酰胺(90mg)、Hobt(162mg)，无水DMF(50ml)和DCC(247mg)，制得660mg桔色油，将其通过硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，得310mg白色发泡物，将其通过使用2000μ板的Chromatron，用乙酸乙酯洗脱，得260mg产物。ms(fd)＝482.4M++1。将其转变成盐酸盐，干燥得白色固体，m.p.111-116℃。元素分析：    C27H35N3O5·HCl：理论值：      C，62.60；H，7.00；N，8.11测定值：      C，62.61；H，6.97；N，7.71
                   实施例88
X-OCH2(O)NHCH3的制备
按实施例85的方法，用实施例44制备的X-OH(500mg)、N-甲基-2-羟基-2-羟基乙酰胺(10mg)、Hobt(162mg)、DMF(500ml)和DCC(247mg)，得890mg油，将其通过桂胶柱，用乙酸乙酯洗脱，得400mg物质，将该物质通过使用2000μ板的Chromatron，并用乙酸乙酯洗脱，得260mg白色固体，ms(fd)＝497M++1。将其转变成盐酸盐，干燥得218mg棕色固体。m.p.114-118℃。元素分析：         C28H37N3O5·HCl：理论值：           C，63.21；H，7.20；N，7.90测定值：           C，62.90；H，7.15；N，7.50
                    实施例89
X-OCH2C(O)NHCH2CH3的制备
按实施例85的方法，用实施例44制备的X-OH(530mg)、N-乙基-2-羟基乙酰胺(134mg)，Hobt(176mg)、无水DMF(50ml)和DCC(268mg)，制得810mg粘油，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得400mg物质，板，将其通过使用2000μ板的Chromatron，用乙酸乙酯洗脱，得300mg产物，ms(fd)＝510M++1。将其转变成盐酸盐，于60℃干燥，得白色固体。m.p.109-113℃。元素分析：C29H39N3O5·HCl：理论值：    C，63.78；H，7.38；N，7.69测定值：    C，63.38；H，7.32；N，7.47
                  实施例90
X-OCH2C(O)NCH3)2的制备
按实施例85的方法，用实施例44制备的X-OH(500mg)、N，N-二甲基-2-羟基乙酰胺(124mg)、Hobt(162mg)、无水DMF(50ml)和DCC(247mg)，制得615mg桔色半固体物，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得260mg桔色发泡物，将其通过使用2000μ板的Chromatron，用乙酸乙酯洗脱，得230mg白色发泡物，ms(fd)＝509M+，510M++1。将其转变成盐酸盐，于60℃干燥，得220mg白色固体。m.p.124-130℃。元素分析：    C29H39N3O5·HCl·H2O：理论值：           C，62.74；H，7.38；N，7.57测定值：           C，62.78；H，7.53；N，7.69
                  实施例91
X-NHCH2(C6H11)的制备
按实施例85的方法，用实施例44制备的X-OH(500mg)、N-环己基亚甲基-2-羟基乙酰胺(205mg)、Hobt(162mg)、无水DMF(40ml)和DCC(247mg)，制得715mg淡黄色发泡物，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得600mg物质，将其通过使用2000μ板的Chromatron，用乙酸乙酯洗脱，得170mg产物，ms(fd)＝519M+，520M++1。将其转变成盐酸盐，于60℃干燥2小时，得白色固体。m.p.136-140℃。元素分析：C32H45N3O3·HCl：理论值：          C，69.11；H，8.34；N，7.56测定值：          C，68.83；H，8.38；N，7.81
                    实施例92
X-O-(4-甲氧基环己基)盐酸盐的制备
按实施例44制备的X-OH(424mg)、K2CO3(1.83g)、顺式-4-甲氧基环己基对甲苯磺酸酯(1.52g)和无水DMF(70ml)混合，充氮下加热回流20小时，冷却，过滤，减压蒸发，得640mg物质，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(V∶V，1∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得370mg粘油，ms(fd)＝537M++1。将其转变成盐酸盐，于60℃干燥，得300mg白色固体。m.p.116-119℃。元素分析：      C32H44N2O5·HCl：理论值：          C，67.06；H，7.91；N，4.89测定值：          C，66.80；H，7.82；N，4.87
                      实施例93
X-OCH2C(O)NHCH2(C6H5)盐酸盐单水合物的制备
按实施例85的方法，用实施例44制备的X-OH(500mg)、N-苄基-2-羟基乙酰胺(198mg)，Hobt(162mg)、无水DMF(40ml)和DCC(247mg)混合，制得910mg棕色油，将其通过桂胶柱，用乙酸乙酯洗脱，得415mg桔色发泡物，将其通过使用2000μ板的Chromatron，用乙酸乙酯洗脱，得160mg物质，ms(fd)＝571M+，572M++1。将其转变成盐酸盐，于60℃干燥得白色固体。m.p.115-120℃。元素分析：C34H41N3O5·HCl·H2O：理论值：        C，65.21；H，7.08；N，6.71测定值：        C，65.23；H，7.29；N，6.71
                     实施例94
X-OCH(CH3)OC(O)CH3盐酸盐的制备
将实施例44制备的XOH(463mg)和K2CO3(1.83g)于70℃加热10分钟，冷却至室温，在室温滴入乙酸1-溴乙基酯(894mg)的DMF(20ml)溶液，室温下搅拌1小时后，过滤，蒸发，残余物于乙酸乙酯和水中分配，用1N NaOH调水层PH至9.8分出乙酸乙酯层，用水洗1次，K2CO3干燥，蒸发，得620mg深色油，经硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(V∶V，1∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得330mg深色油，将其通过使用2mm板的Chromatron，用己烷/乙酸乙酯(V∶V，1∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，得到的溶液用活性炭搅拌脱色，移除溶剂得200mg棕色油，ms(fd)＝511(M++1)。将其转变成盐酸盐，在60℃干燥得190mg棕色固体。m.p.94-98℃(分解)。元素分析：      C29H38N2O6·HCl：理论值：             C，63.67；H，7.19；N，5.12测定值：             C，63.65；H，7.32；N，5.15
                    实施例95
制备下式化合物：
将实施例44制备的XOH(636mg)和K2CO3(1.89g)合并，充氮下冷却至0℃，滴入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(1.07g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液。升温至室温，搅拌1小时，过滤，蒸干，得1.0g深色油，经柱层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)至乙酸乙酯/甲醇(V∶V，9∶1)梯度洗脱，除去溶剂，得300mg棕色油。ms(fd)＝537M++1。将其转变成盐酸盐，在60℃干燥，得白色固体。m.p.72-75℃。元素分析：C30H36N2O7·HCl·H2O：理论值：          C，60.95；H，6.65；N，4.74测定值：          C，60.84；H，6.47；N，4.82
                  实施例96
2-氨基乙酸仲丁基酯对甲苯磺酸盐的制备
将甘氨酸(7.51g)，对甲苯磺酸(20.92g)，异丁醇(20ml)和甲苯(200ml)合并，用Dean Stark分水器回流5小时，冷却，蒸干，得28.11g结晶，于己烷/乙酸乙酯(4∶1，V∶V)中重结晶，得27.12g白色结晶。
      m.p.＝73°-74℃
      ms(fd)＝132(游离碱)＝M+
      I.R.＝1738.9cm-1(羰基)
           元素分析：C6H13N2O·p-甲苯磺酸酯
           理论值：    C，51.47；H，6.98；N，4.62
           测定值：    C，51.56；H，6.96；N，4.59
                 实施例97
(+)-(3R，4R)-反式-[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸单水合物[实施例85的(+)-X-OH·H2O]的制备
A.(+)-反式(3R，4R)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基甲基丙酸乙酯的制备
按实施例4A的方法，用(+)-反式(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶(4.4g，20mmol)和2-乙氧羰基-3-苯基丙烯(4.5g)的甲醇(225ml)溶液，充氮和室温下搅拌反应物10天，蒸干，得8.8g粘油，将其通过Prep-500液相色谱仪纯化，用己烷至10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得8.0g白色发泡物，ms(fd)＝395M+。
B.(+)-反式(3R，4R)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯甲基丙酸[(+)-Z-OH]的制备
将上述97A的产物(6g，15mmol)和氢氧化锂(1.89g)混合于THF/甲醇/水的混合物(192ml/64ml/64ml)中，室温下搅拌3小时，注入1N盐酸中，搅拌5分钟，用三乙胺调水溶液的PH至9.8，用正丁醇/甲苯(3∶1)提取，用MgSO4干燥，蒸发，得7.14g白色发泡物，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1至1∶1)梯度洗脱，除去溶剂，得3.98g白色粉末。ms(fd)＝367M+，368M++1。
C.(+)-X-OCH2CH(CH3)2的制备
将上述97B的羧酸产物(+)-Z-OH(2.45g，6.7mmol)、实施例96的胺(1.82g)、三乙胺(604mg)、Hobt(806mg)、DCC(1.23g)混合于无水DMF(180ml)中，充氮和室温下搅拌72小时，过滤，蒸干、残余物于乙酸乙酯和水中分配，用1N NaOH将水层的PH调至9.8，分出有机层，用K2CO3干燥，蒸发得3.21g桔色发泡物，经硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)至乙酸乙酯梯度洗脱，除去溶剂，得2.31g白色发泡物，ms(fd)＝481M+
D.非对映体体的分离
将上述实施例97C制备的异构体混合物(4.36g)通过Prep-500液相色谱仪分离，用己烷/三乙胺(99∶1)至己烷/乙酸乙酯/三乙胺(75∶24∶1)梯度洗脱，前面的8升洗脱液放弃，然后收集300ml洗出液。
通过HPLC检测，38-45馏份含99％的第一个峰物质，除去溶剂得550mg白色发泡物(非对映体A)。[(+)-(3R，4R)-X-OCH2CH(CH3)2]，ms(fd)＝481M+，[α]365＝+172.65°元素分析：     C29H40N2O4：理论值：         C，72.47；H，8.39；N，5.83测定值：         C，72.49；H，8.59；N，5.63
将其转变成盐酸盐，m.p.91-95℃。元素分析：理论值：              C，67.36；H，7.99；N，5.42测定值：              C，67.06；H，7.98；N，5.30
通过HPLC分析57-65馏份含85％第二峰物质。除去溶剂，得490mg固体物，于异丙醚中重结晶，得410mg结晶产物(非对映体B)。
      m.p.＝136°-136.5℃
      ms(fd)＝481M+
      [α]365＝+153.03°
            元素分析：C29H40N2O4：
            理论值：  C，72.47；H，8.39；N，5.83
            测定值：  C，72.42；H，8.26；N，6.04
E.标题化合物[(+)-X-OH]的生成
将实施例97D制备的非对映体A(300mg)、二噁烷(15ml)和6NHCl(15ml)合并，回流6小时，冷却至室温，蒸干，残余的固体于水和丁醇/甲苯(3∶1)中分配，用三乙胺调水层PH至9.8，分出有机层，用MgSO4干燥，蒸干，残余的固体经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)至甲醇梯度洗脱，蒸发溶剂，得126mg白色固体。
      m.p.＝135°-138℃
      ms(fd)＝424M+，425 M++1
         元素分析：C25H32N2O4·H2O：
         理论值：    C，67.87；H，7.74；N，6.32
         测定值：    C，67.49；H，7.45；N，5.97
                     实施例98
(-)-(3S，4S)-反式-[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸单水合物[实施例85的(-)-X-OH]的制备
A.(-)-反式(3S，4S)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯基甲基丙酸乙酯的制备
按实施例97A的方法，用(-)-反式(3S，4S)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶(10g，48mmol)和2-乙氧羰基-3-苯基丙烯(10.2g)的甲醇(500ml)溶液，得18.31g棕色粘油，将其通过Prep-500液相色谱仪纯化，用己烷至10％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得17.4g白色发泡物，ms(fd)＝395M+。
B.(-)-反式(3S，4S)-3-[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]-2-苯甲基丙酸的制备
按实施例97B的方法，用上述98A的产物(12.5g，32mmol)和氢氧化锂(3.98g)混合于THF/甲醇/水的混合物(400ml/130ml/130ml)中，得10.75g棕色发泡物，经柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1至1∶1)梯度洗脱，除去溶剂，得8.97g白色粉末。ms(fd)＝368M++1。
C.(-)-X-OCH2CH(CH3)2的制备
按实施例97C的方法，用上述98B的产物(5.12g，14mmol)、实施例96的胺(4.54g)、三乙胺(1.5g)、Hobt(2.0g)、DCC(3.04g)和无水DMF(400ml)中，得到7.81g桔色发泡物，经硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1至1∶1)梯度洗脱，除去溶剂，得5.5g白色发泡物，ms(fd)＝481M+。
D.非对映体体的分离
按实施例97D的方法，用实施例98C制备的(-)异构体混合物(4.20g)。
通过HPLC检测，33-40馏份含98％的第一个峰物质，除去溶剂得435mg白色发泡物(非对映体A)。ms(fd)＝481M+，[α]365＝-172.11°元素分析：     C29H40N2O4：理论值：         C，72.47；H，8.39；N，5.83测定值：         C，72.31；H，8.51；N，5.66
通过HPLC分析54-63馏份含88％第二峰物质。除去溶剂，得510mg固体物，于异丙醚中重结晶，得460mg结晶产物，HPLC表明含99％第二峰物质(非对映体B)。
     ms(fd)＝481M+
     [α]365＝-153.95°
           元素分析：C29H40N2O4：
           理论值：    C，72.47；H，8.39；N，5.83
           测定值：    C，72.67；H，8.35；N，5.88
E.(-)XOH的制备
按实施例97E的方法，用实施例98D制备的非对映体B(200mg)、二噁烷(10ml)和6N HCl(10ml)制得210mg物质。该物质经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)至甲醇梯度洗脱，蒸发溶剂，得101mg产物。
      m.p.＝130°-133℃
      ms(fd)＝421M++1
      [α]365(-115.16°)
          元素分析：C25H32N2O4·H2O
          理论值：    C 67.87  H 7.74    N 6.32
          测定值：    C 68.07  H 7.34    N 6.15
本发明化合物用于阻断周围的类鸦片活性肽受体，预防周围的鸦片剂引起的副作用。将鸦片剂如吗啡给予哺乳动物引起的副作用包括便秘、噁心和呕吐。本发明化合物也可用于治疗过敏性肠综合症和自发性便秘。尽管不希望结合理论，但应该相信：本发明化合物作为类鸦片活性肽拮抗剂而起作用，它们能与除大脑外的周围类鸦片活性肽受体结合。本发明化合物基本上不透过血—脑屏障，因此不减弱类鸦片活性肽对中枢(大脑和脊髓)类鸦片活性肽受体的作用。显然，这些化合物也应该基本上没有其它中枢传递的作用。
为了测定体内类鸦片活性肽受体拮抗作用，采用小鼠扭动止痛试验，测定试验化合物阻断吗啡产生的止痛作用的能力。
用5只CF-1雄性小鼠(Charles River，Portage，MI)，禁食一夜后称重约20g，同时观察扭动反应。扭动反应定义为腹肌收缩，然后后腿伸展。腹膜内注射0.6％乙酸，注射量为1ml/100g体重，可引起扭动反应。观察时间是注射乙酸后5分钟开始，持续10分钟。从对照组(非药物组)扭动的平均数计算扭动的百分抑制率。每一个数据点是5只小鼠的平均值(±标准误差)。ED50定义为抑制扭动50％的拮抗剂剂量。AD50定义为：将由剂量为1.25mg/kg吗啡硫酸盐产生的扭动抑制降低到50％时的拮抗剂剂量。每只小鼠只用一次。所有药物在注射乙酸前20分钟皮下给药(1ml/100g体重)。
进行周围的类鸦片活性肽活性的测定：用小鼠作受试者(每笼6只小鼠)，给予含吗啡硫酸盐(1g/L)的0.01M糖精水至少10天，至少3天每只小鼠每天平均3g+水。在注射推荐的类鸦片活性肽拮抗剂前45分钟移去吗啡水。最初试验是每个化合物剂量5只小鼠，皮下或口服给予所述拮抗剂，将小鼠放于底部垫有白纸巾的11-14′×47/12I.D.的透明塑料圆筒中。
注射后观察小鼠30分钟，看是否存在跳跃和腹泻。如果在30分钟内至少跳跃一次，则跳跃一项记分为正。当粪便足够稀，以致能污染所述圆筒底部的白纸巾时，则腹泻记分为正。试验30分钟扣将小鼠放回原来的笼中，放回吗啡水，48小时后再试验。降低拮抗剂化合物剂量进行试验，直到测得腹泻的临界剂量为止。腹泻是迅速抑制鸦片剂周围介入的信号。
通过小鼠扭动试验的AD50与小鼠腹泻试验的ED50相比较，可测得本发明化合物相较于中枢活性的周围活性的影响程度。对于一个具体化合物而言，比值越高，对周围的类鸦片活性肽受体的相对拮抗作用就越大。每一个化合物的这种比值列于表I中。
                表  I实施例No.(1) AD50 (2)  ED50 (3)     比值(4，
4A        1.08       0.012        9
4B        8.90       0.011        809
5A        1.2        0.06         20
5B        1.6        0.24         7
8A        0.70       0.02         35
8B        0.64       0.012        53
9B        1.50       0.02         75
10        0.54       0.06         9
11        2.4        0.017        141
12        40         0.015        2667
13        ＞40       0.32         ＞125
14        ＞40       0.92         ＞43
15        ＞40       0.30         ＞133
17        ＞40       0.06         ＞667
18        ＞40       0.045        ＞888
20        32.1       0.004        802
21        ＞20       0.16         ＞125
22        ＞40       0.08         ＞500
              表I续实施例No.(1)   AD50 (2)   ED50 (3)   比值(4)
23          ＞20       0.14       ＞140
24          ＞40       0.10       ＞400
25          11.5       0.29       40
26          7.5        0.03       250
27          15.3       0.30       51
28          ＞40       0.01       ＞4000
29          3.9        0.17       23
30          ＞40       0.017      ＞2353
31          5.3        0.14       38
32          7.3        0.16       45
33          10.2       0.17       60
34          15.1       0.18       84
35          40         0.06       667
36          3.8        0.32       12
37          3.9        0.09       43
38          ＞40       0.06       ＞667
39          11.9       0.66       18
                表I续实施例No.(1)   AD50 (2)   ED50 (3)  比值(4)
40           4.5       1.30        3.5
41           4.5       0.17        26
42           2.1       0.26        8
43           1.9       0.013       146
44           ＞40      0.15        ＞266
45           2.6       0.24        11
46           40        0.07        571
47           40        0.15        267
48           ＞40      0.10        ＞400
49           6.08      0.10        61
50           14.3      0.54        26
51           3.8       0.15        25
52           8         0.20        40
53           ＞40      1.70        ＞23
54           23        0.02        1150
55           7.5       0.12        63
56           40        0.06        667
57           ＞40      0.10        ＞400
                表I续实施例No.(1)  AD50 (2)  ED50 (3)    比值(4)
59          5.9        0.54       11
60          11.2       0.10       112
61          3.3        0.05       66
62          18.3       0.15       122
63          26         0.29       90
64          ＞40       0.90       ＞45
65          2.8        0.92       3
66          14.0       ＜3.0      ＜4.7
67          5.5        0.15       36
68          ＞40       0.23       ＞174
69          30         1.70       51
71          2.1        0.19       11
73          20         1.73       11
75          5.2        0.073      71
77          ＞40       1.31       ＞31
78B         1.6        0.055      29
79          1.7        0.13       13
80          3.9        0.16       24
              表I续实施例No.(1)   AD50 (2)   ED50 (3)     比值(4)
81           13.2       3.28         4
82           .95        0.055        17
83           0.71       0.04         2
85           9.5        0.05         190
86           ＞40       0.017        ＞2353
87           19         0.71         27
88           13.5       0.07         193
89           6.0        ＞10         ＜1
90           2.2        0.1          22
91           4.0        0.5          8
92           7.7        .005         1540
93           29.0       .008         3625
94           20         .009         2222
95           2.7        0.19         14
97D*        12.7       0.04         317
97D**       32         0.6          53
97E          8.9***    0.07***      127
98D*        2.9        0.76         4
98D**       15.3       0.06         255
98E          6.2***    0.10***      62注：
(1)相应于实施例号的试验化合物
(2)小鼠扭动试验：mg/kg
(3)小鼠腹泻试验：mg/kg
(4)AD50与ED50的比值
*非对映异构体A
**非对映异构体B
***由于缺乏样品，静脉注射给药。
在类鸦片活性肽受体结合测定中，发现本发明化合物具有优良的活性，所述测定是检测本发明有化合物与mu受体结合的亲合力，其方法如下：
采用雄性Sprague Dawley大鼠进行mu部位实验，将其断头处死，移出大鼠脑，将用于mu实验的脑组织(除小脑外的大鼠全脑)于Teflon和玻璃组织匀浆器中匀化。将上清液I、沉淀IV以1.33g/ml的浓度冷冻于氮冷冻室中，使用前储存不长于五周，沉淀于使用前用生理缓冲液重新水合。
对于mu部位，将浓度逐渐增加的实验化合物[0.1nM至1000nM)Kreb-Hepes缓冲液(PH7.4)和氚化纳洛酮(0.5nM)(3H配位体)在室温下于聚苯乙烯试管中混合。将己于37℃预孵化20分钟的重混悬的组织加入，反应开始。反应混合物于37℃水浴中孵化20分钟，迅速滤过已在Drebs-Hepes缓冲液(PH7.4)中浸过的What man GF/B玻璃滤器使反应停止(Brandel细胞收集器)，然盒悦5ml冰冷却的Krebs-Hepes缓冲液(PH7.4)洗该滤器两次，洗过的滤器放于闪烁瓶中，加入10ml RedysolV(Brandel)，于Searle D-300β计数器中计数样品。对于某些情况下进行的三次实验测定，计算出平均值和标准误差。
用Minitab的统计学程序，按下式计算出Ki值：式中IC50是试验化合物取代50％的3H配位体时它的浓度，KD是受体部位H配位体离解常数。KD可按Bennett的方法测定，参见：“Methodsin Binding Studies”，Neurotransmitter Receptor Binding，Yamamura，et al.，ed.，P.57-90，Raven Press，N.Y.(1978)，该文献作为参考文献并入本文。
在类鸦片活性肽受体结合测定中，本发明某些化合物的评价结果列于下表II中。表中第一纵行是评价的化合物的实施例号，第二纵行是mu受体的Ki值(单位nM)，第3和第4纵行分别在指定浓度(即10nM或100nM)试验化合物的百分取代率。
              表II
        [3H]NAL 结合测定
           (mu  受体)实施例       Ki(1)  10nM(2) 100nM(2)4A         1.38     92       984B         2.62     83       975A         13.80    61       935B         1.11     93       998A         2.01     88       958B         0.27     100      1009B         0.66     90       9310         1.17     89       10011         0.30     81       8912         1.89     84       9413         0.43     94       9514         6.42     87       9315         1.07     99       10017         0.43     97       10018         0.43     97       9720         0.78     98       100
           表II续实施例    Ki(1)   10nM(2)  100nM(2)21       0.45      96        10022       0.33      100       9623       1.65      100       9624       0.45      100       10025       0.22      100       10026       1.17      76        9127       0.91      92        9928       3.09      86        9529       2.94      98        10030       0.42      89        9331       0.40      100       9732       0.72      97        10033       1.19      95        10034       36.60     78        9735       0.54      98        10036       0.47      79        8637       1.09      93        9738       0.48      98        99
          表II续实施例    Ki(1)   10nM(2) 100nM(2)39      3.75      91        9840      0.75      95        10041      0.39      100       10042      0.57      100       9743      0.64      98        9944      0.89      87        9445      1.28      93        9846      0.31      99        9547      2.11      89        9548      1.82      96        10049      0.54      98        10050      1.20      94        10051      5.43      85        9752      --        53        9253      --        2         1154      2.27      78        9855      --        83        9756      0.49      97        9857      0.50      92        98
          表II续实施例    Ki(1)   10nM(2) 100nM(2)59      4.64      88       10060      1.89      100      10061      1.91      98       9962      1.18      89       9863      2.00      89       10064      1.23      94       10065      --        57       9566      1.96      70       8567      0.37      79       9168      1.51      79       8669      --        57       8971      0.71      81       9473      1.80      84       9075      1.15      90       9977      1.35      88       9578B     --        0        279      --        0        1580      --        0        3781      --        21       55
           表II续实施例        Ki(1)     10nM(2)   100nM(2)82            --         31         7383            --         52         8385            --         93         9886            --         74         9187            --         94         9988            --         93         9989            --         94         9990            --         93         9991            --         69         9492            --         85         9793            --         81         9594            --         76         9595            --         79         9497D           --         86         9997E           --         80         9098D           --         57         9298E           --         69         8797D           --         11         7098D           --         80         96(1)  毫微摩尔(2)  ％取代
尽管可直接施用本发明化合物，而不需任何制剂，但最好以药物制剂形式应用本发明化合物，所述药物制剂包括药学上可接受的赋形剂和至少一种本发明化合物。这样的组合物含有约0.1-90.0％(重量)的本发明化合物。因此，本发明还提供含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
在制备本发明组合物中，通常将活性成分与作为载体或稀释剂的赋形剂混合，或用载体稀释，或包裹于载体中，该载体可以是胶囊、香囊、纸或其它容器。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性成份的载体、赋形剂或介质。因而，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊、酏剂、乳化剂、溶液、糖浆、混悬液、喷雾剂(固体或液体)，及软和硬明胶胶囊。
适宜的赋形剂实例包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，甲基-和丙基-羟基苯甲酸酯，滑石粉，硬脂酸镁，水和矿物油。制剂还可包括湿润剂，防腐剂，甜味剂或芳香剂。利用本专业公知的方法，将本发明制剂配制成给予病人后可快速、持续、或延迟释放活性成分的组合物。
就口服给药而言，本发明化合物最好与一种或多种赋形剂混合，然后模制成片或装于明胶胶囊中。
组合物最好制剂成单元剂量形式，每一剂量含约1-500mg，优选的含5-300mg活性成分。“单元剂量形式”意指适合于人类和其它哺乳动物单一剂量的物理上独立的单元。每一单元含能产生理想治疗作用的预定量活性物质及适宜的药用赋形剂。
为了更充分地解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明的任何化合物作为活性化合物。具体化合物用Z、G、X代表给出。制剂1
用下述成分制备硬明胶胶囊：
                 用量/囊      重量浓度(％)Z-NH(CH2)2C(O)NH2  20mg         10.0干淀粉                 200mg        43.0硬脂酸镁               10mg         2.0总计                   460mg        100.0
将上述成分混合后，以460mg的量填充入硬明胶胶囊中制剂2
每囊含20mg药物的胶囊制备如下：
               用量/囊      重量浓度(％)Z-NH(CH2)2C(O)NH220mg         10.0淀粉                 89mg         445微晶纤维素           89mg         44.5硬脂酸镁             2mg          1.0总计                 200mg        100.0
将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，过No.45目美国筛，并填充于硬明胶胶囊中。制剂3
每囊含100mg活性成分的胶囊制备如下：
                    用量/囊    重量浓度(％)Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3  100mg       30.0聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯             50μg       0.02淀粉                     250mg       69.98总计                     350.05mg    100.00
上述成分充分混合后装于空明胶胶囊中。制备4
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
             用量/囊     重量浓度(％)X-OCH2CH(CH3)210mg        10.0淀粉              45mg        45.0维晶纤维素        35mg        35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)      4mg         4.0羧甲基淀粉钠盐    4.5mg       4.5硬脂酸镁          0.5mg       0.5滑石              1mg         1.0总计              100mg       100.0
将活性成分，淀粉和纤维素过No.45目美国筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，然后过No.14目美国筛，这样制得的颗粒于50-60℃干燥，过No.18美国筛。将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉先过No.60目美国筛，然后加入上述的颗粒中，混匀盒在压片机上压片，得片重100mg的片剂。制备5
用下列成分制备片剂：
              用量/片    重量浓度(％)X-O(CH2)4CH3   250mg        38.0微晶纤维素         400mg        60.0烤过的二氧化硅     10mg         1.5硬脂酸             5mg          0.5总计               665mg        100.00
上述成分混匀，压成片剂，每片重665mg。制剂6
每5ml剂量含5mg的混悬液制备如下：
                                    每5ml混悬液M-NHCH2C(O)OH                               5mg羟甲基纤维素钠                              50mg糖浆                                      1.25ml苯甲酸溶液                                0.10ml香料                                        适量色素                                        适量水                                加至       5ml
将药物过No.45目美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑的膏体。用部分水稀释苯甲酸溶液、香料和色素后，搅拌下加入上述的膏体中，然后加入足够的水，达到要求的体积。
                      制剂7
制备含下列成分的喷雾溶液：
                                 重量浓度(％)U-NHCH2C(O)OH                          0.25乙醇                                   29.75推进剂22(氯二氟甲烷)                   70.00
                                  100.00
将活性化合物与乙醇混合，并加入部分推进剂22中，冷至-30℃，转移至填充装置中，按要求的量填充入不锈钢容器中，然盒悦剩下量的推进剂稀释。容器上安装阀门装置。

Claims (7)

1.制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐的方法：
Figure C9210221300021
式中R1是氢或C1-C5烷基；R2是氢，C1-C5烷基或C2-C6链烯基；R3是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；A是OR4或NR5R6，其中R4是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，
环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，
或苯基取代的C1-C3烷基；R5是氢或C1-C3烷基；R6是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，环烷基，苯基，环烷基
取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基，C5-C8环烯基取代的C1-
C3烷基，苯基取代的C1-C3烷基或(CH2)q-B；或者R5和R6分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；其中B是
Figure C9210221300031
或NR7R8；其中R7是氢或C1-C3烷基；R8是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，环烷基，C5-C8环烯基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，苯基或苯基取代的C1-C3烷基；或R7和R8分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；W是OR9，NR10R11或OE；其中R9是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R11是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，苯基取代的C1-C3烷基，或
Figure C9210221300032
；或者R10和R11分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；E是其中  D是OR14或NR15R16；其中R14是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，
环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，
或苯基取代的C1-C3烷基；R15是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，苯基取代的C1-
C3烷基，环烷基，C5-C8环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，
或C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基；R16是氢或C1-C3烷基；或者R15和R16分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；Y是OR17或NR18R19；其中R17是氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，环烷基，C5-C8环烯基，
环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基，
或苯基取代的C1-C3烷基；R18是氢或C1-C3烷基；R19是氢，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，苯基，环烷基，C5-C8
环烯基，环烷基取代的C1-C3烷基，C5-C8环烯基取代的C1
-C3烷基，或苯基取代的C1-C3烷基；或者R18和R19分别为CH2，它们与氮原子一起形成4至6元杂环；n是0-4；q是1-4；m是1-4；所述的方法包括：
(A)将式(II)化合物与下式化合物反应式中L是离去基团，E是羧酸、酯或酰胺基团；然后在必要或需要时进行酯化、烷基化或酰胺化；或
(B)拆分式(I)化合物的外消旋混合物以制备(+)-对映体化合物，或
(C)除去下式化合物的保护基团J，以制备R1是氢的式(I)化合物；或者
(D)将上述的式(II)化合物与下式化合物反应或者
(E)将上述的式(II)化合物与下式的化合物反应或者
(F)将式(III)化合物水解以制备其中A是OH的式(I)化合物；或者
(G)如果必要或需要时，将式(IV)化合物与适宜的胺或醇反应。
2.根据权利要求1的制备方法，其中在所制备的式(I)化合物中A是NR5R6，其中R5是氢和R6是(CH2)q-B，其中q是1至3和B是-C(O)W。
3.根据权利要求1的制备方法，其所制备的式(I)化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：QCH2CH[CH2(C6H5)]C(O)OH，QCH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)-OCH2CH2，QCH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OH，Q-CH2CH2CH-(C6H5)C(O)NHCH2C(O)NHCH3，Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)-NHCH2CH3，G-NH(CH2)2C(O)NH2，G-NH(CH2)2C(O)NHCH3，G-NHCH2C(O)NH2，G-NHCH2C(O)NHCH3，G-NHCH2C(O)NHCH2CH3，G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3，G-NH(CH2)3C(O)NHCH3，G-NH(CH2)2C(O)-OH，G-NH(CH2)3C(O)OH，QCH2CH[CH2(C6H11)]C(O)NHCH2C(O)OH，QCH2CH[CH2(C6H11)]C(O)NH(CH2)2C(O)OH，QCH2CH[CH2(C6H11)]-C(O)NH(CH2)2C(O)NH2，Z-NHCH2C(O)OCH2CH3，Z-NHCH2C(O)OH，Z-NHCH2C(O)NH2，Z-NHCH2C(O)N(CH3)2，Z-NHCH2C(O)NHCH(CH3)2，Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2，Z-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)，Z-NH-(CH2)2C(O)OH，Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3，Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3，Z-NHCH2C(O)NHCH2C(O)OH，Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)OCH3，Z-NHCH2-C(O)O(CH2)4CH3，Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH3，Z-NHCH2C(O)O-(4-甲氧基环己基)，Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH2(C6H5)，和Z-NHCH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH3，在以上所列的式中：Q代表反式-3，4-二甲基 G代表
Figure C9210221300072
和Z代表
Figure C9210221300081
4.根据权利要求1的制备方法，其中所制备的式(I)化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐；(3R，4R，S)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2，(+)Z-NHCH2C(O)OH，(-)Z-ONHCH2C(O)OH，(3R，4R，R)-ZNHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2，(3S，4S，S)-ZNHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2，(3R，4R)-G-NH(CH2)3C(O)OH，(3R，4R)-ZNHCH2C(O)NHCH2(C6H5)和(3S，4S，R)ZNCH2C(O)OCH2CH(CH3)2，
5.根据权利要求1的制备方法，其中该方法所制备的式(I)化合物是[(2-{[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基}-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]乙酸2-甲基丙基酯及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的制备方法，其中该方法所制备的式(I)化合物的(+)-对映体。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法，其中该方法所制备的式(I)化合物是基本上纯的立体异构体。
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