CN1479728A - 过氧化物酶体增殖子激活受体α激动剂 - Google Patents

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R·D·约翰斯顿
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Abstract

本发明涉及下述结构式所代表的化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中R1是取代或未取代的选自下列的基团：C1－C8烷基、芳基－C0－2－烷基、杂芳基－C0－2－烷基、C3－C6环烷基芳基－C0－2－烷基或苯基。W是O或S。R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1－C6烷基、C3－C6环烷基和杂芳基。X是C2－C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替。Y是C、O、S、NH或一个单键。此外，E是(CH2)nCOOH，其中n是0、1、2或3，或C(R3)(R4)A，其中A是酸性官能团例如羧基、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、或取代或未取代的四唑。R3是H、饱和或不饱和的C1－C5烷基、C1－C5烷氧基。另外，R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1－C5烷基、C1－C5烷氧基、C3－C6环烷基、芳基C0－C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3－C4环烷基。

Description

过氧化物酶体增殖子激活受体α激动剂
                     发明背景
过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，它们是调节基因表达的配体激活的转录因子。已经发现了多种不同的PPAR亚型。这些亚型包括PPARaα、NUC1、PPARγ和PPAR8。
据报道PPARα受体亚型是由中链和长链脂肪酸激活的。它们参与刺激脂肪酸的β-氧化，并具有贝特类药物(fibrate)的活性，据报道贝特类药物能显著减少血浆中的甘油三酯，并使低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有中等程度的减少。
已有人表明PPARα、PPARγ和PPAR8受体涉及糖尿病、心血管疾病、肥胖症、综合征X和胃肠道疾病例如炎性肠病。综合征X是一组综合征，包括高胰岛素血症与高血压、体重增加、高甘油三酯和高LDL的组合。
目前用于治疗综合征X的PPAR激动剂涉及使用噻唑烷二酮类(TZD)或其它胰岛素敏感性增强剂(ISE)。TZD是一类PPARγ激动剂，据表明其能增强胰岛素敏感细胞的敏感性。增强胰岛素敏感性而不是增加血液中胰岛素的量可减小低血糖昏迷。然而，TZD和ISE在预防综合征X的心血管病症方面一般没有作用，这是因为它们的给药不能降低甘油三酯和LDL-胆固醇水平，同时增加HDL-胆固醇水平所致。此外，用TZD治疗所通常带来的副作用包括严重的体重增加，以及—对于曲格列酮—肝脏毒性。因此，需要具有下述作用的新的药物活性剂：能治疗或预防心血管疾病、特别是与综合征X有关的心血管疾病，同时防止体重增加或将体重增加的程度降至最小，更优选同时还提高胰岛素敏感性。
                      发明概述
本发明涉及结构式I所代表的化合物：及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2烷基和-CH2-C(O)-R17-R18，其中R17是O或NH，且R18是任选取代的苄基；
(b)W是O或S；
(c)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基(ally1)、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰(Sulfonamide)、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(d)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(e)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(f)E选自氢、C(R3)(R4)A、A、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基(thioaryl)、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(g)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基(alkylenyl)和卤素；
(h)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
另一实施方案是式I′化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物：
                         结构式I′
在结构式I′中，R1是取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-2-烷基、杂芳基-C0-2-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基或苯基。W是O或S。R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基和C3-C6环烷基。X是C2-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替。Y是C、O、S、NH或一个单键。此外，E是(CH2)nCOOH，其中n是0、1、2或3，或C(R3)(R4)A，其中A是酸性官能团例如羧基、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、或取代或未取代的四唑。R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基。此外，R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基。
本发明的另一实施方案是下述结构式所代表的化合物：及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和-CH2-C(O)-R17-R18，其中R17是O或NH，且R18是任选取代的苄基；
(b)W是O或S；
(c)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(d)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(e)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(f)E选自氢、C(R3)(R4)A、A、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(g)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(h)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；
(i)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；
(j)Z是C0-C3亚烷基、O、S、N、O-(C0-C2亚烷基)、S-(C0-C2亚烷基)和N-(C0-C2亚烷基)；且
(k)---是形成双键的任选键。
本发明另一要求保护的实施方案是下式所示的化合物：
本发明的另一实施方案是下式所示化合物，其可以是优选的：
Figure A0181858700252
在本发明的另一实施方案中，下式所代表的化合物可以是优选的：
在本发明的另一实施方案中，下式所代表的化合物可以是优选的：
可以是优选的本发明所要求保护的另一化合物是下式所示化合物：
Figure A0181858700263
在本发明的另一特性中，本发明所要求保护的化合物是放射标记的化合物。
本发明还提供了由酰基氨基脲制备三唑酮的方法，包括将所述酰基氨基脲与酸接触。优选用于所述方法的酸是磺酸和吡啶盐酸盐。当通过所述方法制得的三唑是式I化合物时，这是本发明的优选实施方案。
本发明另一实施方案是下式所示的化合物：其中
(a)R1是氢或选自取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(e)E选自氢、(CH2)nCOOR19、C(R3)(R4)A、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(f)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(g)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(h)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；且
(i)R15选自氢和任选取代的选自下列的取代基：C1-C4烷基、芳基和苄基。
这样的化合物可特别用作制备本发明化合物的中间体。
本发明另一实施方案是下式所示的化合物：其中
(a)R1是氢或选自取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的-个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(e)E选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C(R3)(R4)A、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的酸性官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(f)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(g)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(h)R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
这样的化合物特别用作制备式I化合物的中间体。
本发明另一实施方案是下式所示的化合物：
Figure A0181858700291
其中
(a)R1是氢或选自取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(e)E选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C(R3)(R4)A、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的酸性官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(f)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(g)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(h)R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
这样的化合物尤其用作制备式I化合物的中间体。
对于具有结构式I的化合物，优选的是，E为C(R3)(R4)A。更优选的是，A是羧基。甚至更优选的是，E为C(R3)(R4)COOH，且R3是H或CH3。
本发明还提供了结晶的式I的丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在一个实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药和可药用载体。
在另一实施方案中，本发明涉及调节PPARα受体的方法，包括将所述受体与至少一种式I化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物接触。
在另一实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法。
据信本发明化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物能有效地治疗和预防综合征X、II型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥胖症、凝血病、高血压、动脉粥样硬化以及与综合征X和心血管疾病有关的其它病症。此外，本发明化合物表现出的副作用比目前用于治疗这些病症的化合物少。另外，本发明化合物可用于降低血纤蛋白原水平、增加HDL水平、治疗肾疾病、控制理想体重、治疗脱髓鞘性疾病、治疗一些病毒感染和治疗肝脏疾病。
                        发明详述
用于描述本发明的术语在本文中具有下列含义。
本文所用的烷基包括直链或支链全饱和烃。
本文所用的亚烷基连接基团是任选不饱和的C1-C5直链或支链烃基。
本文所用的环烷基包括环状烃，它们是部分或完全饱和的。
本文所用的芳基包括碳环芳族环系(例如苯基)、稠合的多环芳族环系(例如萘基和蒽基)和与碳环非芳族环系稠合的芳族环系(例如1，2，3，4-四氢萘基和benzodioxyl)。
本文所用的杂环基是具有至少一个杂原子例如氮、硫或氧的环系。杂环基包括苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉代、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四氢吡喃基和噻吩基。
R1、R5、E、R4、R19和R9的合适的取代基的实例是这样的，当所述R1、E、R4、R5、R19和R9是一个或多个独立地选自下列的基团时：C1-C8烷基、芳基、(CH2)nCOOR19、C1-C6烯丙基、硫代-C1-C4烷基、硫代芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基和氨基C1-C4烷基、芳基-C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基、-CH2-C(O)-R17-R18、(C3-C6)环烷基芳基-C0-2-烷基和环烷基，则合适的取代基包括例如C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、C1-C5卤代烷氧基、硝基、氰基、CHO、羟基、C1-C4链烷酸苯基、芳氧基、SO2R7、SR7、苄氧基、烷基甲酰氨基或COOH。R7是烷基或卤代烷基。当R1、R5、E、R4、R19或R9被取代时，在所述R1、R5、E、R4、R19或R9上优选有1-3个取代基。
对于“任选取代的C2-C5亚烷基连接基团”，合适的取代基的实例包括一个或多个独立地选自下列的取代基：C1-C6烷基、氧代基、取代或未取代的芳基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、C3-C6环烷基和卤素。当所述亚烷基连接基团被取代时，优选有1-3个独立的取代基。
对于取代的C1-C3亚烷基，合适的取代基的实例包括一个或多个独立地选自下列的取代基：C1-C6烷基、氧代基、芳基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基和卤素。当所述亚烷基被取代时，优选有1-3个独立的取代基。
对于其中R2是C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、氨磺酰、酰胺、OR10或C3-C6环烷基的取代的R2基团，合适的取代基包括例如一个或多个独立地选自下列的取代基：OH、烷氧基、卤代烷基、氨基、COOH、杂芳基-O-、杂芳基-C(O)-、烷基-O-、烷基-C(O)-、C3-C6环烷基、芳基-O-、芳基-C(O)-、杂芳基、芳基、杂环烷基、杂环烷基-O-和杂环烷基-C(O)-。当R2被取代时，在R2上优选有1-3个独立的取代基。
对于其中A是氨磺酰的A基团，合适的取代基的实例包括一个或多个独立地选自下列的取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的芳基。当A基团被取代时，在A基团上优选有1-3个独立的取代基。
对于其中A是酰基氨磺酰和四唑的A基团，合适的取代基的实例包括例如一个或多个独立地选自下列的取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的芳基。
对于其中R4是C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C6环烷基、芳基C0-C4烷基或苯基的R4，合适的取代基包括例如苯基、C1-C4烷氧基、羟基和烷氧基。当R4被取代时，在R4上优选有1-4个独立的取代基。
对于式I所代表的本发明化合物及其药物组合物，W优选为氧。
对于本发明化合物及其药物组合物，化合物优选具有结构式II所代表的结构：
                         结构式II
在结构式II中，R1、R2、X、R3、R4和A如在结构式I中所定义。Q是C、O或S。
对于式I化合物，优选的是，R3为H或CH3。
对于本发明化合物及其药物组合物，化合物可尤其优选为式III化合物。这样的化合物具有结构式III所代表的结构：
                         结构式III
在结构式III中，R1、R2、X、Q、R3和R4如在结构式I和II中所定义。
另一优选的实施方案是式IV化合物及其药物组合物，所述化合物具有结构式IV所代表的结构：
Figure A0181858700341
                     结构式IV
在结构式IV中，R2、X、R3和R4如在结构式I和II中所定义。V是一个键、未取代或者被氧代基或烷基取代的C1-C3亚烷基。R5是取代或未取代的选自下列的基团：芳基、杂芳基和环烷基。
另一优选的实施方案是具有结构式V所代表的结构的本发明化合物及其药物组合物。
Figure A0181858700342
                    结构式V
在结构式V中，R2、X、R3、R4和V如在结构式I、II和IV所定义。R6是H、OH、C1-C5烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、芳氧基、SO2R7、SR7、氰基、苄氧基、苯氧基、烷基甲酰氨基或COOH。R7是烷基或卤代烷基。
对于具有结构式V所代表的结构的本发明化合物及其药物组合物，优选的是，V为亚甲基。更优选的是，V为亚甲基，且X是亚丙基。甚至还更优选的是，V为亚甲基，X是亚丙基，R3是甲基，且R4是甲基。
另一优选的实施方案是具有结构式VI所代表的结构的本发明化合物及其药物组合物。
                       结构式VI
在结构式VI中，R2、R3、R4和R6如在结构式I、II、IV和V所定义。对于式VI化合物，优选的是，每个R6独立地为H或甲基。
本发明还提供了这样的希望的结晶丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-，其X-射线衍射图样包括至少一个下列的2θ角的峰：13.2+/-0.2，15.9+/-0.2，20.7+/-0.2，和24.1+/-0.2，其中所述衍射图样是由铜照射源获得的。
式I化合物可含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映体形式存在，并且本发明包括两种对映体以及对映体的混合物例如外消旋混合物。可通过本领域技术人员已知的方法拆分对映体，例如形成非对映异构的盐，之后可通过例如结晶来分离这样的盐；形成非对映异构的衍生物或复合物，之后可通过例如结晶、气液色谱法或液相色谱法分离它们；将一种对映体与对映体特异性试剂反应，例如酶酯化；或在手性环境中例如在手性载体如具有结合的手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂存在下进行气液色谱法或液相色谱法。应当理解，当通过一种上述分离方法将所需的对映体转化成另一化学实体时，需要进一步的步骤来释放出所需的对映体形式。或者，特定对映体可通过下述方法合成：使用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化成另一种对映体。
当式I化合物具有一个以上的手性取代基时，其可以以非对映异构形式存在。非对映异构对可通过本领域技术人员的已知方法例如色谱法或结晶法分离，并且可如上所述分离在每对内的单独对映体。本发明包括式I化合物的各种非对映体及其混合物。
一些式I化合物可以以不同的可分离的稳定构象形式存在。由于沿着不对称单键的旋转受到限制，例如由于位阻或环张力所致的扭转不对称使得可以分离出不同的构象异构体。本发明包括式I化合物的各种构象异构体及其混合物。
一些式I化合物可以以两性离子形式存在，本发明包括式I化合物的各种两性离子形式及其混合物。
一些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物例如水合物的形式存在，本发明化合物包括各种溶剂化物及其混合物。
“可药用盐”是指对哺乳动物基本上无毒的式I化合物的盐。典型的可药用盐包括通过将本发明化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱反应而制得的盐。已知这样的盐分别是碱加成盐。应当认识到，形成任何本发明盐的一部分的特定抗衡离子并不关键，只要盐作为整体是可药用的，并且抗衡离子不给作为整体的盐带来不良性质即可。
由于其酸性部分，式I化合物可以与可药用碱形成盐。碱加成盐的某些实例包括金属盐例如铝盐；碱金属盐例如锂盐、钠盐或钾盐；和碱土金属盐例如钙盐和镁盐；和铵盐或取代的铵盐。取代的铵盐的实例包括例如与下列碱形成的那些：低级烷基胺例如三甲胺、三乙胺；羟基烷基胺例如2-羟基乙胺、二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺；环烷基胺例如二环己基胺，或二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢枞胺、N，N′-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺；吡啶型碱例如吡啶、三甲吡啶、奎宁或喹啉；和碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸的盐。
无机碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
被碱性基团取代的式I化合物可作为与可药用酸形成的盐存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸例如谷氨酸形成的盐。
这些盐可通过本领域技术人员众所周知的方法制得。
一些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物例如水合物的形式存在，本发明包括各种溶剂化物及其混合物。
对于制剂加工，结晶性差和/或非晶形物质一般不如高结晶性物质理想。非晶形化合物在化学和物理上较不稳定，因为它们往往吸附大量水分。例如，在明胶胶囊中，在水分从胶囊传递给非晶形组分时，非晶形物质的水吸附作用可引起胶囊萎缩或弯曲。此外，非晶形化合物往往会从含有它们的溶液中沉淀出来。如果非晶形药物从给药溶液中沉淀出来，药物的溶解和生物利用度可受到不利影响。
此外，通常不希望配制含有大量有机溶剂(例如乙酸乙酯)的药物，因为有机溶剂可能对用药者有毒性，并且通过溶剂的作用改变药物的效力。另外，从生产的角度看，当制备涉及通过过滤收集终产物时，通常也不太希望制备非结晶性物质。当所收集的物质是非结晶性时，这样的过滤经常难以进行。而且，从生产的角度看，通常也不太希望配制含有大量水(水合物)的药物，因为水合水平一般与药物生产和贮存所处的相对湿度有一定关系。换句话说，与无水形式相比，水合物的效力可变性更加成问题。本发明提供了理想的结晶形式。
前药是这样的本发明化合物，它们具有可通过化学或代谢裂解的基团，并且通过溶剂分解作用或在生理条件下变成在体内有药物活性的本发明化合物。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过将酸性母化合物与合适的醇反应而制得的酯，或通过将酸性母化合物与合适的胺反应而制得的酰胺。衍生自本发明化合物的酸性基团的简单脂族或芳族酯是优选的前药。在某些情况下，希望制备双酯型前药例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。用作前药的特别优选的酯是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯和N，N-二乙基乙醇酰氨基酯。
甲酯前药可通过将酸形式的式I化合物在含有酸或碱酯化催化剂(例如NaOH、H2SO4)的介质例如甲醇中反应来制得。乙酯前药可使用乙醇代替甲醇以类似方式制得。吗啉基乙酯前药可这样制得：将式I化合物的钠盐(在介质例如二甲基甲酰胺中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，Item No.C4，220-3)反应。
丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基-2-甲基-晶形的特征
使用差示扫描量热法/热重量分析(DSC/TGA)、吸湿/解湿和X-射线粉末衍射(XRD)法来测定丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-的特征。TGA测定的是与温度有关的热引起的物质的重量损失。其最经常用于研究去溶剂化过程和定量测定固体的总挥发物含量。DSC是经常用于筛选多晶化合物的技术，因为物质发生物理变化的温度通常是该物质的特征。吸湿等温线是评价与给定物质有关的吸湿程度以及非水合物和水合物的特征。XRD是探测结晶物质的长程序的技术。
使用装配有CuXα照射源(λ＝1.54056埃)和固态检测器的Siemens D5000衍射仪测定热力学有利的结晶的丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基-2-甲基多晶型物的特征。
晶体学领域众所周知的是，对于任何给定晶形，衍射峰的相对强度可由于因为例如晶体形态和晶癣所起的择优取向而改变。当存在择优取向效应时，峰强度发生改变，但是多晶型物特征峰的位置不变。参见例如The United States Pharmacopeia #；23，NationalFormulary#；18，p.1843-1844，1995。此外，晶体学领域还众所周知的是，对于任何给定晶形，角峰位置可轻微改变。例如，峰位置可由于下述而漂移：进行样本分析的温度发生改变、样本移动或存在或不存在内标。在本发明中，±0.2的峰位置改变(2θ)视为不防碍所需晶形的明确鉴定的可能变化。
文献中众所周知且广为接受的一种鉴定晶形的方法是“Fink”法。Fink法使用4条最强的线来进行初始鉴定，然后使用其次的4条最强的线。依据Fink法，基于峰强度和峰位置，希望的丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-的晶形可通过在下列2θ位置存在的峰确定：13.2+/-0.2，15.9+/-0.2，20.7+/-0.2，和24.1+/-0.2，其中所述衍射图样是由铜照射源获得的。希望的丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-的晶形可通过在下列2θ位置存在的峰进一步证实：7.9+/-0.2，17.37+/-0.2，和19.57+/-0.2，其中所述衍射图样是由铜照射源获得的。
术语“活性组分”是指式I化合物以及这些化合物的盐、溶剂化物和前药。
术语“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必需与组合物的其它组分相容，并且对其接受者无害。本发明药物组合物可通过本领域已知的方法使用众所周知且易于获得的组分制得。
“预防”是指减小接受者发生或发展任何本文所述病症的可能性。
“治疗”是指调节疾病或病症，并防止或减轻其进一步发展或者改善与该疾病或病症有关的症状。
“药物有效量”是指将在组织、系统或哺乳动物中引起生物或医疗反应的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药的量。这样的量可以出于预防目的施用给认为易于发展成疾病或病症的患者。当出于预防目的对患者给药时，这样的量还可以有效地预防病症或减轻病症的严重程度。这样的量包括足以调节PPARα受体或预防或调节疾病或病症的量。通过PPARα受体预防或治疗的病症包括糖尿病、心血管疾病、综合征X、肥胖症和胃肠道疾病。
“哺乳动物”是哺乳类动物个体。哺乳类动物包括人、猴子、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。
对人给药是最优选的。本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防心血管疾病、提高血清HDL胆固醇水平、降低血清甘油三酯水平和降低血清LDL胆固醇水平。高甘油三酯和LDL水平以及低HDL水平是发展成心脏病、中风和循环系统病症和疾病的危险因素。
本发明化合物和组合物还可用于治疗和/或预防肥胖症。
此外，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，同时减轻患者的体重或不带来体重增加。另外，本发明化合物和组合物可用于治疗或预防急性或暂时性胰岛素敏感性病症例如在手术、创伤、心肌梗塞等后发生的这样的病症。医生将知道如何确定会受益于本发明化合物和组合物给药的人。
本发明还提供了治疗和/或预防人或非人哺乳动物中高血糖的方法，包括给有此需要的患有高血糖的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的通式(I)化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
它们可用作预防或治疗人或非人动物中综合征X、糖尿病和相关内分泌以及心血管病症和疾病的治疗物质。
本发明还涉及上述式I化合物在制备用于治疗PPARα介导的病症的药物中的应用。
治疗有效量的式I化合物可用于制备用于下述方面的药物：在哺乳动物，特别是人中治疗综合征X、糖尿病，治疗肥胖症，降低甘油三酯水平，降低血清LDL水平，提高血浆高密度脂蛋白水平，和治疗、预防或减小发展成动脉粥样硬化的危险性，以及预防或减小首次发生或后来发生动脉粥样硬化性疾病的危险性。一般情况下，治疗有效量的本发明化合物通常将患者的血清甘油三酯水平降低约20％或更多，并提高患者血清HDL水平。HDL水平优选被提高约30％或更多。此外，用于预防或治疗NIDDM的治疗有效量的化合物通常将患者的血糖水平、更具体来说HbAlc降低约0.7％或更多。
有利起见，含有式I化合物或其盐的组合物可以在单位剂型中提供，每个单位剂型优选含有约1-约500mg欲给药的化合物，当然，容易理解，式I化合物的实际给药量将由医生根据所有相关因素决定。
当在本文中使用时，综合征X包括前驱糖尿病性胰岛素抗性综合征及其所带来的并发症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖性糖尿病、异常脂血症、高血糖肥胖症、凝血病、高血压以及与糖尿病有关的其它并发症。本文所述的方法和治疗包括治疗上述病症，并且还包括治疗和/或预防任一种或任意组合的下列病症：前驱糖尿病性胰岛素抗性综合征、其所带来的并发症、胰岛素抗性、II型或非胰岛素依赖性糖尿病、异常脂血症、高血糖、肥胖症和与糖尿病有关的并发症，包括心血管疾病、尤其是动脉粥样硬化。
按照与本文详述相同的一般方式配制和施用本发明组合物。根据所需的治疗目标，本发明化合物可以有效地单独使用或者与一种或多种另外的活性剂联合使用。联合治疗包括施用含有式I化合物和一种或多种另外的活性剂的单一药物组合物，以及将式I化合物与各种活性剂在分开的药物制剂中施用。例如，式I化合物或其盐与胰岛素促分泌剂例如双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、胰岛素或α-葡糖苷酶抑制剂可以在单一的口服组合物例如片剂或胶囊中对患者给药，或者各活性剂在分开的口服制剂中给药。当使用分开的制剂时，式I化合物与一种或多种另外的活性剂可基本上同时给药，即并行给药，或者在错开的时间给药，即顺序给药；应当理解，联合治疗包括所有这些方案。
联合治疗或预防动脉粥样硬化的一个实例可以是这样的，其中将式I化合物或其盐与一种或多种下列活性剂联合给药：抗高脂血剂；血浆HDL增高剂；抗高胆固醇血剂、贝特类药物(fibrates)、维生素、阿司匹林等。如上所述，可将式I化合物与一种以上的另外的活性剂联合给药。
联合治疗的另一实例是用于治疗糖尿病和相关病症，其中可将式I化合物或其盐与例如磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、其它胰岛素促分泌剂、胰岛素以及上述用于治疗动脉粥样硬化的活性剂有效地联合使用。
本发明化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物具有有价值的药理性质，并且可用于包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯或前药和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物中。赋形剂是惰性物质，例如但不限于载体、稀释剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包封材料和其它常规辅助剂。适当的制剂取决于所选的给药途径。药物组合物一般含有约1-约99％重量的是本发明化合物的活性组分。
药物制剂优选是单位剂型。“单位剂型”是适于对人受治疗者或其它哺乳动物给药的含有单位剂量的物理不连续单位。例如，单位剂型可以是胶囊或片剂，或多个胶囊或片剂。“单位剂量”是预先确定的本发明活性化合物的量，经计算，这样的剂量能够与一种或多种可药用赋形剂一起产生所需疗效。根据所涉及的特定治疗，活性组分在单位剂量中的量可以在约0.1-约1000毫克或更高的范围内改变或调节。
使用本发明化合物的给药方案是由医疗或兽医领域技术人员根据多种因素选择的，这些因素包括但不限于受治疗者的种类、年龄、体重、性别和身体状况、所治疗病症的严重程度、给药途径、受治疗者的代谢水平和排泄功能、所用的剂型、所用的特定化合物及其盐等。
本发明化合物优选以单次日剂量给药，或者总的日剂量每天分两次、三次或更多次给药。当给药是经由透皮形式进行的时，给药当然是连续的。
本发明药物组合物的合适的给药途径包括例如口服、滴眼、直肠、透粘膜、局部或肠给药；非胃肠道给药(快速浓注或输注)，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接的心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本发明化合物还可以在靶向给药系统中给药，例如在包被有内皮细胞特异性抗体的脂质体中给药。
对于口服给药，化合物可通过将活性化合物与本领域众所周知的可药用载体合并来方便地配制。这样的载体使得本发明化合物能够配制成用于由患者经口摄取的片剂、丸剂、粉剂、小药囊、粒剂、糖锭剂、胶囊、液体制剂、酏剂、酊剂、凝胶剂、乳剂、糖浆剂、浆剂、悬浮液等。口服使用的药物制剂可这样获得：将活性化合物与固体赋形剂合并，任选研磨所得混合物，如果需要的话加入合适的辅助剂后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂核芯。
对于以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性组分与口服无毒的可药用载体合并，任选与崩解剂、粘合剂、润滑剂一起合并，所述载体是例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钠、甘露醇、山梨醇等；所述崩解剂是例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、藻酸或其盐例如藻酸钠等；所述粘合剂是例如但不限于明胶、阿拉伯胶、天然糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；所述润滑剂是例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的物质以外，其还可以含有液体载体例如脂肪油。
固体形式的制剂包括粉剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种还可以起调味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封材料的作用的物质。
在粉剂中，载体是与微细活性组分混合的微细固体。在片剂中，将活性组分与具有所需粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。
可提供各种其它材料以用作包衣或者改变剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或二者将片剂包衣。除了活性组分以外，糖浆剂或酏剂还可以含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或橙调味剂。
无菌液体制剂包括悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将活性组分溶解或悬浮在可药用载体例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水与无菌有机溶剂的混合物中。
还可以将活性组分溶解在合适的有机溶剂例如含水丙二醇中。其它组合物可通过将微细活性组分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或合适的油中来制得。
可给糖锭剂核芯提供合适的包衣。对于此，可使用浓的糖溶液，这样的糖溶液可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆(lacquer)溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或颜料以识别不同的活性化合物剂量组合或刻划其特征。
可口服使用的药物制剂包括用明胶制成的推入配合型胶囊以及用明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合型胶囊可含有与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选稳定剂混合的活性组分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或分散在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。
所有口服制剂都应当适于这样的给药。特别合适的口服给药组合物是单位剂型例如片剂和胶囊。
对于非胃肠道给药，可将本发明化合物或其盐与无菌水或有机介质合并以形成可注射的溶液或悬浮液。注射剂可以在加入防腐剂的单位剂型例如安瓿或多剂量容器中提供。组合物可以呈诸如在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于临时配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须具有一定程度的流动性以能够注射。其在生产和贮存条件下必须是稳定的，并且必须抗任何污染。载体可以是溶剂或分散介质，所述分散介质含有例如水，优选在生理相容缓冲液例如Hanks′s溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中，或含有乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，其合适的混合物，和植物油。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
按照该方式制得的注射溶液可静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，其中对于人，肌内给药是优选的。
对于透粘膜给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域通常已知的。活性化合物还可以作为例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给药。
对于颊给药，组合物可以呈按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于通过吸入给药，将依据本发明使用的化合物以下述形式方便地递送：干粉吸入剂，或者从加压包装或使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体的喷雾器配送的气雾剂。对于加压气雾剂，可通过提供阀门来确定单位剂量，从而递送计量剂量。用于吸入剂或吹入剂的明胶胶囊和药筒可配制成含有本发明化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。
本发明药物组合物可按照其自身已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或冷冻干燥加工来制备。
在制备本发明组合物的过程中，通常将活性组分与载体混合，或用载体稀释，或包封在可呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的载体内。当载体起稀释剂作用时，其可以是固体、冷冻干燥的固体或糊状物、半固体或起载体作用的液体材料，或者可呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体形式或者在液体介质中)或膏剂的形式，这些剂型含有例如最高达10重量％的活性化合物。优选在给药前配制本发明化合物。
下列药物制剂1-8仅是为了举例说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。“活性组分”是指式I化合物或其盐。制剂1
使用下列组分制备硬明胶胶囊：
                                                        量(mg/胶囊)活性组分                                                    250干燥的淀粉                                                  200硬脂酸镁                                                    10总共                                                        460mg制剂2
使用下列组分制备片剂：
                                                        量(mg/片)活性组分                                                    250微晶纤维素                                                  400烟熏(fumed)二氧化硅                                         10硬脂酸                                                      5总共                                                        665mg
将这些组分混合，并压制成每片重665mg的片剂。制剂3
制备含有下列组分的气雾剂溶液：
                                                        重量活性组分                                                    0.25乙醇                                                        25.75推进剂22(氯二氟甲烷)                                         74.00总共                                                100.00
将活性组分与乙醇混合，并将该混合物加到一部分推进剂22中，冷却至30℃，转移到填充装置中。然后将所需量加到不锈钢容器中，并用其余的推进剂稀释。之后给容器装配上阀门部件。制剂4
如下所述制备每片含有60mg活性组分的片剂：活性组分                                            60mg淀粉                                                45mg微晶纤维素                                          35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                          4mg羧甲基淀粉钠                                        4.5mg硬脂酸镁                                            0.5mg滑石粉                                              1mg总共                                                150mg
将活性组分、淀粉和纤维素经由45目U.S.筛子过筛，并充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后将该混合物经由14目U.S.筛子过筛。将所制得的颗粒在50℃干燥，并经由18目U.S.筛子过筛。然后将预先经由60目U.S.筛子过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后，将其在制片机上压制成每片重150mg的片剂。制剂5
如下所述制备每粒含有80mg活性组分的胶囊：活性组分                                            80mg淀粉                                                59mg微晶纤维素                                          59mg硬脂酸镁                                            2mg总共                                                200mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，经由45目U.S.筛子过筛，并以200mg的量填充到硬明胶胶囊中。制剂6
如下所述制备每粒含有225 mg活性组分的栓剂：活性组分                                             225mg饱和脂肪酸甘油酯                                     2,000mg总共                                                 2,225mg
将活性组分经由60目U.S.筛子过筛，并悬浮在预先用最小必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入公称容积为2g的栓剂模子中，并冷却。制剂7
如下所述制备每5ml剂量含有50mg活性组分的悬浮液：活性组分                                             50mg羧甲基纤维素钠                                       50mg糖浆                                                 1.25ml苯甲酸溶液                                           0.10ml调味剂                                               适量着色剂                                               适量纯化水至总共为                                       5ml
将活性组分经由45目U.S.筛子过筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成光滑的糊。用一部分水将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水以生成所需体积。制剂8
可如下所述制备静脉内给药用制剂：活性组分                                             100mg等渗                                                 1,000ml
上述物质的溶液一般以1ml/分钟的速度给个体静脉内给药。
在本发明化合物的另一实施方案中，所述化合物是放射标记的化合物，例如用碳-14标记的或氚化的。这样的放射标记或氚化的化合物可用作体外测定的参考标准以鉴定新的PPARα激动剂。
                         合成
在实施例中具体描述已经形成的本发明化合物。此外，许多化合物通常可如下列反应方案所示制得。其它合成方法也可以是有效的，并且是本领域技术人员已知的。
一些本发明化合物是如反应方案1所示制得的。中间体1、2是由市售对溴水杨醛和α-溴代酯获得的。中间体A和B是按照反应方案2所示的反应路线获得的。最终的化合物是通过将1和2与A或B进行钯催化的偶联反应，然后用碱将酯水解成酸而获得的。反应方案2
Figure A0181858700492
Figure A0181858700501
           PPARα激动剂518674 DSR 10-00
本文提供的实施例仅是举例说明本文所要求保护的本发明，决不是以任何方式限制所要求保护的本发明的范围。
                     示例
                    仪器分析
红外光谱是在Perkin Elmer 781分光计上记录的。1H NMR光谱是在Varian 400MHz分光计上于室温记录的。数据是用下述参数报告的：以相对于内标四甲基硅烷的使用δ标度的ppm表示的化学位移、多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，和m＝多重峰)、积分、偶合常数(Hz)和赋值。13C NMR光谱是在Varian 400MHz分光计上于室温记录的。化学位移是以相对于四甲基硅烷的使用δ标度的ppm报告的，其中使用溶剂共振作为内标(CDCl3在77.0ppm和DMSO-d6在39.5ppm)。燃烧分析是由EliLilly& Company Microanalytical Laboratory进行的。高分辨率质谱是在VG ZAB 3F或VG 70 SE分光计上获得的。分析薄层色谱是在EMReagent 0.25mm硅胶60-F板上进行的。用UV光完成显形。
                    化合物实例
                     实施例1
                   化合物1(1)
如下所示的化合物1是依据下述步骤制得的：
Figure A0181858700531
步骤A：制备：
Figure A0181858700532
向4-(4-羟基苯基)丁酰肼(0.5g，2.58mmol)在异丙醇(5mL)内的悬浮液中加入3-氯苯甲醛(Aldrich，420mg，3mmol)，然后加入对甲苯磺酸(25mg)。将该反应在室温搅拌20小时。析出固体，将其过滤，用异丙醇(0.25mL)洗涤，干燥，获得了固体产物。MS：m/z(M++1)：317
如下所示的另外一些化合物是用合适的苯甲醛代替3-氯苯甲醛制得的。
Figure A0181858700533
    R     MS：m/z(M++1)
    3-甲基苯基     297
    苯基     283
    2，4-二氟苯基     319
    2-甲基苯基     297
    3-甲氧基苯基     313
步骤B：制备：
Figure A0181858700541
向步骤A产物(650mg，2.05mmol，实施例1)在5mL异丙醇、四氢呋喃和乙酸的混合物(1∶1∶0.3)内的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.25g，20mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水洗涤(2×75mL)。将有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，获得了浆状产物。MS：m/z(M++1)：319
还制备了如下所示的另外一些化合物。
    R     MS：m/z(M++1)
    3-甲基苯基     299
    苯基     285
    2，4-二氟苯基     321
    2-甲基苯基     299
    3-甲氧基苯基     315
步骤C：制备：
Figure A0181858700551
向步骤B产物(400mg，1.26mmol)在无水THF(5mL)内的溶液中加入异氰酸正丙酯(213mg，2.52mmol)。将该反应混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入甲醇(1mL)，继续搅拌30分钟。用旋转蒸发仪除去溶剂，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M++1)：404
还制备了如下所示的另外一些化合物。
Figure A0181858700552
    R     MS：m/z(M++1)
    3-甲基苯基     384
    苯基     370
    2，4-二氟苯基     406
    2-甲基苯基     384
    3-甲氧基苯基     400
步骤D：制备2-(3-氯苄基)-5-(3-(4-羟基苯基)丙基)-4-正丙基三唑啉-3H-3-酮：
Figure A0181858700553
将步骤C产物[1-(4-(4-羟基苯基))丁酰基-2-(3-氯苄基)-4-正丙基肼基甲酰胺(carbazate)](200mg)溶解在甲醇(20mL)中，向该溶液中加入固体氢氧化钾(0.50g)，并在搅拌下将该反应混合物加热回流24小时。将该反应混合物浓缩至小体积(5mL)，用水(50mL)稀释，然后用5N盐酸将水层酸化(pH～2)。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层，将有机层干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪除去溶剂，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M++1)：386
还制备了如下所示的另外一些化合物。
Figure A0181858700561
    R     MS：m/z(M++1)
    3-甲基苯基     366
    苯基     352
    2，4-二氟苯基     388
    2-甲基苯基     366
    3-甲氧基苯基     382
步骤E：制备：
向步骤D产物[2-(3-氯苄基)-5-(3-(4-羟基苯基)丙基)-4-正丙基三唑啉-3H-3-酮](0.17g，0.45mmol)在无水DMF(5mL)内的溶液中加入溴异丁酸叔丁酯(0.70g，3.14mmol)，然后加入无水K2CO3(1.0g，粉末)。将该反应混合物在50℃搅拌64小时。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，并在旋转蒸发仪上浓缩，获得了油状残余物，将其在硅胶柱(1cm×7in.)上进一步纯化，用乙酸乙酯-己烷混合物(20-30％v/v)洗脱，获得了产物，为油状物。MS：m/z(M++1)：530
还制备了如下所示的另外一些化合物。
    R     MS：m/z(M++1)
    3-甲基苯基     466
    苯基     452
    2，4-二氟苯基     530
    2-甲基苯基     466
    3-甲氧基苯基
步骤F：制备：
在搅拌下将步骤E产物(180mg)用三氟乙酸与二氯甲烷的混合物(10mL，50％v/v)处理3小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物在高度真空下干燥，获得了所述标题化合物，为油状物。MS：m/z(M++1)：472.9
还制备了如下所示的另外一些化合物。
    实施例序号     R     MS：m/z(M++1)
    1(2)   3-甲基苯基     452
    1(3)   苯基     438
    1(4)   2，4-二氟苯基     473
    1(5)   2-甲基苯基     452
    1(6)   3-甲氧基苯基     468
                        实施例2
                      化合物2(1)
如下所述制备下式所示化合物：步骤A：制备：
Figure A0181858700583
用1小时向三溴化硼(50g，200mmol)在CH2Cl2(50mL)内的冷(0℃)溶液中滴加4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(15.5g，74.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。在0℃继续搅拌1小时后，在冷却下将该反应混合物用1∶1CH3OH∶CH2Cl2(120mL)处理，并在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，获得了油状物，将其在乙酸乙酯(150mL)与水(150mL)之前分配。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层，将合并有机萃取液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，获得了所需的酚，为油状物。C11H14O3(MW＝194.23)；MS：m/z(M++1)＝195步骤B：制备：
将得自步骤A的酚(18.6g，96mmol)溶解在DMF(300mL)中，用2-溴异丁酸叔丁酯(50mL，288mmol)、K2CO3粉末(53.0g，384mmol)和MgSO4(1.6g，96mmol)处理，并将所得混合物在75℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物倾入1N盐酸水溶液(300ml)中，并用乙醚(3×150ml)萃取。将倾析剩余的固体用乙醚洗涤数次。将乙醚提取物和洗涤液合并，用1N盐酸水溶液(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至深色油状物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，己烷-95∶5己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的醚，油状物。C19H28O5(MW＝336.43)；MS：m/z(M++1)＝337步骤C：制备：
将得自步骤B的醚(21.8g，64mmol)在甲醇(250mL)中的溶液用肼水合物(32.0g，650mmol)处理，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯(250mL)与水(100mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层，将合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了所需的酰基肼，为油状物。C18H28N2O4(MW＝336.43)；MS：m/z(M++1)＝337步骤D：制备：
向得自步骤C的酰基肼(6.6g，19.6mmol)在无水THF(150mL)内的溶液中一次性加入异氰酸甲酯(1.51mL，25.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，获得了所需的酰基氨基脲，为油状物。C20H31N3O5(MW＝393.49)；MS：m/z(M++1)＝394
通过用合适的异氰酸烷基酯或异氰酸芳基酯代替异氰酸甲酯，还制得了如下所示的化合物。
    R     MS：m/z(M++1)
    乙基     408
    正丙基     422
    正丁基     436
    正戊基     450
    正己基     464
    2，4-二甲氧基苄基     530
    2，4，6-三甲氧基苄基     664
    烯丙基
步骤E：制备
Figure A0181858700611
向得自步骤D的酰基氨基脲在甲醇(175mL)内的溶液中加入固体氢氧化钾(13g，231mmol)，并将该反应混合物加热回流48小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(50mL)和二氯甲烷(200mL)稀释，然后用5N盐酸酸化至pH2。用二氯甲烷(2×40mL)萃取水层。将合并的有机萃取液用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了所需的三唑啉酮，为油状物。C16H21N3O4(MW＝319.36)；MS：m/z(M++1)＝320
通过该环合方法制得了下列化合物。
Figure A0181858700612
    R     MS：m/z(M+1)
    乙基     334
    正丙基     348
    正丁基     362
    正戊基     376
    正己基     390
    2，4-二甲氧基苄基     456
    2，4，6-三甲氧基苄基     590
    烯丙基
步骤F：制备：
Figure A0181858700621
向得自步骤E的三唑啉酮在甲醇(150mL)内的溶液中加入浓硫酸(1mL)，并将该反应混合物在室温搅拌18小时。浓缩以除去甲醇后，将油状物溶解在乙酸乙酯(125mL)中，用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了所述甲酯，为固体。C17H23N3O4(MW＝333.39)；MS：m/z(M++1)＝334
通过将上述合适的羧酸进行Fisher酯化，还制得了下列化合物。
Figure A0181858700622
    实施例序号   R     MS：m/z(M++1)
    2(2)   乙基     348
    2(3)   正丙基     362
    2(4)   正丁基     376
    2(5)   正戊基     390
    2(6)   正己基     404
    2(7)   2，4-二甲氧基苄基     470
    2(8)   2，4，6-三甲氧基苄基     604
    2(9)   烯丙基
                           实施例3
                          化合物3(1)步骤A：制备：
Figure A0181858700632
向该甲酯—化合物2(1)(100mg，0.29mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入3，4，5-三甲氧基苄基氯(129mg，0.6mmol)和碳酸钾粉末(350mg，2.53mmol)，并将所得混合物在45℃加热24小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩至油状物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷-4∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需产物，为油状物。C27H35N3O7(MW＝513.60)；MS：m/z(M++1)＝514
通过使用合适的烷基卤代替3，4，5-三甲氧基苄基氯将N-甲基三唑啉酮烷基化，还制得了下列化合物。
Figure A0181858700633
    R     MS：m/z(M++1)
    3，5-二甲氧基苯基     484
    4-联苯基     500
    3-氯苯基     458
    3-氯-4-甲基苯基     472
    二-三氟甲基苯基     560
    3，4-二氟苯基     460
    3-苯氧基苯基     516
    4-异丙基苯基     468
    3-三氟甲氧基苯基     508
    4-甲氧基苯基     454
    4-三氟甲氧基苯基     508
    4-甲基磺酰基苯基     502
    3-(三氟甲硫基)苯基     524
    4-乙基苯基     452
    3，4-二甲基苯基     452
    4-叔丁基苯基     480
    2-萘基     474
    3-甲基苯基     438
    苯甲基     438
    3-(5-氯)苯并噻吩     515
    4-甲基苯基     438
    3，5-二氟苯基     460
    3-三氟苯基     492
    3，4-二氯苯基     493
    苯基     424
    3，5-二甲基苯基     452
    4-氯苯基     458
步骤B：制备：
Figure A0181858700651
将得自步骤A的甲酯(125mg，0.24mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用5N氢氧化钠水溶液(0.30mL)处理，将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩至干后，将残余物溶解在水(5mL)中，用浓盐酸将该溶液酸化至pH3，然后萃取到二氯甲烷中(3×2mL)。通过经由填塞硅藻土的筒洗脱来干燥合并的有机萃取液，然后浓缩，获得了所述羧酸，为蜡状固体。C26H33N3O7(MW＝499.57)；MS：m/z(M++1)＝500
通过将上面列出的合适的甲酯水解，还制得了下列化合物。
Figure A0181858700652
    实施例序号   R      MS：m/z(M++1)
    3(2)   3，5-二甲氧基苯基     470
    3(3)   4-联苯基     486
    3(4)   3-氯苯基     444
    3(5)   3-氯-4-甲基苯基     458
    3(6)   2，4-二氟甲基苯基     546
    3(7)   3，4-二氟苯基     446
    3(8)   3-苯氧基苯基     502
    3(9)   4-异丙基苯基     452
    3(10)   3-三氟甲氧基苯基     494
    3(11)   4-甲氧基苯基     440
    3(12)   4-三氟甲氧基     494
    3(13)   4-甲基磺酰基苯基     488
    3(14)   3-(三氟甲硫基)苯基     510
    3(15)   4-乙基苯基     438
    3(16)   3，4-二甲基苯基     438
    3(17)   4-叔丁基苯基     466
    3(18)   2-萘基     460
    3(19)   3-甲基苯基     424
    3(20)   苯甲基     424
    3(21)   3-(5-氯)苯并噻吩     501
    3(22)   4-甲基苯基     424
    3(23)   3，5-二氟苯基     446
    3(24)   3-三氟苯基     478
    3(25)   3，4-二氯苯基     479
    3(26)   苯基     410
    3(27)   3，5-二甲基苯基     438
    3(28)   4-氯苯基     444
                      实施例4
                     化合物4(1)
Figure A0181858700661
步骤A：制备：
Figure A0181858700662
向化合物2(2)(100mg，0.28mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入间氯苄基溴(119mg，0.58mmol)和碳酸钾粉末(350mg，2.53mmol)，并将所得混合物在45℃加热24小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩至油状物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷-4∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需产物，为油状物。C25H30ClN3O4(MW＝471.99)；MS：m/z(M++1)＝473。
通过使用合适的烷基卤代替间氯苄基溴将化合物2(2)烷基化，还制得了下列化合物。
Figure A0181858700671
    R     MS：m/z(M++1)
    正丙基
    3-氯苯基     472
    3-甲基苯基     452
    苯基     438
    2，4-二氟苯基
    3-三氟甲基苯基     506
    4-甲基苯基     452
    2-甲基苯基
    3-硝基苯基
    4-羧基苯基
    2-苯基乙基
    3，5-二氟苯基     474
    2-吡啶基
    4-吡啶基
    3-吡啶基
    2-喹啉基     489
    6-(4-甲氧基-2-三氟甲基)喹啉基
    3-(5-氯)苯并[b]噻吩基
    4-叔丁基苯基     494
    β-萘基     488
    α-甲基苄基
    3，5-二甲基苯基
    2，6-二氯苯基
    3-氰基苯基     463
    5-(6-氯)胡椒基
    4-氰基苯基     463
    5-胡椒基     482
    3-三氟甲氧基苯基     522
    二-2，4-三氟甲基苯基
    环己基
    4-乙基苯基
    3，4-二甲基苯基     466
    4-三氟甲硫基苯基
    4-异丙基苯基     480
    4-甲氧基苯基     466
    4-三氟甲氧基苯基     522
    3，4-二氯苯基     507
    4-氯苯基
    3，4-二氟苯基     474
    4-甲基磺酰基苯基
    2-甲氧基苯基
    3，5-二甲氧基苯基     498
    3，4，5-三甲氧基苯基     528
    4-叔戊基苯基
    2-(6-甲基)萘基     502
    2-萘甲酰基     516
    5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基     486
    3-甲基-4-甲氧基苯基     482
    4-苄氧基苯基     544
    3-氯-4-甲基苯基     487
    3-苯氧基苯基     530
    4-乙酰氨基苯基     495
    4-三氟甲基苯基     506
    对联苯基     514
    3，5-二甲基异噁唑-4-基     457
步骤B：制备
Figure A0181858700691
将得自步骤A的产物(125mg，0.24 mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用5N氢氧化钠水溶液(0.30mL)处理，将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩至干后，将残余物溶解在水(5mL)中，用浓盐酸将该溶液酸化至pH3，然后萃取到二氯甲烷中(3×2mL)。通过经由填塞硅藻土的筒洗脱来干燥合并的有机萃取液，然后浓缩，获得了所述羧酸，为蜡状固体。C26H33N3O7(MW＝457.96)；MS：m/z(M++1)＝458。
通过将上面列出的合适的甲酯水解，还制得了下列化合物。
Figure A0181858700692
  实施例序号     R  MS：m/z(M++1)
    4(2)     正丙基
    4(3)     3-甲基苯基     438
    4(4)     苯基     424
    4(5)     2，4-二氟苯基
    4(6)     3-三氟甲基苯基     492
    4(7)     4-甲基苯基     438
    4(8)     2-甲基苯基
    4(9)     3-硝基苯基
    4(10)     4-羧基苯基
    4(11)     2-苯基乙基
    4(12)     3，5-二氟苯基     460
    4(13)     2-吡啶基
    4(14)     4-吡啶基
    4(15)     3-吡啶基
    4(16)     2-喹啉基     475
    4(17)     6-(4-甲氧基-2-三氟甲基)喹啉基
    4(18)     3-(5-氯)苯并[b]噻吩基     515
    4(19)     4-叔丁基苯基     480
    4(20)     β-萘基     474
    4(21)     α-甲基苄基
    4(22)     3，5-二甲基苯基
    4(23)     2，6-二氯苯基
    4(24)     3-氰基苯基     449
    4(25)     5-(6-氯)胡椒基
    4(26)     4-氰基苯基     449
    4(27)     5-胡椒基     468
    4(28)     3-三氟甲氧基苯基     508
    4(29)     二-2，4-三氟甲基苯基
    4(30)     环己基
    4(31)     4-乙基苯基
    4(32)     3，4-二甲基苯基     452
    4(33)     4-三氟甲硫基苯基
    4(34)     4-异丙基苯基     466
    4(35)     4-甲氧基苯基     454
    4(36)     4-三氟甲氧基苯基     508
    4(37)     3，4-二氯苯基     493
    4(38)     4-氯苯基
    4(39)     3，4-二氟苯基     460
    4(40)     4-甲基磺酰基苯基
    4(41)     2-甲氧基苯基
    4(42)     3，5-二甲氧基苯基     484
    4(43)     3，4，5-三甲氧基苯基     514
    4(44)     4-叔戊基苯基
    4(45)     2-(6-甲基)萘基     488
    4(46)     2-萘甲酰基     502
    4(47)     5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基     472
    4(48)     3-甲基-4-甲氧基苯基     468
    4(49)     4-苄氧基苯基     530
    4(50)     3-氯-4-甲基苯基     473
    4(51)     3-苯氧基苯基     516
    4(52)     4-乙酰氨基苯基     481
    4(53)     4-三氟甲基苯基     492
    4(54)     对联苯基     500
    4(55)     3，5-二甲基异噁唑-4-基     443
                          实施例5
                         化合物5(1)步骤A：制备
向三唑啉酮—化合物2(3)(0.4mmol)在无水DMF(2mL)内的溶液中加入2-溴甲基萘(0.8mmol)，然后加入无水K2CO3(500mg，粉末)。将该反应在40-45℃搅拌18小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，获得了油状残余物。在预填塞的二氧化硅柱(Biotage，Quad3)上进一步纯化该粗产物，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，获得了产物。MS：m/z(M++1)＝502。
使用合适的烷基卤代替2-溴甲基萘将化合物2(3)烷基化，还制得了下述化合物。
Figure A0181858700723
    R     MS：m/z(M++1)
    乙基     404
    3-氯苯基     486
    3-甲基苯基     466
    苯基     452
    2，4-二氟苯基     488
    3-三氟甲基苯基     520
    4-甲基苯基     466
    2-甲基苯基     466
    3-硝基苯基     497
    4-羧基苯基     496
    2-苯基甲基     466
    3，5-二氟苯基     488
    2-吡啶基     443
    4-吡啶基     443
    3-吡啶基     443
    2-喹啉基     503
    6-(4-甲氧基-2-三氟甲基)喹啉基     601
    3-(5-氯)苯并[b]噻吩基     543
    4-叔丁基苯基     508
    β-萘基     502
    α-甲基苄基     466
    3，5-二甲基苯基     480
    2，6-二氯苯基     521
    3-氰基苯基     477
    5-(6-氯)胡椒基     531
    4-氰基苯基     477
    5-胡椒基     496
    3-三氟甲氧基苯基     536
    二-2，4-三氟甲基苯基     588
    环己基     458
    4-乙基苯基     480
    3，4-二甲基苯基     480
    4-三氟甲硫基苯基     552
    4-异丙基苯基     494
    4-甲氧基苯基     482
    4-三氟甲氧基苯基     536
    3，4-二氯苯基     521
    4-氯苯基     486
    3，4-二氟苯基     488
    4-甲基磺酰基苯基     530
    2-甲氧基苯基     482
    3，5-二甲氧基苯基     512
    3，4，5-三甲氧基苯基     542
    4-叔戊基苯基     522
    2-(6-甲基)萘基     516
    2-萘甲酰基     530
    5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基     500
步骤B：制备：
向步骤A的甲酯(150mg)在甲醇(2mL)内的溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。用旋转蒸发仪除去甲醇，用水(1mL)稀释水层。然后用5N盐酸将其酸化(pH～2)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水层，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，获得了产物，为泡沫状物。MS：m/z(M++1)＝488。
通过将合适的甲酯水解，还制得了下述化合物。
Figure A0181858700751
实施例序号     R  MS：m/z(M++1)
    5(2)     乙基     390
    5(3)     3-氯苯基     472
    5(4)     3-甲基苯基     452
    5(5)     苯基     438
    5(6)     2，4-二氟苯基     474
    5(7)     3-三氟甲基苯基     506
    5(8)     4-甲基苯基     452
    5(9)     2-甲基苯基     452
    5(10)     3-硝基苯基     483
    5(11)     4-羧基苯基     482
    5(12)     苯基甲基     452
    5(13)     3，5-二氟苯基     474
    5(14)     2-吡啶基     439
    5(15)     4-吡啶基     439
    5(16)     3-吡啶基     439
    5(17)     2-喹啉基     489
    5(18)     6-(4-甲氧基-2-三氟甲基)喹啉基     587
    5(19)     3-(5-氯)苯并[b]噻吩基     529
    5(20)     4-叔丁基苯基     494
    5(21)     α-甲基苄基     452
    5(22)     3，5-二甲基苯基     466
    5(23)     2，6-二氯苯基     507
    5(24)     3-氰基苯基     463
    5(25)     5-(6-氯)胡椒基     517
    5(26)     4-氰基苯基     463
    5(27)     5-胡椒基     482
    5(28)     3-三氟甲氧基苯基     522
    5(29)     二-2，4-三氟甲基苯基     574
    5(30)     环己基     444
    5(31)     4-乙基苯基     466
    5(32)     3，4-二甲基苯基     466
    5(33)     4-三氟甲硫基苯基     538
    5(34)     4-异丙基苯基     480
    5(35)     4-甲氧基苯基     468
    5(36)     4-三氟甲氧基苯基     522
    5(37)     3，4-二氯苯基     507
    5(38)     4-氯苯基     472
    5(39)     3，4-二氟苯基     474
    5(40)     4-甲基磺酰基苯基     516
    5(41)     2-甲氧基苯基     468
    5(42)     3，5-二甲氧基苯基     498
    5(43)     3，4，5-三甲氧基苯基     528
    5(44)     4-叔戊基苯基     508
    5(45)     2-(6-甲基)萘基     502
    5(46)     2-萘甲酰基     516
    5(47)     5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基     486
                               实施例6
                              化合物6(1)
Figure A0181858700761
步骤A：制备：
向4-丁基三唑啉酮衍生物—化合物2(4)(188mg，0.4mmol)在无水DMF(3mL)内的溶液中加入2-溴甲基萘(265 mg，1.2mmol)，然后加入无水K2CO3(500mg，粉末)。将该反应在40-45℃搅拌18小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层浓缩，获得了油状残余物。在预填塞的二氧化硅柱(Biotage，Quad 3)上进一步纯化该粗产物，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，获得了产物。MS：m/z(M++1)＝516。
通过使用合适的烷基卤代替2-溴甲基萘将4-丁基三唑啉酮衍生物烷基化，还制得了下述化合物。
    R     MS：m/z(M++1)
    3-三氟甲基苯基     534
    3-氰基苯基     491
    3，5-二(三氟甲基)苯基     502
    苯基     466
    4-氰基苯基     491
    3，5-二甲基苯基     494
    4-叔丁基苯基     522
    4-甲基苯基     480
    2-联苯基     542
    3，5-二氟苯基     502
    胡椒基     510
    苯基甲基     480
步骤B：制备
Figure A0181858700781
向步骤A的酯(150mg)在2mL甲醇内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去甲醇。用5N盐酸将该反应混合物酸化(pH～3)，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取。用Na2SO4将有机层干燥，并浓缩至干，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M++1)＝502。
通过将合适的甲酯水解，还制得了下述化合物。
  实施例序号     R     MS：m/z(M++1)
    6(2)     3-三氟甲基苯基     520
    6(3)     3-氰基苯基     477
    6(4)     3，5-二(三氟甲基)苯基     588
    6(5)     苯基     452
    6(6)     4-氰基苯基     477
    6(7)     3，5-二甲基苯基     480
    6(8)     4-叔丁基苯基     508
    6(9)     4-甲基苯基     466
    6(10)     2-联苯基     528
    6(11)     3，5-二氟苯基     488
    6(12)     胡椒基     496
    6(13)     苯基甲基     466
                         实施例7
                        化合物7(1)步骤A：制备
向4-正戊基三唑啉酮衍生物—化合物2(5)(150mg，0.39mmol)在无水DMF(3mL)内的溶液中加入3-三氟甲基苄基溴(286mg，1.2mmol)，然后加入无水K2CO3(500mg，粉末)。将该反应在40-45℃搅拌18小时。将该反应混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层浓缩，获得了油状残余物。在预填塞的二氧化硅柱(Biotage，Quad3)上纯化该粗产物，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，获得了产物。MS：m/z(M++1)＝548。
通过用合适的烷基卤代替3-三氟甲基苄基溴将4-正戊基三唑啉酮衍生物烷基化，还制得了下述化合物。
    R     MS：m/z(M++1)
    3，5-二(三氟甲基)苯基     616
    苯基     480
    4-氰基苯基     505
    3，5-二甲基苯基     508
    4-叔丁基苯基     536
    4-甲基苯基     494
    2-联苯基     556
    3，5-二氟苯基     516
    胡椒基     524
    3-庚基     502
    2-萘基
    3-氰基苯基
步骤B：制备：
Figure A0181858700802
向步骤A的酯(170mg)在2mL甲醇内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去甲醇。用5N盐酸将该反应混合物酸化(pH～3)，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取。用Na2SO4将有机层干燥，并浓缩至干，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M++1)＝534。
通过将合适的甲酯水解，还制得了下述化合物。
Figure A0181858700811
  实施例序号   R   MS：m/z(M++1)
    7(2)   3，5-二(三氟甲基)苯基     602
    7(3)   苯基     466
    7(4)   4-氰基苯基     491
    7(5)   3，5-二甲基苯基     494
    7(6)   4-叔丁基苯基     522
    7(7)   4-甲基苯基     480
    7(8)   2-联苯基     542
    7(9)   3，5-二氟苯基     502
    7(10)   胡椒基     510
    7(11)   3-庚基     488
    7(12)   2-萘基     516
    7(13)   3-氰基苯基     491
                             实施例8
                            化合物8(1)
Figure A0181858700812
步骤A：制备
向4-己基三唑啉酮衍生物—化合物2(6)(150mg，0.39mmol)在无水DMF(3mL)内的溶液中加入3-三氟甲基苄基溴(286mg，1.2mmol)，然后加入无水K2CO3(500mg，粉末)。将该反应在40-45℃搅拌18小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层浓缩，获得了油状残余物。在预填塞的二氧化硅柱(Biotage，Quad3)上进一步纯化该粗产物，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，获得了产物。
通过用合适的烷基卤代替3-三氟甲基苄基溴将化合物2(6)烷基化，还制得了下列化合物。
    R     MS：m/z(M++1)
    2-萘基
    3-氰基苯基
    3，5-二(三氟甲基)苯基
步骤B：制备：
向步骤A的酯(204mg)在2mL甲醇内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去甲醇。用5N盐酸将该反应混合物酸化(pH～3)，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取。用Na2SO4将有机层干燥，并浓缩至干，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M++1)＝548。
通过将合适的甲酯水解，还制得了下述化合物。
实施例序号    R     MS：m/z (M++1)
    8(2)    2-萘基     530
    8(3)    3-氰基苯基     505
    8(4)    3，5-二(三氟甲基)苯基     616
                                实施例9
                               化合物9(1)
Figure A0181858700832
步骤A：制备：
Figure A0181858700833
向4-(2，4-二甲氧基苄基)三唑啉酮衍生物—化合物2(7)(190mg，0.40mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入3，5-二甲基苄基溴(159mg，0.80mmol)和碳酸钾粉末(350mg，2.53mmol)，并将所得混合物在45℃加热24小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩至油状物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷-4∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需产物，为油状物。C34H41N3O6(MW＝587.72)；MS：m/z(M++1)＝588。
使用合适的溴化物代替3，5-二甲基苄基溴，制得了如下表所示的化合物。
Figure A0181858700841
    R     MS：m/z(M++1)
    4-叔丁基苯基     616
    3-苯氧基苯基     652
    3-甲基苯基     574
    3-三氟甲基苯基     628
    2-萘基     610
    3，5-二甲基苯基     588
步骤B：制备：
将步骤A产物(157mg，0.26mmol)在33％(wt)溴化氢乙酸溶液(3ml)中的溶液于室温搅拌24小时。将该反应混合物用冰(30g)处理，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取该混合物。将合并的乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤，干燥，并浓缩至油状物。将该油状物溶解在甲醇(3mL)中，用5N氢氧化钠水溶液(0.5mL)处理，将所得溶液在室温搅拌18小时。浓缩以除去甲醇，获得了残余物，将其溶解在水(10mL)中，并用浓盐酸将所得溶液酸化至pH3。用二氯甲烷(3×4mL)萃取该悬浮液。通过反相HPLC纯化合并的有机萃取液，冷冻干燥后，获得了所需产物，为泡沫状物。C24H29N3O4(MW＝423.52)；质谱(MH+)＝424。
由相应的甲酯制得了下列化合物。
    实施例序号   R     MS：m/z(M++1)
    9(2)   4-叔丁基苯基     452
    9(3)   3-苯氧基苯基     488
    9(4)   3-甲基苯基     410
    9(5)   3-三氟甲基苯基     464
    9(6)   2-萘基     446
                          实施例10
                          化合物10
Figure A0181858700852
步骤A：制备：
向4-(2，4-二甲氧基苄基)三唑啉酮衍生物—化合物2(7)(9.0，21.3mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入3，4-二甲基苄基溴(4.62g，25mmol)和碳酸钾粉末(10g)，并将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩至油状物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷-4∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需产物，为油状物。MS：m/z(M++1)＝588。步骤B：制备：
Figure A0181858700862
将步骤A产物(9.5g)在33％(wt)溴化氢乙酸溶液(50ml)中的溶液于室温搅拌24小时。将该反应混合物用冰(100g)处理，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取该混合物。将合并的乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤，干燥，并浓缩至油状物。将该油状物溶解在甲醇(200mL)中，用2mL浓硫酸处理，并将所得溶液在室温搅拌18小时。浓缩以除去甲醇，将其溶解在二氯甲烷(200mL)中，用水(2×100mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，获得了所需产物，为固体。MS：m/z(M++1)＝438。步骤C：制备：
向步骤B产物(150mg)在甲醇(3mL)内的溶液中加入2N NaOH(2mL)，并将该混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物浓缩，用二氯甲烷(25mL)稀释，加入水(5mL)，用浓盐酸将该混合物酸化至pH～2。分离各层，用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了所需产物，为固体。MS：m/z(M++1)＝424。
                      实施例11
                      化合物11步骤A：制备：
Figure A0181858700873
经由注射器向实施例2步骤C的酰基肼产物(5.4079g，16.07mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的溶液中加入对甲基苯甲醛(1.90mL，1.936g，16.11mmol)。将所得溶液在室温搅拌，并加入己烷(30mL)。开始形成沉淀，将所得浆液搅拌16小时，然后冷却至0℃并过滤。将滤饼用冷的己烷洗涤，风干，获得了所需的亚胺(6.49g，92.1％)，为白色固体。元素分析：C26H34N2O4的计算值：C，71.21；H，7.81；N，6.39.实测值：C，70.90；H，7.7 9；N，6.45。步骤B：制备：
向在THF(40mL)内的步骤A产物(4.0g，9.12mmol)中加入氧化铂(0.2012g)，将所得浆液在室温和40psi氢化3小时。过滤该溶液，再加入氧化铂(0.303g)，将所得浆液在室温和40psi氢化16小时。过滤该浆液，在60℃真空浓缩，获得了所需的酰基肼(3.88g，96.6％)，为粘稠的油状物。C26H36N2O4(MW＝440.58)；MS：m/z(M++1)＝441。步骤C：制备：
将得自步骤B的酰基肼(287g，0.65mol，1当量)和异丙醇(1.7L)合并，并加热至50℃。迅速加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(85％，112g，0.98mol，1.5当量)。将该反应搅拌45分钟，然后冷却至0℃，并搅拌30分钟。通过过滤收集无色固体结晶，干燥，获得了酰基氨基脲产物(253.7g，81％)。C27H37N3O5(MW＝483.60)；MS：m/z(M++1)＝484。步骤D：制备：
Figure A0181858700891
将得自步骤C的酰基氨基脲产物(25.0g，0.0517mol，1.0当量)、甲苯(250mL)和甲磺酸(1.68mL，0.0258mol，0.5当量)合并，将所得溶液加热回流4小时，期间同时共沸除去水。将该反应真空浓缩，将残余物在CH2Cl2(250mL)与水之间(50mL)分配。分离各层，将有机相用1N HCl(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并用CH2Cl2(3×30mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩至白色泡沫状膜，溶解在CH2Cl2(200mL)中，并用1N HCl(4×100mL，然后是5×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至白色泡沫状物。将粗产物溶解在温热的乙酸乙酯(75mL)中，并加入真实产物晶种。将所得浆液在室温静置1小时，然后冷冻过夜。通过过滤收集无色晶体，用最小量的冷乙酸乙酯洗涤，干燥，获得了所需三唑酮(12.5g，59％)。C23H27N3O4(MW＝409.48)；MS：m/z(M++1)＝410。
                        实施例12
                       化合物12(1)步骤A：制备：
Figure A0181858700901
向得自化合物2(7)的4-(2，4-二甲氧基苄基)三唑啉酮衍生物(9.0，21.3mmol)在DMF(25mL)内的溶液中加入4-甲基苄基溴(4.62g，25mmol)和碳酸钾粉末(10g)，并将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取液浓缩至油状物。或者可通过快速色谱法进一步纯化产物(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷至4∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需产物，为油状物。MS：m/z(M++1)＝588。步骤B.制备：
将得自步骤A的4-(2，4-二甲氧基苄基)三唑啉酮(12.6g，21.9mmol)和HBr溶液(50mL，32％w/v的在冰醋酸中的溶液)在室温搅拌24小时。向该反应混合物中加入碎冰(50g)，并用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(400mL)萃取水层。用水(2×250mL)、盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，并用Na2SO4干燥。用旋转蒸发仪将乙酸乙酯层浓缩至干，获得了油状残余物。将该残余物置于甲醇(300mL)中。在搅拌下向该溶液中加入浓硫酸(5mL)。将该反应在室温搅拌18小时。除去甲醇至小体积(25mL)，将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将乙酸乙酯层浓缩至干，获得了残余物，用快速二氧化硅柱纯化，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M+1)424。步骤C：制备：
Figure A0181858700911
向步骤B产物(50mg，0.12mmol)在DMF(1mL)内的溶液中加入异丙基甲基碘，然后加入无水(250mg，粉末)。将该反应混合物在40-45℃搅拌18小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在旋转蒸发器上将合并的有机层浓缩至干，然后在高度真空下浓缩2小时。在使用Biotage Quad3平行色谱系统的预填塞二氧化硅柱上通过色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯-己烷混合物(30-40％v/v)洗脱，获得了产物，为油状残余物。MS：m/z(M+1)480
使用下表列出的适当烷基卤将步骤B产物烷基化，制得了下列化合物。
Figure A0181858700912
    烷基卤     R  MS：m/z(M+1)
    1-碘-2-甲基丙烷     异丁基     480
    2-溴乙基甲基醚     2-甲氧基乙基     482
    2-溴乙基乙基醚     2-乙氧基乙基     496
    1-溴丁-2-酮     2-氧代丁基     494
    苯甲酸4-溴丁酯     4-羟基丁基     496
    乙酸2-溴乙酯     2-羟基乙基     468
    2-(N，N-二乙基)乙基     523
    1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮     3，3-二甲基-2-氧代丁基     522
    溴甲基环丙烷     环丙基甲基     478
    1-吗啉代羰基-2-异丙基甲基     593
    溴丙酸甲酯     2-甲氧基羰基乙基     510
    3-(2-四氢吡喃基氧基)丙-1-基     566
    1-溴-3-羟基丙烷     3-羟基丙基     482
    溴乙酸甲酯     2-甲氧基羰基甲基     496
    异丙基碘     异丙基     466
    甲氧基乙氧基乙基     526
    3-甲氧基-2-羟基丙基     512
    2-氯甲基吡啶     2-吡啶基甲基     515
    4-氯甲基吡啶     4-吡啶基甲基     515
    苄基溴     苄基     514
    2，2，2-三氟乙基
    3，3，3-三氟丙基
    4，4，4-三氟丁基
步骤D：制备：
向步骤C产物(15mg，)在MeOH(1mL)内的溶液中加入2N NaOH(2mL)，并将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，用15mL水稀释，用浓盐酸酸化至pH～2，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，获得了产物，为油状物。MS：m/z(M+1)466。
由相应的甲酯制得了下列化合物。
Figure A0181858700931
  实施例序号     R     MS：m/z(M+1)
    12(2)     2-甲氧基乙基     468
    12(3)     2-乙氧基乙基     482
    12(4)     2-氧代丁基     480
    12(5)     4-羟基丁基     482
    12(6)     2-羟基乙基     454
    12(7)     2-(N，N-二乙基)乙基     509
    12(8)     3，3-二甲基-2-氧代丁基     508
    12(9)     环丙基甲基     464
    12(10)     1-吗啉代羰基-2-甲基丙基     579
    12(11)     2-羧基乙基     482
    12(12)     THP醚     552
    12(13)     3-羟基丙基     468
    12(14)     羧基甲基     468
    12(15)     异丙基     452
    12(16)     甲氧基乙基氧基乙基     512
    12(17)     3-甲氧基-2-羟基丙基     498
    12(18)     2-吡啶基甲基     501
    12(19)     4-吡啶基甲基     501
    12(20)     苄基     500
    12(21)     2，2，2-三氟乙基     492
    12(22)     3，3，3-三氟丙基     506
    12(23)     4，4，4-三氟丁基     520
                           实施例13
                           化合物13步骤A：制备
Figure A0181858700942
向酰肼，具体来说实施例1步骤B的3-甲氧基苯基化合物(250mg，0.79mmol)在无水THF(5mL)内的溶液中加入异氰酸正己酯(202mg，1.59mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时。向该反应混合物中加入甲醇(1mL)，将其再搅拌30分钟。用旋转蒸发仪将溶剂蒸发，获得了所述的氨基脲。MS：m/z(M+1)442步骤B：制备
Figure A0181858700943
向步骤A产物在甲醇(20mL)和水(0.5mL)内的溶液中加入KOH(500mg)。将该反应混合物在搅拌下加热回流48小时。将该反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发仪浓缩至小体积(5mL)。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用5NHCl酸化(pH2-3)，并用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩，获得了产物，为无色油状残余物。MS：m/z(M+1)424。步骤C：制备
向步骤B产物(300mg，0.71mmol)在无水DMF(5mL)内的溶液中加入溴异丁酸叔丁酯(1g，4.48mmol)，然后加入无水K2CO3粉末(20mmol)。在搅拌下将该反应混合物于50℃加热64小时。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩至干，获得了油状残余物。在快速二氧化硅柱上纯化粗产物，用20％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，获得了产物，为无色油状物。MS：m/z(M+1)566步骤D：制备
Figure A0181858700952
将步骤C产物(225mg)用TFA与二氯甲烷的50∶50混合物(10mL)处理。将该反应在室温搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物在高度真空下干燥，获得了产物，为无色油状物。MS：m/z(M+1)510。
                        实施例14
                       化合物14(1)
Figure A0181858700961
步骤A：制备
Figure A0181858700962
向4-(4-羟基苯基)丁酰基肼(200mg，1.03mmol)在THF(5mL)内的溶液中加入异氰酸苄酯(200mg，1.5mmol)。将该反应在室温搅拌48小时。向该反应混合物中加入甲醇(1mL)，并再搅拌30分钟。用旋转蒸发仪除去溶剂，获得了产物，为白色固体。MS：m/z(M+1)328步骤B：制备
Figure A0181858700963
向步骤A的氨基脲(315mg)在甲醇(20mL)内的溶液中加入固体KOH(1g)。将该反应在搅拌下加热回流20小时。将该混合物浓缩至小体积(5mL)，用5NHCl酸化至pH3。然后将其用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，获得了产物，为树胶状固体。MS：m/z(M+1)310步骤C：制备
Figure A0181858700971
向步骤B苄基三唑啉酮(270mg)在DMF(7.5mL)内的溶液中加入异丁酸叔丁酯(1.1g)，然后加入无水K2CO3固体粉末(500mg)。将该反应混合物在搅拌下于50℃加热3天。将该反应混合物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发仪浓缩，获得了粗的残余物。在快速二氧化硅柱上纯化该粗产物，用60％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了产物。MS：m/z(M+1)452步骤D：制备
向步骤C的苄基三唑啉酮(30mg)在无水THF(1mL)内的溶液中加入1-碘丙烷，然后加入1M KOH甲醇溶液(1mL)。首先将该反应在室温搅拌24小时。然后将该反应在50℃加热18小时。将该反应混合物用水(920mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，获得了残余物。在快速二氧化硅柱上纯化残余物，用40％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，获得了产物。MS：m/z(M+1)＝494。
Figure A0181858700981
步骤E：制备
在搅拌下将上述步骤D的叔丁酯(16mg)用三氟乙酸与二氯甲烷的50％混合物(2mL)处理2小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物在高度真空下干燥，获得了产物，为油状物。MS：m/z(M+1)438
通过使用合适的溴化物将苄基三唑啉酮烷基化以获得相应的产物，合成了下列化合物。
    实施例序号   R     MS：m/z(M+1)
    14(2)   H
    14(3)   苄基
    14(4)   4-叔丁基苄基
                           实施例15
                          化合物15(1)
Figure A0181858700991
向实施例4中描述的化合物—化合物4(19)(120mg，0.25mmol)、三氟甲氨磺酰(37mg，0.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(31mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2mL)内的溶液中于室温加入N，N-二异丙基乙基胺(65mg，0.50mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)。搅拌24小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了残余物，将其在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至油状物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷至100％乙酸乙酯)，获得了所需产物，为白色固体。C29H37N4O5SF3(MW＝610.70)；质谱(MH+)＝611。
通过化合物15(1)的方法，使用合适的氨磺酰(下表所列)，还制得了下列化合物。
Figure A0181858700992
   实施例序号  RSO2NH2   R   (MH)+
    15(2)  苯氨磺酰   苯基    619
    15(3)  α-甲苯氨磺酰   苄基    633
    15(4)  4-甲氧基苯氨磺酰   4-甲氧基苯基    649
    15(5)  萘-2-氨磺酰   β-萘基    669
    15(6)  甲氨磺酰   甲基    557
    15(7)  5-溴噻吩-2-氨磺酰   5-溴-2-噻吩基    704
    15(8)  3-氯苯氨磺酰   3-氯苯基    654
    15(9)  6-乙氧基-2-苯并噻唑氨磺酰   6-乙氧基-2-苯并噻唑基    720
                       实施例16
                       化合物16
Figure A0181858701001
步骤A：制备4-(4-甲氧基苯基)-丁酸甲酯
Figure A0181858701002
向4-(4-甲氧基苯基)-丁酸(25.1g，0.129mol)在甲醇(130mL)内的溶液中滴加硫酸(浓硫酸，1.0mL)，并将其在氮气氛下于室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，然后将残余物在乙酸乙酯(200mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。分离出有机相，用盐水(3×200mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为油状物(26.8g，99％)。质量(MH+)＝209。步骤B：制备
Figure A0181858701003
将步骤A的4-(4-甲氧基苯基)-丁酸甲酯(10.4g，0.0500mol)和肼水合物(25.0g，0.500mol)在甲醇(250mL)中的混合物加热回流1小时。然后将其冷却至室温，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物在乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间分配。将有机层用盐水(3×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，获得了所述标题化合物，为白色结晶(8.79g，85％)。质谱(MH+)＝209。步骤C：制备
向步骤B的产物(8.76g，0.0421mol)在THF(200mL)内的溶液中滴加异氰酸正丙酯(Aldrich，4.34mL，0.0463mol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为灰白色粉末(12.4g，100％)。质谱(MH+)＝294。步骤D：制备
向步骤C产物(12.4g，0.0421mol)在甲醇(200mL)内的溶液中一次性加入氢氧化钾(35.4g，0.632mol)。将该反应混合物在70℃加热36小时。然后用旋转蒸发仪将其浓缩，将残余物在二氯甲烷(150mL)与水(150mL)之间分配，用浓盐酸将其调节至pH＝7，然后分离两层。再用二氯甲烷(150mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为灰白色固体(11.2g，97％)。质谱(MH+)＝276。步骤E：制备
Figure A0181858701021
向步骤D的产物(5.51g，0.0200mol)在DMF(100mL)内的溶液中加入α-溴对二甲苯(8.30g，0.0440)，然后加入碳酸钾粉末(13.8g，0.100mol)。将其在氮气氛下于70℃加热过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间分配，用乙酸乙酯(200mL)将水层再萃取一次。将有机相合并，用盐水(4×200mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用20-60％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物(6.59g，87％)。质谱(MH+)＝380。步骤F：制备
在0℃向步骤E的产物(6.55g，0.0173mol)在DCM(100mL)内的溶液中滴加BBr3(4.91mL，0.0519mL)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将该反应保持在0℃，并搅拌1小时。用1∶1 MeOH/DCM(20mL)中止反应，在0℃再搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。用水(3×100mL)洗涤该反应混合物，分离出有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得了黄色油状物，通过硅胶柱色谱纯化，用20-60％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为白色固体(2.39g，39％)。或者，以相同规模用-78℃代替0℃，也可以制得所述标题化合物，为白色固体(4.89g，78％)。质谱(MH+)＝366。步骤G：制备
将步骤F的产物(0.100g，0.000274mol)溶解在DMF(1.0mL)中，向其中加入溴乙酸甲酯(0.103g，0.000548mol)，然后加入碳酸钾(0.189g，0.00137mol)。在50℃加热一个周末以后，将该反应混合物用乙酸乙酯(2mL)稀释，用水(2mL)洗涤，让分离出的有机层过chem elut 1005管，用乙酸乙酯(50mL)洗涤该管。将溶剂蒸发，获得了所述甲酯，为油状物，将其在Biotage Quad3上纯化(硅胶，用20-60％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)。质谱(MH+)438。步骤H：制备
在室温将得自步骤G的甲酯用1∶1 MeOH/5.0N NaOH(6mL)处理过夜，然后浓缩。将所得残余物用水(2mL)稀释，冷却至0℃，通过滴加浓盐酸将其酸化至pH＝2。将该水悬浮液负载在Chem elut 1005管上，用DCM(50mL)稀释。将二氯甲烷蒸发，获得了所述标题化合物，为油状物(0.103g，89％)。质谱(MH+)＝424。
依据上述方法，在步骤G中使用α-取代的-α-溴代甲酯或乙酯，制得了下列化合物。
Figure A0181858701041
   实施例序号     R1     R2   MS(m/z)
    16(2)     甲基     H     438
    16(3)     乙基     H     452
    16(4)     异丙基     H     466
    16(5)     F     F     460
    16(6)     -(CH2)3-     464
    16(7)     环己基     H     506
    16(8)     苯基     H     500
    16(9)     羟基乙基     H     468
    16(10)     F     H     442
    16(11)     正丁基     H     480
    16(12)     正戊基     H     494
    16(13)     4-氟苯基     H     518
                           实施例17
                           化合物17
Figure A0181858701042
在室温向实施例16中描述的化合物(**为了清楚起见请…)(45mg，0.10mmol)、三氟甲氨磺酰(15mg，0.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)内的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(26mg，0.20mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)。搅拌24小时后，将该反应混合物真空浓缩，获得了残余物，将残余物在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至油状物，通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶4乙酸乙酯∶己烷至100％乙酸乙酯)，获得了所需产物，为白色固体。C25H29F3N4O5S(MW＝554.59)；质谱(MH+)＝555。
                              实施例18
                              化合物18
Figure A0181858701051
按照实施例17中描述的方法，使用实施例16的产物和4-甲氧基苯氨磺酰制得了所述标题化合物。C31H36N4O6S(MW＝592.72)；质谱(MH+)＝593。
                              实施例19
                              化合物19
按照实施例17中描述的方法，使用实施例5中描述的化合物—化合物5(8)和甲氨磺酰制得了所述标题化合物。C27H36N4O5S(MW＝528.68)；质谱(MH+)＝529
                         实施例20
                         化合物20
向实施例4中描述的化合物—化合物4(19)(164mg，0.34mmol)在二氯甲烷(3mL)内的冷(0℃)溶液中加入草酰氯(178μL，2.0mmol)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在冷却浴中搅拌0.25小时后，将该反应在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。将残余物溶解在四氢呋喃(15mL)中，并在剧烈搅拌下将所得溶液滴加到冷却了的(0℃)浓的氢氧化铵(30mL)中。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌20小时。浓缩，获得了残余物，将其在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了所需产物，为泡沫状物。C28H31N4O3(MW＝478.64)；质谱(MH+)＝479。
                            实施例21
                            化合物21步骤A：制备：
Figure A0181858701071
向4-(4-甲氧基苯基)-丁酸(2.13g，11mmol)、环丙基胺(1.14mL，16mmol)、HOAt(1.49g，11mmol)和DMAP(134mg，1mmol)在70mL无水DMF内的溶液中一次性加入3.07gEDC(16mmol)。将所得混合物在氮气氛下静置8小时。然后将该混合物用50mL Et2O稀释。将有机层用1N HCl(3×20mL)、盐水(3×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。然后真空除去有机溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，获得了所述标题化合物。MS(M+1+)m/z234。步骤B：制备：
向步骤A的产物(1.72g，7.37mmol)在9mL无水CH2Cl2内的溶液中一次性加入2.18g四氟硼酸化三甲基氧鎓(14.7mmol)。将该混合物在室温静置4小时。然后真空除去有机溶剂。将残余物再溶解在50mL Et2O中，并用冷的饱和碳酸钾水溶液(3×10mL)、盐水(3×10mL)洗涤。然后将乙醚层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在30mL无水甲苯中。向该溶液中加入0.79g肼基甲酸乙酯。将该混合物加热回流38小时。然后真空除去有机溶剂。通过色谱法纯化残余物，获得了所述标题化合物。MS(M+1+)m/z274。步骤C：制备
Figure A0181858701081
将步骤B的产物(1.53g，5.6mmol)、4-甲基苄基溴(2.1g，11.2mmol)和K2CO3(7.7g，56mmol)在25mL无水DMF中的混合物于60℃加热12小时。然后将该混合物用75mL Et2O稀释，并过滤。将有机层用1N HCl(3×15mL)、盐水(3×15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，获得了所述标题化合物。MS(M+1+)m/z 377。步骤D：制备
在-78℃，向步骤C的产物(1.01g，2.7mmol)在50mL无水CH2Cl2内的溶液中滴加0.gmL BBr3(8.1mmol)。用10分钟将所得溶液温热至0℃，并在该温度下保持2小时。然后将该混合物用200mL Et2O稀释。将有机层用H2O(3×20mL)、盐水(3×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。真空除去有机溶剂。将残余物溶解在25mL无水EtOH中。向该溶液中加入3.1mL丁酸2-溴乙酯(21.2mmol)、1.26gK2CO3(9.1mmol)和365mg MgSO4(3.03mmol)。将所得混合物在70℃加热12小时。过滤出固体，真空除去有机溶剂。然后将残余物溶解在75mLCH2Cl2中。将有机层用1N HCl(3×10mL)、盐水(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，通过色谱法纯化，获得了所述标题化合物。MS(M+1+)m/z478。步骤E：制备
Figure A0181858701091
向步骤D的产物(490mg，1.03mmol)在20mL EtOH内的溶液中加入1.0mL 5N NaOH。将所得溶液加热回流30分钟。真空除去有机溶剂。将残余物溶解在30mLCH2Cl2中，并用1N HCL(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，获得了所述标题化合物。MS(M+1+)m/z450。
                            实施例22
                            化合物22
Figure A0181858701092
步骤A：制备
Figure A0181858701093
将3-(4-甲氧基苯基)丙酸(Aldrich，10.15g，0.056mol)的甲醇(500mL)溶液用H2SO4(浓硫酸，3mL)处理，并在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物用CH2Cl2(150mL)稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(1×150mL)萃取，然后用盐水(1×150mL)萃取，用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，获得了所需甲酯，为无色油状物。C11H14O3(MW＝194.23)；质谱(MH+)＝195.1步骤B：制备
将步骤A的甲酯(10.6g，0.055mol)的甲醇溶液(60mL)用肼水合物(30g，0.60mol)处理，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中。用H2O(300mL)萃取所得溶液。将该水萃取液用乙酸乙酯(300mL)反萃取，然后将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并浓缩，获得了白色固体。将产物悬浮在己烷(100mL)中，然后过滤，获得了所需的酰基肼，为白色固体。C10H14N2O2(MW＝194.23)；质谱(MH+)＝195.1步骤C：制备
Figure A0181858701102
用15分钟向步骤B的酰基肼(9.2g，0.047mol)的THF(125mL)溶液中滴加异氰酸正丙酯(Aldrich，5.3mL，0.057mol)的THF(50mL)溶液。将该混合物搅拌过夜，期间形成了浓厚的沉淀。将所得悬浮液用甲醇(100mL)处理，并搅拌约2小时。然后将溶剂浓缩，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。步骤D：制备
Figure A0181858701111
将步骤C的酰基氨基脲(13.4g，0.048mol)溶解在甲醇(100mL)中，用KOH(27g，0.48mol)处理，然后在60℃加热16小时，在85℃加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入H2O中，然后用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮，为淡黄色固体。C14H19N3O2(MW＝261.33)；质谱(MH+)＝262.1步骤E：制备
Figure A0181858701112
将步骤D的N4-丙基三唑啉酮(1.05g，4.0mmol)溶解在DMF(25mL)中，用α-溴对二甲苯(1.17g，6.3mmol)和K2CO3粉末(3.17g，0.023mol)处理。将所得混合物在干燥管下于50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入盐酸(1N，75mL)中，并萃取到乙酸乙酯(75mL)中。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮，为浅黄色油状物。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.1。步骤F：制备
Figure A0181858701121
将得自步骤E的N2-对甲基苄基三唑啉酮(0.95g，2.6mmol)溶解在CH2Cl2中，并在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(1.0mL，10.6mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)。在0℃搅拌2小时后，通过滴加甲醇/CH2Cl2来中止该反应混合物的反应。将所得混合物倒入H2O中，再用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的苯酚，为浅黄色油状物。C21H25N3O2(MW＝351.45)；质谱(MH+)＝352.2。步骤G：制备
Figure A0181858701122
将得自步骤F的苯酚(0.81g，2.3mmol)溶解在乙醇(无水，15mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(1.2mL，8.2mmol)、K2CO3粉末(1.4g，10.1mmol)和MgSO4(1.0g，8.3mmol)处理。将所得混合物在干燥管下于60℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并依次用盐酸(1N，100mL)和盐水洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯，为油状物。C27H35N3O4(MW＝465.60)；质谱(MH+)＝466.2。步骤H：制备
Figure A0181858701131
将得自步骤G的乙酯(277.3mg，0.60mmol)溶解在二噁烷/H2O(10mL/3mL)中，用LiOH(44mg，1.8mmol)处理。将所得混合物搅拌过夜，然后浓缩.将所得残余物用CH2Cl2(25mL)稀释，并用NaOH水溶液(1N，2×25mL)萃取。通过小心地加入盐酸(5N)来将合并的水萃取液酸化，然后萃取到CH2Cl2(2×25mL)中。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩，获得了所需的羧酸，为无色油状物。C25H31N3O4(MW＝437.54)；质谱(MH+)＝438.2(MH-)＝436.3
                           实施例23
                           化合物23步骤A：制备
Figure A0181858701142
将得自实施例22步骤D的N4-丙基三唑啉酮(1.13g，4.3mmol)溶解在DMF(25mL)中，并用苯乙基溴(710μL，5.2mmol)和K2CO3粉末(1.25g，9.0mmol)处理。将所得混合物在干燥管下于50-60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入盐酸(1N，75mL)中，并萃取到乙酸乙酯(100mL)内。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，2∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-苯乙基三唑啉酮，为油状物。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.1。步骤B：制备
将得自步骤A的N2-苯乙基三唑啉酮(0.83g，2.3mmol)溶解在CH2Cl2中，并在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(1.0mL，10.6mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)。在0℃搅拌2小时后，通过滴加甲醇/CH2Cl2来中止该反应混合物的反应。将所得混合物倒入H2O中，再用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的苯酚，为浅黄色油状物。C21H25N3O2(MW＝351.45)；质谱(MH+)＝352.2。步骤C：制备
将得自步骤B的苯酚(0.78g，2.2mmol)溶解在乙醇(无水，15mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(1.2mL，8.2mmol)、K2CO3粉末(1.4g，10.1mmol)和MgSO4(1.0g，8.3mmol)处理。将所得混合物在干燥管下于60℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并依次用盐酸(1N，100mL)和盐水洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯，为油状物。C27H35N3O4(MW＝465.60)；质谱(MH+)＝466.3。步骤D：制备
Figure A0181858701161
将得自步骤C的乙酯(0.78g，1.7mmol)溶解在二噁烷/H2O(20mL，3/1)中，并用LiOH(122mg，5.1mmol)处理。将所得混合物搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐酸(1N，50mL)萃取。将有机萃取液用NaOH水溶液(1N，1×50mL)再萃取。通过加入盐酸(5N)将所得水洗涤液酸化，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，获得了所需的羧酸，为无色油状物。C25H31N3O4(MW＝437.54)；质谱(MH+)＝438.2(MH-)＝436.3
                       实施例24
                       化合物24
Figure A0181858701171
步骤A：制备
Figure A0181858701172
将得自实施例22步骤D的N4-丙基三唑啉酮(1.07g，4.1mmol)溶解在DMF(25mL)中，并用3-苯基丙基溴(750μL，4.9mmol)和K2CO3粉末(1.2g，8.7mmol)处理。将所得混合物在干燥管下于50-60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入盐酸(1N，75mL)中，并萃取到乙酸乙酯(100mL)内。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-(3-苯基丙基)三唑啉酮，为浅黄色油状物。C23H29N3O2(MW＝379.51)；质谱(MH+)＝380.1步骤B：制备
将得自步骤A的N2-(3-苯基丙基)三唑啉酮(0.92g，2.4mmol)溶解在CH2Cl2中，并在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.60mL，5.6mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)。在0℃搅拌约1.5小时后，通过滴加甲醇/CH2Cl2来中止该反应混合物的反应。将所得混合物倒入H2O中，再用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的苯酚，为无色油状物(不用进一步纯化直接使用)。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.2。步骤C：制备
将得自步骤B的酚(0.91g，2.5mmol)溶解在乙醇(无水，15mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(1.2mL，8.2mmol)、K2CO3粉末(1.4g，10.1mmol)和MgSO4(0.62g，5.2mmol)处理。将所得混合物在干燥管下于60℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩。用盐酸(0.5N，75mL)稀释所得残余物，用CH2Cl2(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱5∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯，为无色油状物。C28H37N3O4(MW＝479.62)；质谱(MH+)＝480.2。步骤D：制备
将得自步骤C的乙酯(0.82g，1.7mmol)溶解在二噁烷/H2O(16mL，3/1)中，并用LiOH(140mg，5.8mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后在45℃再搅拌2小时。将该混合物浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐酸水溶液萃取。将有机萃取液用NaOH水溶液(1N，1×50mL)再萃取。通过加入盐酸(5N)将所得水洗涤液酸化，然后用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩，获得了所需的羧酸，为无色油状物。C26H33N3O4(MW＝451.25)；质谱(MH+)＝452.3；(MH-)＝450.3。
                             实施例25
                            化合物25步骤A：制备
将3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(Aldrich，15.0g，0.090mol)的二氯甲烷溶液(300mL)冷却至0℃并搅拌。向该溶液中缓慢地加入吡啶氯铬酸盐(Aldrich，23.4g，0.108mol)，然后将其温热至室温，置于干燥管下，并搅拌一个周末(大约72小时)。将该反应混合物经由Florisil(Aldrich)垫过滤，将滤液浓缩，获得了粗产物，为深色油状物。通过快速色谱法纯化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的3-(4-甲氧基苯基)丙醛，为淡黄色油状物。步骤B：制备
Figure A0181858701203
将得自步骤A的醛(8.5g，0.052mol)的水(18mL)溶液用膦酰基乙酸三乙酯(triethylphosphonoacetate)(Aldrich，14.0g，0.062mol)和碳酸钾(14.4g，0.104mol)处理。将该二相溶液在室温搅拌过夜。向该混合物中加入水(60mL)，用己烷萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了粗产物，为油状物。通过快速色谱法纯化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的不饱和乙酯。步骤C：制备
Figure A0181858701211
将得自步骤B的不饱和乙酯(6.2g，0.026mol)的乙酸乙酯溶液(100mL)在三颈烧瓶中搅拌。通过抽真空并向该烧瓶中充入氮气来用氮气替换该烧瓶的气氛。加入钯/炭(5％)，再次净化烧瓶的气氛，然后连接到氢气囊上，并搅拌过夜。如上所述用氮气替换氢气，将所得混合物经由硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液浓缩，获得了所需饱和产物，为澄清的油状物。步骤D：制备
将得自步骤C的酯(6.0g，0.025mol)和肼水合物(EM Sciences，12.7g，0.254mol)的乙醇溶液在60℃加热4小时，然后冷却至室温，并搅拌一个周末(大约72小时)。将所得溶液浓缩，加入水，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将有机层合并，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了固体产物，用己烷洗涤，过滤，获得了所需的酰基肼，为白色固体。C12H18O2N2(MW＝222.29)；质谱(MH+)＝223.2。步骤E：制备
将得自步骤D的酰基肼(2.6g，0.012mol)的四氢呋喃溶液(25mL)用异氰酸丙酯(Aldrich，1.2g，0.014mol)处理，并在室温搅拌过夜，期间形成了沉淀。将所得悬浮液用甲醇处理，再搅拌30分钟。然后将溶剂蒸发，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。步骤F：制备
将得自步骤E的酰基氨基脲(3.4g，0.011mol)的甲醇溶液(50mL)搅拌并用氢氧化钾固体(6.2g，0.110mol)处理。将该混合物在60℃加热48小时。将所得混合物冷却，加到水(150mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了固体，用己烷洗涤，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮，为白色固体。C16H23N3O2(MW＝289)；质谱(MH+)＝290.2。步骤G：制备
Figure A0181858701231
将得自步骤F的N4-丙基三唑啉酮(1.2g，0.0042mol)溶解在DMF(25mL)中，并用α-溴对二甲苯(Aldrich，1.2g，0.0063mol)和碳酸钾粉末(Aldrich，2.3g，0.0168mol)处理。将所得混合物在45℃加热2小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物加到盐酸(1N，75mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了粗产物，为油状物。通过快速色谱法纯化(梯度：己烷至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮。步骤H：制备
Figure A0181858701232
将得自步骤G的N2-对甲基苄基三唑啉酮(1.2g，0.0031mol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并在干燥管下冷却至0℃。滴加三溴化硼(0.6mL，0.006mol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。再加入2当量的三溴化硼(0.6mL，0.006mol)，并再搅拌0.5小时。通过滴加甲醇(4mL)在二氯甲烷(4mL)中的混合物来中止该反应。将该反应加到另外60mL二氯甲烷中，并用水洗涤。然后用硫酸钠将有机层干燥，并浓缩，获得了所需的酚，为黄色固体。C23H29N3O2(MW＝379.5)；质谱(MH+)＝380.3。步骤I：制备
Figure A0181858701241
将步骤H的酚(1.0g，0.0026mol)溶解在乙醇(无水，25mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(Aldrich，1.5g，1.1mL，0.0078mol)、碳酸钾粉末(Aldrich，1.4g，0.010mol)和硫酸镁(0.3g，0.0026mol)处理。将所得混合物在干燥管下于60℃搅拌并加热16小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，并用盐酸(1N)和盐水洗涤。然后用硫酸钠将有机层干燥，浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯。C29H39N3O4(MW＝493.6)；质谱(MH+)＝494.3。步骤J：制备
将步骤I的乙酯(0.6g，0.0012mol)溶解在甲醇(6mL)中，并加入氢氧化锂(0.06g，0.0024mol)在水(6mL)中的溶液。将所得混合物在60℃加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物加到乙酸乙酯(70mL)中，并用水洗涤，生成了乳液，通过加入HCl(1N)将乳液打破。将其用乙酸乙酯萃取(2×)。合并这两层，用NaOH(1N)萃取，用盐酸(5N)将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将这两个有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了所需的羧酸，为油状物。C27H35N3O4(MW＝465.6)；质谱(MH+)＝466.3；(MH-)＝464.3。
                              实施例26
                              化合物26
Figure A0181858701251
步骤A：制备
Figure A0181858701252
将得自实施例25步骤D的酰基肼(2.6g，0.012mol)溶解在四氢呋喃(25mL)中，并用异氰酸乙酯(Aldrich，1.2g，0.014mol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得悬浮液用甲醇处理，并再搅拌30分钟。然后将溶剂蒸发，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。步骤B：制备
将得自步骤A的酰基氨基脲(3.3g，0.011mol)的甲醇溶液(50mL)搅拌并用固体氢氧化钾(6.2g，0.11mol)处理。将该混合物在60℃加热过夜。将所得混合物冷却，加到水(125mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机层合并，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了所需的N4-乙基三唑啉酮，为白色固体。C15H21N3O2(MW＝275.35)；质谱(MH+)＝276.1。步骤C：制备
在氮气流下将得自步骤B的N4-乙基三唑啉酮(1.2g，0.0044mol)缓慢地加到氢化钠的浆液(60％的矿物油分散体，0.3g，0.009mol)。将所得浆液搅拌45分钟，然后用α-溴对二甲苯(Aldrich，1.2g，0.006mol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物缓慢地加到盐酸(1N，100mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了粗产物，为油状物。通过快速色谱法纯化(梯度：1∶1己烷∶乙酸乙酯-4∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮。步骤D：制备
将得自步骤C的N2-对甲基苄基三唑啉酮(1.1g，0.0029mol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并在干燥管下冷却至0℃。用5分钟滴加三溴化硼(0.4mL，0.004mol)在二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后再加入三溴化硼(0.4mL，0.004mol)在二氯甲烷中的溶液，并继续搅拌1小时。通过滴加甲醇(2mL)来中止该反应。将该反应加到另外100mL水中，用二氯甲烷萃取(3×)。合并有机层，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了所需的酚，为白色固体。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.2。步骤E：制备
将得自步骤D的酚(0.8g，0.0022mol)溶解在乙醇(无水，20mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(Aldrich，1.3g，0.0066mol)、碳酸钾粉末(Aldrich，1.2g，0.0088mol)和硫酸镁(0.2g，0.002mol)处理。将所得混合物在干燥管下于65℃搅拌并加热48小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度：3∶2己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯。C28H37N3O4(MW＝479.62)；质谱(MH+)＝480.3。步骤F：制备：
Figure A0181858701272
将得自步骤E的乙酯(0.75g，0.0016mol)溶解在甲醇(7mL)中，并加入氢氧化锂(0.08g，0.0032mol)在水(7mL)中的溶液。将所得混合物在60℃加热1小时。将该反应混合物加到水(60mL)中，并用乙醚洗涤。用盐酸(浓)将水层酸化至pH为4，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将这两层合并，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了所需的羧酸，为油状物。C26H33N3O4(MW＝451.57)；质谱(MH+)＝452.2；(MH-)＝450.3。
                           实施例27
                           化合物27
Figure A0181858701281
步骤A：制备
将苄氧基乙酸(Aldrich，15.0g，0.090mol)的甲醇溶液(75mL)用H2SO4(浓，1mL)处理，并在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，用CH2Cl2(150mL)稀释残余物。将所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(1×150mL)和盐水(1×150mL)萃取，然后用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，获得了所需的甲酯，为无色油状物。C10H12O3(MW＝180.21)；质谱(MH+)＝195.1。步骤B：制备
将得自步骤A的甲酯(6.45g，0.036mol)的甲醇溶液(100mL)用肼水合物(20mL，0.41mol)处理，并在室温搅拌数天。将溶剂蒸发，把残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。用H2O(200mL)萃取所得溶液。将有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩，获得了所需的酰基肼，为油状物。步骤C：制备
将得自步骤B的酰基肼(3.56g，0.020mol)的THF溶液(50mL)用异氰酸正丙酯(Aldrich，2.3mL，0.024mol)的THF溶液(25mL)处理—用15分钟滴加。将该混合物温热至室温，并搅拌过夜，期间形成了浓厚的沉淀。将所得悬浮液用甲醇(25mL)处理，并搅拌约1小时。然后将溶剂浓缩，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。C13H19N3O3(MW＝265.31)；质谱(MH+)＝266.1。步骤D：制备
Figure A0181858701301
将得自步骤C的酰基氨基脲(5.02g，18.9mmol)溶解在甲醇(75mL)中，用KOH(10.2g，18.2mmol)处理，然后加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入H2O(300mL)中，然后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(1×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮，为浅黄色固体。C13H17N3O2(MW＝247.30)；质谱(MH+)＝248.1。步骤E：制备
Figure A0181858701302
将得自步骤D的N4-丙基三唑啉酮(4.32g，17.5mmol)溶解在DMF(100mL)中，并用α-溴对二甲苯(4.0g，21.6mmol)和K2CO3粉末(5.2g，38mmol)处理。将所得混合物在干燥管下于50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入盐酸(1N，200mL)中，并萃取到乙酸乙酯(200mL)内。将有机萃取液用盐水洗涤，用NaSO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮，为浅黄色油状物。C21H25N3O2(MW＝351.45)；质谱(MH+)＝352.2。步骤F：制备
向在乙醇(50mL)内含有5％Pd/C(320mg)的浆液中加入得自步骤E的苄基醚(2.9g，8.25mmol)的THF溶液(50mL)。用氮气吹扫所得混合物，然后用氢气吹扫。通过氢气囊保持该反应混合物的氢气氛。48小时后，经测定(TLC和MS)发现反应仅完成了50％。通过经由硅藻土垫过滤除去催化剂。将所得滤液浓缩至油状物，再溶于CH3OH(50mL)中。加入在CH3OH(10mL)中含有5％Pd/C(210mg)的浆液，并用氮气吹扫该混合物。如上所述建立氢气氛，并保持5天。同样，通过经由硅藻土垫过滤来除去催化剂。将滤液浓缩，获得了粗产物，通过快速色谱法纯化(梯度：5∶1-1∶2己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的醇，为白色固体。C14H19N3O2(MW＝261.33)；质谱(MH+)＝262.0.步骤G：制备
Figure A0181858701312
在0℃，向NaH(60％油分散体，130mg，3，25mmol)在DMF(10mL)内的悬浮液中加入得自步骤F的醇(383.7mg，1.47mmol)的DMF溶液(5mL)。将所得混合物搅拌5分钟，然后用2-[4-(溴甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(登记号58336-71-3，457.2mg，1.52mmol)的DMF溶液(5mL)处理。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将该混合物倒入盐酸(1N，100mL)，并萃取到CH2Cl2(100mL)中。将有机萃取液再用盐酸(1N)洗涤一次，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需产物，为黄色油状物。NMR分析表明存在DMF，于是将油状物溶解在Et2O(50mL)中，并依次用盐酸(1N，50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将该有机溶液用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯。C27H35N3O5(MW＝481.60)；质谱(MH+)＝482.2。步骤H：制备
Figure A0181858701321
将得自步骤G的乙酯(252.9mg，0.53mmol)溶解在二噁烷/H2O(15mL/5mL)中，并用LiOH(50mg，2.1mmol)处理。将所得混合物搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物用H2O(70mL)稀释，并用Et2O(1×75mL)洗涤。用盐酸将该水萃取液酸化，然后用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的羧酸，为稠的无色油状物。C25H31N3O5(MW＝453.54)；质谱(MH+)＝454.2；(MH-)＝452.2。
                            实施例28
                            化合物28步骤A：制备
Figure A0181858701332
将4-甲氧基苄基醇(11mL，0.088mol)在二氯甲烷(865mL)中的溶液冷却至0℃，然后用三乙胺(18mL，0.129mol)处理。向该混合物中加入乙酰氯(7.2mL，0.101mol)。将该反应混合物搅拌1小时。将该溶液用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，获得了所需的化合物，为棕色油状物。步骤B：制备
Figure A0181858701333
将得自步骤A的乙酸酯(13g，0.072mol)溶解在二氯甲烷(600mL)中，依次用1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基-2-甲基-1-丙烯(Aldrich，29mL，0.193mol)和Mg(ClO4)2(1.7g，0.0073mol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶液依次用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，获得了黄色油状物。所得产物不用进一步纯化直接使用。步骤C：制备
Figure A0181858701341
将BBr3(9mL，0.048mol)在二氯甲烷(180mL)中的溶液冷却至0℃，用得自步骤B的甲酯(10.56g，0.095mol)在二氯甲烷(180mL)中的溶液处理。将该反应搅拌30分钟。加入二氯甲烷和甲醇(1∶1，70ml)以中止该反应。将溶剂浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所述酚，为无色油状物。步骤D：制备
Figure A0181858701342
将得自步骤C的酚(173.3mg，0.83mmol)与得自实施例27步骤F的醇(204.5mg，0.78mmol)的THF溶液用三苯基膦(218.5mg，0.83mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(145μL，0.92mmol)处理。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中。将该有机溶液用H2O(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需甲酯，为油状物。C26H33N3O4(MW＝451.57)；质谱(MH+)＝452.2。步骤E：制备
将得自步骤D的甲酯(190mg，0.42mmol)溶解在二噁烷/H2O(6mL/3mL)中，并用LiOH(50mg，2.1mmol)处理。将所得混合物搅拌过夜，然后浓缩。用H2O(50mL)将残余物稀释，并用Et2O(1×50mL)洗涤。用盐酸将水萃取液酸化，然后用乙酸乙酯萃取(1×50mL)。将有机萃取液用盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，1∶1-1∶2己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的羧基羧酸，为无色油状物。C25H31N3O4(MW＝437.54)；质谱(MH+)＝438.1；(MH-)＝436.1。
                            实施例29
                            化合物29
Figure A0181858701352
步骤A：制备
将得自实施例28步骤C的酚(2.1g，0.010mol)与4-溴丁酸甲酯(2.2g，0.012mol)的DMF溶液(65mL)用K2CO3粉末(4.0g，0.030mol)和MgSO4(4.0g，0.033mol)处理。还所得混合物在干燥管下于60-70℃加热。加热过夜后，将所得混合物冷却至室温，并经由硅藻土垫过滤。用盐酸(1N，150mL)将滤液稀释，并用Et2O萃取。将该有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化(10∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的甲酯，为浅黄色油状物。C17H24O5(MW＝308.38)；质谱(MH+)＝309.1。步骤B：制备
将得自步骤A的甲酯(2g，0.0065mol)的甲醇溶液(76mL)用肼水合物(0.95mL，0.019mol)处理，并搅拌过夜。再加入肼水合物(0.95mL，0.019mol)以促使反应完全。将溶剂浓缩，用乙酸乙酯稀释所得残余物。将有机层依次用水和盐水洗涤，然后蒸发，获得了所需的酰基肼，为黄色油状物。C16H24N2O4(MW＝308.38)；质谱(MH+)＝309.2。步骤C：制备
Figure A0181858701363
向得自步骤B的酰基肼(2g，0.006mol)的THF溶液(20mL)中滴加异氰酸正丙酯(Aldrich，0.791ml，0.0084mol)的THF溶液(20mL)进行处理。将该混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩，以定量产率获得了所需的酰基氨基脲，不用进一步纯化直接使用。步骤D：制备
将得自步骤C的酰基氨基脲(2.68g，0.0068mol)溶解在甲醇中，并用KOH(3.82g，0.068mol)处理。将该反应回流过夜。冷却后，向该反应混合物中加入水，然后用1N盐酸将该溶液酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取该酸化层。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得物质用甲醇稀释，并用催化量的浓硫酸处理。将该溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，获得了甲酯。C20H29N3O4(MW＝375.47)；质谱(MH+)＝376.2。步骤E：制备
Figure A0181858701372
将得自步骤D的N4-丙基三唑啉酮(1.5g，0.004mol)溶解在DMF(7ml)中，并用α-溴对二甲苯(1.11g，0.006mol)和K2CO3粉末处理。将所得混合物在67℃搅拌过夜。移去加热源，并向该反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层依次用水和盐水萃取，干燥，然后浓缩。通过快速色谱法纯化该黄色油状物(4∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N4-对甲基苄基三唑啉酮。C28H37N3O4(MW＝479.62)；质谱(MH+)＝480.3。步骤F：
Figure A0181858701381
将得自步骤E的甲酯(0.160g，0.00033mol)溶解在乙醇(6mL)中，并用2N NaOH(3mL)处理。将该反应回流1小时。将该反应冷却，向该溶液中加入水(20mL)。然后用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸，为无色油状物。C27H35N3O4(MW＝465.60)；质谱(MH+)＝466.3。
                         实施例30
                         化合物30步骤A：制备
Figure A0181858701391
将4-溴丁酸甲酯(3g，0.0166mol)与2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(American Home Products US专利3795691，3.13g，0.014mol)在烧瓶中合并，并加热至70℃。将该反应搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物经由硅藻土过滤。用水将滤液稀释，并用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，然后浓缩。通过快速色谱法纯化(4∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的二酯，为黄色油状物。C17H24O6(MW＝324.38)；质谱(MH+)＝325.2。步骤B：制备
将得自步骤A的二酯(1.64g，0.005mol)的甲醇溶液(60mL)用肼水合物(1.23mL，0.025mol)处理，并搅拌过夜。再加入肼水合物(2.46mL，0.050mol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂蒸发。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，获得了所述酰基肼。步骤C：制备
Figure A0181858701401
将得自步骤B的酰基肼(0.860g，0.00265mol)的THF溶液(10mL)通过滴加的异氰酸正丙酯(Aldrich，0.323ml，0.00345mol)的THF溶液(10mL)进行处理。将该混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩，以定量产率获得了所需的酰基氨基脲，不用进一步纯化直接使用。步骤D：制备
将得自步骤C的酰基氨基脲(1g，0.0026mol)溶解在甲醇中，并用KOH(1.48g，0.026mol)处理。将该反应回流过夜。冷却后，向该反应混合物中加入水，然后用1N盐酸将该溶液酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取该酸化层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将所得物质用甲醇稀释，并用催化量的浓硫酸处理。将该溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，获得了所需的N4-丙基-三唑啉酮。C19H27N3O5(MW＝377.44)；质谱(MH+)＝378.2。步骤E：制备
Figure A0181858701411
将得自步骤D的N4-丙基三唑啉酮(0.92g，0.0024mol)溶解在DMF(7mL)中，并用α-溴对二甲苯(0.476mL，0.0036mol)和K2CO3粉末(1.68g，0.012mol)处理。将所得混合物在67℃搅拌2小时。移去加热源，并向该反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层依次用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法纯化该黄色油状物(1∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N4-对甲基苄基三唑啉酮，为黄色油状物。C27H35N3O5(MW＝481.60)；质谱(MH+)＝482.3。步骤F：制备
Figure A0181858701412
将得自步骤E的甲酯(0.250g，0.0005mol)溶解在乙醇(8mL)中，并用2N NaOH(4mL)处理。将该反应回流30分钟。将该反应冷却，向该溶液中加入水(10mL)。然后用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸。C26H33N3O5(MW＝467.57)；质谱(MH+)＝468.2。
                               实施例31
                               化合物31
Figure A0181858701421
步骤A：制备
Figure A0181858701422
在0℃，将吡啶氯铬酸盐(14.2g，0.066mol)缓慢地加到4-(4-甲氧基苯基)-1-丁醇(10g，0.055mol)在二氯甲烷内的溶液中。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物经由Florisil垫过滤，并将溶剂蒸发。通过快速色谱法纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的醛，为无色油状物。步骤B：制备
将得自步骤A的醛(6.28g，0.035mol)与膦酰基乙酸三乙酯(Aldrich，8.39mL，0.042mol)和碳酸钾(9.66g，0.07mol)在水(120mL)中合并，并搅拌过夜。加入二噁烷(120mL)，并将该反应搅拌数天。用己烷萃取该溶液。将有机层蒸发。通过快速色谱法纯化所得物质(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所述烯烃。步骤C：制备
将得自步骤B的烯烃(2.5g，0.010mol)溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用氮气吹扫。加入5％Pd/C(0.40g)后，用氮气吹扫该溶液，然后将氢气通入该系统。将该反应搅拌过夜。将该溶液经由硅藻土垫过滤。将溶剂浓缩，获得了所需的甲基醚，不用进一步纯化直接使用。步骤D：制备
将如步骤C所述制得的甲基醚(3.92g，0.016mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(4.5mL，0.48mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在室温搅拌约45分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，通过滴加甲醇/二氯甲烷来中止反应。在中止反应期间，发生从乙酯转化成甲酯的酯交换。将溶剂浓缩，获得了深色油状物。通过快速色谱法纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的酚。步骤E：制备
将得自步骤D的酚(2.5g，0.011mol)溶解在乙醇(无水，40mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(11.56mL.0.079mol)、K2CO3粉末(4.55g，0.033mol)和MgSO4处理。将该反应在75℃搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水萃取。将有机层浓缩至干。通过快速色谱法纯化(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的二酯。步骤F：制备
Figure A0181858701442
将得自步骤E的二酯(2.65g，0.0076mol)的甲醇溶液(76mL)用肼水合物(1.84mL，0.038mol)处理，并搅拌过夜。约6小时后，再加入肼水合物(1.84mL，0.038mol)，并将该反应搅拌过夜。再加入肼水合物(1.84mL，0.038mol)。数小时后，停止反应，并将溶剂蒸发。通过快速色谱法纯化所得混合物(梯度洗脱，100％乙酸乙酯-6∶1乙酸乙酯∶甲醇)获得了所需的酰基肼。步骤G：制备
Figure A0181858701443
将得自步骤F的酰基肼(0.5g，0.0015mol)的THF溶液(7mL)通过滴加异氰酸正丙酯(Aldrich，0.181ml，0.0019mol)的THF溶液(7mL)进行处理。将该混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩，以定量产率获得了所需的酰基氨基脲，不用进一步纯化直接使用。步骤H：制备
将得自步骤G的酰基氨基脲(1g，0.0024mol)溶解在甲醇中，并用KOH(1.34g，0.024mol)处理。将该反应回流过夜。冷却后，向该反应混合物中加入水，然后用1N盐酸将该溶液酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取该酸化层。将有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将所得物质用甲醇稀释，并用催化量的浓硫酸处理。将该溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，然后用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮。C21H31N3O4(MW389.50)；质谱(MH+)＝390.3。步骤I：制备将得自步骤H的N4-丙基三唑啉酮(0.5g，0.0013mol)溶解在DMF(7mL)中，并用α-溴对二甲苯(0.885g，0.0064mol)和K2CO3粉末(0.885g，0.0064mol)处理。将所得混合物在67℃搅拌90分钟。移去加热源，并向该反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层依次用水和盐水萃取，干燥，然后浓缩。通过快速色谱法纯化该黄色油状物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮。C29H39N3O4(MW493.65)；质谱(MH+)＝494.3。步骤J：制备
Figure A0181858701461
将得自步骤I的甲酯(0.129g，0.00026mol)溶解在乙醇(4mL)中，并用2N NaOH(2mL)处理。将该反应回流45分钟。将该反应冷却，向该溶液中加入水(10mL)。然后用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸，为无色油状物。C28H37N3O2(MW＝479.62)；质谱(MH+)＝480.3。
                              实施例32
                              化合物32步骤A：制备
将3-(3-甲氧基苯基)丙酸(Aldrich，10.0g，0.055mol)的甲醇(75mL)溶液用H2SO4(浓硫酸，2mL)处理，并在室温搅拌2天。将溶剂蒸发，将残余物用CH2Cl2(150mL)稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(1×150mL)萃取，然后用盐水(1×150mL)萃取，用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，获得了所需甲酯，为黄色油状物。C11H34O3(MW＝194.23)；质谱(MH+)＝195.0。步骤B：制备
Figure A0181858701473
将步骤A的甲酯(10.3g，0.053mol)的甲醇溶液(100mL)用肼水合物(30g，0.60mol)处理，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。用H2O(200mL)洗涤所得溶液，用Na2SO4干燥，并浓缩，获得了所需的酰基肼，为白色固体。C10H14N2O2(MW＝194.23)；质谱(MH+)＝195.1步骤C：制备
将步骤B的酰基肼(7.3g，0.038mol)的THF(125mL)溶液用异氰酸正丙酯(Aldrich，4.5mL，0.048mol)的THF(25mL)溶液处理—用15分钟滴加。将该混合物搅拌过夜，期间形成了浓厚的沉淀。将所得悬浮液用甲醇(100mL)处理，并搅拌约2小时。然后将溶剂浓缩，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。C14H21N3O3(MW＝279.34)；质谱(MH+)＝280.2。步骤D：制备
将步骤C的酰基氨基脲(10.0g，0.036mol)溶解在甲醇(200mL)中，用KOH(20g，0.36mol)处理，然后加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入H2O(500mL)中，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(1×500mL)，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮，为黄色油状物。C14H19N3O2(MW＝261.33)；质谱(MH+)＝262.1步骤E：制备
将步骤D的N4-丙基三唑啉酮(1.25g，4.8mmol)溶解在DMF(25mL)中，用α-溴对二甲苯(1.36g，7.3mmol)和K2CO3粉末(4.2g，0.030mol)处理。将所得混合物在干燥管下于50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入盐酸(1N，200mL)中，并萃取到乙酸乙酯(200mL)中。将有机萃取液用盐水(1×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度：2∶1-1∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮，为无色油状物。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.1。步骤F：制备
Figure A0181858701492
将得自步骤E的N2-对甲基苄基三唑啉酮(1.06g，0.0029mol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.548mL，0.0058mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。搅拌2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，并通过滴加甲醇/二氯甲烷来中止该反应混合物的反应。将溶剂浓缩，并将所得物质溶解在二氯甲烷中。依次用水和盐水萃取有机层。将溶剂蒸发后，获得了所需的酚。C21H25N3O2(MW＝351.45)；质谱(MH+)＝352.19。步骤G：制备
将得自步骤F的酚(1g，0.0028mol)溶解在乙醇(无水，15mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(2.88mL，0.0196mol)、K2CO3粉末(1.157g，0.0084mol)和MgSO4处理。将该反应在71℃搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物用二氯甲烷稀释，依次用水和盐水萃取。形成了乳液。通过加入盐水来分离出有机层，然后浓缩至干。通过快速色谱法纯化(梯度：3∶1己烷∶乙酸乙酯-2∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的酯。C27H35N3O4(MW＝465.60)；质谱(MH+)＝466.3。步骤H：制备
将得自步骤G的酯(0.600g，0.0013mol)溶解在甲醇(6mL)中，并用LiOH(0.062g，0.0026mol)水溶液处理。将该反应在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取该溶液。使用1N HCl将水层酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸。C25H31N3O4(MW＝437.54)；质谱(MH+)＝438.2。
                         实施例33
                         化合物33
Figure A0181858701512
步骤A：制备
将3-羟基苯甲醇(Aldrich，5g，0.040mol)的乙醇溶液与碳酸钾(粉末，18g，0.130mol)、2-溴异丁酸乙酯(17mL，0.116mol)和硫酸镁(15g)合并。将该反应在50℃搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷中，并依次用水和盐水萃取。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，5∶1己烷∶乙酸乙酯-2∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的醇，为黄色油状物。步骤B：制备
将得自步骤A的醇(8.68g，0.036mol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入四溴化碳(14.5g，0.044mol)，然后缓慢地加入三苯基膦(11.5g，0.044mol)。将溶剂蒸发，用乙醚稀释所得物质，引起副产物-三苯基膦氧化物从该溶液中沉淀出来。将该副产物过滤，并将滤液浓缩。将所得物质溶解在己烷中，使得另外的副产物沉淀出来。进行第二次过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化5g粗产物(梯度洗脱，95∶5己烷∶乙酸乙酯-9∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所述酯。C13H17BrO3(MW＝301.18)；质谱(MH+)＝302.0。步骤C：制备
向干燥的三颈圆底烧瓶中加入在THF(12mL)中的氢化钠(60％油悬浮体，0.134g，0.0033mol)，并冷却至0℃。加入得自实施例27步骤F的醇(0.4g，0.0015mol)在THF(12mL)中的溶液，并将该混合物搅拌5分钟。然后加入得自步骤B的溴化物在THF中的溶液(12mL)，并将所得混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入1N HCl中，并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需产物。C27H35N3O5(MW＝481.60)；质谱(MH+)＝482.1。步骤D：制备
将得自步骤C的乙酯(0.270g，0.00056mol)溶解在乙醇(12mL)中，并用2N NaOH(6mL)处理。将该反应回流1小时。将该反应冷却，并向该溶液中加入水(25mL)。用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸，为稠的油状物。C25H31N3O5(MW＝453.54)；质谱(MH+)＝454.2。
                     实施例34
                     化合物34
Figure A0181858701541
步骤A：制备
Figure A0181858701542
将3-(3-甲氧基-苯基)丁酸乙酯(登记号57816-01-0 1.91g，0.0086mol)的甲醇溶液(15mL)用肼水合物(4.2mL，0.086mol)处理，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。将所得溶液用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩，获得了所需的酰基肼，为白色固体。C11H16N2O2(MW＝208.26)；质谱(MH+)＝209.0。步骤B：制备
将得自步骤A的酰基肼(1.03g，0.0050mol)的THF溶液(20mL)用异氰酸正丙酯(Aldrich，0.60mL，0.0064mol)的THF溶液处理-用15分钟滴加。然后将该混合物用H2O(50mL)处理，并搅拌约2小时。将该混合物浓缩至水溶液，用CH2Cl2(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。C15H23N3O3(MW＝293.37)；质谱(MH-)＝292.2。步骤C：制备
Figure A0181858701552
将得自步骤B的酰基氨基脲溶解在甲醇(60mL)中，用KOH(3.0g，0.053mol)处理，然后加热回流48小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入H2O(200mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(250mL)，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮，为固体。C15H21N3O2(MW＝275.35)；质谱(MH+)＝276.1。步骤D：制备
Figure A0181858701561
将得自步骤C的N4-丙基三唑啉酮(1.20g，4.4mmol)溶解在DMF(20mL)中，并用对甲基苄基溴(1.60g，8.6mmol)、K2CO3粉末(3.2g，0.023mol)和MgSO4(1.2g，0.010mol)处理。将所得混合物在干燥管下于80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倒入盐酸(1N，100mL)中，并萃取到Et2O(2×100mL)内。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(1×200mL)，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(2∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮，为无色油状物。C23H29N3O2(MW＝379.51)；质谱(MH+)＝380.2。步骤E：制备
Figure A0181858701562
将得自步骤D的N2-对甲基苄基三唑啉酮(0.7879g，0.002mol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.392mL，0.004mol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。搅拌约90分钟后，将该反应冷却至0℃，通过滴加甲醇/二氯甲烷来中止反应。将溶剂浓缩，将所得物质溶解在二氯甲烷中。将有机层依次用水和盐水萃取。将溶剂蒸发后，获得了所需的酚。C22H27N3O2(MW＝365.48)；质谱(MH+)＝366.3。步骤F：制备
Figure A0181858701571
将得自步骤E的酚(0.70g，0.0019mol)溶解在DMF(40mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(1.97mL，0.013mol)、K2CO3粉末(0.797g，0.0057mol)和MgSO4处理。将该反应在75℃搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水萃取。将有机层浓缩至干。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的酯。C28H37N3O4(MW＝479.62)；质谱(MH+)＝480.3。步骤G：制备
Figure A0181858701572
将得自步骤F的酯(0.250g，0.00052mol)溶解在乙醇(8mL)中，并用2N NaOH(4mL)处理。将该反应回流30分钟。将该反应冷却，并向该溶液中加入水(20mL)。用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸。C26H33N3O4(MW＝451.57)；质谱(MH+)＝452.3。
                          实施例35
                          化合物35步骤A：制备
将3-(3-甲氧基苯基)丙酸(Aldrich，10g，0.055mol)的甲醇溶液(75mL)用催化量的浓硫酸处理，并在室温搅拌过夜。将溶剂浓缩，将残余物用二氯甲烷(150mL)稀释。将所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(1×150mL)和盐水(1×150mL)萃取，然后用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后，获得了所需的甲酯，为无色油状物。C11H14O3(MW＝194.23)；质谱(MH+)＝195.1。步骤B：制备
将得自步骤A的甲酯(5g，0.0257mol)溶解在甲苯(100mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中缓慢地加入过量DIBAL(1M，50mL，0.050mol)。将该反应搅拌1小时。加入Roche11e′s盐水溶液(饱和)，并将该混合物搅拌一个周末。将所得两相溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱，4∶1-3∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的醇。步骤C：制备
Figure A0181858701592
将如步骤B所述制得的醇(5.5g，0.033mol)溶解在二氯甲烷(165mL)中，并冷却至0℃。向溶液中缓慢地加入吡啶氯铬酸盐(8.57g，0.040mol)。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻土过滤，然后浓缩。通过快速色谱法纯化(4∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的醛。步骤D：制备
Figure A0181858701593
将得自步骤C的醛(3.73g，0.023mol)与膦酰基乙酸三乙酯(Aldrich，6.12g，0.027mol)与碳酸钾(6.26g，0.045mol)在水中合并，并搅拌过夜。加入二噁烷，并将该反应搅拌过夜。将该反应溶液用己烷稀释，并萃取。将有机层浓缩。通过快速色谱法纯化(15∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的烯烃。步骤E：制备
Figure A0181858701601
将得自步骤D的烯烃(2.5g，0.010mol)溶解在乙酸乙酯中，并用氮气吹扫。加入5％Pd/C(0.250g)后，用氮气吹扫该溶液，然后施加氢气。将该反应搅拌过夜。将该溶液经由硅藻土垫过滤。将溶剂浓缩，获得了饱和酯，不用进一步纯化直接使用。步骤F：制备
Figure A0181858701602
将得自步骤E的酯(2.5g，0.0105mol)的甲醇溶液(60mL)用肼水合物(5.14mL，0.105mol)处理，并搅拌3天。将溶剂蒸发。将所得混合物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水和盐水萃取该溶液。将有机层浓缩，获得了所需的酰基肼。C12H18N2O2(mw＝222.29)；质谱(MH+)＝223。步骤G：制备
将得自步骤F的酰基肼(2.1g，0.0095mol)的THF溶液(20mL)通过滴加异氰酸正丙酯(Aldrich，1.15mL，0.012mol)的THF溶液(20mL)进行处理。将该混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩，获得了所需的酰基氨基脲，不用进一步纯化直接使用。C16H25N3O3步骤H：制备
Figure A0181858701612
将得自步骤G的酰基氨基脲(2.95g，0.0096mol)溶解在甲醇中，并用KOH(5.39g，0.096mol)处理。将该反应回流过夜。冷却后，加入水，然后用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取该酸化层。将有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化(1∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮。C16H23N3O2(MW＝289.38)；质谱(MH+)＝290.2。步骤I：制备
Figure A0181858701621
将得自步骤H的N4-丙基三唑啉酮(2.13g，0.0073mol)溶解在DMF(75mL)中，并用α-氯对二甲苯(1.54，0.0110mol)和K2CO3粉末(5.09g，0.037mol)处理。将所得混合物在67℃搅拌过夜。移去加热源，向该反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层依次用水和盐水萃取，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(2∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮。C24H31N3O2(MW＝393.53)；质谱(MH+)＝394.3。步骤J：制备
将得自步骤I的N2-对甲基苄基三唑啉酮(1.96g，0.005mol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(0.942mL，0.010mol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。搅拌约1小时后，再加入2当量的BBr3。将该反应冷却至0℃，并通过滴加甲醇/二氯甲烷来中止反应。将溶剂浓缩，获得了所需的酚，不用进一步纯化直接使用。C23H29N3O2(MW＝379.51)；质谱(MH+)＝380.3。步骤K：制备
Figure A0181858701631
将得自步骤J的酚(1.75g，0.0046mol)溶解在乙醇(无水，20mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(4.74mL，0.032mol)、K2CO3粉末(1.90g，0.014mol)和MgSO4处理。将该反应在77℃搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水萃取。将有机层浓缩至干。通过快速色谱法纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所述酯，为无色油状物。C29H39N3O4(MW＝493.65)；质谱(MH+)＝494.3。步骤L：制备
Figure A0181858701632
将得自步骤K的乙酯(1g，0.002m0l)溶解在乙醇(24mL)中，并用2N NaOH(12mL)处理。将该反应回流1小时。将该反应冷却，并向该溶液中加入水(25mL)。用1N HCl将该溶液酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，获得了所需羧酸，为无色油状物。C27H35N3O4(MW＝465.6)；质谱(MH+)＝466.7。
                                实施例36
                                化合物36步骤A：制备
Figure A0181858701642
将如实施例22步骤F所述制得的酚(2.1g，0.0060mol)溶解在DMF(25mL)中，并用4-溴丁酸乙酯(Aldrich，1.4g，0.0072mol)、碳酸钾粉末(AldRich，3.3g，0.0240mol)和少量硫酸镁处理。将该反应混合物在65℃搅拌和加热18小时。将所得反应混合物缓慢地加到HCl(1N，100mL)中，并用乙醚萃取(3×)，将乙醚层合并，用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(1∶1 己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的乙酯，为澄清的油状物。步骤B：制备
将得自步骤A的乙酯(0.1g，0.0002mol)溶解在甲醇(2mL)中，并用氢氧化锂(0.01g，0.0004mol)在水(2mL)中的溶液处理。将所得混合物在50℃加热2小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物加到水中，用盐酸(浓)酸化至pH为3，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将这两层合并，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了所需羧酸，为油状物。C25H31N3O4(MW＝437.54)；质谱(MH+)＝438.1。
                         实施例37
                         化合物37
Figure A0181858701652
步骤A：制备4-(4-碘苯基)-丁酸甲酯
Figure A0181858701653
向4-(对碘苯基)-丁酸(45.0g，0.155mol)在甲醇(1.3L)内的溶液中滴加硫酸(浓，8.4mL)，将其在氮气氛下于室温搅拌3小时。用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，然后将残余物在乙酸乙酯(700mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)之间分配。分离出有机相，用盐水(2×200mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为油状物，其不用进一步纯化直接用于步骤B。步骤B：制备
将得自步骤A的4-(4-碘苯基)-丁酸甲酯(47.0g，0.155mol)和肼水合物(38.8g，0.775mol)在甲醇(200mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物在乙酸乙酯(500mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，获得了所述标题化合物，为白色结晶，其不用进一步纯化直接用于步骤C。步骤C：制备
向步骤B的产物(47.0g，0.155mol)在THF(500mL)内的溶液中滴加异氰酸乙酯(Aldrich，14.7mL，0.186mol)在THF(200mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为灰白色粉末，其不用进一步纯化直接用于步骤D。步骤D：制备
向步骤C的产物(58g，0.155mo)在甲醇(775mL)内的溶液中一次性加入氢氧化钾(43.5g，0.775mol)。将该反应混合物在85℃加热48小时。然后用旋转蒸发仪蒸发掉一半体积，将残余物在乙酸乙酯(1.0L)与水(500mL)之间分配，并分离这两层。用乙酸乙酯萃取(2×200mL)水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为白色固体。步骤E：制备
Figure A0181858701671
向步骤D的产物(2.05g，0.00574mol)在甲基乙基酮(60mL)内的溶液中加入4-(叔丁基)苄基溴(1.93mL，0.00861mol)，然后加入碳酸钾粉末(4.75g，0.0344mol)。将所得混合物在干燥管下回流搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(100mL)与饱和氯化铵水溶液(100mL)之间分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。步骤F：制备
Figure A0181858701672
在室温向步骤E的产物(2.4g，0.0048mol)在苯(5mL)内的溶液中加入KOH(5.35g，0.0953mol)在水(8.9mL)中的溶液、氯仿(19.2mL)和Pd(PH3P)2Cl2(0.34g，0.00048mol)，并将该混合物搅拌24小时。然后将该混合物用乙醚(20mL)稀释，通过加入1N HCl将pH调节至pH＝1-2。分离各层，用乙醚(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，首先用70％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱。获得了所述标题化合物，为白色固体。质谱(MH+＝422.5)。
                              实施例38
                              化合物38步骤A：制备4-苄氧基丁酸甲酯
向4-苄氧基丁酸(54.8g，0.282mol)在甲醇(1.4L)内的溶液中滴加硫酸(浓，1.4mL)，并将其在氮气氛下于室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪将该反应混合物浓缩，然后将残余物在乙酸乙酯(700mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。分离出有机相，用盐水(2×100mL)洗涤，然后用Mg2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为油状物，其不用进一步纯化直接用于步骤B。步骤B：制备
将得自步骤A的4-苄氧基丁酸甲酯(58.7g，0.282mol)和肼水合物(56.4g，1.13mol)在甲醇(300mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物在乙酸乙酯(1L)与水(100mL)之间分配。将有机层用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，获得了所述标题化合物，为白色结晶，不用进一步纯化直接用于步骤C。步骤C：制备
向步骤B的产物(58.7g，0.282mol)在THF(600mL)内的溶液中滴加异氰酸乙酯(Aldrich，26.8mL，0.338mol)在THF(300mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为灰白色粉末，其不用进一步纯化直接用于步骤D。步骤D：制备
将步骤C的产物(78.6g，0.282mol)在KOH(19.0g，0.339mol)水溶液(380mL)(1.2当量，5％KOH水溶液)中的悬浮液于110℃加热1小时(温度一增加，悬浮液即消失)。这时TLC表明没有任何原料剩余，将该反应冷却至室温。然后通过加入1N HCl将pH调节至pH＝6-7，并用AcOEt萃取(3×500mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得了所述标题化合物，为白色固体。步骤E：制备
向步骤D产物(9.7g，0.00374mol)在甲基乙基酮(400mL)内的溶液中加入4-(叔丁基)苄基溴(17.2mL，0.00935mol)，然后加入碳酸钾粉末(25.8g，0.187mol)。将所得混合物在干燥管下于80-85℃搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300mL)与饱和氯化铵水溶液(300mL)之间分配。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。步骤F：制备
Figure A0181858701702
在室温向步骤E的产物(4.2g，0.0103mol)在乙醇(100mL)内的溶液中加入10％以活性炭为载体的钯(1.03g)。将该混合物在氢气氛下(氢气囊)搅拌3小时，然后经由硅藻土塞过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为白色固体，其不用进一步纯化直接用于步骤G中。步骤G：制备
在氮气氛、剧烈搅拌下，向三苯基膦(1.23g，4.68mmol)和咪唑(0.32g，4.68mmol)在3∶1 Et2O-CH3CN(20mL)内的溶液中以少量多次的方式加入碘(1.19g，4.68mmol)。将所得混合物在室温温热并搅拌30分钟。然后将该混合物冷却至0℃，并加入步骤F的产物(1.35g，4.25mmol)在1∶1Et2O-CH3CN(5mL)中的溶液。将该反应在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌30分钟，然后倒入0.5N HCl(50mL)中。将水层用Et2O-己烷的1∶1混合物(100mL)萃取2次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为黄色油状物。步骤H：制备
在氮气氛下向锌粉(0.21g，3.22mmol)在无水THF(0.5mL)内的搅拌浆液中于60℃加入1，2-二溴乙烷(13.9μL，0.16mmol)。剧烈搅拌15分钟后，将该浆液冷却至室温，并加入氯三甲基甲硅烷(17.1μL，0.135mmol)。将该混合物搅拌30分钟，再加热至60℃。然后滴加步骤G的产物(0.23g，0.54mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。加入2-(4-溴苯基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.36g，1.08mmol)、Pd(dba)2(0.0155g，0.027mmol)和三邻甲苯基膦(0.0164g，0.054mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，并将所得溶液在60℃保持2小时。然后将该反应冷却至室温，并倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)内。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×10mL)洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用40％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。MS：m/z(M++1)：552.4。步骤I：制备
Figure A0181858701721
在搅拌下将步骤I的产物(180mg)用三氟乙酸与二氯甲烷的混合物(10mL，50％v/v)处理3小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物在高度真空下干燥，获得了所述标题化合物。
                              实施例39
                              化合物392-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4] 三唑-3-基]丙基}苯氧基)-2-甲基-3-苯基丙酸
Figure A0181858701722
步骤A：制备4-(4-羟基苯基)丁酸酰肼
Figure A0181858701731
将4-(4-羟基苯基)丁酸甲酯(4.93g，0.025mol)和肼水合物(25.4g，0.254mol)在甲醇(64mL)中的混合物加热回流1小时。然后将其冷却至室温，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，获得了所述标题化合物，为白色结晶(3.30g，67％)。
                      400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.89(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，3.32(s，2H)，2.40(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.67(m，2H)；质谱(M-H-)＝193.27.步骤B：制备
向步骤A的产物(3.49g，0.0180mol)在THF(900mL)内的溶液中滴加异氰酸甲酯(Aldrich，1.17mL，0.0198mol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为灰白色粉末(3.2g，71％)。质谱(M-H-)＝250.30。步骤C：制备5-[3-(4-羟基苯基)丙基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858701741
向步骤B的产物(3.21g，0.0128mol)在甲醇(64mL)内的溶液中一次性加入氢氧化钾(10.8g，0.181mol)。将该反应混合物在70℃加热36小时。将残余物减压浓缩，并溶解在水(80mL)中。通过浓盐酸将该水溶液酸化至pH＝2，产物沉淀出来。将该多相混合物搅拌18小时，通过过滤收集产物，获得了所述标题化合物，为灰白色固体(4.5g，超过理论产率)。
                                    400MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，2.42(t，J＝7.6H2，2H)，1.80-1.77(m，2H)；质谱(M+H+)＝234.21，(M-H-)＝232.29.步骤D：制备2-(4-叔丁基苄基)-5-{3-[4-(4-叔丁基苄氧基)-苯基]丙基}-4-甲基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858701742
向步骤C的产物(1.00g，4.3mmol)在DMF(21.2mL)内的溶液中加入4-叔丁基苄基溴(3.86g，17mmol)，然后加入碳酸钾粉末(2.92g，22mmol)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物(1.12g，59％)。
                                       400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.26(m，8H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.89(s，2H)，3.15(s，3H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95(五重峰，J＝7.6H2，2H)；1.29(m，18H)；质谱(M+H+)＝526.43.步骤E：制备2-(4-叔丁基苄基)-5-[3-(4-羟基苯基)丙基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858701751
向步骤D的产物(1.12g，2.1mmol)在EtOH(21mL)内的溶液中加入5％Pd/C(22mg)和氢气囊。将该反应搅拌18小时。经由硅藻土过滤出催化剂以后，将滤液浓缩，获得了所述标题化合物，为白色固体(0.746mg，92％)。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，δ6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.89(s，2H)，3.15(s，3H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46( t，J＝7.2Hz，2H)，1.97-1.92(m，2H)；1.28(s，9H)；质谱(M+H+)＝380.26.步骤F：制备2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基)苯氧基)丙酸乙酯
Figure A0181858701761
向步骤E的产物(0.746g，1.97mmol)在DMF(7.9mL)内的溶液中加入溴丙酸乙酯(0.713g，3.94mmol)，然后加入碳酸钾粉末(1.36g，9.85mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)反萃取水相，然后将合并的有机相用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法纯化产物(90g SiO2，50％乙酸乙酯在己烷中的混合物至100％乙酸乙酯)，获得了所述乙酯，为油状物(0.754g，80％)。
               400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.70(q，J＝6.8Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.62(t，J＝7.6 Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.94(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28-1.23(m，12H)；质谱(M+H+)＝480.2.步骤G：制备2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基)苯氧基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯
Figure A0181858701762
在电磁搅拌下，将步骤F的产物(0.752g，1.6mmol)在THF(12mL)中的溶液在氮气氛下冷却至-78℃。经由注射器滴加LHMDS(1M的THF溶液，1.96mL)，然后通过注射器加入苄基溴(0.992g，5.8mmol)与四丁基碘化铵(57mg，0.15mmol)的混合物。让该反应在-78℃进行1小时，然后在-20℃进行4 小时，最后在室温进行1小时。用饱和氯化铵水溶液中止该反应，并加入乙酸乙酯。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化产物(50g SiO2，50％乙酸乙酯在己烷中的混合物至100％乙酸乙酯)，获得了所述乙酯，为油状物(0.224g，25％)。
                                     400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.25(m，9H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.31(d，J＝9.6Hz，2H)，3.16(d，J＝9.6Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.34(s，3H)，1.27-1.20(m，12H)；质谱(M+H+)＝570.3，(M+NH4 +)＝587.3.步骤H：制备2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}苯氧基)-2-甲基-3-苯基-丙酸
Figure A0181858701771
在电磁搅拌下，将步骤G的产物(0.073g，0.13mmol)在EtOH(1.3mL)中的溶液用NaOH(5M水溶液，0.128mL)处理，并加热回流18小时。使用1M HCl将该反应混合物酸化至pH＝1，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)，分离各层，用EtOAc(3×10mL)反萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，获得了产物，为粘性固体(0.054g，77％)。质谱(M+H+)＝542.2，(M-H-)＝540.2。
                            实施例40
                             化合物402-(4-(3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4] 三唑-3-基]丙基}苯氧基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure A0181858701781
步骤A：制备2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基)苯氧基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在电磁搅拌下，向2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}苯氧基)丙酸乙酯(实施例1，步骤F)(0.119g，0.25mmol)在THF(1.7mL)内的溶液在氮气氛下冷却至-78℃。经由注射器滴加LHMDS(1M的THF溶液，0.31mL)，然后通过注射器加入4-氟苄基溴(0.173g，0.91mmol)与四丁基碘化铵(10mg，0.03mmol)的混合物。让该反应在-78℃进行1小时，然后在-20℃进行4小时，最后在室温进行1小时。用饱和氯化铵水溶液中止该反应，并加入乙酸乙酯。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化产物(30g SiO2，50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所述乙酯，为油状物(0.051g，35％)。
                                            400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.22(m，8H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.2 0(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28(d，J＝14.0Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.12(d，J＝14.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.28-1.22(m，18H).步骤B：制备2-(4-(3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}苯氧基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸
在电磁搅拌下，将步骤A的产物(54mg，0.09mmol)在EtOH(0.9mL)中的溶液用NaOH(5M水溶液，0.091mL)处理，并加热回流18小时。使用1M HCl将该反应混合物酸化至pH＝1，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)，分离各层，用EtOAc(3×10mL)反萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，获得了所述产物，为粘性固体(0.029g，57％)。
                                  400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，3.08(s，2H)，2.53-2.45(m，4H)，1.82-1.78(m，2H)，1.25(s，3H)，1.22(s，9H)；质谱(M+H+)＝560.3，(M-H-)＝558.3.
                      实施例41
                           化合物412-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苄基)-4，5-二氢- 1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-3-苯基-丙酸
Figure A0181858701801
步骤A：制备4-甲基-2-(3-三氟甲基苄基)-5-{3-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858701802
向5-[3-(4-羟基苯基)丙基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(实施例1，步骤C)(0.350g，1.50mmol)在DMF(5mL)内的溶液中加入3-三氟苄基溴(1.03g，4.29mmol)，然后加入碳酸钾粉末(0.74g，5.35mmol)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。用MgSO4将有机相干燥并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化(125mL SiO2)，用50％EtOAc/己烷洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物(0.675g，82％)。
                           400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.63-7.42(m，7H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.09(s，2H)，4.98(s，2H)，3.18(s，3H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97(五重峰，J＝7.6Hz，2H)；质谱(M+H+)＝550.3.步骤B：制备5-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858701811
向步骤A产物(0.67g，1.22mmol)在EtOH(50mL)内的溶液中加入5％Pd/C(85mg)和氢气囊。将该反应搅拌18小时。经由硅藻土过滤出催化剂后，将滤液浓缩，获得了所述标题化合物(油状物，0.29g，60％)。质谱(M+H+)＝392.2。步骤C：制备2-甲基-3-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
Figure A0181858701812
向步骤B的产物(0.29g，0.74mmol)在DMF(3mL)内的溶液中加入溴丙酸乙酯(0.27g，1.47mmol，0.19mL)，然后加入碳酸钾粉末(0.51g，3.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)反萃取水相，然后将合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法纯化产物(100mL SiO2，50％乙酸乙酯在己烷中的混合物至100％乙酸乙酯)，获得了所述乙酯，为油状物(0.754g，80％)。
                                    400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.68(q，J＝7.2Hz，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；质谱(M+H+)＝492.1.步骤D：制备2-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基)-苯氧基)-3-苯基-丙酸乙酯
在电磁搅拌下，将步骤C的产物(0.22g，0.45mmol)在THF(2.8mL)内的溶液在氮气氛下冷却至-78℃。经由注射器滴加LHMDS(1M的THF溶液，0.56mL)，然后通过注射器加入苄基溴(0.27g，1.6mmol)与四丁基碘化铵(16mg，0.045mmol)的混合物。让该反应在-78℃进行1小时，然后在-20℃进行4小时，最后在室温进行1小时。用饱和氯化铵水溶液中止该反应，并加入乙酸乙酯。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化产物(100mLSiO2，15％EtOAc/己烷-70％EtOAc/己烷)，获得了所述乙酯，为油状物(23mg，9％)。
                     400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.22(m，9H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.97(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28(d，J＝14.0Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.12(d，J＝14.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.38(s，3H)，1.28(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，zH)；质谱(M+H+)＝582.4；(M+NH4 +)＝599.4.步骤E：制备2-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-3-苯基-丙酸
Figure A0181858701831
在电磁搅拌下，将步骤D的产物(20mg，0.034mmol)在EtOH(2mL)中的溶液用NaOH(5M水溶液，40μL)处理，并加热回流18小时。使用1M HCl将该反应混合物酸化至pH＝1，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)，分离各层，用EtOAc(3×10mL)反萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，获得了所述产物，为粘性固体(10.3mg，54％)。质谱(M+H+)＝554.3，(M-H-)＝552.3。
                               实施例42
                              化合物422-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-苯氧基苄基)-4，5-二氢-1H- [1，2，4]三唑-3-基]丙基}苯氧基)-3-苯基丙酸 步骤A：制备4-甲基-2-(3-苯氧基-苄基)-5-{3-[4-(3-苯氧基-苄氧基)-苯基]-丙基}-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858701842
向5-[3-(4-羟基苯基)丙基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(实施例1，步骤C)(0.350g，1.50mmol)在DMF(5mL)内的溶液中加入3-苯氧基苄基氯(0.94g，4.29mmol)，然后加入碳酸钾粉末(0.74g，5.35mmol)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化(125ml-SiO3)，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物(0.0.78g，87％)。
                          400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.32(q，J＝7.6Hz，4H)，7.30-7.25(m，3H)，7.20-6.90(m，10H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.91(s，2H)，3.16(s，3H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(五重峰，J＝7.6Hz，2H)；质谱(M+H+)＝598.4.步骤B：制备5-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-甲基-2-(3-苯氧基-苄基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
向步骤A的产物(0.78g，1.30mmol)在EtOH(10mL)和EtOAc(2mL)内的溶液中加入5％Pd/C(85mg)和氢气囊。将该反应搅拌72小时。经由硅藻土过滤出催化剂后，将滤液浓缩，获得了所述标题化合物，为油状物(0.138g，25％)。质谱(M+H+)＝416.1。步骤C：制备2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-苯氧基苄基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}苯氧基)丙酸乙酯
Figure A0181858701852
向步骤B的产物(0.138g，0.33mmo l)在DMF(1.3mL)内的溶液中加入溴丙酸乙酯(0.120g，0.66mmol)，然后加入碳酸钾粉末(0.23g，0.0017mol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)反萃取水相，然后将合并的有机相用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法纯化产物(20g SiO2，50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所述乙酯，为油状物(0.144g，84％)。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.15(m，4H)，7.00-6.69(m，9H)，4.81(s，2H)，4.61(q，J＝6.8Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)；质谱(M+H+)＝516.3，(M+NH4 +)＝533.3.步骤D：制备2-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-苯氧基苄基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}苯氧基)-3-苯基丙酸乙酯
Figure A0181858701861
在电磁搅拌下，将步骤C的产物(0.144g，0.00028mol)在THF(2mL)中的溶液在氮气氛下冷却至-78℃。经由注射器滴加LHMDS(1M的THF溶液，0.348mL)，然后通过注射器加入苄基溴(0.176g，0.00103mol)与四丁基碘化铵(0.010g，0.00003mol)的混合物。让该反应在-78℃进行1小时，然后在-20℃进行4小时，最后在室温进行1小时。用饱和氯化铵水溶液中止该反应，并加入乙酸乙酯。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化产物(50gSiO2，50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所述乙酯，为油状物(0.146g，87％)。
                400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.24(m，8H)，7.09-6.74(m，10H)，4.90(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.30-3.15(m，5H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.38(s，3H)，1.27-1.20(m，3H)；质谱(M+H+)＝606.2，(M+NH4 +)＝623.2.步骤E：制备2-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-5-氧代-1-(3-苯氧基苄基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基)苯氧基)-3-苯基丙酸
在电磁搅拌下，将步骤D的产物(0.120g，0.00020mol)在EtOH(2.0mL)中的溶液用NaOH(5M水溶液，0.198mL)处理，并加热回流48小时。使用1M HCl将该反应混合物酸化至pH＝1，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)，分离各层，用EtOAc(3×10mL)反萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，获得了产物，为粘性固体(0.097g，85％)。
                                      400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.24(m，8H)，7.14-6.73(m，10H)，4.81(s，2H)，3.25-3.07(m，5H)，2.52(m，4H)，1.82-1.76(m，2H)，1.26(s，3H)；质谱(M+H+)＝578.3，(M-H-)＝576.3.
通过类似于上述实施例中描述的方法，合成了具有下表所示结构式的另外的本发明化合物。在下表中进一步举例说明这些另外的化合物。
                                   表I
  实施例序号   R4     R3     R2    R20   R21     R22
    43   CH3     CH3     丙基    OH   H     H
    44   CH3     CH3     丁基    H   H     OCH3
    45   CH3     CH3     CH3    H   H     OCH3
    46   CH3     CH3     丙基    H   NO2     H
    47   CH3     CH3     乙基    H   H     OCH3
    48   乙基     CH3     丙基    H   CH3     H
    49   苄基     CH3     丙基    H   CH3     H
    50   H     H     丙基    CH3   CH3     H
    51   CH3     H     丙基    CH3   CH3     H
    52   乙基     H     丙基    CH3   CH3     H
    53   异丙基     H     丙基    CH3   CH3     H
    54   F     F     丙基    CH3   CH3     H
    55   环己基     H     丙基    CH3   CH3     H
    56   苯基     H     丙基    CH3   CH3     H
    57   2-羟基乙基     H     丙基    CH3   CH3     H
    58   F     H     丙基    CH3   CH3     H
    59   丁基     H     丙基    CH3   CH3     H
    60   戊基     H     丙基    CH3   CH3     H
    61   H     H     丙基    H   叔丁基     H
    62   CH3     H     丙基    H   叔丁基     H
    63   乙基     H     丙基    H   叔丁基     H
    64   异丙基     H     丙基    H   叔丁基     H
    65   F     F     丙基    H   叔丁基     H
    66   环己基     H     丙基    H   叔丁基     H
    67   苯基     H     丙基    H   叔丁基     H
  68  2-羟基乙基     H   丙基   H   叔丁基     H
  69  丁基     H   丙基   H   叔丁基     H
  70  戊基     H   丙基   H   叔丁基     H
  71  CH3     CH3   2-甲氧基乙基   CH3   CH3     H
  72  H     H   乙基   H   CH3     H
  73  CH3     H   乙基   H   CH3     H
  74  乙基     H   乙基   H   CH3     H
  75  异丙基     H   乙基   H   CH3     H
  76  环己基     H   乙基   H   CH3     H
  77  苯基     H   乙基   H   CH3     H
  78  CH3     CH3   叔丁基   CH3   CH3     H
  79  CH3     CH3   异丙基   CH3   CH3     H
  80  CH3     CH3   H   H   H     Cl
  81  CH3     CH3   H   CF3   H     CF3
  82  CH3     CH3   H   H   Cl     Cl
  83  CH3     CH3   H   H   F     F
  84  OCH3     H   丙基   H   叔丁基     H
  85  CH3     CH3   H   H   叔戊基     H
  86  CH3     CH3   H   H   CF3     H
  87  CH3     CH3   H   H   OCF3     H
  88  CH3     CH3   H   H   CF3     F
  89  CH3     CH3   2-苯氧基乙基   CH3   CH3     H
  90  CH3     CH3   环丙基甲基   CH3   CH3     H
  91  CH3     CH3   丙基   H   氨基     H
  92  CH3     CH3   2，4-二甲氧基苄基   H   CH3     H
    93     CH3     CH3 2，4-二甲氧基苄基     CH3     H   CH3
    94     CH3     CH3 2，4-二甲氧基苄基     H    叔丁基    H
    95     CH3     CH3 2，4-二甲氧基苄基     H     H    苯氧基
    96     CH3     CH3 2，4-二甲氧基苄基     H     H    CH3
    97     CH3     CH3 2，4-二甲氧基苄基     H     H    CF3
    98     CH3     CH3 2，4-二甲氧基苄基     CH3     CH3    H
    99     CH3     CH3 2，4，6-三甲氧基苄基     H     CH3    H
通过类似于上述实施例中描述的方法，还合成了具有下表所示结构式的其它本发明化合物。
Figure A0181858701901
  实施例     R2     R20   R21     R22
    100     丙基     CH3   CH3     H
    101     丙基     H   叔丁基     H
    102     乙基     H   CH3     H
    103     甲基     H   CH3     H
Figure A0181858701911
  实施例   E     Y     X   R1   R2
  104   2(2-甲基)丙酸     O     亚丁基   4-甲基苄基   乙基
  105   2(2-甲基)丙酸     0     亚丁基   4-甲基苄基   丙基
  106   乙酸     0     亚丙基   苯基   丙基
  107   2(2-甲基)丙酸     O     亚丙基   苯基   丙基
  108   2(2-甲基)丙酸     O     亚丙基   β-萘基甲基   CH3
  109   2(2-四唑)乙基     O     亚丙基   4-叔丁基苄基   丙基
  110   2(2-甲基)丙酸     0     亚乙基   3-甲氧基苄基   己基
  111   COOH     亚丙基   4-叔丁基苄基   乙基
  112   2(2-甲基-3-四唑)乙基     0     亚丙基   3，4-二甲氧基苄基   CH3
Figure A0181858701921
  实施例     R4   X     R2   R21
   113     CH3   亚丙基     CH3   叔丁基
   114     苄基   亚丙基     CH3   叔丁基
   115     CH3   亚丁基     丙基   甲基
                           实施例116 (3-甲氧基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(5.59g，42.3mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的溶液中加入间甲氧基苯甲醛(5.17mL，5.76g，42.3mmol)。缓慢地加入己烷(70mL)，发生了结晶。将所得浆液在室温搅拌45分钟，然后冷却至0℃。将该浆液在0℃搅拌60分钟，然后过滤，用冷的己烷(20mL)洗涤，在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(9.68g，91.4％)：
                   mp 135.6-137.4℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，7.29(t，1H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝7Hz)，6.92(q，1H，J＝7Hz)，3.75(s，3H)，1.45(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.2，153.1，143.7，136.8，130.5，120.0，116.2，111.3，80.1，55.7，28.7；IR(KBr研磨)：3360，3010，2982，2838，1510，1487cm-1；将一部分产物用乙酸乙酯重结晶，并进行元素分析。元素分析：C13H18N2O3的计算值：C，62.38；H，7.25；N，11.19.实测值：C，62.34.；H，7.46；N，11.19。
Figure A0181858701931
(3-甲氧基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(3-甲氧基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(7.03g，28.1mmol)和Pt/C(5％，无水，5.07g)在THF(80mL)中浆化，并在室温和50psig下氢化8小时。然后将浆液经由硅藻土过滤，并在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(6.68g，94.0％)：
                                         1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，6.85(d，1H，J＝7Hz)，6.77(d，1H，J＝7Hz)，3.84(s，2H)，3.72(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ159.9，157.1，141.1，129.7，121.1，114.1，113.1，78.9，55.5，54.9，28.9；IR(CHCl3)：3008，2982，2935，1712cm-1；高分辨质谱：m/zC13H20N2O3Na的计算值：275.1372，实测值：275.1381.3-(氨基羰基)-2-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(3-甲氧基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(6.30g，25.0mmol)溶解在异丙基醇(IPA，65mL)中。经由注射器一次性加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(4.73g，34.9mmol)，并将该溶液在室温搅拌7小时。将该浆液冷却至0-5℃，过滤，并用冷的IPA洗涤。将固体在40℃真空干燥过夜，获得了所述标题化合物，为白色固体(4.71g，63.9％)。将滤液浓缩，并通过柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，又获得一部分化合物(0.91g，12.3％)。将这两部分化合物合并，获得了5.82g(76.2％)所述标题化合物：
                                 mp136.3-138.5℃；1HNMR(DMSO-d6，60℃)δ8.70(s，1H)，7.20(t，1H，J＝8Hz)，6.80(m，3H)，5.90(s，2H)，4.50(s，2H)，3.74(s，3H)，1.36(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，20℃)δ159.9，159.6，155.0，140.2，129.8，120.9，114.0，113.2，80.2，55.6，51.1，28.7；IR(CHCl3)；3003，2984，2938，1745，1680cm-1；元素分析C14H21N3O4的计算值：C，56.94；H，7.17；N，14.23.实测值：C，56.54；H，7.17；N，13.98.1-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
将3-(氨基羰基)-2-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(5.30g，17.9mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中。将甲磺酸(1.93g，19.9mmol)一次性加入，并将该溶液在室温搅拌过夜。将所得浆液冷却至0-5℃，过滤，用冷的二氯甲烷洗涤固体。将固体在40℃真空干燥过夜，获得了所述标题化合物，为白色固体(5.05g，96.6％).
       mp130.3-132.1℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.7(宽的s，3H)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.05(宽的s，2H)，6.88(s，3H)，4.69(s，2H)，3.74(s，3H)，3.34(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.1，158.2，137.3，130.5，120.7，114.3，114.0，55.7，52.7，40.4；IR(KBr研磨)：3186，2939，1719，1707，1168cm-1；元素分析C9H13N3O2的计算值：C，41.23.；H，5.88；N，14.42.实测值：C，40.86.；H，5.92；N，14.61.
Figure A0181858701951
1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3-甲氧基苯基甲基)氨基脲
将4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]丁酸(4.86g，16.5mmol)溶解在乙酸乙酯(40mL)中。在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(100mg，1.37mmol)存在下向该溶液中滴加草酰氯(2.43g，19.14mmol)。通过HPLC证实了酰氯形成完全.在0-5℃将该溶液滴加到1-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(4.80g，16.5mmol)和吡啶(1.30g，16.5mmol)在乙酸乙酯(55mL)内的溶液中。在0-5℃搅拌6小时后，再加入一部分吡啶(1.30g，16.5mmol)，并将所得溶液在0-5℃搅拌1小时，这时反应完全。将该溶液温热至室温，用1N HCl(80mL)洗涤2次，用5％碳酸氢钠水溶液(80mL)洗涤2次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至蜡状固体。将该固体从甲苯(17mL)与正庚烷(7mL)的混合物中于60℃重结晶，冷却至0-5℃并过滤。将固体在40℃真空干燥过夜，获得了所述标题化合物，为白色固体(5.05g，65％)：
          1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.60(s，1H)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，7.00(d，2H)，6.80(m，3H)，6.71(d，2H，J＝8Hz)，5.92(s，2H)，4.52(s，2H)，4.15(q，J＝7Hz)，3.71(s，3H)，2.45(t，2H，J＝7Hz)，2.07(t，2H，J＝7Hz)，1.73(quint，2H，J＝7Hz)，1.48(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174，0，171.9，159.9，159.3，153.7，140.5，135.9，129.9；129.7，120.9，119.4，114.1，113.1，79.2，61.6，55.5，50.9，34.3，33.4，27.2，25.7，14.6 ；IR(KBr研磨)：3450，3320，3275，3202，2997，2940，1730，1646，1511cm-1；元素分析C25H33N3O6的计算值：C，63.68；H，7.05；N，8.91.实测值：63.49 ；H，7.02；N，8.99.2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将[-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3-甲氧基苯基甲基)氨基脲(4.08g，8.65mmol)溶解在乙酸乙酯(7.5mL)中。一次性加入1S(+)-10-樟脑磺酸(2.21g，9.51mmol)，并将该溶液加热回流过夜。将该溶液冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL×2)和1N HCl(40mL×2)洗涤。将有机相浓缩至橙色油状物。将该油状物再溶于乙酸乙酯(40mL)中。加入Amberlyst-15树脂(4.41g)，将该混合物加热至50℃，并搅拌4小时以除去去脲化的(de-ureated)杂质。然后将该混合物冷却至室温，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化(SiO2，9∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为橙色油状物(1.93g，49.2％)。
                   1H NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.22(t，1H，J＝8Hz)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，6.82(d，1H，J＝2Hz)，6.76(m，2H)，6.68(d，2H，J＝2Hz)，4.73(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.69(s，3H)，2.48(t，2H，J＝8Hz)，2.36(t，2H，J＝8Hz)，1.80(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7Hz)；13CNMR(DMSO-d6)δ174.0，160.0，155.0，153.8，146.7，139.8，135.5，130.2，129.8，120.1，119.5，113.8，113.2，79.2，61.6，55.6，47.8，34.0，28.4，26.2，25.7，14.6；IR(CHCl3)2940，1692，1508，1467cm-1；元素分析C25H31N3O5的计算值：C，66.21.；H，6.89；N，9.26.实测值：C，66.29；H，6.75；N，9.19.
Figure A0181858701971
2-(4-(3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将2-(4-3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.55g，3.42mm0l)溶解在乙醇(7.5mL)与去离子水(7.5mL)的混合物中。一次性加入固体氢氧化钠(0.36g，8.73mmol)，将该溶液温热至70℃，并搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，用6N HCl将pH调节至7。将该溶液浓缩，获得了模糊的黄色油状物。将该油状物在1N HCl(10mL)与乙酸乙酯(15mL)之间分配。然后将水层用乙酸乙酯(15mL)再萃取，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在50℃真空浓缩过夜，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(1.41g，97.0％)。
                                        1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(宽的s，1H)，11.47(s，1H)，7.23(t，1H，J＝8Hz)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，6.82(d，1H，J＝2Hz)，6.75(m，5H)，4.73(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(宽的s，1H)，2.48(t，2H，J＝8Hz)，2.36(t，2H，J＝8Hz)，1.80(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.46(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，20℃)δ175.8，160.0，155.0，154.1，146.8，139.8，135.0，130.3，129.7，120.1，119.1，113.8，113.2，78.9，55.6，47.8，40.6，40.5，34.0，28.4，27.5，26.2，25.7；IR(CHCl3)1707，1603，1509，1159cm-1；元素分析C23H27N3O5的计算值：C，64.93；H，6.40；N，9.88.实测值：C，65.02；H，6.65；N，9.57.
                               实施例117
Figure A0181858701981
步骤A：
Figure A0181858701991
将4-甲氧基苯基乙酸甲酯(Aldrich，10.0g，0.056mol)和肼水合物(EM Sciences，27.8g，0.556mol)的甲醇溶液在室温搅拌过夜。将所得溶液浓缩，加到水中，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将有机层合并，用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了固体产物，将其用己烷/乙醚洗涤，过滤，获得了所需的酰基肼，为白色固体。C9H12O2N2(MW＝180.21)；质谱(MH+)＝181.0步骤B：
将步骤A的酰基肼(8.0g，0.044mol)的四氢呋喃溶液(150mL)用异氰酸丙酯(Aldrich，1.2g，0.014mol)处理，并在室温搅拌过夜，期间形成了沉淀。将所得悬浮液用甲醇(20ml)处理，再搅拌30分钟。然后加入己烷，将该混合物过滤，获得了所需的酰基氨基脲，为白色固体，不用进一步纯化直接使用。C13H19N3O3(MW＝265.31)步骤C：
将得自步骤B的酰基氨基脲(10.0g，0.038mol)的甲醇溶液(150mL)搅拌，并用固体氢氧化钾(21.1g，0.377mol)处理。将该混合物在60℃加热24小时，然后冷却至室温，并搅拌48小时。将溶剂减至约75ml，加到水中，用浓盐酸酸化至pH6，并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并有机层，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了固体，将其用己烷/乙醚洗涤，获得了所需的N4-丙基三唑啉酮，为白色固体。C13H17N3O2(MW＝247.30)；质谱(MH+)＝248.1步骤D：
Figure A0181858702001
将得自步骤C的N4-丙基三唑啉酮(7.0g，0.028mol)溶解在DMF(75mL)中，并用氯对二甲苯(Aldrich，6.0g，0.043mol)和碳酸钾粉末(Aldrich，15.6g，0.113mol)处理。将所得混合物在60℃加热过夜。将该冷的反应混合物加到盐酸(1N，200mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了粗产物，为油状物。通过快速色谱法纯化(梯度：100％己烷-2∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的N2-对甲基苄基三唑啉酮。C21H25N3O2(MW＝351.45)；质谱(MH+)＝352.2步骤E：
将得自步骤D的N2-对甲基苄基三唑啉酮(1.5g，0.004mol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并在干燥管下冷却。滴加三溴化硼溶液(3.1g，1.2mL，0.013mol)。然后将该反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。通过滴加甲醇(5mL)来中止该反应，加到水中，并用二氯甲烷萃取(2×)。将有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了所需的酚，为油状物，不用进一步纯化直接使用。C20H23N3O2(MW＝337.4)；质谱(MH+)＝338.3步骤F：
将得自步骤E的酚(1.3g，0.004mol)溶解在乙醇(50mL)中，并用2-溴异丁酸乙酯(Aldrich，2.3g，1.7mL，0.012mol)、碳酸钾粉末(Aldrich，2.2g，0.016mol)和硫酸镁(0.6g，0.005mol)处理。将所得混合物在干燥管下搅拌并于55℃加热过夜。将冷却的反应混合物加到盐酸(5N，70ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度：100％己烷-3∶2乙酸乙酯∶己烷)，获得了所需的乙酯。C26H33N3O4(MW＝451.6)；质谱(MH+)＝452.3步骤G：
Figure A0181858702021
将得自步骤F的乙酯(0.8g，0.002mol)溶解在甲醇(12mL)中，并加入氢氧化钠(2N，3.0ml，0.006mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物加到盐酸HCl(5N，15ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×)。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度：100％己烷-1∶1乙酸乙酯/己烷，然后是10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物)，获得了所需羧酸，为白色泡沫状物。C24H29N3O4(MW＝423.5)；质谱(MH+)＝424.3；(MH-)＝422.1
                          实施例1182-(正丙基氨基羰基)-2-(4-甲基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将4-甲基苯基甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(5.02g，21.2mmol)溶解在异丙醇(50mL)中。经由注射器一次性加入异氰酸丙酯(2.71g，31.9mmol)，并将该溶液在室温搅拌1小时。将该溶液浓缩，获得了澄清的黄色油状物，通过柱色谱法纯化(SiO2，2∶3乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为白色固体(5.58g，82％)：
        mp87.8-89.4℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.45(s，1H)，7.10(d-d，4H，J＝8.2Hz)，6.21(s，1H)，4.43(s，1H)，3.01(q，2H，J＝6.4Hz)，2.27(s，3H)，1.41(sext.，2H，J＝7.3Hz)，1.35(s，9H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)；13C NMR(DMSO-d6，20℃)δ158.6，155.1，136.6，135.5，129.3，129.0，80.2，51.0，42.2，28.6，23.7，21.4，11.8；元素分析C17H27N3O3的计算值：C，63.53；H，8.47；N，13.07.
Figure A0181858702031
N-丙基-1-(4-甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
向2-(丙基氨基羰基)-2-(4-甲基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(3.0204g，9.397mmol)在二氯甲烷(25mL)内的溶液中加入甲磺酸(762μL，11.7mmol)，并将该混合物搅拌21小时。然后将该混合物真空浓缩至油状物，重结晶(乙酸乙酯)，获得了所述标题化合物，为白色固体(2.0639g，6.502mmol，69％)：
                                   mp108.5-111.4℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.18(s，4H)，4.67(s，2H)，3.06(t，2H，J＝7.0Hz)，2.35(s，3H)，2.81(s，3H)，1.44(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.7，138.0，132.5，129.9，128.8，52.7，42.7，40.6，23.3，21.4，11.9；IR(CHCl3)3416，3009，2967，2936，2877，1691，1543cm-1.元素分析C12H19N3O·CH4O3S的计算值：C，49.19；H，7.30；N，13.24.实测值：C，48.87；H，7.32；N，13.28.1-[(4-甲氧基苯基)丁酰基]-2-(4-甲基苯基甲基)-4-丙基)氨基脲
用5分钟向4-(4-甲氧基苯基)丁酸(2.0207g，10.42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在乙酸乙酯(25mL)内的溶液中滴加草酰氯(1.13mL，13.02mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩以除去过量草酰氯。将所得油状物再溶解在乙酸乙酯(15mL)中，然后在0-5℃一次性加到N-丙基-2-(4-甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(3.1578g，9.95mmol，)和吡啶(2mL，24mmol)在乙酸乙酯(10mL)内的溶液中。将该反应在室温搅拌1小时，然后用1NHCl(2×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为白色固体(3.76g，9.47mmol，95％)：mp86.5-88.2℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.45(s，1H)，7.10(m，4H)，6.92(AB，4H，J＝8.0Hz)，6.25(s，1H)，4.50(s，1H)，3.71(2，3H)，2.99(m，2H)，2.45(t，2H，J＝8.0Hz)，2.26(s，3H)，2.06(t，2H，J＝7.5Hz)，1.72(t，2H，J＝7.5Hz)，1.40(m，2H)，0.81(t，3H，J＝8.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.0，158.2，158.1，136.7，135.8，134.1，129.9，129.4，128.9，114.3，55.6，50.8，42.3，34.3，33.4，27.3，23.7，21.4，11.9；IR(CHCl3)3456，2996，2963，2936，2876，1708，1669cm-1.元素分析C23H31N3O3的计算值：C，69.49；H，7.86；N，10.57.实测值：C，69.36；H，7.71；N，10.54.5-[3-(4-甲氧基苯基)-丙基]-2-(4-甲基苄基)-4-丙基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮
向1-[(4-甲氧基苯基)丁酰基]-2-(4-甲基苯基甲基)-4-丙基)氨基脲(1.24g，3.12mmol)在乙酸乙酯(25mL)内的溶液中加入樟脑磺酸(0.80g，3.43mmol)，并将所得混合物在回流状态下搅拌2小时。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、1N HCl(2×25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为油状物(1.14g，3.00mmol，96％)：
                      1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(s，4H)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(q，2H，J＝5.0Hz)，4.77(s，2H)，3.69(s，3H)，3.46(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(t，2H，J＝7.5Hz)，2.23，(s，3H)，1.82(m，2H)，1.52(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ158.2，154.1，146.8，137.2，135.1，133.9，129.9，129.7，128.1，114.4，55.6，48.3，42.8，34.0，28.1，24.8，22.5，21.3，11.5；IR(CHCl3)1691，1513，1465，1247，1225cm-1.元素分析C23H29N3O2的计算值：C，72.79；H，7.70；N，11.07.实测值：C，72.82；H，7.87；N，11.11.
Figure A0181858702061
                   实施例1195-[3-(4-羟基苯基)-丙基]-2-(4-甲基苄基)-4-丙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
将5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-(4-甲基苄基)-4-丙基-2，4-二氢[1，2，4]-三唑-3-酮(0.770g，2.03mmol)和过量吡啶盐酸盐在搅拌下于180℃熔化在一起。冷却至室温后，将其在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中稀释。用乙酸乙酯萃取(2×25mL)水层。将合并的有机层用5N HCl(50mL)、饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为黄色油状物(0.670g，1.83mmol，90％)：
                    1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.10(q，4H，J＝3.0Hz)，6.79(AB，4H，J＝8.5Hz)，4.77(s，2H)，2.5(t，2H，J＝ 7.5Hz)，2.46(t，2H，J＝7.5Hz)，2.24(s，3H)，1.79(m，2H)，1.51(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ156.1，154.1，146.8，137.2，135.1，132.1，129.9，129.7，128.1，115.7，48.3，42.8，34.1，28.2，24.7，22.5，21.3，11.5 ；IR(CHCl3)3007，2937，1690，1515，1463cm-1.高分辨质谱C22H28N3O2的计算值：366.2182.实测值：366.2191.
                       实施例1202-甲基-2-(4-{3-[1-(4-甲基苄基)-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-丙酸乙酯
向乙醇钠(1.22mL，3.28mmol)和乙酸乙酯(322μL，3.28mmol)的混合物中加入在乙醇(10mL)中的5-[3-(4-羟基苯基)-丙基]-2-(4-甲基苄基)-4-丙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(1.2g，3.28mmol)，并将所得混合物在回流状态下搅拌1小时。然后加入2-丁基异丁酸乙酯(1.08mL，7.38mmol)，并将该反应继续回流1小时。然后用5分钟滴加乙醇钠(1.22mL，3.28mmol)，并将该反应继续回流4.5小时。再加入乙醇钠(520μL，1.4mmol)和2-丁基异丁酸乙酯(205μL，1.4mmol)，并将该反应继续回流4小时。再加入乙醇钠(336μL，0.903mmol)和2-丁基异丁酸乙酯(132μL，0.903mmol)，并将该反应继续回流3小时。最后再加入乙醇钠(200μL，0.54mmol)和2-丁基异丁酸乙酯(100μL，0.133mmol)，并将该反应继续回流1.5小时。将该反应冷却至室温，然后在浓的HCl(1.5g，41mmol)的水(50mL)溶液内中止反应。将所得溶液真空浓缩，置于乙酸乙酯(100mL)中，并弃去水层。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为黄色油状物(990mg，2.06mmol，63％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(s，4H)，6.87(AB，4H，J＝8.0Hz)，4.77(s，2H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，3.46(t，2H，J＝6.5Hz)，2.54(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(t，2H，J＝7.5Hz)，2.24(s，3H)，1.82(m，2H)，1.51(m，2H)，1.47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7.5Hz)，0.79(t，3H，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，154.1，153.8，146.7，137.2，135.6，135.1，129.75，129.66，128.1，119.6，79.2，61.6，48.3，42.8，34.0，27.8，25.7，24.8，22.5，21.3，14.5，11.5；IR(CHCl3)3005，2939，2878，1729，1692，1509cm-1.元素分析C28H37N3O4的计算值：C，70.12；H，7.78；N，8.76.实测值：C，69.92；H，7.84；N，8.77.
                          实施例121
在搅拌下于室温向2-甲基-2-(4-(3-[1-(4-甲基苄基)-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-丙酸乙酯(0.45g，0.938mmol)在甲醇(7mL)内的溶液中加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并搅拌18小时。将该反应混合物浓缩至薄膜状物，并在乙酸乙酯(25mL)与1N HCl(25mL)之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为黄色固体(0.400g，0.886mmol，94％)：mp94.0-96.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.92(br.s，1H)，7.10(s，4H)，6.88(AB，4H，J＝8.5Hz)，4.77(s，2H)，3.46(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(t，2H，J＝7.5Hz)，2.48(m，2H)，2.24(s，3H)，1.82(m，2H)，1.52(t，2H，J＝7.5Hz)，1.46(s，6H)，0.79(t，3H，J＝8.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，154.1，146.8，137.2，135.2，135.1，129.7，128.1，119.3，79.0，60.4，48.3，42.8，34.0，27.9，25.7，24.8，22.5，21.3，14.8，11.5；IR(CHCl3)3007，2939，2878，1692，1573，1508cm-1；元素分析C26H33N3O4的计算值：C，69.16；H，7.37；N，9.31.实测值：C，68.90；H，7.55；N，9.14.
                           实施例1224-(4-羟基苯基)丁酸
给一个22L的四颈圆底烧瓶装配上冷凝器、氮气入口、温度计头和高架搅拌装置。向该烧瓶中加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(2250g，11.58mol)，然后加入吡啶盐酸盐(5360g，46.34mol，4当量)。将所得这两种固体的混合物在氮气氛下加热至185-195℃，并且从50℃开始搅拌。将烧瓶中的内容物保持在185-195℃，并通过TLC监视反应进程(50/50v/v己烷/乙酸乙酯+1％v/v乙酸，用对甲氧基苯甲醛染色来目测检查)。2小时后，TLC分析表明原料已消耗完全。移去加热源，并将该混合物冷却至90℃，然后依次加入5N HCl(2900mL，14.47mol，1.25当量)和H2O(2700mL)。继续搅拌，直至反应器的温度达到35℃。将该混合物转移到22-L底部具有出口的圆底烧瓶中，并用叔丁基甲基醚(MTBE，6000mL)稀释。分离各层，将水部分用MTBE(3×4000mL)再萃取。合并有机部分，用5N HCl(750mL)回洗。干燥(Na2SO4)并过滤后，将该溶液真空浓缩，获得了所述标题化合物，为白色固体(2020g，96.7％)。
                     1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.15(t，2H)，2.45(t，2H)，3.33(s，1H)，6.65(d，2H)，6.95(d，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ26.5，32.5，33.5，114.6，129.0，131.2，155.3，174.2.
Figure A0181858702092
4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酸
给12-L三颈圆底烧瓶装配上高架气动搅拌装置、冷凝器、氮气入口、温度计/热电偶和加热套。向烧瓶中加入乙酸乙酯(450mL)和21％(wt.)乙醇钠的乙醇溶液(3318mL，8.87mol，2当量)。将该反应混合物在氮气氛下加热回流，并在回流状态下保持30分钟。然后将该混合物稍微冷却至回流以下的温度，加入4-(4-羟基苯基)丁酸(800g，4.43mol)。将烧瓶内容物再加热回流30分钟，然后加入2-溴异丁酸乙酯(EBIB，1954mL，13.32mol，3.0当量)。回流1小时后，给烧瓶装配上2-L加液漏斗，向加液漏斗中装入乙醇钠的乙醇溶液(1660mL，4.43mol，1当量)。用1小时将乙醇钠溶液滴加到该回流的反应中。回流30分钟后，HPLC分析表明反应已完全。移去加热源，将烧瓶内容物冷却至5-10℃，然后转移到22-L底部具有出口的圆底烧瓶中。在搅拌下用磷酸(6000mL)中止该混合物的反应，转移到20-L Buchi烧瓶中，并真空浓缩以除去乙醇。将所得晶体与过量的EBIB的水混合物冷藏过夜。然后将晶体过滤，并用水(2000mL)洗涤。将固体从漏斗中取出来，并置于装配有高架搅拌装置的20-L Buchi烧瓶中。加入水(2000mL)后，将固体在室温搅拌30分钟，然后过滤，并用庚烷(2×2500mL)洗涤。然后将固体置于真空烘箱中，并在45℃干燥，获得了所述标题化合物，为灰白色固体(1247g，95.5％)。
                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H)，1.57(s，6H)，1.92(m，2H)，2.35(t，2H)，2.60(t，2H)，4.23(q，2H)，6.76(d，2H)，7.03(d，2H).13C NMR(CDCl3)δ14.1，25.4，26.3，33.3，34.2，61.4，119.4，129.1，134.9，153.7，174.4，179.7.
Figure A0181858702101
(4-甲基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在氮气氛下向含有异丙醇(10L)的10-加仑不锈钢高压釜中加入肼基甲酸叔丁酯(1.25kg，9.46mol)，然后加入异丙醇(2L)。将其中的内容物在35℃搅拌加热30分钟，然后加入4-甲基苯甲醛(1.142kg，9.51mol)，之后加入异丙醇(0.3L)。将其中的内容物加热至45℃，加入5％Pd/C(0.3kg)在水(0.3L)和异丙醇(4L)中的浆液，然后用异丙醇(2×1L)洗涤。将其中的内容物在40psig于45℃氢化4小时，然后再加入一部分5％Pd/C(0.3kg)在水(0.3L)和异丙醇(4L)中的浆液，之后用异丙醇(2×1L)洗涤。在40psig于45℃氢化14小时，HPLC表明反应已经完全。然后将其中的内容物冷却至15℃，过滤，用异丙醇(15L)洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，获得了所述标题化合物(1.97kg，88.2％)，是以33.8wt％异丙醇溶液的形式获得的。2-(氨基羰基)-2-(4-甲基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
给22-L四颈烧瓶装配上高架搅拌装置、冷却浴、温度计探针和2-L加液漏斗。向烧瓶中加入(4-甲基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基-乙酯在异丙醇中的溶液(4988g31.73％wt/wt溶液，1583g，6.70mol)，再加入异丙醇(3130mL)以将该溶液稀释至总体积为8933mL。将异氰酸三甲基甲硅烷基酯(1179mL，8.71mol，1.3当量)加到2-L加液漏斗中，用45分钟滴加到该搅拌着的反应溶液中，同时用冷水浴将温度保持在15-25℃。通过TLC监测反应进程(50/50v/v己烷/乙酸乙酯，I2；Rf(sm)＝0.6，Rf(prod)＝0.1)。在室温搅拌过夜后，TLC表明反应已基本上完全。用庚烷(7800mL)处理该反应混合物，冷却至5-10℃，并搅拌0.5小时。将该混合物过滤，用庚烷(2×1000mL)洗涤滤饼。将该产物在真空烘箱中于30-35℃干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(1423g，96％)。
                                 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：□1.35(s，9H)，2.26(s，1H)，4.45(brs，2H)，6.06(s，2H)，7.10(s，4H)，8.88(brs，1H)；元素分析C14H21N3O3的计算值：C，60.20；H，7.58；N，15.04.实测值：C，59.65；H，7.34；N，14.87.1-(4-甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
给22-L四颈烧瓶装配上高架搅拌装置、温热/冷却浴、温度计探针、冷凝器和500-mL加液漏斗。向该烧瓶中加入2-(氨基羰基)-2-(4-甲基苯基甲基)-肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(1100g，3.94mol)和二氯甲烷(12L)。将该混合物温热至30-35℃以将所有固体完全溶解，然后冷却至25-30℃，用30分钟加入甲磺酸(MsOH)(398g，4.14mol)。用加热套替换水浴，将该反应溶液加热回流12-20小时，并通过TLC分析监测(乙酸乙酯100％；I2，Rf(sm)＝0.3，Rf(prod)＝0.1)。当反应完全时，将该反应混合物用庚烷(4000mL)稀释，冷却至10-20℃，并搅拌30分钟。过滤后，用庚烷(2×1000mL)洗涤滤饼，在35-45℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(1070g，98.6％)。
                                             1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.35(s，9H)，2.26(s，1H)，4.45(brs，2H)，6.06(s，2H)，7.10(s，4H)，8.88(brs，1H)；元素分析C10H17N3O4的计算值：S，C，43.62；H，6.22；N，15.26；S，11.64.实测值：C，43.33；H，6.21；N，14.97.
Figure A0181858702122
2-(4-(3-[1-(4-甲基苯基甲基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
给22-L四颈烧瓶装配上温度计/热电偶、加液漏斗、高架搅拌装置、氮气入口和冷却浴。向烧瓶中加入4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酸(1250g，4.247mol)、乙酸乙酯(11，250mL)和DMF(16.4mL)，将所得混合物搅拌以溶解固体。用45分钟将草酰氯(426mL，4.88mol，1.15当量)滴加到该反应混合物中，期间使用水浴将温度保持在30℃以下。然后将该混合物真空浓缩以除去溶剂和过量草酰氯，获得了4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰氯粗产物。给一个单独的22-L四颈烧瓶装配上温度计/热电偶、加液漏斗、高架搅拌装置、氮气入口和冷却浴。向该烧瓶中加入1-(4-甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(1169g，4.247mol，1当量)、乙酸乙酯(8750mL)和吡啶(790mL，9.77mol，2.3当量)。将该烧瓶的内容物冷却至0-5℃。将酰氯粗产物溶解在乙酸乙酯(1000mL)中，用20分钟滴加到含有1-(4-甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐的混合物中，同时将反应器温度保持在25℃以下。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后加入(±)-樟脑磺酸(1973g，8.494mol，2当量)。将烧瓶的内容物加热回流16小时。将该反应冷却至20℃，并转移到含有1N HCl(7500mL)的烧瓶中。搅拌后，分离各层，将有机层用饱和碳酸钠溶液(7500mL)和水(1000mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将该乙酸乙酯溶液转移到装配有冷凝器、氮气入口、温度计/热电偶和加热套的四颈烧瓶中。向烧瓶中加入Amberlyst-15树脂(1975g)，并将该混合物加热回流1小时。冷却至20℃以后，将该混合物过滤以除去树脂，并用乙酸乙酯(2×2000mL)洗涤树脂。将滤液浓缩，获得了黄褐色固体。将MTBE(5000mL)加到该粗产物中，将该混合物温热至45-50℃直至所有固体溶解。在缓慢地转动烧瓶的情况下让该溶液冷却，发生了结晶。将该浆液冷却至0-5℃，保持1小时，过滤，用冷的MTBE(1500mL)洗涤，在45℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(1027g，55.2％)。
          1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，1.47(s，6H)，1.76，(m，2H)，2.26(t，2H)，2.49(t，2H)，3.55(s，3H)，4.15(q，2H)，6.69(d，2H)，7.05(d，2H).).13C NMR(CDCl3)δ14.0，21.0，25.3，26.1，28.1，34.1，48.3，61.2，79.0，119.3，127.8，128.1，129.0，129.3，133.2，134.8，137.5，147.2，148.3，153.6，155.8，174.3.
Figure A0181858702141
2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸
给四颈烧瓶装配上高架搅拌装置和温度计探针。向该烧瓶中加入2-(4-(3-[1-(4-甲基苯基甲基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(800g，1.828mol)和甲苯(4000mL)，然后加入1N NaOH(4023mL，2.194mol，1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌5小时。将该混合物转移到22-L底部具有出口的圆底烧瓶中，并分离各层。将上述层分离所得水层加到烧瓶中，用浓盐酸(337mL)酸化至pH2。加入乙酸乙酯(8000mL)，将该混合物转移到22-L底部具有出口的圆底烧瓶中。分离各层，将有机溶液转移到装配有蒸馏头和高架搅拌装置的22-L三颈圆底烧瓶中。通过将乙酸乙酯蒸馏至约4000mL来浓缩该混合物，并将新制备的乙酸乙酯(3600mL)加到该反应容器中。继续蒸馏直至回收到3600mL馏出液。停止加热，将该混合物缓慢地冷却至60-65℃，然后加入所需产物的晶种(0.8g)。将该烧瓶的内容物缓慢地冷却，直至开始结晶(55-57℃)，然后将该混合物冷却至0-5℃，并搅拌1小时。过滤产物，用冷的乙酸乙酯洗涤，在55℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(713.6g，95.3％)。
             1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ1.46(s，6H)，1.79(m，2H)，2.25(s，3H)，2.35(t，2H)，2.47(t，2H)，4.70(s，2H)，6.71(d，2H)，7.03(d，2H)，7.10(m，4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ20.6，25.0，25.5，27.7，47.0，78.3，118.6，127.4，127.7，128.9，128.9，134.4，134.5，136.4，145.9，153.4，154.3，175.0.
                           实施例123 (3，5-二氟苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(4.99g，37.76mmol)在乙酸乙酯(10mL)内的溶液中加入3，5-二氟苯甲醛(5.50g，38.7mmol)，然后加入己烷(50mL)。发生了结晶，将所得浆液在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并在该温度下保持45分钟。过滤出固体，用冷的己烷洗涤，在60℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(9.04g，93.3％)：
                mp196.4-196.8℃分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.16(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.28(m，2H)，7.21(t，1H，J＝2.2Hz)，1.45(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ163.3(dd，J＝246.1，13.5Hz)，152.9，141.2，139.2(t，J＝9.6Hz)，109.9(dd，J＝20.2，5.8Hz)，105.1(t，J＝25.9Hz)，80.5，28.7；IR(KBr研磨)3263，2987，1709，1584，1536cm-1.将一部分产物重结晶(乙酸乙酯)以进行分析。元素分析：C12H14F2N2O2的计算值：C，56.25；H，5.51；F，14.83；N，10.93.实测值：C，56.11；H，5.49；N，10.86。2-(3，5-二氟苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
向反应物亚胺(7.00g，27.3mmol)和5％Pt/C(5.05g)中加入四氢呋喃(70mL)，并将所得悬浮液在室温和50psi氢化。4小时后，再加入一部分5％Pt/C(5.00g)，继续氢化12小时。将其中的内容物过滤，浓缩至油状物，然后与5％Pt/C(5.00g)一起在THF(70mL)中重新组成，在室温和50psi继续氢化60小时。然后将内容物过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所述标题化合物，为油状物(4.96g，19.2mmol，70％)。
                               1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(brs，1H)，7.03(m，3H)，5.03(brs，1H)，3.88(s，2H)，1.35(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.9(dd，J＝243.6，12.4Hz)，144.9(t，J＝9.6Hz)，111.5(d，J＝23.0Hz)，102.5(t，J＝25.9Hz)，79.0，53.9，28.8；IR(CHCl3) 3444，2982，2933，1712，1628，1597cm-1；HRMSC12H16F2N2O2(M+H)+的计算值：259.1258.实测值：259.1252.
Figure A0181858702162
2-(氨基羰基)-2-(3，5-二氟苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在室温向在异丙醇(20mL)内的二氟苄基肼(2.5649g，9.93mmol)中一次性加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(1.808g，15.7mmol)。将该反应在室温搅拌36小时，然后浓缩至固体。重结晶(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，然后用己烷(100mL)稀释以促进搅拌，获得了所述标题化合物，为固体(2.84g，9.43mmol，95％)：mp128.7-129.9℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.86(brs，1H)，6.97(m，3H)，6.00(s，2H)，4.52(s，2H)，1.36(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，)δ162.7(dd，J＝245，13Hz)，159.5，155.1，143.7(t，J＝9Hz)，111.4(d，J＝23Hz)，102.8(t，J＝26Hz)，80.4，51.4，28.6；IR(KBr研磨)3540，3227，3004，2988，1744，1682cm-1.元素分析C13H17F2N3O3的计算值：C，51.82；H，5.69；N，13.95.实测值：C，51.59；H，5.61；N，13.81.1-(3，5-二氟苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
在室温向在四氢呋喃(25mL)内的反应物Boc氨基脲(1.81g，6.00mmol)中一次性加入甲磺酸(0.725g，6.3mmol，1.05当量)。将该反应在室温搅拌24小时，然后加热回流22小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。将固体在60℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(1.32g，4.44mmol，74％)：
     mp138.4-139.5℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ7.94(brs，4H)，7.10(m，1H)，6.98(m，2H)，4.70，4.06(s，8，共2H，旋转异构体对)，2.48，2.41(s，s，共3H，旋转异构体对)；13C NMR(DMSO-d6，)δ163.6(dd，J＝246，13Hz)，158.0，140.9，111.6(dd，J＝20，6Hz)，104.0(t，J＝26Hz)，52.1；IR(KBr研磨)3411，3281，3211，1706，1685，1457，1209cm-1.HRMS C8H9F2N3O(M+H)+的计算值：202.0792.实测值：202.0797.
Figure A0181858702172
1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，5-二氟苯基-甲基)氨基脲
在室温向在乙酸乙酯(10mL)内的4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酸(1.0072g，3.42mmol)中加入DMF(用吸移管加1滴)，然后用5分钟滴加草酰氯(0.728g，5.73mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩至油状物。将油状物在甲苯(20mL)再重新组成两次，浓缩至油状物，然后溶解在乙酸乙酯(3mL)中。在0℃将1-(3，5-二氟苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(1.025g，3.45mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，并加入吡啶(0.65mL，636mg，8.04mmol)。然后用15分钟滴加酰氯在乙酸乙酯中的溶液，将所得混合物在0℃搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，并依次用1N HCl(2×)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将其干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至油状物，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了所述标题化合物，为固体(1.1436g，70％)：
                                 mp-108.1-109.4℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.73(s，1H)，7.00(m，5H)，6.70(d，2H，J＝6.5Hz)，6.03(s，2H)，4.54(brs，2H)，4.15(q，2H，J＝7Hz)，2.45(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)，1.48(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，172.0，162.5(dd，J＝244，13Hz)，159.2，153.8，144.1 ，135.8，129.7，119.4，111.3(d，J＝25Hz)，102.8(t，J＝26Hz)，79.2，51.1，47.3，34.3，33.1，27.0，25.7，14.6；IR(KBr)3456，3324，1726，1643，1509，1445cm-1；元素分析C24H29N3O5F2的计算值：C，60.37；H，6.12；N，8.80；F，7.96.实测值：C，60.48；H，6.28；N，8.67；F，7.75.
Figure A0181858702181
2-(4-{3-[1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸，乙酯
向反应物1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，4-二氯苯基甲基)-4-(正丙基)氨基脲(1.06g，2.26mmol)和樟脑磺酸(0.5283g，2.27mmol)中加入乙酸乙酯(12mL)，并将所得溶液加热回流22小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将其干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至油状物，将其通过硅胶色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为油状物(0.3836g，37％)：
              1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，7.13(t，1H，J＝9.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91(d，2H，J＝6.5Hz)，6.68(d，2H，J＝8.5Hz)，4.81(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，2.49(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(t，2H，J＝7.5Hz)，1.81(m，2H)，1.47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，162.6(dd，J＝245，13Hz)，155.0，153.8，147.3，142.9(d，J＝9Hz)，135.5，129.8，119.5，111.1(t，J＝26，6Hz)，103.5(t，J＝26Hz)，79.2，61.6，47.1，34.0，28.3，26.2，25.7；IR(CHCl3)3004，1727，1695，1601，1509，1464cm-1；元素分析C24H27F2N3O4的计算值：C，62.74；H，5.92；N，9.14.实测值：C，62.65；H，5.99；N，8.98.2-(4-{3-[1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基丙酸
在室温向在甲醇(3mL)内的反应物三唑酮乙酯(0.2971g，0.647mmol)中加入1N NaOH(2mL，2.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌16小时。通过加入1N HCl将该混合物酸化，浓缩至油状物，将其在乙酸乙酯(35mL)与水(25mL)之间分配。分离各层，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为油状物(0.2643g，95％)：
                               1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ12.96(brs，1H)，11.54(s，1H)，7.13(t，1H，J＝9.5Hz)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，6.91(d，2H，J＝7Hz)，6.72(d，2H，J＝8Hz)，4.81(s，2H)，2.49(t，2H，J＝7Hz)，2.38(t，2H，J＝7Hz)，1.82(m，2H)，1.46(s，6H)；13C NHR(DMSO-d6)δ175.8，163.0(dd，J＝245，13Hz)，155.0，154.1，147.3，142.9，135.0，129.7，119.2，111.1(m)，103.5(t，J＝26Hz)，78.9，47.1，34.0，28.3，2 6.2，25.7；IR(CHCl3)3096，3005，2865，1708，1601，1509，1465，1158，1121cm-1；元素分析C22H23F2N3O4的计算值：C，61.25；H，5.37；N，9.74.实测值：C，61.21，H，5.46；N，9.48.
                      实施例124(3-甲氧基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(5.59g，42.3mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的溶液中加入间甲氧基苯甲醛(5.17mL，5.76g，42.3mmol)。缓慢地加入己烷(70mL)，发生了结晶。将所得浆液在室温搅拌45分钟，然后冷却至0℃。将该浆液在0℃搅拌60分钟，然后过滤，用冷的己烷(20mL)洗涤，在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(9.68g，91.4％)：
                mp135.6-137.4℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，7.29(t，1H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝7Hz)，6.92(q，1H，J＝7Hz)，3.75(s，3H)，1.45(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.2，153.1，143.7，136.8，130.5，120.0，116.2，111.3，80.1，55.7，28.7；IR(KBr研磨)3360，3010，2982，2838，1510，1487cm-1.用乙酸乙酯将一部分产物重结晶，并进行元素分析。元素分析：C13H18N2O3的计算值：C，62.38；H，7.25；N，11.19.实测值：C，62.34.；H，7.46；N，11.19。(3-甲氧基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(3-甲氧基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(7.03g，28.1mmol)和Pt/C(5％，5.07g)在THF(80mL)中浆化，在室温和50psig氢化8小时。然后将浆液经由硅藻土过滤，在50℃真空浓缩获得了所述标题化合物，为油状物(6.68g，94.0％)：
                             1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，6.85(d，1H，J＝7Hz)，6.77(d，1H，J＝7Hz)，3.84(s，2H)，3.72(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ159.9，157.1，141.1，129.7，121.1，114.1，113.1，78.9，55.5，54.9，28.9；IR(CHCl3)3008，2982，2935，1712cm-1；高分辨质谱：C13H20N2O3Na的计算值：275.1372，实测值：275.1381.
Figure A0181858702221
3-(氨基羰基)-2-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(3-甲氧基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(6.30g，25.0mmol)溶解在异丙醇(65mL)中。经由注射器一次性加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(4.73g，34.9l)mmol，并将该溶液在室温搅拌7小时。将浆液冷却至0℃，过滤，并用冷的异丙醇洗涤。将所得固体在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(4.71g，63.9％)。将滤液浓缩，并通过柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，又获得了一部分化合物(0.91g，12.3％)。将这两部分化合物合并，获得了5.82g(76.2％)所述标题化合物：
      mp136.3-138.5℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.70(s，1H)，7.20(t，1H，J＝8Hz)，6.80(m，3H)，5.90(s，2H)，4.50(s，2H)，3.74(s，3H)，1.36(s，9H)；13CNMR(DMSO-d6)δ159.9，159.6，155.0，140.2，129.8，120.9，114.0，113.2，80.2，55.6，51.1，28.7；IR(CHCl3)3003，2984，2938，1745，1680cm-1；元素分析C14H21N3O4的计算值：C，56.94；H，7.17；N，14.23.实测值：C，56.54；H，7.17；N，13.98.
Figure A0181858702222
1-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
将3-(氨基羰基)-2-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(5.30g，17.9mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中。一次性加入甲磺酸(1.93g，19.9mmol)，将该溶液在室温搅拌过夜。将所得浆液冷却至0℃，过滤，并用冷的二氯甲烷洗涤所得固体。将固体在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(5.05g，96.6％)：mp130.3-132.1℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.7(宽的s，3H)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.05(宽的s，2H)，6.88(s，3H)，4.69(s，2H)，3.74(s，3H)，3.34(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ160.1，158.2，137.3，13 0.5，120.7，114.3，114.0，55.7，52.7，40.4；IR(KBr研磨)3186，2939，1719，1707，1168cm-1；元素分析C9H13N3O2的计算值：C，41.23.；H，5.88；N，14.42.实测值：C，40.86.；H，5.92；N，14.61.
Figure A0181858702231
1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3-甲氧基苯基甲基)氨基脲
将4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]丁酸(4.86g，16.5mmol)溶解在乙酸乙酯(40mL)中。在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(100mg，1.37mmol)存在下向该溶液中滴加草酰氯(2.43g，19.14mmol)。通过HPLC证实了己酰氯形成完全。然后在0℃将该溶液滴加到1-(3-甲氧基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(4.80g，16.5mmol)和吡啶(1.30g，16.5mmol)在乙酸乙酯(55mL)内的悬浮液中。在0℃搅拌6小时后，再加入一部分吡啶(1.3zg，16.5mmol)，并将该溶液在0℃搅拌1小时。将该溶液温热至室温，并用1N HCl(2×80mL)和5％碳酸氢钠水溶液(2×80mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了蜡状固体。将固体从甲苯(17mL)与庚烷(7mL)的混合物中于60℃重结晶，冷却至0℃，并过滤。将固体在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(5.05g，65％)：
                                 mp91.9-93.4℃；1HNMR(DMSO-d6，60℃)δ9.60(s，1H)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，7.00(d，2H)，6.80(m，3H)，6.71(d，2H，J＝8Hz)，5.92(s，2H)，4.52(s，2H)，4.15(q，J＝7Hz)，3.71(s，3H)，2.45(t，2H，J＝7Hz)，2.07(t，2H，J＝7Hz)，1.73(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.48(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，171.9，159.9，159.3，153.7，140.5，135.9，129.9，129.7，120.9，119.4，114.1，113.1，79.2，61.6，55.5，50.9，34.3，33.4，27.2，25.7，14.6；IR(KBr研磨)3450，3320，3275，3202，2997，2940，1730，1646，1511cm-1；元素分析C25H33N3O6的计算值：C，63.68；H，7.05；N，8.91.实测值：C，63.49；H，7.02 ；N，8.99.2-(4-{3-[1-(3-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3-甲氧基苯基甲基)氨基脲(4.08g，8.65mmol)溶解在乙酸乙酯(7.5mL)中。一次性加入樟脑磺酸(2.21g，9.51mmol)，并将该溶液加热回流过夜。将该溶液冷却至室温，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×40mL)和1N HCl(2×40mL)洗涤。将该有机相浓缩至油状物，再溶于乙酸乙酯(40mL)中。加入Amberlyst-15树脂(4.41g)，将该混合物加热至50℃，并搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO2，9∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为油状物(1.93g，49.2％)。
          1H NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.22(t，1H，J＝8Hz)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，6.82(d，1H，J＝2Hz)，6.76(m，2H)，6.68(d，2H，J＝2Hz)，4.73(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.69(s，3H)，2.48(t，2H，J＝8Hz)，2.36(t，2H，J＝8Hz)，1.80(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，160.0，155.0，153.8，146.7，139.8，135.5，130.2，129.8，120.1，119.5，113.8，113.2，79.2，61.6，55.6，47.8，34.0，28.4，26.2，25.7，14.6；IR(CHCl3)2940，1692，1508，1467cm-1；元素分析C25H31N3O5的计算值：C，66.21.；H，6.89；N，9.26.实测值：C，66.29；H，6.75；N，9.19.
Figure A0181858702251
2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将2-(4-{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(1.55g，3.42mmol)溶解在乙醇(7.5mL)与水(7.5mL)的混合物中。一次性加入固体氢氧化钠(0.36g，8.73mmol)，将该溶液温热至70℃，并搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，用6N HCl将pH调节至7。将该溶液浓缩至油状物，在1N HCl(10mL)与乙酸乙酯(15mL)之间分配。然后将水层用乙酸乙酯(15mL)再萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为油状物(1.41g，97.0％)。
                                        1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(宽的s，1H)，11.47(s，1H)，7.23(t，1H，J＝8Hz)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，6.82( d，1H，J＝2Hz)，6.75(m，5H)，4.73(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(宽的s，1H)，2.48(t，2H，J＝8Hz)，2.36(t，2H，J＝8Hz)，1.80(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.46(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，20℃)δ175.8，160.0，155.0，154.1，146.8，139.8，135.0，130.3，129.7，120.1，119.1，133.8，113.2，78.9，55.6，47.8，40.6，40.5，34.0，28.4，27.5，26.2，25.7 ；IR(CHCl3)1707，1603，1509，1159cm-1；元素分析C23H27N3O5的计算值：C，64.93；H，6.40；N，9.88.实测值：C，65.02；H，6.65；N，9.57.
                           实施例125
Figure A0181858702261
(3，4-二氯苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在剧烈搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(4.99g，37.76mmol)在乙酸乙酯(10mL)内的溶液中加入3，4-二氯苯甲醛(6.77g，38.6mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液，然后加入己烷(40mL)。发生了结晶，将所得浆液在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并在该温度下保持45分钟。将固体过滤，用冷的己烷洗涤，在60℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(10.10g，92.4％)：mp173.8-174.4℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)11.16(brs，1H)，7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.55(m，1H)，1.44(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ152.9，141.1，136.1，132.3，132.1，131.6，128.6，127.0，80.4，28.7；IR(KBr mull)3358，3010，2983，1736，1508，1475cm-1.将一部分重结晶(乙酸乙酯)用于分析。元素分析C12H14Cl2N2O2的计算值：C，49.84；H，4.88；Cl，24.52；N，9.69.实测值：C，49.59；H，4.71；Cl，24.43；N，9.57.
Figure A0181858702271
2-(3，4-二氯苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
向反应物亚胺(2.90g，10.03mmol)和5％Pt/S/C(4.31g55％湿的催化剂，1.94g)中加入四氢呋喃(30mL)，将所得浆液在50psi的氢气下于室温氢化16小时。过滤该浆液，将滤液浓缩至油状物，将其通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱，己烷至15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所述标题化合物，为油状物(2.56g，8.79mmol，88％)：
                          1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.05(brs，1H)，7.56(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，3.87(s，2H)，1.36(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.0，141.0，131.4，130.8，129.8，129.3，79.1，53.6，28.8；IR(CHCl3)3443，2983，1713，1472，1455，1369cm-1；元素分析C12H16Cl2N2O2的计算值：C，49.50；H，5.54；N，9.62.实测值：C，49.82；H，5.39；N，9.50.2-(丙基氨基羰基)-2-(3，4-二氯苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在室温向在异丙醇(25mL)中的反应物酰肼(2.30g，7.90mmol)中加入异氰酸丙酯(0.89mL，0.808g，9.50mmol)。搅拌30分钟后，将该溶液浓缩至油状物，通过硅胶色谱法纯化(40％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所述标题化合物，为油状物(2.63g，88％)：
                                         1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.72(brs，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.48(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，6.39(brs，1H)，4.50(brs，2H)，3.13(m，2H)，1.41(m，2H)，1.35(s，9H)，0.82(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ158.4，155.1，140.1，131.3，130.9，130.1，129.3，80.4，51.2，28.6，23.7，11.8；IR(CHCl3)3454，3007，2971，2936，2876，1743，1671，1524cm-1；元素分析C16H23Cl2N3O3的计算值：C，51.07；H，6.16；N，11.17.实测值：C，51.01，H，6.09；N，11.15.
Figure A0181858702281
N-丙基-1-(3，4-二氯苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
在室温向在二氯甲烷(20mL)内的反应物BOC氨基脲(2.15g，5.71mmol)中一次性加入甲磺酸(0.39mL，0.578g，6.01mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时，然后加热回流16小时。将该溶液冷却，浓缩至泡沫状物，用叔丁基甲基醚研制，获得了所述标题化合物，为固体(2.03g，5.53mmol，95％)。将一部分产物重结晶(乙酸乙酯/乙醇)以进行分析：
                        mp134.6-135.5℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.35(br 2，4H)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，4.66(s，2H)，3.06(t，2H，J＝7.0Hz)，2.42(s，3H)，1.45(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.6，137.4，131.8，131.4，131.2，130.8，129.1.，52.0，42.7，40.4，23.3，11.9；IR(KBr研磨)3385，2958，2933，2874，1687，1525，1189cm-1；元素分析C11H15Cl2N3O·CH4O3S的计算值：C，38.72；H，5.14；N，11.29.实测值：C，38.76；H，5.14；N，11.26.
Figure A0181858702291
1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，4-二氯苯基-甲基)-4-(丙基)氨基脲
在室温向在乙酸乙酯(10mL)内的4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]-丁酸(1.005g，3.41mmol)中加入DMF(用移液管加1滴)，然后用3分钟滴加草酰氯(0.4mL，0.582g，4.58mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩至油状物。将该油状物在甲苯(20mL)中重新组成2次，浓缩至油状物，然后溶解在乙酸乙酯(3mL)中。在0℃将N-丙基-1-(3，4-二氯苯基甲基)肼甲磺酸盐(1.1458g，3.08mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，并加入吡啶(0.65mL，636mg，8.04mmol)。然后用2分钟滴加该酰氯在乙酸乙酯中的溶液，并将所得混合物在0℃搅拌15分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl(2×)和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将其干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至油状物，将其通过硅胶色谱法纯化(3∶2乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为油状物(1.4397g，85％)：
                                     1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.61(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.23(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.01(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71(d，2H，J＝8.5Hz)，6.41(brm，1H)，4.53(brs，2H)，4.15(q，2H，J＝7Hz)，3.00(m，2H)，2.43(m，2H)，2.09(t，2H，J＝7Hz)，1.74(m，2H)，1.48(s，6H)，1.40(m，2H)，0.81(t，3H，J＝7.5Hz)；13CNMR(DMSO-d6)δ174.0，172.1，158.1，153.8，140.4，135.8，131.4，130.9，130.6，130.1，129.7，129.1，119.5，79.2，61.6，50.9，42.3，34.4，33.5，27.1，25.7，23.7，14.6，11.9；IR(CHCl3)3457，3008，2876，1727，1673，1509cm-1；元素分析C27H35Cl2N3O5的计算值：C，58.70；H，6.39；N，7.61.实测值：C，58.60；H，6.49；N，7.67.
Figure A0181858702301
1-[4-[4-(1-羧基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，4-二氯苯基甲基)-4-(丙基)氨基脲
在室温向在甲醇(5mL)内的反应物1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)-苯基]丁酰基]-2-(3，4-二氯苯基甲基)-4-(丙基)氨基脲(0.609g，1.10mmol)中加入1N NaOH(2.0mL，2.0mmol)，并将所得溶液搅拌16小时。然后将该溶液浓缩至油状物，在乙酸乙酯与1N HCl之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为无定形固体(0.5563g，1.06mmol，96％)：
                                 1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.61(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.47(d，1H，J＝1.5Hz)，7.23(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.01(d，2H，J＝8.5Hz)，6.75d，2H，J＝8.5Hz)，6.40(brm，1H)，4.53(brs，2H)，2.99(q，2H，J＝6.5Hz)，2.46(t，2H，J＝7.5Hz)，2.09(t，2H，J＝7.5Hz)，1.7 4(m，2H)，1.47(s，6H)，1.40(q，2H，J＝7.5Hz)，0.81(t，3H，J＝7.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，172.1，158.1，154.1，140.4，135.3，131.5，130.9，130.6，130.1，129.6，129.1，119.1，78.9，50.9，42.3，40.7，34.4，33.5，27.1，25.7，23.7，11.9；IR(CHCl3)3379，3291，2960，2915，1719，1671，1618，1542，1508cm-1；元素分析C25H31Cl2N3O5的计算值：C，57.26；H，5.96；N，8.01.实测值：C，57.15；H，5.89；N，7.94.
Figure A0181858702311
2-(4-{3-[1-(3，4-二氯苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸
向反应物1-[4-[4-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-苯基]丁酰基]-2-(3，4-二氯苯基甲基)-4-(丙基)氨基脲(0.3658g，0.697mmol)和樟脑磺酸(0.1658g，0.714mmol)中加入甲苯(10mL)，并将所得溶液在90℃加热1小时。将该溶液浓缩至油状物，通过硅胶色谱纯化(7∶3乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为油状物(0.2397g，0.473mmol，68％)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(brs，1H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.46(d，1H，J＝1.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz)，6.72(d，2H，J＝8.5Hz)，4.85(s，2H)，3.47(t，2H，J＝7Hz)，2.54(t，2H，J＝7.5Hz)，1.83(m，2H)，1.52(q，2H，J＝7Hz)，1.45(s，6H)，0.79(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，154.1，147.3，139.2，135.2，131.7，131.5，130.8，130.1，129.7，128.4，119.3，79.0，47.3，42.9，34.0，27.8，25.7，24.8，22.5，11.5；IR(CHCl3)3028，3005，2939，2878，1696，1574，1509，1472cm-1；元素分析C25H29Cl2N3O4的计算值：C，59.29；H，5.77；N，8.30.实测值：C，59.33；H，5.63；N，8.10.
Figure A0181858702321
2-(4-(3-[1-(3，4-二氯苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
向反应物1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，4-二氯苯基甲基)-4-(丙基)氨基脲(0.4976g，0.901mmol)和樟脑磺酸(0.2078g，0.895mmol)中加入乙酸乙酯(10mL)，将所得溶液加热回流12小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为油状物(0.4532g，0.848mmol，94％)：
                                             1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.19(dd，1H，J＝8.5，2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz)，6.69(d，2H，J＝8.5Hz)，4.85(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.48(t，2H，J＝8Hz)，2.55(t，2H，J＝7Hz)，1.83(m，2H)，1.52(q，2H，J＝7Hz)，1，47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7Hz)，0.79(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，154.1，153.8，147.3，139.2，135.6，131.7，131.5，130.8，130.1，129.8，128.4，119.6，79.3，61.6，47.3，42.9，34.0，27.7，25.7，24.7，22.4，14.6，11.5；IR(CHCl3)3003，2939，1728，1696，1509cm-1；HRMSC27H34Cl2N3O4(M+H)+的计算值：524.1926.实测值：534.1935
Figure A0181858702331
2-(4-(3-[1-(3，4-二氯苄基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸
在室温向在甲醇(5mL)内的反应物三唑酮乙酯(0.3879g，0.726mmol)中加入氢氧化钠(2.0mL2.0M溶液，2.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物浓缩至油状物，并在乙酸乙酯与1N HCl之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物(0.336g，0.646mmol，89％)，为油状物。
                          实施例126
Figure A0181858702341
苯基亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(5.62g，42.5mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的溶液中加入苯甲醛(4.51g，42.5mmol)。发生了结晶，并将所得浆液在室温搅拌45分钟。加入己烷(70mL)，并将该浆液冷却至0℃。将浆液在0℃搅拌60分钟，然后过滤，用冷的己烷(20mL)洗涤，在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(8.34g，89.0％)：
                                                mp184.1-184.9℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，7.99(s，1H)，7.58(d，2H，J＝3Hz)，7.39(m，3H)，1.45(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ153.0，143.8，135.3，130.0，129.4，127.2，80.1，28.8；IR(KBr研磨)2983，1735，1511，1157cm-1；将一部分产物重结晶(乙酸乙酯)以进行分析。元素分析：C12H16N2O2的计算值：C，65.43；H，7.32；N，12.72.实测值：C，65.16；H，7.43；N，12.62。苯基甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将苯基亚甲基-肼甲酸，1，1二甲基乙酯(7.00g，31.8mmol)和5％Pt/C(5.32g)在THF(70mL)中浆化，在室温搅拌和氢化(50psig)3小时。然后将该浆液经由硅藻土过滤以除去催化剂，在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(6.36g，90.0％)：
        1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.29(m，4H)，7.20(m，1H)，4.62(brs，1H)，3.85(s，2H)，1.37(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.1，139.4，129.1，128.7，127.4，79.0，55.1，28.9；IR(CHCl3)2982，1712，1454，1273，1159cm-1；高分辨质谱C12H23N2O2的计算值：245.1266.实测值：2-(丙基氨基羰基)-2-(苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
向苯基甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.54g，11.4mmol)在异丙醇(25mL)内的溶液中加入异氰酸丙酯(1.51g，17.6mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。将该溶液真空浓缩至白色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(25mL)和10％氯化钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至灰白色固体。然后将其重结晶(2∶3乙酸乙酯∶己烷)，并真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(2.53g，72.1％)：
                              mp122.8-124.5℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.58(s，1H)，7.28(m，2H)，7.23(m，3H)，6.26(s，1H)，4.53(s，2H)，3.02(q，2H，J＝7Hz)，1.41(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.35(s，9H)，0.83(t，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ158.6，155.0，138.7，128.9，128.8，127.6，80.2，51.5，42.3，28.6，23.7，11.8；IR(CHCl3)3007，1745，1665，1523cm-1.元素分析C16H25N3O3的计算值：C，62.52；H，8.20；N，13.67.实测值：C，62.28.；H，8.14；N，13.51.
Figure A0181858702361
N-丙基-1-苯基甲基肼甲酰胺甲磺酸盐
将2-(丙基氨基羰基)-2-(苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.33g，7.58mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。一次性加入甲磺酸(615μL，9.48mm0l)，将该溶液在室温搅拌过夜。将该溶液加热回流8小时，然后浓缩，获得了所述标题化合物，为白色固体粗产物(2.47g，107％)：
             mp78.1-82.9℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.7(brs，3H)，7.61(brs，1H)，7.38(t，1H，J＝8Hz)，7.32(m，4H)，4.74(s，2H)，3.07(t，2H，J＝8Hz)，2.38(s，3H)，1.43，(五重峰，2H，J＝8Hz)，0.81(t，3H，J＝8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.5，135.6，129.3，128.7，128.6，52.8，42.7，40.3，23.3，11.9；IR(CHCl3)3009，1691，1543，1196cm-1；高分辨质谱C11H17N3O的计算值：208.1450.实测值：208.1462.1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-苯基甲基-4-(丙基)氨基脲
将4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]丁酸(1.50g，5.04mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(30.1μL，0.41mmol)存在下向该溶液中滴加草酰氯(524μL，6.01mmol)。通过HPLC证实了酰氯形成完全。然后将该溶液浓缩以除去残余的草酰氯，将所得油状物再溶于乙酸乙酯(10mL)中。然后在0℃将该溶液滴加到N-丙基-1-苯基甲基肼甲酰胺甲磺酸盐(1.52g，5.01mmol)和吡啶(970μL，12.6mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的悬浮液中。在0℃搅拌1小时后，将该溶液温热至室温，并依次用1N HCl(2×20mL)、5％碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至黄色油状物。通过柱色谱法纯化该油状物(SiO2，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(1.42g，59％)：
                                             1HNMR(DMSO-d6，60℃)δ9.51(s，1H)，7.20(m，5H)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，6.71(t，1H，J＝7Hz)，4.55(s，2H)，4.17(q，J＝7Hz)，3.00(q，2H，J＝7Hz)，2.45(t，2H，J＝2Hz)，2.07(t，2H，J＝2Hz)，1.73(五重峰，2H， J＝7Hz)，1.48(s，6H)，1.40(q，2H，J＝7Hz)，1.17(t，3H，J＝7Hz)，0.81(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，172.0，158.2，153.8，139.0，135.8，129.7，128.84，128.79，127.6，119.4，79.2，61.6，51.3，42.3，34.3，33.4，27.1，25.7，23.7，14.6，11.9；IR(CHCl3)3009，1726，1672，1143cm-1；元素分析C27H37N3O5的计算值：C，67.05；H，7.71；N，8.69.实测值：C，66.65.；H，7.63；N，8.57.
Figure A0181858702371
2-{4-[3-(1-苯基甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
将1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-苯基甲基-4-(丙基)氨基脲(1.26g，2.61mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中。一次性加入樟脑磺酸(670mg，2.88mmol)，并将该溶液加热回流1小时。将该溶液冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)和1N HCl(2×10mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩至澄清的无色油状物。通过经由硅胶塞过滤(梯度洗脱，二氯甲烷至乙酸乙酯)纯化该油状物，获得了所述标题化合物，为澄清的无色油状物(0.86g，71％)。
                  1H NMR(DMSO-d6)□7.30(t，3H，J＝7Hz)，7.24(d，1H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，7.04(d，2H，J＝8Hz)，6.69(d，2H，J＝8Hz)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.47(t，2H，J＝7Hz)，2.55(t，2H，J＝7Hz)，2.48(t，2H，J＝7Hz)，1.83(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.52，(m，2H)，1.47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7Hz)，0.79(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)□174.0，154.1，153.8，146.9，138.1，135.6，129.8，129.1，128.0，119.6，79.3，61.6，48.5，42.8，34.0，27.8，25.7，24.8，22.5，14.5，11.5；IR(CHCl3)2878，1692，1509，1143cm-1；元素分析C27H35N3O4的计算值：C，69.65；H，7.58；N；9.03.实测值：C，69.28；H，7.96；N，8.84.
Figure A0181858702381
2-(4-{3-[1-(苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基丙酸
将2-(4-{3-[1-(苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(557mg，1.20mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并一次加入1N氢氧化钠水溶液(3.6mL，3.6mmol)，将该溶液在室温搅拌16小时。然后将该溶液浓缩至模糊的无色油状物。将该油状物用水(5mL)稀释，并用叔丁基甲基醚(5mL)洗涤。用浓盐酸将水层的pH调节至＜1，并用乙酸乙酯萃取水层(10mL，然后5mL)。将该溶液用1N盐酸(5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的无色油状物(442mg，84.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(brs，1H)，7.30(t，2H，J＝7Hz)，7.25(d，1H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，7.04(d，2HJ＝8Hz)，6.72(d，2H，J＝8Hz)，4.83(s，2H)，3.47(t，2H，J＝7Hz)，2.54(t，2H，J＝8Hz)，2.49(t，2H，J＝8Hz)，1.83(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.53，(m，2H)，1.46(s，6H)，0.80(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，154.1，146.0，138.1，135.2，129.7，129.2，128.0，119.3，79.0，48.5，42.8，34.0，27.9，25.7，24.8，22.5，11.5；IR(CHCl3)2938，1509，1468，1233，1155cm-1；元素分析C25H31N3O4的计算值：C，68.63；H，7.14；N，9.60.实测值：C，68.24；H，6.95；N，9.40.
                          实施例127：步骤A：
将N-4乙基三唑啉酮(1g，0.003mol)与溴乙酸苄酯(0.089ml，0.0056mol)和K2CO3粉末(1.99g，0.014mol)在DMF(28ml)中合并，并在67℃搅拌过夜。将乙醚加到该反应混合物中，用水萃取该溶液。通过快速色谱法纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了所需的酰胺。C27H33N3O6(MW＝495.65)；质谱(MH+)＝496.2步骤B：
将得自步骤A的酰胺(1.28g，0.0026mol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并用氮气吹扫。向该溶液中加入钯催化剂(0.128g，10％)。再次用氮气吹扫该反应混合物。向该系统通入氢气，并将该反应搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。所得残余物不用进一步纯化直接使用。C20H27N3O6(MW＝405.45)；质谱(MH+)＝406.3步骤C：
将得自步骤B的酯(0.200g，0.00049mol)溶解在乙醇(6ml)中，并用2N NaOH(3ml)处理。将该溶液回流1小时。将水加到该混合物中，并用乙醚萃取水层。用1N HCl将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需产物，为白色泡沫状物。C19H25N3O6(MW＝391.43)；质谱(MH+)＝392.3
                     实施例128步骤A：
将实施例127步骤B中描述的酸(0.190g，0.00047mol)的THF溶液用EDC(0.134g，0.0007mol)和HOAt(0.064g，0.0047mol)处理。加入1当量的4-甲基苄基胺(0.060ml，0.00047mol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂浓缩，把残余物再溶解在二氯甲烷中，用水萃取。通过快速色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，获得了所需的酰胺。C28H36N4O5(MW＝508.62)；质谱(MH+)＝509.4步骤B：
Figure A0181858702412
将得自步骤A的酰胺(0.150g，0.00029mol)溶解在二噁烷(3ml)与水(3ml)中，然后用LiOH(0.007g，0.00029mol)处理。将该反应搅拌2小时。向该混合物中加入水，用乙醚萃取水层。将水层用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需产物，为白色泡沫状物。C27H34N4O5(MW＝494.60)；质谱(MH+)＝495.4
                       实施例129
Figure A0181858702421
(萘-2-基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(7.59g，57.4mmol)在乙酸乙酯(22mL)内的溶液中加入2-萘甲醛(8.98g，57.5mmol)。将该澄清的黄色溶液在室温搅拌15分钟。滴加己烷(105mL)，从溶液中沉淀出了固体。将浆液冷却至0℃，然后过滤出固体，用冷的己烷(20mL)洗涤。从滤液中获得了第二批固体，过滤，并与第一批固体合并。将合并的固体重结晶(EtOAc)，并过滤。通过将滤液浓缩至其初始体积的一半，并在0℃过滤出所得固体来收集第二批固体。将这两批固体合并，在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(13.17g，85.0％)：
 mp182.1-190℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93-7.86(m，4H)，7.52-7.49(m，2H)，1.47(s，9H)；13C NMR(DMS0-d6)δ153.1，143.9，134.1，133.6，133.1，129.1，128.9，128.5，128.4，127.5，127.3，123.1，80.1，28.8；IR(CHCl3)3061，3010，2982，1733，1505，1369cm-1；元素分析C16H18N2O2的计算值：C，71.09；H，6.71；N，10.36.实测值：C，70.95；H，6.89；N，10.31.
Figure A0181858702422
(萘-2-基)甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(萘-2-基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(7.08g，26.2mmol)和5％Pt/C(7.11g)在THF(70mL)中浆化，并在50pisg于室温氢化4小时。再加入一部分5％Pt/C(1.78g)，并继续氢化16小时。然后将该浆液经由硅藻土过滤以除去催化剂，在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(7.01g，98.3％)：
                      1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.83(m，4H)，7.48(m，3H)，6.97(m，1H)，4.88(s，1H)，4.04(s，2H)，1.37(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ137.1，133.6，132.9，128.2，128.1，127.7，127.3，126.6，126.4，126.2，79.0，55.1，28.9，23.5；IR(CHCl3)3445，1711，1454，1393，1331cm-1；高分辨质谱C16H20N2O2的计算值：295.1422.实测值：295.1414.2-(乙基氨基羰基)-2-(萘-2-基)甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(萘-2-基)甲基-肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.84g，10.4mmol)溶解在异丙醇(30mL)中。一次性加入异氰酸乙酯(1.23mL，15.6mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩至黄色油状物。通过柱色谱法纯化(SiO2，2∶3EtOAc∶己烷)，获得了所述标题化合物，为澄清的无色油状物(2.66g，55％)：
                     1H NMR(DMSO-d6，60C)δ8.60(s，1H)，7.8(m，3H)，7.72，(s，1H)，7.4(m，3H)，6.37(s，1H)，4.71(s，2H)，3.11(五重峰，2H，J＝6Hz)，1.32(s，9H)，1.04(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)158.6，155.0，136.2，133.5，133.0，129.3，128.2，128.1，127.5，126.7，126.3，60.4，35.4，28.6，16.3，14.7；IR(CHCl3)3453，2983，1664，1370，1156cm-1；高分辨质谱C19H25N3O3的计算值：366.1794.实测值：366.1797.N-乙基-2-(萘-2-基)甲基肼甲酰胺甲磺酸盐
将2-(乙基氨基羰基)-2-(萘-2-基)甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.52g，7.34mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。一次性加入甲磺酸(524μL，8.07mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。将该溶液加热回流8小时，然后浓缩，获得了所述标题化合物，为白色无定形固体(2.49g，96％)：
                           m.p.46.2-48.1℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.7(brs，3H)，7.9(m，3H)，7.82，s，1H，7.61(brs，1H)，7.52(m，2H，)，7.44(d，1H，J＝7Hz)，3.18(五重峰，2H，J＝8Hz)，2.38(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.5，133.4，133.3，133.1，129.0，128.5，128.3，127.7，127.1，126.9，126.7，53.2，40.4，35.9，15.8；IR(CHCl3)3415，2939，1543，1191，1043cm-1；高分辨质谱C14H17N3O的计算值：244.1450.实测值：244.1460.1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(萘-2-基)甲基-4-(丙基)氨基脲
将4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]丁酸(1.35g，4.59mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(25μL，0.34mmol)存在下向该溶液中滴加草酰氯(425μL，4.86mmol)。通过HPLC证实了酰氯形成完全。然后将该溶液浓缩以除去残余的草酰氯，并将所得油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中。然后在0℃将该溶液滴加到N-乙基-2-(萘-2-基)甲基肼甲酰胺甲磺酸盐(1.50g，4.42mmol)和吡啶(895μL，11.1mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的悬浮液中。在0℃搅拌4小时后，将该溶液温热至室温，依次用1N HCl(2×25mL)、5％碳酸氢钠水溶液(2×25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至黄色油状物，将其通过柱色谱法纯化(SiO2，7∶3乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为油状物(1.59g，69％)：
                                                   1HNMR(DMSO-d6，60℃)□9.51(s，1H)，7.85(m，3H)，7.70(s，1H)，7.42(m，3H)，6.94(d，2H，J＝7Hz)，6.67(d，2H，J＝7Hz)，6.38(s，1H)，4.72(s，2H)，4.16(q，J＝7Hz)，3.08(t，2H，J＝7Hz)，2.41(t，2H，J＝8Hz)，2.07(t，2H，J＝8Hz)，1.72(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.47(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.01(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)□174.0，172.1，158.2，153.7，136.4，135.8，133.5，133.0，129.7，128.4，128.2，128.1，127.4，126.7，126.3，119.4，79.2，61.6，51.3，35.4，34.3，33.5，27.2，25.7，16.3，14.6；IR (CHCl3)3454，2938，1727，1670，1509，1233，1142cm-1；元素分析C30H37N3O5的计算值：C，69.34 ；H，7.18；N，8.09.实测值：C，69.19；H，7.49；N，7.93.2-{4-[3-(4-乙基-1-(萘-2-基)甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
将1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(萘-2-基)甲基-4-(丙基)氨基脲(1.30g，2.51mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中。一次性加入樟脑磺酸(0.645g，2.78mmol)，并将该溶液加热回流4小时。将该溶液冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和1N HCl(2×20mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的无色油状物(1.23g，98％)。
      1H NMR(DMSO-d6)□7.85(t，3H，J＝8Hz)，7.73(s，1H)，7.48(五重峰，2H，J＝4Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，6.66(d，2H，J＝8Hz)，4.99 (s，2H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.57(q，2H，J＝8Hz)，2.53(m，4H)，1.82(quint，2H，J＝7Hz)，1.4 6(s，6H)，1.13(m，6H)；13C NMR(DMSO-d6)□174.0，154.0，146.7，135.6，135.5，133.5，132.9，129.7，128.9，12 8.3，128.2，127.0，126.8，126.4，119.5，79.2，61.6，48.7，36.4，34.0，27.9，25.7，24.8，14.9，14.5；IR(CHCl3)2940，1729，1693，1509，1233，1179，1142cm-1；元素分析C30H35N3O4的计算值：C，71.83；H，7.03；N，8.38.实测值：C，71.64；H，7.12；N，8.19.2-{4-[3-(4-乙基-1-(萘-2-基)甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基丙酸
将2-{4-[3-(4-乙基-1-(萘-2-基)-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基1-苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(725mg，1.45mmol)溶解在乙醇(10mL)中，一次性加入1N NaOH(4.3mL，4.3mmol)，并将该溶液在室温搅拌1小时。然后将该溶液浓缩至油状物，将其用叔丁基甲基醚(5mL)洗涤。用浓盐酸将水相的pH调节至＜1，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的黄色油状物(0.570g，83％)。
                   1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(brs，1H)，7.86(t，2H，J＝8Hz)，7.73(s，1H)，7.48(五重峰，2H，J＝4Hz)，7.38(d，1H)，7.01(d，2H，J＝7Hz)，6.69(d，2H，J＝7Hz)，4.99(s，2H)，3.57(五重峰，2H，J＝7Hz)，2.52(t，2H，J＝8Hz)，1.82(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.45(s，6H)，1.12(t，3H，J＝7 Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，154.1，154.0，146.8，135.6，135.2，133.5，132.9，129.7，128.9，128.3，128.2，127.0，126.8，126.7，12 6.4，119.2，79.0，48.7，36.4，34.0，27.9，25.7，24.8，14.9；IR(CHCl3)2940，1693，1509，1469，1156cm-1；高分辨质谱C28H31N3O4的计算值：474.2393.实测值：474.2393.
                           实施例130
Figure A0181858702471
5-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-2-(4-甲基-苄基)-4-丙基-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在搅拌下将1-[(4-甲氧基苯基)丁酰基]-2-(4-甲基苯基甲基)-4-丙基)氨基脲(0.312g，0.785mmol)与过量吡啶盐酸盐于180℃一起熔化1小时。冷却至室温后，将这些内容物用乙酸乙酯(25mL)和5N HCl(25mL)稀释。将有机层依次用5N HCl(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤。然后用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为黄色油状物(0.201g，0.55mmol，70％)。光谱数据与前个实施例一致。高分辨质谱：C22H28N3O3(M+H)+的计算值：366.2182.实测值：366.2192。
                             实施例131
Figure A0181858702481
(3，4-二甲基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(5.06g，38.3mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的溶液中加入3，4-二甲基苯甲醛(5.20mL，5.26g，39.2mmol)。发生了结晶，将所得浆液在室温搅拌45分钟。加入己烷(70mL)，并将浆液冷却至0℃。将该浆液在0℃搅拌60分钟，然后过滤，用冷的己烷(20mL)洗涤，在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(8.76g，92.1％)：
                                 mp167.7-168.6℃1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，2H，J＝3Hz)，7.14(d，2H，J＝3Hz)，2.206(s，3H)，2.20(s，3H)1.44(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ153.0，144.1，138.5，137.3，132.9，13 0.5，128.1，124.8，79.9，28.8，19.99，19.97；IR(KBr研磨)3361，3009，2981，2981，1513，1495cm-1.通过从乙酸乙酯中重结晶来将一部分产物进一步纯化以进行分析。元素分析：C14H20N2O2的计算值：C，67.71；H，8.12；N，11.28.实测值：C，67.51；H，8.07；N，11.22。
Figure A0181858702491
(3，4-二甲基苄基)肼甲酸，1，1二甲基乙酯
将(3，4-二甲基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(7.02g，28.3mmol)和5％Pt/C(5.04g)在THF(70mL)中浆化，并在50psi于室温氢化4小时。然后将该浆液经由硅藻土过滤，在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(6.74g，95.2％)：1H NMR(DMSO-d6，20℃)δ8.20(s，1H)，7.06(s，1H)，7.01(dd，2H，J＝8，2Hz)，4.56(s，1H)，3.77(s，2H)，2.18(s，6H)，1.38(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.1，136.5，136.3，135.2，130.4，129.8，126.5，78.9，54.9，28.9，20.0，19.7；IR(CHCl3)2982，1712，1453，1369cm-1；高分辨质谱C14H22N2O2的计算值：251.1759.实测值：251.1757.
Figure A0181858702492
2-(甲基氨基羰基)-2-(3，4-二甲基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(3，4-二甲基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.51g，10.0mmol)溶解在异丙醇(25mL)中。经由注射器一次性加入异氰酸甲酯(1.0mL，16.7mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。将该溶液浓缩，获得了所述标题化合物，为白色固体(3.30g纯度为87％的物质(1H-NMR)，2.86g，93％)：
               mp99.7-104.9℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.45(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，6.99(s，1H)，6.93(d，1H)，6.26(s，1H)，4.45(s，2H)，2.60(d，3H，J＝7Hz)，2.18(s，6H)，1.35(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，20℃)δ159.0，155.0，136.3，135.7，135.3，130.3，129.9，126.6，80.1，50.8，28.7，27.7，20.1，19.7；IR(CHCl3)3466，1681，1528，1247，1155cm-1.将一部分产物重结晶以进行分析：元素分析：C16H25N3O3的计算值：C，62.52.；H，8.20；N，13.67.实测值：C，62.87；H，8.15；N，13.59。
Figure A0181858702501
N-甲基-1-(3，4-二甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
将2-(甲基氨基羰基)-2-(3，4-二甲基苯基甲基)肼甲酸，1，1二甲基乙酯(2.52g，8.20mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。一次性加入甲磺酸(717μL，11.04 mmol)，并将该溶液在室温搅拌4小时。再加入一部分甲磺酸(132μl，2.0mmol)，并将该溶液在室温搅拌12小时。将所得浆液冷却至0℃，过滤，并用冷的二氯甲烷洗涤所得固体。将固体在40℃真空干燥过夜，获得了白色固体(1.44g)。将滤液浓缩并通过重结晶(乙酸乙酯)纯化，又获得了一部分白色固体(0.73g)。将这两批产物合并，均化，获得了所述标题化合物，为白色固体(2.17g，87％)：m.p.124.3-125.6℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.4 (宽的s，3H)，7.45(宽的s，1H)，7.10(d，1H，J＝8Hz)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，4.61(s，2H)，2.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.19(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ158.2，137.0，136.7，132.8，130.4，129.9，126.2，52.7，40.4，27.7，20.2，19.7；IR(CHCl3)3004，2946，1693，1505，1171cm-1；元素分析C12H21N3O5的计算值：C，47.51.；H，6.98；N，13.85.实测值：C，47.30；H，7.01；N，13.51.1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，4-二甲基苯基-甲基)-4-甲基氨基脲
将4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]丁酸(1.46g，4.96mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(30.6μL，0.39mmol)存在下向该溶液中滴加草酰氯(474μL，5.46mmol)。通过HPLC证实了酰氯形成完全。然后在0℃将该溶液滴加到N-甲基-1-(3，4-二甲基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(1.50g，4.95mmol)和吡啶(1.00mL，12.9mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的悬浮液中。在0℃搅拌6小时后，将该溶液温热至室温，用1N HCl(2×20mL)、5％碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至黄色油状物。通过柱色谱法纯化该油状物(SiO2，9∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(1.48g，62％)：
                                           1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.42(s，1H)，6.97(m，5H)，6.71(d，2H，J＝8Hz)，6.23(s，1H)，4.46(s，2H)，4.15(q，J＝7Hz)，2.59(s，3H)，2.43(t，2H，J＝8Hz)，2.15(s，6H)，2.06(t，2H，J＝8Hz)，1.70(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.48(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，172.0，158.7，153.8，136.4，136.0，135.9，135.4，130.2，129.9，129.7，126.5，119.5，79.2，61.6，50.6，34.4，33.5，27.6，27.2，25.7，20.0，19.7，14.6；IR(CHCl3)3009，1669，1509，1142cm-1；高分辨质谱C27H38N3O5的计算值：484.2811.实测值：484.2822.
Figure A0181858702521
2-(4-(3-[1-(3，4-二甲基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(3，4-二甲基苯基甲基)-4-甲基氨基脲(1.20g，2.47mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。一次性加入樟脑磺酸(0.64g，2.72mmol)，并将该溶液加热回流1小时。将该溶液冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×8mL)和1N HCl(2×8mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的无色油状物(1.08g，94％)。
     1H NMR(DMSO-d6)δ7.04(m，3H)，7.03(s，1H)，6.93(d，1H，J＝2Hz)，6.68(d，2H，J＝7Hz)，4.72(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.08(s，3H)，2.53(t，2H，J＝8Hz)，2.47(t，2H，J＝8Hz)，1.80(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.47(s，6H)，1.14(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，154.1，147.1，136.8，135.9，135.6，135.3，130.1，1 29.8，129.4，125.7，119.5，79.2，61.6，48.4，34.1，27.7，27.6，25.7，25.0，20.0，19.7，14.6；IR(CHCl3)2941，1729，1509，1238，1143cm-2；元素分析C27H35N3O6的计算值：C，69.65；H，7.58；N，9.03.实测值：C，69.25；H，7.47；N，8.88.
Figure A0181858702531
2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基丙酸
将2-(4-{3-[1-(3，4-二甲基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(916mg，1.97mmol)溶解在乙醇(10mL)中，一次性加入2N NaOH(3.0mL，6.0mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩至模糊的无色油状物。将该油状物在1N HCl(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间分配。然后乙酸乙酯(10mL)再萃取水层。在搅拌下固体从该溶液中沉淀出来。将该浆液冷却至0℃，过滤，在50℃真空干燥过夜，获得了所述标题化合物，为白色固体(695mg，80％)：
                       mp145.8-149.6℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，7.05(dd，3H，J＝8.5，3.0Hz)，7.00(s，1H)，6.93(d，1H，J＝7.5Hz)，6.73(d，2H，J＝8.5Hz)，4.73(s，2H)，2.52(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(t，2H，J＝7.5Hz)，2.14(s，6H)，1.80(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.46(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，20℃)δ175.8，154.1，154.0，147.1，136.8，135.9，135.3，135.2，130.1，129.7，129.4，125.7，119.2，78.9，48.4，34.1，27.7，27.6，25.7，25.1，20.0，19.7；IR(CHCl3) 2936，2490，1730，1658，1510，1148cm-1；元素分析C25H32N3O4的计算值：C，68.63；H，7.14；N，9.60.实测值：C，68.23；H，7.01； N，9.44.
                           实施例132(4-叔丁基)亚甲基肼甲酸，1，1二甲基乙酯
在搅拌下向肼基甲酸叔丁酯(5.02g，37.9mmol)在乙酸乙酯(15mL)内的溶液中加入4-叔丁基苯甲醛(6.40mL，6.21g，37.9mmol)。发生了结晶，将所得浆液在室温搅拌15分钟。加入己烷(30mL)，并将该浆液冷却至0℃。将该浆液在0℃搅拌30分钟，过滤并用冷的己烷(20mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为固体(9.27g，88.3％)：
               mp173.7-175.7℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，2H，J＝3Hz)，7.40(d，2H，J＝3Hz)，1.45(s，9H)，1.25(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)152.7，143.8，132.6，127.0，126.2，80.0，39.7，35.2，31.7，28.8；IR(KBr研磨)3361，3010，2968，1514，1500cm-1；将一部分产物重结晶(乙酸乙酯)以进行分析。元素分析：C16H24N2O2的计算值：C，69.53；H，8.75；N，10.13.实测值：C，69.20；H，8.85；N，10.09。(4-叔丁基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(4-叔丁基苯基)亚甲基肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(7.05g，25.5mmol)和5％Pt/C(5.01g)在THF(70mL)中浆化，在50psig于室温氢化3小时。然后将该浆液经由硅藻土过滤以除去催化剂，在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(6.79g，95.6％)：
         1H NMR(DMSO-d6，60℃)7.30(m，2H)，7.23(m，2H)，4.44(s，1H)，3.82(s，1H)，1.38(s，9H)，1.27(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ157.1，149.8，136.3，128.9，125.5，78.9，54.7，34.8，31.9，28.9；IR(CHCl3)3008，2967，2869，1712cm-1；元素分析C16H26N2O2的计算值：C，69.03；H，9.41；N，10.06.实测值：C，68.83；H，9.21；N，9.98.
Figure A0181858702561
2-(甲基氨基羰基)-2-(4-叔丁基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯
将(4-叔丁基苄基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.54g，9.12mmol)溶解在异丙醇(25mL)中。经由注射器一次性加入异氰酸甲酯(0.83g，14.11mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。将该溶液浓缩，获得了所述标题化合物，为蜡状白色固体(3.22g纯度为89％的物质(1H-NMR)，2.87g，93.7％)：
                     mp124.1-128.6℃；1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ8.54(brs，1H)，7.30(d，2H，J＝2Hz)，7.16(d，2H，J＝2Hz)，6.28(s，1H)，4.48(s，2H)，2.59(d，3H，J＝2Hz)，1.31(s，9H)，1.26(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，60℃)δ159.1，155.0，149.9，13 5.5，128.9，125.5，80.1，50.9，34.8，31.9，28.7，27.7；IR(CHCl3)3005，2968，2938，1666cm-1.将一部分产物重结晶(甲苯)以进行分析。元素分析：C18H29N3O3的计算值：C，64.45；H，8.71；N，12.53.实测值：C，63.91；H，8.51；N，12.44。N-甲基-1-(4-叔丁基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐
将3-(甲基氨基羰基)-2-(4-叔丁基苯基甲基)肼甲酸，1，1-二甲基乙酯(2.56g，7.90mmol)溶解在二氯甲烷(25 mL)中。一次性加入甲磺酸(641μL，9.88mmol)，将该溶液在室温搅拌过夜。将所得浆液冷却至0℃，过滤，用冷的二氯甲烷洗涤该固体。将固体在40℃真空干燥，获得了所述标题化合物，为白色固体(2.10g，80.1％)：
                                mp96.8-97.4℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.7(brs，3H)，7.5(brs，1H)，7.39(d，2H，J＝3Hz)，7.20(d，2H，J＝3Hz)，4.65(s，2H)，2.67(s，3H)，2.35(s，3H)，1.26(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ158.2，151.1，132.7，128.4，126.1，52.6，40.4，34.9，31.8，27.7；IR(KBr研磨)2967，1690，1550，1188，1076cm-1；高分辨质谱C13H22N3O的计算值：236.1763.实测值：236.1758.
Figure A0181858702571
1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(4-叔丁基苯基-甲基)-4-甲基氨基脲
将4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]丁酸(0.89g，3.02mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。在催化量的N，N-二甲基甲酰胺(17μL，0.24mmol)存在下向该溶液中滴加草酰氯(316μL，3.62mmol)。通过HPLC证实了酰氯形成完全。然后将该溶液浓缩以除去过量草酰氯，将其再溶解在乙酸乙酯(7mL)中，然后在0℃将该溶液滴加到N-甲基-1-(4-叔丁基苯基甲基)肼甲酰胺甲磺酸盐(1.02 g，3.07mmol)和吡啶(256μL，6.14mmol)在乙酸乙酯(10mL)内的悬浮液中。在0℃搅拌3小时后，再加入一部分吡啶(256μL，6.14mmol)，将该溶液在0℃搅拌1小时。将该溶液温热至室温，依次用1N HCl(2×10mL)和5％碳酸氢钠水溶液(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至橙色油状物。通过柱色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯)，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(1.06g，68％)：
                                        1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.50(s，1H)，7.29(d，2H，J＝8Hz)，7.16(d，2H，J＝8Hz)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，6.71(d，2H，J＝8Hz)，6.27(brs，1H)，4.52(brs，2H)，4.15(q，J＝7Hz)，2.58(d，3H，J＝4Hz)，2.44(t，2H，J＝7Hz)，2.07(t，2H，J＝7Hz)，1.72(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.48(s，6H)，1.25(s，9H)，(1.17(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，172.0，158.7，153.8，149.9，135.9，129.7，128.7，125.6，119.5，79.2，61.6，50.8，34.8，34.4，33.4，31.8，27.7，27.1，25.7，14.6.；IR(CHCl3)3009，2966，1671，1509，1211cm-1；元素分析C29H41N3O5的计算值：C，68.08；H，8.08；N，8.21.实测值：C，67.70；H，7.86；N，8.11.2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苯基甲基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将1-[4-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙氧基)苯基]丁酰基]-2-(4-叔丁基苯基甲基)-4-甲基氨基脲(0.93g，1.82mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。一次性加入樟脑磺酸(0.46g，1.98mmol)，将该溶液加热回流1小时。将该溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×8mL)、1N HCl(2×8mL)和饱和氯化钠水溶液(8mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的无色油状物(0.84g，93.6％)：
                                      1H NMR(DMSO-d6)δ7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.15(d，2H，J＝8Hz)，7.05(d，2H，J＝8Hz)，6.68(d，2H，J＝8Hz)，4.77(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.69(s，3H)，2.53(t，2H，J＝8Hz)，2.47(t，2H，J＝8Hz)，1.81(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.47(s，6H)，1.22(s，9H)，1.14(t，3H，J＝7Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，154.1，153.8，150.4，147.1，135.6，135.0，129.8，128.0，125.9，119.5，79.2，61.6，48.3，34.9，34.1，31.8，27.7，27.6，25.7，25.1，14.6；IR(CHCl3)2967，1695，1509，1475，1232cm-1；元素分析C29H39N3O4的计算值：C，70.56.；H，7.96；N，8.51.实测值：C，70.28；H，7.85；N，8.43.
Figure A0181858702591
2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将2-(4-{3-[1-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.69g，1.39mmol)溶解在乙醇(4mL)中，一次性加入1N NaOH(4.75mL)，并将该溶液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩至模糊的无色油状物。将该油状物在1N HCl(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间分配。然后用乙酸乙酯(5mL)再萃取水层，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，并在50℃真空浓缩，获得了所述标题化合物，为澄清的油状物(0.56g，86％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ12.9(br s，1H)，7.31(d，2H，J＝6Hz)，7.14(d，2H，J＝8Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，6.73(d，2H，J＝2Hz)，4.77(s，2H)，3.09(s，3H)，2.53(t，2H，J＝8Hz)，2.49(t，2H，J＝8Hz)，1.81(五重峰，2H，J＝7Hz)，1.46(s，6H)，1.22(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.8，154.14，154.10，150.5，147.2，135.2，135.0，129.7，128.0，125.9，119.2，79.0，48.3，34.9，34.1，31.8，27.7，27.6，25.7，25.1；IR(CHCl3)2966，1695，1509，1235cm-1；元素分析C27H35N3O4的计算值：C，69.65；H，7.58；N，9.02.实测值：C，69.30；H，7.30；N，8.96.
                         实施例1332-甲基-2-(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)-丙酸步骤A：制备3-(4-甲氧基-苯基)-N-丙基-丙酰胺
Figure A0181858702602
向3-(4-甲氧基苯基)丙酸(8.0g，44.4mmol)、丙基胺盐酸盐(4.24g，44.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.65g，5.33mmol)和三乙胺(6.9mL，48.96mmol)在二氯甲烷(70mL)内的溶液中加入1-[(3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(10.2lg，53.28mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释。将该混合物用1N盐酸、2N氢氧化钠、水、盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，获得了纯的产物(10.36g；95.4％)：
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(brs，1H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.0Hz)，3.68(s，3H)，2.95(q，2H，J＝5.6Hz).2.71(t，2H，J＝7.6Hz)，2.28(t，2H，J＝7.2Hz)，1.34(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/z(相对强度)222.2(M+H+，100).步骤B：制备3-(4-甲氧基苯基)-N-丙基-丙亚氨酸甲酯
Figure A0181858702611
向3-(4-甲氧基-苯基)-N-丙基-丙酰胺(3.0g，13.57mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(2.0g，13.57mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。HPLC和TLC分析表明存在原料。再加入四氟硼酸三甲基氧鎓(0.25g)，将该反应混合物搅拌2.5小时，用冷的饱和碳酸钾水溶液中止反应。用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干，获得了纯的产物(3.0g，93.8％)：
                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，3.78(s，3H)，3.61(s，3H)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，1.45(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/z(相对强度)236.1(M+H+，100).步骤C：制备
Figure A0181858702621
向3-(4-甲氧基苯基)-N-丙基-丙亚氨酸甲酯(3.0g，12.77mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入在二氯甲烷(10mL)中的4-三氟甲基苯基肼(2.25g，12.77mmol)，将该反应混合物在45℃搅拌过夜。HPLC和TLC分析表明存在大量原料。将该反应混合物回流过夜，没有显著变化。将反应溶剂蒸发，用1，2-二氯乙烷(20mL)代替。将该反应混合物在84℃搅拌72小时。用水中止该反应混合物的反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干，获得了粗产物(5.3g)，不用进一步纯化直接用于下一步骤：ESMS m/z(相对强度)378.0(M-H+，50)。步骤D：制备5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮
Figure A0181858702622
向得自步骤C的肼中间体粗产物(5.3g)在无水THF(25mL)内的溶液中加入羰基二咪唑(2.5g，15.38mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，通过快速硅胶色谱纯化残余物(使用乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱)，获得了所述标题化合物(1.52g)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.83(d，2H，8.0Hz)，3.80(s，3H)，3.55(t，2H，J＝8.0Hz)，3.08(t，2H，J＝8.0Hz)，2.82(m，2H)，1.65(m，2H)，0.96(s，3H)；ESMSm/z(相对强度)406.2(M+H+，100).步骤E：制备5-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮
在-78℃向5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(1.52g，3.75mmol)在二氯甲烷(36mL)内的溶液中加入三溴化硼(0.75mL)，温热至室温。2小时后，用水中止该反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并蒸发，获得了产物(1.35g，92.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，6.66(m，2H)，3.56(t，2 H)，2.89(m，4H)，1.58(m，2H)，0.84(m，3H)；ESMS m/z(相对强度)392.2(M+H+，100)，390.1(M-H+，100).步骤F：制备2-甲基-2-(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
Figure A0181858702641
向5-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(0.10g，0.26mmol)和碳酸铯(0.16g，0.49mmol)在无水DMF(2.5mL)内的混合物中加入2-溴异丁酸乙酯(81.1mg，60.6μL，0.42mmol)。将该反应混合物在75℃加热过夜。再加入2-溴异丁酸乙酯(30.3μL)，将该混合物在110℃搅拌过夜，在室温搅拌一个周末。用水中止该反应混合物的反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用5％氯化锂水溶液、水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过Chromatotron色谱法纯化(使用乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱)，获得了纯的化合物(94mg，70.7％)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(m，2H)，7.65(m，2H，)，7.10(m，2H)，6.80(m，2H)，4.23(m，2H)，3.53(m，2H)，3.05(m，2H)，2.83(m，2H)，1.70(m，2H)，1.57(s，6H)，1.26 (m，6H)；ESMS m/z(相对强度)506.1(M+H+，100).步骤G：2-甲基-2-(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)-丙酸
将2-甲基-2-(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(94mg，0.19mmol)和2N氢氧化钠溶液(2.3mL)在乙醇(5mL)中于80℃加热35分钟。将溶剂蒸发，加入水，用浓盐酸将该溶液酸化(pH 0-1)，用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干，获得了纯的化合物(82mg，92.3％)：
       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(d，2H，6.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.3Hz)，3.45(t，2H，J＝7.4Hz)，3.02(d，2H，J＝7.3Hz)，2.79(m，2H)，1.60(m，2H)，1.52(s，6H)，0.87(t，3H，J＝7.8Hz)；ESMS m/z(相对强度)476.1(M-H+，50).
按照基本上类似的方法制得了下列化合物：
                        实施例134(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)-乙酸
Figure A0181858702661
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，8.8Hz)，4.60(s，2H)3.48(t，2H，J＝7.4Hz)，3.03(d，2H，J＝7.4Hz)，2.80(t，2H，J＝7.4Hz)，1.60(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/z(相对强度)450.2(M+H+，80).
                        实施例1352-甲基-2-(4-(2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0181858702662
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝8.81Hz)，7.12(d，2H，J＝8.31Hz)，6.74(d，2H，8.8Hz)，3.56(m，2H)，2.64(m，4H)，1.96(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(s，6H)，0.85(t，3H，J＝7.33Hz)；ESMS m/z492.15(M+H+).
                             实施例136(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-乙酸 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.31Hz)，6.82(d，2H，8.32Hz)，4.60(s，2H)，3.56(t，2H，J＝7.33Hz)，2.64(m，4H)，1.96(m，2H)，1.60(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.34 Hz)；ESMS m/z 464.14(M+H+).
                      实施例137(4-{2-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)-乙酸 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.48-2.52(m，2H)，2.75-2.79(m，2H)，2.96(m，2H)，3.85(m，2H)，4.44(s，2H)，6.78(d，J＝7.82Hz，2H)，7.06-7.14(m，4H)，7.24-7.28(m，2H)，7.80(d，J＝8.32Hz，2H)，8.10(d，J＝8.32Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C27H23F4N3O4：529.99(M++1)，528.01(M+-1).
                        实施例1382-(4-{2-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.54(s，6H)，2.62(t，J＝7.33Hz，2H)，2.87(t，J＝7.34Hz，2H)，3.05(m，2H)，3.93(m，2H)，6.82(d，J＝8.32Hz，2H)，7.15-7.23(m，4H)，7.33-7.37(m，2H)，7.89(d，J＝8.32Hz，2H)，8.18(d，J＝8.31Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C29H27F4N3O4：558.05(M++1)，556.07(M+-1).
                       实施例139(4-{3-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}-苯氧基)-乙酸
Figure A0181858702682
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.76-1.80(m，2H)，2.23(t，J＝7.82Hz，2H)，2.51(t，J＝7.34Hz，2H)，2.97(t，J＝6.85Hz，2H)，3.83(t，J＝6.85Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.81(d，J＝8.80Hz，2H)，7.07-7.13(m，4H)，7.22-7.26(m，2H)，7.80(d，J＝8.80Hz，2H)，8.10(d，J＝8.82Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C28H25F4N3O4：544.24(M++1)，542.21(M+-1).
                  实施例1402-(4-{3-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.46(s，6H)，1.78(m，2H)，2.24(t，J＝7.83Hz，2H)，2.51(t，J＝7.82Hz，2H)，2.97(t，J＝6.36Hz，2H)，3.83(t，J＝6.80Hz，2H)，6.74(d，J＝8.32Hz，2H)，7.05-7.11(m，4H)，7.24(m，2H)，7.79(d，J＝8.80Hz，2H)，8.10(d，J＝8.32Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C30H29F4N3O4：572.20(M++1)，570.30(M+-1).
                       实施例1412-甲基-4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)乙酸
Figure A0181858702701
步骤A：制备(2-碘-4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)-乙酸乙酯
Figure A0181858702702
将(4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)乙酸乙酯(180mg，0.38mmol)、碘(105mg，0.42mmol)、硫酸银(131mg，0.42mmol)和乙醇的混合物在室温搅拌。3.5小时后，再加入碘(86mg)和硫酸银(106mg)，并再搅拌0.5小时。用水中止该反应混合物的反应，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干，获得了产物(217mg，95％)。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(m，1H)，6.67(d，1H，J＝8.0Hz)，4.66(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.6Hz)，3.68(t，2H，J＝7.3Hz)，3.05(t，2H，J＝7.4Hz)，2.82(t，2H，J＝7.3Hz)，1.7(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)，0.96(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/z(相对强度)604.2(M+H+，100).步骤B：制备2-甲基-4-(2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)乙酸乙酯
Figure A0181858702711
将2-碘-4-(2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)乙酸(182mg，0.3mmol)、甲基硼酸(53.9mg，0.9mmol)和氟化铯(136.7mg，0.9mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气，通氮气三次，加入与二氯甲烷配合的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(36mg，0.04mmol)，并将该反应混合物加热至80℃。4小时后，将该反应混合物经由硅藻土过滤，并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱)，获得了纯的化合物(73mg，49.3％)：
  1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(s，1H)，7.00(m，1H)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，4.62(s，2H)，4.25(m，2H)，3.56(t，2H，J＝8.0Hz)，3.02(t，2H，J＝8.4Hz)，2.83(t，2H，J＝8.4Hz)，2.29(s，3H)，1.7(m，2H)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/z(相对强度)492.2(M+H+，75).步骤C：制备2-甲基-4-(2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)乙酸
Figure A0181858702721
将2-甲基-4-(2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)乙酸乙酯(70mg，0.14mmol)和2N氢氧化钠溶液(1.6mL)在乙醇(3.3mL)中的混合物于75℃加热45分钟。将溶剂蒸发，加入水，用浓盐酸将该溶液酸化(pH0-1)，用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干，获得了纯的化合物(60mg，96.4％)：
             1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(s，1H)，6.94(m，1H)，6.60(d，1H，8.4Hz)，4.61(s，2H)，3.48(t，2H，J＝8.0Hz)，2.98(t，2H，J＝8.4Hz)，2.76(t，2H，J＝7.2Hz)，2.21(s.3H)，1.62(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/z(相对强度)464.2(M+H+，40)，462.1(M-H+，100).
按照基本上类似的方法制得了下列化合物：
                       实施例1422-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0181858702731
HNMR(400MHz，CDCl3)□8.15(m，2H)，7.80(m，2H)，6.99(s，1H)，6.94(m，1H)，6.62(m，1H)，3.56(m，2H)，2.62(m，4H)，2.10(s，3H)，1.98(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(s，6H)，0.85(m，3H)；ESMS m/z 506.3(M+H+)
                      实施例1432-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)-丙酸HNMR(400MHz，CDCl3)□8.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.82(d，2H，J＝9.3Hz)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.62(m，1H)，3.58(m，2H)，2.91(s，4H)，2.12(s，3H)，1.59(m，2H)，1.46(s，6H)，0.85(m，3H)；ESMSm/z 492.3(M+H+)
                        实施例144
2-甲基-2-(2-乙烯基-4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-苯氧基)-丙酸
Figure A0181858702741
HNMR(400MHz，CDCl3)□8.13(d，2H，J＝8.32Hz)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝2.44Hz)，7.13(m，1H)，6.96(m，1H)，6.69(m，1H)，5.78(m，1H)，5.23(m，1H)，3.58(t，2H，J＝7.34Hz)，2.96(m，4H)，1.60(m，2H)，1.46(s，6H)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/z 504.03(M+H+)
                       实施例145(2-碘-4-{2-[5-氧代-4-丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-苯氧基)乙酸
Figure A0181858702742
1HNMR(400MHz，CDCl3)□8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.65(d，1H，8.0Hz)，4.63(s，2H)，3.51(t，2H，J＝7.6Hz)，3.01(t，2H，J＝7.6Hz)，2.77(t，2H，J＝7.2Hz)，1.63(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/z(相对强度)576.0(M+H+，100)，574.0(M-H+，100).
                          实施例146(4-{2-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]乙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.15(s，3H)，2.47-2.51(m，2H)，2.75(t，J＝7.34Hz，2H)，2.97(t，J＝6.36Hz，2H)，3.85(t，J＝6.36Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.70(d，J＝8.32Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.81(d，J＝8.31Hz，2H)，8.10(d，J＝8.31Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C28H25F4N3O4：544.01(M++1)，542.05(M+-1).
                      实施例1472-(4-{2-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0181858702761
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ1.46(s，6H)，2.12(s，3H)，2.50-2.52(m，2H)，2.74(t，J＝7.83Hz，2H)，2.96(t，J＝6.85Hz，2H)，3.84(t，J＝6.85Hz，2H)，6.59(d，J＝7.83Hz，1H)，6.88(d，J＝8.31Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.81(d，J＝8.30Hz，2H)，8.10(d，J＝8.30Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C30H29F4N3O4：571.97(M++1)，570.00(M+-1).
                             实施例148(4-{3-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
Figure A0181858702762
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.76-1.80(m，2H)，2.15(s，3H)，2.23(t，J＝7.82Hz，2H)，2.45-2.48(m，2H)，2.96(t，J＝6.36Hz，2H)，3.83(t，J＝6.85Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.70(d，J＝8.32Hz，1H)，6.90(d，J＝7.83Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.22(m，2H)，7.80(d，J＝8.80Hz，2H)，8.10(d，J＝8.32Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C29H27F4N3O4：558.23(M++1)，556.23(M+-1).
                             实施例1492-(4-(3-[4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
Figure A0181858702771
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.46(s，6H)，1.76-1.80(m，2H)，2.11(s，3H)，2.23(t，J＝7.82Hz，2H)，2.45(t，J＝7.82Hz，2H)，2.96(t，J＝6.36Hz，2H)，3.83(t，J＝6.85Hz，2H)，6.60(d，J＝8.31Hz，1H)，6.86(dd，J1＝8.31Hz，J2＝1.96Hz，1H)，6.96(d，J＝1.96Hz，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.79(d，J＝8.80Hz，2H)，8.10(d，J＝8.80Hz，2H)；MS(ES，m/z)：C32H31F4N3O4：586.2(M++1)，584.2(M+-1).
                         实施例150
Figure A0181858702781
                     制备IV型多晶型物
将所述标题化合物(5.75g)与乙酸乙酯(30mL)合并，以浆液的形式加热至回流。再加入乙酸乙酯(19mL)，获得了处于回流状态的溶液。将该溶液冷却，发生了结晶。将该浆液冷却至0℃，在该温度保持1小时，然后过滤，用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得晶体在60℃真空干燥过夜，获得了所需形式的所述标题化合物。
IV型多晶型物：5.45g，94.5％。mp：129.4-130.3℃。IV型2θ角°                     d值         强度％
             埃          ％
  6.863     12.87        4.7
  7.933     11.135       25.7
  13.225    6.689        49.9
  13.746    6.437        12.5
  15.023    5.893        1.2
  15.97     5.545        33.9
  16.669    5.314        4.3
  17.005    5.21         3.1
  17.327    5.114        23.1
  17.925    4.944        12
  19.598    4.526        30.5
  20.132    4.407        2
  20.453    4.339        3.2
  20.764    4.274        100
  21.714    4.089        2
  21.954    4.045        2.2
  22.736    3.908        2.4
  24.055    3.697        32.5
  24.538    3.625        3.2
  24.803    3.587        5.5
  25.498    3.491        5
  26.667    3.34         7.4
  27.83     3.203        3.4
  28.333    3.147        1.6
  28.739    3.104        6.5
  29.503    3.025        0.8
  30.193    2.9575       4.2
  30.552    2.9236       1.4
  30.894    2.8921       0.8
  32.905    2.7197       1.1
  33.296    2.6887       1
  34.198    2.6198       2.7
                      实施例151
制备
Figure A0181858702801
步骤A：制备
Figure A0181858702802
在室温向5-溴水杨醛(3.15g，15.6mmol)在DMF(10mL)内的溶液中加入K2CO3(5.0g，36.2mmol)和溴乙酸乙酯(2.6mL，23.4mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。用乙醚(20mL)稀释该混合物，加入1N HCl直至pH3-4。分离出有机层，并用水和盐水洗涤。用MgSO4将有机层干燥，减压除去溶剂，获得了所述标题化合物。C11H11BrO4.(MW：287.11)；MS：m/z(M++1)288.1。步骤B：制备
Figure A0181858702803
在室温向MeONa溶液(由88mgNa(3.8mmol)在10mL MeOH中制得的)中加入步骤A的产物在甲醇(1mL)中的溶液。将该混合物在预加热的浴中于80℃回流10分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，所述标题化合物从该溶液中沉淀出来，为白色固体。过滤出固体并真空干燥。C10H7BrO3(MW：255.07)；MS：m/z(M++1)256。步骤C：制备
向如实施例38步骤D所述制得的产物(11.3g，0.0436mol)在甲基乙基酮(300mL)内的溶液中加入3，4-二甲基苄基氯(16.0mL，0.1089mol)，然后加入碳酸钾粉末(30.1g，0.1382mol)。将所得混合物在干燥管下于80-85℃搅拌48小时。将该反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(300mL)与饱和氯化铵水溶液(300mL)之间分配。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层，将合并的有机相用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。C23H29N3O2(MW＝379.51)；MS：m/z(M++1)＝380.2步骤D：制备
在室温向步骤C的产物(16.0g，0.0421mol)在乙醇(400mL)内的溶液中加入10％以活性炭为载体的钯(4.2g)。将该混合物在氢气氛下(气囊)搅拌3小时，然后经由硅藻土塞过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，不用进一步纯化直接用于步骤E。C16H23N3O2(MW＝289.38)；MS：m/z(M++1)＝290.2步骤E：制备
Figure A0181858702821
在0℃、氮气氛下，于剧烈搅拌下向三苯基膦(8.1g，31.0mmol)和咪唑(2.1g，31.0mmol)在Et2O-CH3CN的3∶1混合物(160mL)内的溶液中以少量多次的方式加入碘(7.8g，31.0mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌30分钟。然后将该混合物冷却至0℃，加入步骤D的产物(6.0g，20.7mmol)在Et2O-CH3CN的1∶1混合物(40mL)中的溶液。将该反应在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌30分钟，然后倒入0.5N HCl(200mL)内。将水层用Et2O-己烷的1∶1混合物(300mL)萃取2次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为黄色油状物。C16H22IN3O(MW＝399.28)；MS：m/z(M++1)＝400.2步骤F：制备
在60℃、氮气氛下，向锌粉(0.968g，14.7mmol)在无水THF(5mL)内的搅拌的浆液中加入1，2-二溴乙烷(63μL，0.7mmol)。剧烈搅拌15分钟后，将该浆液冷却至室温，并加入氯三甲基甲硅烷(78μL，0.6mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加步骤E的产物(0.98g，2.46mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将该混合物再加热至60℃，然后搅拌10分钟。加入步骤B的产物(0.210g，0.82mmol)、Pd(dba)2(0.0237g，0.04mmol)和三邻甲苯基膦(0.025g，0.082mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液，并将所得溶液在60℃保持2小时。然后将该反应冷却至室温，并倒入AcOEt和0.5N HCl的1∶1混合物(40mL)。分离各层，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。将合并的有机层用0.5NHCl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。C26H29N3O4(MW＝447.54)；MS：m/z(M++1)＝448.2。步骤G：制备
在室温向步骤F的产物(0.235g，0.52mmol)在THF(10.5mL)内的溶液中加入1N LiOH溶液(4.2mL，4.2mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后分离各层。将水层用乙醚(3×10mL)洗涤，并冷却至0℃。通过加入1N HCl将pH调节至1-2，用AcOEt(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，获得了所述标题化合物。C25H27N3O4(MW＝433.51)；MS：m/z(M++1)＝434.2。
                           实施例152制备 步骤A：制备
在0℃向实施例151步骤A的产物(2.5g，8.7mmol)在EtOH(10mL)内的溶液中一次性加入NaBH4(0.394g，10.4mmol)。将该混合物搅拌90分钟，让温度增加。加入丙酮(1mL)，真空除去溶剂。将所得油状物溶解在CH2Cl2(20mL)中，并用盐水(20mL)洗涤。分离各层，将有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了纯形式的所述标题化合物。C11H11BrO4(MW：289.11)；MS：m/z(M++1)290.1。步骤B：制备
Figure A0181858702843
在室温向SOCl2(0.7mL，10.3mmol)和吡啶(3滴)在CH2Cl2(10mL)内的溶液中滴加步骤A的产物(2.5g，8.6mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将该反应混合物在50℃加热2小时，然后冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。分离各层，用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。将有机相合并，用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发，获得了纯形式的所述标题化合物。C11H12BrClO3(MW：307.57)；MS：m/z(M++1)307.0。步骤C：制备
在0℃、氮气氛下，向步骤B的产物(1.83g，5.9mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)内的溶液中一次性加入NaH(60％矿物油悬浮体，0.283g，7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1天，然后加入几滴MeOH。将该混合物在AcOEt(20mL)和HCl10％(20mL)中稀释。分离各层，将有机层依次用HCl10％(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物。C10H9BrO3(MW：257.09)；MS：m/z(M++1)257.0。步骤D：制备
Figure A0181858702852
向实施例38步骤B的产物(82.2g，0.423mol)在THF(400mL)内的溶液中滴加异氰酸丙酯(Aldrich，47.6mL，0.508mol)在THF(400mL)中的溶液，将该混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，为灰白色粉末，不用进一步纯化直接用于步骤E。C15H23N3O3(MW＝293.37)；MS：m/z(M++1)＝294.2步骤E：制备
将步骤D的产物(124.0g，0.423mol)在KOH(28.5g，0.508mol)的水溶液(570mL)(1.2当量5％KOH水溶液)中的悬浮液于110℃加热1小时(一旦达到该温度，悬浮液即消失)。这时TLC表明没有剩余原料，将该反应冷却至室温。然后通过加入1N HCl将pH调节至pH＝6-7，用AcOEt(3×500mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得了所述标题化合物，为白色固体。C15H21N3O2(MW＝275.35)；MS：m/z(M++1)＝276.2步骤F：制备
Figure A0181858702862
向步骤E的产物(11.5g，0.0418mol)在甲基乙基酮(300mL)内的溶液中加入4-甲基苄基溴(11.6g，0.0616mol)，然后加入碳酸钾粉末(28.9g，0.209mol)。将所得混合物在干燥管下于80-85℃搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300mL)与饱和氯化铵水溶液(300mL)之间分配。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。C23H29N3O2(MW＝379.51)；MS：m/z(M++1)＝380.2步骤G：制备
Figure A0181858702871
在室温向步骤F产物(10.0g，0.0263mol)在乙醇(500mL)内的溶液中加入10％以活性炭为载体的钯(2.6g)。将该混合物在氢气氛下(气囊)搅拌3小时，然后经由硅藻土塞过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物，不用进一步纯化直接用于步骤H。C16H23N3O2(MW＝289.38)；MS：m/z(M++1)＝290.2步骤H：制备
Figure A0181858702872
在0℃、氮气氛下，于剧烈搅拌下向三苯基膦(10.3g，39.4mmol)和咪唑(2.7g，39.4mmol)在Et2O-CH3CN的3∶1混合物(200mL)内的溶液中以少量多次的方式加入碘(10.0g，39.4mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后将该混合物冷却至0℃，加入步骤G产物(7.6g，26.3mmol)在Et2O-CH3CN的1∶1混合物(50mL)中的溶液。将该反应在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌1小时，然后倒入0.5N HCl(100mL)内。将水层用Et2O-己烷的1∶1混合物(200mL)萃取2次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为黄色油状物。C16H22IN3O(MW＝399.28)；MS：m/z(M++1)＝400.2步骤I：制备
Figure A0181858702881
在60℃、氮气氛下，向锌粉(0.411g，6.3mmol)在无水THF(1.5mL)内的搅拌的浆液中加入1，2-二溴乙烷(27μL，0.31mmol)。剧烈搅拌15分钟后，将该浆液冷却至室温，并加入氯三甲基甲硅烷(33μL，0.26mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加步骤H的产物(0.42g，1.05mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液。将该混合物再加热至60℃，然后搅拌10分钟。加入步骤C的产物(0.285g，1.05mmol)、Pd(dba)2(0.030g，0.052mmol)和三邻甲苯基膦(0.032g，0.105mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液，并将所得溶液在60℃保持2小时。然后将该反应冷却至室温，并倒入AcOEt和0.5N HCl的1∶1混合物(50mL)内。分离各层，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用0.5N HCl(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。C26H31N3O4(MW＝449.55)；MS：m/z(M++1)＝450.2。步骤J：制备在室温向步骤F的产物(0.05g，0.11mmol)在THF(2.5mL)内的溶液中加入1N NaOH溶液(2.5mL，2.5mmol)。将该混合物搅拌2天，然后分离各层。将水层用乙醚(4×5mL)洗涤，并冷却至0℃。通过加入1N HCl将pH调节至1-2，用AcOEt(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，获得了所述标题化合物。C25H29N3O4(MW＝435.53)；MS：m/z(M++1)＝435.2。
                              实施例153制备步骤A：制备
在室温向5-溴水杨醛(2.6g，13mmol)在DMF(10mL)内的溶液中加入K2CO3(5.5g，39mmol)和2-溴丙酸乙酯(2.6mL，19.5mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。过滤出固体，将滤液用1N HCl(10mL)和H2O(10mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了固体，将其悬浮在己烷(30mL)中，过滤，获得了纯形式的所述标题化合物。C12H13BrO4.(MW：301.14)；MS：m/z(M++1)302.2。步骤B：制备
Figure A0181858702901
在0℃向步骤A的产物(1.5g，4.98mmol)在EtOH(25mL)内的溶液中一次性加入NaBH4(0.206g，5.47mmol)。将该混合物搅拌30分钟，让温度增加。加入丙酮(1mL)，真空除去溶剂。将所得油状物溶解在CH2Cl2(20mL)中，并用盐水(20mL)洗涤。分离各层，将有机相用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了纯形式的所述标题化合物。C12H15BrO4(MW：303.14)；MS：m/z(M++1)304.2。步骤C：制备
在室温向SOCl2(0.43mL，5.97mmol)和吡啶(2滴)在CH2Cl2(5mL)内的溶液中滴加步骤B的产物(1.3g，4.38mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将该反应混合物在50℃加热90分钟，然后冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。分离各层，用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。将有机相合并，用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发，获得了纯形式的所述标题化合物。C12H14BrClO3(MW：321.60)；MS：m/z(M++1)321.0。步骤D：制备
Figure A0181858702911
在0℃、氮气氛下，向步骤C的产物(1.3g，4mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)内的溶液中一次性加入NaH(60％矿物油悬浮体，0.194g，4.85mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1天，然后加入几滴MeOH。将该混合物在AcOEt(20mL)和HCl10％(20mL)中稀释。分离各层，将有机层依次用HCl10％(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了所述标题化合物。C11H11BrO3(MW：271.11)；MS：m/z(M++1)271.0。步骤E：制备
Figure A0181858702912
在60℃、氮气氛下，向锌粉(0.411g，6.3mmol)在无水THF(1.5mL)内的搅拌的浆液中加入1，2-二溴乙烷(27μL，0.31mmol)。剧烈搅拌15分钟后，将该浆液冷却至室温，并加入氯三甲基甲硅烷(33μL，0.26mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加实施例152步骤H的产物(0.42g，1.05mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液。将该混合物再加热至60℃，然后搅拌10分钟。加入步骤D的产物(0.271g，1.0mmol)、Pd(dba)2(0.030g，0.052mmol)和三邻甲苯基膦(0.032g，0.105mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液，并将所得溶液在60℃保持2小时。然后将该反应冷却至室温，并倒入AcOEt和0.5N HCl的1∶1混合物(50mL)内。分离各层，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用0.5N HCl(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所述标题化合物，为无色油状物。C27H33N3O4(MW＝463.58)；MS：m/z(M++1)＝464.2。步骤F：制备
Figure A0181858702921
在室温向步骤D产物(0.05g，0.10mmol)在THF(2mL)内的溶液中加入1N NaOH溶液(2mL，2mmol)。将该混合物搅拌3天，然后分离各层。将水层用乙醚(3×10mL)洗涤，并冷却至0℃。通过加入1N HCl将pH调节至1-2，用AcOEt(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，获得了所述标题化合物。C26H31N3O4(MW＝449.55)；MS：m/z(M++1)＝450.2。
                              实施例154步骤A：
Figure A0181858702922
将实施例127步骤B中描述的酸(0.300g，0.0007mol)的THF溶液用EDC(0.212g，0.0011mol)和HOAt(0.095g，0.0007mol)处理。加入1当量3，4-二甲基苄基胺(0.10ml，0.0007mol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂浓缩，将残余物再溶解在二氯甲烷中，并用水萃取。通过快速色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，获得了所需的酰胺。C29H38N4O5(MW＝522.65)；质谱(MH+)＝523.3步骤B：
将得自步骤A的酰胺(0.260g，0.0005mol)溶解在二噁烷(3ml)与水(3ml)中，然后用LiOH(0.012g，0.0005mol)处理。将该反应搅拌2小时。将水加到该混合物中，用乙醚萃取水层。用1N HCl将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需产物，为白色泡沫状物。C28H36N4O5(MW＝508.62)；质谱(MH+)＝509.4
                               实施例155步骤A：
将实施例127步骤B中描述的酸(0.300g，0.0007mol)的THF溶液用EDC(0.212g，0.0011mol)和HOAt(0.095g，0.0007mol)处理。加入1当量苄基胺(0.076ml，0.0007mol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂浓缩，将残余物再溶解在二氯甲烷中，用水萃取。通过快速色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，获得了所需的酰胺。C27H34N4O5(MW＝494.60)；质谱(MH+)＝495.2步骤B：
Figure A0181858702941
将得自步骤A的酰胺(0.176g，0.00035mol)溶解在二噁烷(3ml)与水(3ml)中，然后用LiOH(0.0085g，0.00035mol)处理。将该反应搅拌2小时。将水加到该混合物中，用乙醚萃取水层。用1N HCl将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需产物，为白色泡沫状物。C26H32N4O5(MW＝480.57)；质谱(MH+)＝481.4
                           实施例156步骤A：
Figure A0181858702942
将实施例127步骤B中描述的酸(0.300g，0.0007mol)的THF溶液用EDC(0.212g，0.0011mol)和HOAt(0.095g，0.0007mol)处理。加入一当量的3-甲氧基苄基胺(0.090ml，0.0007mol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂浓缩，将残余物再溶解在二氯甲烷中，并用水萃取。通过快速色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，获得了所需的酰胺。C28H36N4O6(MW＝524.62)；质谱(MH+)＝525.3步骤B：
将得自步骤A的酰胺(0.260g，0.00049mol)溶解在二噁烷(3ml)与水(3ml)中，然后用LiOH(0.012g，0.00049mol)处理。将该反应搅拌2小时。将水加到该混合物中，用乙醚萃取水层。用1N HCl将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需产物，为白色泡沫状物。C27H34N4O6(MW＝510.59)；质谱(MH+)＝511.3
                              实施例157步骤A：
将实施例127步骤B中描述的酸(0.300g，0.0007mol)的THF溶液用EDC(0.212g，0.0011mol)和HOAt(0.095g，0.0007mol)处理。加入一当量的3-甲氧基苄基胺(0.090ml，0.0007mol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂浓缩，将残余物再溶解在二氯甲烷中，并用水萃取。通过快速色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，获得了所需的酰胺。C27H40N4O5(MW＝500.6)；质谱(MH+)＝501.4步骤B：
将得自步骤A的酰胺(0.290g，0.00058mol)溶解在二噁烷(3ml)与水(3ml)中，用LiOH(0.013g，0.00058mol)处理。将该反应搅拌2小时。将水加到该混合物中，用乙醚萃取水层。用1N HCl将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，获得了所需产物，为白色固体。C26H38N4O5(MW＝486.62)；质谱(MH+)＝487.4。
                              生物测定
                            结合与共转染实验
通过下述方法测定化合物调节PPARα受体的体外效力。使用SPA技术，用PPAR受体进行DNA-依赖性结合(ABCD结合)。使用氚标记的PPARα激动剂作为放射性配体以用本发明化合物产生置换曲线和得到IC50值。共转染测定是在CV-1细胞中进行的。报道质粒含有酰基CoA氧化酶(AOX)PPRE和虫萤光素酶报道cDNA的上游TK促进子。使用含有CMV促进子的质粒组成性地表达合适的PPAR。对于PPARα，CV-1细胞中的内源性PPARγ的干扰是个问题。为了消除这样的干扰，使用这样的GAL4嵌合系统，其中转染的PPAR的DNA结合域被GAL4的DNA结合域替代，并且使用GAL4反应元件来代替AOX PPRE。测定相对于PPARα激动剂参照分子的共转染效力。通过计算机拟合浓度-反应曲线，或者在某些情况下在一个高的激动剂浓度下(10μM)测定效力。
进行这些实验来评价本发明化合物结合和/或激活各种核转录因子，特别是huPPARα(“hu”是指“人”)的能力。这些实验提供了关于本发明化合物的效力和选择性的体外数据。此外，将本发明化合物的结合和共转染数据与作用于huPPARα的市售化合物的相应数据进行比较。
所发现的关于本发明化合物以及可用于调节PPARα受体的本发明化合物的结合和共转染效力值分别≤100nM和≥50％。在HuapoAI转基因小鼠中评价甘油三酯减少和HDL胆固醇增加
进行17个不同系列实验来评价本发明化合物对人apoAI小鼠中的HDL和甘油三酯水平的作用。对于每种测试化合物，让7-8周龄的人apoAI转基因雄性小鼠(C57BL/6-tgn(apoal)lrub，JacksonLaboratory，Bar Harbor，ME)在单独的笼子中适应新环境2周，期间给它们提供可自由摄取的标准食物(PuRina 5001)和水。适应新环境后，称重小鼠和食物，按照体重随机分配到测试组(n＝5)中。使用29规格、1-1/2英寸弯曲的进料针(Popper & Sons)通过管饲法每日对小鼠给药，给药8天。用于对照、测试化合物和阳性对照(非诺贝特100mg/kg)的载体是含有0.25％吐温80(w/v)的1％羧甲基纤维素(w/v)。所有小鼠每天都是在早晨6-8点给药，给药体积是0.2ml。在结束之前，称重单位和食物，计算体重改变和食物摄取量。最后一次给药3小时后，用二氧化碳将小鼠安乐死，通过心脏穿刺取血(0.5-1.0ml)。处死后，将肝脏、心脏和附睾脂肪切下来，并称重。让血样凝结，通过离心从血液中分离出血清。
使用市售试剂(例如得自Sigma#339-1000和Roche#450061，分别用于测定甘油三酯和胆固醇)通过比色法测定胆固醇和甘油三酯。由出版的文献(McGowan M.W.等人，Clin Chem 29：538-542，1983；Allain C.C.等人，Clin Chem 20：470-475，1974)对方法作些改进。使用200μl试剂以一式两份的方式测定甘油三酯和总胆固醇的市售标准样品、市售质量控制血浆和样本。将另一等分试样的样本加到含有200μl水的孔中，以给每一样本提供空白。将样本在平板震动器上于室温培养，分别在500nm和540nm读取关于总胆固醇和甘油三酯的吸收度。阳性对照的值总是在预期范围内，样本的变异系数低于10％。为了将测定间变异减至最小，实验的所有样本同时测定。
分离出血清脂蛋白，通过偶联到在线检测系统上的快速蛋白液相色谱法(FPLC)当量测定胆固醇。将样本施加到Superose6 HR尺寸排阻柱(Amersham Pharmacia Biotech)上，用磷酸盐缓冲盐水-EDTA以0.5ml/分钟的速度洗脱。将胆固醇试剂(Roche Diagnostics Chol/HP704036)以0.16ml/分钟的速度与柱流出物经由T-连接混合，让该混合物流经浸在37℃水浴的15m×0.5mmid结合管道反应器。在液体流中在505nm监测在胆固醇存在下产生的有色产物，并将监测器中的模拟电压转化成用于收集和分析的数字信号。将相当于胆固醇浓度改变的电压改变对时间绘图，使用Perkin Elmer Turbochrome软件计算相当于极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的洗脱的曲线下面积。这些实验的结果以甘油三酯和HDL胆固醇水平提供在下表中。注意，下表中的上标数字是指实验编号。此外，在下表中还提供了在每个实验中测定的对照小鼠的甘油三酯水平和非诺贝特治疗小鼠的HDL胆固醇水平。
将施用本发明化合物的小鼠中的甘油三酯血清水平与接受载体的小鼠进行比较，以鉴定可用于降低甘油三酯的化合物。一般情况下，施用30mg/kg的剂量后，与对照相比，甘油三酯下降大于或等于30％(百分之三十)表明化合物可特别用于降低甘油三酯水平。
将接受本发明化合物的小鼠中的HDL血清水平的增加百分比与接受载体的小鼠进行比较，以鉴定可特别用于提高HDL水平的本发明化合物。一般情况下，施用30mg/kg的剂量后，HDL水平增加大于或等于25％(百分之二十五)表明化合物可特别用于增加HDL水平。
选择既能降低甘油三酯水平，又能增加HDL水平的本发明化合物可是特别理想的。然而，能降低甘油三酯水平或增加HDL水平的化合物也可以是理想的。评价db/db小鼠中的葡萄糖水平
测定给雄性db/db小鼠施用不同剂量水平的5种不同本发明化合物和PPARγ激动剂rosiglitazone(BRL49653)或PPARα激动剂非诺贝特和对照物对血糖的影响。
将5周龄雄性糖尿病(db/db)小鼠[例如C57B1Ks/j-m+/+Lepr(db)，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]或瘦的littermates以每个笼子6只的比例饲养，让它们一直能获得食物和水。适应新环境2周后，通过耳朵切迹标记确定小鼠的身份，称重，并经由尾静脉采血来测定初始葡萄糖水平。通过下述方法从未禁食的动物采集血液(100μl)：将每只小鼠包在手巾中，用解剖刀切开尾巴的末梢，将血液从尾巴挤到肝素化的毛细管中。用凝胶分离器将血液排放到肝素化的微容器内，并保持在冰上。在4℃离心后获得了血浆，立即测定葡萄糖。当测定所有样本中的葡萄糖和甘油三酯时，将剩余血浆冷冻直至实验完成。根据初始葡萄糖水平和体重将动物分组。从接下来的早晨开始，通过管饲法每天对动物给药，给药7天。治疗是用测试化合物(30mg/kg)、阳性对照剂(30mg/kg)或载体[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.3ml/小鼠]进行的。在第7天，给药3小时后，将小鼠称重并采血(尾静脉)。第7次给药24小时后(即第8天)，再次对动物采血(尾静脉)。测定在第0、7和8天得自清醒动物的样本的葡萄糖。采血24小时后，称重动物，并进行最后一次给药。在第8天给药3小时后，通过吸入异氟烷将动物麻醉，并经由心脏穿刺获得血液(0.5-0.7ml)。将全血转移到血清分离器管中，用冰冷却并让其凝结。在4℃离心后获得血清，冷冻直至分析化合物水平。通过颈脱臼处死后，切下肝脏、心脏和附睾脂肪块并称重。
使用市售试剂通过比色法测定葡萄糖。依据生产商的说明，由出版的文献(McGowan，M.W.，Artiss，J.D.，Strandbergh，D.R.&Zak，B.Clin Chem，20：470-5(1974)和Keston，A.葡萄糖的特异性比色酶分析试剂.Abstract of papers 129th Meeting ACS，31C(1956))对方法作些改进；并且根据每摩尔被分析物所释放的过氧化氢的摩尔数，与Trinder首先描述的显色反应结合起来(Trinder，P.使用具有另一氧受体的葡萄糖氧化酶测定血液中的葡萄糖.Ann ClinBiochem，6：24(1969))。所产生的染料的吸收度与样本中的被分析物线性相关。在我们的实验室中对该测定作进一步改变以用于96孔格式中。使用200μl试剂以一式两份的方式测定葡萄糖的市售标准样品、市售质量控制血浆和样本(2或5μl/孔)。将另一等分试样的样本吸移到第3个孔中，在200μl水中稀释，以给每一样本提供空白。将样本在平板震动器(DPC Micormix 5)上于室温培养18分钟以测定葡萄糖，在平板读数器上在500nm读取吸收度。将样本吸收度与标准曲线作比较(对于葡萄糖是100-800)。质量控制样本的值总是在预期范围内，样本的变异系数低于10％。为了将测定间变异减至最小，实验的所有样本同时测定。
实验结果表明，本发明化合物显著降低了db/db小鼠的血浆葡萄糖水平，同时体重增加小于施用rosiglitazone的小鼠。评价本发明化合物对A y 小鼠体重、脂肪质量、葡萄糖和胰岛素水平的 影响 雌性A y 小鼠
将雌性Ay小鼠单独饲养，保持在标准条件下(22℃，12小时光照：黑暗循环)，在整个实验期间让其能自由摄取食物和水。在20周龄时，根据体重和如通过DEXA扫描所估计的身体脂肪含量将小鼠随机分配到载体对照组和治疗组中(N＝6)。然后在开始光照循环后1小时(例如约早晨7点)通过管饲法给小鼠施用载体或本发明化合物(50mg/kg)，给药18天。在实验期间每天测定体重。在第14天，将小鼠保持在单独的代谢室中，以间接通过比色法测定能量消耗和燃料利用。在第18天，再次对小鼠进行DEXA扫描以测定治疗后的身体组成。
评价口服给药化合物18天后在体重、脂肪质量和瘦肉质量方面的结果，并鉴定哪些本发明化合物可特别用于保持理想体重和/或提高所需的瘦肉与脂肪质量比例。
间接比色法测定表明，在黑暗循环期间，在治疗的动物中呼吸商(RQ)有显著下降[0.864±0.013(对照)vs.0.803±0.007(治疗)；p＜0.001]。RQ下降是在动物活动(黑暗)循环期间脂肪利用增加的指示。此外，治疗的动物表现出显著高于对照动物的能量消耗速度(分别是17.40±0.49vs.13.62±0.26kcal/kg/小时)。雄性KK/A y 小鼠
将雄性KK/Ay小鼠单独饲养，保持在标准条件下(22℃，12小时光照：黑暗循环)，在整个实验期间让其能自由摄取食物和水。在20周龄时，根据血浆葡萄糖水平将小鼠随机分配到载体对照组和治疗组中。然后在开始光照循环后1小时(早晨7点)通过管饲法给小鼠施用载体或本发明化合物(30mg/kg)，给药14天。在第14天测定血浆葡萄糖、甘油三酯和胰岛素水平。
评价口服施用化合物14天在血浆葡萄糖、甘油三酯和胰岛素方面的结果，以鉴定出可能特别理想的本发明化合物。证明化合物5(8)降低LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯的作用的方 法
在使用前，给重80-120g的雄性叙利亚仓鼠(Harlan SpragueDawley)提供高脂肪的富含胆固醇的饮食2-3周。在实验期间让动物自由摄取食物和水。在这些条件下，仓鼠变得血胆固醇过多，表现出180-280mg/dl的血浆胆固醇水平(喂养正常食物的仓鼠的总血浆胆固醇水平为100-150mg/dl)。使用GroupOptimizeV211.x1s程序根据其总胆固醇水平将具有高血浆胆固醇(180mg/dl以及以上)的仓鼠随机分配到治疗组中。
将本发明化合物溶解在水载体(含有CMC和吐温80)中，这样每只仓鼠每天通过管饲法接受一次约1ml溶液，剂量为3和30mg/kg体重。将非诺贝特(Sigma Chemical，在相同载体中制成悬浮液)作为已知的α-激动剂对照以200mg/kg的剂量施用，空白对照是单独的载体。给药每天在早晨进行，进行14天。定量测定血浆脂质：
在测试的最后一天，给药2小时后，在异氟烷麻醉下，从仓鼠的眶下静脉窦采血(400μl)。将血样收集到在冰浴中冷却的肝素化微离心管中。通过短暂离心从血细胞中分离出血浆样本。通过按照生产商的说明，在Monarch装置(Instrumentation Laboratory)上自动进行的酶测定来确定总胆固醇和甘油三酯。通过下述方法分离出血浆脂蛋白(VLDL、LDL和HDL)：将25μl收集的血浆样本注射到FPLC系统中，用磷酸盐缓冲盐水以0.5ml/分钟的速度经由保持在室温的Superose6 HR 10/30柱(Pharmacia)洗脱。通过将洗脱排放物与Cholesterol/HP试剂(例如Roche Lab System；以0.12ml/分钟的速度输注)在保持在37℃的编结反应线圈中进行柱后培养来完成所分离的血浆的检测和表征。所形成的颜色的强度与胆固醇浓度成比例，并在505nm通过光度法测定。
研究了施用本发明化合物14天的作用，这种作用是用相对于载体组LDL水平的下降百分比表示的。某些本发明化合物的LDL降低效力显著强于非诺贝特。与载体相比，将LDL降低大于或等于30％(百分之三十)的本发明化合物可能是特别希望的。
还研究了本发明化合物降低总胆固醇和甘油三酯的作用。将用本发明化合物治疗14天后关于总胆固醇和甘油三酯降低的数据与载体进行比较，以鉴定出特别理想的化合物。在相同实验条件下，已知对照化合物非诺贝特没有表现出显著效力。证明PPAR调节剂减少血纤蛋白原的作用的方法Zucker肥胖大鼠模型：
研究本发明化合物降低血纤蛋白原的作用的活体阶段(LifePhase)是相同化合物抗糖尿病研究的活体阶段操作的一部分。在治疗的最后一天(第14天)，将动物置于手术麻醉下，通过心脏穿刺将～3ml血液收集到含有柠檬酸盐缓冲液的注射器中。将血样冷却，在4℃离心以分离出血浆，在进行血纤蛋白原测定之前于-70℃贮藏。定量测定大鼠血浆血纤蛋白原：
按照生产商的说明，使用由凝聚装置构成的市售测定系统定量测定大鼠血浆血纤蛋白原。大体来说，从每份标本中取100μl血浆，用缓冲液进行1/20稀释。将稀释的血浆在37℃培养240秒。然后加入50微升凝固试剂凝血酶溶液(由仪器生产商以标准浓度提供)。由仪器监测凝固时间—相对于标准样本定量测定的血纤蛋白原浓度的函数。结果：
本发明化合物能够降低体内血纤蛋白原水平。降低血纤蛋白原水平的能力大于载体的化合物可能是特别理想的。
本发明化合物还在Zucker大鼠中也产生了降低胆固醇和甘油三酯的作用。证明本发明化合物抗体重增加和抗食欲作用的方法
在Zucker肥胖大鼠1或ZDF大鼠2模型中的14天实验：
在治疗之前，将年龄和体重差别不大的没有糖尿病的雄性Zucker肥胖大鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)或雄性ZDF大鼠(Genetic Models，Inc，Indianapolis，IN)适应新环境1周。在实验期间，让大鼠能自由摄取标准食物和水。
将α-激动剂溶解在水载体中，这样每只大鼠每天通过管饲法接受一次约1ml溶液，剂量为0.1、0.3、1和3mg/kg体重。将非诺贝特(Sigma Chemical，制成在同样载体中的悬浮液)—一种已知的α-激动剂以300mg/kg的剂量施用，载体作为对照。给药在每天早晨进行，给药14天。在实验期间，监测体重和食物摄取量。
使用该测定，发现本发明化合物使得体重显著下降。同等物：
虽然已经用优选的实施方案特别表明和描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不背离由权利要求书所限定的本发明范围的情况下对其作不同形式和细节的改变。

Claims (94)

1.式I所代表的化合物：
Figure A0181858700021
及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和-CH2-C(O)-R17-R18，其中R17是O或NH，且R18是任选取代的苄基；
(b)W是O或S；
(c)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(d)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(e)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(f)E选自氢、C(R3)(R4)A、A、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的芳基甲基和任选取代的C1-C4烷基；
(g)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(h)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(i)R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式I′所代表的化合物：
Figure A0181858700031
及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1是取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-2-烷基、杂芳基-C0-2-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基或苯基；
(b)W是O或S；
(c)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
(d)X是C2-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(e)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(f)E是(CH2)nCOOH或C(R3)(R4)A，其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是酸性官能团例如羧基、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、或取代或未取代的四唑，
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基。
3.权利要求1或2任一项的化合物，其中W是O。
4.权利要求1、2或3任一项的化合物，其中E是A。
5.权利要求1、2、3或4任一项的化合物，其中A是COOH。
6.权利要求1、2、3、4或5任一项的化合物，其中Y是O。
7.权利要求1、2、3、4或5任一项的化合物，其中Y是C。
8.权利要求7的化合物，其中E选自芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基。
9.权利要求1、2、3、6或7任一项的化合物，其中E是下式所示基团：其中R14选自CF3、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基-C0-4-烷基和C1-6-烷基。
10.权利要求1、2、3、6或7任一项的化合物，其中E是下式所示基团：
Figure A0181858700042
其中R14选自CF3、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基-C0-4-烷基和C1-6烷基。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、、9或10任一项的化合物，其中X是任选取代的C2-C5亚烷基。
12.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11任一项的化合物，其中X是亚丙基。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物是丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物是结晶的丙酸，2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-，其X-射线衍射图样包括至少一个下列峰：13.2+/-0.2，15.9+/-0.2，20.7+/-0.2，和24.1+/-0.2(2θ)，其中所述衍射图样是由铜照射源获得的。
15.权利要求1、2、5、11或12任一项的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
Figure A0181858700051
及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和-CH2-C(O)-R17-R18，其中R17是O或NH，且R18是任选取代的苄基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基；
(c)X是C2-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Q是C、O或S；
(e)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(f)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且
(g)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基。
16.权利要求15的化合物，其中A是COOH。
17.权利要求15或16任一项的化合物，其中R3是甲基。
18.权利要求15、16或17任一项的化合物，其中R4是甲基。
19.权利要求1、2、11或12任一项的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和-CH2-C(O)-R17-R18，其中R17是O或NH，且R18是任选取代的苄基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Q是C、O或S；
(e)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；且
(f)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基。
20.权利要求1-12、15、16、17、18或19任一项的化合物，其中R1选自取代或未取代的C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基。
21.权利要求1-12、15、16、17、18、19或20任一项的化合物，其中R1是取代的芳基。
22.权利要求1、2、11或12任一项的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
Figure A0181858700071
及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基；
(b)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(c)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；
(d)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(e)V是一个键或未取代或取代的C1-C3亚烷基；且
(f)R5是取代或未取代的选自下列的基团：芳基、杂芳基和环烷基。
23.权利要求1、2、11或12任一项的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基(删除杂芳基)；
(b)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(c)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；
(d)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(e)V是一个键或未取代或取代的C1-C3亚烷基；且
(f)R6是H、OH、C1-C5烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、芳氧基、SO2R7、SR7、氰基、苄氧基、苯氧基、烷基甲酰氨基或COOH，其中R7是烷基或卤代烷基。
24.权利要求23的化合物，其中V是亚甲基。
25.权利要求23或24任一项的化合物，其中X是亚丙基。
26.权利要求23、24或25任一项的化合物，其中R3是甲基。
27.权利要求23、24、25或26任一项的化合物，其中R4是甲基。
28.权利要求1或2任一项的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
Figure A0181858700091
及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基(删除杂芳基)；
(b)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；
(c)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；且
(d)R6独立选自H、OH、C1-C5烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、芳氧基、SO2R7、SR7、氰基、苄氧基、苯氧基、烷基甲酰氨基或COOH，其中R7是烷基或卤代烷基。
29.权利要求1、2或4-28任一项的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
Figure A0181858700101
其中R6独立地选自H、OH、C1-C5烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、芳氧基、SO2R7、SR7、氰基、苄氧基、苯氧基、烷基甲酰氨基或COOH，其中R7是烷基或卤代烷基。
30.权利要求1、2或4-29任一项的化合物，其中两个R6取代基独立地选自氢、C1-C5烷基、Cl、F、OCH3、CF3和SCF3。
31.权利要求1、2或4-30任一项的化合物，其中EY是
Figure A0181858700102
32.下述结构式所代表的化合物：及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中
(a)R1选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和-CH2-C(O)-R17-R18，其中R17是O或NH，且R18是任选取代的苄基；
(b)W是O或S；
(c)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(f)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(g)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(f)E选自氢、C(R3)(R4)A、A、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的芳基甲基和任选取代的C1-C4烷基；
(g)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(h)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；
(i)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；
(j)Z是C0-C3亚烷基、O、S、N、O-(C0-C2亚烷基)、S-(C0-C2亚烷基)和N-(C0-C2亚烷基)；且
(k)---是形成双键的任选键。
33.权利要求32的化合物，其中所述化合物具有下述结构式
34.权利要求32或33的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
35.权利要求32的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
Figure A0181858700123
36.权利要求32或33的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
37.权利要求32或33的化合物，其中所述化合物是下述结构式所代表的化合物：
38.权利要求32、33、34、35、36或37任一项的化合物，其中A是COOH。
39.权利要求32、33、34、35、36、37或38任一项的化合物，其中W是O。
40.权利要求32、33、34、35、36、37、38或39任一项的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
41.权利要求32、33、34、35、36、37、38、39或40任一项的化合物，其中X是C2-C3亚烷基。
42.权利要求32、33、34、35、36、37、38、39、40或41任一项的化合物，其中R1是任选取代的苯基或苄基。
43.权利要求32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42任一项的化合物，其中R1是取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和苯基。
44.权利要求1-43任一项的化合物，其中所述化合物是放射标记的化合物。
45.权利要求1-44任一项的化合物，其中所述化合物是氚化的化合物。
46.药物组合物，其中包含可药用载体和至少一种权利要求1-45任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
47.调节过氧化物酶体增殖子激活受体的方法，包括将所述受体与至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物接触的步骤。
48.权利要求47的方法，其中所述过氧化物酶体增殖子激活受体是α受体。
49.治疗哺乳动物中糖尿病的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
50.预防哺乳动物中糖尿病的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
51.权利要求49或50的方法，其中所述化合物降低血糖水平。
52.治疗哺乳动物中心血管疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
53.预防哺乳动物中心血管疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
54.权利要求52或53任一项的方法，其中所述化合物降低哺乳动物中的甘油三酯。
55.权利要求52、53或54任一项的方法，其中所述化合物降低哺乳动物中的低密度脂蛋白。
56.权利要求52、53或54的方法，其中所述化合物增加哺乳动物中的高密度脂蛋白。
57.治疗哺乳动物中综合征X的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
58.预防哺乳动物中综合征X的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
59.权利要求58的方法，其中所述化合物降低血糖水平。
60.权利要求58或59任一项的方法，其中所述化合物降低哺乳动物中甘油三酯的血清浓度。
61.权利要求58、59或60任一项的方法，其中所述化合物降低哺乳动物中低密度脂蛋白的血清浓度。
62.权利要求58、59、60或61任一项的方法，其中所述化合物增加哺乳动物中高密度脂蛋白的血清浓度。
63.治疗哺乳动物中肥胖症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
64.预防哺乳动物中肥胖症的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1-43任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的步骤。
65.权利要求47-64任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
66.用于治疗由过氧化物酶体增殖子激活受体介导的病症的化合物，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物是权利要求1-43的化合物。
67.化合物在制备用于治疗由过氧化物酶体增殖子激活受体介导的病症的药物中的应用，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物是权利要求1-43的化合物。
68.本文所公开的用于制备式I化合物的所有方法。
69.由酰基氨基脲制备三唑酮的方法，包括将所述酰基氨基脲与酸接触。
70.权利要求69的方法，其中所述酸是磺酸。
71.权利要求69的方法，其中所述酸是吡啶盐酸盐。
72.权利要求69、70或71任一项的方法，其中所述三唑酮是式I化合物。
73.下式所示的化合物：
Figure A0181858700161
其中
(a)R1是氢或选自取代或未取代的下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4一烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(e)E选自氢、(CH2)nCOOR19、C(R3)(R4)A、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(f)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(g)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(h)R10独立地选自氢和C1-C4烷基；且
(i)R15选自氢和任选取代的选自下列的取代基：C1-C4烷基、芳基和苄基。
74.权利要求73的化合物，其中所述化合物具有下述结构式：
Figure A0181858700171
75.权利要求73和74任一项的化合物，其中X是C2-C5亚烷基。
76.权利要求73、74或75任一项的化合物，其中A选自COOH和C1-C3烷基腈。
77.权利要求73、74、75或76任一项的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
78.权利要求73、74、75、76或77任一项的化合物，其中X是C2-C3亚烷基。
79.权利要求73、74、75、76、77或78任一项的化合物，其中R1是任选取代的苯基或苄基。
80.权利要求73、74、75、76、77、78或79任一项的化合物，其中R1是取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基和苯基。
81.下式所示的化合物：其中
(a)R1是氢或选自取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基C0-4烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(e)E选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C(R3)(R4)A、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的酸性官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(f)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(g)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(h)R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
82.权利要求81的化合物，其中X是C2-C5亚烷基。
83.权利要求81或82任一项的化合物，其中A选自COOH和C1-C3烷基腈。
84.权利要求81、82或83任一项的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
85.权利要求81、82、83或84任一项的化合物，其中X是C2-C3亚烷基。
86.权利要求81、82、83、84或85任一项的化合物，其中R1是任选取代的苯基或苄基。
87.下式所示的化合物：其中
(a)R1是氢或选自取代或未取代的选自下列的基团：C1-C8烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基和C3-C6环烷基芳基-C0-2-烷基；
(b)R2是H或取代或未取代的选自下列的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基C0-4-烷基、氨磺酰、酰胺、OR10和C3-C6环烷基；
(c)X是任选取代的C1-C5亚烷基连接基团，其中该连接基团的一个碳原子可被O、NH或S代替；
(d)Y是C、O、S、NH或一个单键；且
(e)E选自氢、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOR19、C(R3)(R4)A、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基，且其中
(i)n是0、1、2或3，
(ii)A是选自下列的酸性官能团：羧基、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；
(iii)R3是H、饱和或不饱和的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，且
(iv)R4是H、卤素、取代或未取代的选自下列的基团：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷基、芳基C0-C4烷基和苯基，或者R3与R4一起形成C3-C4环烷基；
(v)R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的芳基甲基；
(f)R8独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和卤素；
(g)R9独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C6烯丙基和OR10；且
(h)R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
88.权利要求87的化合物，其中X是C2-C5亚烷基。
89.权利要求87或88任一项的化合物，其中A选自COOH和C1-C3烷基腈。
90.权利要求87、88或89任一项的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
91.权利要求87、88、89或90任一项的化合物，其中X是C2-C3亚烷基。
92.权利要求87、88、89、90或91任一项的化合物，其中R1是任选取代的苯基或苄基。
93.权利要求1、3、6、7、11、12、29、30、32、33、73、81、84、85、86、87、88、91、91或92任一项的化合物，其中E选自氢、C(R3)(R4)A、取代或未取代的选自下列的基团：(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-4-烷基、硫代芳基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基芳基和氨基C1-4烷基。
94.本发明任一实施例所公开的化合物。
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