BRPI0807949A2

BRPI0807949A2 - Moduladores de receptores ativados por proliferadores peroxissomais

Info

Publication number: BRPI0807949A2
Application number: BRPI0807949-8A
Authority: BR
Inventors: Lance Allen Pfeifer; Tianwei Ma; Nathan Bryan Mantlo; Laura Frey Michael; Fese Mambo Mokube; Chahrzad Montrose-Rafizadeh
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2007-02-23
Filing date: 2008-02-12
Publication date: 2014-06-03
Also published as: EA200970793A1; JP2010519308A; MX2009008998A; US20100099725A1; CN101616900A; WO2008103574A2; AU2008218841A1; WO2008103574A3; KR20090129406A; EP2129667A2; CA2678846A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE RECEPTORES ATIVADOS POR PROLIFERADORES PERO- XISSOMAIS”.

REFERÊNCIA CRUZADA 5 Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. N0

60/891261, protocolado em 23 de fevereiro de 2007.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a receptores ativados por prolife- radores peroxissomais (Peroxisome Proliferator Activated Receptors 10 (PPARs)) são membros da superfamília de receptores de hormônios nuclea- res, que são fatores de transcrição ativados por Iigante que regulam a ex- pressão de genes. Vários subtipos de PPARs foram descobertos e são re- portados como alvos para o desenvolvimento de novos agentes terapêuti- cos. Os receptores de PPAR incluem PPARa, PPARy e PPARô. Os recepto- 15 res PPARa e PPARô têm sido implicados em diabetes melito, doença cardi- ovascular, obesidade, e inflamação. Compostos que modulam tanto os re- ceptores PPARa quanto os PPARÔ são considerados como especialmente úteis para doença cardiovascular; por exemplo, hiperlipidemia, hipertrigliceri- demia, e aterosclerose. PPARa é o alvo de fármacos para hiperlipidemia do 20 tipo fibratos correntemente comercializados que foram reportados como ca- pazes de produzir uma redução substancial dos triglicerídeos do plasma e redução moderada no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Compostos discritos em W0200338553 são reportados como agonistas de receptor PPARa.

Agonismo de PPARô é um alvo terapêutico para hipertrigliceri-

demia e resistência à insulina. Agonistas de PPARô foram descritos como um tratamento potencial para uso no controle de muitos dos parâmetros as- sociados à síndrome metabólica e à aterosclerose. Foi reportado que em macacos rhesus não-diabéticos, obesos, um agonista de PPARô reduziu a 30 circulação de triglicerídeos e colesterol LDL, assim como reduziu os níveis de insulina basal e aumentou o colesterol HDL. O aumento em colesterol HDL se correlacionou com um aumento no número de partículas de HDL, houve um aumento nos níveis sorológicos de apoliproteínas associadas a HDL apoA-l, apoA-ll, e apoC-lll no soro, e níveis de insulina em jejum de- cresceram. Tratamentos com alvo em atividade agonista de PPARô são de- sejados para prover opções adicionais de tratamento para ambas as doen- 5 ças, cardiovascular e de resistência a insulina. Tratamentos atuais para do- ença cardiovascular e condições associadas à síndrome metabólica são fre- quentemente coadministrados com outros agentes farmacêuticos.

Compostos que modulam tanto PPARa como PPARô, enquanto oferecem um perfil de segurança aceitável para coadministração com outros 10 tratamentos, seriam particularmente desejáveis. Agonistas de PPAR tendo baixa modulação de PXR podem minimizar interações fármaco-fármaco in- desejadas. Fármacos fornecidos concomitantemente com outros fármacos ou mesmo em combinação com extratos de plantas, como erva-de-são joão ou suco de Toronja possuem o potencial de causar ineficácia do tratamento 15 com fármaco ou reações adversas ao fármaco. Portanto, conhecimento das enzimas que metabolizam certos compostos, combinado com conhecimento de seus indutores e inibidores, é uma característica comum de insertos de embalagem ou folhas de informação de fármacos para antecipar e evitar es- tes efeitos adversos. Por exemplo, foi reportado que problemas associados 20 ao fármaco antidiabético troglitazona (Rezulin®) poderiam parcialmente ser explicados pela descoberta de que ele ativava o receptor Pregnane X (PXR) além de seu efeito em PPAR. Subsequentemente, um composto relacionado à troglitazona, rosiglitazona, foi negativamente testado para a ativação de PXR. Rosiglitazona é correntemente comercializado nos U.S. como o fárma- 25 co Avandia®, enquanto troglitazona foi removido do mercado U.S. devido a questões de segurança. Assim, o especialista é confrontado com o problema de prover novos agonistas de PPARô e PPARa tendo um perfil de seguran- ça aceitável, e oferecendo baixa interação fármaco-fármaco com outros a- gentes farmacêuticos, sugerida pela baixa atividade de PXR.

Esta invenção provê agonistas duplos potentes de PPARô e

PPARa. Esta invenção também provê agonistas duplos de PPARô e PPARa que demonstrem baixa modulação de PXR usando os métodos de teste de PPAR e PXR aqui discutidos. Compostos desta invenção podem prover os tratamentos desejados para doença cardiovascular e resistência à insulina, como mostrado pela atividade de receptor PPAR, enquanto é minimizada a incidência de interações fármaco-fármaco indesejadas, demonstrada pela baixa ativação de PXR.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos representados pela seguinte Fórmula I estrutural:

em que:

Rl é -H ou -C1-C3 alquila;

R^ é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila, -C1-C3 alquil-CF3, fenila, e piridinila; e

r3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila, -C1-C3 alquil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2- F-fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor;

Com a ressalva de que quando R^ e r2 são, cada um, H, então r3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C1-C4 alquila, -C1-C3 alquil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-fenila), e feni- la substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-

mos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu- ralmente representado pela fórmula I, em que:

R1 é -H ou -CH3;

R^ é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-C4

alquila, -C1-C3 alquil-CF3, fenila, e piridinila; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H1 -C1-C4 alquila, -Ci-C3 alquil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2- F-fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor;

com a ressalva que quando R1 e R2 são, cada um, H, então R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C1-C4 alquila, -Ci-C3 al-

quil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu-

ralmente representado pela fórmula I, em que:

R1 é -H ou -CH3;

r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, fenila, e 3-piridinila; e

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-ciclopropila, 2,6-diF-fenila, 2-F-fenila, e -CH2CH2-(2-F-fenila);

com a ressalva que quando R1 e R2 são, cada um, H, então R3

é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-F-

fenila, e 2,6-diF-fenila; ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu-

ralmente representado pela fórmula I, em que:

R1 é -H ou -CH3;

r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila, e -Ci-C3 alquil-CF3; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C1-C4 al-

quila, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, e fenila substituída por 1 ou 2 átomos

de flúor; com a ressalva de que quando e R2 são, cada um, H, então R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C1-C4 alquila, -CH2-

ciclopropila, -CH2-C=CH2, e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu-

ralmente representado pela fórmula I, em que:

R1 é -H ou -CH3;

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H1 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, e -CH2CH2CH2CF3; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2CH2CH3,

-CH(CH3)2, -CH2-C=CH2, -CH2-ciclopropila, 2,6-diF-fenila, ou 2-F-fenila; ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu- ralmente representado pela fórmula !, em que:

R1 é-H ou-CH3;

R2 é -CH2CH2CH3 ou -CH2CH2CH2CH3; e R3 é -2-F-fenila ou 2,6-diF-fenila; ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu- ralmente representado pela fórmula I; em que:

R1 é-H;

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3,

fenila, e 3-piridinila; e

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH3,

-CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-F-fenila, 2,6-diF-fenila, ou -CH2CH2-(2-F-fenila);

com a ressalva que quando R^ e R2 são, cada um, H, então R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-F-fenila, -CH2CH3, 2,6-

diF-fenila, e -CH(CH3)2;ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos. Em outra modalidade, a invenção provê um composto estrutu- ralmente representado pela fórmula I; em que:

Rl é -CH3;

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CH3,

-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, fenila, e 3-piridinila; e

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2-C=CH2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2-O-CH3, -CH2-ciclopropila, 2,6-diF-fenila, 2-F-fenila, e -CH2CH2- (2-F-fenila); ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

Em outra modalidade, a presente invenção também se refere a formulações farmacêuticas incluindo pelo menos um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do de modular seletivamente um receptor de PPARô e receptor de PPARa, 20 em comparação a outros subtipos de receptores de PPAR, ainda tendo pe- queno efeito estimulatório no receptor de Pregnane X, pondo em contato os respectivos receptores com pelo menos um composto representado pela Fórmula Estrutural I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisô- mero do mesmo.

Em outra modalidade, a presente invenção provê um intermediá-

rio de Fórmula IV:

IV

em que: R é-C-|-C3 alquila;

R1 é -H ou -C-|-C3 alquila;

r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila, -C-I-C3 alquil-CF3, fenila, e piridinila; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-C4

alquila, -C-|-C3 alquil-0-CH3, -CH2-CicIopropiIa, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2- F-fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor;

com a ressalva que quando R1 e R2 são, cada um, H, então R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C1-C4 alquila, -Ci-C3 al- quil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, ou fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou

estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

A escolha da coluna quiral apropriada, eluente e condições ne- 15 cessárias para efetuar a separação do par enantiomérico está bem dentro do conhecimento de uma pessoa versada na técnica. Além disso, os estereoi- sômeros e enantiômeros específicos de compostos de fórmula I podem ser preparados por uma pessoa utilizando técnicas e processos bem- conhecidos, como os descritos por J. Jacques, et ai, "Enantiomers, Race- 20 mates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-lnterscience 1994), e Pedido de Patente Européia N0. EP-A-838448, publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou croma- tografia quiral.

Compostos da presente invenção possuem um centro quiral e

podem existir em várias configurações estereoisoméricas. Em conseqüência deste centro quiral, os compostos da presente invenção ocorrem como ra- cematos, misturas de enantiômeros e como enantiômeros individuplos. To- dos esses racematos e enantiômeros ficam dentro do escopo da presente 30 invenção. Os exemplos deste relatório são compostos da invenção particu- larmente preferidos.

"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais dos compos- tos da invenção considerados aceitáveis para uso clínico e/ou veterinário. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos pelo versado na técnica. Sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como a metodologia co- mum para prepará-los são bem-conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. 5 Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002) (Manual de sais farma- cêuticos : propriedades, seleção e uso ; S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," (Sais farmacêuticos) Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N0.

1 de janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção são preferivel- 10 mente preparados como composições farmacêuticas administradas por uma variedade de vias. O termo "farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente, excipientes e sal são farmaceuticamente compatíveis aos outros ingredientes da composição. No máximo da preferência, essas formu- lações são para administração oral. Tais formulações farmacêuticas e pro- 15 cessos para prepará-las são bem-conhecidos na arte. Ver, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Genna- ro, etal., eds., 19a edição, Mack Publishing Co., 1995).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições: THF é tetra-hidrofurano, EtOAc é acetato de etila,

EÍ20 é éter de dietila, DEAD é azodicarboxilato de dietila, PPh3 é trifenilfosfi- na, ADDP é 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina, Bu3P é tri-n-butilfosfina, DIPEA

é Ν,Ν-di-isopropiletilamina, BBr3 é tribrometo de boro, TMSOTf é trifluoro-

metanossulfonato de trimetilsilila, Pd(0H)2/C é hidróxido de paládio em car- bono, e Bn é benzila.

O termo "alquila" a não ser que indicado o contrário, refere-se

aos grupos alquila com número designado de átomos de carbono com confi- guração de cadeia reta ou ramificada saturada. C-J-C3 alquila refere-se a

metila, etila, n-propila e isopropila. C1-C4 alquila refere-se a metila, etila, n-

propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, e t-butila. As preparações e exemplos são denominados usando AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw ver- são 2.5 SP1 da MDL Informação Systems, Inc.

O método empregado na síntese dos Exemplos da presente in- venção está ilustrado no Esquema 1. Geralmente, um intermediário de álcool de Fórmula Il reage com um fenol intermediário de Fórmula Ill nas condições de Mitsunobu (DEAD/PPh3, ADDP/BU3P etc.) para formar o éster de Fórmu- la IV. Para a preparação dos compostos fenol de Fórmula II, ver 5 W02001016120 e W02004063166. Hidrólise na presença de NaOH ou Li- OH aquoso fornece compostos de Fórmula I.

Esquema 1

rada como mostrada no Esquema 2, onde um grupo protetor (PG), como alila, na posição N-4 de triazolona é utilizado. Desproteçâo seguida por al- quilação com R3X na presença de base (K2CO3, NaH, DIPEA, etc.) fornece

o penúltimo éster que é hidrolisado na presença de base aquosa (NaOH ou LiOH) para fornecer o produto ácido.

Esquema 2

no Esquema 3 (através de tioimidato) e é referido como o Álcool intermediá- rio de Rota A. A α-benziloxiamida, composto 2, obtida a partir de seu precur- 20 sor ácido ou cloreto de acila, é convertida a tioamida, composto 3. Alquilação com triflato de metila ou iodeto de metila resulta no derivado tioimidato, composto 4, o qual é adicionalmente tratado com um derivado fenil hidrazina seguido por carbodi-imidazol para fornecer o composto 6. Desbenzilação do

IV

F

III

Hidrólise básica

Em certas circunstâncias, a seqüência de síntese pode ser alte-

F

O álcool intermediário de Fórmula Il é preparado como mostrado composto 6 com BBr3 ou hidrogenólise fornece o álcool primário intermediá- rio composto de Formula lia.

Esquema 3: Álcool intermediário de Rota A

O d3.mh Ragente de Jl n Rn 2 O Lawesson de c

,A^O-Bn -_ rV.nX^.0.B„ PjS1^

CH2CI2

X = CIorOH

1

H

CH2CI2

Vi

"SA-0*" F f F1J

H

N'NH, HN^r

3

CH3-OTf

' N 'O-Bn

piridlna

R

3

°λ_J Hidrogenólise

CDl / THF y \__ou BBr3

F íf

F

N- *

OU BBr3

N 'O-Bn

OH

6

5 Alternativamente, o intermediário 6 pode ser preparado usando o

método mostrado no Esquema 4 (através de uma semicarbazida) e é referi- do como Álcool intermediário de Rota B. Por exemplo, o composto 1a é con- vertido a seu derivado acil-hidrazida, composto 7, que é tratado com um iso- cianato seguido por TMOSTf para fornecer o derivado triazolona, composto

10 9. Acoplamento nas condições de Buchwald com um halogeneto de arila fornece o composto 6. Então, a desbenzilação do composto 6 com BBr3 ou

hidrogenólise fornece álcool primário intermediário , composto de Fórmula lia. Esquema 4: Álcool intermediário de Rota B

Cl

Ã^-O-Bn

NH,NH, H,0

THF

1a

Bn

THF

H H Il

r^ntn.nA^o-b„

O H

TMSOTf, Et3N

Tolueno1 aqueci-

y-N

HN

p-CFj-Phl/KjCOj, Cu(Ac)2

T rans-diaminociclohexano

^O-Bn -► F

Dioxina, aquecimento

^TN'N 'o-Bn

Hidrogenólise ou BBr3

VN

V 'N OH

IIa

No Esquema 5, compostos de Fórmula Ila podem ser opcional- mente oxidados a aldeído, composto 8, que é, então, convertido ao álcool secundário, composto 9 através da adição de um reagente de Grignard, R2MgX.

Esquema 5

OH

Oxidação

(opcional)

F Il

O I

N'N" %

10

R2MgX

Quando R2 é um substituinte diferente de hidrogênio, então exis- te um centro quiral no carbono onde R2 está ligado como mostrado abaixo. Para compostos onde R2 é diferente de hidrogênio, o éster pro- tegido, penúltimo intermediário (por exemplo, de Fórmula IV) é racêmico. Neste ponto, a mistura racêmica é separada por cromatografia quiral nos dois isômeros, Isômero 1 e Isômero 2. Então, cada um é desprotegido para se chegar ao produto final.

Preparações usando Álcool intermediário de Rota A Preparação 1

2-Benzilóxi-N-isopropil-acetamida

H

Adicionar cloreto de benziloxiacetila (7,8 mL, 50 mmols) a uma 10 solução de isopropilamina (10,7 mL, 125 mmols) em diclorometano (200 mL) a 0°C. Após agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, concen- trar, particionar entre acetato de etila e HCI a 1N. Secar a fase orgânica (Na2SO4) e concentrar para fornecer um sólido branco: 10,4 g. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,36 (m, 5H), 6,38 (bs, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (s, 15 2H), 1,73 (d, 6H).

Preparação 2

2-Benzilóxi-N-isopropil-tioacetamida CH3 S

H3CN

H

Adicionar reagente de Lawesson (12,1 g, 30 mmols) a uma sus- pensão de 2-benzilóxi-N-isopropil-acetamida (10,4 g, 50 mmols) em tolueno 20 (100 mL) e agitar a mistura em refluxo de um dia para o outro. Evaporar até secar, suspender o resíduo em Et2OZhexanos, e filtrar. Concentrar o filtrado e purificar por cromatografia de coluna (0 a 15%, EtOAc em hexanos) para fornecer um óleo: 10,5 g . Preparação 3

Éster metila de ácido 2-benzilóxi-N-isopropil-tioacetimídico

CH3 S^ r^ji

Adicionar triflato de metila (10 g, 61 mmols) a uma solução de 2- benzilóxi-N-isopropil-tioacetamida (10 g, 45 mmols) em diclorometano (200 5 mL) a 0°C e agitar a mistura em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. Evaporar o solvente para fornecer um sólido castanho. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,37 (m, 5H), 4,79 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,42 (d, 6H).

Preparação 4

5-benziloximetil-4-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2,4-di-hidro-

[1,2,4]triazol-3-ona

Agitar uma mistura de metil éster de ácido 2-benzilóxi-N- isopropil-tioacetimídico e 4-trifluorometilfenil hidrazina (7,9 g, 45 mmols) em piridina (150 mL) a temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporar o 15 solvente e secar por vácuo o resíduo para fornecer um óleo. Tratar com car- bonil diimidazol (11 g, 67,5 mmols) em THF em refluxo de um dia para o ou- tro. Diluir com acetato de etila e lavar com HCI a 1N. Concentrar a fase or- gânica e purificar por cromatografia de coluna (0-20% EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo: 11 g. LC-MS: 392 (M+1).

Preparação 5

5-Hidroximetil-4-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2,4-di-hidro-

[1,2,4]triazol-3-ona

H3C CH3

Submeter uma mistura de 5-benziloximetil-4-isopropil-2-(4-trifluo- rometil-fenil)-2,4-di-hidro-[1l2,4]triazol-3-ona (8,5 g, 21,7 mmols), Pd(OH)2/C (3,3 g) em etanol (240 mL) a hidrogenólise (H2, 0,414 mPa (60 psi), 50°C, 18 horas). Após filtração através de uma camada de celite, concentrar o filtrado para fornecer um sólido branco, 6,5 g. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,13 (d, 2H),

(45 g, 250 mmols) em hidrato de hidrazina (25 mL) e etanol (250 mL) até refluxo por 4 horas. Resfriar a mistura a temperatura ambiente e concentrar a aproximadamente 50 ml volume, e então despejar em uma mistura 1:1 de água e éter de dietila (250 mL). Separar a mistura, e extrair adicionalmente a camada aquosa com acetato de etila (2 x 200 mL). Lavar os extratos orgâni- 15 cos combinados com salmoura, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar para fornecer hidrazida de ácido benzilóxi-acético, 35 g. 1H RMN (CDCI3) δ 7,26 - 7,36 (m, 5 H), 4,56 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H).

Preparação 7

solução de hidrazida de ácido benzilóxi acético (4,0 g, 22,2 mmols) em THF (50 ml). Manter a solução por 2 horas, então concentrar para obter a semi- carbazida como um sólido branco, 7,04 g. 1H RMN: (DMSO-cfe) δ 9,81 (s, 1

Adicionar trimetilsililtrifluorometano sulfonato (5,97 ml, 33,0 mmols) a uma solução do produto obtido acima (3,5 g, 11,0 mmols) e trietilamina (7,67 ml,

7,82 (d, 2H), 5,86 (bs, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,47 (d, 6H). Preparações usando Álcool intermediário de Rota B Preparação 6

Hidrazida de ácido benzilóxi-acético

H

Aquecer uma solução de metil éster de ácido benzilóxi-acético

5-Benziloximetil-4-(2-flúor-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona

20

Adicionar 2-Fluorofenil isocianato (2,49 ml, 22,2 mmols) a uma

H), 8,56 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,30 - 7,43 (m, 5 H), 7,24 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H). 55,0 mmols) em tolueno (50 ml). Aquecer a mistura em refluxo por 16 horas, e então resfriar a 23°C e despejar o conteúdo em bicarbonato de sódio satu- rado (250 ml). Extrair a mistura com éter de dietila (50 ml) e acetato de etila (50 ml). Lavar os extratos orgânicos combinados com cloreto de sódio satu- 5 rado, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar. Purificar a mis- tura bruta por cromatografia de coluna (0 a 70% acetato de etila/hexanos) para obter a 5-benziloximetil-4-(2-flúor-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (2,25 g). 1H RMN (CDCI3) δ 11,08 (s, 1 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,31 (m, 4 H), 7,15 (m, 2H), 4,44 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H). ES-MS: 300 (M+1).

Preparação 8

5-Benziloximetil-4-(2-flúor-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2,4-di- hidro-[1,2,4]triazol-3-ona

Borbulhar nitrogênio gasoso através de uma mistura de 5-benzi- loximetil-4-(2-flúor-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (2,25 g, 7,52 mmols), iodeto de 4-trifluorometilfenila (1,24 ml, 8,63 mmols), e carbonato de potás- sio (2,08 g, 15,0 mmols) em dioxano (15 ml) por 5 minutos. Adicionar iodeto de cobre (I) (0,072 g, 0,38 mmol) e trans-1,2-amino ciclo-hexano (0,086 g, 0,75 mmol) seqüencialmente, e então aquecer a reação em refluxo por 16 horas. Despejar o conteúdo em bicarbonato de sódio saturado (50 ml). Ex- trair a mistura com éter de dietila (2 x 25 ml) e acetato de etila (2 x 25 ml). Lavar os extratos orgânicos combinados com água (2x) e cloreto de sódio saturado, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar. Purificar a mistura bruta por cromatografia de coluna (0 a 20% acetato de eti- la/hexanos) para obter a 5-benziloximetil-4-(2-flúor-fenil)-2-(4-trifluorometil- fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (2,68 g) como um sólido branco. 1H 1H- RMN (CDCI3) δ 8,20 (d, 2 H), 7,71 (d, 2 H), 7,42 - 7,51 (m, 2 H), 7,31 (m, 5 H), 7,13 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 4,42 (s, 2 H).

Preparação 9

4-(2-flúor-fenil)-5-hidroximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2,4-di- hidro-[1,2,4]triazol-3-ona

Obter o composto do título a partir de 5-benziloximetil-4-(2- fluorofenil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona após hi- drogenólise usando um protocolo similar ao descrito na Preparação 5. 1H RMN (CDCI3l 7,26) δ 8,21 (d, 2 H), 7,73 (d, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 4,58 (s, 2H), 2.09 (br s, 1 H).

Preparações do álcool secundário do Esquema 5 Preparação 10

4-lsopropil-5-oxo-1 -(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-carbaldeído

Agitar uma mistura de 5-hidroximetil-4-isopropil-2-(4-trifluoro- metil-fenil^^-di-hidro-Il^^triazol-S-ona (5,1 g, 17 mmols), clorocromato de piridínio (18,3 g, 85 mmols), celite (18,3 g) e peneira molecular 4A (18,3 g) em diclorometano (300 mL) em temperatura ambiente de um dia para o outro. 15 Filtrar através de uma camada de celite e concentrar o filtrado para fornecer um sólido castanho, 4 g. 1H-RMN (CDCI3) δ 9,64 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 1,56 (d, 6H).

Preparação 11

5-(Hidróxi-piridin-3-il-metil)-4-isopropil-2-(4-trifluorometil-fenil)- 2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona

Adicionar cloreto de isopropilmagnésio (1,34 mL, 2,67 mmol, 2,0 M em THF) em gotas a uma solução em temperatura ambiente de 3-bromo- piridina (262 μΙ_, 2,67 mmols) em THF (3 mL). Agitar a reação em temperatu- ra ambiente por 1 hora. Adicionar trietilamina (372 μί, 2,67 mmols) seguida pela adição em gotas de 4-isopropil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- 5 hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído (800 mg, 2,67 mmols) em THF (3 mL) e agitar a reação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguir a reação com água e extrair com Et2O. Lavar as camadas orgânicas combina- das com salmoura, secar (MgSO4), filtrar, concentrar e cromatografar (5 a 40% EtOAC/Hex) para produzir o composto do título, 485 mg. ES-MS: 379

(M+1)

Método de Síntese 1 (Esquema 1)

Formação do éster protegido intermediário pela desproteçâo por reação de Mitsunobu seguida por hidrólise com base Preparação 12

Etil éster de ácido 2-{4-[4-lsopropil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-

4,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico

Adicionar tri-n-butilfosfina (598 μΙ, 2,40 mmols), etil éster de áci- do 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico (374 mg, 1,57 mmol) a uma solução em temperatura ambiente de 5-hidroximetil-4-isopropil-2-(4- 20 trifluorometil-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona (481 mg, 1,60 mmol) em tolueno (10 ml) e resfriar a ?? °C. Adicionar 1,1’-(Azodicarbonil)-dipiperidina (606 mg, 2,40 mmols) e aquecer a reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir a mistura com hexanos (100 ml), filtrar, concentrar e cro- matografar (120 g SiO2, 0% a 15% EtOAc/hexanos) para fornecer o produto 25 desejado, 601 mg. LC-MS: 522 (M+1).

Exemplo 1

Ácido 2-{4-[4-lsopropil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro- 1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico CH.

Adicionar hidróxido de lítio (1,69 ml, 3,36 mmol, 2,0 M em H2O) a uma solução em temperatura ambiente de etil éster de ácido 2-{4-[4- lsopropil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetó- 5 xi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico (588 mg, 1,12 mmol) em dioxano (3 ml) e aquecer a 50°C de um dia para o outro. Concentrar a mistura e particionar o resíduo entre Et2O e HCI 1 N. Lavar a fase orgânica com H2O, secar (Mg- SO4), filtrar e concentrar para fornecer o produto desejado, 539 mg. LC-MS: 494 (M+1).

Método de Síntese 2 (Esquema 2)

Formação do intermediário éster protegido, desproteção N4 se- guida por alquilação e hidrólise com base Preparação 13

Etil éster de ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-oxo-1-(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-fenóxi}-propiônico

uma solução de etil éster de ácido 2-{4-[4-Alil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico (7,37g, 14,19 mmols), trietilamina (4,9 ml_, 35,47 mmols), e ácido fórmico 20 (1,1 ml_, 28,38 mmols) em dioxano (47 ml_). Desgaseificar a mistura várias vezes por borbulhamento de nitrogênio e então aquecer a 85°C por 18h. Resfriar até temperatura ambiente e filtrar através de uma camada de celite. Concentrar o filtrado e purificar por cromatografia de coluna (10 a 30% EtO- Ac em hexanos) para fornecer o produto do título, 6,2 g. 1H RMN (CDCI3):

Adicionar paládio tetraquis-trifenilfosfina (164 mg, 0,143 mmol) a 8,11 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,26 (c, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,26 (t, 3H).

Preparação 14

Etil éster de ácido 2-{4-[4-(2-metóxi-etil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil- propiônico

Em um tubo selado, aquecer em refluxo uma mistura de etil és- ter de ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro- 1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-fenóxi}-propiônico (480 mg, 1 mmol), 1-cloro-2- metóxi-etano (146 μΙ, 1,6 mmol), di-isopropil etil amina (0,43mL, 2,5 mmols), e iodeto de sódio (5 mg) em acetonitrila (2,5 mL) por 18h. Resfriar a reação a temperatura ambiente e evaporar o solvente sob vácuo. Dissolver o resí- duo em acetato de etila. Lavar a solução sucessivamente com uma solução saturada de acetato de amônio, salmoura, e água. Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar, e evaporar os solventes. Purificar o produto bruto por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos (10 a 30%) para fornecer o produto do título, 529 mg. 1H RMN (CDCI3): 8,11 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,06(s, 2H), 4,22 (c, 2H), 4,01(t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56 (s,6H), 1,2 (t,3H)

Exemplo 2

Ácido 2-{4-[4-(2-Metóxi-etil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico Dissolver etil éster de ácido 2-{4-[4-(2-Metóxi-etil)-5-oxo-1-(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2- metil-propiônico (479 mg, 0,889 mmol) em 30 ml_ de uma mistura 1 para 1 de THF e etanol em temperatura ambiente. Adicionar 2,2 mL de uma solu- 5 ção aquosa 2N de hidróxido de potássio e agitar em temperatura ambiente por 18h. Concentrar sob vácuo e acidificar a pH 4. Diluir com acetato de etila e separar as fases. Extrair a camada aquosa duas vezes com acetato de etila. Combinar os orgânicos e lavar sucessivamente com salmoura e água, secar com sulfato de magnésio, filtrar, e evaporar solventes para obter o 10 produto do título, 417 mg. ES-MS: 510 (M+1).

Na Tabela 1, os Exemplos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 1 pela preparação do álcool intermediário de Fórmula Ila pela Rota A (Esquema 3) e usando o Método de Síntese 1. Com relação aos substituintes para a Fórmula estrutural I apresentada no Breve Sumário da invenção, R^ e R^ são como indicado e R^ é hidrogênio.

Tabela 1

Exemplo R1 R3 MS (M+1) Nome 3 -CH3 -CH2CH2CH3 494 Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-oxo-4-propil- 1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-fenóxi}-propiônico 4 -CH3 -CH2-CH=CH2 492 Ácido 2-{4-[4-Alil-5-oxo-1 -(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-ilme- tóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico 5 -CH3 -CH2CH3 480 Ácido 2-{4-[4-Etil-5-oxo-1 -(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3- ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico 6 -CH3 -C(CH3)3 508 Ácido 2-{4-[4-t-Butil-5-oxo-1 -(4-trifluoro- metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3- ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico 7 -CH3 -CH3 466 Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[4-metil-5-oxo- 1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-fenóxi}-propiônico Tabela 1 continuação

Exemplo R1 R3 MS (M+1) Nome 8 -CH3 -(CH2)2Xj^ 574 Ácido 2-{4-[4-[2-(2-flúor-fenil)-etil]-5-oxo- 1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2- metil-propiônico 9 -H -CH(CH3)2 480 Ácido 2-{4-[4-lsopropil-5-oxo-1 -(4-trifluo- rometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol- 3-ilmetóxi]-fenóxi}-2-metil-propiônico 10 -H -CH2CH3 466 Ácido 2-{4-[4-Etil-5-oxo-1 -(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-ilme- tóxi]-fenóxi}-2-metil-propiônico Na Tabela 2, os Exemplos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 2 por preparação do álcool intermediário de Fórmula Ila pela Rota A (Esquema 3) e usando o Método de Síntese 2. Com relação aos substituintes para a Fórmula estrutural I apresentada no Breve Sumário da Invenção, R^ e R^ são como indicado e R^ é hidrogênio.

Tabela 2

Exemplo R1 R3 MS (M+1) Nome 11 -CH3 -CH2CH(CH3)2 508 Ácido 2-{4-[4-lsobutil-5-oxo-1 -(4-trifluo- rometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil- propiônico 12 -CH3 .CH2^ 506 Ácido 2-{4-[4-Ciclopropilmetil-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4] triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}- 2-metil-propiônico Na Tabela 3, os Exemplos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 1 por preparação do álcool intermediário de Fórmula Ila pela Rota B (Esquema 4) e usando o Método de Síntese 1. Com relação aos substituintes para a Fórmula estrutural I apresentada no Breve Sumário da Invenção, R^ e R^ são como indicado e R2 é hidrogênio. Tabela 3

Exemplo R1 R3 MS (M+1) Nome 13 -CH3 2-F-Fenil 546 Ácido 2-{4-[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 - Cf, (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenó- xi}-2-metil-propiônico 14 -H 2-F-Fenil 532 Ácido 2-{4-[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 - Cf1 (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-fenóxi}-2-me- til-propiônico 15 -CH3 2,6-di-F-Fenil 564 Ácido 2-{4-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo- èf. 1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro- 1 H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil- fenóxi}-2-metil-propiônico 16 -H 2,6-di-F-Fenil 550 Acido 2-{4-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo- óí 1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro- 1 H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-fenóxi}-2- metil-propiônico Na Tabela 4, os Exemplos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 1 por preparação do álcool intermediário de Fórmula Ila pela Rota A (Esquema 3) e usando o Método de síntese 1. Com relação aos substituintes para a Fórmula estrutural I apresentada no Breve Sumário da Invenção, R^1 R2 e R^ são como indicado.

Tabela 4

Exemplo R1 R2 R3 MS (M+1) Nome 17 -CH3 Fenil -CH2CH2CH3 570 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-{[5-oxo- 4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-i I]- fenil-metóxi}-fenóxi)-propiônico (racêmico) 18 -CH3 Fenil -CH2CH3 556 Ácido 2-(4-{[4-Etil-5-oxo-1-(4-tri- fluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-fenil-metóxi}-2- metil-fenóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) 21 -CH3 Fenil -CH3 542 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-{[4-me- til-5-oxo-1 -(4-trifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- fenil-metóxi}-fenóxi)-propiônico (racêmico) 25 -CH3 -CH(CH3)2 571 Ácido 2-(4-{[4-lsopropil-5-oxo-1- (4-trifluorometil-fenilH,5-di-hidro- 1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridin-3-il- metóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (racêmico) Tabela 4 continuação

Exemplo R1 R2 R3 MS (M+1) Nome 27 -CH3 O* -CH2CH2CH3 571 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-{[5-oxo- 4-propil-1-(4-trifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-l H-[1,2,4]triazol-3-il]- piridin-3-il-metóxi}-fenóxi)-propiô- nico (racêmico) 28 -CH3 O* -CH2CH3 557 Ácido 2-(4-{[4-Etil-5-oxo-1-(4-tri- fluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [ 1,2,4]triazol-3-il]-pirid i η-3-il-me- tóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil-pro- piônico (racêmico) 31 -CH3 -CH2- 569 Ácido 2-(4-{[4-Alil-5-oxo-1 -(4-tri- CH=CH2 fluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-i l]-p i ríd i η-3-i l-me- tóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil-pro- piônico (racêmico) 35 -H Fenil -CH3 528 Ácido 2-Metil-2-(4-{[4-metil-5-oxo- 1 -(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hi- dro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil-me- tóxi}-fenóxi)-propiônico (racêmi¬ co) 36 -H Cf -CH(CH3)2 557 Ácido 2-(4-([4-lsopropil-5-oxo-1- (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro- 1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridin-3-il- metóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) 37 -H -CH3 574 Ácido 2-(4-{ 1 -[4-[2-(2-fl úor-fen i I)- etil]-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) Tabela 4a: Isômeros de Exemplos da Tabela 4. Os seguintes Exemplos são preparados pela separação do composto protegido racêmico por HPLC quiral, coletando os isômeros protegidos, e então desprotegendo para obtenção do Exemplo.

Tabela 4a

Exemplo Isômero de Exemplo MS Nome da Tabela 4 (M+1) 19 lsômero-1 do Exemplo 18 556 Ácido 2-(4-{[4-Etil-5-oxo-1-(4-trifluoro- metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] tria- zol-3-il]-fenil-metóxi}-2-metil-fenóxi)-2- metil-propiônico (isômero-1) 20 lsômero-2 do Exemplo 18 556 Ácido 2-(4-{[4-Etil-5-oxo-1 -(4-trifluoro- metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]tria- zol-3-il]-fenil-metóxi}-2-metil-fenóxi)-2- metil-propiônico^isômero-2) 22 lsômero-1 do Exemplo 21 542 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-{[4-metil-5- oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hi- dro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil-metóxi}- fenóxi)-propiônico (isômero-1) 26 lsômero-2 do Exemplo 28 557 Ácido 2-(4-{[4-Etil-5-oxo-1 -(4-trifluoro- metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]tria- zol-3-il]-piridin-3-il-metóxi}-2-metil-fe- nóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) 29 lsômero-1 do Exemplo 27 571 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-{[5-oxo-4- propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridin-3-il- metóxi}-fenóxi)-propiônico (isômero-1) lsômero-1 do Exemplo 28 557 Ácido 2-(4-{[4-Etil-5-oxo-1 -(4-trifluoro- metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]tria- zol-3-il]-piridin-3-il-metóxi}-2-metil-fe- nóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 32 lsômero-1 do Exemplo 36 557 Ácido 2-(4-{[4-lsopropil-5-oxo-1 -(4-tri- fluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H- [ 1,2,4]triazol-3-i l]-pirid i η-3-i l-metóxi}- fenóxi)-2-metil-propiônico (lsômero-1) 33 lsômero-2 do Exemplo 27 571 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-{[5-oxo-4- propil-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-piridin-3-il- metóxi}-fenóxi)-propiônico (lsômero-2) 34 lsômero-2 do Exemplo 36 557 Ácido 2-(4-{[4-lsopropil-5-oxo-1 -(4-tri- fluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] iriazoi-3-ii]-piridin-3-il-metóxi}-fenóxi)-2- metil-propiônico (isômero-2) Na Tabela 5, os Exemplos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 1 por preparação do álcool intermediário de Fórmula Ila pela Rota B (Esquema 4) e usando o Método de síntese 1. Com relação aos substituintes para a Fórmula estrutural I apresentada no Breve Sumário da Invenção, R^ e R^ são como indicado e R^ é 2,6-diflúor-fenila.

Tabela 5

Exemplo R1 R2 MS (M+1) Nome 38 -H -CH2CH2CH3 592 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1- (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) 42 -CH3 -CH2CH2CH3 606 Ácido 2-(4-{1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (racêmico) 45 -CH3 -(CH2)3CH3 620 Ácido 2-(4-{1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifl uorometi l-fe n i l)-4,5-d i-h id ro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-pentilóxi)-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (racêmico) 46 -H -CH3 564 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) 49 -CH3 -CH3 578 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-etóxi}-2-metil-íenóxi)-2-metil- propiônico (racêmico) Tabela 5 continuação

Exemplo R1 R2 MS (M+1) Nome 51 -H -CH2CH2CF3 646 Ácido 2-(4-{1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-4,4,4-triflúor-butóxi}-fenóxi)-2- metii-propiônico (racêmico) 54 -CH3 -CH2CH2CF3 660 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-4,4,4-triflúor-butóxi}-2-metil-fe- nóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) 57 -H -(CH2)3CF3 660 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifl uorometil-fen i l)-4,5-d i-h id ro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-5,5,5-triflúor-pentilóxi}-fenóxi)-2- metil-propiônico (racêmico) 58 -CH3 -(CH2)3CF3 674 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 - (4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-5,5,5-triflúor-pentilóxi}-2-metil-fe- nóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) Tabeia 5a: isômeros de Exemplos da Tabela 5. Os seguintes Exemplos são preparados pela separação do composto protegido racêmico por HPLC quiral, coletando os isômeros protegidos, e então desprotegendo para obter o exemplo.

Tabela 5a

Exemplo Isômero de exem¬ MS Nome plo da Tabela 5 (M+1) 39 lsômero-1 do 592 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 38 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 40 lsômero-2 do 592 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- Exemplo 38 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) 41 lsômero-1 do 606 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 42 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (isômero-1) 43 lsômero-2 do 606 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 42 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (isômero-2) 47 lsômero-1 do 564 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- Exemplo 46 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 48 lsômero-2 do 564 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 46 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) Tabela 5a continuação

Exemplo Isômero de exem¬ MS Nome plo da Tabela 5 (M+1) 50 lsômero-2 do 578 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 49 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-etóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (isômero-2) 52 lsômero-1 do 646 Ácido 2-(4-(1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 51 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-4,4,4-triflúor-butóxi}-fenóxi)-2- metil-propiônico (isômero-1) 53 lsômero-2 do 646 Acido 2-(4-{1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- Exemplo 51 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-4,4,4-triflúor-butóxi}-fenóxi)-2- metil-propiônico (isômero-2) 55 lsômero-1 do 660 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- Exemplo 54 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-4,4,4-triflúor-butóxi}-2-metil- fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 56 lsômero-2 do 660 Ácido 2-(4-{1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- Exemplo 54 írifÍuorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-4,4,4-triflúor-butóxi}-2-metil- fenóxi)-2-metil-propiônico (lsômero-2) 59 lsômero-1 do 674 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- Exemplo 58 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-5,5,5-triflúor-pentilóxi}-2-metil- fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 60 lsômero-2 do 674 Ácido 2-(4-{1-[4-(2,6-diflúor-fenil)-5-oxo-1-(4- Exemplo 58 trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-5,5,5-triflúor-pentilóxi}-2-metil- fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) Na Tabela 6, os Exemplos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 1 por preparação do álcool intermediário de Fórmula Ila pela Rota B (Esquema 4) e usando o Método de síntese 1. Com relação aos substituintes para a Fórmula estrutural I apresentada no Breve Sumário da Invenção, R^ e R2 são como indicado e R^ é 2-flúor-fenila.

Tabela 6

Exemplo R1 R2 MS Nome (M+1) 61 -H -CH2CH2CH3 574 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-ferióxi)-2-metil-propiô- nico (racêmico) 64 -CH3 -CH2CH2CH3 588 Ácido 2-(4-( 1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-butóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil- propiônico (racêmico) Tabela 6 continuação

Exemplo R1 R2 MS Nome (M+1) 66 -H -(CH2)3CH3 588 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-pentilóxi}-fenóxi)-2-metil-pro- piônico (racêmico) 69 -CH3 -(CH2)3CH3 602 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-pentilóxi}-2-metil-fenóxi)-2-me- til-propiônico (racêmico) 72 -H -CH3 546 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (racêmico) 74 -H -CH2CH3 560 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-fiúor-fenil)-5-oxo-1 -(4- trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiô- nico (racêmico) 77 -H -CH2CH2CF3 628 Ácido 2-Metil-2-(4-{4,4,4-triflúor-1 -[4-(2- fiúor-fenil)-5-oxo-1-(4-tiifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-butóxi}- fenóxi)-propiônico (racêmico) 80 -CH3 -CH2CH2CF3 642 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-(4,4,4-triflúor-1 - [4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- butóxi}-fenóxi)-propiônico (racêmico) 82 -H -(CH2)3CF3 642 Ácido 2-Metil-2-(4-{5,5,5-triflúor-1 -[4-(2- flúor-fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)- 4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-pentilóxi}- fenóxi)-propiônico (racêmico) 85 -CH3 -(CH2)3CF3 656 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-(5,5,5-triflúor-1 - [4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil- fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazoi-3-il]- pentilóxi}-fenóxi)-propiônico (racêmico)) Tabela 6a: Isômeros dos Exemplos da Tabela 6. Os seguintes Exemplos são preparados pela separação do composto protegido racêmico por HPLC quiral, coletando os isômeros protegidos, e então desprotegendo para obter o exemplo. Tabela 6a

Exemplo Isômero de Exem¬ MS Nome plo da Tabeia 6 (M+1) 62 lsômero-1 do 574 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluo- Exemplo 61 rometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 63 lsômero-2 do 574 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluo- Exemplo 61 rometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) 65 lsômero-1 do 588 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 64 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-bu- tóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero- 1) 67 lsômero-1 do 588 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 66 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-pen- tilóxiHenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 68 lsômero-2 do 588 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 66 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-pen- tilóxiHenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) 70 lsômero-1 do 602 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 69 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-pen- tilóxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero- 1) 71 lsômero-2 do 602 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluo- Exemplo 69 rometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- pentilôxi}-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico (isô¬ mero-2) 73 lsômero-2 do 546 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 72 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-etó- xi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) 75 lsômero-1 do 560 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 74 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]- propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-1) 76 lsômero-2 do 560 Ácido 2-(4-(1 -[4-(2-flúor-fenil)-5-oxo-1 -(4-trifluoro- Exemplo 74 metil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-i I]- propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico (isômero-2) 78 lsômero-1 do 628 Ácido 2-Meti 1-2-(4-(4,4,4-trifl úor-1 -[4-(2-flúor-fe- Exemplo 77 nil)-5-oxo-1 -(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-butóxi}-fenóxi)-propiônico (isô¬ mero-1) 79 lsômero-2 do 628 Ácido 2-Metil-2-(4-(4,4,4-triflúor-1 -[4-(2-flúor-fe- Exemplo 77 nil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4]triazol-3-il]-butóxi}-fenóxi)-propiônico (isô- mero-2) 81 lsômero-1 do 642 Ácido 2-Metil-2-(2-metil-4-(4,4,4-triflúor-1 -[4-(2- Exemplo 80 flúor-fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-butóxi}-fenóxi)-propiô- nico (isômero-1) 83 lsômero-1 do 642 Ácido 2-Metil-2-(4-(5,5,5-triflúor-1-[4-(2-flúor- Exemplo 82 fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro- 1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-pentilóxi}-fenóxi)-propiônico (isômero-1) Tabela 6a continuação

Exemplo Isômero de Exem¬ MS Nome plo da Tabela 6 (M+1) 84 lsômero-2 do 642 Ácido 2-M eti l-2-(4-{5,5,5-trifl ú or-1 -[4-(2-f!úor-fe- Exemplo 82 nil)-5-oxo-1 -(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidro-1 H- [1,2,4]triazol-3-il]-pentilóxi}-fenóxi)-propiônico (isômero-2) 86 lsômero-1 do 656 Ácido 2-Meti l-2-(2-m eti l-4-{5,5,5-trifl ú 0 r-1 -[4-(2- Exemplo 85 flúor-fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-pentilóxi}-fenóxi)-pro- piônico (isômero-1) 87 lsômero-2 do 656 Ácido 2-Meti l-2-(2-m eti l-4-{5,5,5-trifl ú or-1 -[4-(2- Exemplo 85 flúor-fenil)-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-i l]-pe n ti lóxi}-fe n ôxi)-pro- piônico (isômero-2) Ensaios Biológicos

Estudos de ligação e Cotransfeccão

A potência in vitro de compostos na modulação de receptores PPARa é determinada pelos procedimentos detalhados abaixo. Ligação de- pendente de DNA (ligação ABCD) é realizada usando tecnologia SPA com

receptores PPAR. Agonistas de PPARCX rotulados com trítio são usados como radioligantes para gerar curvas de deslocamento e valores de IC50

com compostos da invenção. Ensaios de cotransfecção são realizados em células CV-1. O plasmídeo repórter contém PPRE de uma acil-CoA oxidase (AOX) PPRE e promotor TK a montante do repórter Iuciferase cDNA. PPARs apropriados são constitutivamente expressos usando plasmídeos contendo o promotor CMV. Para PPARa, interferência por PPARy endógeno em células CV-1 é um problema. Para eliminar essa interferência, é utilizado um siste- ma quimérico GAL4 em que o domínio de ligação de DNA do PPAR trans- fectado é substituído pelo de GAL4, e o elemento resposta de GAL4 é utili- zado no lugar do PPRE de AOX. Eficácia de transfecção é determinada com relação a moléculas de referência de agonista de PPARa. Eficácias são de- terminadas por ajuste por computador a uma curva de concentração- resposta, ou em alguns casos em uma única concentração alta de agonista (10 μΜ).

Estes estudos são realizados para avaliar a capacidade dos compostos da invenção de se ligarem a e/ou ativar vários fatores de trans- crição nuclear, particularmente huPPARa ("hu" indica "humano"). Estes es- tudos fornecem dados in vitro referentes a eficácia e seletividade de com- postos da invenção. Além disso, dados de ligação e cotransfecção para compostos da invenção são comparados a dados correspondentes para compostos comercializados que agem em huPPARa.

Ensaio de PXR: Ensaios de repórter em elemento responsivo a GAL4PXR/ GAL4 em células HuH7:

Células de fígado humano HuH7 são cotransfectadas usando Fugene. O plasmídeo repórter, contendo cinco sítios de ligação para Gal4 e 10 promotor tardio principal de adenovirus a montante do repórter Iuciferase cDNA, é transfectado com um plasmídeo expressando constitutivamente um receptor híbrido consistente de domínio de ligação ao DNA GAL4 e domínio de ligação ao iigante SXR humano usando promotor precoce de SV40 viral. Células são transfectadas com 10 μg de DNA total/ 106 células em frascos 15 T225 cm2 em meio DMEM:F12 (3:1) com 10% soro fetal bovino (FBS) trata- do com carvão. Após uma incubação de um dia para o outro, células trans- fectadas são tripsinizadas, colocadas em placas de 96 poços em meio DMEM:F12 (3:1) com 10% FBS tratado com carvão (charcoal-stripped FBS), incubadas por 4h e então expostas a 0,8 nM a 50 μΜ dos compostos de tes- 20 te em diluições semilogarítmicas ("half Iog dilutions"). Após 24 h de incuba- ções com compostos, células são Iisadas e atividade de Iuciferase é deter- minada. Dados são ajustados segundo logística de 4 parâmetros para de- terminar valores de EC50. A % de eficácia é determinada versus estimula- ção máxima obtida com rifampicina.

Todos os exemplos aqui descritos demonstram atividade no en-

saio de ligação com um EC50 inferior a 600 nM para o receptor PPARô e

inferior a 3000 nM para o receptor PPARa. Todos os exemplos aqui descri- tos demonstram atividade no ensaio de PXR com % eficácia (versus estimu- lação máxima com Rifampicina) de menos de 70. Dados representativos pa- ra os compostos de exemplo nos ensaios de ligação são mostrados na Ta- bela 7 abaixo. Tabela 7

Exemplo PPAR5 EC50 (nM) PPARa EC50 (nM) PXR (% eficácia versus estimula¬ ção máxima com Rifampicina) 1 63,4 308,9 32,4 2 296,9 256,1 52,8 13 14,0 19,5 57,8 57 46,4 872,1 13,5 Referências:

CurrentTopics in Medicinal Chemistry. 3(14):1649-61 (2003).

Oliver, W.R. et al. Proc Natl Acad Sei 98:5306-5311 (2001).

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Barish, G. D. et al., The Journal of Clinicai Investigation 116(3):590-597 (2006).

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual: Rl é-H ou-C1-C3 alquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em -H1 -C1-C4 alquila, -C1-C3 alquil-CF3, fenila, e piridinila; e r3 é selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C4 alquila, -C1-C3 alquil-0-CH3, -CH2-CidopropiIa, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F^ fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; com a ressalva que quando R1 e R2 são, cada um, H, então R^ é selecionado do grupo consistindo em -C1-C4 alquila, -Ci-C3 alquil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 é metila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R2 é H.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R^ é -C1-C4 alquila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que R^ é C3 alquila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que R1 é -H ou -CH3; R2 é selecionado do grupo que consistindo em -H, -C1-C4 alqui- la, e -C1-C3 alquil-CF3; e r3 é selecionado do grupo consistindo em -C1-C4 alquila, -CH2- ciclopropila, -CH2-C=CH2, e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que é ácido 2-{4-[4-lsopropil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-di- hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico.

8. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença cardio- vascular.

10. Composto de acordo com quaiquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medica- mento.

11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para tratamento de doença cardiovascular.

12.

Intermediário para preparo de um composto, como definido na a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intermediário é: <formula>formula see original document page 34</formula> na qual: R é -C1-C3 alquila; Rlé-H ou -C1-C3 alquila; r2 é selecionado do grupo que consistindo em -H, -C^-C4 alqui- Ia, -C-|-C3 alquil-CF3, fenila, e piridinila; e r3 é selecionado do grupo que consistindo em -H, -C1-C4 alqui- la, -C-|-C3 alquil-0-CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F- fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; com a ressalva que quando R1 e R2 são, cada um, H, então R^ é selecionado do grupo consistindo em -C1-C4 alquila, -C1-C3 alquil-O-CI-13, -CH2-CicIopropiIa, -CH2-C=CH2, -CH2CH2-(2-F-fenila), e fenila substituída por 1 ou 2 átomos de flúor; ou estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.