JP5232771B2 - Ｈｄｌ−ｃの増加、ｌｄｌ−ｃの低下およびコレステロールの低下のために使用されるｐｐａｒ−デルタ作用物質としてのベンゾアゼピン−オキシ−酢酸誘導体 - Google Patents

Ｈｄｌ−ｃの増加、ｌｄｌ−ｃの低下およびコレステロールの低下のために使用されるｐｐａｒ−デルタ作用物質としてのベンゾアゼピン−オキシ−酢酸誘導体 Download PDF

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Description

関連出願のクロス−リファレンス
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００６年４月１８日に出願された米国暫定出願６０／７９３，００１の権利を主張する。
連邦政府支援研究または開発に関する言及
下記の本発明の研究および開発は連邦政府支援されなかった。
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子−活性化された受容体（ＰＰＡＲ類）はグルコースおよび脂質ホメオスタシスに関与する遺伝子の発現を調整する代謝センサーであると考えられる。それらはＲＸＲヘテロ二量体の核受容体スーパーファミリーの構成員でありそして配位子−活性化された転写因子である。ＰＰＡＲαの作用物質（例えば、ゲムフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ））およびＰＰＡＲγの作用物質（例えば、アバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）(R)）サブタイプは、それぞれ、異常脂血症および糖尿病の処置用に使用される。各受容体は異なる組織分布を有し、ＰＰＡＲαは肝臓中で、ＰＰＡＲγは脂肪組織中で最高の発現を示し、そしてＰＰＡＲδは成体ラット（非特許文献１）およびヒトにおいて至るところで発現される最も広い分布を有し、発現は肝臓、腎臓、腹部脂肪および骨格筋を包含する脂質代謝に関与する多種の組織中で見られた（非特許文献２）。
最近、ＰＰＡＲδに関する有力な配位子が発表され、脂質代謝におけるその機能のより良い理解を可能にした（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。ｄｂ／ｄｂマウス（非特許文献７）および肥満アカゲザル（非特許文献８）におけるこれらの化合物の主な影響は高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の増加およびトリグリセリド類における減少であり、グルコースにはほとんど影響しない（が、インスリンレベルはサルでは減少した）。ＨＤＬ−Ｃは逆コレステロール輸送と称する過程により末梢細胞からコレステロールを除去するために作用する。ＨＤＬのアポリポ蛋白質Ａ−Ｉ成分への細胞コレステロールおよび燐脂質の伝達である最初のそして速度−制限段階はＡＴＰ結合カセット輸送体Ａ１（ＡＢＣＡ１）により介在される（非特許文献９）。ＰＰＡＲδ活性化はＡＢＣＡ１の転写調整によりＨＤＬ−Ｃを高めるようである（非特許文献１０）。従って、マクロファージ中でＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡを誘発することにより、ＰＰＡＲδ作用物質は罹患体においてＨＤＬ−Ｃレベルを高めそして脂質を有するマクロファージからアテローム硬化症病変進行における主要作用物質の１つである過剰のコレステロールを除去することができた。これは、ＨＤＬ−Ｃにほとんど影響を示さずそして主としてＬＤＬ−Ｃを減ずるスタチン薬品または低い効力を有し且つ控え目なＨＤＬ−Ｃ上昇だけを誘発する唯一の市販ＰＰＡＲα作用物質であるフィブレート類に対する代替療法となるであろう。さらに、フィブレート類のように、ＰＰＡＲδ作用物質は心臓血管疾病に関する別の危険因子であるトリグリセリド類を減ずる可能性も有する。
高脂血症、糖尿病、またはアテローム硬化症に有用な種々の既知のＰＰＡＲデルタ作用物質の例はＬ−１６５０４１（非特許文献１１）およびＧＷ５０１５１６（非特許文献１２）を包含する。
Ｂｒａｉｓｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ａｕｂｏｅｕｆ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ｂａｒａｋ ｅｔ ａｌ，２００２ Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ，２００３ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｌａｗｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１
新規なＰＰＡＲデルタ作用物質に対する継続的な要望がある。ＨＤＬ−Ｃを高め、ＬＤＬ−Ｃを低め、および／またはコレステロールを低める新規なＰＰＡＲデルタ作用物質に対するさらなる要望がある。糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、肥満症、並びに脂質代謝およびそのエネルギーホメオスタシス合併症に関係する他の疾患の処置のための新規なＰＰＡＲデルタ作用物質に対するさらなる要望がある。
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005232771
［式中、
Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、および置換されたＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４およびＲ５はＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ１−４アルキル、アミノ置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール置換されたＣ１−４アルキル、シアノ置換されたＣ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択され、
ｎは１であり、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はさらに、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物、並びにＰＰＡＲデルタにより直接的にまたは間接的に介在される症状を処置するためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
発明の詳細な記述
ここで使用される際には、以下の下線が引かれた用語は以下の意味を有することが意図される：
「Ｃ ａ−ｂ 」（ここでａおよびｂは整数である）はａ〜ｂ個の炭素原子を含有する基をさす。例えば、Ｃ１−３は１、２または３個の炭素原子を含有する基を示す。
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキル基はメチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど、ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど、および同様なものを包含するが、それらに限定されない。飽和の特定水準が意図される場合には、以下で定義されるような命名法「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が使用される。好ましい態
様では、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。環式アルキルは、例えば、Ｃ３−１０アルキルであることができ、好ましくはシクロアルキルはＣ３−７シクロアルキルである。
「アルカニル」は、親アルカンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルカニル基はメタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イルなど、ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イルなど、および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニル基は（Ｃ１−８）アルカニルであり、（Ｃ１−３）が特に好ましい。
「アルケニル」は、親アルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。基は１個もしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス構造のいずれかでありうる。代表的なアルケニル基はエテニル；プロペニル類、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど、および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
「アルキニル」は、親アルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキニル基はエチニル；プロピニル類、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど、ブチニル類、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど、および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルカニル」は、１個もしくはそれ以上の炭素原子（およびいずれかの必要な会合された水素原子）が独立して同一もしくは相異なるヘテロ原子（いずれかの必要な水素または他の原子を包含する）で置換されている、それぞれ、アルキルまたはアルカニル基をさす。１個もしくは複数の炭素原子を置換するための代表的なヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、などを包含するが、それらに限定されない。好ましいヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳである。それ故、ヘテロアルカニル基は例としてエポキシ（−Ｏ−）、エピジオキシ（−Ｏ−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、エピジチオ（−ＳＳ−）、エポキシチオ（−Ｏ−Ｓ−）、エポキシイミノ（−Ｏ−ＮＲ’−）、イミノ（−ＮＲ’−）、ビイミノ（−ＮＲ’−ＮＲ’−）、アジノ（＝Ｎ−Ｎ＝）、アゾ（−Ｎ＝Ｎ−）、アゾキシ（−Ｎ−Ｏ−Ｎ−）、アジミノ（−ＮＲ’−Ｎ＝Ｎ−）、ホスファノ（−ＰＨ−）、λ４−スルファノ（−ＳＨ２−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、および同様なものを包含するがそれらに限定されない１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるヘテロ原子基を含有することができ、ここでそれぞれのＲ’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
「アリール」は、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価の芳香族炭化水素基をさす。代表的なアリール基はアセアンスリレン、アセ
ナフチレン、アセフェナンスリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、および同様なものから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり、（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル基である。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子、に結合された水素原子の１個がアリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。代表的なアリールアルキル基はベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルおよび同様なものを包含するが、それらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合には、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−２６）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−６）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−２０）である。特に好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−３）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−１０）である。さらにより好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニル類である。
「アルカニルオキシ」は、アルコールの水酸化物酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価の炭化水素アルコール基をさす。代表的なアルカニルオキシ基はメタニルオキシ；エタニルオキシ；プロパニルオキシ基、例えばプロパン−１−イルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロパン−２−イルオキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ−）、シクロプロパン−１−イルオキシなど、ブタニルオキシ基、例えばブタン−１−イルオキシ、ブタン−２−イルオキシ、２−メチル−プロパン−１−イルオキシ、２−メチル−プロパン−２−イルオキシ、シクロブタン−１−イルオキシなど、および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニルオキシ基は（Ｃ１−８）アルカニルオキシ基であり、（Ｃ１−３）が特に好ましい。
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の１個の原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価のヘテロ芳香族基をさす。代表的なヘテロアリール基はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、および同様なものから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様ではヘテロアリール基は５−２０員のヘテロアリールであり、５−１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
「シクロヘテロアルキル」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換されている飽和もしくは不飽和の単環式または二環式アルキル基をさす。ある種の特定の態様では、シクロヘテロアルキルはＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルキル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、および同様なもの
から誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルキルは３−６員のシクロヘテロアルキルである。
「シクロヘテロアルカニル」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換されている飽和の単環式または二環式アルカニル基をさす。ある種の特定の態様では、シクロヘテロアルカニルはＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルカニル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、および同様なものから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
「シクロヘテロアルケニル」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換されている飽和の単環式または二環式アルケニル基をさす。ある特定の態様では、シクロヘテロアルケニルはＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルケニル部分はイミダゾリン、ピラゾリン、ピロリン、インドリン、ピラン、および同様なものから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
用語「置換された」は、１個もしくはそれ以上の水素原子が各々独立して１個もしくは複数の同一もしくは相異なる置換基で置換されている基をさす。代表的な置換基は−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲおよび−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲを包含するがそれらに限定されず、ここで各Ｘは独立してハロゲン（好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）でありそして各Ｒは独立して、以上で定義された通りに、−Ｈ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、弗素化されたアルカニルオキシ、弗素化されたアルキル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−７アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、（Ｃ１−８アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニルおよびアリール（Ｃ１−８アルキル）カルボニルを包含する。
置換基に言及すると、用語「独立して」は１個より多いそのような置換基が可能である時にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
記号
Figure 0005232771
を含有する構造では、その記号は部分構造が分子の残部に結合する開放原子価の位置を示す。
この開示を通して、表示された側鎖の末端部分が最初に記載され、引き続き結合点に向かって隣接官能基が記載される。それ故、例えば、「フェニルＣ１−６アルカニルアミノカルボニルＣ１−６アルキル」置換基は式：
Figure 0005232771
の基をさす。
本発明は、ＰＰＡＲデルタ作用物質としての使用のための、式（Ｉ）：
Figure 0005232771
［式中、
Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、および置換されたＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４およびＲ５はＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ１−４アルキル、アミノ置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール置換されたＣ１−４アルキル、シアノ置換されたＣ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択され、
ｎは１であり、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物に関する。
特に、本発明は
ＸがＯであり、或いは
Ｒ１およびＲ２がＨおよびＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、そしてより特にＲ１およびＲ２がＨおよびＣＨ３よりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
Figure 0005232771
を形成することができ、或いは
Ｒ４およびＲ５がＨおよびＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、そしてより特にＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、或いは
Ｒ６およびＲ７がＨ、ハロ、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択され、そしてより特にＲ６がＨでありそしてＲ７がハロ、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から選択され、そしてより特にＲ７がＦ、ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３よりなる群から選択され、或いは
Ｑが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、そしてより特にＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
より特に、本発明は
ＸがＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４，およびＲ５がＨおよびＣ１−３アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、そして
Ｒ６およびＲ７がＨ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択される、
以上で示されたような式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
別の面で、本発明は製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合されたここに記載された１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物、塩または溶媒和物を含有する製薬学的組成物に関し、ここで組成物はＰＰＡＲデルタにより直接的にまたは間接的に介在される症状を処置するために使用することができる。
本発明はまた、罹患体、特に哺乳動物そしてより特に人間、においてＰＰＡＲデルタの調整により影響される疾病もしくは症状を処置または予防する方法にも関する。
従って、さらに別の面で、本発明はそのような処置または予防を必要とする哺乳動物に
治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、哺乳動物においてＰＰＡＲデルタ受容体の調整により影響される疾病または症状を処置または予防する方法に関する。より特に、治療的に有効な量は約０．１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。より特に、治療的に有効な量は約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。より特に、治療的に有効な量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。
別の面で、本発明はそのような処置または予防を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、並びに肥満症よりなる群から選択される疾病または症状を処置または予防する方法に関する。より特に、治療的に有効な量は約０．１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。より特に、治療的に有効な量は約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。より特に、治療的に有効な量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。
さらに別の面で、本発明は糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、並びに肥満症よりなる群から選択される疾病または症状を処置または予防するために有効な量の式（Ｉ）の組成物を１個もしくはそれ以上の容器内に含んでなるキットに関する。より特に、治療的に有効な量は約０．１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。より特に、治療的に有効な量は約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。より特に、治療的に有効な量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる。
別の態様では、本発明は式（Ｉａ）
Figure 0005232771
［式中、
Ｒ１およびＲ２はＨおよびＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ３−５シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ４およびＲ５はＨおよびＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、およびハロ置換されたＣ１−３アルキルよりなる群から独立して選択され、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
さらに別の態様では、本発明は式（Ｉｂ）
Figure 0005232771
［式中、
Ｒ１およびＲ２はＨおよびＣＨ３よりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって
Figure 0005232771
を形成することができ、
Ｒ４およびＲ５はＨ、ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択され、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
さらに別の態様では、本発明は式（Ｉｃ）
Figure 0005232771
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４はよりなる群から独立して選択され、ＨおよびＣＨ３或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって
Figure 0005232771
を形成することができ、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択され、
Ｒ７はハロまたはハロ置換されたＣ１−３アルキルであり、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
特に、本発明は
（ａ） Ｒ１或いはＲ２がＨであり、
（ｂ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、
（ｃ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、
（ｄ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、
（ｅ） Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
Figure 0005232771
を形成し、
（ｆ） Ｒ４がＨまたはＣＨ３であり、
（ｇ） Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｈ） Ｒ１またはＲ２がＨでありそしてＲ４がＨまたはＣＨ３であり、
（ｉ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨでありそしてＲ４がＨまたはＣＨ３であり、
（ｊ） Ｒ１またＲ２がＨでありそしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｋ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨでありそしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｌ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３でありそしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｍ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３でありそしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｎ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｏ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｐ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｑ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｒ） Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
Figure 0005232771
を形成し、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｓ） Ｒ７がＣＦ３であり、
（ｔ） Ｒ７がＣｌであり、
（ｕ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ４がＨまたはＣＨ３であり、
（ｖ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ４がＨまたはＣＨ３であり、
（ｗ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｘ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ７がＣＦ３がであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｙ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｚ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ａａ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｂｂ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｃｃ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｄｄ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｅｅ） Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
Figure 0005232771
を形成し、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｆｆ） Ｑが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｇｇ） Ｒ１またはＲ２がＨでありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｈｈ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｉｉ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｊｊ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｋｋ） Ｒ４がＨまたはＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｌｌ） Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｍｍ） Ｒ１またはＲ２がＨでありそしてＲ４がＨまたはＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｎｎ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、そしてＲ４がＨまたはＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｏｏ） Ｒ１またはＲ２がＨでありそしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｐｐ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、そしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｑｑ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３でありそしてＲ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｒｒ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｓｓ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｔｔ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｕｕ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｖｖ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｗｗ） Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
Figure 0005232771
を形成し、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
Ｒ７がＣＦ３でありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｘｘ） Ｒ７がＣｌでありそしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｙｙ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ４がＨまたはＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｚｚ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ４がＨまたはＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ａａａ） Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｂｂｂ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｃｃｃ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｄｄｄ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｅｅｅ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、
（ｆｆｆ） Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが
Figure 0005232771
よりなる群から選択され、或いは
（ａ） Ｒ１およびＲ２が両者ともＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ５がＨ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱが

よりなる群から選択される
上記の式（Ｉｃ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
さらに別の態様では、本発明は
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
よりなる群から選択される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。特に、式（Ｉ）の化合物は
Figure 0005232771
である。
本発明はさらに、式（Ｉ）
Figure 0005232771
［式中、
Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、および置換されたＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４およびＲ５はＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ１−４アルキル、アミノ置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール置換されたＣ１−４アルキル、ヘテロアリール置換されたＣ１−４アルキル、シアノ置換されたＣ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択され、
ｎは１であり、そして
ＱはＣ６−１０アリールである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明はまた、式（Ｉ）
Figure 0005232771
［式中、
Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、および置換されたＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４およびＲ５はＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ１−４アルキル、アミノ置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール置換されたＣ１−４アルキル、ヘテロアリール置換されたＣ１−４アルキル、シアノ置換されたＣ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択され、
ｎは１または２であり、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明はまた、式（Ｉ）
Figure 0005232771
［式中、
Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｃ１−８アルキル、および置換されたＣ１−８アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ３−７シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４およびＲ５はＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ１−４アルキル、アミノ置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール置換されたＣ１−４アルキル、シアノ置換されたＣ１−４アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ１−４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロ置換されたＣ１−３アルコキシよりなる群から独立して選択され、
ｎは２であり、そして
Ｑは
Figure 0005232771
よりなる群から選択される］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩にも関する。
さらに別の態様では、本発明は
Figure 0005232771
よりなる群から選択される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態で存在することもできる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１参照）。しかしながら、当該技術で既知の他の塩も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において有用でありうる。代表的な有機または無機酸類は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基類は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグ類を包含する。一般的に、そのようなプロドラッグ類はインビボで要求される化合物に容易に転化可能な化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は特に開示された化合
物を用いるまたは特に開示されていないかもしれないが罹患体への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物を用いる上記の種々の疾患の処置を包括するであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する普遍的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。代表的なヒドロキシ基プロドラッグ形態はＣ１−４アルカニルエーテル類、置換されたＣ１−４アルカニルエーテル類、およびＣ１−４アルカニルエステル類を包含するが、それらに限定されない。
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとして存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができそしてそれらは本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は普遍的な技術、例えば分取クロマトグラフィー、により分離することができる。化合物はラセミ形態で製造することができ、或いは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することもできる。化合物は、例えば、標準的な技術、例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、を用いる塩生成並びにその後の分別結晶化および遊離塩基の再生、によるジアステレオマー対の生成、によりそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分解することもできる。
それ故、本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。この概念では、実質的に含まないは
Figure 0005232771
として計算して、２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない左旋性異性体を意味する。
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。この概念では、実質的に含まないは
Figure 0005232771
として計算して、２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない右旋性異性体を意味する。
例えば、本発明は化合物が対応する他のエナンチオマーを実質的に含まない、
Figure 0005232771
よりなる群から選択される化合物にも関する。
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上にある敏感性または反応性の基を保護することが必要であるかおよび／または望ましいことがありうる。これは普遍的な保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたもの、により行うことができる。保護基は当該技術で既知の方法を用いて簡便なその後の段階で除去することができる。
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般には意図する投与方式および標準的な製薬学的または獣医学的実施法に関して選択される製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合されて投与されるであろう。それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる製薬学的および獣医学的組成物に関する。
例えば、本発明の製薬学的組成物では、本発明の化合物はいずれかの適当な１種もしくは複数の結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、および／または溶解剤と混合することができる。
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、一度に１個または２個もしくはそれ以上で投与することができる。化合物を持続放出調剤で投与することも可能である。
或いは、一般式（Ｉ）の化合物を吸入によりまたは坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、或いはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布粉剤の形態で局部的に適用することもできる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用による。例えば、それらをポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性乳剤よりなるクリーム剤に加えることができる。それらを、１〜１０重量％の間の濃度で、必要に応じてそのような安定剤および防腐剤と一緒にされた白色ワックスまたは白色軟質パラフィンよりなる軟膏剤に加えることもできる。
ある種の用途のためには、好ましくは組成物は経口的に例えば澱粉もしくはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独のもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくは小卵剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で投与される。
組成物（並びに化合物単独）は非経口的に、例えば空洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射することもできる。この場合には、組成物は適当な担体または希釈剤を含んでなるであろう。
非経口的投与のためには、組成物は最良には殺菌性水溶液の形態で使用され、それは他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩または単糖類、を含有しうる。
頬または舌下投与のためには、組成物は普遍的な方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
別の例として、１種もしくはそれ以上のここに記載された本発明の化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物は１種もしくは複数の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより製造することができる。担体は所望する投与方式（例えば、経口、非経口）によって広範囲の形態をとりうる。それ故、液体の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤、のためには、適する担体および助剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し、固体の経口調剤、例えば粉剤、カプセル剤および錠剤、のためには、適する担体および助剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口調剤は例えば糖の如き物質でコーティングしてまたは腸皮コーティングして吸収の主要部位を調整することもできる。非経口投与のためには、担体は普通は殺菌水よりなりそして溶解性および防腐性を高めるための他の成分を加えることができる。適当な添加剤と共に水性担体を用いて注射懸濁剤または液剤を製造することもできる。
有利には、本発明の化合物を１日１回服用量で投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日当たり２回、３回または４回の分割服用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を経鼻形態で適当な鼻内賦形剤の局部的使用により、または当業者に既知の経皮皮膚パッチ剤により投与することもできる。
本発明の活性化合物またはそれらの製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動することも当業者に明らかである。従って、投与される最適な薬用量は容易に決めることができそして使用する特定化合物、投与の方式、調剤の強度、および疾病症状の進行度で変動するであろう。さらに、被験体の年令、体重、食事および投与の時間を包含する処置される特定の被験体に関係する因子も服用量を適切な治療レベルに調整するための必要性をもたらすであろう。もちろん、それより高いかまたは低い薬用
量範囲が有利である個々の場合があり、そしてそのようなものは本発明の範囲内である。
本発明の化合物の使用がそれを必要とする被験体に関して要望される場合にはいつでも、本発明の化合物は上記組成物および薬用量処方のいずれかでまたは当該技術で確立した組成物および薬用量処方により投与することができる。
本発明はまた、本発明の製薬学的および獣医学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填された１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックまたはキットも提供する。場合によりそのような１個もしくは複数のそのような容器と共に人間への投与のための製造、使用または販売の機関による許可を反映する製薬学的または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指示された形態での注意書きを入れることができる。
経口投与のためには、製薬学的組成物は好ましくは０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で処置される被験体に対する薬用量の徴候調節用に提供される。
本発明の範囲内にあることが意図される症状の例は糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、肥満症、並びに脂質代謝およびそのエネルギーホメオスタシス合併症に関係する他の疾患を包含するが、それらに限定されない。
本発明の化合物はＰＰＡＲデルタにより直接的にまたは間接的に介在される症状を処置するため、予防するため、または進行を抑制するためのＰＰＡＲデルタ作用物質としても有用である。
本発明の化合物は糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、肥満症、並びに脂質代謝およびそのエネルギーホメオスタシス合併症に関係する他の疾患の処置において特に有用である。
以上で挙げられたもののような疾病または症状の処置における本化合物の使用に関しては、治療的に有効な服用量は当業者により確立した動物モデルの使用により決めることができる。そのような服用量は平均的な（７０ｋｇ）人間に関して１日当たり１〜４回投与される約０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの活性成分の範囲内に入るようである。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的な合成方法並びに以下の説明用の実施例に従い合成することができる。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により制限されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
Figure 0005232771
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＱが上記のとおりであるスキーム１は式Ｉｄの化合物の数種の一般的な合成方法を記述する。例えば、方法１では、例えばＣＨ３ＣＮ中のＣｓ２ＣＯ３の如き塩基性条件下におけるＹが例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレートなどの如き脱離基でありうる式１−Ｃの化合物を用いる置換されたベンゾアゼピン１−Ｂのアルキル化が対応するＩｄの化合物を生成しうる。方法２では、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いることによるアリールアルデヒド１−Ｄ（例えば、Ｒ５＝Ｈ）による１−Ｂの還元的アミノ化がＩｄを生成し、或いはシッフ−塩基を与えるための１−Ｂとアリールケトン（例えば、Ｒ５＝Ｃ１−Ｃ３アルキル）との反応、その後のＮａＣＮＢＨ３を用いる還元がＩｄを生成するであろう。方法３では、シッフ−塩基を与えるための１−Ｂとアリールアルデヒド１−Ｅとの反応、その後の例えばグリニヤール試薬、ＣＨ３Ｌｉま
たは有機−銅試薬の如き有機−アルキル試薬との反応もＩｄを与えるであろう。
Figure 0005232771
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＱが上記の通りであるスキーム２は式Ｉｅの化合物の数種の一般的な合成方法を記述する。例えば、方法１では、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いることによるアリールアルデヒド２−Ａ（例えば、Ｒ５＝Ｈ）による１−Ｂの還元的アミノ化がＩｅを生成し、或いはシッフ−塩基を与えるための１−Ｂとアリールケトン（例えば、Ｒ５＝Ｃ１−Ｃ３アルキル）との反応、その後のＮａＣＮＢＨ３を用いる還元がをＩｅは生成するであろう。方法２では、シッフ−塩基を与えるための１−Ｂとアリールアルデヒド２−Ｂと反応、その後の例えばグリニヤール試薬、ＣＨ３Ｌｉまたは有機−銅試薬の如き有機−アルキル試薬との反応もＩｅを与えるであろう。
キラル性である式（Ｉ）の化合物はキラル静止相上のクロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマーに分離することができる。或いは、本発明の塩基性化合物をキラル酸との混合によりジアステレオマー塩に転化しそして分別結晶化によりそれらのエナンチオマーに分解することもできる。
各工程段階の各生成物を反応混合物の他の成分から分離しそしてその後の段階における出発物質としてのその使用前に精製にかけることが一般的に好ましい。分離技術は典型的には蒸発、抽出、沈殿および濾過を包含する。精製技術はカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１）
、薄層クロマトグラフィー、結晶化および蒸留を包含する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光計法（ＭＳ）および液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を包含する、分光法、分光計法、および分析方法により確認される。本発明の化合物の製造に関する記述では、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンがエーテル系溶媒の普遍的な例であり、ベンゼン、トルエン、ヘキサン類およびヘプタン類が代表的な炭化水素溶媒でありそしてジクロロメタンおよびジクロロエタンが代表的なハロゲン化された炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には、当業者に既知である技術により遊離塩基が得られうる。生成物が酸付加塩として単離される場合には、塩は１当量もしくはそれ以上の酸を含有しうる。本発明の化合物のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
略語
Ａｃ ＝ ＣＨ３Ｃ（Ｏ）―
Ａｑ ＝ 水性
Ｃｐｄ ＝ 化合物
ｃｏｎ ＝ 濃度
ＤＣＥ ＝ ジクロロエタン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ ＝ ジフェニルホスフィノフェロセン
Ｅｔ ＝ エチル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
Ｈまたはｈｒ ＝ 時間
ＨＡＴＵ ＝ ヘキサフルオロ燐酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルオキシ）
メチレン］−Ｎ−メチルエタナミニウム
ＬＡＨ ＝ 水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ ＝ メチル
ｍｉｎ ＝ 分
Ｐｈ ＝ フェニル
ＰＰＡ ＝ ポリ燐酸
ｐｓｉ ＝ 平方インチ当たりのパスカル
ｔ−Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−Ｂｕ ＝ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ （薄層クロマトグラフィー）
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２ ＝ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｔｏｌ ＝ トルエン
実施例Ａ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＡ１およびＡ２に従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ａ１ａは公表された工程（米国特許第４，６５９，７０６号明細書および欧州特許出願第２０４３４９号明細書）に従い製造できる。
Figure 0005232771
Ａ１ａ（７２５ｍｇ、３．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃においてＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１１．４ｍＬ、１１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を放置して室温に暖めそして室温において５時間にわたり撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させた。反応混合物を次に濃縮して黄色固体を与えた。
上記の粗製フェノール、ブロモ酢酸エチル（９５０ｍｇ、５．６９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４７ｇ、７．５８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を８０℃において２０時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配させそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して３５０ｍｇ（３５％）の化合物Ａ１ｂを白色固体として与えた。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Figure 0005232771
１Ｍボラン−ＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１．０２ミリモル）をＡ１ｂ（９０ｍｇ、０．３４２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の氷冷されそして撹拌された溶液に滴下した。撹拌を０℃において１時間にわたりそして次に室温において２０分間にわたり続けた。溶液を０℃に逆冷しそして１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）をゆっくり加えて過剰のボランを分解させた。室温において１５分間にわたり撹拌した後に、溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄しそして次にＮａ２ＣＯ３でＰＨ＞１０となるまで塩基性としそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそして真空乾燥して４３ｍｇ（４８％）のＡ１ｃを黄色ジェリー状油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
トルエン（１２０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンズアミド（１１．３ｇ、５９．８ミリモル）、塩化クロロカルボニルスルフェニル（１０．１ｍＬ、１１９．６ミリモル）の反応混合物を８０℃に１５時間にわたり加熱し、冷却しそして濃縮した。固体を焼結漏斗に移し、少量のエタノールで洗浄しそして真空下で乾燥して１３．４ｇ（９１％）のＡ２ａを白色結晶として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
Ａ２ａ（６０８ｍｇ、２．４６ミリモル）およびプロピオール酸エチル（７２６ｍｇ、７．４１ミリモル）のクロロベンゼン（１０ｍＬ）中反応混合物を１３５℃に２０時間にわたり加熱した。ＴＬＣは依然として残存した出発物質Ａ２ａの一部を示した。さらなるプロピオール酸エチル（７２６ｍｇ、７．４１ミリモル）および１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）を加えそして溶液を１６０℃に７時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２２９ｍｇ（３１％）のＡ２ｂを白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
Ａ２ｂ（１０４ｍｇ、０．３４５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に−７８℃においてＴＨＦ中１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４（０．２１ｍＬ、０．２１ミリモル）を加えた。−７８℃において３０分間にわたり撹拌した後に、水をゆっくり加えそして混合物を放置して室温となるまで暖めた。沈殿した固体を濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、そして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。一緒にした有機相を乾燥しそして濃縮して９８ｍｇの粗製Ａ２ｃを黄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
Ａ２ｃ（１．０ｇ、３．８６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に０℃においてＰＰｈ３（１．３ｇ、５．０１ミリモル）およびＣＢｒ４（１．７ｇ、５．０１ミリモル）を加えた。反応混合物を放置して室温となるまで暖めそして４時間にわたり室温において撹拌した。反応混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して１．３６ｇ（９８％）のＡ２ｄを白色固体として得た：
Figure 0005232771
Ａ１ｅ（１５ｍｇ、０．０６０ミリモル）、Ａ２ｄ（２３ｍｇ、０．０７２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．１８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中混合物を５時間にわたり撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して２０ｍｇ（６８％）の化合物Ａ２ｅを白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
Ａ２ｅ（２０ｍｇ、０．０４１ミリモル）および２Ｍ ＮａＯＨ（４１μＬ、０．０８２ミリモル）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ−０．２ｍＬ）中混合物をＮ２下で２時間にわたり撹拌しそして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、そして混合物を濃ＨＣｌで酸性とした。有機相を分離しそして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して１５ｍｇ（８０％）の化合物１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｂ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＢに従い製造した。
Figure 0005232771
Ａ１ａ（４．０ｇ、２０．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃においてＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、６２．８ｍＬ、６２．８ミリモル）を加えた。
混合物を放置して室温に暖めそして室温において５時間にわたり撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させた。反応混合物を次に濃縮して黄色固体を与えた。
上記の粗製フェノール、ブロモイソ酪酸エチル（６．１ｇ、３１．４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．８ｇ、６３．８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を８０℃において２０時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配させそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して４．２ｇ（７０％）のＢ１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Figure 0005232771
１Ｍボラン−ＴＨＦ溶液（２０．５ｍＬ、２０．５ミリモル）をＢ１（２．０ｇ、６．８５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の氷冷されそして撹拌された溶液に滴下した。撹拌を室温において１時間にわたり続けた。溶液を０℃に逆冷しそして１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）をゆっくり加えて過剰のボランを分解させた。室温において１５分間にわたり撹拌した後に、溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ＞１０となるまで塩基性としそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して１．５ｇ（７９％）のＢ２を無色のジェリー状油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｂ３を化合物Ａ２ｅに関するものと同じ工程を用いてＡ１ｂをＢ２で置換することにより製造した（白色固体、７２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２を化合物１に関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物２が白色固体として得られた（１００％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｃ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＣに従い製造した。
Figure 0005232771
Ａ２ａ（４４８ｍｇ、１．８１ミリモル）およびシアノ蟻酸エチル（７２２ｍｇ、７．２９ミリモル）の１，２−ジクロロベンゼン（７ｍＬ）中反応混合物を１６０℃に２０時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して５０５ｍｇ（９２％）のＣ１を黄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
Ｃ１（２００ｍｇ、０．６６２ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に室温においてＮａＢＨ４（６４ｍｇ、１．７ミリモル）を加えた。２時間にわたり撹拌した後に、数滴の水を加えて過剰の水素化物をクエンチした。ＥｔＯＨを蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配させた。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して１６７ｍｇ（９７％）のＣ２を灰白色結晶として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｃ３を化合物Ａ２ｄに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｃ３が白色固体として得られた（９６％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｃ４を化合物Ａ２ｅに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｃ４が白色固体として得られた（５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物３を化合物１に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物３が白色固体として得られた（８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｄ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＤに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｄ１を化合物Ｂ３に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｂ３が白色固体として得られた（７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４を化合物２に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物４が白色固体として得られた（９４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｅ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＥに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｅ２を化合物Ｅ１（ＢｉｏｏｒｇおよびＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３（９），１５１７−１５２１）から化合物Ａ２ｄに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｅ２が白色固体として得られた（９６％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｅ３を化合物Ａ２ｅに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｅ３が白色固体として得られた（５３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物５を化合物１に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物１が白色固体として得られた（８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４０−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｆ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＦに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｆ１を化合物Ｂ３に関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物Ｆ１が白色固体として得られた（７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物６を化合物２に関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物６が白色固体として得られた（７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｇ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＧ１またはＧ２に従い製造した。
Figure 0005232771
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２ｇ、１０．５ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（２．１９ｇ、１１．５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ４）３（６０５ｍｇ、０．５２ミリモル）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２１ｍＬ、４２ミリモル）のトルエン／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気しそして次に８０℃において１８時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配させそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製してＧ１ａ（２．４ｇ、９０％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Figure 0005232771
Ａ１ｂ（１００ｍｇ、０．４０１ミリモル）およびＧ１ａ（１１３ｍｇ、０．４４２ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物を室温において１．５時間にわたり撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７０ｍｇ、０．８０３ミリモル）を加えそして生じた混合物を次に１７時間にわたり撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えそして溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｇ１ｂ（１１０ｍｇ、５６％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物７を化合物１に関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物７が白色固体として得られた（９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
１Ｍボラン−ＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１．０２ミリモル）をＡ１ａ（１．９１ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の氷冷されそして撹拌された溶液に滴下した。Ａ１ａを発表された工程（欧州特許出願第２０４３４９号明細書）に従い製造した。氷浴を除去しそして溶液を３時間にわたり加熱還流した。０℃に逆冷却した時点で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えそして反応混合物を室温において３５分間にわたり撹拌しそして濃縮した。白色残渣を６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理しそして混合物を１時間にわたりそして次に室温において一晩にわたり加熱還流した。水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄しそして次に５Ｎ ＮａＯＨでＰＨ＞１０となるまで塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を
食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそして真空乾燥してＧ２ｂ（１．１７ｇ、６６％）を透明な黄色油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｂｒ，１Ｈ）．
Figure 0005232771
Ｇ２ｂ（２．０２ｇ、１１．４ミリモル）およびＧ１ａ（２．９２ｇ、１１．４ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（０．６５ｍＬ、１１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を１．５時間にわたり撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．６２ｇ、１７．１ミリモル）を加えそして反応混合物を次にさらに２０時間にわたり撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ（ＰＨ〜１１）を加えそして溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製してＧ２ｃ（２．２３ｇ、４７％）を黄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
Ｇ２ｃ（２．２１ｇ、５．３０ミリモル）、ＨＢｒ（４８％、６．０ｍＬ、５３．０ミリモル）およびＢｕ４ＮＢｒ（１７１ｍｇ、０．５３ミリモル）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中混合物を１００℃において１６．５時間にわたり撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３をＰＨ〜１０となるまで加えそして溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮してＧ２ｄ（１．７７ｇ、８３％）をベージュ色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
ＮａＨ（鉱油中６０％、３１７ｍｇ、７．９３ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中のＧ２ｄ（１．０７ｇ、２．６４ミリモル）を、引き続きブロモ酢酸エチル（０．３５ｍＬ、３．１７ミリモル）を加えた。還流下で１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチしそしてエーテルおよび水の間に分配させた。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製してＧ１ｂ（１．０２ｇ、７９％）を与え、それを上記の通りにしてさらに化合物７に転化させた。
実施例Ｈ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＨに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｈ１を化合物Ｇ２に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｈ１が白色固体として得られた（６０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物８を化合物２に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物８が白色固体として得られた（６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．００（ｍ，８Ｈ），１
．５４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｉ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＩに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｉ２を化合物Ｉ１（Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３（１３），２１５９−２１６１）から化合物Ｇ２に関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物Ｉ２が白色固体として得られた（４０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物９を化合物１に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物９が白色固体として得られた（７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｊ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＪに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｊ１を化合物Ｅ１に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｊ１が白色固体として得られた（７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ−ＯＨ）．
Figure 0005232771
Ｊ１（８０ｍｇ、０．３３ミリモル）、塩化メタンスルホニル（３８ｍｇ、０．３３ミリモル）およびトリエチルアミン（２３０μＬ、１．６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物を室温において１．５時間にわたり撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の化合物Ｂ２（５０ｍｇ、０．１６５ミリモル）を加えそして溶液を一晩にわたりＮ２下で撹拌した。生じた混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により精製して１０ｍｇ（１２％、２段階）のＪ２を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１０を化合物２に関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物２が白色固体として得られた（６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｋ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＫ１およびＫ２に従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｋ１ａを化合物Ａ１ｂに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｋ１ａが白色固体として得られた（２段階にわたり２８％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｋ１ｂを化合物Ａ１ｃに関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物Ｋ１ｂが黄色油として得られた（５２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エタノン（２．０ｇ、１０．６ミリモル）およびジメチルオキシレート（１．６３ｇ、１３．８ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に０℃においてＮａＨ（６０％、６３６ｍｇ、１５．９ミリモル）を一部分ずつ加えた。混合物を室温において１時間にわたりそして次に６０℃において２時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、Ｈ２Ｏをゆっくり加えて反応を停止させた。混合物を１Ｎ
ＨＣｌで酸性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して２．７４ｇ（９４％）のＫ２ａを白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Figure 0005232771
Ｋ２ａ（２．７ｇ、９．８５ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、２９．５ミリモル）を加えた。混合物を室温において１時間にわたりそして次に８０℃において２時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿を濾過しそしてＥｔＯＨで洗浄した。白色固体を真空下で乾燥して２．０ｇ（７５％）のＫ２ｂを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｋ２ｃを化合物Ｃ２に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｋ２ｃが白色固体として得られた（９８％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｋ２ｄを化合物Ａ２ｄに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｋ２ｄが白色固体として得られた（９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｋ２ｅを化合物Ａ２ｅに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物Ｋ２ｅが白色固体として得られた（７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
Ｋ２ｅ（３８．５ｍｇ、０．０７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温において１５時間にわたり撹拌し、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して３０ｍｇ（９６％）の化合物１１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，４Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｌ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＬに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｌ１を化合物Ｂ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｌ１が白色固体として得られた（６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１２を化合物２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１２が白色固体として得られた（９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｍ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＭに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｍ２を化合物Ｍ１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ２，１９７２，１８６６）から化合物Ｇ１ａに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｍ２が白色の結晶性固体として得られた（６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｍ３を化合物Ｅ１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｍ３が白色固体として得られた（７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ−ＯＨ）．
Figure 0005232771
化合物Ｍ４を化合物Ｊ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｍ４が白色固体として得られた（２２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１３を化合物１１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１３が白色固
体として得られた（７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｎ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＮに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｎ１を化合物Ｍ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｎ１が白色固体として得られた（１７％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１４を化合物２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１４が白色固体として（８０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），得られた７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｏ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＯに従い製造した。
Figure 0005232771
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１２．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中溶液にＢｒ２（０．７９ｍＬ、１５．３ミリモル）を加えた。混合物を室温において２０時間にわたり撹拌しそして次にＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して１．４ｇ（４６％）のＯ１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｏ２を化合物Ｇ１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｏ２が白色固体として得られた（９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
Ｏ２（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃においてＴＨＦ中１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４（２．１６ｍＬ、２．１６ミリモル）を加えた。混合物を放置して室温まで暖めそして室温において１時間にわたり撹拌した。水をゆっくり加えそして沈殿した固体を濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄しそして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製固体を与えた。化合物Ｊ２を製造するためのものと同様な工程により行うためにそれを使用しそして化合物Ｏ３を白色固体として与えた（１９％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１５を化合物１１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１５が白色固体として得られた（５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｐ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＰに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｐ１を化合物Ｊ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｐ１が白色固体として得られた（２３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１６を化合物２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１６が白色固体として得られた（８０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｑ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＱに従い製造した。
Figure 0005232771
４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（２．０５ｇ、１０ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液にアセトン（１０ｍＬ）中のブロモピルビン酸エチル（１．９５ｇ、１０ミリモル）を滴下した。混合物を還流下で３時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して１．９ｇ（６３％）の化合物Ｑ１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｑ２を化合物Ｅ１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｑ２が白色固体として得られた（５１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｑ３を化合物Ａ２ｄに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｑ３が白色固体として得られた（８９％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｑ４を化合物Ａ２ｅに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｑ４が白色固体として得られた（５４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１７を化合物Ａ２ｅに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１７が白色固体として得られた（８０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｒ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＲに従い製造した。
Figure 0005232771
２−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．１８ｇ、１２ミリモル）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に０℃において塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（１．４８ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌しそして次にＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、溶液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して３．０ｇ（９５％）のＲ１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ−Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｒ２を化合物１１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｒ２が白色固体として得られた（粗製）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
Ｒ２（１．９５ｇ、７．４７ミリモル）のトルエン（３０ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（６．５２ｍＬ、７４．７ミリモル）を加えた。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌しそして濃縮した。
上記の粗製中間体に０℃においてＥｔ３Ｎ（１．５３ｍＬ、１１．２ミリモル）を、引き続きＭｅＯＨ（５６ｍＬ）を加えた。混合物を室温において３時間にわたり撹拌し、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して１．０６ｇ（５０％）のＲ３を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｅ１の製造におけるものと同じ工程に従い化合物Ｒ３を還元して粗製アルコール中間体を与えた。化合物Ｒ４を化合物Ａ２ｄに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｒ４が白色固体として得られた（６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｒ５を化合物Ａ２ｅに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｒ５が白色固体として得られた（４４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１８を化合物Ａ２ｅに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１８が白色固体として得られた（５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｓ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＳに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｓ１を化合物Ｂ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｓ１が白色固体として得られた（９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物１９を化合物２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物１９が白色固体として得られた（６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２０
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＴに従い製造した。
Figure 0005232771
Ｔ１（８６４ｍｇ、６ミリモル、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，２２１７−２２１８）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に０℃においてＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン（１．０６ｇ、６ミリモル）を加えた。混合物を室温において２日間にわたり撹拌しそして次にＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、溶液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して３．０ｇ（９５％）のＲ１を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｔ３をＫ２ｃの製造におけるものと同じ工程に従いを製造した。化合物Ｔ３が白色固体として得られた（８３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｔ４を化合物Ａ２ｄに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｔ４が白色固体として得られた（８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６０（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｔ５を化合物Ｂ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｔ５が白色固体として得られた（４４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２０を化合物１１の製造におけるものと同じ工程に従い製造した。化合物２０が白色固体として得られた（５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．９９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｕ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＵに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｕ１を化合物Ｂ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｕ１が白色固体として得られた（４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２１を化合物２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物２１が白色固体として得られた（６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｖ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＶに従い製造した。
Figure 0005232771
酢酸２−チオフェン（１．３８０ｇ、８．１０７ミリモル）、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）
およびＨＯＡｃ（４０ｍＬ）の混合物を氷浴中で冷却した。Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．４７２ｇ、８．２６９ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において１８時間にわたり撹拌しそして次に水（１００ｍＬ）中に注いだ。層を分離しそして水相をクロロホルム（２ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｖ１を黄色油として与えた（１．３０１ｇ、６４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｖ２（４３０ｍｇ、６４％）を化合物Ｇ１に関するものと同様な工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．２８−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
Ｖ２（４２３ｍｇ、１．３４７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬＡＨ（１．０Ｍ、１．６２ミリモル）のＴＨＦ溶液を０℃において加えた。３０分間にわたり撹拌した後に、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチしそして次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を濃縮しそして残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｖ３を黄色固体として与えた（２７６ｍｇ、７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
Ｖ３（１９４ｍｇ、０．７１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中混合物に０℃に
おいてデス‐マーチン試薬（３３３ｍｇ、０．７８４ミリモル）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして次に水性ＮａＨＣＯ３および水性Ｎａ２Ｓ２Ｏの混合物で、引き続き食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、混合物を濃縮しそして生じた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｖ４を黄色固体として与えた（８２ｍｇ、３５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｖ５（４０ｍｇ、３６％）を化合物Ｇ２ｃに関するものと同じ工程に従い製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｖ７（１３ｍｇ、７２％）を化合物Ｇ１ｂに関するものと同じ工程に従い製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，１２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２２（６ｍｇ，６０％）を化合物７に関するものと同じ工程に従い製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．２０（ｂｒ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋），４７４（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例Ｗ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＷに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｗ１を化合物Ｇ１に関するものと同じ工程に従い製造した。
化合物Ｗ１が白色固体として得られた（９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，４Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｗ２を化合物Ｇ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物Ｗ２が白色固体として得られた（４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２３を化合物Ａ２ｅに関するものと同じ工程に従い製造した。化合物２３が白色固体として得られた（９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｘ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＸに従い製造した。
Figure 0005232771
２−ブロモ−５−ホルミルチオアゾール（５２５ｍｇ、２．７３ミリモル）、（４−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５１９ｍｇ、２．７３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．０８２ミリモル）および２Ｎ水性Ｎａ２ＣＯ３（５．５ｍＬ、１０．９４ミリモル）の混合物をジオキサン（８ｍＬ）中で２０時間にわたり還流した。それを冷却しそしてＥｔＯＡｃおよび水の間に分配させた。層を分離した後に、有機相を水および食塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物が黄色固体中で得られた（１４５ｍｇ、２１％）。
Figure 0005232771
化合物Ｘ１（１３９ｍｇ、０．５４１ミリモル）および化合物Ａ１ａ（９６ｍｇ、０．５４１ミリモル）をジクロロエタン（２ｍＬ）と混合しそして氷酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５４１ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において３時間にわたり撹拌した後に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７２ｍｇ、０．８１１ミリモル）を加えそして混合物をさらに２１時間にわたり撹拌した。それを次に２Ｎ 水性ＮａＯＨで塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製が化合物Ｘ２を白色固体として与えた（１６８ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｘ２（１４５ｍｇ、０．３４７ミリモル）、ＨＢｒ（４８％、０．８ｍＬ、６．９４ミリモル）、ｎＢｕ４ＮＢｒ（１２ｍｇ、０．０３５ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．４ｍＬ）の混合物を１００℃において１８時間にわたり撹拌した。混合物を冷却した後に、それを水で希釈し、次に飽和水性Ｋ２ＣＯ３で塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／アセトン（１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｘ３を白色固体として与えた（１００ｍｇ、７１％）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｘ３（１０１ｍｇ、０．２５０ミリモル）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨ（６０％、３０ｍｇ、０．７４９ミリモル）をそして引き続きブロモ酢酸エチル（０．０３３ｍＬ、０．２９７ミリモル）を加えた。混合物を１時間にわたり還流した。冷却後に、それを飽和水性ＮＨ４Ｃｌで処理しそして水およびＥｔ２Ｏの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄しそして減圧下で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｘ４を無色油として与えた
（６０ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｘ４（５０ｍｇ、０．１０２ミリモル）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）中混合物を２Ｎ水性ＮａＯＨ（０．０８０ｍＬ、０．１５３ミリモル）で処理した。４時間にわたり撹拌した後に、混合物をで１Ｎ ＨＣｌ酸性としそしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧下で濃縮して化合物２４（１４ｍｇ、３０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｙ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＹ１およびＹ２に従い製造した。
Figure 0005232771
（３−メトキシ）フェニル酢酸（４．１６４ｇ、２５．０６ミリモル）をＥｔＯＨ中で触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４の存在下で還流した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して無色油を与えた（４．６９ｇ、９７％）。
上記の油（１．０６０ｇ、５．４６６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させそして−７０℃に冷却した。それをＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１Ｍ、６．５６ｍＬ）のＴＨＦ溶液で処理した。−７０℃において３０分間にわたり撹拌した後に、ＭｅＩを加えそして生じた混合物を３時間にわたり撹拌しそして次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で乾燥して赤色油を与えた（１．０４６ｇ、９２％）。
上記の油（１．００ｇ、４．８０７ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）と混合した。２Ｎ水性ＮａＯＨを加えた。混合物を４時間にわたり撹拌しそして次に６Ｎ ＨＣｌでＰＨ＝１となるまで酸性とした。ジクロロメタンを用いる抽出およびその後の真空中での濃縮が化合物Ｙ１ａを黄色油として与えた（８６９ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ１ａ（８２２ｍｇ、４．５６７ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）と混合した。塩化オキサリル（０．６０ｍＬ、６．８５ミリモル）および２滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温において１５時間にわたり撹拌しそして次に真空中で濃縮した。生じた粗製残渣をトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．８５０ミリモル）、２，２−ジメトキシ）エチルアミン（４８０ｍｇ、４．５６７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に加えそして生じた混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｙ１ｂを無色油として与えた（１．０１５ｇ、８３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ１ｂ（３．８７５ｇ、１４．４９５ミリモル）の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中混合物を室温において１７時間にわたり撹拌した。それを氷（６６ｇ）上に注いだ。沈殿を濾過により集めそして真空下で７０℃において乾燥して化合物Ｙ１ｃ（１．４６４ｇ、５０％）を黄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ１ｃ（１．４４ｇ、７．０８５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と混合した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、７５ｍｇ、０．０７１ミリモル）を加えた。混合物をＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で１７時間にわたり振った。セライトを通す濾過後に、溶液を濃縮して化合物Ｙ１ｄ（１．４４ｇ、１００％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ１ｄ（２８６ｍｇ、１．３９３ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液にＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、４．１８ミリモル）を０℃において加えた。混合物を還流下で４時間にわたり撹拌したそして次に冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて過剰のＢＨ３を０℃においてクエンチしそして混合物を室温においてさらに３０分間にわたり撹拌した。濃縮後に、残渣を６Ｎ ＨＣｌで抽出しそして１００℃において１時間にわたり撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出しそして有機層を廃棄した。残存する水相を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で乾燥して化合物Ｙ１ｅ（１９１ｍｇ、７２％）を無色油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ１ｅ（８４．６ｍｇ、０．４４３ミリモル）、化合物Ｇ１ａ（１１３ｍｇ、０．４４３ミリモル）、ジクロロエタン（２ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．０２５ｍＬ、０．４４３ミリモル）の混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４１ｍｇ、０．６６４ミリモル）を加えた。混合物をさらに２０時間にわたり撹拌し続けた。それを５Ｎ ＮａＯＨで塩基性とした後に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｙ２ａ（１５４ｍｇ、８１％）を黄色油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ２ａ（１５０ｍｇ、０．３４８ミリモル）、ＨＢｒ（４８％、０．５ｍＬ），ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）およびｎＢｕ４ＮＢｒ（２２ｍｇ、０．０７０ミリモル）の混合物を１００℃において１７時間にわたり撹拌した。それを室温に冷却した後に、混合物を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｙ２ｂ（９８ｍｇ、６７％）を褐色油として与えた：
Figure 0005232771
化合物Ｙ２ｂ（８９ｍｇ、０．２１３ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中混合物にＮａＨ（６０％、４３ｍｇ、１．０７ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０．０４７ｍＬ、０．４２６ミリモル）を連続して加えた。それを還流下で５０分間にわたり撹拌した後に、混合物を室温に冷却しそして水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生じた混合物を水およびＥｔ２Ｏの間に分配させた。層を分離しそして有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｙ２ｃ（６２ｍｇ、５８％）を黄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｙ２ｃ（５６ｍｇ、０．１１１ミリモル）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、０．１１ｍＬ、０．２２ミリモル）の混合物を室温において６時間にわたり撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性としそしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥しそして濃縮して化合物２５（５７ｍｇ、１００％）を薄ピンク色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６５（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例Ｚ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＺに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｙ１ｅ（８９ｍｇ、０．４６６ミリモル）、化合物Ｉ１（１１２ｍｇ、０．４６６ミリモル）、ジクロロエタン（２ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．０２７ｍＬ、０．４６６ミリモル）の混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４８ｍｇ、０．６９９ミリモル）を加えた。生じた混合物をさらに２４時間にわたり撹拌し続け、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｚ１（１５３ｍｇ、７９％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，５Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｚ１（１４０ｍｇ、０．３３７ミリモル）、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨＢｒ（４８％、１ｍＬ）の混合物を８０℃において１７時間にわたり撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして飽和水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９となるまで塩基性とした。それを次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して化合物Ｚ２（１３７ｍｇ、１００％）を褐色油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．８１−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ＋），４００（Ｍ−Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｚ２（１０８ｍｇ、０．２６９ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液にＮａＨ（９５％、１４ｍｇ、０．５３９ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０．０４５ｍＬ、０．４０３ミリモル）を加えた。それを室温において４時間にわたり撹拌した後に、水性ＮＨ４ＣｌでクエンチしそしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮しそして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｚ３（６５ｍｇ、５０％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．７８−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物Ｚ３（６０ｍｇ、０．１２３ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２Ｎ、０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌しそして次に水性酒石酸でｐＨ３−４となるまで酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後に有機抽出物を濃縮して化合物２６（６０ｍｇ、１００％）を白色粉末として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１−７．７１（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，３Ｈ），６．６６−６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＡＡ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＡＡに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＡＡ１を化合物Ｘ１に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＡＡ１が薄黄色固体として得られた（３．８４ｇ、８４％）：
Figure 0005232771
化合物Ｇ２ｂ（５８２ｍｇ、３．２８８ミリモル）、化合物ＡＡ１（８８８ｍｇ、３．２８８ミリモル）およびジクロロエタン（３０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８６４ミリモル）およびＴｉＣｌ４（ジクロロメタン中１Ｍ、１．６０ｍＬ、１．６４４ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌
した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３１０ｍｇ、４．９３２ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を加えそして撹拌をさらに５．５時間にわたり続けた。混合物を次に２Ｎ ＮａＯＨで塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥しそして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＡＡ２（４８７ｍｇ、３４％）を赤色がかったスラリーとして与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＡＡ３を化合物Ｙ２ｂに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＡＡ３がフォーム固体として得られた（２４９ｍｇ、５３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＡＡ４を化合物Ｙ２ｃに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＡＡ４が褐色油として得られた（２２２ｍｇ、７４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２７を化合物２５に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物２７（２２０ｍｇ）が１００％の収率で得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４０−２．５５（ｍ，８Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物２７ラセミ体をキラルＨＰＬＣにより分離した。使用した条件：カラムＡＤ ２５ｃｍ、λ３０２ｎｍ、流速１ｍＬ／分；溶離剤：７０％の（ヘプタン＋０．１％ ＴＦＡ）および３０％の（（ＭｅＯＨ＋ＥｔＯＨ）１３／１＋０．１％ ＴＦＡ）；化合物２７ａに関して：α＝（＿）４５．０ｏ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；化合物２７ｂに関して：α＝（＋）５７．７ｏ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）．
実施例ＢＢ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＢＢに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｉ１（７５０ｍｇ、３．１２４ミリモル）、化合物Ｇ２ｂ（５５３ｍｇ、３．１２４ミリモル）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物にオルト蟻酸トリエチル（０．５２ｍＬ、３．１２４ミリモル）を加えた。室温において１６時間にわたり撹拌した後に、生じた混合物をゆっくり添加するＭｅＭｇＢｒ（トルエンおよびＴＨＦ中１．４Ｍ、４．５ｍＬ、６．２５ミリモル）で処理した。さらに１０分間にわたり撹拌した後に混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチしそして次にＥｔＯＡｃおよび水の間に分配させた。有機層を分離し、乾燥しそして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＢＢ１（６４６ｍｇ、５０％）を黄色油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＢＢ２を化合物Ｚ２に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＢＢ２が５４％の収率で得られた（１５７ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＢＢ３を化合物Ｚ３に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＢＢ３が淡褐色油として得られた（５４６ｍｇ、６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物ＤＤ３ラセミ体をキラルＨＰＬＣにより分離した：カラムＡＤ５００ｇ、λ２２０ｎｍ、流速８０ｍＬ／分；溶離剤：ＣＨ３ＣＮ。一方のエナンチオマーＢＢ３ａは旋光α＝（＋）７．９ｏ（ｃ＝１、１００ｍ、ＭｅＯＨ）を示し、他方のエナンチオマーＢＢ３ｂは旋光α＝（−）３．８ｏ（ｃ＝１、１００ｍｍ、ＭｅＯＨ）を示す。
Figure 0005232771
化合物２６を化合物２８に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物２８が定量的収率で得られた（３０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）化合物２８ａ：α＝（＋）１９．２ｏ（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；化合物２８ｂ：α＝（−）２５．４ｏ（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）．
実施例ＣＣ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＣＣに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｘ１（４４５ｍｇ、１．７３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ、１．４８ｍＬ、２．０７８ミリモル）を０℃において加えた。０℃において２時間にわたり撹拌した後に、混合物を水性ＮＨ４ＣｌでクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥しそして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＣＣ１（３０７ｍｇ）を６５％の収率で与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．２７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＣＣ１（３０２ｍｇ、１．１０６ミリモル）、ＭｎＯ２（１．９２ｇ、２２．１２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を室温において７時間にわたり撹拌した。それをセライトを通して濾過しそして濃縮して化合物ＣＣ２（２９５ｍｇ、９９％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＣＣ３を化合物ＡＡ２に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＣＣ３が黄色スラリーとして得られた（１３０ｍｇ、２７％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＣＣ４を化合物Ｙ２ｂに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＣＣ４が９５％の収率で得られた（３８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ＋），４１７（Ｍ−Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＣＣ５を化合物Ｙ２ｃに関するものと同様な工程に従い製造した。化合物ＣＣ５が７０％の収率で得られた（２３ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物２９を化合物２７に関するものと同様な工程に従い製造した。化合物２９が白色固体として得られた（１８ｍｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＤＤ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＤＤに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＤＤ１を化合物ＢＢ１に関するものと同様な工程に従い製造した。粗製化合物ＤＤ１を製造するためのものと同じ反応条件にかけて化合物Ｚ２および化合物ＤＤ２が褐色油として得られた（６４ｍｇ、５５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．５６−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＤＤ３をに化合物Ｚ３関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＤＤ３が７３％の収率で得られた（５０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６０ ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８７（ｍ，８Ｈ），１．８１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物３０を化合物２６に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物３０が４５％の収率で得られた（１７ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＥＥ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＥＥに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｇ２ｂ（０．１５ｇ、０．８５ミリモル）、５−（ジクロロフェニル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．７８ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、０．８７ミリモル）の混合物に室温においてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２６ｇ、１．１７ミリモル）を加えた。混合物を２日間にわたり撹拌しそして追加のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１３ｇ、０．５９ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり撹拌し続けた後に、それを水性ＮａＨＣＯ３で塩基性としそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＥＥ２（０．２５ｇ、７８％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８，４２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＥＥ３を化合物Ｘ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＥＥ３が褐色固体として得られた（０．２２ｇ、９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ−Ｃｌ３）δ ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０４，４０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＥＥ４を化合物Ｘ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＥＥ４が薄色油として得られた（０．１７ｇ、６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ）；１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０，４９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＥＥ４（０．１５ｇ、０．３１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、０．６０ミリモル）で処理した。１時間にわたり撹拌した後に、混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで二回洗浄しそして次に１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。沈殿を集めそして乾燥して化合物３１（０．１３ｇ、９３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６２，４６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＦＦ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＦＦに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＦＦ２を化合物ＥＥ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＦＦ２が固体として得られた（０．２４ｇ、７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＦＦ３を化合物ＥＥ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＦＦ３が白色フォームとして得られた（０．１７ｇ、７４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＦＦ４を化合物ＥＥ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＦＦ４が薄色油として得られた（０．１５ｇ、７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物３２を化合物３１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物３２が白色固体として得られた（０．０８ｇ、８０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＧＧ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＧＧに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物Ｇ２ｂ（０．１７ｇ、０．９６ミリモル）、５−（２，４−ジクロロフェニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．８３ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、０．８７ミリモル）の混合物に室温においてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３０ｇ、１．３７ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり撹拌した後に、それを水性ＮａＨＣＯ３で塩基性としそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＧＧ２（０．２９ｇ、８８％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１９ｎ（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２，４０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
ＧＧ２（０．２８ｇ、０．７０ミリモル）、４８％ ＨＢｒ（０．８０ｍＬ、７．０７ミリモル）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）のＨＯＡｃ（０．８ｍＬ）中混合物を１００℃にＮ２下で１８時間にわたりに加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９となるまで処理した。沈殿を集め、水で洗浄しそして乾燥して化合物ＧＧ３（０．２７ｇ、１００％）をベージュ色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８８，３９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＧＧ４を化合物Ｘ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＧＧ４が薄色油として得られた（６５ｍｇ、５４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７４，４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＧＧ４（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ、０．３０ミリモル）で処理した。１時間にわたり撹拌した後に、混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解させそして１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。褐色固体を集めそして乾燥して化合物３３（３２ｍｇ、７０％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４６，４４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＨＨ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＨＨに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＨＨ２を化合物ＧＧ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＨＨ２が黄色固体として得られた（０．３０ｇ、９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＨＨ２（０．２８ｇ、０．７０ミリモル）、４８％ ＨＢｒ（０．８０ｍＬ、７．０７ミリモル）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．８ｍＬ）の混合物を１００℃にＮ２下で１８時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０となるまで処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して化合物ＨＨ３（０．２６ｇ、９３％）を褐色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＨＨ４を化合物Ｘ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＨＨ４が淡褐色油として得られた（５５ｍｇ、４６％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物３４を化合物３３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物３４が淡褐色固体として得られた（２７ｍｇ、６９％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＩＩ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＩＩに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＩＩ２を化合物Ｘ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＩＩ２が褐色油として得られた（０．２６ｇ、６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６６，３６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
ＩＩ２（０．２５ｇ、０．６８ミリモル）、４８％ ＨＢｒ（０．８０ｍＬ、７．０７ミリモル）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（２６ｍｇ、０．０８ミリモル）のＨＯＡｃ（０．８ｍＬ）中混合物を８０℃にＮ２下で一晩にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水性Ｋ２ＣＯ３で処理しそして褐色固体を集めそして乾燥した（０．１１ｇ、４６％）。水層を次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して褐色固体（０．０４ｇ）を生成物の第二バッチとして与えた。全体で、化合物ＩＩ３が６３％の収率で得られた（０．１５ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４，３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＩＩ４を化合物Ｘ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＩＩ４が薄色油として得られた（９６ｍｇ、５３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４４０，４４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物３５を化合物３３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物３５が淡黄色
固体として得られた（７０ｍｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１２，４１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＪＪ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＪＪ１およびＪＪ２に従い製造した。
Figure 0005232771
Ｇ２ｂ（０．２６ｇ、１．４７ミリモル）、４８％ ＨＢｒ（１．７ｍＬ、１５ミリモル）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）のＨＯＡｃ（１．７ｍＬ）中混合物を１００℃にＮ２下で一晩にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を固体ＮａＯＨでｐＨ９−１０となるまで処理した。生じた混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）、イソ−プロパノール（５ｍＬ）、引き続き二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．６ｇ、２．８ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮しそして残渣カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＪＪ１ａを白色固体として与えた（０．２０ｇ、５２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ１ｂを化合物ＥＥ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＪＪ１ｂが薄色油として得られた（０．２６ｇ、１００％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ１ｂ（０．２６ｇ、０．７６ミリモル）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物を室温においてＮ２下で１時間にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮しそして生じた残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、濃縮して化合物ＪＪ１ｃ（０．１７ｇ、１００％の粗収率）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ２を化合物Ｇ１ａに関するものと同様な工程を用いて製造した。化合物ＪＪ２が白色固体として得られた（１．１７ｇ、７０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ２（１．１７ｇ、４．１１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃においてＮ２下でＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ、２．７ｍＬ）を加えた。１時間にわたり撹拌した後に、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチしそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して化合物ＪＪ３（０．９５ｇ、９１％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ−ＯＨ−）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ３（０．１３ｇ、０．５１ミリモル）およびＭｎＯ２（０．８７ｇ、１０．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物をセライトを通して濾過することによりＭｎＯ２を除去した。濾液を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＪＪ４（０．１１ｇ，８５％）を白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ５を化合物Ｘ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＪＪ５（４０ｍｇ、４５％）が褐色油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（
ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．０９（３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物３６を化合物３１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物３６（２５ｍｇ、６８％）が淡褐色固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＫＫ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＫＫに従い製造した。
Figure 0005232771
３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．６２ｍＬ、６．４５ミリモル）、化合物Ｇ２ｄ（１．０ｇ、２．４８ミリモル）および炭酸カリウム（１．４９ｇ、９．３３ミリモル）の２−ブタン−オン（２５ｍＬ）中混合物を６時間にわたり加熱還流した。溶媒を除去した後に、残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間に分配させそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＫＫ１（０．３９ｇ、３２％）を褐色油として与えた。０．４５の化合物Ｇ２ｄが回収された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ
，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＫＫ１（０．３５ｇ、０．７２ミリモル）のＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）中溶液に室温においてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．４４ｍＬ、７．２ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において３０分間にわたり撹拌しそして水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＫＫ２（０．２５ｇ、６６％）を油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＫＫ２（０．２３ｇ、０．４４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（３８μＬ，０．４９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中溶液に室温においてＥｔ３Ｎ（６８μＬ，０．４９ミリモル）を加えそして生じた混合物を１時間にわたり撹拌した。それをＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させそして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＫＫ３（０．１８ｇ、６９％）を薄色油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＫＫ３（０．１８ｇ、０．３０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃においてＮ２下でｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３０ｍＬ）を滴下方式で加えた。生じた混合物を０℃において１時間にわたり撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４となるまで酸性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＫＫ４（６２ｍｇ、５５％）を薄色油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＫＫ４（３８ｍｇ、０．７６ミリモル）および１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍＬ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酒石酸でｐＨ３となるまで処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３７（１２ｍｇ、３３％）をベージュ色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＬＬ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＬＬ１およびＬＬ２に従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＬＬ１を化合物ＫＫ１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＬＬ１が白色固体として得られた（０．６５ｇ、５４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＬＬ２を化合物ＫＫ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＬＬ２が得られた（０．７４ｇ、６２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＬＬ３を化合物ＫＫ３に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＬＬ３が無色油として得られた（０．８６ｇ、１００％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＬＬ４を化合物ＫＫ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＬＬ４が白色固体として得られた（０．４９ｇ、７１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４
６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＬＬ４（０．５０ｇ、１．３８ミリモル）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。混合物を濃縮した後に、残渣を水性ＮａＨＣＯ３で処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮乾固して化合物ＬＬ５（０．３６ｇ、１００％）を薄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＬＬ６を化合物Ｘ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＭＭ１が淡褐色固体として得られた（２５ｍｇ、６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ
），１．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＭＭ１（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）および３Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮した後に、残渣をＨ２Ｏ中に溶解させそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を希酒石酸でｐＨ３となるまで酸性として褐色固体を集めて化合物３８（１５ｍｇ、７９％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＮＮ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＮＮに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＭＭ１を化合物Ｘ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＭＭ１が淡褐色固体として得られた（０．１０ｇ、５３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＭＭ１（８６ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＮａＯＨ（３Ｎ，０．５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ中に溶解させそしてＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を酒石酸でｐＨ３となるまで処理しそして薄色固体を濾過により集めて化合物３９（６６ｍｇ、８０％）を与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＯＯ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＯＯに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＯＯ１（６８８ｍｇ、７９％）を化合物Ｇ１ａに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，４Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＯＯ３（６２％）を化合物Ｇ２ｄに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），２．５６（ｂｒ，ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＯＯ４（１３８ｍｇ、６５％）を化合物Ｇ１ｂに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｓ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），１．２７−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４０（１２５ｍｇ、１００％）を化合物７に関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．
０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．０５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｈ＋），４５４．０（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例ＰＰ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＰＰに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＰＰ１（１．５０７ｇ、８６％）を化合物Ｇ１ａに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＰＰ１（４２８ｍｇ、１．７９８ミリモル）、ＳｅＯ２（９９８ｍｇ、８．９９１ミリモル）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）の混合物を１００℃において１６時間にわたり撹拌した。混合物を室温に冷却し後に、それを濾過して固体を除去しそして真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＰＰ２（２９１ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＰＰ３（１７９ｍｇ、４３％）を化合物Ｇ２ｃに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＰＰ４（２６ｍｇ、２０％）を化合物Ｇ２ｄに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．９４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．８１（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４００．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＰＰ５（１６ｍｇ、６４％）を化合物Ｇ１ｂに関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．８０−２．９３（ｂｒ，８Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４１（１０ｍｇ、７０％）を化合物７に関するものと同様な工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ
，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ，２．６７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋），４５６．０（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例ＮＮ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＮＮに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＮＮ１（５２２ｍｇ、５０％）を化合物Ｇ１ａに関するものと同様な工程に従い製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＮＮ１（１０６ｍｇ、０．４１１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４１ミリモル）、トリブチルビニル錫（０．１８ｍＬ、０．６１６ミリモル）およびトルエン（２．０ｍＬ）の混合物をＮ２下で１８時間にわたり還流した。混合物を冷却しそして濃縮した。化合物ＮＮ２がカラムクロマトグラフィー精製後に透明な油として得られた（９８ｍｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７４（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0005232771
ＮＮ２（７２ｍｇ、０．２８８ミリモル）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、ＯｓＯ４（２．５重量％、２滴）およびＮａＩＯ４（１２３ｍｇ、０．５７６ミリモル）の混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してＮＮ３（６０ｍｇ、８３％）をベージュ色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＮＮ４（３８ｍｇ、３５％）を化合物Ｇ１ｂに関するものと同様な工程に従い製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），１．２７−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４２（２１ｍｇ、７０％）を化合物７に関するものと同様な工程に従い製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例ＱＱ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＱＱに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＱＱ１（０．７８ｇ、５８％）を化合物Ｇ１ａに関するものと同じ工程に従い製造した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｎａ）．
Figure 0005232771
化合物ＪＪ１ｂ（０．９３ｇ、２．６６ミリモル）およびＴＦＡ（１．１０ｍＬ、１４．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中混合物を室温においてＮ２下で２１時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮した後に、残渣を水性ＮａＨＣＯ３で処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して化合物Ａ１ｂ（０．６６ｇ、１００％）を油として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７
．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＱＱ２を化合物Ｘ２に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＱＱ２が油として得られた（４３ｍｇ、４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．０９（３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４３を化合物７に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物４３が灰白色固体として得られた（３１ｍｇ、９４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＲＲ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＲＲに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＲＲ１を化合物Ｘ４に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物ＲＲ１が黄色油として得られた（６５ｍｇ、６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＲＲ１（５５ｍｇ、０．１３ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ、０．２６ミリモル）で処理した。一晩にわたり撹拌した後に、混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで二回洗浄しそして次に１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥しそして濃縮して化合物４４（４２ｍｇ、８２％）を黄色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例ＳＳ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＳＳに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＳＳ１（７６５ｍｇ、５２％）を化合物Ｖ１に関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．２４−１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＳＳ２（４４８ｍｇ、４６％）を化合物Ｖ２に関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＳＳ３（２４９ｍｇ、６９％）を化合物Ｖ３に関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＳＳ４（１４４ｍｇ、６０％）を化合物Ｖ４に関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＳＳ５（８１ｍｇ、３７％）を化合物Ｇ２ｃに関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，８Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＳＳ６（１５ｍｇ、２０％）を化合物Ｇ２ｄに関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物ＳＳ７（１０ｍｇ、５５％）を化合物Ｇ１ｂに関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−３．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４５（６ｍｇ、６０％）を化合物７に関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０．０（Ｍ＋Ｈ＋），４５８．１（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例ＴＴ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＴＴに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＴＴ１（４９８ｍｇ、６３％）を化合物Ｇ１ａに関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0005232771
化合物ＴＴ２（４７ｍｇ、２４％）を化合物Ｇ１ｂに関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４６（２８ｍｇ、７０％）を化合物７に関するものと同じ工程を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋），４５５．１（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例ＵＵ
Figure 0005232771
標記化合物をスキームＵＵに従い製造した。
Figure 0005232771
化合物ＯＯ２（０．１０ｇ、０．４０ミリモル）、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．５９ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．０２ｍＬ、０．３５ミリモル）の混合物に室温においてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１３ｇ、０．５８ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり撹拌した後に、追加のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６ｇ、０．２７ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして還流下で３０分間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、それを水性ＮａＨＣＯ３で塩基性としそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物ＵＵ１を与えた（７０ｍｇ、３７％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Figure 0005232771
化合物４７を化合物３１に関するものと同じ工程に従い製造した。化合物４７がベージュ色固体として得られた（４１ｍｇ、６９％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）．
表１中の式（Ｉ）の化合物１〜４７をスキームにより記載された方法およびここに記載された実施例に従い製造した。
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
生物学的実施例
実施例１
ＰＰＡＲα、γまたはδ受容体に関するトランスフェクション検定方法
ＨＥＫ２９３細胞を１０％ＦＢＳおよびグルタミンが補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））中で成長させそして５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃においてインキュベートした。細胞をＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬（インビトロゲン）を用いて血清を含まない培地（Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ、インビトロゲン）中で２種の哺乳動物発現プラスミドとコ−トランスフェクトし、ここで一方のプラスミドは酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合領域に縮合されたＰＰＡＲα、γまたはδのいずれかの配位子結合領域に関してコードするＤＮＡ配列を含有しそして他方はホタル・ルシフェラーゼｃＤＮＡレポーターに縮合された酵母ＧＡＬ４（ＵＡＳ）のプロモーター配列を含有する。翌日、培地を血清（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ））およびグルタミンで処理された５％木炭が補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地と交換した。６時間後に、細胞をトリプシン処理しそして５０，０００個の細胞／ウエルの濃度で９６ウエルプレートに接種しそして上記の通りにして一晩にわたりインキュベートした。細胞を次に試験化合物または賦形剤で処理しそして上記の通りにして１８−２４時間にわたりインキュベートした。ルシフェラーゼレポーター活性をプログマ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からのステディ−グロ（Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ）・ルシフェラーゼ検定キットを用いて測定した。ＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬はギブコ（ＧＩＢＣＯ）Ｃａｔ．Ｎｏ．１０４５９−０１４から購入した。ＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ還元血清培地（Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ）はギブコから購入した（Ｃａｔ．ＮＯ３１９８５）。ステディ−グロ・ルシフェラーゼ検定キットはプログマから購入した（Ｐａｒｔ＃ Ｅ２５４Ｂ）。
種々の実施例化合物を製造しそして試験し、ある範囲のインビトロ結果を得た。代表的化合物およびデータを以下の表２に示すが、複数のＥＣ５０が示されるある種の場合には複数の測定が行われた。もちろん、式（Ｉ）における異なる化合物は以下のいずれか１種の化合物と同一の活性を有していないこともある。
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
Figure 0005232771
実施例２
化合物７のラット試験
Figure 0005232771
ラットはＨＤＬリポ蛋白質画分中に血清コレステロールの大部分を有するが、ヒトはＬＤＬおよびＶＬＤＬリポ蛋白質中に血清コレステロールの大部分を有する。齧歯動物モデルにおけるヒト高コレステロール血症状態を模するために、スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに高コレステロール飼料（研究飼料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）、Ｃ１３００２）を６日間にわたり与え、その後に飼料を与え続けながらさらに８日間にわたり化合物で処置した。この食事処方下で、賦形剤対照（ＨＣ：高コレステロール）は典型的には３−８倍増加した血清総コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃレベルを有しておりそして血清ＨＤＬ−Ｃはチョウ（ｃｈｏｗ）試料（少栄養分）対照と比べて約３０−５０％減少する。
高コレステロール飼料が与えられたスプラーグ・ドーリーの８日間にわたる化合物７による処置はＨＤＬ−Ｃレベルを有意に高めて、チョウを与えられた対照（チョウ）のレベルを得た。血清総コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃレベルでも有意な減少があった。化合
物７は血清トリグリセリド類または肝臓重量に対しては影響を与えなかった。薬品血漿レベル（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）では服用量に関係する増加がありそして３ｍｇ／ｋｇでの単一と複数回服用量との間でのＣｍａｘおよびＡＵＣにおける差により証明されるように複数回服用量後に蓄積がありうる。この試験のデータは以下の表３および４に示される。
Figure 0005232771
Figure 0005232771
参考文献：
Ａｕｂｏｅｕｆ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６（８）：１３１９−１３２７
Ｂｒａｉｓｓａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３７（１）：３５４−３６６
Ｂａｒａｋ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９（１）：３０３−３０８
Ｌａｗｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０４（８）：Ｒ２５−Ｒ３１
Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４７３（３）：３３３−３３６
Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８（９）：５３０６−５３１１
Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
１００（２６）：１５９２４−１５９２９
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｅｌｌ １１３：１５９−１７０

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ1およびＲ2はＨ、Ｃ1-8アルキル、および置換されたＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成することができ、
    Ｒ3はＨであり、
    Ｒ4およびＲ5はＨ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、アミノ置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール置換されたＣ1-4アルキル、シアノ置換されたＣ1-4アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ1-4アルキルよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ6およびＲ7はＨ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ハロ置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から独立して選択され、
    ｎは１であり、そして
    Ｑは
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ1およびＲ2がＨおよびＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になってＣ3-5シクロアルキルを形成することができる請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ2がＨおよびＣＨ3よりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成することができる請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ6およびＲ7がＨ、ハロ、ハロ置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ6がＨでありそしてＲ7がハロ、ハロ置換されたＣ1-3アルキル、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ7がＦ、ＣＦ3、および−Ｏ−ＣＦ3よりなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ4およびＲ5がＨおよびＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  9. Ｑが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  10. Ｑが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  11. ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
  12. ＸがＯであり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5がＨおよびＣ1-3アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成することができ、そして
    Ｒ6およびＲ7がＨ、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、およびハロ置換されたＣ1-3アルキル、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から独立して選択される
    請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  13. 式（Ｉａ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2はＨおよびＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ3-5シクロアルキルを形成することができ、
    Ｒ6およびＲ7はＨ、Ｃ1-3アルキル、ハロ、およびハロ置換されたＣ1-3アルキルよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ4およびＲ5はＨおよびＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、そして
    Ｑは
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  14. 式（Ｉｂ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2はＨおよびＣＨ3よりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成することができ、
    Ｒ4およびＲ5はＨ、ＣＨ3、および−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選択され、そして
    Ｑは
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  15. 式（Ｉｃ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4はＨおよびＣＨ3よりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成することができ、
    Ｒ5はＨ、ＣＨ3、および−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から選択され、
    Ｒ7はハロまたはハロ置換されたＣ1-3アルキルであり、そして
    Ｑは
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  16. （ａ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、
    （ｂ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、；
    （ｃ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、
    （ｄ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、
    （ｅ） Ｒ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成し、
    （ｆ） Ｒ4がＨまたはＣＨ3であり、
    （ｇ） Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｈ） Ｒ1またはＲ2がＨでありそしてＲ4がＨまたはＣＨ3であり、
    （ｉ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨでありそしてＲ4がＨまたはＣＨ3であり、
    （ｊ） Ｒ1またはＲ2がＨでありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｋ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨでありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｌ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3でありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｍ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3でありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｎ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｏ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｐ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｑ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｒ） Ｒ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成し、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｓ） Ｒ7がＣＦ3であり、
    （ｔ） Ｒ7がＣｌであり、
    （ｕ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ4がＨまたはＣＨ3であり、
    （ｖ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ4がＨまたはＣＨ3であり、
    （ｗ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｘ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｙ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｚ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ａａ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｂｂ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｃｃ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｄｄ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｅｅ） Ｒ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成し、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、そしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、
    （ｆｆ） Ｑが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｇｇ） Ｒ1またはＲ2がＨでありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｈｈ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｉｉ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｊｊ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｋｋ） Ｒ4がＨまたはＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｌｌ） Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｍｍ） Ｒ1またはＲ2がＨでありそしてＲ4がＨまたはＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｎｎ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨでありそしてＲ4がＨまたはＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｏｏ） Ｒ1またはＲ2がＨでありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｐｐ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨでありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｑｑ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3でありそしてＲ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｒｒ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｓｓ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｔｔ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｕｕ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｖｖ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｗｗ） Ｒ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子が一緒になって
    Figure 0005232771
     を形成し、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｘｘ） Ｒ7がＣＦ3でありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｙｙ） Ｒ7がＣｌでありそしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｚｚ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ4がＨまたはＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ａａａ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ4がＨまたはＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｂｂｂ） Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｃｃｃ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｄｄｄ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｅｅｅ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    Ｒ1またはＲ2がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｆｆｆ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、
    （ｇｇｇ） Ｒ1またはＲ2がＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択され、或いは
    （ｈｈｈ） Ｒ1およびＲ2が両者ともＣＨ3であり、Ｒ4がＨであり、Ｒ7がＣＦ3であり、Ｒ5がＨ、ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＱが
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される
    請求項１５に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  17. Figure 0005232771
    Figure 0005232771
    Figure 0005232771
    Figure 0005232771
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  18. 化合物が対応する他のエナンチオマーを実質的に含まない、
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される化合物。
  19. 式
    Figure 0005232771
     の化合物。
  20. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  21. 処置または予防を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、ヒト以外の哺乳動物におけるＰＰＡＲ受容体の調整により影響される疾病または症状の処置または予防方法。
  22. 処置または予防を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、ヒト以外の哺乳動物におけるＰＰＡＲデルタの調整により影響される疾病または症状の処置または予防方法。
  23. 該治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜１５，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項２１または２２の方法。
  24. 該治療的に有効な量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項２１または２２の方法。
  25. 該治療的に有効な量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項２１または２２の方法。
  26. 処置または予防を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含んでなる、糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、並びに肥満症よりなる群から選択される疾病または症状の処置または予防方法。
  27. 該治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜１５，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項２６の方法。
  28. 該治療的に有効な量が５０ｍｇ〜１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項２６の方法。
  29. 該治療的に有効な量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項２６の方法。
  30. 糖尿病、腎障害、神経障害、網膜障害、多のう胞性卵巣症候群、高血圧症、虚血、発作、刺激性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管疾病、Ｘ代謝症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合高脂血症、および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含する）、アテローム硬化症、並びに肥満症よりなる群から選択される疾病または症状を処置または予防するのに有効な量の請求項２０の組成物を１個もしくはそれ以上の容器内に含んでなるキット。
  31. 式（Ｉ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ1およびＲ2はＨ、Ｃ1-8アルキル、および置換されたＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成することができ、
    Ｒ3はＨであり、
    Ｒ4およびＲ5はＨ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、アミノ置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール置換されたＣ1-4アルキル、ヘテロアリール置換されたＣ1-4アルキル、シアノ置換されたＣ1-4アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ1-4アルキルよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ6およびＲ7はＨ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ハロ置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から独立して選択され、
    ｎは１であり、そして
    ＱはＣ6-10アリールである］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  32. 式（Ｉ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ1およびＲ2はＨ、Ｃ1-8アルキル、および置換されたＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成することができ、
    Ｒ3はＨであり、
    Ｒ4およびＲ5はＨ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、アミノ置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール置換されたＣ1-4アルキル、ヘテロアリール置換されたＣ1-4アルキル、シアノ置換されたＣ1-4アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ1-4アルキルよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ6およびＲ7はＨ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ハロ置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から独立して選択され、
    ｎは１または２であり、そして
    Ｑは
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  33. 式（Ｉ）
    Figure 0005232771
     ［式中、
    Ｘは共有結合、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ1およびＲ2はＨ、Ｃ1-8アルキル、および置換されたＣ1-8アルキルよりなる群から独立して選択され、或いはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合される炭素原子は一緒になってＣ3-7シクロアルキルを形成することができ、
    Ｒ3はＨであり、
    Ｒ4およびＲ5はＨ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、ハロ置換されたＣ1-4アルキル、アミノ置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール置換されたＣ1-4アルキル、シアノ置換されたＣ1-4アルキル、およびヒドロキシ置換されたＣ1-4アルキルよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ6およびＲ7はＨ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ハロ置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびハロ置換されたＣ1-3アルコキシよりなる群から独立して選択され、
    ｎは２であり、そして
    Ｑは
    Figure 0005232771
     よりなる群から選択される］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
  34. Figure 0005232771
     よりなる群から選択される請求項３１、３２または３３に記載の化合物。
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