TWI404712B - 作為用於增加ＨＤＬ-Ｃ，低ＬＤＬ-Ｃ及低膽固醇之ＰＰＡＲ-德它（δ）作用劑的苯并氮雜-氧基-乙酸衍生物 - Google Patents

作為用於增加ＨＤＬ-Ｃ，低ＬＤＬ-Ｃ及低膽固醇之ＰＰＡＲ-德它（δ）作用劑的苯并氮雜-氧基-乙酸衍生物 Download PDF

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Description

作為用於增加HDL－C，低LDL－C及低膽固醇之PPAR－德它(δ)作用劑的苯并氮雜 －氧基－乙酸衍生物 相關申請案之交互參考
本發明申請在2006年4月18日提出的美國臨時申請案60/793,001之優先權,其整份併於本文供參考。
關於聯邦補助的研究或發展之說明
下面敘述的研究及發展沒有接受聯邦的支助。
本發明係關於作為PPAR作用劑使用的式(I)化合物。同時也揭示使用本發明之化合物治療一或多種病情，包括但不限於糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高－LDL－膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低－HDL－膽固醇症)、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及與脂質代謝相關的其他疾病及其能量恆定併發症。
 發明背景
過氧化小體增生劑活化的受體(PPARs)被視為調節涉及葡萄糖與脂質恆定的基因之表達的代謝感測器。其係屬於RXR雜二聚體的核受體總科之成員且是配體活化的轉錄因子。PPARα之作用劑(例如Gemfibrozil)及PPARγ之作用劑(例如Avandia)亞形是分別用於治療脂質代謝異常及糖尿病。各受體有獨特的組織分布,PPARα顯示最多表達在肝臟,PPARγ在脂肪組織且PPARδ分布最廣而普遍表達在成年大鼠(Braissant et al.,1996)及人類中,發現表達在涉及脂質代謝的許多不同組織中,包括肝臟、腎臟、腹部脂肪及骨骼肌肉(Auboeuf et al.,1997)。
最近,有效能的PPARδ配體經發表,使得可以更加了解其在脂質代謝中的功能(Barak et al.,2002；Oliver et al.,2001；Tanaka et al,2003；Wang et al.,2003)。這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.,2000)及肥胖獼猴(Oliver et al.,2001)中的主要效應是增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)及降低三酸甘油酯,對葡萄糖的作用很小(雖然胰島素量在猴子中下降)。HDL－C的作用是經由稱為逆膽固醇輸送之歷程從末梢細胞移除膽固醇。第一個及速率限制步驟,其為細胞膽固醇與磷脂質至HDL的阿樸脂蛋白A－I成份之輸送體,是經由與ATP結合的匣輸送體(cassette transporter)A1(ABCA1)(Lawn et al.,1999)。PPARδ活化作用顯示經由ABCA1之轉錄調節而增加HDL－C(Oliver et al.,2001)。因此,經由在巨噬細胞中引起ABCA1 mRNA,PPARδ作用劑可以增加病人的HDL－C量並從動脈粥樣硬化病變發展的主要成因之一的負荷脂質之巨噬細胞移除過量的膽固醇。此可以是司達丁(statin)藥劑或纖維素酯類(fibrates)的一種替代醫療,司達丁對HDL－C的效應很小且主要降低LDL－C,纖維素酯類是唯一上市的PPARα作用劑,具有低功效且只引發中度的HDL－C提升。此外,類似於纖維素酯,PPARδ作用劑也具有降低三酸甘油酯的功效,其係心血管疾病的一個附加風險因子。
不同地用於高脂血症、糖尿病或動脈粥樣硬化症的已知PPAR德它作用劑之實例包括L－165041(Leibowitz et al.,2000)及GW501516(Oliver et al.,2001)。對於新的PPAR德它作用劑有持續的需求。另外需要可以增加HDL－C、降低LDL－C及/或降低膽固醇的新PPAR德它作用劑。還需要用於治療糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高－LDL－膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低－HDL－膽固醇症)、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及與脂質代謝相關的其他疾病及其能量恆定併發症之新PPAR德它作用劑。
 發明概述
本發明係關於式(I)化合物： 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1－8 烴基及經取代的C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－7 環烴基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－8 烴基、C3－7 環烴基、C3－7 環烴基－C1－4 烴基、C3－7 環烴氧基－C1－4 烴基、C1－6 烴氧基－C1－4 烴基、C6－10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1－4 烴基、胺基取代的C1－4 烴基、C6－10 芳基取代的C1－4 烴基、氰基取代的C1－4 烴基、及羥基取代的C1－4 烴基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－3 烴基、鹵基取代的C1－3 烴基、C1－3 烴氧基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基；n是1；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
本發明還關於含一或多種式(I)化合物之醫藥組成物,以及此化合物及組成物治療直接或間接經由PPAR德它仲介的病情之用途。
發明之詳細說明
在本文中使用時,下面畫底線的名詞是具有下面的意義：「C a－b 」(其中a及b是整數)係指含包括從a至b個碳原子之基。例如C1－3 代表含1、2或3個碳原子之基。
「烴基(alkyl) 」係指經由從母體烷、烯或炔的單一碳原子移除一個氫原子所衍生的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環狀單價烴基。典型的烴基包括但不限於甲基；乙烴基例如乙基、乙烯基、乙炔基；丙烴基例如丙－1－基、丙－2－基、環丙－1－基、丙－1－烯－1－基、丙－1－烯－2－基、丙－2－烯－1－基、環丙－1－烯－1－基、環丙－2－烯－1－基、丙－1－炔－1－基、丙－2－炔－1－基等；丁烴基例如丁－1－基、丁－2－基、2－甲基－丙－1－基、2－甲基－丙－2－基、環丁－1－基、丁－1－烯－1－基、丁－1－烯－2－基、2－甲基－丙－1－烯－1－基、丁－2－烯－1－基、丁－2－烯－2－基、丁－1,3－二烯－1－基、丁－1,3－二烯－2－基、環丁－1－烯－1－基、環丁－1－烯－3－基、環丁－1,3－二烯－1－基、丁－1－炔－1－基、丁－1－炔－3－基、丁－3－炔－1－基等；及類似的基。當打算特定的飽和程度時,使用下面定義的命名「烷基」、「烯基」及/或「炔基」。在一個較佳的具體實施例中,烴基是(C1 －C6 )烴基,以(C1 －C3 )特別較佳。環狀烴基可以是例如C3－10 烴基；較宜環烴基是C3－7 環烴基。
「烷基(alkanyl) 」係指經由從母體烷的單一碳原子移除一個氫原子所衍生的飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴基。典型的烷基包括但不限於甲基；乙基；丙基例如丙－1－基、丙－2－基、環丙－1－基等；丁基例如丁－1－基、丁－2－基、2－甲基－丙－1－基、2－甲基－丙－2－基、環丁－1－基等；及類似的基。在一個較佳的具體實施例中，烷基是(C1－8 )烷基,以(C1－3 )特別較佳。
「烯基 」係指經由從母體烯的單一碳原子移除一個氫原子所衍生的含至少一個碳－碳雙鍵之不飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴基。此基關於雙鍵可以是順式或反式構形。典型的烯基包括但不限於乙烯基；丙烯基例如丙－1－烯－1－基、丙－1－烯－2－基、丙－2－烯－1－基、丙－2－烯－2－基、環丙－1－烯－1－基、環丙－2－烯－1－基；丁烯基例如丁－1－烯－1－基、丁－1－烯－2－基、2－甲基－丙－1－烯－1－基、丁－2－烯－1－基、丁－2－烯－2－基、丁－1,3－二烯－1－基、丁－1,3－二烯－2－基、環丁－1－烯－1－基、環丁－1－烯－3－基、環丁－1,3－二烯－1－基等；及類似的基。
「炔基 」係指經由從母體炔的單一碳原子移除一個氫原子所衍生的含至少一個碳－碳參鍵之不飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴基。典型的炔基包括但不限於乙炔基；丙炔基例如丙－1－炔－1－基、丙－2－炔－1－基等；丁炔基例如丁－1－炔－1－基、丁－1－炔－3－基、丁－3－炔－1－基等；及類似的基。
「雜烴基 」及「雜烷基 」分別係指烴基或烷基,其中一或多個碳原子(及任何需要的相關氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子(包括任何需要的氫或其他原子)替代。替代碳原子的典型雜原子包括但不限於N、P、O、S、Si等。較佳的雜原子是O、N及S。據此,雜烷基可含一或多個相同或不同的雜原子基,包括例如但不限於環氧基(－O－)、環二氧基(－O－O－)、硫醚基(－S－)、環二硫基(－SS－)、環氧硫基(－O－S－)、環氧亞胺基(－O－NR’－)、亞胺基(－NR’－)、二亞胺基(－NR’－NR’－)、連氮基(＝N－N＝)、偶氮基(－N＝N－)、氧化偶氮基(－N－O－N－)、偶氮亞胺基(－NR’－N＝N－)、磷氫基(phosphano)(－PH－)、λ4 －二氫硫基(－SH2 －)、硫醯基(－S(O)2 －)及類似的基,其中各R’獨立地是氫或(C1 －C6 )烴基。
「芳基 」係指經由從母體芳族環系統的單一碳原子移除一個氫原子所衍生的單價芳族烴基。典型的芳基包括但不限於衍生自苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、、暈苯、螢蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不對稱引達省、對稱引達省、氫茚、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、莪、戊－2,4－二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、萉、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯、三萘等衍生的基團。在較佳的具體實施例中,芳基是(C5－20 )芳基,以(C5－10 )特別較佳。特別較佳的芳基是苯基及萘基。
「芳烴基 」係指一個非環狀烴基其中一個氫原子鍵結至碳原子,通常是末端的碳原子,被芳基替代。典型的芳烴基包括但不限於苄基、2－苯基乙－1－基、2－苯基乙烯－1－基、萘基甲基、2－萘基乙－1－基、2－萘基乙烯－1－基、萘并苄基、2－萘并苯基乙－1－基等。當打算特定的烴基基團時,使用命名芳烷基、芳烯基及/或芳炔基。在較佳的具體實施例中,芳烴基是(C6－26 )芳烴基,例如芳烴基之烷基、醯基或炔基基團是(C1－6 )且芳基基團是(C5－20 )。在特別較佳的具體實施例中,芳烴基是(C6－13 ),例如芳烴基之烷基、醯基或炔基基團是(C1－3 )且芳基基團是(C5－10 )。再更佳的芳烴基是苯基烷基。
「烷氧基 」係指經由從醇的氫氧化物氧移除一個氫原子所衍生的飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴醇基團。典型的烷氧基包括但不限於甲氧基；乙氧基；丙氧基例如丙－1－氧基(CH3 CH2 CH2 O－)、丙－2－氧基((CH3 )2 CHO－)、環丙－1－氧基等；丁氧基例如丁－1－氧基、丁－2－氧基、2－甲基－丙－1－氧基、2－甲基－丙－2－氧基、環丁－1－氧基等；及類似的基。在較佳的具體實施例中,芳烷基是(C1－8 )烷氧基,以(C1－3 )特別較佳。
「雜芳基 」係指經由從母體雜芳族環系統移除一個氫原子所衍生的單價雜芳族基。典型的雜芳基包括但不限於衍生自咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡、吡唑、嗒、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹啉、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等之基團。在較佳的具體實施例中,雜芳基是5－20員的雜芳基,以5－10員的雜芳基特別較佳。
「環雜烴基 」係指飽和或不飽和的單環或二環烴基其中一個碳原子被N、O或S替代。在某些特定具體實施例中,環雜烴基可含至多四個獨立選自包括N、O或S的雜原子。典型的環雜烴基包括但不限於衍生自咪唑啶、嗎福啉、六氫吡、六氫吡啶、吡唑啶、吡咯啶、奎寧環等之基團。在較佳的具體實施例中,環雜烴基是3－6員的環雜烴基。
「環雜烷基 」係指飽和的單環或二環烷基其中一個碳原子被N、O或S替代。在某些特定具體實施例中,環雜烷基可含至多四個獨立選自包括N、O或S的雜原子。典型的環雜烷基包括但不限於衍生自咪唑啶、嗎福啉、六氫吡、六氫吡啶、吡唑啶、吡咯啶、奎寧環等之基團。在較佳的具體實施例中,環雜烷基是3－6員的環雜烷基。
「環雜烯基 」係指飽和的單環或二環烯基其中一個碳原子被N、O或S替代。在某些特定具體實施例中,環雜烯基可含至多四個獨立選自包括N、O或S的雜原子。典型的環雜烯基包括但不限於衍生自咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、吲哚啉、吡喃等之基團。在較佳的具體實施例中,環雜烯基是3－6員的環雜烯基。
「經取代 」一詞係指一個基團其中一或多個氫原子各獨立地被相同或不同的取代基取代。典型的取代基包括但不限於－X、－R、－O－ 、＝O、－OR、－O－OR、－SR、－S－ 、＝S、－NRR、＝NR、－CX3 、－CN、－OCN、－SCN、－NCO、－NCS、－NO、－NO2 、＝N2、－N3、－NHOH、－S(O)2 O－ 、－S(O)2 OH、－S(O)2 R、－P(O)(O－ )2 、－P(O)(OH)2 、－C(O)R、－C(O)X、－C(S)R、－C(S)X、－C(O)OR、－C(O)O－ 、－C(S)OR、－C(O)SR、－C(S)SR、－C(O)NRR、－C(S)NRR及－C(NR)NRR,其中各X獨立地是鹵基(較宜是－F、－Cl或－Br)且各R獨立地是－H、文中定義的烴基、烷基、烯基、炔基、亞烴基、次烴基、芳基、芳烴基、芳基雜烴基、雜芳基、雜芳烴基或雜芳基－雜烴基。較佳的取代基包括羥基、鹵基、C1－8 烴基、C1－8 烷氧基、氟化的烷氧基、氟化的烴基、C1－8 烴硫基、C3－8 環烴基、C3－8 環烷氧基、硝基、胺基、C1－8 烴胺基、C1－8 二烴胺基、C3－8 環烴胺基、氰基、羧基、C1－7 烷氧羰基、C1－7 烴基羰基氧基、甲醯基、胺基甲醯基、苯基、芳醯基、脒基、(C1－8 烴胺基)羰基、(芳胺基)羰基及芳基(C1－8 烴基)羰基。
關於取代基,「獨立地 」一詞係指當可能有一個以上的此取代基時,此取代基彼此可以是相同或不同。
在含有符號的任何結構中,該符號指出部份結構連接至分子其他部份的開口價(open valence)之位置。
在整份說明書中,先說明指定側鏈的末端部份,隨後是朝向連接點之相鄰官能基。據此,「苯基C1－6 烷基胺基羰基C1－6 烷基」取代基係指下式的基：
本發明是關於含有式(I)化合物作為PPAR德它作用劑之組成物： 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1－8 烴基及經取代的C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－7 環烴基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－8 烴基、C3－7 環烴基、C3－7 環烴基－C1－4 烴基、C3－7 環烴氧基－C1－4 烴基、C1－6 烴氧基－C1－4 烴基、C6－10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1－4 烴基、胺基取代的C1－4 烴基、C6－10 芳基取代的C1－4 烴基、氰基取代的C1－4 烴基、及羥基取代的C1－4 烴基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－3 烴基、鹵基取代的C1－3 烴基、C1－3 烴氧基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基；n是1；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
具體地說,本發明係關於式(I)化合物,其中：X是O；或R1 及R2 是獨立地選自包括H及C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－5 環烴基,且更具體地R1 及R2 是獨立地選自包括H及CH3 ,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成 R4 及R5 是獨立地選自包括H及C1－8 烴基,且更具體地R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；或R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、鹵基取代的C1－3 烴基、C1－3 烴氧基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基,且更具體地R6 是H且R7 是選自包括鹵基、鹵基取代的C1－3 烴基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基,且更具體地R7 是選自包括F、CF3 、及－O－CF3 ；或Q是選自包括
且更具體地Q是選自包括
更具體地,本發明是關於上述的式(I)化合物,其中X是O；R1 、R2 、R4 及R5 是獨立地選自包括H及C1－3 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－5 環烴基；且R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－3 烴氧基、鹵基取代的C1－3 烴基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基；及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
在另一個方面,本發明係關於含有一或多種本文敘述的式(I)化合物、鹽或溶劑化物混合藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組成物,其中該組成物可以用於治療直接或間接經由PPAR德它仲介的病情。
本發明也關於在受治療者特別是哺乳動物且更特別是人類中治療或預防疾病或病情之方法,其中該疾病或病情是經由PPAR德它之調節而影響。
因此,在另一個方面,本發明係關於在哺乳動物中治療或預防疾病或病情之方法,其中該疾病或病情是經由PPAR德它受體之調節而影響,該方法包括將醫療有效量之本文敘述的式(I)化合物、鹽或溶劑化物投藥至對此治療或預防有需要之哺乳動物。更具體地說,該醫療有效量包括從約0.1毫克至約15000毫克之劑量範圍。更具體地說,該醫療有效量包括從約50毫克至約1000毫克之劑量範圍。更具體地說,該醫療有效量包括從約100毫克至約1000毫克之劑量範圍。
在另一個方面,本發明係關於用於治療或預防選自包括糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高－LDL－膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低－HDL－膽固醇症)、動脈粥樣硬化症及肥胖症的疾病或病情之方法,該方法包括將醫療有效量之式(I)化合物、鹽或溶劑化物投藥至對此治療有需要之哺乳動物的步驟。更具體地說,該醫療有效量包括從約0.1毫克至約15000毫克之劑量範圍。更具體地說,該醫療有效量包括從約50毫克至約1000毫克之劑量範圍。更具體地說,該醫療有效量包括從約100毫克至約1000毫克之劑量範圍。
在又另一個方面,本發明係關於一種藥盒,其中有一或多個容器裝有可以有效治療或預防選自包括糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高－LDL－膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低－HDL－膽固醇症)、動脈粥樣硬化症及肥胖症的疾病或病情的量之是式(I)組成物。更具體地說,該醫療有效量包括從約0.1毫克至約15000毫克之劑量範圍。更具體地說,該醫療有效量包括從約50毫克至約1000毫克之劑量範圍。更具體地說,該醫療有效量包括從約100毫克至約1000毫克之劑量範圍。
在另一個方面,本發明係關於式(Ia)化合物 其中：R1 及R2 是獨立地選自包括H及C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－5 環烴基；R4 及R5 是獨立地選自包括H及C1－8 烴基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、C1－3 烴基、鹵基、及鹵基取代的C1－3 烴基；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
在另一個方面,本發明係關於式(Ib)化合物 其中：R1 及R2 是獨立地選自包括H及CH3 ,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成；R4 及R5 是獨立地選自包括H、CH3 、及－CH2 CH3 ；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
在另一個方面,本發明係關於式(Ic)化合物 其中：R1 、R2 及R4 是獨立地選自包括H及CH3 ,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成；R5 是選自包括H、CH3 、及－CH2 CH3 ；R7 是鹵基或鹵基取代的C1－3 烴基；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
本發明係關於上述式(Ic)化合物,其中R1 或R2 是H；R1 及R2 都是H；R1 或R2 是CH3 ；R1 及R2 都是CH3 ；R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成；R4 是H或CH3 ；R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是H且R4 是H或CH3 ；R1 及R2 都是H且R4 是H或CH3 ；R1 或R2 是H且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是H且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是CH3 且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是CH3 且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是H,R4 是H,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是H,R4 是H,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成,R4 是H,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R7 是CF3 ；R7 是Cl；R1 或R2 是H,R7 是CF3 ,且R4 是H或CH3 ；R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ,且R4 是H或CH3 ；R1 或R2 是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是CH3 ,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是CH3 ,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是H,R4 是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是H,R4 是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成,R4 是H,R7 是CF3 ,且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ；Q是選自包括 R1 或R2 是H且Q是選自包括 R1 及R2 都是H且Q是選自包括 R1 或R2 是CH3 且Q是選自包括 R1 及R2 都是CH3 且Q是選自包括 R4 是H或CH3 且Q是選自包括 R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 且Q是選自包括 R1 或R2 是H且R4 是H或CH3 且Q是選自包括 R1 及R2 都是H且R4 是H或CH3 且Q是選自包括 R1 或R2 是H且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 且Q是選自包括 R1 及R2 都是H且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 且Q是選自包括 R1 或R2 是CH3 且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 且Q是選自包括 R1 及R2 都是CH3 且R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 且Q是選自包括 R1 或R2 是H,R4 是H,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是H,R4 是H,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成,R4 是H,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R7 是CF3 且Q是選自包括 R7 是Cl且Q是選自包括 R1 或R2 是H,R7 是CF3 ,R4 是H或CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ,R4 是H或CH3 ,且Q是選自包括 R1 或R2 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 或R2 是CH3 ,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是CH3 ,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 或R2 是H,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是H,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或－CH2 CH3 ,且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
在另一個具體實施例中,本發明係關於選自包括下面的化合物 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。特別地,式(I)化合物是
本發明還關於式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1－8 烴基及經取代的C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－7 環烴基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－8 烴基、C3－7 環烴基、C3－7 環烴基－C1－4 烴基、C3－ 7環烴氧基－C1－4 烴基、C1－6 烴氧基－C1－4 烴基、C6－10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1－4 烴基、胺基取代的C1－4 烴基、C6－10 芳基取代的C1－4 烴基、氰基取代的C1－4 烴基、及羥基取代的C1－4 烴基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－3 烴基、鹵基取代的C1－3 烴基、C1－3 烴氧基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基；n是1；且Q是C6－10 芳基；及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
本發明也關於式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1－8 烴基及經取代的C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－7 環烴基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－8 烴基、C3－7 環烴基、C3－7 環烴基－C1－4 烴基、C3－7 環烴氧基－C1－4 烴基、C1－6 烴氧基－C1－4 烴基、C6－10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1－4 烴基、胺基取代的C1－4 烴基、C6－10 芳基取代的C1－4 烴基、氰基取代的C1－4 烴基、及羥基取代的C1－4 烴基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－3 烴基、鹵基取代的C1－3 烴基、C1－3 烴氧基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基；n是1或2；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
本發明也關於式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1－8 烴基及經取代的C1－8 烴基,或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3－7 環烴基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－8 烴基、C3－7 環烴基、C3－7 環烴基－C1－4 烴基、C3－7 環烴氧基－C1－4 烴基、C1－6 烴氧基－C1－4 烴基、C6－10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1－4 烴基、胺基取代的C1－4 烴基、C6－10 芳基取代的C1－4 烴基、氰基取代的C1－4 烴基、及羥基取代的C1－4 烴基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1－3 烴基、鹵基取代的C1－3 烴基、C1－3 烴氧基、及鹵基取代的C1－3 烴氧基；n是2；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
在另一個具體實施例中,本發明係關於選自包括下面的化合物 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
本發明之化合物也可存在為藥學上可接受的鹽之形式。在藥劑中使用時,本發明化合物之鹽類係指無毒的「藥學上可接受的鹽類」(見International J.Pharm. ,1986 ,33 ,201－217；J.Pharm.Sci. ,1997 (Jan),66 ,1,1)。但是從事此項技藝者熟知的其他鹽類可以用於製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類。代表性的有機或無機酸包括但不限於氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸(pamoic)、2－萘磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、糖酸或三氟醋酸。代表性的有機或無機鹼包括但不限於鹼性或陽離子性鹽類例如乙二苄胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。
本發明在其範圍內包括本發明化合物之前藥。通常,此前藥是化合物之官能基衍生物其在活體內容易轉化成所需的化合物。據此,在本發明之治療方法中,「投藥」一詞將包括使用特定揭示的化合物或沒有特定揭示的化合物但是其投藥至病人後可以在活體內轉化成特定的化合物治療所揭示的各種病症。用於選擇及製備合適的前藥衍生物之傳統方法是揭示在例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。代表性的羥基前藥形式包括但不限於C1－4 烷基醚類、經取代的C1－4 烷基醚類及C1－4 烷基酯類。
當根據本發明之化合物含有至少一個對掌中心時,其可以據此存在為對掌異構物。當根據本發明之化合物含有二或多個對掌中心時,其可以另外存在為非對掌異構物。當然全部這些異構物及其混合物是包含在本發明之範圍內。而且,化合物之部份結晶形式可存在為多晶形且也是包含在本發明之範圍內。此外,部份化合物可以與水(也就是水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物,且此溶劑化物也是包含在本發明之範圍內。
當用於製備根據本發明化合物之方法產生立體異構物之混合物時,這些異構物可以經由傳統的技術例如製備級層析法分離。化合物可以製備成外消旋的形式,或各對掌異構物可以經由對掌異構專一性合成或經由解離製備。化合物可以例如經由標準技術解離成其成分對掌異構物,例如與光學活性酸例如(－)－二－對甲苯醯基－d－酒石酸及/或(＋)－二－對甲苯醯基－1－酒石酸經由鹽形成而形成非對掌異構性對,隨後經由逐步結晶及自由態鹼再生。該化合物也可經由形成非對掌異構性酯類或醯胺類,隨後經由層析分離並移除對掌輔劑而解離。或者是,使用對掌性HPLC管柱將化合物解離。
據此,本發明之另一個具體實施例是含有式(I)化合物的右旋對掌異構物之組成物,其中該組成物是實質上沒有該化合物之左旋異構物。在本文中,實質上沒有係指低於25%,較宜低於10%,更宜低於5%,再更宜低於2%且又再更宜低於1%計算之左旋異構物。
本發明之另一個具體實施例是含有式(I)化合物的左旋對掌異構物之組成物,其中該組成物是實質上沒有該化合物之右旋異構物。在本文中,實質上沒有係指低於25%,較宜低於10%,更宜低於5%,再更宜低於2%且又再更宜低於1%計算之右旋異構物。
例如,本發明也關於選自包括下面的化合物 其中該化合物是實質上沒有對應的其他對掌異構物。
在任何用於製備本發明化合物的方法之過程中,可能需要及/或期望保護在任何相關分子上的敏性或反應性基團。此可經由傳統的保護基達成,例如揭示在Protective Groups in Organic Chemistry ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,1991。保護基可以在方便的後續步驟中使用此項技藝中已知的方法去除。
即使本發明之化合物(包括其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的溶劑化劑)可以單獨投藥,其通常是在與根據所要的投藥途徑及標準藥學或獸醫學實務所選擇的醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物中投藥。據此,本發明是關於藥學或獸醫學組成物,其含有式(I)化合物及一或多種藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
舉例而言,在本發明之醫藥組成物中,本發明之化合物可以與任何合適的黏著劑、潤滑劑、懸浮劑、塗覆劑、及/或溶解劑混合。
該化合物之片劑或膠囊劑每次可以投藥一個或二或多個。也可以在持續釋放調配物中投藥該化合物。
或者是,通式(I)之化合物可以經由吸入或在栓劑或陰道栓劑之形式投藥,或其可以在洗劑、溶液、乳膏、軟膏或撲粉之形式局部使用。經皮投藥的一個替代方式是經由使用皮膚貼劑。例如,其可以摻混至由聚乙二醇類或液體鏈烷烴的水性乳液組成之乳膏中。其也可在1及10重量%之間的濃度下摻混至由白蠟或白軟鏈烷烴基質以及所需的安定劑及防腐劑所組成之軟膏中。
對於部份應用,較宜組成物是在含有賦形劑例如澱粉或乳糖之片劑或在膠囊劑或卵囊劑單獨或與賦形劑混合之形式,或在含調味劑或染劑之酏劑、溶液或懸浮液形式口服投藥。
該組成物(以及化合物本身)也可以不經腸道注射,例如鼻腔內、靜脈內、肌肉內或皮下。在此情形中,該組成物將包含一種合適的載劑或稀釋劑。
用於不經腸道投藥時,該組成物最宜在無菌水溶液之形式使用,其可含其他物質,例如足夠的鹽或單糖使溶液與血液等滲性。
用於口內或舌下投藥時,該組成物可以在片劑或錠劑之形式投藥,其可以在傳統的方式下調配。
進一步舉例而言,含有一或多種本文揭示的化合物作為活性成分之醫藥組成物可以經由將化合物或化合物群與醫藥載劑根據傳統製藥混合技術密切混合而製備。取決於所要的投藥途徑(例如口服、不經腸道),載劑可有多種不同的形式。據此對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。固體口服製劑也可以塗覆物質例如糖或腸溶性塗覆以調節吸收的主要部位。用於不經腸道投藥時,載劑通常包括無菌的水且可以加入其他成分以增加溶解度或防腐作用。也可以使用水性載劑以及適當的添加劑製備注射的懸浮液或溶液。
本發明之化合物有利地可在單一每日劑量下投藥,或將總每日劑量在一天中分成二、三或四次劑量投藥。而且,本發明之化合物可以在經由使用合適的鼻內媒劑在經鼻形式或經由從事此項技藝者熟知的經皮貼劑投藥。
從事此項技藝者也知道本發明活性化合物或其醫藥組成物之有效劑量將根據所要的效應而改變。因此,投藥的最適化劑量可以容易地決定且將隨著使用的特定化合物、投藥模式、製劑強度、及疾病情形之進展而改變。此外,與被治療的特定受治療者相關的因子,包括受治療者年齡、體重、飲食及投藥時間,將導致需要漿劑量調整至適當的醫療程度。上述劑量因此是一般情形之實例。當然個別的情形可以有較高或較低的劑量範圍,且此是包括在本發明之範圍內。
不論何時在對其有需要的受治療者中使用本發明之化合物時,本發明之化合物可以在任何上述的組成物及給藥攝生法或此項技藝中建立的彼等組成物及給藥攝生法投藥。
本發明也提供一種藥包或藥盒,其包括填滿本發明藥學或獸醫學組成物的一或多種成份的一或多個容器。視需要可附隨著由政府當局開立的關於管理製造商、藥劑或生物產品的使用及販賣之通告,此通告反應人類投藥之製造、使用或販賣經由當局核准。
對於口服投藥,醫藥組成物較宜提供為含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250及500毫克的活性成份之片劑形式用於依症狀調整給予被治療者之劑量。
在本發明範圍內的病情實例包括但不限於糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高－LDL－膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低－HDL－膽固醇症)、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及與脂質代謝相關的其他疾病及其能量恆定併發症。
本發明之化合物也可作為PPAR德它作用劑使用,用於治療、預防或抑制直接或間接經由PPAR德它仲介的病情之發展。
本發明之化合物特別可用於治療糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高－LDL－膽固醇症、脂肪代謝障礙症(包括高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低－HDL－膽固醇症)、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及與脂質代謝相關的其他疾病及其能量恆定併發症。
關於本發明之化合物在治療上面列出的疾病或病情之用途時,從事此項技藝者經由使用建立的動物模式可以決定醫療有效劑量。對於一般(70公斤)成人每天投藥1至4次,此劑量可能落在從約0.01毫克至約15000毫克活性成份的範圍內。
泛用合成實例
代表性的本發明化合物可以根據下面的泛用合成方法以及隨後的說明實例製備。因為圖示只是一個說明,本發明不受限於所示的化學反應及條件。在圖示中使用的各種起始物質之製備是從事此項技藝者所熟知。
圖示1,其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X及Q是根據上述,說明用於合成式Id化合物之數個泛用方法。例如,在方法1中,經取代的苯并氮雜1－B與式1－C化合物其中Y是釋離基例如Br、Cl、I、甲磺醯酯基等,在鹼性條件例如在CH3 CN中的Cs2 CO3 下烷基化,可以產生對應的Id化合物。在方法2中,1－B與芳基醛1－D(例如R5 ＝H)經由使用NaBH(OAc)3 還原性胺化將產生Id；或1－B與芳基酮(例如R5 ＝C1 －C3 烴基)反應得到依福鹼(shiff base),隨後用NaCNBH3 還原將產生Id。在方法3中,1－B與芳基醛1－E反應得到依福鹼,隨後與有機烴基試劑例如格林亞(Grignard)試劑、CH3 Li或有機－銅試劑反應也將得到Id。
圖示2,其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、X及Q是根據上述,說明用於合成式Ie化合物之數個泛用方法。例如,在方法1中,1－B與芳基醛2－A(例如R5 ＝H)經由使用NaBH(OAc)3 還原性胺化將產生Ie；或1－B與芳基酮(例如R5 ＝C1 －C3 烴基)反應得到依福鹼,隨後用NaCNBH3 還原將產生Ie。在方法2中,1－B與芳基醛2－B反應得到依福鹼,隨後與有機烴基試劑例如格林亞(Grignard)試劑、CH3 Li或有機－銅試劑反應也將得到Ie。
對掌性的式(I)化合物可以在對掌性固定相上經由層析法分離成其對掌異構物。或者是,經由與酸混合將本發明之鹼性化合物轉化成非對掌異構性鹽類,且經由逐步結晶法解離成其對掌異構物。
通常較宜將各方法步驟中的個別產物與反應混合物中的其他成份分離並進行純化,然後在後續步驟中作為起始物質使用。分離技術通常包括蒸發、萃取、沈澱及過濾。純化技術通常包括管柱層析法(Still,W.C.et al.,J.Org.Chem. 1978,43 ,2921)、薄層層析法、結晶法及蒸餾法。最終產物、中間物及起始物質之結構,是經由分光法、光譜法及分析方法鑑定,包括核磁共振(NMR)、質譜(MS)及液相層析(HPLC)。在用於本發明化合物的製備之敘述中,乙醚、四氫呋喃及二烷是醚系溶劑之常見實例；苯、甲苯、己烷及庚烷是典型的烴類溶劑且二氯甲烷及二氯乙烷是代表性的鹵化烴類溶劑。在其中產物是以酸加成鹽分離之情形中,自由態鹼可以得自從事此項技藝者已知的技術。在其中產物是以酸加成鹽分離之情形中,該鹽可含一或多個當量的酸。本發明化合物之對掌異構物可以使用對掌性HPLC分離。
縮寫 Ac＝CH3 C(O)－Aq＝水性Cpd＝化合物con＝濃度DCE＝二氯乙烷DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸dppf＝二苯膦基二茂鐵Et＝乙基EtOAc＝醋酸乙酯h或hr＝小時HATU＝N－[(二甲胺基)(3H－1,2,3－三唑并(4,5－b)吡啶－3－氧基)亞甲基]－N－甲基甲銨六氟磷酸鹽LAH＝氫化鋁鋰Me＝甲基min＝分鐘Ph＝苯基PPA＝聚磷酸psi＝帕斯卡每平方英吋t－Boc＝第三丁氧基t－Bu＝第三丁基TEA＝三乙胺TFA＝三氟醋酸THF＝四氫呋喃TLC＝(薄層層析法)LiN(TMS)2 ＝雙(三甲矽烷基)氨化鋰Tol＝甲苯
 實例A
化合物1：{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示A1及A2製備。
圖示A1
化合物A1a可根據公佈的方法(美國專利4,659,706號及歐洲專利申請204349號)製備。
(4－酮基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
在A1a(725毫克,3.8毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)在－78℃的溶液中加入BBr3 (1M在CH2 Cl2 中,11.4毫升,11.4毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌5小時。緩慢加入MeOH(5毫升)將反應淬滅。然後將反應混合物濃縮後得到黃色固體。
將上述粗酚、溴基醋酸乙酯(950毫克,5.69毫莫耳)及Cs2 CO3 (2.47克,7.58毫莫耳)在CH3 CN(15毫升)中的混合物在80℃攪拌20小時。冷卻至室溫後,將混合物分配在EtOAc及H2 O之間並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到350毫克(35%)的化合物A1b之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.04(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.77(dd,J ＝8.4,2.7 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.5 Hz,1H),5.83(bs,1H),4.59(s,2H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.80(s,2H),3.58－3.52(m,2H),3.06(t,J ＝6.0 Hz,2H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：286(M＋Na＋ )。
(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
將1M硼烷－THF溶液(1毫升,1.02毫莫耳)逐滴添加至A1b(90毫克,0.342毫莫耳)在THF(5毫升)的冰冷且攪拌溶液中。在0℃持續攪拌1小時後在室溫攪拌20分鐘。將溶液冷卻回到0℃並緩慢加入1N HCl(2毫升)以破壞剩餘的硼烷。在室溫攪拌15分鐘後,將溶液濃縮以去除THF。將水溶液用EtOAc清洗後用Na2 CO3 鹼化至PH>10後用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並真空乾燥後得到43毫克(48%)的A1c之黃色膠狀油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.99(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.70(s,1H),6.60(d,J ＝8.4 Hz,1H),4.59(s,2H),4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.97(bm,4H),2.84(bm,4H),2.67(s,1H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：250(M＋H＋ )。
5－(4－三氟甲基－苯基)－[1,3,4]噻唑－2－酮
將4－三氟甲基苄醯胺(11.3克,59.8毫莫耳)、氯羰基硫基氯(10.1毫升,119.6毫莫耳)在甲苯(120毫升)中的反應混合物在80℃加熱15小時,冷卻並濃縮。將固體轉移至燒結漏斗中,用少量的乙醇清洗並在真空乾燥後得到13.4克(91%)的A2a之白色晶體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.11(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.77(d,J ＝8.3 Hz,2H)。
3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,3,4]異噻唑－5－羧酸乙酯
將A2a(608毫克,2.46毫莫耳)及丙炔酸乙酯(726毫克,7.41毫莫耳)於氯苯(10毫升)中的反應混合物在135℃加熱20小時。TLC顯示部份起始物質A2a仍然存在。加入更多的丙炔酸乙酯(726毫克,7.41毫莫耳)及1,2－二氯苯(10毫升)並將溶液在160℃加熱7小時。冷卻至室溫後,將反應混合物經由管柱層析法純化,得到229毫克(31%)的A2b之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.15(s,1H),8.09(d,J ＝8.1 Hz,2H)；7.73(d,J ＝8.2 Hz,2H),4.44(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.43(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：302(M＋H＋ )。
[3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑－5－基]－甲醇
在A2b(104毫克,0.345毫莫耳)於THF(2毫升)在－78℃的溶液中加入在THF中的1.0 M LiAlH4 (0.21毫升,0.21毫莫耳)。在－78℃攪拌30分鐘後,緩慢加入水並使混合物溫熱至室溫。將沈澱的固體過濾並用CH2 Cl2 清洗。將過濾液用飽和的NH4 Cl清洗,並將水溶液用CH2 Cl2 逆萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮後得到98毫克的粗A2c之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.04(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.70(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.51(s,1H),5.06(s,2H)；MS(ES)m/z：260(M＋H＋ )。
5－溴甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑
在A2c(1.0克,3.86毫莫耳)於CH2 Cl2 (25毫升)在0℃的溶液中加入PPh3 (1.3克,5.01毫莫耳)及CBr4 (1.7克,5.01毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌4小時。將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化,得到1.36克(98%)的A2d之白色固體。
{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
將A1e(15毫克,0.060毫莫耳)、A2d(23毫克,0.072毫莫耳)及Et3 N(20毫克,0.18毫莫耳)在CH3 CN(1毫升)中的混合物攪拌5小時。加入EtOAc及H2 O並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到20毫克(68%)的化合物A2e之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.05(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.45(s,1H),7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.62(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.59(s,2H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.98(s,2H),2.90(m,4H),2.70(m,4H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：491(M＋H＋ )。
{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
將A2e(20毫克,0.041毫莫耳)及2M NaOH(41微升,0.082毫莫耳)在THF－MeOH(0.6毫升－0.2毫升)中的混合物在N2 下攪拌2小時後濃縮。加入CH2 Cl2 及水,並將混合物用濃HCl酸化。將有機層分離並將水層用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到15毫克(80%)的化合物A1之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.05(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.90(s,1H),7.71(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.95(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.75(dd,J ＝8.1,2.6 Hz,1H),6.65(d,J ＝2.6 Hz,1H),4.65(s,2H),4.38(s,2H),3.07(m,4H),2.93(m,4H)；MS(ES)m/z：463(M＋H＋ )。
化合物B
化合物2：2－甲基－2－{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示B製備。
2－甲基－2－(4－酮基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－丙酸乙酯
在A1a(4.0克,20.9毫莫耳)於CH2 Cl2 (20毫升)在－78℃的溶液中加入BBr3 (1M在CH2 Cl2 中,62.8毫升,62.8毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌5小時。緩慢加入MeOH(5毫升)將反應淬滅。然後將反應混合物濃縮後得到黃色固體。
將上述粗酚、溴基異丁酸乙酯(6.1克,31.4毫莫耳)及Cs2 CO3 (20.8克,63.8毫莫耳)在CH3 CN(200毫升)中的混合物在80℃攪拌20小時。冷卻至室溫後,將混合物分配在EtOAc及H2 O之間並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到4.2克(70%)的化合物B1之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.03(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.68(dd,J ＝8.3,2.6 Hz,1H),6.63(d,J ＝2.6 Hz,1H),4.21(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.76(s,2H),3.57－3.52(m,2H),3.04(t,J ＝6.0 Hz,2H),1.53(s,6H),1.24(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：314(M＋Na＋ )。
2－甲基－2－(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－丙酸乙酯
將1M硼烷－THF溶液(20.5毫升,20.5毫莫耳)逐滴添加至B1(2.0克,6.85毫莫耳)在THF(20毫升)的冰冷且攪拌溶液中。在室溫持續攪拌1小時後冷卻回到0℃並緩慢加入1N HCl(25毫升)以破壞剩餘的硼烷。在室溫攪拌15分鐘後,將溶液濃縮以去除THF。將水溶液用EtOAc清洗後用Na2 CO3 鹼化至PH>10後用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並真空乾燥後得到1.5克(79%)的B2之無色膠狀油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.95(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.64(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.55(dd,J ＝8.4,2.6 Hz,1H),4.22(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.99(m,2H),2.88(m,2H),1.59(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：278(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物B3是使用相同於化合物A2e之方法經由將A1b用B2取代而製備(白色固體,72%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.05(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.55(s,1H),6.93(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.64(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.57(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4. 23(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.05(s,2H),2.92(m,4H),2.80(m,4H),1.57(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：519(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－異噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物2是使用相同於化合物1之方法製備。得到的化合物2是白色固體(100%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.21(d,J ＝8.1 Hz,2H),8.06(s,1H),7.80(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.09(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.78(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.72(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.74(s,2H),3.33(m,4H),3.11(m,4H),1.54(s,6H)；MS(ES)m/z：491(M＋H＋ )。
實例C
化合物3：{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示C製備。
3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－羧酸乙酯
將A2a(448毫克,1.81毫莫耳)及氰基甲酸乙酯(722毫克,7.29毫莫耳)於1,2－二氯苯(7毫升)中的反應混合物在160℃加熱20小時。冷卻至室溫後,將反應混合物經由管柱層析法純化,得到505毫克(92%)的C1之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.50(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.76(d,J ＝8.2 Hz,2H),4.57(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.49(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：303(M＋H＋ )。
[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基]－甲醇
在C1(200毫克,0.662毫莫耳)於EtOH(10毫升)在室溫的溶液中加入NaBH4 (64毫克,1.7毫莫耳)。攪拌2小時後,加入數滴水淬滅過剩的氫化物。將EtOH蒸發,並將殘留物分配在CH2 Cl2 與水之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮後得到167毫克(97%)的C2之灰色晶體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.40(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.2 Hz,2H),5.20(s,2H),2.65(br,1H)；MS(ES)m/z：261(M＋H＋ )。
5－溴甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑
化合物C3是使用相同於化合物A2d之方法製備。得到的化合物C3是白色固體(96%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.40(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.3 Hz,2H),4.83(s,2H)；MS(ES)m/z：321(M－H＋ )。
{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物C4是使用相同於化合物A2e之方法製備。得到的化合物C4是白色固體(50%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.40(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.02(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.72(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.65(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.59(s,2H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.11(s,2H),2.95－2.83(m,8H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：492(M＋H＋ )。
{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物3是使用相同於化合物1之方法製備。得到的化合物3是白色固體(85%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.48(d,J ＝7.7 Hz,2H),7.83(d,J ＝6.8 Hz,2H),7.07(d,J ＝8.5 Hz,1H),6.79(s,1H),6.73(d,J ＝7.1 Hz,1H),4.63(s,2H),4.58(s,2H),3.22(m,4H),3.07(m,4H)；MS(ES)m/z：464(M＋H＋ )。
實例D
化合物4：2－甲基－2－{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示D製備。
2－甲基－2－{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物D1是使用相同於化合物B3之方法製備。得到的化合物D1是白色固體(76%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.39(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.72(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.95(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.66(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.58(dd,J ＝8.1,2.6 Hz,1H),4.24(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.12(s,2H),2.91(m,4H),2.88(m,4H),1.58(s,6H),1.26(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：520(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[3－(4－三氟甲基－苯基)－[1,2,4]噻二唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物4是使用相同於化合物2之方法製備。得到的化合物4是白色固體(94%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.50(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.84(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.09(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.78(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.72(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.84(s,2H),3.46(m,4H),3.16(m,4H),1.55(s,6H)；MS(ES)m/z：492(M＋H＋ )。
實例E
化合物5：{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示E製備。
5－溴甲基－4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑
化合物E2是使用相同於化合物A2d之方法從化合物E1(Bioorg & Med.Chem.Lett. ,2003 ,13(9),1517－1521)製備。得到的化合物E2是白色固體(96%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.01(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.6 Hz,2H),4.72(s,2H),2.48(s,3H)。
{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物E3是根據類似於化合物A2e之方法製備。得到的化合物E3是白色固體(53%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.62(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.59(s,2H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.76(s,2H),2.90－2.83(m,4H),2.72－2.64(m,4H),2.42(s,3H),1.30(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：505(M＋H＋ )。
{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物5是根據類似於化合物1之方法製備。得到的化合物5是白色固體(85%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.01(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.97(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.71(dd,J ＝8.3,2.5 Hz,1H),6.66(d,J ＝2.4 Hz,1H),4.63(s,2H),4.52(s,2H),3.40－2.85(m,8H),2.49(s,3H)；MS(ES)m/z：477(M＋H＋ )。
實例F
化合物6：2－甲基－2－{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示F製備。
2－甲基－2－{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物F1是使用類似於化合物B3之方法製備。得到的化合物F1是白色固體(71%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.65(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.93(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.63(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.56(dd,J ＝8.1,2.5 Hz,1H),4.23(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.75(s,2H),2.85(m,4H),2.68(m,4H),2.47(s,3H),1.57(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：533(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物6是使用類似於化合物2之方法製備。得到的化合物6是白色固體(75%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.13(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.80(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.04(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.75(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.71(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.50(s,2H),3.31－3.24(m,4H),3.01－2.97(m,4H),2.52(s,3H),1.56(s,6H)；MS(ES)m/z：505(M＋H＋ )。
實例G
化合物7：{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示G1或G2製備。
5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－醛
將5－溴噻吩－2－羧基醛(2克,10.5毫莫耳)、4－三氟甲基－苯硼酸(2.19克,11.5毫莫耳)、Pd(PPh4 )3 (605毫克,0.52毫莫耳)及2N Na2 CO3 (21毫升,42毫莫耳)在甲苯/MeOH(30毫升/15毫升)中的混合物用N2 脫氣後在80℃攪拌18小時。冷卻至室溫後,將反應混合物分配在EtOAc及H2 O之間並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到G1a(2.4克,90%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.92(s,1H),7.79－7.77(m,3H),7.70(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.48(d,J ＝3.9 Hz,1H)；MS(ES)m/z：279(M＋Na＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
將A1b(100毫克,0.401毫莫耳)及G1a(113毫克,0.442毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升)中的混合物在室溫攪拌1.5小時。加入Na(OAc)3 BH(170毫克,0.803毫莫耳)並將所得的混合物攪拌17小時。加入飽和的NaHCO3 並將溶液用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到G1b(110毫克,56%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.23(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.89(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.62(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.58(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.85(s,2H),2.91－2.87(m,4H),2.71－2.67(m,4H),1.29(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：490(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物7是使用類似於化合物1之方法製備。得到的化合物7是白色固體(90%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.85(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.72(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.56(d,J ＝3.7 Hz,1H),7.36(d,J ＝3.7 Hz,1H),7.10(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.80(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.76(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.63(s,2H),4.58(s,2H),3.35－3.28(m,4H),3.13－3.07(m,4H)；MS(ES)m/z：462(M＋H＋ )。
7－甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
將1M硼烷－THF溶液(1毫升,1.02毫莫耳)逐滴添加至A1a(1.91克,10毫莫耳)在THF(50毫升)的冰冷且攪拌溶液中。A1a是根據公佈的方法(歐洲專利申請204349號)製備。將冰浴移除並將溶液在迴流下加熱3小時。冷卻回到0℃後,加入MeOH(2毫升)並將反應混合物在室溫攪拌35分鐘並濃縮。將白色固體殘留物用6N HCl(50毫升)處理並將混合物在迴流下加熱1小時後在室溫過夜。將水溶液用Et2 O萃取後用5N NaOH鹼化至PH>10並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並真空乾燥後得到G2b(1.17克,66%)之透明黃色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.01(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.70－6.60(m,2H),3.78(s,3H),3.01－2.83(m,8H),2.34(br,1H)。
7－甲氧基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
在化合物G2b(2.02克,11.4毫莫耳)及G1a(2.92克,11.4毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入AcOH(0.65毫升,11.4毫莫耳)。將反應混合物攪拌1.5小時。加入Na(OAc)3 BH(3.62克,17.1毫莫耳)並將反應混合物再攪拌20小時。加入2N NaOH(PH~11)並將溶液用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到G2c(2.23克,47%)之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.68(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.61(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.24(d,J ＝3.8 Hz,1H),7.01(d,J ＝3.8 Hz,1H),6.91(m,1H),6.66－6.62(m,2H),3.88(s,2H),3.77(s,3H),2.91(m,4H),2.72(m,4H)；MS(ES)m/z：418(M＋H＋ )。
3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將G2c(2.21克,5.30毫莫耳)、HBr(48%,6.0毫升,53.0毫莫耳)及Bu4 NBr(171毫克,0.53毫莫耳)在AcOH(6毫升)中的混合物在100℃攪拌16.5小時。加入飽和的K2 CO3 直到PH~10並將溶液用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮後得到G2d(1.77克,83%)之米黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.66(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.61(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.25(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.91(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.94(d,J＝7.7 Hz,1H),6.60－6.57(m,2H),4.01(s,2H),2.94(m,4H),2.82(m,4H)；MS(ES)m/z：404(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
在NaH(60%在礦物油中,317毫克,7.93毫莫耳)於THF(12毫升)的溶液中加入在THF(5毫升)中的G2d(1.07克,2.64毫莫耳),隨後加入溴醋酸乙酯(0.35毫升,3.17毫莫耳)。在迴流下攪拌1小時後,使反應混合物冷卻,用飽和的NH4 Cl溶液淬滅並分配在乙醚及水之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到G1b(1.02克,79%),其根據上述再轉化成化合物7。
實例H
化合物8：2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示H製備。
2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物H1是根據類似於化合物G2之方法製備。得到的化合物H1是白色固體(60%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.24(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.94－6.91(m,2H),6.62(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.55(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.23(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.90(s,2H),2.90(m,4H),2.74(m,4H),1.57(s,6H),1.24(d,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：518(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物8是根據類似於化合物2之方法製備。得到的化合物8是白色固體(61%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.86(d,J ＝7.9 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.58(d,J ＝2.7 Hz,1H),7.38(d,J ＝3.7 Hz,1H),7.11(d,J ＝3.7 Hz,1H),6.80(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.73(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.68(s,2H),3.21－3.00(m,8H),1.54(s,6H)；MS(ES)m/z：490(M＋H＋ )。
實例I
化合物9：{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示I製備。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物I2是使用類似於化合物G2之方法從化合物11(Bioorg.& Med.Chem.Lett. ,2003, 13(13),2159－2161)製備。得到的化合物I2是白色固體(40%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.98(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.68(m,2H),6.60(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),6.30(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.56(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.79(s,2H),2.92－2.87(m,4H),2.73－2.67(m,4H),1.28(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：474(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物9是根據類似於化合物1之方法製備。得到的化合物9是白色固體(71%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.89(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.98－6.94(m,2H),6.75－6.69(m,3H),4.44(s,2H),4.33(s,2H),3.14(m,4H),2.82(m,4H)；MS(ES)m/z：446(M＋H＋ )。
實例J
化合物10：2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示J製備。
[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－甲醇
化合物J1是根據類似於化合物E1之方法製備。得到的化合物J1是白色固體(75%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.76(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.73(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.42(d,J ＝3.2 Hz,1H),4.69(d,J ＝5.9 Hz,2H),1.75(t,J ＝6.0 Hz,1H)；MS(ES)m/z：225(M－OH)。
2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
將J1(80毫克,0.33毫莫耳)、甲磺醯氯(38毫克,0.33毫莫耳)及三乙胺(230微升,1.65毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中的混合物在室溫攪拌1.5小時。加入在CH3 CN(1毫升)中的化合物B2(50毫克,0.165毫莫耳)並將溶液在N2 下攪拌過夜。將所得的混合物濃縮並經由管柱層析法(EtOAc/己烷)純化後得到10毫克(12%,2步驟)的J2之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.91(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.61(d,J ＝2.3 Hz,1H),6.54(dd,J ＝8.1,2.2 Hz,1H),6.30(d,J ＝3.2 Hz,1H),4.21(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.79(s,2H),2.87(m,4H),2.71(m,4H),1.56(s,6H),1.23(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：502(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物10是使用類似於化合物2之方法製備。得到的化合物10是白色固體(65%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.94(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.10－7.05(m,2H),6.87(d,J ＝3.2 Hz,1H),6.78(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.72(dd,J ＝8.1,2.5 Hz,1H),4.54(s,2H),3.40(m,4H),3.11(m,4H),1.54(s,6H)；MS(ES)m/z：474(M＋H＋ )。
實例K
化合物11：{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示K1及K2製備。
圖示K1
(4－酮基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸第三丁酯
化合物K1a是根據類似於化合物A1b之方法製備。得到的化合物K1a是白色固體(28%經2個步驟)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.03(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.76(dd,J ＝8.4,2.7 Hz,1H),6.67(d,J ＝2.6 Hz,1H),5.79(brs,1H),4.48(s,2H),3.79(s,2H),3.58－3.52(m,2H),3.06(t,J ＝6.6 Hz,2H),1.49(s,9H)；MS(ES)m/z：314(M＋Na＋ )。
(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸第三丁酯
化合物K1b是根據類似於化合物A1c之方法製備。得到的化合物K1b是黃色油(52%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.98(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.68(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.63(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.48(s,2H),2.93－2.84(m,8H),1.49(s,9H)；MS(ES)m/z：278(M＋H＋ )。
4－羥基－2－酮基－4－(4－三氟甲基－苯基)－丁－3－烯酸甲酯
在1－(4－三氟甲基－苯基)乙酮(2.0克,10.6毫莫耳)及草酸二甲酯(1.63克,13.8毫莫耳)於甲苯(50毫升)在0℃之溶液中逐份加入NaH(60%,636毫克,15.9毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌1小時後在60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後,緩慢加入H2 O將反應淬滅。用1N HCl將混合物酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到2.74克(94%)的K2a之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.11(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.77(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.10(s,2H),3.97(s,3H)；MS(ES)m/z：297(M＋Na＋ )。
5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－羧酸乙酯
在K2a(2.7克,9.85毫莫耳)於EtOH(40毫升)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(2.05克,29.5毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌1小時後在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後,將沈澱物過濾並用EtOH清洗。將白色固體在真空乾燥後得到2.0克(75%)的K2b：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.94(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.76(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.03(s,1H),4.49(d,J ＝7.1 Hz,2H),1.45(d,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：286(M＋H＋ )。
[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基]－甲醇
化合物K2c是根據類似於化合物C2之方法製備。得到的化合物K2c是白色固體(98%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.90(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.70(s,1H),4.84(s,2H)；MS(ES)m/z：244(M＋H＋ )。
3－溴乙基－5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑
化合物K2d是根據類似於化合物A2d之方法製備。得到的化合物K2d是白色固體(98%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.91(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.75(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.73(s,1H),4.49(s,2H)；MS(ES)m/z：306(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸第三丁酯
化合物K2e是根據類似於化合物A2e之方法製備。得到的化合物K2e是白色固體(71%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.90(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.72(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.98(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(s,1H),6.68(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.47(s,2H),3.79(s,2H),2.90－2.86(m,4H),2.72－2.67(m,4H),1.48(s,9H)；MS(ES)m/z：503(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
在K2e(38.5毫克,0.076毫莫耳)於CH2 Cl2 (1毫升)的溶液中加入三氟醋酸(0.1毫升)。將混合物在室溫攪拌15小時,濃縮並經由管柱層析法純化後得到30毫克(96%)的化合物11之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.08(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.86(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.17－7.13(m,2H),6.85(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.78(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.64(s,4H),3.5(m,4H),3.18(m,4H)；MS(ES)m/z：447(M＋H＋ )。
實例L
化合物12：2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示L製備。
2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物L1是使用類似於化合物B3之方法製備。得到的化合物L1是白色固體(68%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.90(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.72(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.93(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.71(s,1H),6.63(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.55(dd,J ＝8.1,2.6 Hz,1H),4.23(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.81(s,2H),2.88－2.86(m,4H),2.73－2.70(m,4H),1.57(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：503(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－異唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物12是根據類似於化合物2之方法製備。得到的化合物12是白色固體(90%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.08(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.86(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.16(s,1H),7.11(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.80(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.73(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.62(s,2H),3.54(m,4H),3.16(m,4H),1.55(s,6H)；MS(ES)m/z：475(M＋H＋ )。
實例M
化合物13：{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示M製備。
3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－醛
化合物M2是使用類似於化合物G1a之方法從化合物M1(J.Chem.Soc. ,Perkin Trans 2,1972 ,1866)製備。得到的化合物M2是白色結晶固體(65%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.05(s,1H),7.75(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.67(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.26(s,1H),2.61(s,3H)；MS(ES)m/z：293(M＋Na＋ )。
[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－甲醇
化合物M3是根據類似於化合物E1之方法製備。得到的化合物M3是白色固體(76%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.14(s,1H),4.79(s,2H),2.27(s,3H),1.68(brs,1H)；MS(ES)m/z：255(M－OH)。
{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物M4是使用類似於化合物J2之方法製備。得到的化合物M4是白色固體(22%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.58(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.11(s,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.68(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.48(s,2H),3.74(s,2H),2.88(m,4H),2.69(m,4H),2.20(s,3H),1.48(s,9H)；MS(ES)m/z：532(M＋H＋ )。
{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物13是根據類似於化合物11之方法製備。得到的化合物13是白色固體(71%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.79(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.67(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.36(s,1H),6.98(d,J ＝9.0 Hz,1H),6.73－6.70(m,2H),4.45(s,2H),4.36(s,2H),3.17(m,4H),2.84(m,4H),2.29(s,3H)；MS(ES)m/z：476(M＋H＋ )。
實例N
化合物14：2－甲基－2－{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示N製備。
2－甲基－2－{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物N1是使用類似於化合物M4之方法製備。得到的化合物N1是白色固體(17%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.59(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.10(s,1H),6.92(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.62(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.55(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.22(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.72(s,2H),2.86(m,4H),2.70(m,4H),2.20(s,3H),1.58(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：532(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物14是根據類似於化合物2之方法製備。得到的化合物14是白色固體(80%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.84(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.71(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.45(s,1H),7.11(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.80(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.74(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.60(s,2H),3.29(m,4H),3.13(m,4H),2.35(s,3H),1.55(s,6H)；MS(ES)m/z：504(M＋H＋ )。
實例O
化合物15：{3－[3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示O製備。
4－溴－3－甲基－噻吩－2－羧酸甲酯
在3－甲基噻吩－2－羧酸甲酯(2.0克,12.8毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)及醋酸(10毫升)的溶液中加入Br2 (0.79毫升,15.3毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌20小時後分配在CH2 Cl2 及H2 O之間。將水層用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用飽和的硫代硫酸鈉清洗,乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化後得到1.4克(46%)的O1之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.41(s,1H),3.88(s,3H),2.52(s,3H)。
3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－羧酸甲酯
化合物O2是根據類似於化合物G1之方法製備。得到的化合物O2是白色固體(95%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.71(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.65(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.40(s,1H),3.90(s,3H),2.51(s,3H)。
{3－[3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
在O2(590毫克,2.0毫莫耳)於THF(10毫升)在0℃之溶液中加入1.0 M LiAlH4 (2.16毫升,2.16毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌1小時。緩慢加入水並將沈澱的固體過濾後用CH2 Cl2 清洗。將過濾液用飽和的NH4 Cl清洗並將水溶液用CH2 Cl2 逆萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮後得到粗固體。使用其進行類似於製備化合物J2的方法並得到化合物O3之白色固體(19%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(d, J ＝8.2 Hz,2H),7.47(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.16(s,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.1,2.4 Hz,1H),4.48(s,2H),3.81(s,2H),2.90(m,4H),2.73(m,4H),2.15(s,3H),1.48(s,9H)；MS(ES)m/z：532(M＋H＋ )。
{3－[3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物15是根據類似於化合物11之方法製備。得到的化合物15是白色固體(50%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.71(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.57(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.46(s,1H),6.97(d,J ＝8.9 Hz,1H),6.72－6.67(m,2H),4.40(s,2H),4.22(s,2H),3.01(m,4H),2.84(m,4H),2.21(s,3H)；MS(ES)m/z：476(M＋H＋ )。
實例P
化合物16：2－甲基－2－{3－[3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示P製備。
2－甲基－2－{3－[3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物P1是根據類似於化合物J2之方法製備。得到的化合物P1是白色固體(23%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.47(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.15(s,1H),6.93(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.63(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.55(dd,J ＝8.1,2.4 Hz,1H),4.24(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.77(s,2H),2.86(m,4H),2.68(m,4H),2.15(s,3H),1.58(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：532(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[3－甲基－4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物16是根據類似於化合物2之方法製備。得到的化合物16是白色固體(80%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.73(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.72－7.56(m,3H),6.98(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.73－6.68(m,2H),4.47(s,2H),3.30－3.12(m,4H),2.95－2.89(m,4H),2.24(s,3H),1.57(s,6H)；MS(ES)m/z：504(M＋H＋ )。
實例Q
化合物17：{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示Q製備。
2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－羧酸乙酯
在4－三氟甲基硫苄醯胺(2.05克,10毫莫耳)於丙酮(10毫升)之攪拌溶液中逐滴加入溴丙酮酸乙酯(1.95克,10毫莫耳)。將混合物在迴流下攪拌3小時。冷卻至室溫後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化後得到1.9克(63%)的化合物Q1之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.23(s,1H),8.14(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.72(d,J ＝8.4 Hz,2H),4.46(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.44(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：302(M＋H＋ )。
[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－基]－甲醇
化合物Q2是根據相同於化合物E1之方法製備。得到的化合物Q2是白色固體(51%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.07(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.70(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.27(s,1H),4.86(d,J ＝6.0 Hz,2H),2.21(t,J ＝6.0 Hz,1H)；MS(ES)m/z：260(M＋H＋ )。
4－溴甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑
化合物Q3是根據相同於化合物A2d之方法製備。得到的化合物Q3是白色固體(89%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.07(d, J ＝8.1 Hz,2H),7.70(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.38(s,1H),4.64(s,2H)。
{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物Q4是根據相同於化合物A2e之方法製備。得到的化合物Q4是白色固體(54%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.05(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.25(s,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.58(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.91(s,2H),2.94－2.88(m,4H),2.79－2.71(m,4H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：491(M＋H＋ )。
{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物17是根據相同於化合物A2e之方法製備。得到的化合物17是白色固體(80%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.15(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.81(s,1H),7.77(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.96(d,J ＝9.0 Hz,1H),6.71－6.68(m,2H),4.41(s,2H),4.33(s,2H),3.14(m,4H),2.84(m,4H)；MS(ES)m/z：463(M＋H＋ )。
實例R
化合物18：{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示R製備。
2－(4－三氟甲基－苯甲醯基胺基)－丙酸第三丁酯
在2－胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(2.18克,12毫莫耳)及三乙胺(3.03克,30毫莫耳)於CH2 Cl2 (60毫升)在0℃的溶液中加入4－三氟甲基苯甲醯氯(1.48毫升,10毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌24小時後用H2 O、1N HCl及H2 O清洗。經由Na2 SO4 乾燥後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化,得到3.0克(95%)的R1之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.92(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.70(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.63(brs,1H),4.65(m,1H),1.51(s,12H)；MS(ES)m/z：316(M＋H＋ )。
2－(4－三氟甲基－苯甲醯基胺基)－丙酸
化合物R2是根據相同於化合物11之方法製備。得到的化合物R2是白色固體(粗)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.91(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.81(d,J ＝6.7 Hz,1H),4.84(m,1H),1.62(d,J ＝7.2 Hz,3H)。
4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－羧酸甲酯
在R2(1.95克,7.47毫莫耳)於甲苯(30毫升)及CH2 Cl2 (7.5毫升)的溶液中加入草醯氯(6.52毫升,74.7毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌24小時並濃縮。
在0℃的上述粗中間物中加入Et3 N(1.53毫升,11.2毫莫耳),隨後加入MeOH(56毫升)。將混合物在室溫攪拌3小時,濃縮並經由管柱層析法純化,得到1.06克(50%)的R3之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.24(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.3 Hz,2H),3.96(s,3H),2.56(s,3H)；MS(ES)m/z：286(M＋H＋ )。
5－溴甲基－4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑
根據相同於化合物A2d之方法還原化合物R3而得到粗醇中間物。化合物R4是根據相同於化合物A2d之方法製備。得到的化合物R4是白色固體(61%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.14(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.71(d,J ＝8.4 Hz,2H),4.60(s,2H),2.26(s,3H)。
{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物R5是根據相同於化合物A2e之方法製備。得到的化合物R5是白色固體(44%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.12(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.57(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.77(s,2H),2.92－2.87(m,4H),2.72－2.68(m,4H),2.23(s,3H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：489(M＋H＋ )。
{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物18是根據相同於化合物A2e之方法製備。得到的化合物18是白色固體(50%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.19(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.81(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.98(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.70－6.67(m,2H),4.42(s,2H),4.17(s,2H),3.05－2.95(m,4H),2.90－2.80(m,4H),2.27(s,3H)；MS(ES)m/z：461(M＋H＋ )。
實例S
化合物19：2－甲基－2－{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示S製備。
2－甲基－2－{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物S1是根據相同於化合物B3之方法製備。得到的化合物S1是白色固體(90%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.12(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.92(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.62(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.54(dd,J ＝8.1,2.5 Hz,1H),4.22(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.76(s,2H),2.90－2.82(m,4H),2.70－2.63(m,4H),2.23(s,3H),1.56(s,6H),1.23(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：517(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物19是根據相同於化合物2之方法製備。得到的化合物19是白色固體(61%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.24(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.85(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.12(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.80(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.73(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.64(s,2H),3.85－3.75(m,2H),3.25－3.02(m,6H),2.34(s,3H),1.54(s,6H)；MS(ES)m/z：489(M＋H＋ )。
實例20
化合物20：{3－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示T製備。
圖示T
1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－4－羧酸乙酯
在T1(864毫克,6毫莫耳,J.Org.Chem. ,1982 ,47 ,2217－2218)於EtOH(6毫升)在0℃之溶液中加入在EtOH(30毫升)中的(4－三氟甲基苯基)肼(1.06克,6毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌2天後用H2 O、1N HCl及H2 O清洗。經由Na2 SO4 乾燥後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化,得到3.0克(95%)的R1之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.47(s,1H),8.13(s,1H),7.86(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.75(d,J ＝8.6 Hz,2H),4.36(q,J ＝7.1 Hz,2H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3H)。
[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－4－基]－甲醇
化合物T3是根據相同於化合物K2c之方法製備。得到的化合物T3是白色固體(83%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.99(s,1H),7.81(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.75(s,1H),7.71(d,J ＝8.8 Hz,2H),4.70(d,J ＝5.4 Hz,2H),1.66(t,J ＝5.5 Hz,1H)；MS(ES)m/z：243(M＋H＋ )。
4－溴甲基－1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑
化合物T4是根據相同於化合物A2d之方法製備。得到的化合物T4是白色固體(85%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.95(s,1H),7.75－7.60(m,5H),4.43(s,2H)。
{3－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸第三丁酯
化合物T5是根據相同於化合物B3之方法製備。得到的化合物T5是白色固體(44%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.04(s,1H),7.82(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.72－7.67(m,3H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.68(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.47(s,2H),3.72(s,2H),2.93(m,4H),2.73(m,4H),1.48(s,9H)；MS(ES)m/z：502(M＋H＋ )。
{3－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物20是根據相同於化合物11之方法製備。得到的化合物20是白色固體(50%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),8.02(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.93(m,1H),7.83(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.14(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.83(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.77(dd,J ＝8.3,2.6 Hz,1H),4.64(s,2H),4.42(s,2H),3.84－3.78(m,2H),3.25－2.99(m,6H)；MS(ES)m/z：446(M＋H＋ )。
實例U
化合物21：2－甲基－2－{3－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
標題化合物是根據圖示U製備。
圖示U
2－甲基－2－{3－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸乙酯
化合物U1是根據相同於化合物B3之方法製備。得到的化合物U1是白色固體(45%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.44(s,1H),7.86(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.75－7.68(m,3H),6.95(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.65(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.59(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.23(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.91(s,2H),3.10(m,4H),2.96(m,4H),1.58(s,6H),1.25(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：502(M＋H＋ )。
2－甲基－2－{3－[1－(4－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丙酸
化合物21是根據相同於化合物2之方法製備。得到的化合物21是白色固體(61%)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.54(s,1H),7.99(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.87(s,1H),7.81(d,J ＝8.7 Hz,1H),6.93(d,J ＝7.6 Hz,1H),6.75－6.67(m,2H),4.27(s,2H),3.30－3.10(m,4H),2.81(m,4H),1.57(s,6H)；MS(ES)m/z：474(M＋H＋ )。
實例V
化合物22：(3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示V製備。
(5－溴－噻吩－2－基)－醋酸乙酯
將醋酸2－噻吩酯(1.380克,8.107毫莫耳)、CHCl3(40毫升)及HOAc(40毫升)之混合物在冰浴中冷卻。加入N－溴代琥珀醯亞胺(1.472克,8.269毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌18小時後倒入水(100毫升)中。將液層分離並將水層用氯仿(2x30毫升)萃取。將合併的有機層用水、鹽水清洗,乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘留物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化後得到化合物V1之黃色油(1.301克,64%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.89(d,J ＝3.7 Hz,1H),6.68－6.69(m,1H),4.15－4.22(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.75(d,J ＝0.7 Hz,2H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)。
[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－醋酸乙酯
化合物V2(430毫克,64%)是使用類似於化合物G1之方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.59－7.68(m,4H),7.24(d,J ＝3.7 Hz,1H),6.94(d,J ＝3.6 Hz,1H),4.18－4.25(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.84(s,2H),1.28－1.32(t,J ＝7.1 Hz,3H)。
2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙醇
在V2(423毫克,1.347毫莫耳)的THF(5毫升)溶液中在0℃加入LAH的THF溶液(1.0M,1.62毫莫耳)。攪拌30分鐘後,用NH4 Cl水溶液將混合物淬滅後用Et2 O萃取。將有機萃取液濃縮並將殘留物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化後得到化合物V3之黃色固體(276毫克,75%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.59－7.67(m,4H),7.25(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.88(d,J ＝3.6 Hz,2H),3.92(d,J ＝6.2 Hz,2H),3.10(t,J ＝6.2 Hz,2H)。
[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙醛
在V3(194毫克,0.713毫莫耳)於CH2 Cl2 (7毫升)在0℃之混合物中加入Dess－Martin試劑(333毫克,0.784毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘後用NaHCO3 水溶液及Na2 S2 O3 水溶液之混合物清洗,隨後用鹽水清洗。經由Na2 SO4 乾燥後,將混合物濃縮並將所得的殘留物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化後得到化合物V4之黃色固體(82毫克,35%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.78(t,J ＝1.9 Hz,1H),7.60－7.68(m,4H),7.29(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.94(d,J ＝3.6 Hz,1H),3.92(d,J ＝1.2 Hz,2H)。
7－甲氧基－3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物V5(40毫克,36%)是根據相同於化合物G2c之方法製備。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.71－7.82(m,4H),7.49(d,J ＝3.6 Hz,1H),7.02(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.96(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.71(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.62－6.66(dd,J ＝2.5,8.1 Hz,1H),3.70(s,3H),2.98(m,2H),2.83(m,4H),2.74(m,2H),2.64(m,4H)；MS(ES)m/z：432.1(M＋H＋ )。
(3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物V7是根據相同於化合物G1b之方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.58－7.66(m,4H),7.22(d,J ＝3.6 Hz,1H),7.03(d,J ＝7.5 Hz,1H),6.88(d,J ＝3.7 Hz,1H),6.72(s,1H),6.67(br,1H),4.60(s,2H),4.24－4.31(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.72－2.91(m,12H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：504(M＋H＋ )。
(3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
化合物22是根據相同於化合物7之方法製備。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.83(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.75(d,J ＝8.5 Hz,2H),4.56(d,J ＝3.6 Hz,1H),7.11(d,J ＝8.3 Hz,1H),7.04(d,J ＝3.5 Hz,1H),6.81(d,J ＝1.9 Hz,1H),6.68－6.71(dd,J ＝2.5,8.1 Hz,1H),4.64(s,2H),3.03－3.20(br,12H)；MS(ES)m/z：476(M＋H＋ ),474(M－H＋ )。
實例W
化合物23：{3－[4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示W製備。
4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－醛
化合物W1是根據相同於化合物G1之方法製備。得到的化合物W1是白色固體(90%)：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 10.00(s,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.71(s,4H)。
{3－[4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物W2是根據相同於化合物G2之方法製備。得到的化合物W2是白色固體(45%)：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.66(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.62(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.58(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.87(s,2H),2.92－2.84(m,4H),2.73－2.65(m,4H),1.29(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：490(M＋H＋ )。
{3－[4－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
化合物23是根據相同於化合物A2e之方法製備。得到的化合物23是白色固體(91%)：1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.88(s,1H),7.83(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.70－7.65(m,3H),6.96(d,J ＝8.9 Hz,1H),6.72－6.68(m,2H),4.46(s,2H),4.42(s,2H),3.15－3.03(m,4H),2.89－2.75(m,4H)；MS(ES)m/z：462(M＋H＋ )。
實例X
化合物24：{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示X製備。
2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－醛
將2－溴－5－甲醯基噻唑(525毫克,2.73毫莫耳)、(4－三氟甲基)苯基硼酸(519毫克,2.73毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0)(95毫克,0.082毫莫耳)及2N Na2CO3水溶液(5.5毫升,10.94毫莫耳)之混合物在二烷(8毫升)中迴流20小時。使其冷卻並分配在EtOAc及水之間。將液層分離後,將有機層用水及鹽水清洗。經由Na2 SO4 乾燥,並在減壓下濃縮。將粗產物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化。得到黃色固體之標題化合物(145毫克,21%)。
7－甲氧基－3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
將化合物X1(139毫克,0.541毫莫耳)及化合物A1a(96毫克,0.541毫莫耳)與二氯甲烷(2毫升)混合並加入冰醋酸(0.031毫升,0.541毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌3小時後,加入Na(OAc)3 BH(172毫克,0.811毫莫耳)並將混合物再攪拌21小時。然後用2N NaOH水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液在減壓下濃縮。經由管柱層析法純化後得到化合物X2之白色固體(168毫克,74%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.04(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.67(s,1H),7.00(d,J ＝7.8 Hz,1H),6.66－6.63(m,2H),3.90(s,2H),3.77(s,3H),2.88(m,4H),2.87(m,4H)；MS(ES)m/z：419(M＋H＋ )。
3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將化合物X2(145毫克,0.347毫莫耳)、HBr(48%,0.8毫升,6.94毫莫耳)、n Bu4 NBr(12毫克,0.035毫莫耳)及HOAc(0.4毫升)之混合物在100℃攪拌18小時。使混合物冷卻後,將其用水稀釋後用飽和的K2 CO3 水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液經由Na2 SO4 乾燥,並在減壓下濃縮。將殘留物用二氯甲烷/丙酮(10：1)洗提經由管柱層析法純化,得到化合物X3之白色固體(100毫克,71%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.11(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.77(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.75(s,1H),6.88(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.54(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.50(dd,J ＝8.0,2.5 Hz,1H),3.95(s,2H),2.83(m,4H),2.68(m,4H)；MS(ES)m/z：405(M＋H＋ )。
3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
將化合物X3(101毫克,0.250毫莫耳)溶解在THF(3.0毫升)。依序加入NaH(60%,30毫克,0.749毫莫耳)及溴醋酸乙酯(0.033毫升,0.297毫莫耳)。將混合物迴流1小時。將其用飽和的NH4 Cl水溶液處理並分配在水及Et2 O之間。將有機層用鹽水清洗並在減壓下濃縮。將所得的殘留物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化,得到化合物X4之無色油(60毫克,50%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.04(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.67(s,1H),7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.62(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.58(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.89(s,2H),2.87(m,4H),2.68(m,4H),1.27(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：491(M＋H＋ )。
3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
將化合物X4(50毫克,0.102毫莫耳)在THF(0.3毫升)及甲醇(0.3毫升)中的混合物用2N NaOH水溶液(0.080毫升,0.153毫莫耳)處理。攪拌4小時後,將混合物用1N HCl酸化並用二氯甲烷萃取。將有機萃取液經由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮後得到化合物24(14毫克,30%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.18(d,J ＝8.3 Hz,2H),8.04(s,1H),7.82(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.12(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.81(s,1H),6.76(dd,J ＝8.5,2.6 Hz,1H),4.67(s,2H),4.61(s,2H),3.37(m,4H),3.10(m,4H)；MS(ES)m/z：463(M＋H＋ )。
實例Y
化合物25：{5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示Y1及Y2製備。
2－(3－甲氧基－苯基)－丙酸
將(3－甲氧基)苯基醋酸(4.164克,25.06毫莫耳)在催化量的濃H2 SO4 存在下在EtOH中迴流。將混合物在真空濃縮,用EtOAc稀釋,用飽和的NaHCO3 水溶液及鹽水清洗。經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到無色油(4.69克,97%)。
將上述油(1.060克,5.466毫莫耳)溶解在THF(20毫升)並冷卻至－70℃。將其用LiN(TMS)2 的THF溶液(1M,6.56毫升)處理。在－70℃攪拌30分鐘後,加入MeI並將所得的混合物攪拌3小時後用飽和的NH4 Cl水溶液淬滅。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取液經由Na2 SO4 乾燥並在真空濃縮後得到紅色油(1.046克,92%)。
將上述油(1.00克,4.807毫莫耳)與MeOH(3毫升)及THF(6毫升)混合。加入2N NaOH水溶液。將混合物攪拌4小時後用6N HCl酸化至PH＝1。用二氯甲烷萃取,得到化合物Y1a之黃色油(869毫克,100%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.29－7.22(m,1H),6.91(d,J ＝7.7 Hz,1H),6.86(s,1H),6.81(d,J ＝7.6 Hz,1H),3.80(s,3H),3.71(q,J ＝7.2 Hz,1H),1.50(d,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：181(M＋H＋ )。
N－(2,2－二甲氧基－乙基)－2－(3－甲氧基－苯基)－丙醯胺
將化合物Y1a(822毫克,4.567毫莫耳)與二氯甲烷(20毫升)混合。加入草醯氯(0.60毫升,6.85毫莫耳)及2滴DMF。將混合物在室溫攪拌15小時後在真空濃縮。將所得的粗殘留物添加至三乙胺(0.96毫升,6.850毫莫耳)、(2,2－二甲氧基)乙胺(480毫克,4.567毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)的混合物中並將所得的混合物在室溫攪拌18小時。使其分配在CH2 Cl2 與水之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並在真空濃縮。將殘留物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化,得到化合物Y1b之無色油(1.015克,83%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.21(m,1H),6.90－6.79(m,3H),5.54(brs,1H),4.28(t,J ＝5.4 Hz,1H),3.81(s,3H),3.53(q,J ＝7.1 Hz,1H),3.38－3.29(m,8H),1.51(d,J ＝7.2 Hz,3H)。
8－甲氧基－1－甲基－1,3－二氫－苯并[d]氮雜－2－酮
將化合物Y1b(3.875克,14.495毫莫耳)在濃HCl(20毫升)及HOAc(20毫升)中的混合物在室溫攪拌17小時。然後到在冰(66克)上。經由過濾收集沈澱物並在70℃的真空下乾燥後得到化合物Y1c(1.464克,50%)之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.53(d,J ＝3.6 Hz,1H),7.23(d,J ＝8.5 Hz,1H),6.88(dd,J ＝8.5,2.5 Hz,1H),6.76(d,J ＝2.3 Hz,1H),6.32(d,J ＝9.0 Hz,1H),6.20(dd,J ＝9.0,4.7 Hz,1H),3.77(s,3H),3.15(m,1H),1.43(d,J ＝7.0 Hz,3H)。
8－甲氧基－1－甲基－1,3,4,5－四氫－苯并[d]氮雜－2－酮
將化合物Y1c(1.44克,7.085毫莫耳)與EtOAc(30毫升)及MeOH(30毫升)混合。加入Pd/C(10%,75毫克,0.071毫莫耳)。將混合物在H2 氣壓(45 psi)下搖動17小時。經由矽藻土過濾後,將溶液濃縮,得到化合物Y1d(1.44克,100%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.33(brs,1H),7.06(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.75(dd,J ＝8.3,2.5 Hz,1H),6.68(d,J ＝2.4 Hz,1H),4.22(q,J ＝13.8,6.8 Hz,1H),3.73－3.64(m,4H),3.18－3.10(m,2H),2.91－2.84(m,1H),1.33(d,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES)m/z：206(M＋H＋ )。
8－甲氧基－1－甲基－2,3,4,5－四氫－苯并[d]氮雜
在化合物Y1d(286毫克,1.393毫莫耳)於THF(7毫升)的溶液中在0℃加入BH3 －THF(1M,4.18毫莫耳)。將混合物在迴流下攪拌4小時後冷卻。在0℃加入MeOH(2毫升)將過量的BH3 淬滅並將混合物在室溫攪拌30分鐘。濃縮後,將殘留物溶解在6N HCl並在100℃攪拌1小時。將混合物用Et2 O萃取並將有機層丟棄。將殘留的水層用5N NaOH鹼化後用EtOAc萃取。將有機萃取液經由Na2 SO4 乾燥並在真空濃縮後得到化合物Y1e(191毫克,72%)之無色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.74(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.63(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),3.79(s,3H),3.05－2.86(m,6H),2.74(dd,J ＝13.4,7.6 Hz,1H),2.04(brs,1H),1.33(d,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：192(M＋H＋ )。
8－甲氧基－1－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
將化合物Y1e(84.6毫克,0.443毫莫耳)、化合物G1a(113毫克,0.443毫莫耳)、二氯乙烷(2毫升)及HOAc(0.025毫升,0.443毫莫耳)之混合物在室溫攪拌1小時。加入Na(OAc)3 BH(141毫克,0.664毫莫耳)。將混合物持續攪拌20小時。然後用5N NaOH鹼化,將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後得到化合物Y2a(154毫克,81%)之黃色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.23(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.88(m,1H),6.73(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.64(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),3.83(d,J ＝4.7 Hz,2H),3.78(s,3H),3.19－3.06(m,1H),2.99－2.70(m,4H),2.61－2.42(m,2H),1.36(d,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：192(M＋H＋ )。
5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將化合物Y2a(150毫克,0.348毫莫耳)、HBr(48%,0.5毫升)、HOAc(0.5毫升)及n Bu4 NBr(22毫克,0.070毫莫耳)之混合物在100℃攪拌17小時。冷卻至室溫後,將混合物用5N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液用水、鹽水清洗,乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將所得的殘留物經由管柱層析法純化,得到化合物Y2b(98毫克,67%)之棕色油。
{5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
在化合物Y2b(89毫克,0.213毫莫耳)於THF(1.5毫升)的混合物中依序加入NaH(60%,43毫克,1.07毫莫耳)及溴醋酸乙酯(0.047毫升,0.426毫莫耳)。將混合物在迴流下攪拌50分鐘後,使混合物冷卻至室溫並用NH4 Cl水溶液淬滅。將所得的混合物分配在水及Et2 O之間。將液層分離並將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將所得的殘留物經由管柱層析法純化,得到化合物Y2c(62毫克,58%)之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.24(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.98(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.89(m,1H),6.78(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.59(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.58(s,2H),4.27(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.83(s,2H),3.19－3.05(m,1H),3.01－2.67(m,4H),2.59－2.40(m,2H),1.35(d,J ＝7.2 Hz,3H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：504(M＋H＋ )。
{5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
將化合物Y2c(56毫克,0.111毫莫耳)、THF(0.5毫升)、MeOH(0.5毫升)及NaOH(2N,0.11毫升,0.22毫莫耳)之混合物在室溫攪拌6小時。將溶液用1N HCl酸化並用二氯甲烷萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮後得到化合物25(57毫克,100%)之粉紅色固體：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.86(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.72(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.57(d,J ＝3.7 Hz,1H),7.38(d,J ＝3.8 Hz,1H),7.15(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.89(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.77(dd,J ＝8.3,2.6 Hz,1H),4.67－4.65(m,4H),3.76－3.41(m,4H),3.25(m,1H),3.17－3.00(m,2H),1.46(d,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：476(M＋H＋ )。
實例Z
化合物26：{5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示Z製備。
8－甲氧基－1－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
將化合物Y1e(89毫克,0.466毫莫耳)、化合物I1(112毫克,0.466毫莫耳)、二氯乙烷(2毫升)及HOAc(0.027毫升,0.466毫莫耳)之混合物在室溫攪拌16小時。加入Na(OAc)3 BH(148毫克,0.699毫莫耳)。將混合物持續攪拌24小時,用2N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後得到化合物Z1(153毫克,79%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.5 Hz,2H),6.98(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.72(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.68(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.62(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),6.29(d,J ＝3.1 Hz,1H),3.77(s,5H),3.11－3.16(m,1H),2.78－2.99(m,4H),2.40－2.54(m,2H),1.35(d,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：416(M＋H＋ )。
5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將化合物Z1(140毫克,0.337毫莫耳)、HOAc(1毫升)及HBr(48%,1毫升)之混合物在80℃攪拌17小時。冷卻後,將混合物用EtOAc稀釋並用飽和的K2 CO3 水溶液鹼化至pH 9。然後用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥(Na2 SO4 )並濃縮後得到化合物Z2(137毫克,100%)之棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.71(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.59(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.90(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.68(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.65(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.53－6.57(dd,J ＝8.0,2.6 Hz,1H),6.32(s,1H),3.75－3.80(s,br,2H),2.81－3.16(m,5H),2.37－2.51(m,2H),1.34(d,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：402(M＋H＋ ),400(M－H＋ )。
{5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
在化合物Z2(108毫克,0.269毫莫耳)於THF(1.5毫升)的混合物中依序加入NaH(95%,14毫克,0.539毫莫耳)及溴醋酸乙酯(0.045毫升,0.403毫莫耳)。在室溫攪拌4小時後,用NH4 Cl水溶液淬滅並用Et2 O萃取。將有機萃取液乾燥,濃縮並將殘留物經由管柱層析法純化,得到化合物Z3(65毫克,50%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.98(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.78(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.68(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.56－6.60(dd,J ＝2.7,8.2 Hz,1H),6.30(s,1H),4.58(s,2H),4.23－4.29(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.78(s,2H),2.78－3.15(m,5H),2.38－2.51(m,2H),1.35(d,J ＝7.2 Hz,3H),1.26－1.31(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：488(M＋H＋ )。
{5－甲基－3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
在化合物Z3(60毫克,0.123毫莫耳)於THF(0.5毫升)及MeOH(0.5毫升)的溶液中加入NaOH(2N,0.12毫升)。將混合物在室溫攪拌2小時後用酒石酸水溶液酸化至pH 3－4。將混合物用EtOAc萃取並將有機萃取液經由Na2 SO4 乾燥後濃縮,得到化合物26(60毫克,100%)之白色粉末：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.61－7.71(m,4H),6.91(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.75(s,3H),6.66－6.69(dd,J ＝2.3,8.2 Hz,1H),4.62(s,2H),4.27－4.44(m,2H),3.32－3.58(m,4H),2.60－2.76(m,3H),1.32(d,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES)m/z：460(M＋H＋ )。
實例AA
化合物27：(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示AA製備。
1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙酮
化合物AA1是根據類似於化合物X1的方法製備。化合物AA1是得到(3.84克,84%)之淡黃色固體。
7－甲氧基－3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
在化合物G2b(582毫克,3.288毫莫耳)、化合物AA1(888毫克,3.288毫莫耳)及二氯乙烷(30毫升)之混合物中加入三乙胺(1.37毫升,9.864毫莫耳)及TiCl4(1M在二氯甲烷中,1.60毫升,1.644毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌16小時。加入NaBH3 CN(310毫克,4.932毫莫耳)在MeOH(2毫升)中的溶液並持續再攪拌5.5小時。然後將混合物用2N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後得到化合物AA2(487毫克,34%)之紅色稠漿：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.9 Hz,2H),7.59(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.23(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.99(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.84(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.66－6.61(m,2H),4.15(q,J ＝7.4 Hz,1H),3.77(s,3H),2.89(m,4H),2.70(m,4H),1.41(d,J ＝6.7 Hz,3H)；MS(ES)m/z：432(M＋H＋ )。
3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物AA3是根據類似於化合物Y2b的方法製備。化合物AA3是得到(249毫克,53%)之泡沫狀固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.59(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.23(d,J ＝3.7 Hz,1H),6.94(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.84(d,J ＝3.5 Hz,1H),6.59－6.54(m,2H),4.49(brs,1H),2.86(m,4H),2.71(m,4H),1.41(d,J ＝6.8 Hz,3H)；MS(ES)m/z：418(M＋H＋ )。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物AA4是根據類似於化合物Y2c的方法製備。化合物AA4是得到(222毫克,74%)之棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.59(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.23(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.84(d,J ＝3.5 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.57(s,2H),4.26(q,J ＝7.1 Hz,2H),4.12(q,J ＝7.1 Hz,1H),2.88(m,4H),2.69(m,4H),1.41(d,J ＝6.7 Hz,3H),1.29(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：504(M＋H＋ )。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
化合物27是根據類似於化合物25的方法製備。化合物27是在100%產量得到(220毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.62(s,4H),7.26(m,1H),7.17(d,J ＝3.5 Hz,1H),6.90(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.72(dd,J ＝8.1,2.4 Hz,1H),6.61(d,J ＝2.2 Hz,1H),4.98(m,1H),4.60(s,2H),3.40－2.55(m,8H),1.92(d,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES)m/z：476(M＋H＋ )。
化合物27外消旋物是經由對掌性HPLC分離。使用條件：管柱AD25公分,λ 302毫微米,流速1毫升/分鐘；洗提液：70%之(庚烷＋0.1% TFA)及30%之((MeOH＋EtOH)13/1＋0.1% TFA)；對於化合物27a：α ＝(－)45.0°(c＝1,MeOH)；對於化合物27b：α ＝(＋)57.7°(c＝1,MeOH/CHCl3 )。
實例BB
化合物28：(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸；化合物含甲烷
標題化合物是根據圖示BB製備。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
在化合物I1(750毫克,3.124毫莫耳)、化合物G2b(553毫克,3.124毫莫耳)及二氯乙烷(10毫升)之混合物中加入原甲酸三乙酯(0.52毫升,3.124毫莫耳)。在室溫攪拌16小時後,將所得的混合物用MeMgBr(1.4M在甲苯及THF中,4.5毫升,6.25毫莫耳)緩慢加入處理。將混合物再攪拌10分鐘後用NH4 Cl水溶液淬滅,然後分配在EtOAc及水之間。將有機層分離,乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物BB1(646毫克,50%)之黃色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.68(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.58(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.97(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.59－6.66(m,3H),6.22(s,1H),4.02－4.04(m,1H),3.74(s,3H),2.78－2.87(m,6H),2.56－2.58(m,2H),1.49(d,J ＝6.6 Hz,3H)；MS(ES)m/z：416(M＋H＋ )。
3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物BB2是根據類似於化合物Z2的方法製備。化合物BB2是在54%產量得到(157毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.68(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.58(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.91(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.66(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.51－6.57(m,2H),6.23(d,J ＝3.2 Hz,1H),4.01－4.09(m,1H),2.78－2.86(m,6H),2.57－2.68(m,2H),1.50(d,J ＝6.9 Hz,3H)；MS(ES)m/z：402(M＋H＋ )。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物BB3是根據類似於化合物Z3的方法製備。化合物AA4是得到(546毫克,68%)之淡棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.68(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.59(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.96(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.60－6.67(m,2H),6.56－6.59(m,1H),6.21(s,1H),4.55(s,2H),4.21－4.28(q,J ＝7.2 Hz,2H),4.00－4.11(m,1H),2.76－2.87(m,6H),2.55－2.58(m,2H),1.47－1.50(d,J ＝6.8 Hz,3H),1.23－1.28(m,3H)；MS(ES)m/z：488(M＋H＋ )。化合物BB3外消旋物是經由對掌性HPLC分離。使用條件：管柱AD 500克,流速80毫升/分鐘,λ 220毫微米；洗提液：CH3 CN。一個對掌異構物BB3a顯示光學旋轉α ＝(＋)7.9°(c＝1,100毫米,MeOH)；另一個對掌異構物BB3b顯示光學旋轉α ＝(－)3.8°(c＝1,100毫米,MeOH)。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸；化合物含甲烷
化合物28是根據類似於化合物26的方法製備。化合物28是在定量產量得到(30毫克)：1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.82(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.06(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.96(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.65(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.55－6.57(m,1H),6.41(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.56(s,2H),4.07(m,1H),2.69－2.79(m,8H),1.41(d,J ＝7.0 Hz,3H)；MS(ES)m/z：460(M＋H＋ )。化合物28a：α ＝(＋)19.2°(c＝0.4,MeOH)；化合物28b：α ＝(－)25.4°(c＝0.4,MeOH)。
實例CC
化合物29：(3－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示CC製備。
1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇
在化合物X1(445毫克,1.73毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中在0℃加入MeMgBr(1.4M,1.48毫升,2.078毫莫耳)。在0℃攪拌2小時後,將混合物用NH4 Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後在65%產量得到化合物CC1(307毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.04(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.16(s,1H),7.70(d,J ＝8.2 Hz,2H),5.20－5.27(q,J ＝6.3 Hz,1H),1.67(d,J ＝6.4 Hz,3H)；MS(ES)m/z：274(M＋H＋ )。
1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙酮
將化合物CC1(302毫克,1.106毫莫耳)、MnO2 (1.92克,22.12毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)的混合物在室溫攪拌7小時。將其經由矽藻土過濾並濃縮後得到化合物CC2(295毫克,99%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.38(s,1H),8.12(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.2 Hz,2H),2.64(s,3H)；MS(ES)m/z：272(M＋H＋ )。
7－甲氧基－3－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物CC3是根據類似於化合物AA2的方法製備。化合物CC3是得到(130毫克,27%)之黃色稠漿：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.03(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.61(s,1H),6.99(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.62－6.65(m,2H),4.21(m,1H),3.77(s,3H),2.85－2.90(m,4H),2.70－2.76(m,4H),1.44(d,J ＝6.7 Hz,3H)；MS(ES)m/z：433(M＋H＋ )。
3－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物CC4是根據類似於化合物Y2b的方法製備。化合物CC4是在95%產量得到(38毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.03(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.61(s,1H),6.94(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.55－6.59(m,2H),4.16－4.22(m,1H),2.84(m,4H),2.64－2.68(m,4H),1.44(d,J ＝6.6 Hz,3H)；MS(ES)m/z：419(M＋H＋ )。
(3－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物CC5是根據類似於化合物Y2c的方法製備。化合物CC5是在70%產量得到(23毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.03(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.61(s,1H),7.00(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.60－6.64(dd,J ＝2.6,8.2 Hz,1H),4.57(s,2H),4.11－4.30(m,3H),2.86(m,4H),2.69(m,4H),1.44(d,J ＝6.6 Hz,3H),1.23－1.31(m,3H)；MS(ES)m/z：505(M＋H＋ )。
(3－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
化合物29是根據類似於化合物27的方法製備。化合物CC5是得到(18毫克,95%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.03(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.75(s,1H),7.68(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.90(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.72(m,1H),6.60(s,1H),5.15(m,1H),4.61(s,2H),3.00(m,8H),1.90(d,J ＝6.6 Hz,3H)；MS(ES)m/z：477(M＋H＋ )。
實例DD
化合物30：(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－丙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示DD製備。
3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－丙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物DD1是根據類似於化合物BB1的方法製備。將粗化合物DD1進行相同於製備化合物Z2之反應條件且化合物DD1是得到(64毫克,55%)之棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.56－7.64(m,4H),7.21(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.91(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.80(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.49－6.56(m,2H),3.83(t,J ＝7.7 Hz,1H),2.83－2.92(m,4H),2.70－2.80(m,2H),2.54－2.61(m,2H),1.83－1.99(m,2H),1.24－1.28(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：432(M＋H＋ )。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物DD3是根據類似於化合物Z3的方法製備。化合物DD3是在73%產量得到(50毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.56－7.64(m,4H),7.21(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.96(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.80(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.66(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.56－6.60(dd,J ＝2.6,8.2 Hz,1H),4.55(s,2H),4.21－4.28(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.83(m,1H),2.58－2.87(m,8H),1.81－2.11(m,2H),1.23－1.30(q,J ＝7.0 Hz,3H),1.01(t,J ＝7.3 Hz,3H)；MS(ES)m/z：518(M＋H＋ )。
(3－{1－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
化合物30是根據類似於化合物26的方法製備。化合物30是在45%產量得到(17毫克)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.52－7.62(m,5H),7.12－7.16(m,1H),6.91－6.97(m,1H),6.67(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.62(s,1H),4.65－4.76(m,1H),4.61(s,2H),3.56－3.85(m,4H),2.64－2.75(m,4H),1.90－2.09(m,2H),0.95(t,J ＝6.8 Hz,3H)；MS(ES)m/z：490(M＋H＋ )。
實例EE
化合物31：{3－[5－(2,4－二氯－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示EE製備。
3－[5－(2,4－二氯－苯基)－噻吩－2－基甲基]－7－甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
在化合物G2b(0.15克,0.85毫莫耳)、5－(二氯苯基)－噻吩－2－醛(0.20克,0.78毫莫耳)、CH2 Cl2 (15毫升)及HOAc(0.05毫升,0.87毫莫耳)在室溫的混合物中加入Na(OAc)3 BH(0.26克,1.17毫莫耳)。將混合物攪拌2天後再度加入Na(OAc)3 BH(0.13克,0.59毫莫耳)。將混合物再攪拌過夜後,將其用NaHCO3 水溶液鹼化並用CH2 Cl2 萃取。將有機萃取液乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物EE2(0.25克,78%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.39(m,2H),7.17(m,2H),6.92(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.85(m,1H),6.60(m,2H),3.84(s,2H),3.70(s,3H),2.85(m,4H),2.67(m,4H)；MS(ES)m/z：418,420(M＋H＋ )。
3－[5－(2,4－二氯－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物EE3是根據相同於化合物X3的方法製備。化合物EE3是得到(0.22克,91%)之棕色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.35(m,2H),7.15(m,2H),6.83(m,2H),6.50(m,2H),3.81(s,2H),2.80(m,4H),2.64(m,4H)；MS(ES)m/z：404,406(M＋H＋ )。
{3－[5－(2,4－二氯－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物EE4是根據相同於化合物X4的方法製備。化合物EE4是得到(0.17克,65%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.39(s,1H),7.38(d,J ＝11 Hz,1H),7.16(m,2H),6.91(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.81(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.61(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.54(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.51(s,2H),4.19(q,J ＝7.1 Hz),3.80(s,2H),2.83(m,4H),2.63(m,4H),1.22(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：490,492(M＋H＋ )。
{3－[5－(2,4－二氯－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
將化合物EE4(0.15克,0.31毫莫耳)在THF(2毫升)及甲醇(2毫升)的溶液用1N NaOH水溶液(0.60毫升,0.60毫莫耳)處理。攪拌1小時後,將混合物濃縮至乾。將殘留溶解在H2 O,用Et2 O清洗兩次後用1N HCl酸化。將沈澱物收集並乾燥後得到化合物31(0.13克,93%)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.73(d,J ＝2.1 Hz,1H),7.65(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.47(dd,J ＝8.3,2.2 Hz,1H),7.34(d,J ＝3.6 Hz,1H),7.06(d,J ＝6.5 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.3,2.6 Hz,1H),4.59(s,2H),3.95(s,2H),2.85(m,4H),2.68(m,4H)；MS(ES)m/z：462,464(M＋H＋ )。
實例FF
化合物32：{3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示FF製備。
7－甲氧基－3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物FF2是根據相同於化合物EE2的方法製備。化合物FF2是得到(0.24克,71%)之固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.16(m,2H),7.05(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.92(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.81(s,1H),6.56(m,2H),3.79(s,2H),3.70(s,3H),2.83(m,4H),2.63(m,4H)；MS(ES)m/z：434(M＋H＋ )。
3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物FF3是根據相同於化合物EE3的方法製備。化合物FF3是得到(0.17克,74%)之白色泡沫：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.13(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.05(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.87(d,J ＝7.8 Hz,1H),6.80(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.50(m,2H),3.79(s,2H),2.80(m,4H),2.63(m,4H)；MS(ES)m/z：420(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物FF4是根據相同於化合物EE4的方法製備。化合物FF4是得到(0.15克,75%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J ＝8.8 Hz,1H),7.11(d,J ＝8.0 Hz,2H),7.04(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.91(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.78(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.61(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.54(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.50(s,2H),4.17(q,J ＝7.1 Hz,1H),3.77(s,2H),2.81(m,4H),2.62(m,4H),1.21(t,J ＝7.1 Hz)；MS(ES)m/z：492(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物32是根據相同於化合物31的方法製備。化合物32是得到(0.08克,80%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.74(d,J ＝7.7 Hz,2H),7.39(m,3H),6.98(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.91(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.57(s,1H),6.49(d,J ＝8.1 Hz,1H),4.02(s,2H),3.82(s,2H),2.77(m,4H),2.60(m,4H)；MS(ES)m/z：478(M＋H＋ )。
實例GG
化合物33：{3－[5－(2,4－二氯－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示GG製備。
3－[5－(2,4－二氯－苯基)－呋喃－2－基甲基]－7－甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
在化合物G2b(0.17克,0.96毫莫耳)、5－(二氯苯基)－呋喃－2－醛(0.20克,0.83毫莫耳)、CH2 Cl2 (15毫升)及HOAc(0.05毫升,0.87毫莫耳)在室溫的混合物中加入Na(OAc)3 BH(0.30克,1.37毫莫耳)。將混合物攪拌過夜後將其用NaHCO3 水溶液鹼化並用CH2 Cl2 萃取。將有機萃取液乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物GG2(0.29克,88%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.69(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.35(d,J ＝2.1 Hz),7.19(m,1H),6.97(d,J ＝3.4 Hz,1H),6.91(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.56(m,2H),6.26(d,J ＝3.4 Hz,1H),3.74(s,2H),3.69(s,3H),2.84(m,4H),2.66(m,4H)；MS(ES)m/z：402,404(M＋H＋ )。
3－[5－(2,4－二氯－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將化合物GG2(0.28克,0.70毫莫耳)、48% HBr(0.80毫升,7.07毫莫耳)及n－Bu4 NBr(30毫克,0.09毫莫耳)在HOAc(0.8毫升)中的混合物在100℃之N2 氣壓下加熱18小時。冷卻至室溫後,將反應混合物用K2 CO3 水溶液處理至pH 9。收集沈澱物,用水清洗並乾燥後得到化合物GG3(0.27克,100%)之米黃色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.30(s,1H),7.91(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.77(d,J ＝2.1 Hz,1H),7.60(dd,J ＝8.1,2.2 Hz,1H),7.20(d,J ＝3.5 Hz,1H),6.97(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.88(d,J ＝3.1 Hz,1H),6.60(d,J ＝2.3 Hz,1H),6.56(dd,J ＝8.1,2.3 Hz,1H),4.56(s,2H),3.10(m,4H),2.94(m,4H)；MS(ES)m/z：388,390(M＋H＋ )。
{3－[5－(2,4－二氯－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物GG4是根據相同於化合物X4的方法製備。化合物GG4是得到(65毫克,54%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.69(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.36(d,J ＝2.1 Hz,1H),7.24(m,1H),6.97(d,J ＝3.4 Hz,1H),6.91(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.65(d,J ＝5.01 Hz),6.57(dd,J ＝8.2,2.70 Hz,1H),6.29(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.50(s,2H),4.19(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.77(s,2H),2.85(m,4H),2.68(m,4H)；MS(ES)m/z：474,476(M＋H＋ )。
{3－[5－(2,4－二氯－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
將化合物GG4(50毫克,0.10毫莫耳)在甲醇(2毫升)的混合物用1N NaOH水溶液(0.30毫升,0.30毫莫耳)處理。攪拌1小時後,將混合物濃縮至乾。將殘留溶解在H2 O並用1N HCl酸化。將棕色固體收集並乾燥後得到化合物33(32毫克,70%)：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.83(d,J ＝8.9 Hz,1H),7.72(m,1H),7.55(m,1H),7.13(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.03(d,J ＝8.9 Hz,1H),6.72(s,1H),6.63(d,J ＝6.1 Hz),4.60(s,2H),4.61(s,2H),3.32(s,2H),2.80(m,8H)；MS(ES)m/z：446,448(M＋H＋ )。
實例HH
化合物34：{3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示HH製備。
7－甲氧基－3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物HH2是根據相同於化合物GG2的方法製備。化合物HH2是得到(0.30克,90%)之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.57(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.13(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.91(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.56(m,2H),6.49(d,J ＝3.39 Hz,1H),3.72(s,2H),3.69(s,3H),2.83(m,4H),2.66(m,4H)；MS(ES)m/z：418(M＋H＋ )。
3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將化合物HH2(0.28克,0.70毫莫耳)、48% HBr(0.80毫升,7.07毫莫耳)及n－Bu4 NBr(30毫克,0.09毫莫耳)在HOAc(0.8毫升)中的混合物在100℃之N2 氣壓下加熱18小時。冷卻至室溫後,將反應混合物用K2 CO3 水溶液處理至pH 10並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮後得到化合物HH3(0.26克,93%)之棕色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.04(s,1H),7.76(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.39(d,J ＝7.6 Hz,2H),6.93(s,1H),6.85(d,J ＝7.6 Hz,1H),6.50(s,1H),6.41(m,2H),3.71(s,2H),2.78(m,4H),2.53(m,4H)；MS(ES)m/z：404(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物HH4是根據相同於化合物X4的方法製備。化合物HH4是得到(55毫克,46%)之淡棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.57(d,J ＝8.7 Hz,2H),7.13(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.91(dd,J ＝8.3,3.3 Hz,1H),6.62(m,1H),6.54(m,1H),6.49(d,J ＝3.0 Hz,1H),6.21(d,J ＝3.0 Hz,1H),4.50(d,J ＝5.1 Hz,2H),4.11(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.72(s,2H),2.83(m,4H),2.68(m,4H)；MS(ES)m/z：490(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－三氟甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物34是根據相同於化合物33的方法製備。化合物34是得到(27毫克,69%)之淡棕色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.78(d,J ＝6.1 Hz,2H),7.41(d,J ＝6.1 Hz,2H),7.00(d,J ＝6.0 Hz,1H),6.98(d,J ＝3.0 Hz,1H),6.69(s,1H),6.59(m,1H),6.47(s,1H),6.42(s,2H),3.84(s,2H),3.33(m,4H),2.68(m,4H)；MS(ES)m/z：462(M＋H＋ )。
實例II
化合物35：{3－[5－(4－氯－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示II製備。
7－甲氧基－3－[5－(4－氯苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物II2是根據相同於化合物X2的方法製備。化合物II2是得到(0.26克,65%)之棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.59(d,J ＝8.9 Hz,2H),7.35(d,J ＝8.9 Hz,2H),7.02(d,J ＝9.1 Hz,1H),6.67(m,1H),6.58(m,1H),6.29(d,J ＝2.1 Hz,1H),3.81(s,2H),3.78(s,3H),2.93(m,4H),2.75(m,4H)；MS(ES)m/z：366,368(M＋H＋ )。
3－[5－(4－氯苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
將化合物II2(0.25克,0.68毫莫耳)、48% HBr(0.80毫升,7.07毫莫耳)及n－Bu4 NBr(26毫克,0.08毫莫耳)在HOAc(0.8毫升)中的混合物在80℃之N2 氣壓下加熱過夜。冷卻至室溫後,將反應混合物用K2 CO3 水溶液處理,收集棕色固體並乾燥(0.11克,46%)。然後將水層用CH2 Cl2 萃取。將CH2 Cl2 溶液濃縮並經由管柱層析法純化後得到第二批次產物之棕色固體(0.04克)。總共在63%產量得到化合物II3(0.15克)：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 7.58(d,J ＝8.8 Hz,2H),7.34(d,J ＝9.0 Hz,1H),6.90(d,J ＝6.1 Hz,1H),6.57(m,3H),6.31(d,J ＝2.5 Hz,1H),3.78(s,2H),2.87(m,4H),2.73(m,4H)；MS(ES)m/z：354,356(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－氯苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物II4是根據相同於化合物X4的方法製備。化合物II4是得到(96毫克,53%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.49(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.24(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.91(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.61(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.50(dd,J ＝8.0,2.5 Hz,1H),6.49(d,J ＝9.0 Hz,1H),(m,1H),6.54(m,1H),6.49(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.21(s,1H),4.50(s,2H),4.20(q,J ＝7.1 Hz),3.70(s,2H),2.82(m,4H),2.64(m,4H)；MS(ES)m/z：440,442(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－氯苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物35是根據相同於化合物33的方法製備。化合物35是得到(70毫克,95%)之淡黃色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.74(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.51(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.06(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.02(d,J ＝2.8 Hz,1H),6.75(s,1H),6.66(m,2H),4.61(s,2H),4.21(bs,2H),3.00(m,8H)；MS(ES)m/z：412,414(M＋H＋ )。
實例JJ
化合物36：{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示JJ製備。
7－羥基－1,2,4,5－四氫－苯并[d]氮雜－3－羧酸第三丁酯
將G2b(0.26克,1.47毫莫耳)、48% HBr(1.7毫升,15毫莫耳)及n－Bu4 NBr(50毫克,0.16毫莫耳)在HOAc(1.7毫升)中的混合物在100℃之N2 氣壓下加熱過夜。冷卻至室溫後,將反應混合物固體NaOH處理至pH 9－10。在所得的混合物中加入H2 O(5毫升)、異丙醇(5毫升),隨後加入二碳酸二第三丁酯(0.6克,2.8毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜後用EtOAc萃取。將有機萃取液濃縮並將殘留物經由管柱層析法純化後得到化合物JJ1a之白色固體(0.20克,52%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.90(d,J ＝6.0 Hz,1H),6.54(m,2H),4.52(bs,1H),3.46(m,4H),2.75(m,4H)；MS(ES)m/z：286(M＋Na＋ )。
7－乙氧羰基甲氧基－1,2,4,5－四氫－苯并[d]氮雜－3－羧酸第三丁酯
化合物JJ1b是根據相同於化合物EE4的方法製備。化合物JJ1b是得到(0.26克,100%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.95(d,J ＝8.9 Hz,1H),6.65(d,J ＝2.0 Hz,1H),6.56(m,1H),6.50(dd,J ＝8.0,2.5 Hz,1H),4.52(s,2H),4.19(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.47(m,4H),2.76(m,4H),1.23(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：372(M＋Na＋ )。
[3－(2,2,2－三氟－乙醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸乙酯三氟醋酸鹽
將化合物JJ1b(0.26克,0.76毫莫耳)及TFA(1.0毫升,1.3毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中的混合物在室溫及N2 下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並將所得的殘留物用Et2 O清洗,濃縮後得到化合物JJ1c(0.17克,100%粗產量)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.99(m,1H),6.62(m,2H),6.56(m,1H),5.56(bs,1H),4.61(s,2H),4.19(m,2H),3.18(m,4H),3.04(m,4H),1.19(m,3H)；MS(ES)m/z：250(M＋H＋ )。
3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－羧酸甲酯
化合物JJ2是使用類似於化合物G1a的方法製備。化合物JJ2是得到(1.17克,70%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.78(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.58(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.65(s,1H),3.86(s,3H),2.34(s,3H)；MS(ES)m/z：285(M＋H＋ )。
[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－甲醇
在化合物JJ2(1.17克,4.11毫莫耳)於THF(25毫升)在0℃及N2 下的溶液中加入LiAlH4(1.0M,2.7毫升)。攪拌1小時後,將混合物用NH4 Cl水溶液淬滅後用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮後得到化合物JJ3(0.95克,91%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.65(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.53(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.54(s,1H),4.58(s,2H),2.04(s,3H)；MS(ES)m/z：239(M－OH－ )。
3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－醛
將化合物JJ3(0.13克,0.51毫莫耳)及MnO2 (0.87克,10.0毫莫耳)於CH2 Cl2 (16毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物經由矽藻土過濾去除MnO2 。將過濾液濃縮並經由管柱層析法純化後得到化合物JJ4(0.11克,85%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.76(s,1H),7.82(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.72(s,1H),2.38(s,3H)。
{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物JJ5是根據相同於化合物X2的方法製備。化合物JJ5是得到(40毫克,45%)之棕色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.71(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.61(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.00(d,J ＝8.2 Hz),6.71(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.63(d,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),6.60(s,1H),4.59(s,2H),4.27(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.80(bs,2H),2.94(m,4H),2.75(m,4H),2.09(3H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：488(M＋H＋ )。
{3－[3－甲基－5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物36是根據相同於化合物31的方法製備。化合物36是得到(25毫克,68%)之淡棕色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.83(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.75(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.00(m,1H),6.69(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.60(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.58(s,2H),3.75(s,2H),2.82(m,4H),2.64(m,4H),2.05(s,3H)；MS(ES)m/z：460(M＋H＋ )。
實例KK
化合物37：1－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸
標題化合物是根據圖示KK製備。
3－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－二氫－呋喃－2－酮
將3－溴－二氫－呋喃－2－酮(0.62毫升,6.45毫莫耳)、化合物G2d(1.0克,2.48毫莫耳)及碳酸鉀(1.49克,9.33毫莫耳)在2－丁酮(25毫升)中的混合物在迴流下加熱6小時。去除溶劑後,將殘留物分配在H2 O及EtOAc之間並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )並經由管柱層析法純化後得到化合物KK1(0.39克,32%)之棕色油。回收0.45克的化合物G2d。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.70(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.27(m,2H),7.03(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.92(m,1H),6.79(m,2H),4.92(t,J ＝7.8 Hz,1H),4.53(m,1H),4.37(m,1H),3.89(s,2H),2.92(m,4H),2.72(m,4H),2.66(m,1H),2.46(m,1H)；MS(ES)m/z：404(M＋H＋ )。
4－羥基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丁酸甲酯
在化合物KK1(0.35克,0.72毫莫耳)於MeOH(7.2毫升)在室溫的溶液中加入NaOMe(0.5M在MeOH中,1.44毫升,7.2毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌30分鐘並用NH4 Cl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物KK2(0.25克,66%)之油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.53(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.16(d,J ＝3.6 Hz,1H),6.90(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.83(m,1H),6.61(s,J ＝2.6 Hz,1H),6.52(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.77(t,J ＝6.2 Hz,1H),3.79(m,4H),3.69(s,3H),2.82(m,4H),2.63(m,4H),2.11(m,1H),1.63(m,1H)；MS(ES)m/z：520(M＋H＋ )。
4－甲磺醯氧基－2－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－丁酸甲酯
在化合物KK2(0.23克,0.44毫莫耳)、甲磺醯氯(38微升,0.49毫莫耳)於CH2 Cl2 (13毫升)在室溫的溶液中加入Et3 N(68微升,0.49毫莫耳)並將所得的混合物攪拌1小時。將其分配在H2O及CH2 Cl2 之間並將水層用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物KK3(0.18克,69%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.53(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.17(m,2H),6.90(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.83(m,1H),6.61(s,J ＝2.6 Hz,1H),6.52(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.77(t,J ＝6.2 Hz,1H),3.79(m,4H),3.69(s,3H),2.82(m,4H),2.63(m,4H),2.11(m,1H),1.63(m,1H)；MS(ES)m/z：520(M＋H＋ )。
1－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸甲酯
在化合物KK3(0.18克,0.30毫莫耳)於THF(10毫升)在0℃及N2 下的溶液中在逐滴方式下加入t－BuOK(1M在THF中,0.30毫升)。將所得的混合物在0℃攪拌1小時,用1N HCl酸化至pH 4並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物KK4(62毫克,55%)之乳色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.70(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.27(m,2H),6.99(d,J ＝7.8 Hz,1H),6.65(m,2H),3.89(s,2H),3.74(s,3H),2.91(m,4H),2.73(m,4H),1.61(m,2H),1.32(m,2H)；MS(ES)m/z：502(M＋H＋ )。
1－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－噻吩－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸
將化合物KK4(38毫克,0.76毫莫耳)及1 N NaOH(4.6毫升)於MeOH(1毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮,將殘留物用酒石酸處理至pH 3並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物37(12毫克,33%)之米黃色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.79(d,J ＝7.9 Hz,2H),7.68(d,J ＝7.9 Hz,2H),7.48(m,1H),6.96(m,2H),6.56(m,2H),3.78(bs,2H),2.75(m,4H),2.56(m,4H),1.41(m,2H),1.12(m,2H)；MS(ES)m/z：488(M＋H＋ )。
實例LL
化合物38：1－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸
標題化合物是根據圖示LL1 & LL2製備。
7－(2－酮基－四氫－呋喃－3－氧基)－1,2,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－3－羧酸第三丁酯
化合物LL1是根據相同於化合物KK1的方法製備。化合物LL1是得到(0.65克,54%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.06(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.82(m,2H),4.93(t,J ＝7.7 Hz,1H),4.53(m,1H),4.36(m,1H),3.55(m,4H),2.87(m,4H),2.73(m,1H),2.49(m,1H),1.50(s,9H)；MS(ES)m/z：370(M＋Na)。
7－(3－羥基－1－甲氧羰基－丙氧基)－1,2,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－3－羧酸第三丁酯
化合物LL2是根據相同於化合物KK2的方法製備。得到化合物LL2(0.74克,62%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.01(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.71(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.63(dd,J ＝8.3,2.5 Hz,1H),4.87(t,J ＝6.1 Hz,1H),3.89(t,J ＝6.1 Hz,2H),3.78(s,3H),3.54(m,4H),2.85(m,4H),2.21(q,J ＝5.9 Hz,2H),1.50(s,9H)；MS(ES)m/z：402(M＋Na)。
7－(3－甲磺醯氧基－1－甲氧羰基－丙氧基)－1,2,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－3－羧酸第三丁酯
化合物LL3是根據相同於化合物KK3的方法製備。化合物LL3是得到(0.86克,100%)之無色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.03(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.71(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.63(dd,J ＝8.3,2.7 Hz,1H),4.81(m,1H),4.47(t,J ＝6.0 Hz,2H),3.79(s,3H),3.53(m,4H),2.99(s,3H),2.85(m,4H),2.39(m,2H),1.50(s,9H)；MS(ES)m/z：480(M＋Na)。
7－(1－甲氧羰基－環丙氧基)－1,2,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－3－羧酸第三丁酯
化合物LL4是根據相同於化合物KK4的方法製備。化合物LL4是得到(0.49克,71%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.05(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.80(m,2H),4.93(t,J ＝7.8 Hz,1H),4.53(m,1H),4.36(q,J ＝7.7 Hz,2H),3.54(m,4H),2.86(m,4H),2.71(m,1H),2.46(m,1H),1.50(s,9H)；MS(ES)m/z：384(M＋Na)。
1－(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－環丙羧酸甲酯
將化合物LL4(0.50克,1.38毫莫耳)及TFA(0.5毫升)在CH2 Cl2 (5毫升)中的混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物濃縮後,將殘留物用NaHCO3 水溶液處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮至乾後得到化合物LL5(0.36克,100%)之乳色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.05(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.80(m,2H),4.93(t,J ＝7.8 Hz,1H),4.53(m,1H),4.36(q,J ＝7.7 Hz,2H),3.54(m,4H),2.86(m,4H),2.71(m,1H),2.46(m,1H)；MS(ES)m/z：262(M＋H＋ )。
1－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸甲酯
化合物LL6是根據相同於化合物X2的方法製備。化合物LL6是得到(25毫克,68%)之淡棕色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.75(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.98(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.71(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.64(m,2H),6.33(d,J ＝3.3 Hz),3.83(s,2H),3.73(s,3H),2.92(m,4H),2.75(m,4H),1.60(m,2H),1.31(m,2H)；MS(ES)m/z：486(M＋H＋ )。
1－{3－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸
將化合物LL6(20毫克,0.04毫莫耳)及3N NaOH(0.15毫升)在MeOH(0.5毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮後,將殘留物溶解在H2 O並用EtOAc清洗。將水層用稀酒石酸酸化至pH 3,收集棕色固體後得到化合物38(15毫克,79%)：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.87(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.77(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.11(d,J ＝3.3 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.65(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.59(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),6.49(d,J ＝3.3 Hz,1H),3.79(s,2H),2.82(m,4H),2.63(m,4H),1.47(m,2H),1.19(m,2H)；MS(ES)m/z：472(M＋H＋ )。
實例NN
化合物39：1－{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸
標題化合物是根據圖示NN製備。
1－{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸甲酯
化合物MM1是根據相同於化合物X2的方法製備。化合物MM1是得到(0.10克,53%)之淡棕色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.06(d,J ＝7.7 Hz,2H),7.71(m,3H),6.99(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.67(m,2H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),2.89(m,4H),2.71(m,4H),1.63(m,2H),1.32(m,2H)；MS(ES)m/z：502(M＋H＋ )。
1－{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－環丙羧酸
將化合物MM1(86毫克,0.17毫莫耳)、NaOH(3N,0.50毫升)、MeOH(0.5毫升)及THF(0.5毫升)之混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮後,將殘留物溶解在H2 O並用Et2 O清洗。將水層用稀酒石酸調整至pH 3,經由過濾收集乳色固體後得到化合物39(66毫克,80%)：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.02(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.92(d,J ＝8.9 Hz,1H),6.75(m,2H),4.21(s,2H),2.91(m,4H),2.84(m,4H),1.59(m,2H),1.25(m,2H)；MS(ES)m/z：489(M＋H＋ )。
實例OO
化合物40：[3－(4’－三氟甲基－聯苯－4－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸
標題化合物是根據圖示OO製備。
圖示OO
4’－三氟甲基－聯苯－4－醛
化合物OO1是根據類似於化合物G1a的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.09(s,1H),7.99(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.76(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.74(s,4H)。
3－(4’－三氟甲基－聯苯－4－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物OO3(62%)是根據類似於化合物G2d的方法製備：1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.03(s,1H),7.89(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.80(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.70(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.46(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.86(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.50(d,J ＝2.3 Hz,1H),6.44－6.47(dd,J ＝2.4,8.0 Hz,1H),3.64(s,2H),2.74(br,s,4H),2.56(br,s,4H)；MS(ES)m/z：398.1(M＋H＋ )。
[3－(4’－三氟甲基－聯苯－4－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸乙酯
化合物OO4(138毫克,65%)是根據類似於化合物G1b的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.69(s,4H),7.56(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.46(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.60－6.64(dd,J ＝2.6,8.1 Hz,1H),4.58(s,2H),4.23－4.30(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.69(s,2H),2.89(s,br,4H),2.65(s,br,4H),1.27－1.32(t,J ＝7.1 Hz,31H)；MS(ES)m/z：484.0(M＋H＋ )。
[3－(4’－三氟甲基－聯苯－4－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸
化合物40(125毫克,100%)是根據類似於化合物7的方法製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.93(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.81－7.85(m,4H),7.66(d,J ＝7.9 Hz,2H),7.07(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.76(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.67－6.70(dd,J ＝2.4,8.2 Hz,1H),4.62(s,2H),4.25(s,2H),3.32(s,br,4H),3.05(s,br,4H)；MS(ES)m/z：456.0(M＋H＋ ),454.0(M－H＋ )。
實例PP
化合物41：{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示PP製備。
4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶
化合物PP1(1.507克,86%)是根據類似於化合物G1a的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J ＝5.0 Hz,1H),8.58(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.13(d,J ＝5.0 Hz,1H),2.62(s,3H)；MS(ES)m/z：239.1(M＋H＋ )。
2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶－4－醛
將化合物PP1(428毫克,1.798毫莫耳)、SeO2 (998毫克,8.991毫莫耳)、二烷(5毫升)及水(0.16毫升)之混合物在100℃攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫後,將其過濾以去除固體並在真空下濃縮。將殘留物用EtOAc/己烷洗提經由管柱層析法純化後得到化合物PP2(291毫克,64%)之白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.15(s,1H),9.11(d,J ＝4.8 Hz,1H),8.68(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.75－7.81(m,3H)。
7－甲氧基－3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物PP3(179毫克,43%)是根據類似於化合物G2c的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.80(d,J ＝5.0 Hz,1H),8.56(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.57(s,br,1H),7.02(d,J ＝7.8 Hz,1H),6.64－6.68(m,2H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),2.93(s,br,4H),2.75(s,br,4H)；MS(ES)m/z：414.1(M＋H＋ )。
3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物PP4(26毫克,20%)是根據類似於化合物G2d的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.82(d,J ＝5.0 Hz,1H),8.56(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.62(s,br,1H),6.95(d,J ＝7.8 Hz,1H),6.58－6.61(m,2H),3.93(s,br,2H),2.94(s,br,4H),2.81(s,br,4H)；MS(ES)m/z：400.0(M＋H＋ )。
{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物PP5(16毫克,64%)是根據類似於化合物G1b的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.85(s,br,1H),8.54(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.73(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.61(s,br,1H),7.03(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.72(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.64－6.67(m,1H),4.59(s,2H),4.23－4.30(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.92(s,br,2H),2.80－2.93(br,8H),1.29(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：486.1(M＋H＋ )。
{3－[2－(4－三氟甲基－苯基)－嘧啶－4－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物41(10毫克,70%)是根據類似於化合物7的方法製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.94(d,J ＝5.0 Hz,1H),8.58(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.90(d,J ＝8.5 Hz,2H),7.65(d,J ＝5.1 Hz,1H),7.01(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.60－6.62(d,J ＝2.6,8.2 Hz,1H),4.60(s,2H),3.88(s,2H),2.86(s,br,4H),2.67(s,br,4H)；MS(ES)m/z：458.1(M＋H＋ ),456.0(M－H＋ )。
實例NN
化合物42：{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示NN製備。
2－氯－6－(4－三氟甲基－苯基)－吡
化合物NN1(522毫克,50%)是根據類似於化合物G1a的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.15(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.78(d,J ＝8.3 Hz,2H)。
2－(4－三氟甲基－苯基)－6－乙烯基－吡
將化合物NN1(106毫克,0.411毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (47毫克,0.041毫莫耳)、三丁基乙烯錫(0.18毫升,0.616毫莫耳)及甲苯(2.0毫升)之混合物在N2 下迴流18小時。使混合物冷卻並濃縮。管柱層析法純化後,得到透明油之化合物NN2(98毫克,95%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.92(s,1H),8.58(s,1H),8.20(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.78(d,J ＝8.2 Hz,2H),6.87－6.97(m,1H),6.49－6.55(m,1H),5.70－5.74(m,1H)。
6－(4－三氟甲基－苯基)－吡－2－醛
將化合物NN2(72毫克,0.288毫莫耳)、THF(2.5毫升)、水(2.5毫升)、OsO4 (2.5重量%,2滴)及NaIO4 (123毫克,0.576毫莫耳)之混合物在室溫攪拌18小時。將混合物倒入NaHCO3 水溶液中,用CH2 Cl2 萃取。將有機萃取液用水、鹽水清洗,乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後得到化合物NN3(60毫克,83%)之米黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.25(s,1H),9.28(s,1H),9.16(s,1H),8.25(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.83(d,J ＝8.2 Hz,2H)。
{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物NN4(38毫克,35%)是根據類似於化合物G1b的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.94(s,1H),8.81(s,1H),8.14(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.76(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.61－6.65(dd,J ＝2.7,8.2 Hz,1H),4.58(s,2H),4.23－4.30(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.94(s,2H),2.91(s,br,4H),2.75(s,br,4H),1.27－1.32(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：486.1(M＋H＋ )。
{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物42(21毫克,70%)是根據類似於化合物7的方法製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 9.40(s,1H),8.89(s,1H),8.43(d,J ＝7.6 Hz,2H),7.95(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.09(d,J ＝5.9 Hz,1H),6.78(s,1H),6.68(s,br,1H),5.76(s,2H),4.62(s,2H),3.00(br,8H)；MS(ES)m/z：458.1(M＋H＋ )。
實例QQ
化合物43：{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示QQ製備。
6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－2－醛
化合物QQ1(0.78克,585%)是根據相同於化合物G1a的方法製備：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.2(s,1H),8.25(d,J ＝8.2 Hz,2H),8.02(m,3H),7.80(d,J ＝8.2 Hz,2H)；MS(ES)m/z：284(M＋Na)。
(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
將化合物JJ1b(0.93克,2.66毫莫耳)及TFA(1.10毫升,14.8毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中的混合物在室溫及N2 下攪拌21小時。將混合物濃縮後,將殘留物用NaHCO3 水溶液處理並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )並濃縮至乾後得到化合物A1b(0.66克,100%)之油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.09(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.77(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.71(dd,J ＝8.2,2.6 Hz,1H),4.62(s,2H),4.30(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.27(m,4H),3.16(m,4H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：250(M＋H＋ )。
{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物QQ2是根據相同於化合物X2的方法製備。化合物QQ2是得到(43毫克,45%)之油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.13(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.81(t,J ＝7.70 Hz,1H),7.73(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.65(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.58(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.02(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.72(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.64(dd,J ＝8.1,2.6 Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.93(s,2H),2.94(m,4H),2.78(m,4H),2.09(3H),1.30(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：485(M＋H＋ )。
{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物43是根據相同於化合物7的方法製備。化合物43是得到(31毫克,94%)之灰色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.30(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.95(m,2H),7.86(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.58(m,1H),7.00(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.3 Hz,1H),6.61(dd,J ＝8.2,2.5 Hz,1H),4.60(s,2H),3.87(s,2H),2.84(m,4H),2.67(m,4H)；MS(ES)m/z：457(M＋H＋ )。
實例RR
化合物44：{3－[5－(4－甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示RR製備。
{3－[5－(4－甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物RR1是根據相同於化合物X4的方法製備。化合物RR1是得到(65毫克,68%)之黃色油：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.49(d,J ＝8.9 Hz,2H),6.90(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.82(d,J ＝8.9 Hz,2H),6.60(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.57(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),6.35(d,J ＝3.2 Hz,1H),6.17(d,J ＝3.2 Hz,1H),4.49(s,2H),4.18(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.75(s,3H),3.71(s,2H),2.83(m,4H),2.65 m,4H),1.22(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：436(M＋H＋ )。
{3－[5－(4－甲氧基－苯基)－呋喃－2－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
將化合物RR1(55毫克,0.13毫莫耳)在甲醇(2毫升)中的溶液用1N NaOH水溶液(0.26毫升,0.26毫莫耳)處理。攪拌過夜後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在H2 O,用Et2 O清洗且隨後用1N HCl酸化。將酸性溶液用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥並濃縮後得到化合物44(42毫克,82%)之黃色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.46(d,J ＝8.8 Hz,2H),6.92(d,J ＝7.3 Hz,1H),6.85(d,J ＝8.8 Hz,2H),6.62(m,2H),6.57(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.43(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.56(s,2H),4.34(s,2H),3.76(s,3H),3.63(m,4H),2.70(m,4H)；MS(ES)m/z：408(M＋H＋ )。
實例SS
化合物45：(3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
標題化合物是根據圖示SS製備。
(5－溴－呋喃－2－基)－醋酸乙酯
化合物SS1(765毫克,52%)是使用相同於化合物V1的方法製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 6.25(d,J ＝3.2 Hz,1H),6.22(d,J ＝3.2 Hz,1H),4.16－4.22(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.65(s,2H),1.24－1.29(t,J ＝7.2 Hz,3H)。
[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－醋酸乙酯
化合物SS2(448毫克,46%)是使用相同於化合物V2的方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.60(d,J ＝8.3 Hz,2H),6.71(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.35(d,J ＝3.3 Hz,1H),4.18－4.25(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.76(s,2H),1.27－1.31(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：299.1(M＋H＋ )。
2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙醇
化合物SS3(249毫克,69%)是使用相同於化合物V3的方法製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.71(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.61(d,J ＝8.1 Hz,2H),6.70(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.24－6.25(m,1H),3.96(t,J ＝6.2 Hz,2H),2.99(t,J ＝6.2 Hz,2H)。
[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙醛
化合物SS4(144毫克,60%)是使用相同於化合物V4的方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.79(t,J ＝2.0 Hz,1H),7.73(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.62(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.75(d,J ＝3.3 Hz,1H),6.38(d,J ＝3.3 Hz,1H),3.81(d,J ＝1.9 Hz,2H)。
7－甲氧基－3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜
化合物SS5(81毫克,37%)是使用相同於化合物G2c的方法製備。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.84(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.74(d,J ＝8.4 Hz,2H),7.05(d,J ＝3.3 Hz,1H),7.01(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.70(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.62－6.65(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.34(d,J ＝3.2 Hz,1H),3.70(s,3H),2.76－2.88(m,8H),2.51－2.65(m,4H)；MS(ES)m/z：416.2(M＋H＋ )。
3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－醇
化合物SS6(15毫克,20%)是使用相同於化合物G2d的方法製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.60－7.68(m,4H),6.97－7.00(m,1H),6.63－6.69(m,3H),6.32(d,J ＝3.1 Hz,1H),3.70－3.91(m,4H),3.41－3.49(m,4H),2.78－2.86(m,4H)；MS(ES)m/z：402.1(M＋H＋ )。
(3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸乙酯
化合物SS7(10毫克,55%)是使用相同於化合物G1b的方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.68(d,J ＝8.6 Hz,2H),7.59－7.62(m,2H),7.04(d,J ＝7.9 Hz,1H),6.72(s,1H),6.68(d,J ＝3.3 Hz,2H),6.28(br,1H),4.59(s,2H),4.23－4.31(q,J ＝7.1 Hz,2H),2.78－3.41(m,12H),1.30(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：488.1(M＋H＋ )。
(3－{2－[5－(4－三氟甲基－苯基)－呋喃－2－基]－乙基}－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基)－醋酸
化合物45(6毫克,60%)是使用相同於化合物7的方法製備。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.83(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.67(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.11(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.91(d,J ＝3.2 Hz,1H),6.76－6.81(m,2H),6.42(d,J ＝3.0 Hz,1H),4.57(s,2H),3.53－3.59(m,2H),3.43(m,2H),3.09－3.15(m,8H)；MS(ES)m/z：460.0(M＋H＋ ),458.1(M－H＋ )。
實例TT
化合物46：{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
標題化合物是根據圖示TT製備。
6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－3－醛
化合物TT1(498毫克,63%)是使用相同於化合物G1a的方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.18(s,1H),9.18(d,J ＝1.5 Hz,1H),8.29－8.33(dd,J ＝2.1,8.2 Hz,1H),8.22(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.97(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.78(d,J ＝8.2 Hz,2H)。
{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸乙酯
化合物TT2(47毫克,24%)是使用相同於化合物G1b的方法製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.66(s,1H),8.12(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.71－7.82(m,4H),6.99(d,J ＝8.1 Hz,1H),6.69(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.61－6.65(dd,J ＝2.5,8.2 Hz,1H),4.58(s,2H),4.23－4.30(q,J ＝7.1 Hz,2H),3.70(s,br,2H),2.88(s,br,4H),2.65(s,br,4H),1.29(t,J ＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：485.1(M＋H＋ )。
{3－[6－(4－三氟甲基－苯基)－吡啶－3－基甲基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基}－醋酸
化合物46(28毫克,70%)是使用相同於化合物7的方法製備。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.87(s,1H),8.35(d,J ＝8.2 Hz,2H),8.20(s,2H),7.89(d,J ＝8.3 Hz,2H),7.09(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.79(d,J ＝2.4 Hz,1H),6.69－6.72(dd,J ＝2.5,8.3 Hz,1H),4.63(s,2H),4.45(s,br,2H),2.98(br,8H)；MS(ES)m/z：457.0(M＋H＋ ),455.1(M－H＋ )。
實例UU
化合物47：[3－(4’－三氟甲基－聯苯－3－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸
標題化合物是根據圖示UU製備。
[3－(4’－三氟甲基－聯苯－3－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸乙酯
在化合物OO2(0.10克,0.40毫莫耳)、3－(4－三氟甲基－苯基)－苯甲醛(0.15克,0.59毫莫耳)、CH2 Cl2 (10毫升)及HOAc(0.02毫升,0.35毫莫耳)在室溫的混合物中加入Na(OAc)3 BH(0.13克,0.58毫莫耳)。將混合物攪拌過夜後,再度加入Na(OAc)3 BH(0.06克,0.27毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌過夜並在迴流下加熱30分鐘。冷卻至室溫後,用NaHCO3 水溶液將其鹼化並用EtOAc萃取。將有機萃取液乾燥(MgSO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化後得到化合物UU1(70毫克,37%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.72(m,4H),7.61(s,1H),7.51(m,1H),7.43(m,2H),7.01(d,J ＝8.2 Hz,1H),6.71(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.64(dd,J ＝8.2,2.7 Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(d,J ＝7.2 Hz,2H),3.72(s,2H),2.90(m,4H),2.67(m,4H),1.32(t,J ＝7.2 Hz,3H)；MS(ES)m/z：484(M＋H＋ )。
[3－(4’－三氟甲基－聯苯－3－基甲基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]氮雜－7－氧基]－醋酸
化合物47是根據相同於化合物31的方法製備。化合物47是得到(41毫克,69%)之米黃色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.92(d,J ＝8.2 Hz,2H),7.84(m,3H),7.72(d,J ＝7.3 Hz,1H),7.55(m,2H),7.04(d,J ＝8.3 Hz,1H),6.72(d,J ＝2.1 Hz,1H),6.65(d,J ＝8.3 Hz,1H),4.61(s,2H),3.99(bs,2H),2.81(m,8H)；MS(ES)m/z：456(M＋H＋ )。
表1中的式(I)之化合物1至47是根據本文說明的圖示及實例揭示的方法製備。
表1. 代表性化合物
生物實例 實例1
PPAR α,γ或δ受體之轉染測試法將HEK293細胞在補充10% FBS及穀胺醯胺(Invitrogen)的DMEM/F12培養基中生長並在37℃之5% CO2 培養器中培養。使用在無血清的培養基(Opti－MEM,Invitrogen)中的DMRIE－C試劑(Invitrogen)共同轉染兩種哺乳動物的表達質體,一個含編碼PPAR α,γ或δ的配體鍵結功能區融合至酵母菌GAL4 DNA鍵結功能區的DNA序列,且另一個含酵母菌GAL4(USA)融合至螢火蟲螢光酶cDNA報告基因(reporter)之啟動基因序列。第二天,將培養基改變成補充5%炭處理的血清(Hyclone)及穀胺醯胺的DMEM/F12培養基。經6小時後,將細胞用胰蛋白酶處理並在50,000細胞/槽之密度下植入96槽平板並根據上述培養過夜。然後將細胞用測試化合物或媒劑處理並根據上述培養18－24小時。使用得自Promega之Steady－Glo Luciferase Assay Kit測量螢光酶報告基因活性。DMRIE－C試劑是購自GIBCO Cat.No.10459－014。Opti－MEMI Reduced Serum Medium是購自GIBCO(Cat.No.31985)。Steady－Glo Luciferase Assay Kit是購自Promega(Part E254B)。
多個實例化合物經製造並測試,得到試管內結果之範圍。下面表2中是代表性化合物及數據,在部份情形中,其中顯示多個EC50 ,是進行多次測量。本質上,不同的式(I)化合物可能無法相同地活化任何一種下面的化合物。
表2. PPAR德它作用劑之試管內數據
實例2
化合物7之大鼠研究
大鼠帶有大多數在HDL脂蛋白部份的血清膽固醇而人類帶有大多數在LDL的血清膽固醇及VLDL脂蛋白。為了在囓齒類模式中模擬人類高膽固醇血症的狀態,將Sprague Dawley大鼠用高膽固醇的食物(Research Diets,C13002)餵食6天後再用化合物處理8天並保持餵食。在這些飲食攝生法下,與吃(瘦的)食物對照組比較,媒劑對照組(HC：高膽固醇)通常血清總膽固醇及LDL－C值增加3－8倍且血清HDL－C降低約30－50%。
餵食高膽固醇的食物之Sprague Dawley大鼠用化合物7處理8天後,明顯增加HDL－C值,達到食物餵食對照組(Chow)的值。也明顯降低血清總膽固醇及LDL－C值。化合物7對血清三酸甘油酯或肝臟重量沒有效應。在藥劑血清值有劑量相關的增加(Cmax及AUC)且在3毫克/公斤的單一及多次劑量下,在Cmax與AUC之間的差異,證明多次劑量後可能有累積。此研究之數據列在下面表3及表4中。
參考文獻：
Auboeuf et al.,1997,Diabetes 46(8)：1319－1327 Braissant et al.,1996,Endocrinology 137(1)：354－366 Barak et al,2002,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(1)：303－308 Lawn et al.,1999,J.Clin.Investigation 104(8)：R25－R31 Leibowitz et al.,2000,FEBS Lett.473(3)：333－336 Oliver et al.,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306－5311 Tanaka et al,2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(26)：15924－15929 Wang et al.,2003,Cell 113：159－170

Claims (36)

  1. 一種式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1-8 烷基及經取代的C1-8 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3-7 環烷基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-8 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、C3-7 環烷氧基-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基-C1-4 烷基、C6-10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1-4 烷基、胺基取代的C1-4 烷基、C6-10 芳基取代的C1-4 烷基、氰基取代的C1-4 烷基、及羥基取代的C1-4 烷基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-3 烷基、鹵基取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、及鹵基取代的C1-3 烷氧基；n是1；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 是獨立地選自包括H及C1-8 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3-5 環烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2 是獨立地選自包括H及CH3 ，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、鹵基取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、及鹵基取代的C1-3 烷氧基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 是H且R7 是選自包括鹵基、鹵基取代的C1-3 烷基及鹵基取代的C1-3 烷氧基。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R7 是選自包括F、CF3 、及-O-CF3 。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 及R5 是獨立地選自包括H及C1-8 烷基。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是選自包括
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是選自包括
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是O。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是O；R1 、R2 、R4 及R5 是獨立地選自包括H及C1-3 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成；且 R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-3 烷氧基、鹵基取代的C1-3 烷基、及鹵基取代的C1-3 烷氧基；及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  13. 一種式(Ia)化合物 其中：R1 及R2 是獨立地選自包括H及C1-8 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3-5 環烷基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、C1-3 烷基、鹵基、及鹵基取代的C1-3 烷基；R4 及R5 是獨立地選自包括H及C1-8 烷基；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、 或藥學上可接受的鹽類。
  14. 一種式(Ib)化合物 其中：R1 及R2 是獨立地選自包括H及CH3 ，或R1 、R2 及和 其連接的碳原子一起形成；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-3 烷氧基、R4 及R5 是獨立地選自包括H、CH3 、及-CH2 CH3 ；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  15. 一種式(Ic)化合物 式(Ic)其中：R1 、R2 及R4 是獨立地選自包括H及CH3 ，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成；R5 是選自包括H、CH3 、及-CH2 CH3 ；R7 是鹵基或鹵基取代的C1-3 烷基；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中：(a)R1 或R2 是H；(b)R1 及R2 都是H；(c)R1 或R2 是CH3 ；(d)R1 及R2 都是CH3 ； (e)R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成；(f)R4 是H或CH3 ；(g)R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ； (h)R1 或R2 是H且R4 是H或CH3 ；(i)R1 及R2 都是H且R4 是H或CH3 ；(j)R1 或R2 是H且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(k)R1及R2 都是H且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(l)R1 或R2 是CH3 且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(m)R1 及R2 都是CH3 且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(n)R1 或R2 是H,R4 是H，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(o)R1 及R2 都是H,R4 是H，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(p)R1 或R2 是CH3 ,R4 是H，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(q)R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ； (r)R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成，R4 是H，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(s)R7 是CF3 ；(t)R7 是Cl；(u)R1 或R2 是H,R7 是CF3 ，且R4 是H或CH3 ；(v)R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ，且R4 是H或CH3 ；(w)R1 或R2 是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(x)R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、 或-CH2 CH3 ；(y)R1 或R2 是CH3 ,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(z)R1 及R2 都是CH3 ,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(aa)R1 或R2 是H,R4 是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(bb)R1 及R2 都是H,R4 是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(cc)R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(dd)R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ； (ee)R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成，R4 是H,R7 是CF3 ，且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ；(ff)Q是選自包括 (gg)R1 或R2 是H且Q是選自包括 (hh)R1 及R2 都是H且Q是選自包括 (ii)R1 或R2 是CH3 且Q是選自包括 (jj)R1 及R2 都是CH3 且Q是選自包括 (kk)R4 是H或CH3 且Q是選自包括 (ll)R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 且Q是選自包括 (mm)R1 或R2 是H且R4 是H或CH3 且Q是選自包括 (nn)R1 及R2 都是H且R4 是H或CH3 且Q是選自包括 (oo)R1 或R2 是H且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 且Q是選自包括 (pp)R1 及R2 都是H且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 且Q是選自包括 (qq)R1 或R2 是CH3 且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 且Q是選自包括 (rr)R1 及R2 都是CH3 且R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 且Q是選自包括 (ss)R1 或R2 是H,R4 是H,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (tt)R1 及R2 都是H,R4 是H,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (uu)R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (vv)R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (ww)R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成，R4 是H,R3 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (xx)R7 是CF3 且Q是選自包括 (yy)R7 是Cl且Q是選自包括 (zz)R1 或R2 是H,R7 是CF3 ,R4 是H或CH3 ，且Q是選自包括 (aaa)R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ,R4 是H或CH3 ，且Q是選自包括 (bbb)R1 或R2 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (ccc)R1 及R2 都是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (ddd)R1 或R2 是CH3 ,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (eee)R1 及R2 都是CH3 ,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 R1 或R2 是H,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (fff)R1 及R2 都是H,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (ggg)R1 或R2 是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 (hhh)R1 及R2 都是CH3 ,R4 是H,R7 是CF3 ,R5 是H、CH3 、或-CH2 CH3 ，且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  17. 一種化合物，其係選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  18. 一種化合物，其係選自包括 其中該化合物是實質上不含對應的其他對掌異構物。
  19. 一種下式的化合物
  20. 一種醫藥組成物，其含申請專利範圍第1-19項任一項之化合物、鹽或溶劑化物，並摻混藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
  21. 一種醫療有效量的申請專利範圍第1項之化合物、鹽或溶劑化物用於生產在哺乳動物中用於治療或預防疾病或病情的藥劑之用途，其中該疾病或病情是經由調節PPAR受體而受影響。
  22. 一種醫療有效量的申請專利範圍第1項之化合物、鹽或溶劑化物用於生產在哺乳動物中用於治療或預防疾病或病情的藥劑之用途，其中該疾病或病情是經由調節PPAR德它而受影響。
  23. 根據申請專利範圍第21或22項之用途，其中該醫療有效量包括從約0.1毫克至約15,000毫克之劑量。
  24. 根據申請專利範圍第21或22項之用途，其中該醫療有效量包括從約50毫克至約1000毫克之劑量。
  25. 根據申請專利範圍第21或22項之用途，其中該醫療有效量包括從約100毫克至約1000毫克之劑量。
  26. 一種醫療有效量的申請專利範圍第1項之化合物、鹽或溶劑化物用於生產用於治療或預防選自包括糖尿病、腎 病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高-LDL-膽固醇症、脂肪代謝障礙症、動脈粥樣硬化症、及肥胖症的疾病或病情的藥劑之用途。
  27. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該脂肪代謝障礙症係選自由高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低-HDL-膽固醇症所組成之群組。
  28. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該醫療有效量包括從約0.1毫克至約15,000毫克之劑量。
  29. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該醫療有效量包括從約50毫克至約1000毫克之劑量。
  30. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該醫療有效量包括從約100毫克至約1000毫克之劑量。
  31. 一種套組，其在一或多個容器中含有可以有效治療或預防選自包括糖尿病、腎病變、神經病變、視網膜病變、多囊性卵巢徵候群、高血壓、缺血、中風、應激性腸疾、發炎、白內障、心血管病、代謝性X徵候群、高-LDL-膽固醇症、脂肪代謝障礙症、動脈粥樣硬化症、及肥胖症的疾病或病情的量之申請專利範圍第1項之組成物。
  32. 根據申請專利範圍第31項之用途，其中該脂肪代謝障礙症係選自由高三酸甘油酯症、高膽固醇症、混合性高脂血症及低-HDL-膽固醇症所組成之群組。
  33. 一種式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1-8 烷基及經取代的C1-8 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3-7 環烷基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-8 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、C3-7 環烷氧基-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基-C1-4 烷基、C6-10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1-4 烷基、胺基取代的C1-4 烷基、C6-10 芳基取代的C1-4 烷基、氰基取代的C1-4 烷基、及羥基取代的C1-4 烷基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-3 烷基、鹵基取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、及鹵基取代的C1-3 烷氧基；n是1；且Q是C6-10 芳基；及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  34. 一種式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1-8 烷基及經取代的C1-8 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3-7 環烷基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-8 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、C3-7 環烷氧基-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基-C1-4 烷基、C6-10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1-4 烷基、胺基取代的C1-4 烷基、C6-10 芳基取代的C1-4 烷基、氰基取代的C1-4 烷基、及羥基取代的C1-4 烷基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-3 烷基、鹵基取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、及鹵基取代的C1-3 烷氧基；n是1或2；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  35. 一種式(I)化合物 其中：X是共價鍵、O或S；R1 及R2 是獨立地選自包括H、C1-8 烷基及經取代的C1-8 烷基，或R1 、R2 及和其連接的碳原子一起形成C3-7 環烷基；R3 是H；R4 及R5 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-8 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、C3-7 環烷氧基-C1-4 烷基、C1-6 烷氧基-C1-4 烷基、C6-10 芳基、雜芳基、鹵基取代的C1-4 烷基、胺基取代的C1-4 烷基、C6-10 芳基取代的C1-4 烷基、氰基取代的C1-4 烷基、及羥基取代的C1-4 烷基；R6 及R7 是獨立地選自包括H、鹵基、C1-3 烷基、鹵基取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、及鹵基取代的C1-3 烷氧基；n是2；且Q是選自包括 及其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽類。
  36. 根據申請專利範圍第33、34或35項之化合物，其係選自包括
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