MXPA04008733A

MXPA04008733A - Derivados de amida heterociclicos para el tratamiento de diabetes y otras enfermedades.

Info

Publication number: MXPA04008733A
Application number: MXPA04008733A
Authority: MX
Inventors: James W Zapf
Original assignee: Incyte San Diego Inc
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2006-07-03
Also published as: US7102000B2; RU2004129752A; AU2003225682A2; IL163952A0; WO2003075924A1; EP1487443A1; CN1649586A; EP1487443A4; AU2003225682A1; KR20050006126A; JP2005530705A; ZA200408057B; NO20044250L; US20030216432A1; TW200306184A; US20060241138A1; CA2478342A1

Abstract

La presente invencion se refiere aciertos heterociclos sustituidos de Formula (200), en donde B, H, I, J y K conjuntamente con Ar5 forman un anillo que contiene al menos un residuo de amida y W, X, Y y Z forman conjuntamente una 2,4-tiazolidinadiona, 2-tioxotiazolidina-4-ona, 2,4-imidazolidinadiona o un residuo 2-tioxo-imidazolidina-4; o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas. Los compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2, y trastornos relacionados con el metabolismo de los lipidos y los carbohidratos, incluyendo a la ateroesclerosis. Los compuestos tambien son utiles para tratar enfermedades de proliferacion no controlada, tales como canceres en general, incluyendo cancer de pecho.

Description

DERIVADOS DE AMIDA HETEROCÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y OTRAS ENFERMEDADES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes del tipo 2, también referida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), aqueja entre 80 y 90% de todos los pacientes diabéticos en países desarrollados. En solamente los Estados Unidos, aproximadamente 15 millones de personas, y más de 100 millones alrededor del mundo son afectadas. Debido a que este trastorno es una enfermedad de síntoma inicial tardío y ocurre con frecuencia en personas con sobrepeso, puede esperarse que el número de pacientes que sufren de esta enfermedad incremente adicionalmente. Los pacientes que sufren de diabetes del tipo 2 normalmente producen todavía insulina, pero llegan a ser incrementadamente resistentes a su propia insulina y a terapia de insulina. Una nueva clase de fármacos ha sido recientemente introducida la cual vuelve a sensibilizar a pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), por lo que reduce la glucosa sanguínea y niveles de triglicéridos, y de este modo suprimen, o al menos reduce el requerimiento de insulina exógena. Troglitazone (Resulin™) y ros ig I ¡tazo ne (Avandia™) estuvieron entre los primeros representantes de esta clase de fármacos aprobados para el tratamiento de diabetes del tipo 2 en los Estados Unidos y varios otros países. Los compuestos actualmente aprobados pueden sin embargo tener efectos secundarios incluyendo toxicidades raras, pero severas del hígado y pueden incrementar el peso corporal en seres humanos. Tales efectos secundarios son una preocupación mayor para pacientes diabéticos quienes requieren tratamiento durante una década o más tiempo. Por lo tanto, se necesitan nuevos y mejores fármacos para el tratamiento de diabetes del tipo 2 y trastornos relacionados. En particular, los fármacos que controlan los niveles de azúcar sanguíneos y simultáneamente controlan hiperlipidemia e h ipercolesterolemia son deseables. Niveles elevados de colesterol conducen a aterosclerosis y enfermedad cardiaca que en muchos pacientes de diabetes del tipo 2 es la causa de muerte. Existe también una necesidad para fármacos más efectivos para tratar enfermedades de proliferación celular no controlada, tales como cánceres. Ciertas moléculas que tienen actividad de diferenciación celular fuerte pueden inhibir la proliferación celular no controlada de células cancerígenas, en particular cáncer de mama. Pequeñas moléculas que pueden ser efectivas para el tratamiento de diabetes y/o trastornos de metabolismo de carbohidrato se describieron en la Patente Norteamericana No. 6,515,003, expedida el 04 de febrero del 2003, basada en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/652,810, presentada el 31 de agosto del 2000, que reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana 60/151,670, presentada el 31 de agosto de 1999. Pequeñas moléculas relacionadas que pueden ser útiles en el tratamiento de ciertos cánceres se describen en la Solicitud de Patente PCT WO 01/16122, publicada el 8 de marzo del 2001, que reclama la prioridad a la misma Solicitud de Patente Provisional Norteamericana 60/151,670 citada anteriormente. Las descripciones de todos los documentos de patente descritos anteriormente se incorporan por lo tanto en la presente para esta referencia, tanto para sus descripciones estructurales químicas, sus enseñanzas de las actividades biológicas de aquellos compuestos, y métodos para su uso como composiciones farmacéuticas. Existe sin embargo una necesidad continua para fármacos efectivos para el tratamiento de cánceres, y para el tratamiento de diabetes del tipo 2 y trastornos asociados de carbohidrato y/o metabolismo de lípido, incluyendo hiperlipidemia e h ipercolesterolemia . En particular, existe una necesidad continua de nuevos fármacos que puedan controlar los niveles de azúcar sanguíneos de diabéticos, y simultáneamente controlar hiperlipidemia e hípercolesterolemia para reducir o evitar aterosclerosis.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Algunas modalidades de la invención se relacionan puestos heterocíclicos que tienen la estructura en donde a) Ar5 es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; b) B, H, I , J y K se seleccionan independientemente de -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R10i )-, -N(R102)-, -C ( R 103) ( R 104) - , -C(Rio5)(Rio6)-, o -C(Rio7)(Rioa)-. en donde uno, o dos de B, H, I, J o K pueden estar ausentes opcionalmente ; e i) R 1 o 1 R102, R103, io4, R105, R106. R107 y Ríos se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un radical orgánico, ii) dos de B, H, I, J y K forman al menos un radical que tiene la estructura O • en donde Rx es un radical R101 o R102; Mi) Ar5 junto con B, H, I, J y K comprenden de 2 a 24 átomos de carbono; c) Ar6 es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; d) R109 es hidrógeno, hidroxi, o un radical orgánico; e) está ya sea presente o ausente; f) HAr es un heterociclo que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como puede verse de la descripción anterior, los compuestos de la invención tienen un anillo heterocíclico que comprende residuos B, H, I, J y K, en donde el anillo heterocíclico comprende un residuo amina que tiene la estructura Los compuestos de amida heterocíclicos que comprenden un residuo amina se ha encontrado que son inesperadamente activos para regular ventajosamente metabolismo de carbohidrato, incluyendo niveles de glucosa en suero. Los compuestos de amida heterocíclicos se ha encontrado también que son moduladores inesperadamente efectivos de metabolismo de lípido, y son por lo tanto útiles para el tratamiento de hiperlipidemia y/o h i pe rcolesterd em ia . Por lo tanto, los compuestos de amida heterocíclicos de la invención pueden simultánea y benéficamente regular carbohidrato y metabolismo de lípido para disminuir simultáneamente niveles de glucosa en suero, triglicéridos en suero y colesterol en suero. Como un resultado, se ha encontrado que los compuestos de amida hete rocíclicos son inesperadamente útiles para el tratamiento de diabetes del tipo 2 y el tratamiento simultáneo de hiperlipidemia, hipercolesterdemia y/o aterosclerosis que se asocia frecuentemente con diabetes. Se ha encontrado también que los compuestos de amida heterocíclicos de la invención tienen propiedades farmacéuticas inesperadamente superiores, incluyendo biodisponibilidad oral inesperadamente superior cuando se compara con compuestos de la técnica anterior. Los compuestos heterocíclicos de la presente invención también muestran actividad para inducir diferenciación adipocito en ciertas líneas celulares bien conocidas de p re-ad i pocitos . La capacidad de un compuesto para inducir diferenciación de estas líneas celulares se conoce también correlacionarse con actividad anticáncer. Como un resultado, los compuestos heterocíclicos de la invención se han probado para utilidad en el tratamiento de enfermedades de proliferación no controlada. El compuesto heterocíclico descrito en la presente ha mostrado resultados inesperadamente efectivos para el tratamiento de cáncer de mama en un modelo de rata in vivo de cáncer de mama. Modalidades adicionales de los compuestos de amida de la invención, y composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención se describirán en más detalle en la especificación y descripción escrita más adelante. Otras modalidades de la invención se relacionan a métodos para sintetizar los compuestos de amida descritos en la presente. La invención proporciona también métodos para el tratamiento de diabetes y enfermedades asociadas, así como también métodos para el tratamiento de enfermedades de proliferación celular no controlada que comprende administrar a un mamífero diagnosticado como teniendo una enfermedad de proliferación celular no controlada uno o más compuestos de la invención, o una composición farmacéutica de la misma. Ventajas adicionales de la invención se establecerán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias de la descripción, o pueden aprenderse por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden realizarse y lograrse por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplares y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, como se reclama.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los resultados de pruebas de tamización in vitro para la capacidad de algunos de los compuestos de la invención para inducir diferenciación de 3T3- L 1 p re-ad ipocitos a adipocitos. A-Diferenciación de pread ipocitos 3-T3-L1; B-Contenido de lípido ( % max. de respuesta del Compuesto 24); C-Compuesto 1; D-Compuesto 2; E-Compuesto 9; F-Compuesto 24; G-Compuesto 3; H-Compuesto 4; l-Compuesto 11; J-Compuesto 12; K-Compuesto 13; L-Compuesto 16; Las Figuras 2a-d muestran la capacidad de ciertos compuestos 1, 2, 11, 13 y 25, cuando se administran oralmente, para disminuir simultáneamente los niveles de glucosa en suero y triglicéridos de ratones KKAy, como se compara a ratones KKAy control que no reciben los compuestos. Fig.2A:A-Niveles de glucosa y triglicérido en suero en ratones KKAy; B-Glucosa en Suero (mg/dL); C-Control; D-Compuesto 1(3mg/kg); E-Compuesto 1(10mg/kg); F-Compuesto 2(3mg/kg); G-Compuesto 2(10mg/kg), H-Triglicéridos en Suero (mg/dL); l-Días de Tratamiento; Fig.2b: A-Niveles de glucosa y triglicérido en suero en ratones KKAy; B-Glucosa en Suero (mg/dL); C-Control, D-Compuesto 11 (15mg/kg); E-Trig licéridos en Suero (mg/dL); F-Días de Tratamiento; Fig.2c: A-Niveles de glucosa y triglicérido en suero en ratones KKAy; B-Glucosa en Suero (mg/dL); C-Control, D-Compuesto 13(15mg/kg); E-Trig licéridos en Suero (mg/dL); F-Días de Tratamiento; Fig.2d: A-Niveles de glucosa y triglicérido en suero en ratones KKAy; B-Glucosa en Suero (mg/dL); C-Control, D-Compuesto 25(3mg/kg); E-Trig licéridos en Suero (mg/dL); F-Días de Tratamiento. La Figura 2e muestra la capacidad del compuesto 25, cuando se administran oralmente, para disminuir simultáneamente los niveles de glucosa en suero, triglicérido en suero y colesterol en suero de ratones KKAy a varios niveles de dosis, como se compara a ratones KKAy control que no reciben el compuesto. A-Niveles de glucosa, Triglicérido y Colesterol en suero en ratones KKAy; B-Control; C-Compuesto 25(1mg/kg); D-Compuesto 25(3mg/kg); E-Compuesto 25( 10mg/kg) ; F-Glucosa, G-Trig I icérid os , H-Colesterol. La Figura 3 muestra la actividad para disminuir glucosa y triglicérido del compuesto 25 en el Modelo de Ratón db/db diabético del tipo 2. A-Niveles de glucosa y triglicérido en suero en ratones db/db; B-Glucosa en Suero (mg/dL); C-Control; D-Compuesto 25(0.1mg/kg; CMC); E-Compuesto 25(0.3mg/kg; CMC); F-Compuesto 25(1mg/kg), G-Triglicéridos en Suero (mg/dL); H-Días de Tratamiento. La Figura 4 muestra la capacidad del compuesto 2 para incrementar flujo de colesterol de células macrófagos. A- Flujo de Colesterol de Macrófagos Humanos, B-% de Flujo de Colesterol, C-Control, D-Vehículo, E-Compuesto 2 (1uM). La Figura 5 a-c muestra la capacidad de compuestos 2, 6 y 25 para disminuir colesterol total y LDL (colesterol malo) mientras se incrementa HDL (colesterol bueno) en ratas Sprague Dawley. Figura 5a:A-Niveles de Colesterol en Suero en Hipercolesterolemia Inducida por Dieta en Ratas Sprague Dawley. B-Pobre, C-Compuesto 2 (0.3mg/kg), D- Compuesto 2 (3mg/kg), E-Control, F- Compuesto 2 (1mg/kg), G-Total. Figura 5b-A-Pobre, B- Control, C- Compuesto 6 (3mg/kg), D-Total. Figura 5c:A- A-Niveles de Colesterol en Suero en Hipercolesterolemia Inducida por Dieta en Ratas Sprague Dawley. B-Pobre, C-Compuesto 25 (1mg/kg), D-Compuesto 25 (10mg/kg), E-Control, F- Compuesto 25 (3mg/kg), G- Compuesto 25 (5mg/kg); H-Total. La Figura 6 muestra la capacidad de los compuestos para disminuir el número de agentes cancerígenos progresivos que inducen tumores mamarios en ratas Sprague Dawley, e incrementa el número de tumores estáticos y retrógrados. A-Efecto de los Compuestos en Tumores de Mama en Ratas Sprague Dawley, B-% de Tumores de Mama, C-Prog resión , D-Estático, E-Regresión. F-Control, G-Compuesto 6(20mg/kg), H- Compuesto 11 ( 100mg/kg), I-Compuesto 13(50mg/kg), J- Compuesto 25(20mg/kg), Incompuesto 25(100mg/kg). La Figura 7 muestra la biodisponibilidad oral inesperadamente mejorada del compuesto 26 comparada al compuesto 24 comparativo. A-B iod i spo n i b i I i d ad Oral del Compuesto 25, B-Concentración de Plasma (µ?), C-Compuesto 24, D-Compuesto 25, E-Horas después de una Sola Dosis. La Figura 8 muestra ejemplos de métodos para sintetizar pre-cánceres de los compuestos descritos en la presente. A-Síntesis de Precursores de Ars. La Figura 9 muestra ejemplos de métodos para sintetizar los compuestos descritos en la presente. A-Métodos para Sintetizar los Compuestos de la Invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de varias modalidades de la invención y los Ejemplos incluidos en la presente y a las Figuras y su descripción previa y siguiente. Antes de que los presentes compuestos, composiciones y/o métodos se divulguen y se describan, se entenderá que esta invención no se limita a métodos sintéticos específicos, portadores farmacéuticos específicos o formulaciones, o a modos particulares de administrar los compuestos de la invención, como tal puede, por supuesto, variar. Se entenderá también que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares únicamente y no se pretende para ser limitante. La presente invención proporciona compuestos de amida heterocíclicos que son útiles, por ejemplo, para modular metabolismo de lípido y/o carbohidrato, y especialmente para el tratamiento de diabetes, tales como diabetes del tipo 2, y otras enfermedades. Además, los compuestos de la invención han demostrado inesperadamente biodisponibilidad oral superior, como se presenta por sus niveles elevados de sangre después de la dosificación oral en animales. La biodisponibilidad oral permite la dosificación oral para uso en enfermedades crónicas, con la ventaja de auto-administración y costo disminuido sobre otros medios de administración. Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse efectivamente para evitar, aliviar o de otra manera tratar diabetes del tipo 2 y/u otros estados de enfermedad en mamíferos y/o seres humanos, tales como aterosclerosis y enfermedades relacionadas a inflamación y/o proliferación no controlada, incluyendo cánceres tales como cáncer de mama.

Defi niciones En la especificación y Fórmulas descritas en la presente, los términos siguientes se definen por la presente. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita subsecuentemente puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos en donde tal evento o circunstancia ocurre y ejemplos en donde no ocurre. Por ejemplo, la frase "alquilo inferior opcionalmente sustituido" significa que el grupo alquilo inferior puede o no puede sustituirse y que la descripción incluye tanto alquilo inferior o alquilos inferiores sin sustituir en donde existe sustitución. Se debe observar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente lo estipule de otra manera. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un compuesto aromático" incluye mezclas de compuestos aromáticos. Con frecuencia, los rangos se expresan en la presente como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal rango se expresa, otra modalidad incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando se expresan los valores como aproximaciones, por el uso de "aproximadamente" anterior, se entenderá que el valor particular forma otra modalidad. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los rangos son significativos tanto en relación a otro punto final, e independientemente del otro punto final. For "farmacéuticamente aceptable" se entiende que un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto relevante activo sin provocar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interactuar en una manera nociva con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en donde está contenido. Por el término "cantidad efectiva" de un compuesto como se proporciona en la presente se entiende que una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar la regulación deseada de una función deseada, tal como expresión genética, función de proteína, o una condición de enfermedad. Como se señalará posteriormente, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de las especies, edad y condición general del sujeto, la severidad de la enfermedad que se trata, el compuesto particular utilizado, su modo de administración, y similares. De este modo, no es posible especificar una "cantidad efectiva". Sin embargo, una cantidad efectiva apropiada puede determinarse por alguien de experiencia común en la técnica utilizando únicamente experimentación rutinaria. El término "alquilo" significa un grupo o residuo hidrocarburo que es estructuralmente similar a un compuesto alcano no cíclico modificado por la remoción de un hidrógeno del alcano no cíclico y la sustitución por lo tanto de un grupo o residuo no hidrogénico. Los alquilos comprenden un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturada, no cíclica, de 1 a 12 carbonos, o 1 a 8 carbonos, o 1 a 6 carbonos. Ejemplos de tales radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, f-butilo, amilo, f-amilo, n-pentilo y similares. Los alquilos inferiores comprenden un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturada, no cíclica, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" significa un análogo de radical alquilo a la definición anterior que se sustituye adicionalmente con uno, dos o más grupos sustituyentes orgánicos o inorgánicos adicionales. Los grupos sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialq uilcarboxamida , dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tioha loa Iq u i lo , alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Cuando más de un grupo sustituyeme se presenta entonces estos pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquenilo" significa un residuo alquilo como se define anteriormente el cual comprende al menos una doble unión de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, - hexanilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6- heptenilo y similares. El término "alquenilo" incluye dienos y tríenos de cadenas lineales y ramificadas. El término "alquenilo sustituido" significa un residuo alquenilo como se define anteriormente de definiciones que se sustituyen con uno o más grupos, pero preferiblemente uno, dos o tres grupos, seleccionados de halógeno, hídroxilo, cicloalquilo, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquílcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi. Cuando más de un grupo se presenta, estos pueden entonces ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquinilo" significa un residuo como se define anteriormente el cual comprende al menos una doble unión carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1- pentiniio, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2- hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinilo" incluye di y tri-inas. El término "alquinilo sustituido" significa un residuo alquinilo de la definición anterior que se sustituye con uno o más grupos, pero preferiblemente uno o dos grupos, seleccionados de halógeno, hidroxilo, cicloalq u i lo , amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, a Iq u i lea rboxa m id a , alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, atquílsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi. Cuando más de un grupo se presenta, estos pueden entonces ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "cicloalqu ilo" significa un grupo o residuo hidrocarburo que es estructu raímente similar a un compuesto alcano cíclico modificado por la remoción de un hidrógeno del alcano cíclico y sustituido por lo tanto de un grupo o residuo no hidrogénico. El radical de grupos o residuos cicloalquilo contiene 3 a 18 carbonos, o preferiblemente 4 a 12 carbonos, o 5 a 8 carbonos. Los ejemplos incluyen ya sea ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftilo, adamantilo y residuos similares. El término "cicloalquilo sustituido" significa un residuo cicloalquilo como se define anteriormente que se sustituye ad icionalmente con uno, dos o más grupos orgánicos o inorgánicos adicionales que pueden incluir pero no se limitan a halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, amino, amino mono-sustituido o amino di-sustituido. Cuando el cicloalquilo se sustituye con más de un grupo sustituyente, estos pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" significa un radical cicloalquilo como se define anteriormente, el cual comprende al menos una doble unión carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero se limitan a ciclopropenilo, 1 -ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1 - ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1 -ciclohexilo, 2- ciclohexilo, 3-ciclohexilo y similares. El término "cicloalquenilo sustituido" significa un cicloalquilo como se define en lo anterior sustituido además con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, amino, amino mono-sustituido, o amino di-sustituido. Cuando el cicloalquenilo se sustituye con más de un grupo, estos pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente significa un residuo alquilo, definido anteriormente, unido directamente a un oxígeno para formar un residuo etéreo. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, f-butoxi, /so-butox¡ y similares. El término "alcoxi sustituido" significa un residuo alcoxi de la definición anterior que se sustituye con uno o más grupos sustituyentes, pero preferiblemente uno o dos grupos, que incluyen pero no se limitan a hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi. Cuando más de un grupo se presenta estos pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "amino mono-sustituido" significa un amino sustituido con un grupo sustituyente orgánico, que incluye, pero no se limita a alquilo, alquilo sustituido o arilalquilo en donde los términos tienen las mismas definiciones encontradas anteriormente. El término "amino di-sustitu ido" significa un residuo amino sustituido con dos radicales que puede ser los mismos o diferentes seleccionados de arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido o arilalquilo en donde los términos tienen las mismas definiciones encontradas completamente. Algunos ejemplos Incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino y similares. El término "haloalquilo" significa un residuo alquilo como se define anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, preferiblemente flúor, tal como trifluorometilo, pentaf luoroeti lo y similares. El término "haloalcoxi" significa un residuo haloalquilo como se define anteriormente, que se une directamente a un oxígeno para formar trif luorometox i , pentaf luoroetoxi y similares. El término "acilo" significa un residuo R-C(O)- que contiene 1 a 8 carbonos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, /so-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares. El término "aciloxi" significa un radical acilo como se define anteriormente unido directamente a un oxígeno para formar un residuo R-C(0)0-. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, /so-butanoiloxi , benciloxi y similares. El término "arilo" significa un radical del anillo que contiene 6 a 18 carbonos, o preferiblemente 6 a 12 carbonos, que tiene al menos un residuo "benceno" aromático de seis miembros en la presente. Los ejemplos de tales radicales arilo incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo sustituido" significa un radical del anillo arilo como se define anteriormente que se sustituye con uno o más, o preferiblemente 1, 2 ó 3 grupos sustituyentes orgánicos e inorgánicos, que incluyen pero no se limitan a un halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alqu i Isulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, o haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, anillo heterocícl ico, anillo heterocíclico sustituido en donde los términos se definen en la presente. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "heteroarilo" significa un radical del anillo arilo como se define anteriormente, en donde al menos uno de los carbonos, o preferiblemente 1, 2 ó 3 carbonos del anillo aromático se han reemplazado con un heteroátomo, que incluye, pero no se limita a átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos de residuos heteroarilo incluyen residuos piridilo, bipiridilo, furanilo, y tiofuranilo. Los residuos "heteroarilo" sustituidos pueden tener uno o más grupos sustituyentes orgánicos o inorgánicos, o preferiblemente 1 , 2 ó 3 de tales grupos, como se refiere anteriormente para grupos arilo, unidos a los átomos de carbono de los anillos heteroaromáticos. Los grupos sustituyentes orgánicos pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halo" o "halógeno" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo. El término " t i o a I q u i I o " significa un radical sulfuro que contiene 1 a 8 carbonos, lineales o ramificados. Los ejemplos incluyen metilsulfuro, etilsulfuro, isopropilsulfuro y similares. El término "tiohaloalquilo" significa un radical t i o a I q u i I o sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen trifluorometiltio, 1 , -difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares. El término "carboalcoxi" se refiere a un éster alquilo de un ácido carboxilico, en donde el alquilo tiene la misma definición como se estableció anteriormente. Los ejemplos incluyen carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi y similares. El término "a Iq u i I ca rboxa m id a " significa un solo grupo alquilo unido a la amina de una amida, en donde el alquilo tiene la misma definición como se estableció anteriormente. Los ejemplos incluyen /V-meti lea rboxam ida , /V-etilcarboxamida, N-(iso- propil)carboxam¡da y similares. El término "alquilcarboxamida sustituida" significa un solo grupo "alquilo sustituido" como se define anteriormente, unido a la amina de una amida. El término "dialquilcarboxamida" significa dos grupos alquilo o arilalquílo que son los mismos o diferentes unidos a la amina de una amida, en donde el alquilo tiene la misma definición como se estableció anteriormente. Los ejemplos de dialquilcarboxamida incluyen N, /V-dimetilcarboxamida, /V-metil-A/-etilcarboxamida y similares. El término "dialquilcarboxamida sustituida" significa dos grupos alquilo unidos a la amina de una amida, en donde uno o ambos grupos es un "alquilo sustituido" como se define anteriormente. Se entiende que estos grupos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos incluyen N,N-dibencilcarboxamida, /V-bencil-/V-metilcarboxamida y similares. El término "arilalquílo" define un alquileno, tal como -CH2- por ejemplo, el cual se sustituye con un grupo arilo que puede sustituirse o no sustituirse como se define anteriormente. Los ejemplos de un "arilalquílo" incluyen bencilo, fenetileno y similares. Un residuo de especies químicas, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones conclusivas, se refiere a un fragmento estructural, o una porción que es el producto resultante de las especies químicas en un esquema de reacción particular o formulación subsecuente o producto químico, independientemente de si el fragmento estructural o porción se obtiene actualmente de las especies químicas. De este modo, un residuo etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades de repetición -OCH2CH2O- en el poliéster independientemente de si se utiliza el etilenglicol para preparar el poliéster. De manera similar, un residuo 2,4-tiazolidindiona en un compuesto químico se refiere a una o más porciones 2,4-tiazolidindiona del compuesto, independientemente de si el residuo se obtuvo haciendo reaccionar 2,4-tiazolidindiona para obtener el compuesto. El término "residuo orgánico" define un residuo que contiene carbono, es decir un residuo que comprende al menos un átomo de carbono, e incluye pero no se limita a los grupos, residuos o radicales que contienen carbono definidos anteriormente. Los residuos orgánicos pueden contener varios heteroátomos o unirse a otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o similares. Ejemplos de residuos orgánicos incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, amino mono o disustituidos, amida, etc. Los residuos orgánicos pueden preferiblemente comprender 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 15 átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Un sinónimo muy cercano del término "residuo" es el término "radical" que como se utiliza en la especificación y reivindicaciones conclusivas, se refiere a un fragmento, grupo o subestructura de una molécula descrita en la presente, independientemente de cómo se prepara la molécula. Por ejemplo, un radical 2,4-tiazolidindiona en un compuesto particular tiene la estructura independientemente de si la tiazolidindiona se utiliza para preparar el compuesto. En algunas modalidades, el radical (por ejemplo un alquilo) puede modificarse adicionalmente (es decir, alquilo sustituido) teniendo unidos al mismo uno o más "radicales sustituyentes". El número de átomos en un radical dado no es crítico para la presente invención a menos que se indique lo contrario en alguna otra parte en la presente. Radicales inorgánicos" como el término se define y utiliza en la presente no contiene átomos de carbono y por lo tanto comprende únicamente átomos diferentes del carbono. Los radicales inorgánicos comprenden combinaciones unidas de átomos seleccionados de hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, azufre, selenio y halógenos tales como flúor, cloro, bromo, y yodo, que pueden presentarse individualmente o unirse juntos en sus combinaciones químicamente estables. Los radicales inorgánicos tienen 10 o menos o preferiblemente uno a seis o uno a cuatro átomos inorgánicos como se listan anteriormente unidos juntos. Los ejemplos de radicales inorgánicos incluyen, pero no se limitan a amino, hidroxi, halógenos, nitro, t i o I , sulfato, fosfato y radicales inorgánicos comúnmente conocidos. Los radicales inorgánicos no tienen unidos en la presente elementos metálicos de la tabla periódica (tales como los metales álcali, metales alca I inotérreos, metales de transición, metales lantánidos, o metales actínidos), aunque tales iones metálicos pueden algunas veces servir como un catión farmacéuticamente aceptable para radicales inorgánicos aniónicos tales como un sulfato, fosfato o radicales inorgánicos aniónicos similares. Los radicales inorgánicos no comprenden elementos metaloides tales como boro, aluminio, galio, germanio, arsénico, estaño, plomo o telurio, o elementos de gas noble, a menos que se indique de otra manera específicamente en alguna otra parte en la presente. "Radicales orgánicos" como el término se define y se utiliza en la presente contiene uno o más átomos de carbono. Un radical orgánico puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, o 1-4 átomos de carbono. Los radicales orgánicos con frecuencia tienen hidrógeno unido a al menos alguno de los átomos de carbono del radical orgánico. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas modalidades, un radical orgánico puede contener 1-10 heteroátomos inorgánicos unidos a las mismas, o en la presente, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen, pero no se limitan a radicales alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsuifinilo, t i o a I q u i I o , tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, anlo sustituido, heteroarilo, heterocíclicos o heterociclicos sustituidos, en donde los términos se definen en alguna otra parte en la presente. Pocos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi , radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares. El término "amida" como se define en la presente y se utiliza en la especificación instantánea se refiere a un grupo o residuo funcional que contiene un grupo carbonilo (CO) unido a un átomo de nitrógeno, es decir un residuo que tiene la fórmula: Se entenderá que para los propósitos de esta descripción y las reivindicaciones anexas, cualquier molécula o compuesto que comprende el grupo o residuo funcional anterior puede llamarse una amida, independientemente de la identidad de los tres grupos sustituyentes no específicos. Por ejemplo, si el carbono carbonilo y uno de los sustituyentes de nitrógeno no específico se unen a átomos de carbono, el compuesto resultante se describirá en la presente como una "amida". No obstante, si el sustituyente del grupo carbonilo fuera un segundo átomo de nitrógeno, como se muestra posteriormente, el compuesto resultante sería aún llamado una "amida" en la presente, aun cuando mucha de la experiencia ordinaria en la técnica puede con frecuencia utilizar un término más específico, tal como "urea". De manera similar, si el sustituyente del grupo carbonilo fuera un átomo de oxígeno, el compuesto sería aún llamado una amida en la presente, aun cuando el término más específico "uretano" podría emplearse alternativamente.

Compuestos de la Invención Algunas modalidades descritas de la invención se relacionan a un género de compuestos de la Fórmula (200): (200) en donde: a) los residuos B, H, I, J y K se seleccionan independientemente de residuos -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R10i)-, -N(R102)-, -C(R103)(Rio4)-, -C(Rio5)(Ri06)-, o -C(R107)(Rioe)-, V de cero a dos de los residuos B, H, I, J o K pueden ausentarse; en donde: i) R101, R102, R103, R104, R 105, R106, Rio7 y R108 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un residuo orgánico que comprende 1 a 12 átomos de carbo no; o dos de los residuos ioi> R102. Rio3> io4> R 105, R106, R107 y R108 pueden conectarse juntos para formar un residuo sustituyente exocíclico que comprende 1 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos de anillo opcionales seleccionados de O, S o N; y ¡i) B, H, I, J y K junto con el Ar5 forman un anillo que contiene al menos un residuo de amida que tiene la fórmula en donde Rx es un residuo R 101 o R102; b) Ar5 es un residuo arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido que comprende de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos de anillo opcionales seleccionados de O, S o N; c) Ar6 es un residuo arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido que comprende de 2 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos de anillo opcionales seleccionados de O, S o N; d) R10g es hidrógeno, hidroxi, o un residuo orgánico que comprende 1 a 10 átomos de carbono; e) está ya sea presente o ausente; f) W, X, Y y Z están independientemente o juntos -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O- o -NH-, para formar un residuo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-imidazolidin-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En las modalidades descritas inmediatamente en lo anterior, los radicales W, X, Y y Z junto con el átomo de carbono, forman uno de cuatro heterociclos de cinco miembros separados, seleccionados del residuo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, como se muestra en el dibujo siguiente: 2,4-imidazolidindiona 2-tioxo-imidazolidin-4-ona Para propósitos de facilidad de referencia y brevedad, los residuos heterocíclicos 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-tiazolid¡n-4-ona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-imidazolidin-4-ona pueden genéricamente llamarse un residuo o radical heterociclico "HAr". Cuando se emplea la terminología "HAr", puede relatarse una descripción alternativa caracteriza la invención, que se relaciona estrechamente al género de los compuestos de la fórmula 200 descrita anteriormente. Esta descripción alternativa se relaciona a un género de compuestos que tienen la estructura en donde a) Ar5 es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; b) B, H, I, J y K se seleccionan independientemente de -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R10i)-, -N(R102)-, -C ( R ? 03) ( R t 04 ) - , -C(Rios)(Rio6)- o -C(RIO7)(RIOB)-> en donde uno, o dos de B, H, I, J o K pueden estar ausentes opcionalmente; y i) R101 , Rio2, Rio3, Rio , Ríos. io6> R107 y íos se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un radical orgánico que comprende 1 a 12 átomos de carbono; ii) dos de B, H, I, J y K forman al menos un radical que tiene la estructura en donde Rx es un radical R101 o R102; iii) Ar5 junto con B, H, I, J y K comprenden de 2 a 24 átomos de carbono; c) Ar6 es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido que comprende de 2 a 18 átomos de carbono; d) R109 es hidrógeno, hidroxi o un radical orgánico que comprende 1 a 10 átomos de carbono; e) está ya sea presente o ausente; f) HAr es un heterociclo que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La descripción detallada de las modalidades preferidas relatadas posteriormente se pretende para ser aplicable, a la extensión razonablemente posible, a cualquiera de las dos descripciones alternativas de los compuestos de la invención citados inmediatamente antes. Ar5 es un residuo o radical arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Como se observa en las definiciones anexas, los radicales arilo tienen al menos un residuo "benceno" aromático de seis miembros en la presente, aunque los anillos aromáticos adicionales podrían unirse al mismo, para formar, por ejemplo, un radical naftaleno o bifenilo. Los residuos del anillo arilo se unen al radical Ar6, y tienen unidos a éste un residuo de anillo aromático que comprende uno o más de los residuos B, H, I, J y K. En muchas modalidades, /\G$ es un radical benceno, que puede ser opcional y adicionalmente sustituido con uno o más radicales o residuos orgánicos o inorgánicos adicionales. Ar5 puede también comprender un radical o residuo heteroarilo, en donde el término se define en alguna otra parte en la presente. El residuo del anillo heteroarilo se une al radical Ar6 y un residuo del anillo heterocíclico no aromático que comprende uno o más de los residuos B, H, I, J y K. En muchas modalidades, Ar5 comprende un anillo piridina, pirimidina o pirazina. Los residuos del anillo arilo o heteroarilo pueden opcional y adicionalmente tener uno, dos o más residuos sustituyentes adicionales o radicales unidos a los anillos arilo o heteroarilo de manera que comprenden un residuo o radical "arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido", como los términos como se define en alguna otra manera en la presente. Los sustituyentes adicionales pueden seleccionarse de residuos orgánicos, radicales inorgánicos, o radicales orgánicos como aquellos términos se definen el alguna otra parte en la presente. En algunas modalidades, el anillo Ar5 arilo o heteroarilo se sustituye con uno o dos sustituyentes adicionales independientemente seleccionados de un halógeno, un armiño, o un radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de un alquilo, amino mono-sustituido, o amino di-sustituido, un alcoxi o un haloalcoxi. En algunas modalidades, Ar5 es un anillo benceno opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado de un halógeno, un amino, o un radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionado de un alquilo, un amino mono-sustituido, o amino di-sustituido, un alcoxi o un haloalcoxi. Un ejemplo de un radical Ar5 sustituido que comprende un anillo benceno y un sustituyente adicional sería un radical que tiene la estructura mostrada posteriormente, en donde Ra es el residuo o radical sustituyente adicional.

Como se dibujo inmediatamente anterior, y en alguna otra parte en la presente, el radical Ar5 se une también a un residuo del anillo heterocíclico no aromático que comprende uno o más de los residuos B, H, I, J y K, en donde el residuo del anillo heterocíclico no aromático se une a átomos de carbono adyacentes en el anillo de arilo o heteroarilo Ar5. Uno o dos de los residuos B, H, I, J y K pueden estar ausentes opcionalmente. Por lo tanto, el residuo de anillo heterocíclico aromático puede formar anillos de cinco, seis, o siete miembros, en donde los carbonos que son parte del anillo arilo o heteroarilo Ar5 también se considera ser parte del residuo del anillo heterocíclico no aromático. Los residuos B, H, I, J y K se seleccionan independientemente de residuos -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R10i)-, -N(R102)-, -C(Ri03)(Rio4)-, -C(Ri05)(Rio6) 0 -C(Rio7)(Rioe)-, con la condición de que dos de B, H, I, J y K deben formar un residuo de amida, como se discutirá más adelante adicionalmente. R101. R102, R103, R104, R105, Ríos, R107 y Ríos pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un radical orgánico. En muchas modalidades, los radicales orgánicos para R10i, R102, R103, Rio4, R105, R 106 , ío? y R 108 comprenden 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, los radicales alquilo inferior tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo son particularmente sustituyentes R101 , R102, R103, R-104 , Ríos. R106, R107 y 108 adecuados. Aunque no se desee unirse por teoría, los compuestos de amida heterocíclicos de la invención, incluyen el radical Ar5 junto con el residuo del anillo heterocíclico no aromático y cualesquiera radicales sustituyentes adicionales para Ar5 se seleccionan de manera que el radical Ar5 tiene una geometría, tamaño y polaridad que es adecuada para dejar a los compuestos de la invención ¡nteractuar con y sustancialmente llenarse, adaptarse sin embargo dentro de las regiones de unión de las moléculas biológicas objetivo, de manera que contribuya a la unión efectiva de los compuestos de los sitios de unión en las moléculas objetivo biológicas. Por lo tanto, en algunas modalidades, el radical Ar5, junto con el residuo del anillo heterociclico no aromático y cualesquiera radicales sustituyentes adicionales para Ar5 comprende de 2 a 24 átomos de carbono, o de 3 a 20 átomos de carbono, o de 4 a 18 átomos de carbono, o de 5 a 16 átomos de carbono. Se debe observar que para todos los compuestos de la invención, los residuos B, H, I, J y K junto con el Ar5 forman un anillo heterociclico no aromático que contiene al menos un residuo de amida. Los residuos de amida como se definen en alguna parte en la presente para propósitos de esta descripción tienen la estructura indicada posteriormente, en donde Rx es un residuo R 101 O R 102 ¦ El residuo de amida está contenido dentro de un anillo heterociclico no aromático que comprende B, H, I, J y K. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, el radical anillo que comprende el anillo Ar5 y el anillo heterociclico no aromático que comprende B, H, I, J y K tendría la estructura mostrada inmediatamente después: N— B 0=C 'J— K en donde Rx es un residuo R10i o Rio2- En tales modalidades, el átomo o residuo J podría ser una de varias alternativas. Si el átomo o residuo J fue un residuo -C(R1o3)(Rio4)-, la estructura resultante sería: Tales compuestos cíclicos que comprenden un grupo de amida cuyo carbono carbonilo se une a otro carbono se llaman con frecuencia "lactamas". Alternativamente, si J es un átomo de oxígeno, los compuestos resultantes se llaman "carbamatos cíclicos", y tendrían la estructura: Si el átomo o residuo J es un residuo -N(R 02)-> los compuestos resultantes se llaman una "urea cíclica" y tendrían la estructura: Se entenderá que en las diversas modalidades descritas anteriormente, 0, 1 ó 2, de los residuos B, H, I, J o K podrían ausentarse. Normalmente, los residuos B y K se unen a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo o heteroarilo Ars. Por lo tanto, el anillo que comprende los residuos B, H, I, J y K con frecuencia comprenden 5, 6 ó 7 átomos de anillo y los residuos B, H, I, J y K forman al menos un residuo de amida. En algunas modalidades B, H, I, J y K junto con Ars forman un anillo que contiene al menos un residuo de amida que tiene una de las Fórmulas (205a-k) en donde Ar5 es benceno o un radical benceno sustituido. Las estructuras similares pueden formarse en donde Ar5 es un heteroarilo, tal como piridina, pirimidina, pirazina y similares: (205d) (205e) (205f) (205J) (205k) En el dibujo anterior, R101 , R102, R103, R 104 , R105. R106. R107, R108, R110, R 111 o R112 pueden seleccionarse independientemente de sustituyentes inorgánicos, que incluyen, pero no se limitan a sustituyentes inorgánicos tales como hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, o amino. R101 , R102. R103, R104, R105. Ríos. R107, Ríos, R110, R111 o R 112 pueden también seleccionarse independientemente de residuos orgánicos o radicales orgánicos, ya que aquellos términos se definen en alguna parte en la presente. Los ejemplos de residuos o radicales orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a un residuo alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aciloxi, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, arilo, heteroarilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida alquilcarboxamida sustituida dialquilcarboxamida o dialquilcarboxamida sustituida. En algunas modalidades, los grupos Rioi> R102, R103, R104, Ríos. io6> Rio7> Ríos, R110, R 111 o R112 preferidos son residuos alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido o haloalcoxi, particularmente aquellos que comprenden de 1 a 12 carbonos, 1 a 6 carbonos o 1 a cuatro carbonos. En algunas modalidades, el residuo unido al átomo de nitrógeno de los grupos de amida (es decir, R-101 o R102), puede ser hidrógeno o un radical orgánico que comprende 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, R-101 o R102 es un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo, n-propiio, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo. En algunas modalidades, los radicales metilo, etilo o i-propilo son residuos R10i o R102 preferidos. Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos lactama de la Fórmula (206): (206) Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos lactama de la Fórmula (207): (207) Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos de la Fórmula (208): (208) En algunas modalidades R101 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. Algunos ejemplos R101 es un alquilo lineal o ramificado de C1-C12. En otros ejemplos R 0i es un alquilo lineal o ramificado de Ci-Cs- En aún otros ejemplos R10i es un alquilo lineal o ramificado de C1-C6. En aún otros ejemplos R101 es un alquilo lineal o ramificado de Ci-C4. Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos de la Fórmula (200) en donde los dos sustituyentes R de -C(R103)(Rio4)-, -C(Rio5)( ioe)-, o -C(R,07)(Rio8)-, juntos forman un anillo cicloalquilo exocíclico, que puede contener opcionalmente grupos del átomo O, S o N-alquilo dentro del anillo. En muchas modalidades, el anillo cicloalquilo exocíclico comprende de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos representativos incluyen anillos exocíclicos cicloprop ilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos representativos de los compuestos que comprenden un anillo lactama de cinco miembros en donde -C(Rio3)(R-io4)- juntos forman un cicloalquilo exocíclico, incluidos aquellos de las Fórmulas (209a-c). (209a) (209b) (209c) Uno o dos de los carbonos de los anillos exocíclicos podrían reemplazarse opcionalmente con un residuo O, S o N-alquilo, para formar tetrahidrofuranilo, tetrahidropirrolidinilo y tetrahidrotiofuranilo y radicales del anillo exocíclico similares. Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos en donde -C(Rio5)(Rioe)- forman un cicloalquilo exocíclico opcionalmente sustituido con O, S o N-alquilo. Los ejemplos representativos de los compuestos para (205b) en donde -C(R103)(Ri04)- forman juntos un cicloalquilo opcionalmente sustituido con O, S o N-alquilo incluidos aquellos de las Fórmulas (209d-f) .

Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos de la Fórmula (200) en donde -C(Rio7)(Rioe)- forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido con O, S o N-alquilo. Algunas modalidades de la invención se relacionan a compuestos de la Fórmula (200) en donde -C(Ri03)(Rio )-, -C(R1 03)(Rio6)- y -C(Rio7)(Rioe)- independientemente forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido con O, S o N-alquilo. En algunas modalidades R101 es un alquilo sustituido que incluye arilalquilo, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo. Algunos ejemplos representativos son de las Fórmulas (210a-b): en donde R 115 , R116, R-117 , Rus y R 119 son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, heteroarilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, t i o a I q u i I o , tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida o dialquilcarboxamida sustituida, y Nx representa el número de nitrógeno en el anillo en donde x es 1, 2 ó 3 de este modo forman un piridilo, pirimidinilo o triazinilo sustituido sin sustituir respectivamente. En algunas modalidades R101 es un alquilo sustituido que incluye heteroarilalquilo. Algunos residuos heteroarilo interesantes son anillos de cinco miembros, algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aquellos de las Fórmulas (212a-x): en donde R115, R 116. R117, us y R 119 s o n independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alquilsulfonamida, alquilsulfonamida sustituida, arilsu Ifonamida , heteroarilsulfonamida, alquilurea, alquiltiourea, arilurea, acilo, acilo sustituido, alquilcarbamato, arilcarbamato, alquiltiocarbamato, alquiltiocarbamato sustituido, ariltiocarbamato, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, tiohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida o dialquilcarboxamida sustituida. Se entenderá que los compuestos de la Fórmula (200) poseen residuos heteroarilo en donde N-R222 es un hidrógeno, de manera que los tautómeros son posibles y están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, el triazol (212e) puede existir en varias formas tautoméricas cuando R 17 es hidrógeno. Estas formas pueden representarse como se muestra: Otras estructuras representadas que pueden existir como varias formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, (212 i ) , (212m), (212t) y (212u). Los compuestos de la invención comprenden un radical del anillo Ar6 que es un residuo arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, ya que aquellos términos se definen en alguna parte en la presente. ?te se une al anillo aromático de Ar5 y a un átomo de carbono que puentea y se une al heterociclo HAr. Los átomos que comprenden el anillo aromático de Ar6 pueden unirse opcionalmente a uno, dos, tres o cuatro sustituyentes del anillo, de manera que forman un anillo arilo sustituido o heteroarilo sustituido, ya que aquellos términos se definen en alguna parte en la presente. Los residuos o radicales sustituyentes opcionales unidos a Ar6 pueden seleccionarse de radicales inorgánicos u orgánicos ya que aquellos términos se definen en alguna parte en la presente. Aunque no se desea unirse por teoría, los compuestos de amida heterociclicos de la invención, incluyendo el radical Ar6 junto con cualesquiera radicales sustituyentes adicionales se seleccionan de manera que el radical Ar6 tiene una geometría, tamaño, y polaridad que es adecuada para dejar a los compuestos de la invención interactuar con y llenar sustancialmente, todavía adaptar dentro, de las regiones de unión de las moléculas biológicas objetivo, de manera que contribuye a la unión efectiva de los compuestos a los sitios de unión en las moléculas objetivo biológicas. Por lo tanto, en algunas modalidades el radical arilo o heteroarilo A s, junto a cualesquiera radicales sustituyentes adicionales para comprender de 2 a 18 átomos de carbono, o de 3 a 12 átomos de carbono, o de 4 a 10 átomos de carbono, o de 5 a 8 átomos de carbono. En muchas modalidades, es un radical aromático o heteroaromático de seis miembros, sustituido o sin sustituir, tal como un radical del anillo benceno, piridina, pirimidina o pirazina. En tales modalidades, cualquier orientación relativa de las uniones a Ar5 y al átomo de carbono que puentea a los heterociclos HAr (es decir, orto, meta o para) puede emplearse. No obstante, en algunas modalidades, una orientación "meta" de las uniones a Ar5 y al átomo de carbono que puentea a los heterociclos HAr puede proporcionar superior actividad biológica. Tales anillos Ar6 "meta" pueden tener sustituyentes adicionales, como se discute anteriormente. En algunas de tales modalidades Ar6 tiene la fórmula (215a), (215b), (215c) o (215d): en donde R125, R126, R127 y R128 pueden seleccionarse independientemente de sustituyentes inorgánicos que incluyen, pero no se limitan a hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxilo o amino, o residuos o radicales orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a un residuo alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, ciano, aciloxi, amino mono-sustituido, amino disustituido, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tíohaloalquilo, carboxi, carboalcoxi, alq uilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida o dialquilcarboxamida sustituida. En algunos compuestos de la invención que comprenden anillos Ar$ de fórmulas (215a-d), R125 no es hidrógeno. Aunque la base bioquímica para el efecto puede no necesariamente ser bien entendida, se cree que la presencia de un sustituyente R125 no hidrogénico puede significativa e inesperadamente mejorar la actividad de los compuestos como agentes para modular metabolismo de lipido o carbohidrato, y/o producir actividad anti-d ¡abética y/o anti-colestérica. En algunas modalidades, los residuos R125 preferidos son un residuo alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, halógeno, amino, amino mono-sustituido, o amino di-sustituido, particularmente aquellos que comprenden de 1 a 6 carbonos, o 1 a cuatro carbonos. Inesperadamente puede obtenerse con frecuencia buena actividad biológica si R125 es un radical orgánico pequeño tal como un radical metoxi, trifluorometoxi , dimetilamino, o cloruro, de manera que produce un radical Are que comprende las Fórmulas (217a), (217b), (217c) o (217d): en donde R126, R127 y R128 son independientemente o juntos hidrógeno o halógeno. Los compuestos de la invención tienen un átomo de carbono unido tanto al radical Ar6 como el radical heterocíclico HAr, de manera que puentea o une el radical Ar6 y el radical heterocíclico HAr. El átomo de carbono de puente soporta un sustituyente R109 que puede seleccionarse de hidrógeno, hidroxi o un residuo orgánico que comprende 1 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades R109 se selecciona de hidrógeno, un radical alquilo, un alquilo sustituido, hidroxi, un alcoxi o un haloalquilo.

En muchas modalidades, R109 es hidrógeno. En algunas modalidades representa una unión presente y el compuesto es un compuesto bencilideno que tiene la Fórmula (220): Cuando se presenta tanto las configuraciones E como Z de la unión carbono-carbono entre el carbono bencilideno y el heterociclo HAr están dentro del alcance de la invención. Cualquier isómero puede predominar o presentarse en forma pura, o en una mezcla, que puede o no tener proporciones iguales de los isómeros E y Z. Por ejemplo, 2,4-tiazolidindiona y 2-tioxo-4-tiazolidindiona de la Fórmula (200) pueden tener las siguientes estructuras respectivamente: Cuando únicamente uno de los dos isómeros se muestra en esta especificación o en las reivindicaciones, se debe presumir que tanto isómeros como mezclas de la misma se pretenden a menos que el contexto lo haga simple que únicamente se pretenda un solo isómero.

En algunas modalidades representa una unión ausente y el compuesto es un compuesto bencilo con una sola unión carbono-carbono entre un carbono bencílico y el anillo HAr, los compuestos tienen la fórmula (222): Como ya se observó anteriormente, el radical de anillo heterocíclico de 5 miembros que comprende los grupos W, X, Y y Z forman uno de cuatro heterociclos, seleccionados de un residuo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, que puede colectivamente llamarse heterociclos "HAr". Los cuatro posibles residuos heterocíclicos HAr se muestran en el dibujo siguiente: Todos los cuatro heterociclos HAr mostrados anteriormente comprenden al menos un átomo de nitrógeno del anillo unido a un átomo de hidrógeno. Los átomos de hidrógeno unidos al nitrógeno de todos los cuatro de los heterociclos HAr se conocen ser suficientemente acídicos de manera que reaccionan con las bases de laboratorio comunes tales como compuestos de amida orgánicos, sales hidróxido y similares. La acidez de los cuatro heterociclos HAr proporciona un método fácil para preparar sales de los compuestos de la invención, por la reacción con una base apropiada, de manera que genera un anión del compuesto de la invención y un catión derivado de la base empleada. Las sales formadas por tales reacciones tienen la estructura Una amplia variedad de bases podría emplearse para producir tales sales, incluyendo hidróxidos de metal álcali monovalentes, hidróxidos de metal alcalinotérreo divalentes, o bases que comprenden sales metálicas trivalentes tales como aluminio. Alternativamente, las bases orgánicas tales como aminas primarias, secundarias o terciarias pueden hacerse reaccionar con los hidrógenos acídicos de los compuestos de la invención para formar sales amonio. La base y/o su catión asociado se eligen de manera que proporcionan características de solubilidad, toxicidad y/o biodisponibilidad deseada en la sal después de la formación de las sales deseadas. La identidad de la base y/o el catión resultante variará por supuesto un poco con la identidad del compuesto de la invención, y la naturaleza de la composición farmacéutica que va a emplearse y su forma física como un sólido o líquido, y la naturaleza de cualesquiera solventes y/o portadores empleados. No obstante, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos ha publicado una lista de cationes farmacéuticamente aceptables para sales farmacéuticamente aceptables que incluyen cationes aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, cationes amonio formados por las reacciones de compuestos acídicos con benzatina, cío rop roca i n a , colina, dietanolamina, etilend ¡amina , meglumina, procaína, t-butilamina, y tris(hidroximetil)aminometano ("Tris"). Tales sales "farmacéuticamente aceptables" se emplean con frecuencia y/o evalúan para uso en la invención simplemente debido a la probabilidad de escrutinio regulatorio de la FDA disminuido. El ejemplo 25 proporciona un ejemplo de la síntesis de una sal "Tris" particularmente útil de uno de los compuestos de la invención. También, uno o más compuestos descritos en la presente pueden incluir sales zwitteriónicas formadas por la reacción de un nitrógeno contenido internamente dentro del compuesto, tal como una amina, anilina, anilina sustituida, piridilo y residuos similares con el hidrógeno acídico del grupo HAr. Alternativamente, un nitrógeno básico contenido internamente dentro del compuesto puede hacerse reaccionar con un ácido externo, tal como HCI, ácido sulfúrico, un ácido carboxílico o similares. Los compuestos descritos en la presente pueden existir en varias formas tautoméricas. Por ejemplo, compuestos 2,4-tiazolidindiona descritos en la presente pueden existir en la forma de tautómeros (224a), (224ab), y (224ac).

Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que los tautómeros pueden también existir con compuestos de la invención que contiene la 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-imidazolidín-4-ona. Para conveniencia, todos los tautómeros pueden presentarse en la presente por una sola fórmula, pero se entiende que todos los tautómeros están dentro el alcance de la invención. Los compuestos seleccionados de la invención pueden también describirse más estrechamente que las modalidades más amplias descritas anteriormente. Dos ejemplos de tales descripciones más estrechas se establecen posteriormente, pero los significados de los diversos términos relevantes y símbolos pretenden el mismo como aquellos mismos términos y símbolos en la descripción anterior. En una descripción más estrecha de la invención, la invención se relaciona a un compuesto que tiene la estructura en donde a) el residuo tiene la estructura en donde R 101 , R102, R103, 104, R105, R106, Rno, R111 y R1 2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un residuo orgánico que comprende 1 a 6 átomos de carbono; b) Ar6 tiene la estructura en donde R125 es halógeno, o un residuo sustituyente orgánico que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, amino, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi o haloalcoxi; y R126, R127 y 128 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino y/o sustituyentes orgánicos que comprenden 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, aciloxi, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi o haloalcoxi; c) están ya sea presentes o ausentes; y d) W, X, Y y Z juntos forman un radical heterociclico que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En aún otra descripción más estrecha de la invención, la invención se relaciona a un compuesto que tiene la estructura en donde a) el residuo en donde R101, R103, R104, Ríos, R106 y R110 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o un alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono. b) Ar6 tiene la estructura en donde R126, R127 y R128 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un halógeno; y c) W, X, Y y Z juntos forman un radical heteroc icl ico que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención también proporciona, pero no se limita a, los compuestos de especies específicas establecidos en los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Realización de Compuestos de la Invención Varios métodos sintéticos pueden emplearse en la realización de compuestos descritos en la presente. Un conjunto representativo de trayectorias sintéticas se muestra en la Figura 8 para la síntesis de precursores del radical Ar5 y el anillo heterocíclico no aromático unido que comprende un grupo amida. Los precursores sintéticos cuya síntesis se muestra en la Figura 8 que puede acoplarse con Ar6 y subsecuentemente elaborarse para proporcionar los compuestos de la invención por los métodos ilustrados en la Figura 9. Un método para sintetizar precursores del radical Ar5 se muestra en la Figura 8, y comienza con anilinas de la estructura (230), muchas de las cuales están comercialmente disponibles de proveedores tales como Aldrich Chemical Company of Milwaukee Wisconsin. Los compuestos de la estructura (230) pueden acoplarse con un derivado de cloruro ácido apropiadamente sustituido del ácido acrílico para dar amida (232). Los grupos R103, Ríos y R106 pueden introducirse en los compuestos de la invención por la selección del cloruro de ácido acrílico apropiadamente sustituido. Tales cloruros de ácido acrílico están disponibles de una variedad de métodos conocidos, incluyendo como productos de reacciones Wittig de aldehidos y cetonas apropiados con ¡lides de fósforo de derivados de ácido haloacético. La amida (232) puede también prepararse por métodos conocidos en la técnica utilizando un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, una carbodiimida. La amida (232) se convierte a 2-???-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolina (234) a través de una ciclización del Ácido Lewis. Un ácido Lewis que puede utilizarse en el proceso es, por ejemplo, AICI3. Los ácidos minerales pueden efectuar la misma ciclización. En esta etapa R10 puede introducirse para dar 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (236), dejando R101-LG, en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf y similares para hacer reaccionar con el anión nitrógeno de 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (234). El anión de 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (234) puede generarse utilizando una base tal como, por ejemplo, KOH/DMSO, NaH y similares. Otro método, por ejemplo incluye el uso de anilina (237) que puede acoplarse con un cloruro ácido para dar amida (238). Los grupos R103 y R104 pueden introducirse en compuestos de la invención por la selección del cloruro ácido apropiado. La amida (238) puede también prepararse por métodos conocidos en la técnica utilizando un ácido carboxílico y agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, una carbodiimida. En esta etapa, R101 puede introducirse para dar la amida (240) dejando R101-LG reaccionar con el anión nitrógeno de la amida (238), en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, y similares. Puede prepararse el 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol (242) de la amida (240) a través de una ciclización asistida por Pd. Varios ligandos con Pd pueden emplearse, tales como, por ejemplo, triciclohexil-fosfina. El grupo metoxi de la amida (242) puede convertirse a fenol (244) utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, BBr3. El fenol resultante (244) puede convertirse en triflato (246) o similares, utilizando anhídrido tríflico o reactivo similar que es adecuado para acoplamiento con Ar6. Otro método, por ejemplo, incluye el uso de fenilendiaminas fácilmente disponibles de la estructura (248), que pueden condensarse con cloruro de oxililo para dar quínoxalin-2,3-diona (250). R10i puede introducirse dejando R101-LG reaccionar con el anión de nitrógeno de quinoxalin-2 , 3-diona (250) en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, y similares. R102 puede introducirse dejando a R102-LG reaccionar con el anión de nitrógeno de quinoxalin-2, 3-diona (250) en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OTf, y similares. R101 y 102 pueden ser los mismos o diferentes. La quinoxalin-2, 3-diona (252) pueden bromarse para dar quinoxalin-2, 3-diona (254) utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, Br2 o equivalente, en un solvente apropiado, tal como ácido acético. La brominación podría también llevarse a cabo antes de la introducción de R 0i y Ríos- Varios métodos sintéticos pueden emplearse acoplando Ar5 y Ar6. Un conjunto representativo de trayectorias sintéticas se muestra en la Figura 9. Un método, por ejemplo, incluye acoplar un ácido borónico de la Fórmula (262), R140 = H, con un arilo que contiene carbonílo adecuado de la Fórmula (264), tal como R150 = Br, I, Cl, triflato o similares, para dar bíarilo (266) que se sustituye con un grupo carbonílo, tal como un grupo formilo (es decir, R109 = H). Alternativamente, ácido borónico (262) puede acoplarse con arilo (268), tal como cuando R150 = Br, I, Cl, triflato o similares, para dar biarilo (270) que se formila subsecuentemente utilizando técnicas conocidas en la técnica, tales como Vilsmeier o la reacción Vilsmeier-Haack, la reacción Gatterman, la reacción Duff, la racción Reimer-Tiemann o una reacción similar. Las reacciones de acoplamiento tales como aquellas descritas para la formación de Biarilo (266) y (270) pueden también conducirse utilizando ésteres borónicos, tales como en donde R 40 junto con el boro de un éster de borato pinacol (formación de estéres de pinacol: Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510, Ishiyama, T., et al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450; acoplando ésteres de pinacol; Firooznia, F. et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 213-216, manickamn, G. et al., Synthesis 2000, 442-446; todas las cuatro citaciones incorporadas en la presente para referencia). En el ejemplo para arilo (268) cuando R 50 es un triflato, puede fácilmente obtenerse por métodos conocidos del fenol correspond ¡ente . Puede también acilarse biarilo (270), por ejemplo por la reacción de Acilación F riede l-C rafts (utilizando un cloruro ácido) o similares para dar biarilo (266) en donde R109 no se hidrógeno. Alternativamente, en una manera de dos etapas, el biarilo (270) se formila realizando primero una etapa de halogenación para dar biarilo (272), tal como brominación, seguido por una reacción de intercambio de metal halógeno utilizando un complejo de alquil-litio o tributilmagnesato de litio como se describe por lida, et al., en Tetrahedron Letters 2001, 42, 4841-4844 y reacción con DMF o equivalente conocido en la técnica para dar biarilo (266) en donde R109 es H. El grupo carbonilo de biarilo (266) puede condensarse subsecuentemente con un heterociclo que posee una porción de metileno activo, tal como 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-imidazolid in-4-ona para dar bencilideno (274). El grupo carbonilo de biarilo (266) puede también reducirse, tal como borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, o similares, para dar alcohol bencílico (276, R160 = OH) y convertir a bromuro de bencilo (278, R1 6o = Br) con HBr o algún otro método conocido en la técnica, tal como PPh3/CBr4 o convertido a otro grupo saliente tal como, por ejemplo, mesilato o yoduro. El bromuro de bencilo (278, R 160 = Br) o compuesto similar se deja reaccionar con el o los aniones de 2,4-tiazolidindiona para dar biarilo [(280), en donde: W= -C(O)-, X= -NH-, Y= -C(O)- y Z = -S-]. De manera similar, los aniones de otros heterociclos descritos en la presente pueden utilizarse. Alternativamente, el biarilo [(280), en donde: W= -C(O)-, X= -NH-, Y= -C(O)-, X= -NH-, Y= -C(O)- y Z = -S-] puede prepararse por una reducción de bencilideno [(274), en donde: W= -C(O)-, X= -NH-, Y- -C(O)-, X = -NH-, Y= -C(O)- y Z = -S-] utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como hidrogenación en la presencia de Pd/C, Mg/MeOH, L¡BH4 en THF/piridina y similares. Un número de métodos adecuados para reducir compuestos bencilideno a compuestos bencilo (incluyendo hidrogenación, reacción con reactivos de hidruro metálico, o disolviendo reducciones metálicas) se conoce por aquellos con experiencia en la técnica, y aquellos métodos pueden aplicarse en los métodos de la presente invención. En una manera alternativa, el acoplamiento puede tomar lugar entre arilo (282), tal como donde Ri50 = Br, I, Cl, triflato o similares, y ácido borónico (284, R1 0 = H o alquilo) para dar el biarilo de mención anterior (266). También, el arilo (282) puede acoplarse con ácido borónico (286) para dar biarilo (270). Empleando la misma estrategia como se describe anteriormente biarilo (270) puede convertirse a biarilo (266). El acoplamiento de dos anillos arilo pueden conducirse utilizando un ácido arilborónico o ésteres con un haluro de arilo (tal como yodo, bromo o cloro), triflato o tetraf luoroborato de diazonio; como se describe respectivamente en Suzuki, Puré & Applied Chem., 66:213-222 (1994), Miyaura and Suziki, Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura anz Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke and Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3376-3388 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997), Firooznia, et al., Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999), y Darses, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 133: 095-1102 (1996); todos incorporados en la presente para referencia. De acuerdo a esta reacción de acoplamiento, los precursores tales como (262) y (264) pueden emplearse: (262) (264) donde Ri40 es ya sea alquilo, cicloalquilo (es decir pinacol) o hidrógeno y Ri50 es un haluro (tal como yodo, bromo o cloro), triflato o tetrafluoroborato de diazonio. Alternativamente, se entiende que los grupos de acoplamiento pueden revertirse, tales como el uso de (282) y (284) para lograr el mismo producto de acoplamiento: (282) (284) en donde Ri o y Riso tienen los mismos significados como se describe anteriormente. La preparación de los precursores anteriormente mencionados pueden prepararse por métodos fácilmente disponibles para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el éster borónico puede prepararse de arilo (282, en donde Ri50 = haluro) por conversión del haluro al aril-litio correspondiente, seguido por el tratamiento con borato de trialquilo. Se conocen métodos en la técnica para preparar ésteres de pinacol borónico de triflatos tales como arilo (282, en donde R150 = triflato). La reacción de acoplamiento puede también conducirse entre un haluro de arilzinc y un arilhaluro o triflato. Alternativamente, la reacción de acoplamiento puede también ejecutarse utilizando un derivado de ariltrialquilestaño y un arilhaluro o triflato. Estos métodos de acoplamiento se revisan por Stanforth, Tetrahedron 54:263-303 (1998) e incorporados en la presente para referencia. En general, la utilización de un procedimiento de acoplamiento específico se selecciona con respecto a precursores disponibles, quimioselectividad , reg ioselectividad y consideraciones estéricas. La condenación del carbonilo biarilo que contienen derivados (por ejemplo, la Figura 9, el compuesto (266)) con un compuesto de metileno activo adecuado, tales como, 2,4-tiazolidindiona, pueden lograrse por el uso de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el producto de biaril carbonilo de la reacción de acoplamiento puede condensarse con un compuesto de metileno activo para dar un compuesto de benciiideno de la Fórmula (200) (es decir, es una unión) como se describe por Tietze and Beifuss, Comprehensive Organic Synthesis (pergamon Press), 2.341-394, (1991), incorporada en la presente para referencia. Se entiende por aquellos expertos en la técnica que intermediarios tienen grupos hidroxilo unidos a la misma pueden formarse durante la condensación de biaril carbonilo que contiene un derivado y un compuesto de metileno activo, como se muestra posteriormente: Los grupos hidroxilo de intermediarios (267) se eliminan con frecuencia (como agua) durante la reacción de condensación, para formar el compuesto de bencilideno deseado. No obstante, las condiciones de la reacción pueden modificarse por el aislamiento o uso adicional de intermediarios que contienen hidroxilo, y tales modalidades están dentro del alcance de la invención. Los catalizadores efectivos para la condensación pueden seleccionarse de amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, ya sea como la base libre o la sal de amina con un ácido orgánico, tal como ácido acético. Ejemplos de catalizadores incluyen pirrolidina, piperidina, piridina, dietilamina y las sales de acetato de los mismos. Los catalizadores inorgánicos pueden también utilizarse para la condensación. Los catalizadores inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, tetracloruro de titanio y una base terciaria, tal como piridina; y óxido de magnesio, u óxido de zinc en un sistema de solvente inerte. Este tipo de condensación puede ser fuertemente dependiente de solvente y se entiende que la experimentación de rutina puede ser necesaria para identificar el solvente óptimo con un catalizador particular, preferiblemente los solventes incluyen etanol, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno; o mezclas de los mismos. En vista de las enseñanzas y descripción anterior, en algunos aspectos, la invención se relaciona a métodos para preparar los compuestos de la invención, en donde el método comprende a) acoplar i) un compuesto precursor Ar5 que tiene la estructura ¡i) con un compuesto precursor Ar6 que tiene la estructura iii) para formar un compuesto precursor que contiene carbonilo que tiene la estructura b) hacer reaccionar además el compuesto precursor que contiene carbonilo de manera que se conecta al carbonilo del precursor que contiene carbonilo un heterociclo HAr.

Los métodos para realizar los compuestos de la invención comprenden además etapas en donde la reacción adicional comprende condensar el compuesto precursor que contiene carbonilo con un compuesto que tiene la estructura Como se entiende por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica de la química orgánica sintética, las diversas estrategias sintéticas, reacciones orgánicas, y/o transformaciones de grupo funcional utilizadas en la presente pueden realizarse por un número de estrategias, reacciones, o procedimientos diferentes de aquellos explícitamente descritos anteriormente. Las referencias para otros procedimientos sintéticos que pueden utilizarse para las etapas sintéticas que conducen a los compuestos descritos en la presente pueden encontrarse en, por ejemplo, March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Weiley-lnterscience (1992); o Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funcional Group Preparations, VCH Publishers, Inc. (1989), ambas ¡ncorporadas en la presente para referencia.

Composiciones Farmacéuticas Aunque los compuestos descritos en la presente pueden administrarse como químicos puros, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. De este modo, otra modalidad es el uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de la misma y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los portadores deben ser 'aceptables' en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no demasiado nocivo al recipiente de los mismos. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellos adecuados para administración oral, enteral, parental (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), tópica, nasal, vaginal, oftalínica, sublingual o por inhalación. Las composiciones pueden, cuando es apropiado, presentarse convenientemente en formas de dosis de unidad discreta y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de introducir en asociación el compuesto activo con portadores líquidos, matrices sólidas, portadores semi-sólidas, portadores sólidos finamente divididos o combinaciones de los mismos, y luego, si es necesario el producto en el sistema de suministro deseado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis de unidad discreta tal como cápsulas de gelatina dura o suave, cápsulas o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o como gránulos; como una solución, una suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo puede también presentarse como un bolo, remedio o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo con recubrimientos entéricos. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsificación , vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o uno o más conservadores. Los compuestos pueden también formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de unidad de dosis en ámpulas, jeringas pre-llenas, recipientes de infusión de bolo pequeños o en recipiente de multidosis con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenerse por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso. Para administración tópica a la epidermis, los compuestos pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como el ingrediente activo de un parche transdérmico. Se describen sistemas de suministro transdérmicos adecuados, por ejemplo, en Fisher et al. (Patente Norteamericana (No. 4,788,603, incorporada en la presente para referencia) o Bawas et al. (Patente Norteamericana No. 4,931,279, 4,668,504 y 4,713,224; todas incorporadas en la presente para referencia). Los ungüentos y cremas pueden por ejemplo, formularse con una base oleosa o acuosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general contendrá también uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. El ingrediente activo puede también suministrarse a través de yontoforesis, por ejemplo, como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,140,122, 4383,529 ó 4,051,842; incorporada en la presente para referencia.

Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen formas de unidad de dosis tales como grageas que contienen ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; geles mucoad herentes, y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Cuando se desea, las composiciones descritas anteriormente pueden adaptarse para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo empleado, por ejemplo, por combinación de las mismas con ciertas matrices poliméricas hidrofílicas, por ejemplo, comprenden geles naturales, geles poliméricos sintéticos o mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden también contener otros adyuvantes tales como agentes saborizantes, colorantes, antimicrobianos o conservadores. Por lo tanto, en algunas modalidades de la invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad que puede utilizarse para tratar efectivamente diabetes, cáncer o aterosclerosis o metabolismo de lípido modulado, metabolismo carbohidrato, metabolismo de lípido y carbohidrato o diferenciación de adipocito en un mamífero.

Prueba de Actividad Biológica para Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención se ha encontrado que son compuestos potentes en un número de análisis biológicos, ambos in vitro e in vivo, que se correlaciona a, o son representativos de, enfermedades humanas. Por ejemplo, muchos de los compuestos de la invención pueden inducir la diferenciación de preadipocitos en adipocitos. Esta actividad biológica (Harris and Kletzien, Mol. Pharmacol. , 45:439-445 (1994); Wilson et al., J. Med. Chem. 39:665-668 (1996)) ha sido observada para ciertos compuestos que tienen actividad antidiabética en seres humanos (Teboul et al., J. Biol. Chem. 270:28183-28187 (1995)) y han sido utilizados por muchos en la técnica para seleccionar nuevos compuestos para actividad anti-diabética. La capacidad de los compuestos que inducen células del linaje adipocito para diferenciar pueden también correlacionarse a la capacidad de los compuestos para tratar o evitar otras enfermedades incluyendo enfermedades proliferativas tales como cánceres de mama, próstata y otros. Los compuestos de la invención han sido seleccionados en un análisis de diferenciación de adipocito in-vitro, como se describe en el Ejemplo 26. Se trataron células de pre-adipocito 3T3-L1 de ratón con compuestos en concentraciones menores de o 1 ? igual a 10"6 M durante 7 días. Las células de pre-adipocito que llegan á diferenciarse en adipocitos comienzan a acumular lípidos, y por consiguiente pueden exhibir un incremento en el contenido de lípido. Los resultados de la prueba se muestran en la Figura 1, en donde el contenido de lípido de las células después del tratamiento con los compuestos de la invención se despliega como una función de la identidad del compuesto y la concentración a la cual se aplica. El contenido relativo de lípido de las células se traza en la Figura 1 en relación a los resultados obtenidos por la aplicación del compuesto 24, que ha sido mostrado para ser un inductor potente de diferenciación de adipocito, y también un compuesto que es útil para el tratamiento de diabetes. Como puede verse de la Figura 1 y/o Ejemplo 26, varios de los compuestos cuya preparación se documenta en los ejemplos indujo diferenciación de los pre-adipocitos en concentraciones que varían tan bajo como 1 x 10"10 molar, y por lo tanto mostró una indicación positiva de actividad biológica suficiente para justificar además prueba in-vivo. Para demostrar la actividad de varios compuestos de la invención para efectividad y/o actividad para diferenciación de adipocito, el compuesto puede aplicarse en una concentración de aproximadamente 1 x 10"6 M durante un periodo de aproximadamente 7 días, a células 3T3-L1 de pre-adipocito de ratón, y medir el incremento de contenido de lípido de las células. Los compuestos pueden considerarse activos para diferenciación 7R de adipocito si la acumulación de lípido inducida es al menos aproximadamente 20%, o al menos aproximadamente 40% de la acumulación de lípido inducida por 5-[3-(3, 5,5,8, 8-pentametil-5,6,7,8-tetrahid ro-naftalen-2-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona cuando se aplica a cultivos control de células 3T3-L1 de pre-adipocito de ratón a una concentración de aproximadamente 1 x 10"7 M. La capacidad de los compuestos que funcionan como agentes antidiabéticos pueden demostrarse in-vivo en ciertos modelos animales conocidos para la diabetes del tipo 2 [Coleman, D. L, Diabetes, vol. 31, suppl 1 , pp 1-6, (1982); Chang A. Y. et al, diabetes, pp 466-470, (1986)]. Estos modelos animales conocidos incluyen entre otros, ratones db/db, ratones ob/ob, y ratones KKAy.

Prueba de Eficacia de Diabetes y Metabolismo Lípido en Ratones KKAy. (Véase Resultados en la Figura 2a-e y Ejemplo 27). De los tres modelos de ratón, los ratones KKAy exhiben los síntomas más severos de diabetes del tipo 2, incluyendo hiperglicemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia y por lo tanto son con frecuencia más difíciles de tratar. Como puede verse fácilmente de las Figuras 2a-2e, los compuestos de la invención se encontró que son muy efectivos para disminuir simultánea y benéficamente glucosa en suero, trlglicérido en suero, y/o colesterol en suero en ratones KKAy.

Prueba de Eficacia de Diabetes y Metabolismo de Lípido en Ratones Mutantes db/db (Véase Resultados en la Figura 3 y Ejemplo 28). Mientras ambos ratones db/db, ratones ob/ob se consideran modelo de diabetes del tipo 2, la severidad de la enfermedad en estos modelos es menos pronunciada que en ratones KKAy. Sin embargo se utilizan también como herramientas para demostrar la eficacia de los compuestos para tratar diabetes del tipo 2. Como puede verse fácilmente de la Figura 3, el Compuesto 25 se encontró que es muy efectivo para disminuir simultánea y benéficamente glucosa en suero y trig I ¡céridos en suero y ratones db/db, Actividad para Inducir Flujo de Colesteroi de Células Espumosas de Macrófago (Véase los Resultados en la Figura 4 y Ejemplo 29). Los niveles elevados de colesteroi conducen a aterosclerosis y enfermedad cardiaca, que en muchos pacientes de diabetes del tipo 2 es la causa de muerte. Las lesiones ateroscleróticas resultan de células espumosas de macrófago cargadas con colesteroi [Gown et al. (1986) Am. J. Phathol. 125, 191-207]. In vitro, los macrófagos que se cargan en colesteroi en cultivo celular pueden no cargar colesteroi en exceso, que puede medirse en un "Análisis de flujo de colesterol" (véase el ejemplo 29). El colesterol liberado de las Células Espumosas de Macrófago puede metabolizarse por el hígado y eliminarse del cuerpo. Por lo tanto, agentes terapéuticos novedosos que incrementa flujo de colesterol de macrófagos en lesiones arterioscleróticas pueden mejorar el resultado para pacientes con enfermedad de arteria coronaria tal como en pacientes obesos y con diabetes. Como puede verse fácilmente de la Figura 4, el Compuesto 2 se encontró que es muy efectivo para inducir flujo de colesterol de Células Espumosas de Macrófago, indicando asi su uso para el control y/o tratamiento de aterosclerosis .

Actividad para la Modulación de Niveles de Colesterol HDL y LDL en Ratas Sprague Dawley Hipercolesterolémicas Inducidas por Dieta (Véase Resultados en la Figura 5 y Ejemplo 30). La capacidad de un compuesto para reducir ciertos lipidos tales como colesterol o para cambiar la relación de buen contra mal colesterol, es decir, HDL contra LDL, puede medirse en modelos animales. Un modelo animal comúnmente utilizado para tal prueba es la rata Sprague Dawley de tipo silvestre hipercolesterolémica inducida por dieta (véase ejemplo 30). Como puede verse fácilmente de la Figura 5a-c, los Compuestos 2, 6 y 25 se encontraron proporcionar modulación inesperadamente benéfica de niveles de colesterol HDL y LDL en 7 O Ratas Sprague Dawley hipercoleterolémicas inducidas por dieta, indicando así potencial significativo para el control y/o tratamiento de aterosclerosis en pacientes diabéticos.

Efecto en la Progresión de Tumor de Cáncer de Mama en Tumores Mamarios Inducidos por Carcinógeno en Ratas Sprague Dawley del Tipo Silvestre. (Véase los Resultados en la Figura 6 y Ejemplo 31). La capacidad de los compuestos para funcionar como agentes anti-cáncer de mama pueden demostrarse in vivo en tumores mamarios inducidos por carcinógeno en ratas Sprague Dawley del tipo silvestre [Thompson H. J et al, Carcinogenesis, 13(9), 1535-1539 (1992)]. Como puede verse fácilmente de la Figura 6, los Compuestos 6, 11, 13 y 25 se encontró inesperadamente que disminuyen o provocan regresión en el crecimiento de tumores de cáncer de mama en ratas Sprague Dawley, indicando así potencial significativo para el control y/o tratamiento de cáncer de mama en seres humanos.

Comparación de Biodisponibilidad Oral del Compuesto 24 Comparativo y Compuesto 25. (Véase los Resultados en la Figura 7 y Ejemplo 32). La biodisponibilidad oral es una característica farmacéutica importante para un compuesto para avanzar a través Q ? de un desarrollo de fármaco. Una evaluación básica de la biodisponibilidad oral de un compuesto puede hacerse en un estudio farmacocinético de una dosis en ratas del tipo silvestre. Como puede verse fácilmente de la Figura 7, los Compuestos 25 exhiben inesperadamente biodisponibilidad superior cuando se compara con el Compuesto 24 Métodos para Tratar Enfermedades Los compuestos descritos en la presente son útiles, por ejemplo, para modular el metabolismo (tal como, por ejemplo, metabolismo de lípido y metabolismo de carbohidrato) o diferenciación de adipocito. Los cambios en metabolismo de carbohidrato pueden directa o indirectamente resultar también en cambios de metabolismo de lípido y, similarmente cambio en metabolismo de lípido puede conducir a cambios en metabolismo de carbohidrato. Un ejemplo es la diabetes del tipo 2 en donde un incremento en ácidos grasos libres en los pacientes conduce a incorporación celular y metabolismo de glucosa. El metabolismo de carbohidrato puede sobreregularse o desregularse para enfocar el nivel de metabolismo de carbohidrato en un control o para desviarse del nivel de metabolismo de carbohidrato en un control. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser efectivos para disminuir niveles de glucosa en suero de KKAy o ratones db/db mantenidos en una dieta de grasa elevada por al menos aproximadamente 5% o al menos v aproximadamente 10%, cuando se administran oralmente a los ratones en una concentración de aproximadamente 0.3 mg/kg durante 7 días cuando se compara con los ratones control que no reciben los compuestos. Como un resultado de su actividad para regular el metabolismo de carbohidrato, los compuestos de la invención pueden ser efectivos para tratar diabetes del tipo 2. Por lo tanto, en algunas modalidades, la invención se relaciona a métodos para tratar diabetes del tipo 2 que comprende administrar a un mamífero diagnosticado con necesidad de tal tratamiento, incluyendo seres humanos, uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar diabetes del tipo 2. En algunas modalidades, uno o más compuestos o sales se aplican en una cantidad efectiva para disminuir niveles de glucosa sanguínea en el mamífero por al menos aproximadamente 5% o al menos aproximadamente 10%. La modulación del metabolismo en lípido, por ejemplo, puede incluir un incremento de contenido de lípido intracelular o extracelularmente. La modulación por ejemplo, podría implicar incremento en metabolismo de lípido, de manera que el metabolismo de lípido es mayor que aquel de un control. La modulación también incluye, por ejemplo, un incremento en metabolismo de lípido, de manera que el metabolismo de lípido enfoca aquel de un control. Por ejemplo, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para inducir flujo de colesterol de Células Espumosas de Macrófago como se describe en el Ejemplo 29 para tratar aterosclerosis. La modulación del metabolismo de lípido podría también incluir una disminución del contenido de lípido intracelular o extracelularmente. La modulación del metabolismo puede ocurrir directamente por ejemplo, a través de la unión del compuesto de la invención con su receptor análogo, que afecta directamente un incremento o disminución en contenido de lípido por sobreregulación o desregulación de un gen implicado en el metabolismo de lípido La modulación de metabolismo puede también ocurrir indirectamente, por ejemplo a través de unión del compuesto de la invención que es el receptor análogo, que sobreregula o desregula diferenciación celular o crecimiento de células que producen lípidos, por lo que provoca que indirectamente el metabolismo de lípido se module. Como se muestra en los Ejemplos 28 y 29, los compuestos de la invención pueden ser efectivos para disminuir niveles de triglicérido en suero de KKAy o ratones db/db mantenidos en una dieta elevada en grasa por al menos aproximadamente 5% o al menos aproximadamente 10%, cuando se administra oralmente a los ratones en una concentración de aproximadamente 0.3 mg/kg durante 7 días, cuando se compara con ratones control que no reciben los compuestos. Por lo tanto, en algunas modalidades, la invención se relaciona a métodos para tratar dislipidemia que comprende administrar a un mamífero diagnosticado como que necesita de tal tratamiento uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad efectiva para disminuir niveles de triglicéridos en el animal. En algunas de tales modalidades, la invención se relaciona a tales métodos en donde uno o más compuestos o sales se aplican en una cantidad efectiva para disminuir niveles de triglicéridos por al menos aproximadamente 5%, o al menos aproximadamente 10%. Como se sabe bien, el colesterol es un lípido que se une estrechamente con muchas funciones bioquímicas, pero también con enfermedades tales como aterosclerosis. Como se ilustra en los Ejemplos 29 y 30, los compuestos de la invención pueden modular benéficamente el nivel de colesterol, incluyendo sus manifestaciones en formas HDL y LDL. Por lo tanto, en algunas modalidades, la invención se relaciona a un método para tratar hipercolesterolemia que comprende administrar a un mamífero diagnosticado que necesita tal tratamiento uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, los métodos aplican uno o más compuestos o sales en una cantidad efectiva para disminuir niveles de colesterol en suero por al menos aproximadamente 5%, o al menos aproximadamente 10%, o para incrementar la concentración de colesterol HDL, o disminuir la concentración de colesterol LDL, o incrementar la relación de HDL/LDL por al menos aproximadamente 5%, o al menos aproximadamente 10%. Se entiende que una variedad de moléculas de lipido pueden modularse. Los compuestos descritos en la presente pueden modular un solo tipo de molécula de lipido, tal como un trig licérido, o los compuestos descritos en la presente pueden modular múltiples tipos de moléculas de lipido. Los compuestos descritos en la presente pueden también modular una sola o una variedad de moléculas de carbohidrato. Inesperadamente, los compuestos de la invención pueden regular simultánea y benéficamente metabolismo de carbohidrato y lipido de manera que se disminuyen simultáneamente los niveles de glucosa en suero, trig licéridos en suero, y colesterol en suero. Los fármacos que tienen tal combinación de propiedades benéficas son de un valor muy elevado para tratamiento simultáneo de diabetes del tipo 2 y/o sus enfermedades asociadas, tales como ate rósele ros is . Los compuestos amida de la invención son también útiles para inducir diferenciación de adipocito, que puede producir una modulación del metabolismo de lípidos, incluyendo triglicéridos y colesterol. Como se muestra en el Ejemplo 26, los compuestos de la invención pueden ser efectivos, cuando se aplican a una concentración de aproximadamente 1 µ? durante un periodo de aproximadamente 7 días, para inducir diferenciación de células 3T3-L1 de preadipocito de ratón de manera que se incrementa su contenido de lipido por al menos aproximadamente %, o al menos apro imadamente 40%, o al menos aproximadamente 50%. Tal actividad de diferenciación de adipocito es bien conocida para aquellos con experiencia en la técnica para asociarse con actividad para el tratamiento de diabetes, cáncer y/o enfermedades inflamatorias. Las respuestas inflamatorias de células espumosas de macrófago se conocen que van a ser implicadas en la formación de lesiones ateroscleróticas. Sin desear estar unidos por teoría, los compuestos de la invención se cree que están implicados en la reducción de tales respuestas inflamatorias, y/o inducir los macrófagos para incrementar su respuesta de colesterol, de manera que reducen la construcción de colesterol en paredes del vaso sanguíneo. Por lo tanto, los compuestos de la invención son inesperadamente útiles para tratar diabetes y tratar simultáneamente aterosclerosis , que con frecuencia ocurre en pacientes diabéticos. Los compuestos de la invención son también útiles para tratar enfermedades de proliferación celular no controlada, para cuyas respuestas inflamatorias crónicas se saben que son un factor, incluyendo varios cánceres. La composición puede ser útil en el tratamiento de enfermedad del riñon policística y cánceres tales como, carcinomas, linfomas, leucemias y sarcomas. Una lista representativa pero no limitante de cánceres es linfoma, Enfermedad de Hodkgin, leucemia mieloide, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de cuello y cabeza, cáncer de riñon, cánceres de pulmón tales como cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de pulmón de célula no pequeña, mieloma, neuroblastoma/glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de colon, carcinoma cervical, cáncer de mama, y cáncer epitelial. Los compuestos descritos en la presente pueden también utilizarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, fibrosis pulmonar, y Síndrome de Inflamación del Intestino. Por lo tanto, en algunas modalidades, la invención se relaciona al método para tratar cáncer que comprende administrar a un mamífero diagnosticado que necesita tal tratamiento uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad efectiva para tratar el cáncer. En algunas modalidades el cáncer tratado es cáncer de mama. Los compuestos de la invención tienen pesos moleculares apropiadamente bajos y buena estabilidad fisiológica. Los compuestos de la invención también tienen excelente biodisponibilidad oral, como se ilustra en los Ejemplos 27, 28, 30, 31 y 32, y por lo tanto, representan una clase que tiene propiedades farmacológicas y físicas superiores que pueden fácilmente implementarse o evitarse, aliviarse y/o de otra manera tratar trastornos de metabolismo de lípido y carbohidrato, tal como obesidad, dislipidemia, diabetes del tipo 2 y otras enfermedades relacionadas a diabetes del tipo 2.

Una modalidad preferida de la invención se relaciona al uso de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse ya sea singular o pluralmente, y en las composiciones farmacéuticas de la misma para el tratamiento de enfermedades de mamíferos, particularmente aquellos relacionados a seres humanos. Los compuestos descritos en la presente y composiciones de la misma pueden administrarse por varios métodos incluyendo, por ejemplo, oral, enteral, parenteral, tópica, nasal, vaginal, oftálmica, sublingualmente o por inhalación para el tratamiento de enfermedades relacionadas a metabolismo de lípido, metabolismo de carbohidrato, metabolismo de lípido y carbohidrato tal como síndrome de ovario policístico, síndrome X, diabetes del tipo 2, incluyendo trastornos relacionados a diabetes del tipo 2 tales como, retinopatía diabética, neuropatía, enfermedad macrovascula r o diferenciación de adipocitos. Las rutas de administración y periodos de dosis conocidos en la técnica pueden encontrarse en Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Hansch, C. Pergamon Press, 1990; incorporada en la presente para referencia. Se apreciará además que la cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerido para uso en tratamiento variará no únicamente con la sal particular seleccionada sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que se trata y la edad y condición del dd paciente y estará finalmente en la discreción del técnico o médico asistente. En general, un experto en la técnica entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un organismo modelo, tal como un ratón ob/ob o db/db, a otro mamífero, tal como un ser humano. Estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos de los dos organismos, sino más bien incorporan diferencias en metabolismo, diferencias en suministro farmacológico, y rutas de administración. Basada en estos tipos de consideraciones, una dosis adecuada estará en las modalidades alternativas, normalmente en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día. El compuesto se administra convenientemente en forma de unidad de dosis; por ejemplo, en las modalidades alternativas, que contienen 0.5 a 1000 mg, 5 a 750 mg, más con enientemente, o 10 a 500 mg del ingrediente activo por forma de unidad de dosis. Un experto en la técnica reconocerá que la dosis y formas de dosis fuera de estos rangos típicos pueden probarse y, cuando es apropiado, usarse en los métodos de esta invención. En las modalidades separadas, el ingrediente activo puede administrarse para lograr concentraciones de plasma pico del compuesto activo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente Oi) 75 µ?, aproximadamente 1 a 50 µ?, o aproximadamente 2 a aproximadamente 30 µ?. Esto puede lograrse, por ejemplo por inyección intravenosa de una solución de 0.05 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrarse oralmente como un bolo que contiene aproximadamente 0.5-500 mg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseados pueden mantenerse por infusión continua para proporcionar aproximadamente 0.01-5.0 mg/kg/hora o por infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0.4-15 mg/kg de los ingredientes activos. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como una dosis dividida administrada a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma puede dividirse además, por ejemplo en un número de administraciones aproximadamente espaciadas, discretas; tales como, inhalaciones múltiples de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Mientras la invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta solicitud se pretende para cubrir cualesquiera variaciones, usos o adaptaciones de la invención siguiente, en general, los principios de la invención e incluyendo tales desviaciones de la presente descripción como se origina dentro de la práctica conocida o acostumbrada dentro de la técnica a la cual la invención pertenece y como puede aplicarse a las características esenciales establecidas, y como sigue en el alcance de las reivindicaciones anexas. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención y no se pretenden para ser inclusivos en ninguna manera.

EJEMPLOS Ejemplo 1: 5-[3-(1 ,4,4,6-Tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tíazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 1".

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de tolueno (80 mL), piperidina (380 pL), ácido acético (380 pL), 3-(1, 4,4,6 -tetrametil-2 -oxo-1,2, 3,4 -te trahidro-quinolin-7-il) -4-trifluorometoxi-benzaldehído (7.5 g, 19.16 mmoles) y 2,4-tiazolidindiona (2.25 g, 19.16 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04. El residuo se recristalizó sucesivamente de etanol, diclorometano/hexano y etanol para producir 4.3 g (46%) de 5-[3-( 1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]- tiazolidin-2,4-diona, pf 182-184°C. 1 H-N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 1.27 (s, 6 H) , 2.08 (s, 3 H), 2.49 (s, 2H), 3.25 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.6 y 1.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído como sigue: a. 3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluormetoxi-benzaldehído. Se desgasificó con argón durante 15 minutos una mezcla de ácido 3-formil-6-trifluorometoxi- 1 -fenilborónico (3.14 g, 13.42 mmoles), 7-bromo-1,4,4,6-tetrametil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3.15 g, 11.19 mmoles) y carbonato de potasio (3.1 g, 22.38 mmoles) en tolueno (35 mL), etanol (11.8 mL) y agua (7.3 mL). Se agregó tet rak is (trif e n i Ifosf i n a) pa I ad ¡o ( 0 ) (0.259 g, 0.02 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (20 a 30% de acetato de etilo en hexano) para dar 2.34 g de 3-(1 ,4,4, 6-tetrametil-2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído (54%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.35 (s, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 2.55 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 3 y 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.1 y 8.7 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H). b. ácido 3-formil-6-trifluorometoxi-1 -fenilborónico. Se agregó n-BuLi (13.8 mL, 2.5 M, 34.4 inmoles) en gotas a una mezcla de 2-(3-bromo-4-trifluorometoxi-1 -f e n i I ) - ,3-dioxolano (7.20 g, 22.9 mmoles) en THF (70 mL), enfriada a -78°C bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se agitó durante 5 minutos y se agregó en gotas triisopropilborato (15.9 mL, 68.7 mmoles) a través de jeringa. La mezcla se agitó a -50°C durante 2 horas, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó lentamente 1.0 N de HCI (50 mL) a la mezcla de reacción. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las dos capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se filtró, se evaporó y el residuo se agitó en hexano. La suspensión blanca resultante se filtró y el sólido blanco se secó bajo alto vacio para producir 3.00 g del ácido 3-formil-6-trifluorometoxi-1-fenilborónico (56%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): d 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J, = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). c. 2-(3-bromo-4-trifluorometoxi-1-fenil)-1,3-dioxolano. A una solución de 3-bromo-4- trifluorometoxibenzaldehido (20 g, 74.0 mmoles) en tolueno (200 mL) se agregó etilenglicol (82.6 ml_, 1.48 mmoles) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (0.84 g, 4.44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y el agua se removió utilizando un aparato Dean Stark. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en un carbonato de potasio acuoso (10%) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04). El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: 10% de acetato de etilo en hexano) para dar 15.4 g de 2-(3-bromo-4-trifluorometox¡)-1 ,3-dioxolano (66%). ?? NMR (500 MHz; CDCI3): d 4.05 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 5.79 (s, 1H), 7.32 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.77 (d, J = 1.1 Hz, 1 H). d. 7-bromo-1,4,4,6-tetrametil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona . Se agitó a 0°C durante 10 minutos una mezcla de KOH pulverizada (14.06 g 0.250 moles) en DMSO (150 mL). Se agregó cuidadosamente 7-b romo -4,4, 6-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (33.59 g, 0.125 moles), seguida inmediatamente por la adición de yoduro de metilo (39 mL, 0.625 moles). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 30 minutos luego se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó para dar 35.74 g de 7-bromo-1 ,4 ,4,6- ? tetramet¡l-3,4-d¡h¡dro-1 H-quinolin-2-ona (99%) y se utilizó sin purificación adicional en el acoplamiento Suzuki (etapa a). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.27 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.48 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H). e. 7-bromo-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Se agregó en porciones a una solución de ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-amida 3-metil-but-2-eno¡co (70.0 g, 261 mmoles) a 90°C, bajo argón, con cloruro de aluminio de agitación vigorosa (52.3 g, 391 mmoles) durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 110-120°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó cuidadosamente agua con hielo. La solución se extrajo con diclorometano y los materiales orgánicos se lavaron con 2N HCI, agua, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se cristalizó de d iclorometano/hexano para dar 46 g de 7-bromo-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-qu inolin-2-ona. El licor madre se llevó a cromatografía adicionalmente en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para dar 6.2 g más del producto (75%). ?? NMR (300 MHz; CDCI3): 1 30 (s, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 9.87 (br s, 1 H). f. Ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-amida 3-metil-but-2-enoico. A una mezcla bifásica de 3-bromo-4-met¡lanilina (50 g, 0.269 moles), se agregó en gotas 10% de Na O H (270 mL) y n c d iciorometano (160 mL) durante un periodo de 2 horas, cloruro de 3,3-dimetilacriloilo (36 mL, 0.322 moles) en diclorometano (95 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se diluyó con agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo además con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSC ), se filtraron y se evaporaron. El sólido blanco se trituró con hexano y se recolectó para dar 70 g (97%) del ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-amida 3-metil-but-2-enoico. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.89 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H). g. 3-bromo-4-metilan ilina . A una solución de 2-bromo-4-nitrotolueno (50 g, 0.231 moles en acetato de etilo (330 mL) y Etanol (150 mL) se agregó dihidrato de estaño(ll)cloruro (208 g, 0.924 moles) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La solución se trató entonces con carbonato de potasio hasta que el pH = 7 y se filtró sobre celite. El filtrado se lavó con agua, NaHCC>3 acuoso, agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 42.71 g (100%) de 3-bromo-4-metilanilina. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 2.27 (s, 3 H), 3.57 (br s, 2 H), 6.54 (dd, J = 2.7 Hz y 8.1 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). Ejemplo 2: 5-[3-( 1 -Et il-4,4 , 6-trimetil-2-oxo- , 2 , 3 ,4-tetrah id ro- quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 2".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1, utilizando 3-(1-etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldheído. 56% de rendimiento después de la cromatografía en columna en gel de sílice (40% de acetato de etilo en hexano). pf 156-154°C. H-N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); 1.26 (s, 6 H), 2.08 (s,3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.95 (br d, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.5 Hz y 9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 2.4 Hz y 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 3-(1 -etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído como sigue: a. 3-(1 -etil-4, 4 ,6-trimeti I-2-OXO-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehido. Se desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de ácido 3-formil-6-trifluorometoxi-1 -fenilborónico (Ejemplo 1b) (8.2 g, 34.84 mmoles), 7-bromo-1 -etil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (8.6 g, 29.03 mmoles) y carbonato de potasio (8 g, 58.06 mmoles) en tolueno (80 ml_), etanol (16 ml_) y agua (12 mL). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1.34 g, 0.04 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 48 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexano) para dar 6.66 g de 3-(1-etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído (57%). 1 H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 1.62 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 4.00 (br d, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 1.8 y 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 2.1 y 8.4 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). b. 7-bromo-1-etil-4,4,6-trimetil-3,4-dih¡dro-1H-quinol¡n- 2-ona Se agitó a 0°C durante 10 minutos una mezcla de hidróxido de potasio pulverizado (3.35 g, 59.67 mmoles) en DMSO (40 mL). Se agregó cuidadosamente 7-bromo-4,4,6-trimet¡l-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (Ejemplo 1e) (8.0 g, 29.83 mmoles), seguido inmediatamente por la adición de yoduro de etilo (12 mL, 149.17 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 30 minutos, luego se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 8.8 g de 7-bromo- ,4,4,6-tetrametil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2- 96 ona y se utilizó sin purificación adicional en el acoplamiento Suzuki (etapa a). H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.25 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.98 (q, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H).

Ejemplo 3: 5-[4-Dimetilamino-3-(1,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 3".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 , utilizando 4-dimetilamino-3-(1, 4,4, 6-tet ra metil-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. 73% de rendimiento después de la recristalización de etanol, pf 258-260°C. 1H NMR ( 300 MHz; DMSO ) 1.25 (s, 3 H); 1.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 2.59 (s, 6 H), 3.26 (s, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1H), 12.44 (s, 1 H). Se preparó el intermediario 4-dimetilamino-3-( ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 , 2,3,4 -tet ra hidro-quinolin-7-il)-benzaldehído como sigue: a. 4-dimetilamino-3-(1 ,4,4, 6-tet ra metí ?-2-???-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído Se desgasificó con argón durante 40 minutos una mezcla de ácido 6-dimetilamino-3-formil-1 -fenilborón ico (11.5 g, 59.5 mmoles), 7-bromo-1,4,4,6-tetrametil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (Ejemplo 1d) (14.0 g, 49.6 mmoles) y carbonato de potasio (13.7 g, 99.2 mmoles) en tolueno (140 mL), etanol (28 ml_), y agua (21 mL). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3.5 g, 0.06 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexano) para dar 14.66 g de 4-dimetílamino-3-( 1 ,4,4,6-tetrametil-2-???-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído (84%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.31 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 3.36 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.4 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H). b. ácido 6-dimetilamino-3-formil-1 -fenilborónico. Se agregó n-BuLi (19.4 mL, 2.5 M, 48.50 mmoles) en gotas a una mezcla de 2-(3-bromo-4-dimetilamino-1 -fenil)- ,3-dioxolano (8.8 g, 32.34 mmoles) en THF (80 mL) enfriada a -78°C bajo una atmósfera de argón. La suspensión resultante se agitó durante 5 minutos y se agregó en gotas triisopropilborato (22.4 mL, 97.0 mmoles) a través de jeringa. La mezcla se agitó a -50°C durante 2 horas, luego se ^calentó a temperatura ambiente y 1 nn se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó lentamente 1.0 N HCI (50 mL) a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, se agregó 10% de carbonato de potasio acuoso a la mezcla de reacción hasta pH = 6-7. La solución se diluyo con acetato de etilo y las capas separadas. La capa orgánica se lavó además con agua, salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se evaporó para producir 6.4 g del ácido 6-dimetilamino-3-formil-1 -fenilborónico sin purificar utilizado sin purificación adicional en el acoplamiento Suzuki (etapa a). c. 2-(3-bromo-4-dimetilamino-1 -fenil)-1 ,3-dioxolano. Se agregó etilenglicol (48.9 mL, 877 mmoles) a una solución de 3-bromo-4-dimetilam¡no-benzaldehído (10 g, 43.84 mmoles) en tolueno (80 mL) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (0.5 g, 2.63 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y el agua se removió utilizando un aparato Dean Stark. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio acuoso (10%) y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04). El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: 10% de acetato de etilo en hexano) para dar 10.84 g de 2-( 3-b romo-4-d imetilam i no- 1 -fen il)- 1 , 3-d ioxo la no . (90%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): d 2.81 (s, 6 H), 4.02 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 1.1 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). d. 3-bromo-4-dimetilamino-benzaldehido.

A una solución de 4-dimetilamino-benzaldeh¡do (10 g, 67.03 mmoles) en d iclorometan o (250 mL) se agregó tribromuro de piridinio (21.4 g, 67.03 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: 15% de acetato de etilo en hexano) para dar 14.06 g de 3-bromo-4-Dimetilamino-benzaldehído (92%). H NMR (300 MHz; CDCI3): d 2.59 (s, 6 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.8 Hz y 1.5 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.1 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H).

Ejemplo 4: 5-[4-Dimetilamino-3-(1-etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 4".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-Dimetilamino-3-( 1-etil) -4,4,6 -trimet ¡I-2-OXO-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído, 61% de rendimiento después de la recristalización de etanol. pf 266-268°C. H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.09 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (2 s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.49 (d, 2 H), 2.59 (s, 6 H), 3.98 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.10 (d, J I U £. = 8.7 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz,1 H), 7.50 (dd, 1 = 7.7 Hz, J2 = 2.1Hz, 1H), 7.74 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 12.44 (br s, 1 H). Se preparó el 4-Dimetilamino-3-(1 -etil-4 ,4,6-tetrametil- 2-0X0-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído intermediario en una manera similar al ejemplo 3a utilizando ácido 6- dimetilamino-3-formil-1-fenilborónico (ejemplo 3b) y 7-bromo-1- et¡l-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 3b) y 7- b romo-1 -etil-4, 4, 6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 2b). 59% de rendimiento. 1H NMR (300 M Hz; CDCI3): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1 32 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 2.52 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H), 4.09 (m, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.1 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H).

Ejemplo 5: 5-[(1 ,4,4,6-Tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolin-7-il)-4-cloro-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 5".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-cloro-3-( 1,4, 4,6- te trametil -2-OXO-1, 2,3, 4-tet ra hidro-q uinolin-7- il)benzaldehído. 50% de rendimiento después de la recristalización i U de etanol. pf 176-178°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6) : 1.25 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 2.07 (s, 3H), 2.50 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 7.90 (s,1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 4-cloro-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído como sigue: a. 4-cloro-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. Se desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de ácido 6-cloro-3-formil-1 -fenilborónico (1.18 g, 6.38 mmoles), 7-bromo-1,4,4,6-tetrametil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (Ejemplo 1d) (1.5 g, 5.32 mmoles) y carbonato de potasio (1.47 g, 10.64 mmoles) en tolueno (15 ml_), etanol (3 ml_) y agua (2 ml_). Se agregó Pd (Ph3)4 (0.123 g, 0.02 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (0 a 20% en acetato de etilo en hexano) para dar 0.514 g de 4-cloro-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído (28%). H NMR (300 MHz; CDCI3). 1.33 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.55 (2 s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.19 (s,1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 2.1 y 8.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

J b. ácido 6-cloro-3-form il-1 -fenilborónico. Preparado en una manera similar al ejemplo 1b utilizando 2-(3-bromo-4-cloro-1 - feni l)-1 ,3-dioxolano en (70%). 1H N R (300 MHz; D SO-d6 + 1 gota de D20): d 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J^ = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 10.0 (s, 1 H). c. 2-(3-bromo-4-cloro-1-fenil)-1 ,3-dioxolano. Preparado en una manera similar al ejemplo 1c utilizando 3-bromo-4-clorobenzaldehído (90%). 1H NMR (500 MHz; CDCI3): d 4.03 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 5.79 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.1 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H). d. 3-bromo-4-clorobenzaldehído. A una solución de 4-clorobenzaldehido (20.5 g, 0.142 moles) en ácido trif luoroacético (83 mL) y ácido sulfúrico (16.6 ml_) se agregó N-bromosuccinimida (51.6 g, 0.288 moles) en porciones durante 6 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La solución se vertió en agua con hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, NaHC03 saturado acuoso, agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se tomó en hexano, se filtró y se evaporó para dar 20.4 g del 3-bromo-4-clorobenzaldehido sin purificar que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa (5c). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.1 y 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 ? ?), 9.94 (s, 1 ?).

Ejem lo 6: 5-[3-( 1 -Etil-4 ,4 , 6 -t rime ti l-2-o o- 1 , 2 , 3 ,4-tet rah id ro-quinolin-7-il)-4-cloro-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 6".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1, utilizando 4-cloro-3-(1 -Etil-4 ,4 ,6-tri me ti l-2-oxo- 1 , 2 , 3 ,4-tet rah id ro-quinolin-7-il)-benzaldehído. 41% de rendimiento después de la recristalización de etanol. pf 221 -223°C. 1 H -N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (2 s, 6H), 2.05 (s,3 H), 2.46 (s, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 3.95 (br d, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.1 y 8.1Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H). Se preparó el 4-cloro-3-(1 -etil-4, 4, 6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído en una manera similar como el ejemplo 5a utilizando 7-bromo-1 -etil-4, 4, 6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 2b) y ácido 6-cloro-3-formil-1 -fenilborónico (ejemplo 5b). Rendimiento: 46%. H NMR (300 MHz, CDCI3): 1.21 (t, J = 6.9 Hz),1.32 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.53 (2 s, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.1 y 8.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1H) Ejemplo 7: 5-[2-Fluoro-4-metox¡-3-( 1 ,4,4,6-tetrametil-2-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)benciliden]-tiazolidin-2,4-diona puede referirse como "Compuesto 7".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 2-Fluoro-4-metoxi-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído, 64% de rendimiento, pf 271-276°C. 1 H - N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 1.27 (s, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.48 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 12.66 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 2-Fluoro-4-metox¡-3-(1,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehido como sigue: a. 2-Fluoro-4-metoxi-3-( ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. Se agregaron bajo argón a una solución de 7-bromo- ,4,4,6-tetrametil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 1d) (0.96 g, 3.40 mmoles) en dioxano (2 ml_), trietilamina (1.9 ml_, 13.61 mmoles), acetato de paladio (38 mg, 0.17 mmoles), 2-(d ¡clohexilfosf i no)bifen ¡lo (238 mg, 0.68 mmoles) y pinacolborano (1M en THF, 10.2 mL, 10.2 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora 45 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron sucesivamente agua (1.5 mL), octahidrato de hidróxido de bario (3.22 g, 10.20 mmoles) y 2-fluoro-3-yodo-4-metoxi benzaldehído disuelto en dioxano (7 mL) y la mezcla se calentó a 100°C durante 13 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre celite. Se agregó salmuera y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó exitosamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (20% a 30% de acetato de etilo en hexano) para dar 0.63 g de 2-Fluoro-4-metoxi-3-( ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído (52%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1 33 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.54 (s, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H). b. 2-Fluoro-3-yodo-4-metoxi benzaldehído. A una solución de 3-fluoroan isol (24 g, 190 mmoles) en diclorometano (350 mL) se agregó a temperatura ambiente bromuro de piridinio (61 g, 190 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexano) para dar 34.5 g de 4-bromo-3-fluoro anisol (88%) utilizado como éste en la siguiente etapa. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 3.79 (s, 3 H), 6.62 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 9 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H). A una solución de 4-bromo-3-fluoro anisol (34.4 g, 168 mmoles) en THF anhidro (300 mL) se agregó en gotas a -78°C bajo argón, n-BuLi (2.5 M en THF, 101 mL, 252 moles). Después de 5 minutos se agregó DMF (40 mL, 503 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 2 horas. Se agregó cuidadosamente NH4CI acuoso (250 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con agua, salmuera y se secaron (MgS04). El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: 10% de acetato de etilo en hexano) para dar 13.99 g de 2-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (54%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 3.88 (s, 3 H), 6.65 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H). A una solución de 2-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (13.98 g, 90.7 moles) en tolueno (100 mL) se agregó etilenglicol (101 mL, 1.81 moles) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (1.04 g, 5.44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. El agua se removió utilizando un aparato Dean Stark. Después del enfriamiento, se agregó carbonato de potasio acuoso (10%, 200 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó ? sucesivamente con 10% de carbonato de potasio acuoso, salmuera y se secó (MgSC ). El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: 10% de acetato de etilo en hexano) para dar 9.187 g de 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-[1 ,3]dioxolano (51%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 3.81 (s, 3 H), 4.06 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 6.60 (dd, J = 12.3 y 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1 H). A una solución de 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-[1 ,3]dioxolano (4.27 g, 21.54 mmoles) en THF anhidro (30 mL) se agregó a -78°C bajo argón, n-BuLi (1.6 M en hexano, 13.5, 21.54 mmoles). La solución anaranjada resultante se agitó a -78°C durante 2 horas, luego se agregó yodo (6.015 g, 23.70 mmoles) en THF (30 mL). Al final de la adición la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 hora. La solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (2 x 50 mL), agua, salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 5.794 g del 2-(2-fluoro-3-yodo-4-metoxi-fenil)-[1 , 3]dioxolano sin purificar utilizado como éste en la siguiente etapa. A una solución de 2-(2-fluoro-3-yodo-4-metoxi-fen ¡I)- [1 ,3]dioxolano (5.284 g, 16.30 mmoles) en acetona (170 mL) se agregó HCI (1N, 170 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se extrajo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, salmuera, se secó ( gS04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de 11 o sílice (eluyente: 10% de acetato de etilo en hexano) para dar 2.22 g de 2-fluoro-3-yodo-4-metoxi benzaldehído (38% durante 2 etapas). 1H NMR (300 MHz; C D C 13 ) ·' 4.00 (s, 3 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

Ejemplo 8: 5-[3- ( 1 -P rop i I-4 ,4 ,6-trimeti I -2-oxo- 1 , 2 , 3 , 4 - tetra h id ro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-bencilideno]-tiazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 8".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 3-(1-Propil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído, 45% de rendimiento después de la recristalización de acetato de etilo y hexano. pf 219-233°C. 1 H-NM R (300 MHz, DMSO-d-6): 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1 26 (s, 6 H), 1.49 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.95 (br d, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 2.4 Hz, J2= 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 3-(1-propil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído como sigue: a. 3-(1 -P rop i 1-4,4, 6-trimet i I-2-OXO-1 ,2,3, 4-tet ra h id ro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído.

Se desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de ácido 3-formil-6-trifluorometoxi- 1 -feniiborónico (Ejemplo 1b) (0.905 g, 3.87 mmoles), 7-bromo-1 -propil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (1.0 g, 3.22 mmoles) y carbonato de potasio (0.89 g, 6.44 mmoles) en tolueno (10 mL), etanol (2 mL) y agua (1.5 mL). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.186 g, 0.161 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (0-15% de acetato de etilo en hexano) para dar 0.70 g de 3-(1-prop i 1-4,4, 6-trimetil-2-oxo-1, 2,3,4 -tetrahid ro-quinolin-7-¡l)-4-trifluorometoxi-benzaldehído (52%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 1.61 (m, 5 H), 2.09 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.95 ( br d, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 2.1 y 8.74 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). b. 7-bromo-1-propil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. Se agitó a 0°C una mezcla de hidróxido de potasio pulverizado (1.26 g, 22.38 mmoles) en DMSO (40 mL) durante 10 minutos. Se agregó cuidadosamente 7-bromo-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (Ejemplo 1e) (3.0 g, 11.19 mmoles) seguida inmediatamente por la adición de 1 -yodopropano (5.5 mL, 55.95 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 4.0 g de 7-bromo-1 -propil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona y se utilizó sin purificación adicional en el acoplamiento Suzuki (etapa a). H NMR (300 MHz; CDCI3): 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.26 (s, 6 H), 1.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H).

Ejemplo 9: 5-[4-Dimetilam¡no-3-( 1 -p rop i I-4 ,4 ,6-tri met il-2-???-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-t¡azol¡din-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 9".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1, utilizando 4-dimetilamino-3-(1-propil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. 67% de rendimiento después de la recristalización de etanol, pf 258-260°C. H-N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.46 (2 s, 2 H), 2.58 (s, 6 H), 3.90 (br m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.25 (s + d, 2 H), 7.50 (dd, J^= 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H ) , 12.44 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 4-Dimetilami no-3-( 1 -propil- 4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)- benzaldehído en una manera similar al ejemplo 3a utilizando ácido 6-dimetilamino-3-formil-1 -fenilborónico (ejemplo 3b) y 7-bromo-1-propil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona (ejemplo 8b). 57% de rendimiento. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.32 (2 s, 6 H), 1.64 (m, 5 H), 2.12 (s, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 3.91 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 2.1 Hz y 8.4 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H).

Ejemplo 10: 5-[3-(1 -Eti 1-4,4, 6-tr i metí I -2 -oxo-1 ,2,3,4 -tetrah id ro- quinolin-7-il)-2-fluoro-4-metoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-d¡ona, que puede referirse como "Compuesto 10".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1, utilizando 2-Fluoro-4-metoxi-3-(1-etil -4,4, 6-trimetil-2-oxo-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído, 81% de rendimiento después de la recristalización de etanol, pf 279-281°C. H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.05 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H), 12.65 (brs, 1H). Se preparó el intermediario 2-Fluoro-4-metoxi-3-(1 -etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehido en una manera similar al ejemplo 7a utilizando 7-bromo-1 -etil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 2b) y 2-Fluoro-3-yodo-4-metoxi benzaldehído (ejemplo 7b). 59% de rendimiento. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.60 (s, 2 H), 2.10 (s,3 H), 2.52 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.95 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).

Ejemplo 11 : 5-[3-( 1 -[lsopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2, 3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benziliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 11".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 3- (1-isopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)- 4- trif luorometoxi-benzaldehído. 48% de rendimiento después de la recristalización de etanol/agua. pf 233-235°C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.26 (s, 6 H), 1.38 (s, 3 H),1.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3 H ) , 2.38 (s, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.76 (dd, 8.7Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.71 (br s, 1 H). Se preparó el intermediario 3-( -isop rop i I-4 ,4 , 6-trimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído como sigue: a. 3-(1 - Isop rop i 1-4,4, 6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4 -tetra h id ro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído. Se desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de ácido 3-formil-6-trifluorometoxi-1 -fenilborónico (Ejemplo 1b) (1.09 g, 4.64 mmoles), 7-bromo-1 -isopropil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-q uinolin-2-ona (1.2 g, 3.87 mmoles) y carbonato de potasio (1.07 g, 7.74 mmoles) en tolueno (10 ml_), etanol (2 ml_) y agua (1.5 ml_). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.224 g, 0.194 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (0-15% de acetato de etilo en hexano) para dar 0.54 g de 3-(1 -isopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído (33%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.32 (s, 6 H), 1.48 (s,3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 4.7 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.16 (s,1 H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, = 1.8 y 8.4 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). b. 7-bromo-1-isopropil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. Preparado en una manera similar al ejemplo 1d utilizando 7-bromo-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-7-¡l)-2-ona (ejemplo 1e) y 2-yodopropano. 72% de rendimiento. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1 25 (s, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H).

Ejemplo 12: 5-[4-Dimetilamino-3-(1-isopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 12".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-Dimetilamino-3-(1-isopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. 72% de rendimiento, pf 274-276°C. H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.24 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.40 (m, 6H), 2.08 (s, 3 H), 2.38 (d, 2 H), 2.58 (s, 6 H), 4.71 (m, 1 H), 7.02 ( s, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, 1.8 Hz, J2= 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 12.45 (br s, 1 H).

Se preparó el intermediario 4-Dimetilamino-3-(1-isopropil -4,4,6 -tetrametil-2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído en una manera similar al ejemplo 3a utilizando ácido 6-d imeti la m i ??-3-formil- 1 -fen i Iborón ico (ejemplo 3b) y 7-bromo-1-isopropil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 11b). 48% de rendimiento. H N M R (300 MHz; CDCI3): 1.31 (s, 6 H), 1.48 (s, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 2.69 (s, 6 H), 4.76 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.5 Hz y 8.7 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H).

Ejemplo 13: 5-[3-(1 - Et i 1-4,4, 6-tr imeti l-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2,5-difluoro-4-metoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 13".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 3-(1-etil-4,4,6-tnmetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2,5-difluoro-4-metoxi-benzaldehído. 22% de rendimiento después de la recristalización de d iclorometano y hexanos. pf 203-207°C. 1H NMR (300 MHz; DMSO) 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 2.05 (s, 3 H), 2.47 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.94 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.47 (dd, 6.9 Hz, J2 = 12.3 Hz, 1 H), 12.77 (s, 1 H).

Se preparó el intermediario 3-(1 -etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2,5-difluoro-4-metoxi-benzaldehido en una manera similar al ejemplo 7a utilizando 7-bromo-1-etil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 2b) y 3-bromo-2,5-difluoro-4-metoxi benzaldeh ido . 14% de rendimiento. 1 H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.81 (2 s, 3 H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.68 (dd, = 6.3 Hz, J2 = 11.7 Hz, 1 H), 10.25 (2 s, 1 H). a. 3-bromo-2,5-difluoro-4-metox¡ benzaldehído Se agregó cuidadosamente hexametiltetramina (53.88 g, 0.384 mmoles) a TFA (140 mL) y la solución se calentó a 80°C. Se agregó en gotas una solución de 2,5-dinitrofenol (25 g, 0.192 mmoles) en THF (60 mL) a la mezcla de reacción y la reacción se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se diluyo con tolueno y el TFA se removió bajo presión reducida. La solución se vertió entonces en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua, NaHCÜ3 acuoso saturado (a pH = 6), agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 17 g del 2,5-difluoro-4-hidroxibenzaldehído sin purificar utilizado como éste en la siguiente etapa. Se agregó a una solución de 2,5-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (37.5 g, 0.237 mmoles) en d iclorometano (1.5 L) bromuro de piridinio (75.9 g, 0.237 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 7 horas luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar 48.4 g del 3-bromo-2,5-difluoro-4-hdiroxibenzaldehído sin purificar utilizado como éste en la siguiente etapa. A una solución de 3-bromo-2,5-difluoro-4-hdiroxibenzaldehído (48.4 g, 0.193 mmoles) en DMF (200 mL) se agregó carbonato de potasio (40.0 g) y dimetiisulfato (27.4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con hexano para producir 26 g de 3-bromo-2,5-difluoro-4-metox¡ benzaldehído. El licor madre se evaporó y se llevó a cromatografía en gel de sílice (0-10% de acetato de etilo en hexano) para dar 10.86 g de más producto. (38% del rendimiento total de 2,5-dinitrofenol).

Ejemplo 14: 5-[4-Etilamino-3-(1 -eti 1-4,4, 6-tri metí l-2-oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-il)benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 14".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-etilamino-3-(1 -eti 1-4, ,6-t rimetil-2-???- 1 ,2, 3,4-tetrahid ro-quinolin-7-il)-benzaldehido, 86% de rendimiento después de la cristalización de d iclorometa no y hexano, pf 283-285°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 2.06 (s, 3H), 2.45 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.22 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 5.19 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.46 (dd, = 8.8 Hz J2= 2.3 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H). a. 4-et i la mino-3-(1 -eti 1-4,4, 6-trimet i l-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. Se preparó el intermediario 4-etilamino-3-( 1 -etil-4,4,6-tnmetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído en una manera similar al ejemplo 7a utilizando 7-bromo-1 -etil-4 ,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 2b) y 3-bromo-4-etilamino benzaldehído. 53% de rendimiento. 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 4.02 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H). b. 3-bromo-4-etilamino benzaldehído. A una solución de 5-dietilamino-benzaldehído (10 g, 56. 4 mmoles) en d iclorometano (300 mL) se agregó a temperatura ambiente tribromuro de piridinio (54 g, 169.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexano) para dar 10.3 g de 3-bromo-4-et¡lamino benzaldeh ido (80%). 1H N R (300 MHz; CDCI3): 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 4.92 (br s, 1 H), 6.67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, = 1.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H).

Ejemplo 15: 6-[2-Dimetilamino-5-(2,4-dioxo-tiazolidin-ilidenmetil)-fenil]-1 ,4,7-trimetil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona, que puede referirse como "Compuesto 15".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-Dimetilamino-3-(1,4,7-trimetil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-benzaldehído (8%). pf 247-251°C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 2.15 (s, 3 H), 2.58 (s, 6 H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (s,3 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.50 (dd, = 2.3 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 12.4 (br s, 1 H). Se preparó el 4-dimetilam¡no-3-(1 ,4,7-trimetil-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)-benzaldehído intermediario en una manera similar al ejemplo 3a utilizando ácido 6-dimetilamino-3-formil-1 -fenilborónico (ejemplo 3b) y 6-bromo-1 ,4,7-trimetiM ,4- dihidro-quinoxalin-2,3-diona (18%). 1H N M R (300 MHz; CDCI3): 2.12 (s, 3 H), 2.69 (s, 6 H), 3.65 (s, 6 H) , 7.1-7.6 (m, 5 H), 9.84 (s, 1 H). a. 6-bromo-1,4,7-tnmetil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona A una solución de 1 ,4 ,6-trimetil-1 ,4-dihidro-quinoxalin- 2.3- diona (0.66 g, 3.2 mmoles) en ácido acético de 1 ,4,6-trimetil- 1.4- dihidro-quinoxalin-2,3-diona (0.66 g, 3.2 mmoles) en ácido acético (40 mL) se agregó bromuro (0.52 g, 3.2 mmoles) y la solución agitada a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La solución se neutralizó con NaOH acuoso a Ph = 7, se extrajo con d icio rometano y se lavó con salmuera, se seco (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 0.9 g de 6-bromo-1 ,4,7-trimetil-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona utilizada sin purificación adicional en el acoplamiento Suzuki (etapa a). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 2.47 (s, 3 H), 3.64 (S, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H). b. 1,4,6-trimetil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona. Se agregó a una solución de 6-metil-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona (5.3 g, 30 mmoles) en THF (150 mL), a 0°C bajo argón, hidruro de sodio (3.68 g, 80% en aceite mineral, 120 mmoles) seguidos por yoduro de metilo (7.5 mL, 120 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con 1N HCI. La solución se extrajo con diclorometano se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice (10 a 25% de acetonitrilo en diclorometano) para dar 1.1 g de 1 ,4,6-trimetil-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona (18%). ? NMR (300 MHz; C D C 13 ) : 2.44 (s, 3 H), 3.66 (s, 6 H), 7.06-7.15 (m, 3H). c. 6-metil-1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona. Se disolvió 3,4-Diaminotolueno (24.4 g, 0.2 mmoles) en 2N HCI (300 ml_), dihidrato de ácido oxálico (27.7 g, 0.22 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 34 g de 6-metil- 1 ,4-d ih id ro-q u inoxal i n-2 , 3-d iona (96%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 2.25 (s, 3 H), 6.87-6.99 (m, 3 H), 11.87 (br s, 2H).

Ejemplo 16: 5-[3-(1 -Bencil-3 , 3 , 5-trimeti l-2-oxo-2 , 3-d ih id ro- 1 H-indol-6-il)-4-trífluorometoxi-bencíliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 16".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizan 3-(1 - Bencil-3, 3, 5-trimet il -2-0X0-2, 3-d ihidro-1 H-índol-6-il) -4-trifluorometoxi benzaldehído. 72% de rendimiento. 1 H-N M R (300 MHz, D SO-d-6): 1.37 (s, 6 H), 2.03 (s, 3 H) , 4.89 (s, 2H), 6.77 (s, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 1.6 Hz y 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 2.3 Hz y 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 2.71 (br s, 1 H). a. 3-(1-Bencil-3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 6-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehido. Se preparó el intermediario 3-( 1 -Ben cil-3 , 3 , 5-trimeti I-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído en una manera similar al ejemplo 1a utilizando ácido 3-formil-6-trifluorometoxi- -fenilborónico (Ejemplo 1b) y ácido 1 -bencil-3, 3 ,6-trimetil-2-oxo-3,4-dihidro-1H-indol-6-iléster trifluorometansulfónico. 27% de rendimiento. 1 H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.48 (s, 6 H), 2.07 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 2.69 (s, 6 H), 2.91 (dd, J = 7.2 y 14.7 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.27 (m, 5 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)), 9.99 (s, 1 H). b. ácido 1 -bencil-3, 3, 5-trimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il éster trifluoro-metansulfónico. A una solución de 1 -bencil-6-h id roxi-3 , 3 , 5-tr¡ metil- 1 , 3-dihidro-indol-2-ona (1.85 g, 6.60 mmoles) en diclorometano anhidro (30 mL) se agregó lentamente, bajo argón a 0°C, piridina (0.64 mL, 7.92 mmoles) seguido por anhídrido triflico (1.33 mL, 7.92 mmoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se lavó sucesivamente con agua, 1 N HCI, agua, NaHCC>3 acuoso saturado, agua y salmuera.

El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 2.6 del ácido 1 -bencil-3 , 3, 5-trimet i l-2-oxo-2 , 3-d i h id ro- 1 H-indol-6-il éster trif luoro-metansulfónico (95% de rendimiento). ?? NMR (300 MHz; CDCI3): 1.42 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 6.55 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.29 (m, 5 H). c. 1-bencil-6-hidroxi-3,3,5-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-on a . Se agregó lentamente a una solución de 1-bencil-6-metoxi-3,3,5-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.52 g, 5.15 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml_), bajo argón a -78°C, BBr3 (0.87 mL, 9.27 mmoles). La reacción se calentó a -20°C y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se separaron agua y la capa. La capa acuosa se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con diclorometano. Ei extracto combinado orgánico se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera, se secó sobre MgS04l se filtró y se evaporó para dar -ben cil-6-h id rox i-3 , 3 ,6-tri meti I - 1 , 3-d i h id ro-mdol-2-ona (93% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.38 (s, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.47 ( br s, 1 H), 6.26 (s,1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.26 (m, 5 H). d. 1 -bencil-6-metoxi-3,3,5-trimetil-1 , 3-d i h id ro-i nd o I-2-ona. A una solución de N-bencil-N-(2-bromo-5-metox¡-4-metil-fenil)-isobutiramida (4.35 g, 11.56 mmoles) en 1,4-dioxano (115 mL) se agregó fer-butóxido de sodio (1.66 g, 17.34 mmoles). La mezcla se desgasificó bajo argón durante 30 minutos, luego se agregaron acetato de paladio(ll) (130 mg, 0.58 mmoles) y triciclohexilfosfina (162 mg, 0.58 mmoles) y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y la solución se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para dar 1.94 g de 1 -bencil-6-metoxi-3,3,5-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (57% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.40 (s, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.27 (m, 5 H). e. N-bencil-N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida . Se agitó a 0°C durante 5 minutos una mezcla de KOH pulverizada (1.3 g, 23.13 mmoles) en DMSO (25 ml_) Se agregó cuidadosamente N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida (3.30 g, 11.56 mmoles) seguida inmediatamente por la adición de bencilbromuro (2.75 ml_, 23.13 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para dar 4.3 g de N-bencil-N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida (99% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1 02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) , 2.16 (s, 3 H ) , 2.29 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H ) , 7.18-7.27 (m, 5 H), 7.38 (s, 1 H). f. N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida. A una mezcla bifásica de 2-bromo-5-metoxi-4-metil anilina (5.6 g, 25.96 mmoles), 10% de KOH (27 mL) y diclorometano (30 mL) se agregó en gotas de cloruro de isobutirilo (3 mL, 28.55 mmoles) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con diclorometano y los materiales orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 7.38 g de N-(2-bromo-5-metox¡-4-metil-fenil)-isobutiramida (99% de rendimiento). 1H NMR (300 M Hz; CDCI3): 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.59 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 8.07 (s, 1 H). g. 2-bromo-5-metoxi-4-metil-anilina. A una solución de 3-metoxi-4-metil-anilina (8.19 g, 59.71 mmoles) en diclorometano (200 mL) se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (28.79 g, 59.71 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó NaHC03 acuoso y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con diclorometano y los materiales orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) para dar 11.05 g de 2-bromo-5-metoxi-4-metil-anilina (85% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 2.09 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3 95 (brs, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H). h. 3-metox¡-4-metil-anilina. A una solución de 2-metil-5-nítroanisol (11.56 g, 69.2 mmoles) en una mezcla de acetato de etilo (200 mL) y etanol (70 mL) se agregó en porciones dihidrato de cloruro de estaño (II) (109 g, 0.483 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se basificó con K2C03 acuoso y se filtró sobre celite. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo y los materiales orgánicos se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 8.02 g de 3-metoxi-4-metil-anilina (86% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 2.09 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.01 (br s, 1 H), 6.20 (m, 2 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).

Ejemplo 17: 5-[3- ( 1 -Ef//-4,4,6-trimetil-2-oxo- ,2 ,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-6-fluoro-4-metoxi-bencíliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 17".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 3-(1 - et i 1-4,4, 6-tri metí I-2-OXO-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-¡l)-5-fluoro-4-metoxi-benzaldehído. 36% de rendimiento, pf 260-162°C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6) : 1.08 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.96 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 12.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 12.67 (br s, 1 H). Se preparo el intermediario 3-( 1 -eti I-4 ,4 , 6-tri metí I-2-oxo - 1,2,3, 4-tetrah id ro-quinolin-7-il)-5-fluoro-4-metoxi-benzaldehido en una manera similar al ejemplo 7a utilizando 7-bromo-1-etil-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1/-/-quinolin-2-ona (ejemplo 2b) y 3-bromo-5-fluoro-4-metoxi-benzaldehido. 12% de rendimiento. H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.33 (s, 6 H), 2.13 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.19 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J: = 11.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 9.91 (s, 1 H). Se preparó el 3-bromo-5-fluoro-4-metoxi-benzaldehído intermediario en una manera similar al ejemplo 5d utilizando 3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído. Éste se utilizó sin purificación en la siguiente etapa. 1 H-N M R (300 MHz, CDCI3): 4.11 (s, 3 H), 7.60 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H).

Ejemplo 18: 5-( 1 ' - Eti I-4' ,4 ' ,6 '-trimet ¡ I-2 ' -oxo- 1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 '-tet ra h i d ro-[4,7']biquinol¡n-2-¡lmet¡len)-tiazol¡din-2,4 que puede referirse como "Compuesto 18".

Preparado en una manera similar ai ejemplo 1 utilizando 1 '-Et¡l-4',4',6'-trimetil-2'-oxo- ', 2', 3',4'-tetrahidro-[4, 7 ']biqu molinil2-carbaldehído, pf 299-301°C. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 1.28 (s, 3 H); 1.33 (s, 3 H); 1.97 (s, 3 H); 3.94 (q, J = 6.0 Hz, 2 H); 7.06 ( s, 1 H); 7.40 ( s,1 H); 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 8.22 (d, J = 8.1, 1 H); 12.54 (brs,1 H). a. 1 '-Etil-4',4',6'-trimetil-2'-oxo-1 '^'.S'^'-tetrahidro- [4,7']biquinolinil-2-carbaldeh¡do. Se desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de ácido 1 -Etil-4,4'-trimetil-2-oxo-1 ,2,3'-tetrahidro-quinolin-7-borónico (0.25 g, 0.96 mmoles), 4-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-2-carbaldehído (ejemplo 18d) (0.17 g, 0.80 mmoles) y carbonato de potasio (0.21 g, 1.6 mmoles) en tolueno (5 mL), etanol (1 ml_) y agua (0.75 mL). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg, 0.016 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 20 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de acetato de etilo en hexano) para dar 0.18 g de 1 '-Etil-4',4',6'-trimetil-2'-oxo-1 ',2',3',4'-tetrahidro-[4,7']biquinolin-2-carbaldehído (52%). 1H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.56 (s, 2 H), 4.00 (br d, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.83 (m, J = 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.29 (s, 1 H). b. Ácido 1 -Etil-4,4'-tr¡metil-2-oxo-1 ,2,3'-tetrahidro-quinolin-7-borónico. A una solución de 1 -Eti I-4 ,4 ,6-t rimet i I -7 - ( ,4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (13.8 g, 40.20 mmoles) en diclorometano (150 ml_) se agregó en gotas bajo argón a -78°C de tribromuro de boro (19 ml_, 201 mmoles) y la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se vertió en agua con hielo lentamente y se extrajo con acetato de etilo, se filtró y se evaporó. El residuo se recristalizó de acetato de etilo y hexano para dar ácido 1 -etil-4,4'-trimetil-2-oxo- ,2,3'-tetrahidro-quinolin-7-borónico (9 g, 86% de rendimiento). 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 3.84 (br d, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H). c. 1 -Eti 1-4,4, 6-trimetil-7-(4, 45, 5-tetram eti I-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.

A una solución de 7-bromo-1 -etil-4,4, 6-tri meti I-3 , 4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 2b) (6.5 g, 91.95 mmoles) en dioxano (65 mL) se agregaron en gotas bajo trietilamina de argón (12.3 mL, 87.78 mmoles), acetato de paladio (II) (0.246 g, 1.098 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (1.54 g, 4.39 mmoles) y pinacolborano (9.6 mL, 65.85 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó lentamente agua (7 mL) a la mezcla seguida por una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó en gel de sílice (0-20% de acetato de etilo en hexano) para dar 1 -Etil-4,4, 6-trimeti l-7-(4 , 4,5, 5-tetra meti I-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (51 g, 67% de rendimiento). H NMR (300 MHz; CDCI3): 1.24 (m, 9 H), 1.31 (s, 12 H), 2.45 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H). d. 4-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-2-carbaldehído. A una solución del etiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-2-carboxílico (4.5 g, 12.88 g) en tolueno (80 mL) se agregó lentamente bajo argón a -78°C de hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 12.88 mL, 19.33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó lentamente metanol (13 mL) seguido por agua (26 ml_). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente extraída con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (5-10% de acetato de etilo en hexano) para dar 2.9 g de 4-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-2-carbaidehido (74%). 1H NMR (300 MHz; D SO-d6): 8-8.2 (m, 4 H), 8.43 (m, 1 H), 10.05 (s, 1H). e. etiléster del ácido 4-trifluorometansulfonil-quinolin-2-carboxílico. A una solución del etiléster del ácido 4-hidroxi-quinolin- 2-carboxílico (3.7 g, 17.03 g) en diclorometano (100 mL) se agregó lentamente bajo argón de piridina (1.65 mL, 20.44 inmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se agregó en gotas anhídrido tríflico (3.44 mL, 20.44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó sucesivamente con agua, 1N HCI, agua, NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (5-15% de acetato de etilo en hexano) para dar 4.5 g del etiléster del ácido 4-trifluorometansulfonil-quinolin-2-carboxílico (76%).

Ejemplo 19: 5-[2, 5-Difluoro-4-metox¡-3-(1 , 4,4,6 -t etrametil-2-???-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-7-il)-benciliden]-t¡azolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 19".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 2,5-Difluoro-4-metoxi-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído, pf 165-167°C. 1 H - N M R (300 MHz, DMSO-d-6): d 1.27 (s, 6 H); 2.06 (s, 3 H); 2.49 (s, 2 H ) ; 3.24 (s, 3 H); 3.81 (d, J = 1.8 Hz, 3 H); 6.98 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.46 (dd, = 7.2 Hz, J2 = 12.3 Hz, 1H); 7.70(s, 1 H); 12.77 (s, 1 H). a. 2,5-Difluoro-4-metoxi-3-(1,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehido. Se desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de 1 ,4,4,6-tetrametil-7-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.36 g, 1.1 inmoles), 3-bromo-2,5-difluoro-4-metoxibezaldehído (ejemplo 13 a) (0.25 g, 0.1 mmoles) y carbonato de potasio (0.275 g, 1.99 mmoles) en tolueno (5 ml_), etanol (1 ml_) y agua (0.75 mL). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 20 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de acetato de etilo en hexanp) para dar 97 mg de 2,5-Difluoro-4-metoxi-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído. b. 1 ,4,4,6-tetrametil-7-(4,4,5,5-tetramet!l- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. A una solución de 7-bromo-1 ,4,4,6-tetrametil-3,4-dihid ro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 1d) (1 g, 3.54 mmoles) en dioxano (10 ml_), se agregaron en gotas bajo trietilamína en argón (1.98 ml_, 14.175 mmoles), acetato de paladio(ll) (39.8 mg, 1.772 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (248 mg, 0.709 mmoles) y pinacolborano (1.54 inL, 10.632 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 1.5 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó lentamente agua (1 mL) a la mezcla seguida por una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó en gel de sílice (25% de acetato de etilo en hexano) para dar 1 ,4,4,6-tetrametil-7-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.91 g, 78% de rendimiento).

Ejemplo 20: 5-[4-Tr¡fluorometox¡-3-(4, 4,6 -trimetil-2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-7-¡l)-bencil¡den]-t¡azol¡ci¡n-2,4-cl¡ona, que puede referirse como "Compuesto 20".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-Trifluorometoxi-3-(4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehído, 76% de rendimiento, pf 306-308°C. 1 H - N M R (300 MHz, D M S O-d -6 ) : 1H NMR ( 300 MHz: DMSO): 1.26 (s, 3H); 1.29 (s, 3 H); 2.04 (s, 3 H); 2.38 (m, 2 H); 6.69 (s, 1 H); 7.26 (s, 1H); 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 7.64 (dd, J-, = 1.2 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H); 7.74 (dd, J,= 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz., 1 H); 7.86 (s, 1 H); 10.16 (s, 1 H); 12.71 (br. s, 1 H) Se preparó el intermediario 4-Trifluorometoxi-3-(4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benzaldehido en una manera similar al ejemplo 1a utilizando 7-bromo-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-qu inolin-2-ona (Ejemplo 1e) y ácido 3-formil-6-trif luorometox¡-1 -fenilborónico (ejemplo 1b).

Ejemplo 21: 5-[3-(1 -Eti 1-3,3, 5-trimet¡l-2-oxo-2, 3-d ¡hidro- H-indol-6-¡l)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolid¡n-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 21".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-4-trifluorometoxi-benzaldehído. 51% de rendimiento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d-6): 1.1 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.30 (s, 6 H), 2.07 (s,3 H), 3.70 (q, J = 7.33 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 2.35, J2 = 8.79 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 12.7 (bs, 1 H). a. 3-(1 -Etil-3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-4-trifluorometo i-benzaldehido. Se agregó a una solución de 4-trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-benzaldehído (210 mg, 0.58 mmoles) en DMSO (5 ml_) KOH (polvo, 65 mg, 1.16 mmoles) y yodoetano (180 mg, 1.16 mmoles) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó 5 mL de agua, el producto se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc/4:1). Se obtuvo 120 mg del sólido incoloro pálido (rendimiento: 53%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d: 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 2.10 (s, 3H), 3.74 (m, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.53 (dd, -, = 1.76 Hz, J2 = 8.50 Hz, 1 H), 7 85 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 7.96 (dd, Ji = 2.34 Hz, J2 = 8.50 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). b. 4-Trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-6-il)-benzaldehído. Se desgasificó con argón durante 20 minutos una mezcla de ácido 3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-di idro-1 H-indol-6-il éster trifluoro-metansulfónico (243 mg, 0.75 mmoies), ácido 3-formil-6-trifluorometoxi-1 -fenilborónico (Ejemplo 1b) (194 mg, 0.83 mmoles) en tolueno (10 ml_), EtOH (1.5 ml_) y agua (1 ml_). Se agrego tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (398 mg, 0.34 mmoles), carbonato de sodio (159 mg, 1.50 mmoles) y cloruro de litio (98 mg, 2.25 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc/3:1) para dar 166 mg de 4-trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-6-il)-benzaldehído (61%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): 6: 1.44 (s, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 6.72 (s, 1 H), 7.10 (s,1 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 7.94-7.97 (m, 2 H), 10.03 (s, 1 H). c. 3,3,5-trímetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il éster del ácido trifluorometansulfónico.

A una solución de 6-hidroxi-3,3,5-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (640 mg, 3.17 mmoles) en diclorometano (15 mL) se agregó a 0°C de trietilamina (642 mg, 884 uL, 6.34 mmoles) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluorometansulfónico (984 mg, 586 uL, 3.49 mmoles). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc/2:1) para dar 750 mg de 3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il éster del ácido trifluoro-metansulfónico (73%). H NMR (300 MHz, CDCIs, ppm): d: 1.40 (s, 6 H), 2.35 (s,3 H), 6.82 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8 10 (bs, 1 H). d. 6-Hidroxi-3,3,5-trimetil-1,3-dih¡dro-indol-2-ona Se mezcló 6-metoxi- 1 -(4-metoxi-bencil-3 , 3 , 5-trimeti I- 1 , 3-dihidro-indol-2-ona (640 mg, 1.97 mmoles) con ácido acético (0.7 mL) y 48% de ácido bromhídrico (7 mL) y se calentó a reflujo 12 horas. La solución se enfrió a 0°C y se agregó Na2C03 acuoso para ajusfar el pH = 7 luego se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc/4:1 a 1:1) para dar 280 mg de 6-hidroxi-3,3,5-trimetil-1 ,3-dihidro-índol-2-ona (74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): d: 1.15 (s, 6 H), 2.026.34 (s,1 H), 6.89 (s, 1 H), 9.21 (s,1 H), 10.01(s, 1 H). e. 6-Metoxi-1-(4-metoxi-bencil-3,3,5-trimetil-1 , 3-dihidro-¡ndol-2-ona. A una solución de N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-N-(4-metoxi-benc¡l)-isobutiramida (8.72 g, 21.4 mmoles) en 1,4-dioxano seco (80 mL) se agregó ter-butóxido de sodio (3.09 g, 32.1 mmoles). Se burbujeó argón completamente durante aproximadamente 15 minutos antes de agregar acetato de paladio(ll) (241 mg, 1.07 mmoles) y triciclohexilfosfina (300 mg, 1.07 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc/5:1 a 3:1) para dar 5.4 g de 6-metoxi-1-(4-metoxi-bencil-3,3,5-trimetil-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona (77%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d: 1.38 (s, 6 H), 2.16(s, 3 H), 3.71(s, 3H), 3.77 (s, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.82-6.85 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.19-7.22 (m, 2 H). f. N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fen il)-N-(4-metoxi-bencil)-isobutiramida. A una solución de N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida (6.83 g) en DMSO (40 mL) se agregó KOH en polvo (2.68 g, 47.7 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencilo (7.5 g, 47.7 mmoles) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: EtOAc/10:1 a 3:1) para dar 8.72 g de N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-4-(4-metoxi-bencil)-¡sobutiramida (90%). ?? NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d: 1.00 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6.45 Hz, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.78(s, 3 H), 3.84 (d, J = 14.07 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 14.07 Hz, 1 H), 6.06 (s,1 H), 6.78-6.81 (m, 2 H), 7.10-7.13 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H). g. N-(2-bromo-5-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida A una solución de N-(3-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida (5.0 g, 24.1 mmoles) en diclorometano (200 ml_) se agregó tribromuro de tetrabutilamon io (12.2 g, 25.3 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se lavó con agua, salmuera, solución de bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar 6.83 g de N-(2-bromo-5-metox¡-4-metil-fenil)-isobutíramida (99%). H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d: 1.29 (d, J = 7.03 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.59 (m, 1H), 3.84 (s,1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.65 (bs, 1 H), 8.08 (s, 1 H). h. N-(3-metoxi-4-metil-fenil)-isobutiramida Se disolvió N-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-isobutiramida (6.48 g, 33.5 mmoles) en 40 mL de acetona, se agregó carbonato de potasio (13.9 g, 100.5 mmoles) seguido por yoduro de metilo (14.3 g, 100.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días. La solución se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar 6.6 de N-(3-metox¡-4-metil-fenil)-isobutiramida (95%). H NMR (300 MHz, 10-CDCI3, ppm): d: 1.26 (d, J = 7.03 Hz, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.71 (dd, J = 2.05 Hz, 8.21 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7 11 (bs, 1 H), 7.47 (d, J = 1.76 Hz, 1 H). i. N-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-isobutiramida. A una mezcla de 5-amino-2-metilfenol (30 g, 244 mmoles), 10% de NaOH (210 mL) y diclorometano (120 ml_) se agregó a 0°C lentamente cloruro de isobutirilo (25.5 mL, 244 mmoles) en diclorometano (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa acuosa se separó y extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar 37.2 g de N-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-isobutiramda (78%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ppm): d: 1.21 (d, J = 7.03 Hz, 6 H), 2.17(s, 3H), 2.53 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 6.81 (dd, J =2.05 Hz, 7.91 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.58 (s, 1 H).

Ejemplo 22: 5-[4-Trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 22".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-benzaldehído (ejemplo 21b). 58% de rendimiento. 1 H - N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 1.29 (s, 6 H), 2.03 (s, 3 H), 6.64 (s, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7.61-7.66 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 2.34, 8.79 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 12.71 (bs, 1 H).

Ejemplo 23: 5-[4-Trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-1-prop¡l-2,3-dihidro-1H-indol-6-)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona que puede referirse como "Compuesto 23".

Preparado en una manera similar al ejemplo 1 utilizando 4-trifluorometoxi-3-(3,3,5-trimetil-2-oxo-1 - 2 , 3 -d i h i d r o - 1 H-indol-6-il)-benzaldehído. 58% de rendimiento. 1H-NMR (300 MHz, D SO-d6, ppm): 0.82 (t, J = 7.33 Hz, 3 H), 1.31 (s, 6 H), 1.58 (m,, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 3.62 (t, J = 7.62 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.34 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.75 (dd, J = 2.34, 8.79 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.7 (bs, 1 H).

Se preparó el intermediario 4-trifluorometoxi-3-(3,3,5,5- trimetil-2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-benzaldehído en una manera similar al ejemplo 21a utilizando 4-trilfuorometox¡-3- (3,3,5.tr¡metil-2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-6-il)-benzaldeh¡do (ejemplo 21b) y yoduro de propilo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3, ppm): d: 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.45 (s, 6H), 1.70(m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.98 (m, 1H), 10.05 (s, 1 H).

Ejemplo 24: 5-[3-(3, 5,5,8, 8-Pentametil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen- 2-il)-4-trilfuorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que puede referirse como "Compuesto 24".

La síntesis y utilidad del Compuesto 24 se describe en la Patente Norteamericana No. 6,515,003, expedida el 4 de febrero del 2003, que se incorpora en la presente en su totalidad para referencia.

Ejemplo 25: 5-[3-( 1 -Etil-4 ,4,6-trimeti l-2-oxo- 1 ,2 , 3 ,4 -tetra h id ro- quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, sal TRIS, que puede referirse como "Compuesto 25".

Se disolvió el compuesto 2 (14.85 g, 29.37 mmoles) en THF seco (100 mL) y se agregó en gotas a temperatura ambiente una solución de tris(hidroxiemtil)aminometano ("Tris", 3.56 g, 29.37 mmoles) en metanol seco (20 mL). La mezcla de reacción se agitó 48 horas a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en etanol, se evaporó y se secó bajo vacío elevado para producir 16.6 g de 5-[3-( 1 -Etil-4,4 ,6-tri metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona. TRIS. H-N M R (300 MHz, DMSO-d-6): 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 1.26 (s, 6 H), 2.08 (s,3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.47 (s, 6 H), 3.96 (br d, 2 H), 5.16 (s, 3H), 6.97 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 1.5 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.1 Hz y 8.7 Hz, 1 H).

Ejemplo 26: Diferenciación de Pre-Ad ipocitos 3T3-L1 en un Ensayo In Vitro (Véanse resultados en la Figura 1). Se utilizó el siguiente protocolo para determinar actividad de diferenciación de adipocito de los compuestos de la invención: Se cosecharon inicialmente células 3T3-L1 de pre-adipocito de ratón obtenido de ATCC (American Tissue Culture Collection, MD) en un medio Eagle modificado Dulbecco DME que contiene 4500 mg/L de glucosa; 4 mm de L-glutamina; 10 U/mL de Pen-G; 10 mcg/mL de Estreptomicina y 10% de Suero de Cría de Bovino (CS) a 37°C y 10% de C02. Las células se colocaron en placas de 96 pozos a una densidad de aproximadamente 3,000 células/pozo y se cosecharon a confluencia (cuando las células utilizan 100% del espacio disponible en el pozo) en el mismo medio. Los experimentos de diferenciación se condujeron dos días después de la confluencia en un medio de diferenciación (DM) que consiste de un medio Eagle modificado con Dulbecco DME que contiene 4500 mg/L de glucosa; 4 mM de L-glutamina; 10 U/mL de Pen-G; 10 mcg/mL de Estreptomicina y 10% de Suero de Ternera Fetal (FCS) y 1 g/mL de insulina. Las células se trataron entonces con el compuesto de prueba en una concentración de 10"10 a 10~6 M, o con un control para adipocitos completamente diferenciados tales como Dexametasona/lnsulina (2.5 µ?; 10 pg/mL, respectivamente). El medio de diferenciación que contiene los compuestos, sin adición adicional de insulina, se reemplazó cada 2-3 días durante un total de 7 días. El compuesto 24 se utilizó como un estándar para actividad de diferenciación y su capacidad para diferenciar células 3T3-IL a 0.1 µ? se tomó como referencia para 100% de diferenciación. A la terminación de los experimentos las células tratadas se lavaron una vez con PBS (Phosfate Buffer Saline, Irvine Scientific, Irvine, CA) y se lisaron in situ con 50 pL 10% de Hecameg (Detergent, Calbiochem, San Diego). Los Usados celulares se analizaron por su contenido de lípido utilizando el reactivo Triglyceride-GPO Trinder de Sigma. Como se muestra en la Figura 1, muchos de los compuestos de la invención inducen diferenciación de células 3T3-L1.

Ejemplo 27: Administración Oral de los Compuestos Seleccionados en el Tratamiento de Diabetes del Tipo 2 en Ratones KKAy (Figura 2a-e). El procedimiento para este ensayo in-vivo para actividad anti-diabetes se describió en detalle por Iwatsuka, ef al. (1970 General Survey of Diabetic Features of Yellow KK ice, Endocrino!. Japón. 17:23-35, incorporada en la presente en su totalidad para referencia).

Procedimientos Experimentales: ratones KKA^ macho de seis a ocho semanas (obtenidos de Jackson Labs of Bar Harbord, Maine) se alojaron en un ciclo de luz-oscuridad artificial de 12-12 horas fijo, y se mantuvieron en una dieta de roedor estándar proporcionada ad libitum. Se les dejó a los animales dos días aclimatarse en este ambiente experimental antes de la iniciación del estudio. Antes del inicio del tratamiento con los compuestos de la invención, los animales se sangraron de la vena de la cola (100-200 pL de sangre completa) y los niveles de suero de glucosa y triglicéridos se midieron por duplicado (Trinder kits; Sigma, St. Louis, MO). Con base en estas medidas iniciales, los animales se clasificaron en grupos con aproximadamente el mismo promedio de niveles de glucosa en suero. Una vez clasificados, los animales se alojaron uno por jaula y se les proporcionó una dieta de roedor ad Ubitum. A menos que se indique de otra manera, los compuestos se suspendieron en aceite de ajonjolí, y se administraron por cebadura oral una vez al día a animales en un volumen de 3 mL/kg/dosis.

Grupo de Tratamiento A (n = 5/grupo): (Véanse los Resultados en la Figura 2a) 1) vehículo control KKAy (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 1 (3 mg/kg) 3) Compuesto 1 (10 mg/kg) 4) Compuesto 2 (3 mg/kg) 5) Compuesto 2 (10 mg/kg) Grupo de Tratamiento B (n = 6/grupo) (Véanse Resultados en la Figura 2b) 1) vehículo control KKAy (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 11 (15 mg/kg) Grupo de Tratamiento C (n = 6/grupo) : (Véanse los Resultados en la Figura 2c) 1) vehículo control KKAy (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 13 (15 mg/kg) Grupo de Tratamiento D: (n = 6/grupo): (Véanse los Resultados en la Figura 2d) 1) vehículo control KKAy (CMC) 2) Compuesto 25 (3 mg/kg, CMC) El Compuesto 25 se suspendió en una solución de carboximetilcelulosa (CMC; 1% de carboximetilcelulosa en H20, con 10% de polietilenglicol 400), y se administró a animales en un volumen de 5 mL/kg/dosis.

Grupo de Tratamiento E (n = 5/grupo): (Véanse los Resultados en la Figura 2e) 1) vehículo control KKAy (10%HP CD) 2) Compuesto 25 (1 mg/kg) 3) Compuesto 25 (3 mg/kg) 4) Compuesto 25 (10 mg/kg) El Compuesto 25 se disolvió en una solución de hid roxipropil beta-ciclodextrina al 10% y se administró a animales en un volumen de 10 mg/kg/dosis. Para verificar el efecto de los compuestos probados, los animales se sangraron en el final del ciclo de oscuridad en los días 7, 14 y/o 21 del periodo de tratamiento. Se midieron los niveles de glucosa en suero, triglicérido y/o colesterol en duplicado. La sangre se mantuvo a temperatura ambiente para dejar coagular, después de lo cual el suero se separó y se evalúo para niveles de glucosa, triglicéridos y/o colesterol. Como se muestra en las Figuras 2a-2d todos los compuestos probados redujeron los niveles de glucosa en suero y triglicéridos, algunos con dosis tan bajas como 3 mg/kg cuando se administran una vez al día. También, como se muestra en la figura 2e, el compuesto 25 provoca una reducción inesperadamente fuerte y simultánea en niveles de glucosa en suero, triglicéridos y colesterol total de ratones KKAy diabéticos del tipo 2 después de 4 semanas de tratamiento.

Ejemplo 28: Administración Oral de los Compuestos Seleccionados en el Tratamiento de Diabetes del Tipo 2 en Ratones Mutantes db/db (Véanse los Resultados en la Figura 3).

Procedimiento Experimental: Ratones mutantes db/db hembras de siete semanas (C57BL/Ks J-d£> + / + m ; Jackson Labs, Bar Harbour, ME) se alojaron en un ciclo de luz-oscuridad artificial de 12-12 horas fijo, y se mantuvieron con una dieta de grasa elevada (que contiene al menos 11% de grasa cruda) proporcionada ad libitum (Teklad S-2335). Se les dejó a los animales dos días para aclimatarse en este ambiente experimental antes del inicio del estudio. Antes del inicio del tratamiento, se sangraron a los animales de la vena de la cola (100-200 pL de sangre completa) y los niveles de suero de glucosa y trig licéridos se midieron por duplicado (Trinder kits; Sigma, St. Louis, MO). Con base en estas medidas iniciales, los animales se clasificaron en grupos de tratamiento con aproximadamente el mismo promedio de niveles de glucosa en suero. Una vez clasificados, los animales se alojaron cinco por jaula y se proporcionó una dieta de roedor alta en grasa ad libitum.

Grupos de tratamiento (n = 5/grupo): 1) Control db/db (CMC) 2) Compuesto 25 (0.1 mg/kg en CMC) 3) Compuesto 25 (0.3 mg/kg en CMC) 4) Compuesto 25 (1 mg/kg en CMC) Se suspendió el Compuesto 25 en una solución de carboximetilcelulosa (CMC; 1% de carboximetilcelulosa en H20 con 10% de polietilenglicol 400), y se administró a animales en un volumen de 5 mg/kg/dosis. El fármaco se administró por cebadura oral una vez diariamente en el inicio del ciclo de luz artificial. Para verificar el efecto de los compuestos probados, los animales se sangraron después de tres horas de ayuno en el final del ciclo de oscuridad en los días 0, 7, 14 del periodo de tratamiento. Se midieron los niveles de glucosa en suero y triglicéridos en el ayuno en duplicado. La sangre se mantuvo a temperatura ambiente para dejar coagular, después de lo cual el suero se separó y se evaluó para niveles de glucosa y triglicéridos. Como se muestra en la Figura 3, el compuesto 25 disminuyó los síntomas de diabetes con dosis tan bajas como 0.3 mg/kg cuando se administró una vez diariamente. Tanto glucosa en suero y los triglicéridos se redujeron comparados a animales control, que mostraron hiperglicemia e hipertrigliceridemia típica asociada con diabetes del tipo 2.

Ejemplo 29: Evaluación de Emanación de Colesterol de Células Espumosas de Macrófago como se Induce por el Compuesto 2. (Véanse los Resultados en la Figura 4). Se evaluó el flujo de colesterol de células espumosas de macrófago como se describe por Sparrow. et al, J. B i o I .. Chem., 2002, 277, 10021-10027, que se incorpora en la presente en su totalidad para esta referencia. Las células THP-1 obtenida de ATCC (Manassas, VI), se cultivaron en un medio de RPMI (Sígma, St-Louis, MO), conteniendo 10% de suero de ternera fetal (Sígma, St-Louis, MO), 0.05 µ? de 2-mercaptoetanol, 1 mM de píruvato de sodio, 2 mM de L-glutamina, 100 un¡dades/ml_ de penicilina, 0.1 pg/mL de estreptomicina y 0.25 pg/mL de anfotericina B obtenida de Sigma (St-Louis, MO), Las células THP-1 se diferenciaron en macrófagos en discos de cultivo de tejido de 24 pozos en una densidad de 0.5 millones de células/pozo por incubación en el mismo medio más 100 nM de acetato de tetradecanoil forbol (Sigma, St-Louis, MO) durante 3 días. Después de la diferenciación en macrófagos, las células se probaron para el flujo de colesterol como se induce por el compuesto 2 de la invención. Las células se etiquetaron por incubación durante 24 horas en un medio de crecimiento reciente conteniendo [3H]-colesterol (10 pCi/mL) (PerkinElmer, Boston, MA) y 50 pg/mL de LDL acetilado (Frederick, MD) y 1% de suero de bovino fetal (Sigma, St-Louis, MO). Después del etiquetado con [3H]-colesterol, las células se lavaron, y se incubaron durante 24 horas adicionales en un medio libre de suero conteniendo 1 mg/mL de albúmina de suero de bovino (Sigma, St-Louis, MO), para dar ocasión equilibrio de [3 H]-colesterol con colesterol intracelular. El flujo de colesterol se inició agregando 10 pg/mL de Apo-A-I (CalBiochem, La Jolla, CA), con o sin el Compuesto 2 (1 µ? de concentración final) en un medio libre de suero. El Compuesto 2 se agregó a las células cultivadas de solución madre, y las células control recibieron una cantidad equivalente del vehículo. Después de 24 horas, los medios se cosecharon y las células se disolvieron en 1 mM de HEPES, pH 7.5, conteniendo 0.5% de un detergente Tritón X-100 (Sigma, St-Louis, MO). Los medios se centrifugaron brevemente para remover células no adherentes, y luego las alícuotas del sobrenadante y las células disueltas se contaron por espectrometría de centelleo líquido para determinar radioactividad.

El flujo de colesterol se expresa como un porcentaje, calculado como ([3H]Colesterol en un medio)/([3H]Colesterol en un medio + [3H]colesterol en células)x100 Como se muestra en la Figura 4, el compuesto 2 incrementa flujo de colesterol de células THP-1 cuando se compara a células no tratadas.

Ejemplo 30: Administración Oral de Compuestos Seleccionados en el Tratamiento de Hipercolesterolemia Inducida por Dieta en Ratas Sprague Dawley de Tipo Silvestre (véanse los Resultados en las Figuras 5a-c) Procedimiento Experimental: Ratas Sprague Dawley macho de seis semanas (obtenidas de Harían of San Diego, CA) se alojaron en un ciclo de luz-oscuridad artificial de 12-12 horas fijo y se mantuvieron con una dieta aterogénica elevada en colesterol (Dieta de Paigen, obtenida de Research Diet Inc. Of New Brounswick NJ) se proporcionó ad libitum. Los animales se dejaron aclimatarse seis días en este ambiente experimental antes de la iniciación del estudio. Antes del inicio del tratamiento, los animales se sangraron de la vena de la cola (100-200 µ? de sangre completa) y niveles de suero de colesterol se midieron por duplicado (Colesterol Infinty kits; Sigma, St.Louis MO). En base a estas medidas iniciales, los animales se clasificaron en grupos con aproximadamente el mismo promedio de niveles de colesterol total. Una vez clasificados, los animales se alojaron tres por jaula y se mantuvieron en dieta de Paigen ad libitum. Todos los compuestos que se prueban se suspendieron en aceite de ajonjolí y se administraron en un volumen final de 3 mL/kg. El fármaco se administró por cebadura oral una vez diariamente en el comienzo del ciclo de luz artificial. Para obtener una línea base para medición de lipido, un grupo control mantenido en la dieta de roedor estándar se incluyó (control sin grasa).

Grupo de Tratamiento A (n = 6/grupo) (Véanse Resultados en la Figura 5a) 1) Control Sin grasa (Aceite de Ajonjolí) 2) Control 3) Compuesto 2 (0.3 mg/kg) 4) Compuesto 2 (1 mg/kg) 5) Compuesto 2 (3 mg/kg) Grupo de Tratamiento B (n = 6/gru Resultados en la Figura 5b) 1) Control Sin grasa (Aceite de Ajonjolí) 2) Control 3) Compuesto 6 (3 mg/kg) Grupo de Tratamiento C (n = 6/grupo): (Véanse Resultados en la Figura 5c) 1) Control Sin grasa (10% de HPpCD) 2) Control 3) Compuesto 25 (1 mg/kg) 4) Compuesto 25 (3 mg/kg) 5) Compuesto 25 (10 mg/kg) 6) Compuesto 25 (15 mg/kg) Los compuestos se disolvieron en una solución de 10% de hidroxi propil beta ciclodextrina y se administraron a animales en un volumen de 10 ml/kg/dosis. Para verificar el efecto de los compuestos probados, los animales se sangraron de la vena de la cola en el final del ciclo de oscuridad en el día 0 (para clasificación) y el día 5 del periodo de tratamiento. Se midieron los niveles de colesterol en suero alimentado en duplicado. La sangre se mantuvo a temperatura ambiente y se dejó coagular, después de lo cual el suero se separa y se evalúo para colesterol total (infinity reagent, Sigma), colesterol HDL (utilizando reactivo de precipitación HDL y reactivo infinity, Sigma) y colesterol LDL (EzLDL kit, Sigma). Como se muestra en las Figuras 5a-c, todos los compuestos probados muestran reducción significativa en niveles totales y de colesterol LDL y un incremento significativo en niveles de colesterol HDL comparados con animales control de grasa elevada.

Ejemplo 31: Administración Oral de Compuestos Seleccionados que Reducen la Progresión de Tumores Mamarios en Ratas Sprague Dawley (Véanse los Resultados en la Figura 6).

Procedimiento: Ratas Sprague Dawley hembra de cinco semanas (Harían) se alojaron en un ciclo de luz-oscuridad artificial de 12-12 horas fijo y se mantuvieron con una dieta de roedor estándar proporcionada ad libitum. Se les dejó a los animales aclimatarse dos días en este ambiente experimental antes del inicio del estudio. Para inducir tumores mamarios, los ratones hembra se inyectaron intraperitonealmente con la n-nitroso-n-metilurea carcinógena, en una sola dosis de 50 mg/kg en solución salina normal acidificada (pH4 w/ácido acético) en un volumen final de 10 mg/mL (5 ml/kg). Después de ocho semanas se detectan tumores mamarios, y las hembras que sufren el tumor se clasifican en grupos de tratamiento. Una vez clasificados, los animales se alojaron cuatro por jaula y se les proporcionó una dieta de roedor ad libitum. Todos los animales se trataron con el compuesto 1 o un vehículo durante cuatro semanas, tiempo durante el cual se verifican cambios en el tamaño de tumor. Los tumores se clasificaron como retrógrados, estáticos o progresivos.

Grupos de Tratamiento (n = 8/grupo): 1) Control (aceite de ajonjolí) 2) Compuesto 6 (20 mg/kg) 3) Compuesto 11 (100 mg/kg) 4) Compuesto 13 (50 mg/kg) 5) Compuesto 24 (50 mg/kg) 6) Compuesto 25 (20 mg/kg) 7) Compuesto 25 (100 mg/kg) Todos los compuestos probados se suspendieron en aceite de ajonjolí, y se administraron a animales en un volumen de 3 ml/kg/dosis, excepto el compuesto 25 que se disolvió en una solución del 10% de hidroxi propil beta ciclodextrina, y administró a animales en un volumen de 10 mg/kg/dosis. Todos los tratamientos se administraron por una cebadura oral una vez diariamente por cuatro semanas. Para verificar el efecto del compuesto probado, los animales se examinaron para tumores mamarios una vez cada semana. Los tumores se clasificaron en una de tres categorías, progreso, estático o regresión. Todos los compuestos probados disminuyeron el progreso de tumores mamarios comparados a controles tratados con vehículo como se muestra en la Figura 6. No obstante, algunos de los compuestos mostraron mayor eficacia en este modelo. Por ejemplo, el Compuesto 25 provocó la regresión de tumores en dosis tan bajas como 20 mg/kg, mientras que los compuestos 11 y 13 únicamente incrementan el número de tumores estáticos (tumores que no cambian en volumen durante el curso del estudio) comparados a animales control sin provocar ninguna regresión.

Ejemplo 32: Una Comparación de Biodisponibilidad Oral entre el Compuesto 24 y el Compuesto 25 (Véanse los Resultados en la Figura 7). Se alojaron ratas Sprague Dawley macho de seis a ocho semanas (Harían) en un ciclo de luz-oscuridad artificial de 12-12 horas fijo, y se mantuvieron en una dieta de roedor estándar proporcionada ad libitum. Se les dejó a los animales aclimatarse dos días en este ambiente experimental antes del inicio del estudio. Los Compuestos 24 y 25 se disolvieron en una solución de 10% de hidroxipropil beta ciclodextrina y se administraron por cebadura oral en una dosis final de 10 mg/kg en un volumen de 5 ml/kg. Los grupos de tratamiento se dividieron como sigue: Grupos de tratamiento (n = 3/grupo): 1) Compuesto 24 (10 mg/kg) 2) Compuesto 25 (10 mg/kg) Cada animal recibió un solo tratamiento, después de lo cual, el animal se sangró de la vena de la cola en los siguientes puntos de tiempo: 0.5, 1, 2, 4, 6, 9, 12 y 26 horas después del tratamiento. Para medir la concentración de cada compuesto en plasma, se recolectaron muestras sanguíneas en tubos recubiertos con heparina, y se aisló el plasma y se analizó por HPLC. El Compuesto 25 se presentó en una concentración significativamente más elevada cuando se compara con el compuesto 24, que se detectó únicamente como estando presente a casi el límite de detección en las muestras de plasma (Figura 7). Esto acentúo la biodisponibilidad y propiedades farmacéuticas mejoradas del Compuesto 25 sobre el Compuesto 24. Será aparente por aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden hacerse en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán aparentes por aquellos expertos en la técnica de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos se consideren como ejemplares únicamente, con un alcance y espíritu verdaderos de la invención que se indica por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuestos que tienen la estructura en donde a) Ar5 es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; b) B, H, I, J y K se seleccionan independientemente de -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(R10i)-, -N(R102)-, -C(Ri03)(Ri04)-, -C(Rio5)(Rioe)-, o -C(Rio7)( io8)-, en donde uno, o dos de B, H, I, J o K pueden estar ausentes opcionalmente; e i) R i o 1 io2, io3, io4, R105. io6> 107 y Ríos se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un radical orgánico que comprende a a 12 átomos de carbono, ii) dos de B, H, I, J y K forman al menos un radical que tiene la estructura en donde Rx es un radical R10i o R102; iii) Ar5 junto con B, H, I, J y K comprenden de 2 a 24 átomos de carbono; c) Ar6 es un arilo, arilo sustituido, hete roa ri lo , o heteroarilo sustituido que comprende de 2 a 18 átomos de carbono; d) R 109 es hidrógeno, hidroxi, o un radical orgánico que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; e) está ya sea presente o ausente; f) HAr es un heterociclo que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar5 comprende un anillo de benceno, piridina, pirimidina, o pirazina.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo Ar5 se sustituye con uno o dos sustituyentes adicionales independientemente seleccionados de un halógeno, un amino, o un radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados del un alquilo, un amino mono-sustituido, un amino d i-sustitu ido , un alcoxi o un haloalcoxi.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar5 es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado de un halógeno, un amino, o radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de un alquilo, un amino mono-sustituido, un amino di-sustituido, un alcoxi o un haloalcoxi.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical tiene la estructura R\ — B J-K en donde Rx es un radical R 0i o R102. y B y/o K pueden estar presentes o ausentes.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque B está ausente.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical tiene la estructura en donde R-no, Rm, o R1 2 se seleccionan independientemente del hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino, o un residuo orgánico que comprende 1 a 12 átomos de carbono.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical tiene la estructura 5 en donde R101 y R102 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un residuo orgánico que comprende 1 a 8 átomos de carbono, y R103, R 104, R105, R106, y Rno, se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un alquilo que comprende 1 a 4 átomos de 0 carbono.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical C tiene la estructura en donde R10i se selecciona de hidrógeno, o un radical orgánico que comprende 1 a 12 átomos de carbono, y en donde Rio3. Rio4> Ríos, R106, Y R110, se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilos que comprenden 1 a 4 átomos de carbono.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical tiene la estructura en donde R10i o R 0 son un alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 103, y R104, o R105 y 106 o R 07 y íos se conectan juntos para formar un anillo que comprende de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos en el anillo opcionales seleccionados de O, S, o N.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R103, y R104, o R105 y 106 o R107 y Ríos se conectan juntos para formar un cicloalquilo que comprende 3 a 6 átomos de carbono.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el radical en donde Ruó o Rm se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilos que comprenden 1 a 4 átomos de carbono.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar6 comprende un anillo de benceno, piridina, pirimidina, o pirazina.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el anillo Ar6 se sustituye ad iciona Imente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, o un radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de un alquilo, un haloalquilo, un amino, un amino mono-sustituido, un amino di-sustituido, un alcoxi o un haloalcoxi.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar6 tiene la estructura en donde R125, R126, R127, y R128 son independientemente sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxilo, amino o un radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, aciloxi, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi o haloalcoxi.
17. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque R 125 no es hidrógeno.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar6 tiene la estructura en donde R125, 126 , R127 y R 128 son sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxilo o amino, o un radical que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, aciloxi, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi, o haloalcoxi, con la condición de que R125 no sea hidrógeno.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar6 tiene la estructura en donde R126, R127 y R128 son independientemente o juntos hidrógeno o halógeno.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque está presente.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque HAr tiene la estructura
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R109 es hidrógeno o un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R 0g es hidrógeno.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R109 es hidrógeno.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ar6 tiene la estructura orgánico que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, amino mono-sustituido, amino d i-sustituido, alcoxi, o haloalcoxi; y R126, R127 y R128 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino y/o (b) sustituyentes orgánicos que comprenden 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, amino mono-sustituido, amino d i-sustituido, alcoxi o haloalcoxi.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque HAr tiene la estructura
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque HAr tiene la estructura
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en la forma de una sal caracterizado porque HAr forma un anión que tiene la estructura
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el catión es un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado de cationes metálicos de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o zinc o cationes de amonio que comprenden un radical benzatina clorocaprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaina, t-butilamina, tris(hidroximetil)aminometano.
30. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque son efectivos a bajos niveles de glucosa de KKAy o ratones db/db mantenidos en una dieta de grasa elevada por al menos aproximadamente 5% cuando se administran oralmente a los ratones en una concentración de aproximadamente 0.3 mg/kg durante 7 días cuando se compara con los ratones control que no reciben los compuestos.
31. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque son efectivos a bajos niveles de trig I icé ridos de suero de KKAy o ratones db/db mantenidos en una dieta de grasa elevada por al menos aproximadamente 5% cuando se administran oralmente a los ratones en una concentración de aproximadamente 0.3 mg/kg durante 7 días cuando se compara con los ratones control que no reciben los compuestos.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es efectivo cuando se a aplica a una concentración de aproximadamente 1 x 10"6 M durante un periodo de aproximadamente 7 días, para inducir diferenciación suficiente de las células 3T3-L1 de preadipocito de ratón de manera que se incrementa el contenido de lípido del cultivo por al menos aproximadamente 20% de la acumulación del lípido inducido por 5-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-4-trifluorometoxi-bencilliden]-tíazolidin-2,4-diona cuando se aplica para controlar los cultivos de células 3T3-L1 de preadipocito de ratón en una concentración de aproximadamente 1 x 10"7M.
33. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar diabetes, cáncer o aterosclerosis, o metabolismo lípido modulador, metabolismo de carbohidrato, lípido y metabolismo de carbohidrato, o diferenciación de adipocito, en un mamífero.
34. El método para modular el metabolismo de lípido, metabolismo de carbohidrato, metabolismo de lípido y carbohidrato, o diferenciación de adipocito que comprende administrar a un mamífero diagnosticado con tal necesidad de modulación la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33.
35. Un método para modular el metabolismo de lípido, metabolismo de carbohidrato, metabolismo de lípido y carbohidrato, o diferenciación de adipocito que comprende administrar a un mamífero diagnosticado con tal necesidad de modulación uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. Un método para tratar la hipercolesterolemia que comprende administrar a un mamífero diagnosticado con tal necesidad de tratamiento uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque uno o más compuestos o sales se aplican en una cantidad efectiva para disminuir los niveles de colesterol de suero por al menos aproximadamente 5%.
38. El método para tratar dislipidemia caracterizado porque comprende administrar a un mamífero diagnosticado con tal necesidad de tratamiento uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para disminuir los niveles de trigllcéridos en el animal.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque uno o más compuestos o sales se aplican en una cantidad efectiva para disminuir los niveles de trig I icéridos al menos aproximadamente 5%.
40. El método para tratar diabetes tipo 2 que comprende administrar a un mamífero diagnosticado con tal necesidad de tratamiento uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar diabetes tipo 2.
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque uno o más compuestos o sales se aplican en una cantidad efectiva para disminuir los niveles de glucosa sanguínea por al menos aproximadamente 5%.
42. Un método para tratar diabetes Tipo 2 caracterizado porque comprende administrar a un humano diagnosticado con tai necesidad de tratamiento uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para disminuir los niveles de glucosa en suero por al menos aproximadamente 5% y también disminuir los niveles de trig licéridos de suero por al menos aproximadamente 5%.
43. El método para tratar cáncer que comprende administrar a un mamífero diagnosticado con tal necesidad de tratamiento uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar el cáncer.
44. El método de de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el cáncer es un cáncer de mama.
45. El método para hacer el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) acoplar i) un compuesto precursor Ar5 que tiene la estructura ii) con un compuesto precursor Ar6 que tiene la estructura iii) para formar un compuesto precursor que contiene carbonilo que tiene la estructura b) hacer reaccionar además el compuesto precursor que contiene carbonilo de manera que se conecta al carbonilo del precursor que contiene carbonilo un heterociclo HAr.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar condensando el carbonilo que contiene el compuesto precursor con un compuesto que tiene la estructura
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con una base para formar una sal farmacéuticamente aceptable. 48. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque a) el residuo tiene la estructura en donde R101 , R102, R103, R104. R105, R106, R110 y R m y
R 12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un residuo orgánico que comprende 1 a 6 átomos de carbono; b) Ar6 tiene la estructura en donde R125 es halógeno, o un residuo sustituyente orgánico que comprende 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, amino, amino mono-sustituido, amino d i-sustitu ido , alcoxi o haloalcoxi; y R126, R127 y R128 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino y/o sustituyentes orgánicos que comprenden 1 a 4 átomos de carbono seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, aciloxi, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, alcoxi o haloalcoxi; está ya sea presente o ausente; y d) W X, Y y Z juntos forman un radical heterociclico que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el residuo tiene la estructura en donde R101 y R102 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un residuo orgánico que comprende 1 a 4 átomos de carbono, y R103. R104 , R105. R106, y Ruó, se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono.
50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el residuo tiene la estructura en donde R103, R104, R105 y R106 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o un residuo orgánico que comprende 1 a 4 átomos de carbono, y R 0 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino, o un alquilo o alcóxido que comprende 1 a 4 átomos de carbono.
51. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque a) el residuo en donde R101, R103, RK , Ríos, R 106, y R110 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono. b) Ar6 tiene la estructura en donde Ri26, R127, y R128 se seleccionan independientemente de hidrógeno o halógeno; y c) W, X, Y, Z juntos forman un radical heterocíclico que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. Un compuesto de la Fórmula: en donde a) los residuos B, H, I, J y K se seleccionan independientemente de residuos -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S-, -N(Rioi)-, -N(Ri02)-, -C(Ri03)(Rio4)-, -C(R105)(Rio6)-, o -C(R107)(Rio8)-, y de cero a dos de los residuos B, H, I, J o K pueden estar ausentes opcionalmente; en donde: i) R101 , io2, Rio3, Rio , Ríos, R106. 107 y Ríos se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, un halógeno, amino o un radical orgánico que comprende 1 a 12 átomos de carbono; o dos de los residuos R101 , R102, R 103. io , R105. R106, R107 y R 108 pueden conectarse juntos para formar un residuo sustituyente exocíclico que comprende 1 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos en el anillo opcionales seleccionados de O, S, o N; y ii) B, H, I, J y K juntos con el Ar5 forman un anillo que contiene al menos un residuo de amina que tiene la fórmula en donde Rx es un residuo R101 y R102; b) Ar6 es un residuo arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido que comprende de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos en el anillo opcionales seleccionados de O, S, o N; c) Ar6 es un residuo arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido que comprende de 2 a 6 átomos de carbono en el anillo y de 0 a 3 heteroátomos en el anillo opcionales seleccionados de O, S, o N; d) R109 es hidrógeno, hidroxi, o un residuo orgánico que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; e) está ya sea presente o ausente; f) W, X, Y y Z son independientemente o juntos -C(O)-, -C(S)-, -O- o -NH-, para formar un residuo 2 ,4-tiazol id ind iona , 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2,4-imidazolidinadiona o 2-tioxo-imidazolidin-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. Un compuesto que tiene la fórmula: 5-[3-(1 - Etil-4 ,4, 6-tri metí l-2-oxo-1 ,2, 3,4-tetrah id ro-quino-lin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. Un compuesto que tiene la fórmula: 5-[3-(1,4,4,6-Tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quino-lin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-Dimetilamino-3-(1,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1,2,3l4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5 -[4- D ¡metil a mi no-3-(1 - etil-4 ,4, 6-tri metí 1-2-0X0-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(1,4,4,6-Tetrametil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quino-lin-7-il)-4-cloro-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(1 - Etil-4 ,4 ,6-trimeti 1-2-0X0-1 ,2, 3,4-tetrah id ro-quino-lin-7-il)-4-cloro-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[2-Fluoro-4-metoxi-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazol¡din-2,4-d¡ona, 5-[3-(1 - Propil -4,4,6 -trimetil -2-0X0-1,2, 3, 4-tetrahidro-q ui-nolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2 ,4-d ion a, 5-[4-Dimetilamino-3-(1-propil-4,4,6-trimetil-2-oxo- 1,2l3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(1 - Etil-4, 4, 6-tri metí 1-2-0X0-1 ,2, 3, 4-tetrahidro-q u i noli n-7-il)-2-fluoro-4-metoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(1-lsopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-4-trifluorometoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-Dimetilamino-3-(1-isopropil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-il)-bencil¡den]-tiazolidin-2,4-diona, 5- [3-(1 -Et i 1-4,4, 6-tr¡ metí 1-2-0X0-1 ,2,3,4-tetrahidro-quino-Mn-7-il)-2,5-difluoro-4-metoxi-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-Etilammo-3-(1 -et i 1-4,4, 6-tr i metí l-2-ox o-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, 6- [2-Dimetilamino-5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil)-f e n i I] - 1 ,4,7-trimetil-1 ,4-dihidro-quinoxal¡n-2,3-diona, 5-[3-(1 -Bencil-3,3,5-tr¡metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-¡l)-4-trifluorometoxi-benc¡liden]-tiazolid¡n-2,4-diona, 5-[3-( 1 - Etil-4,4,6-trimetil-2-oxo-1 ^.S^-tetrahidro-quino-lin^-i -S-fluoro^-metoxi-bencilidenl-tiazolidin^^-diona, 5-(1 ,-Etil-4',4',6'-trimetil-2'-oxo-1 ',2',3',4'-tetrah¡dro-[4,7']biquinolinil-2-ilmetilen)-tiazol¡din-2,4-d¡ona, 5-[2,5-Difluoro-4-metoxi-3-(1 ,4,4,6-tetrametil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-il)-bencil¡den]-t¡azolidin-2,4-diona, 5-[4-Trifluorometoxi-3-(4,4,6-tr¡metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetra-hidro-qu¡nol¡n-7-¡l)-benc¡l¡den]-tiazolid¡n-2,4-d¡ona, 5-[3-(1-Et¡ 1-3,3, 5-trimet ¡l-2-oxo-2,3 -dihidro-1 H-¡ndol-6-il)-4-trifluorometoxi-bencil¡den]-t¡azolidin-2,4-diona, 5-[4-Tr¡fluorometoxi-3-(3,3, 5-trimetil-2-oxo-2 , 3-dihid ro-1H-indol-6-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-d¡ona, 5-[4-Trifluorometox¡-3-(3,3,5-trimet¡l-2-oxo-1-prop¡l-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-benciliden]-tiazolid¡n-2,4-d¡ona¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.