ES2276547T3 - Derivados de 2-(n-cianoimino)tiazolidin-4-ona. - Google Patents
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Abstract
Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona representados por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos: en la que el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C1-C4, un átomo de halógeno y -OR5; R1 representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno o alquenileno C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7- o -NR7-C(=O)-; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, -OR8 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R6 representa un grupo alquileno o alquenileno C1-C4 lineal o ramificado; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 o un grupo fenil-alquilo(C1-C4); X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Description
Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona.
La invención se refiere a nuevos derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que
tienen excelentes actividades en la disminución del nivel de
triglicéridos y nivel de colesterol en la sangre, y son útiles para
prevenir y/o tratar la hiperlipidemia y complicaciones
relacionadas.
Muchos estudios epidemiológicos han mostrado que
la hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la enfermedad
cardiaca coronaria (EEC). Recientemente se ha confirmado que la
hipertrigliceridemia es un factor de riesgo independiente para la
ECC. (J. Jpn. Atheroscler. Soc., 25 (1 \cdot 2),
1-34 (1997) - Guideline for Diagnosis and Treatment
of Hyperlipidemias in Adults).
Para la terapia de la hipertrigliceridemia se
han usado, como primera elección, el sulfato de dextrano y sodio,
derivados de ácido nicotínico, derivados de ácido fíbrico
(fibratos). En particular, se sabe que el bezafibrato tiene una
propiedad de disminución del colesterol así como propiedad de
disminución de triglicéridos más potente que los fibratos
anteriores. Y para la hipercolesterolemia en general para uso
clínico se proporcionan inhibidores de la HMG-CoA
reductasa (p. ej., pravastatina, simvastatina, etc, conocidas como
estatinas).
Cuando sólo es elevado el nivel de colesterol en
la sangre, se usan inhibidores de la HMG-CoA
reductasa. Sin embargo, cuando son elevados tanto el nivel de
colesterol como el de triglicéridos en la sangre, o el efecto del
agente hipolipidémico no es suficiente, se combinan algunos fármacos
que disminuyen los lípidos.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es proporcionar una nueva clase de agentes hipolipidémicos
potentes, que reducen más eficazmente el nivel de triglicéridos en
la sangre o los niveles tanto de triglicéridos como de colesterol
en la sangre.
Se han encontrado y desarrollado algunos agentes
antidiabéticos que son parcialmente análogos a los compuestos de la
presente invención, por ejemplo, la troglitazona y la pioglitazona.
Sin embargo, son derivados de
tiazolidin-2,4-diona y de acuerdo
con el resumen de la conferencia de la 28 Reunión de la Sociedad
Japonesa de aterosclerorsis, Osaka, Junio, 1996, nº 024, la
pioglitazona no cambia los niveles de colesterol y triglicéridos
totales en los conejos hiperlipidémicos. Por lo tanto, desde el
punto de vista de las propiedades químicas y biológicas, se
considera que los compuestos de la presente invención son diferentes
de esos compuestos antidiabéticos.
Esta invención proporciona agentes profilácticos
o terapéuticos para la hiperlipidemia y complicaciones relacionadas,
que comprende derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
representados por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos, como ingredientes activos:
en la que el anillo A representa un
anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de
benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de
indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de
los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y
-OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno
o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
opcionalmente sustituido con un grupo fenilo,
R^{6}-X, X-R^{6},
X-R^{6}-X,
R^{6}-X-R^{6},
-C(=O)-NR^{7}- o
-NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de
halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o
alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo diferentes investigaciones para resolver el problema
anterior, y han encontrado que los nuevos derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
representados por la fórmula I tienen excelentes actividades de
disminución de triglicéridos y disminución de colesterol en la
sangre. Por lo tanto, la presente invención se ha probado
satisfactoriamente.
"Sales" se refiere a sales de baja
toxicidad derivadas de sodio, potasio, amoniaco o aminas orgánicas,
por ejemplo.
"Grupo alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo o terc-butilo, por ejemplo.
"Grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}" se refiere a metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi o terc-butoxi, por ejemplo.
"Átomo de halógeno" se refiere en general a
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. Más
preferiblemente, es átomo de flúor o átomo de cloro.
Los compuestos particularmente preferidos
representados por la fórmula I son como sigue:
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(a-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciloximetil)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(b-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(3-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorofenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-feniltiobenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(2-fluoroestiril)benciliden]tiazolidin4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2,5-dimetilfenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(5-clorobenzofuran-2-il)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(4-metoxiestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetoxi)benciliden]-tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-metilbenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorobenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-metoxi-(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(2-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-(benciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciltio)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[1-[(E)-4-(4-metoxiestiril)fenil]etiliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxi-2,5-dimetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-3-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
Los compuestos de la presente invención son
compuestos nuevos no descritos en ninguna bibliografía y se pueden
preparar por los siguientes procedimientos como ejemplo.
Una
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
representada por la fórmula II o las sales de la misma, se hacen
reaccionar con un aldehído o cetona representado por la fórmula
III
en la que el anillo A representa un
anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de
benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de
indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de
los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y
-OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno
o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
opcionalmente sustituido con un grupo fenilo,
R^{6}-X, X-R^{6},
X-R^{6}-X,
R^{6}-X-R^{6},
-C(=O)-NR^{7}- o
-NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de
halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o
alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado tal como etanol, acetonitrilo,
1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, piridina, tolueno y xileno, alternativamente sin
usar un disolvente, en presencia de acetato amónico a una
temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 200ºC,
preferiblemente de 70ºC a 150ºC, durante un periodo de tiempo entre
10 minutos y 10 horas, normalmente 20 minutos a 5 horas.
Los compuestos de la presente invención tienen
isómeros geométricos, sin embargo, en solución se produce la
isomerización reversible del doble enlace en C5 de la tiazolidina
muy fácilmente por acción de la luz o el calor.
Los compuestos de la presente invención tienen
excelentes actividades de disminución de los niveles de
triglicéridos y colesterol en la sangre y son farmacéuticamente
útiles como agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar la
hiperlipidemia y complicaciones relacionadas.
Los compuestos de la presente invención y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden
administrar por vía oral o parenteral solos, preferiblemente, en
forma de composiciones farmacéuticamente aceptables tales como
comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes o inyecciones que
comprenden vehículos, diluyentes, solubilizantes farmacéuticamente
aceptables u otros aditivos farmacéuticos.
La dosificación dependerá de la afección, edad,
peso corporal, y otros factores de cada paciente o la eficacia de
un ingrediente activo. En general, cuando el compuesto de la
presente invención se administra por vía oral, la dosis diaria de
la presente invención, preferiblemente está en el intervalo de 10 a
400 mg por adulto, y se administra una vez al día o en varias dosis
divididas al día.
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos.
Una mezcla de 4,48 g (0,025 mol) de la sal de
potasio de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona,
5,47 g (0,026 mol) de
trans-4-estilbencarboxaldehído y 2,02 g
(0,026 mol) de acetato amónico en 100 ml de etanol se calentó
durante 2 horas a reflujo. Después de enfriar, se añadió éter a la
mezcla de reacción y la sal de potasio del compuesto del título
precipitada se recogió por filtración. A la suspensión de la sal en
50 ml de acetona rápidamente agitada, se añadieron gota a gota 5 ml
de cloruro de hidrógeno concentrado, y después 250 ml de agua. Se
recogió el precipitado y se secó a presión reducida para dar el
compuesto del título.
La fórmula estructural, rendimiento y las
propiedades físicas del compuesto se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 2 a Ejemplo
61
Sustancialmente de la misma forma que en el
Ejemplo 1, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla 1.
Sus fórmulas estructurales, rendimientos y
propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Las abreviaturas usadas en la Tabla 1 se definen
como sigue:
- Ej.
- Ejemplo
- P.f.
- punto de fusión
- disol. recris.
- disolvente de recristalización
- EM-EI
- espectroscopía de masas con ionización por impacto electrónico
- IR
- espectroscopía de infrarrojo
- AE
- Análisis elemental
- RMN ^{1}H
- Espectro de resonancia magnética nuclear de protón
- s
- singlete
- d
- doblete
- dd
- doblete de dobletes
- t
- triplete
- m
- multiplete
- an
- ancho
- J
- constante de acoplamiento
* 1: Después de calentar durante 10 minutos a
130ºC sin disolvente, la parte soluble de la mezcla de reacción en
cloroformo se cromatografía en una columna de gel de sílice.
* 2: Se usó n-butanol como
disolvente
* 3: E = etanol, DMF =
N,N-dimetilformamida, I = isopropanol, A = acetona,
M = metanol, EA = acetato de etilo, H = hexano
* 4: Disolvente: piridina-d5
/DMSO-d6 al 10%
El producto en bruto (18,98 g) se recristalizó
en isopropanol al 65% para dar el compuesto del título en forma de
un polvo amarillo (10,87 g).
P.f. > 300ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3025, 2180, 1750, 1590,
1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180, 960, 820, 745, 540
RMN ^{1}H (DMSO-d6, ppm):
\delta = 7,25-7,55 (6H, m),
7,55-7,85 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó la actividad hipotrigliceridémica de
los compuestos en ratas con hiperlipidemia inducida con fructosa de
acuerdo con el procedimiento descrito en Nippon Yakurigaku
Zasshi, 92 (3), 175-180 (1988). Se dividieron
en grupos experimentales ratas Sprague Dawley con un peso corporal
medio comparable. Se dio a los animales solución de fructosa al 75%
como agua para beber durante 7 días, mientras que se dio agua normal
a los grupos intactos a voluntad. Durante el periodo experimental
se dieron los compuestos de ensayo suspendidos en goma arábiga al
3% al grupo de ensayo por vía oral una vez al día con una dosis
diaria de 30 mg/kg. La solución de vehículo se dio al grupo de
control y al grupo intacto. Después de 2 horas desde la
administración final, se recogió sangre de la aorta abdominal con
anestesia de éter, y se midieron los niveles de colesterol total y
triglicéridos en el suero. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
La tasa de reducción (%) se calculó de acuerdo con la
siguiente
ecuación:
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de
reducción}(%) = \left[ 1 - \frac{(\text{nivel de lípidos medido en
cada grupo tratado})}{(\text{nivel de lípidos medido en el grupo de
control})}\right]x100
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo experimental anterior es un modelo de
hipertrigliceridemia conocido. Como se muestra en la Tabla 2, los
compuestos de la presente invención tienen una actividad de
reducción de los triglicéridos en el suero.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ensayaron los efectos de disminución de
lípidos de los compuestos en hámsteres alimentados con alto
contenido de colesterol de acuerdo con el procedimiento descrito en
Jpn. Pharmacol. Ther., 23 (suppl 4),
s1047-1053 (1995). Se alimentaron hámsteres sirios
macho con una dieta con alto contenido de colesterol complementada
con colesterol al 1% y aceite de coco al 10% durante 3 semanas.
Antes de la administración de fármaco, se recogió sangre del plexo
venoso orbital con anestesia de éter, y se midió el nivel de
colesterol total en el suero. Los animales se dividieron en grupos
de forma que tuvieran un nivel de colesterol total medio comparable.
Se administraron las dosis asignadas del compuesto del Ejemplo 1 o
bezafibrato a los grupos de ensayo y se dio la solución vehículo al
grupo de control, por vía oral una vez al día durante 7 días,
alimentándolos con la dieta con alto contenido de colesterol. Al
grupo de animales intacto se alimentó con dieta normal. Después de 4
horas desde la administración final, se recogió sangre por punción
cardiaca, y se determinaron los niveles de colesterol total y
triglicéridos en el suero por el procedimiento
enzimático.
enzimático.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. La
tasa de reducción (%) se calculó de acuerdo con la siguiente
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de
reducción}(%) = \left[ 1 - \frac{(\text{nivel de lípidos medido en
cada grupo tratado})}{(\text{nivel de lípidos medido en el grupo de
control})}\right]x100
\newpage
El resultado indica que el compuesto del Ejemplo
1 tiene una potente actividad en los niveles de colesterol y
triglicéridos en el suero, y es más eficaz que el bezafibrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron los compuestos de la presente
invención para seleccionar las actividades de disminución de lípidos
más eficaces, de la misma forma descrita en el Ejemplo 64 con una
dosis de 15 mg/kg p.o. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
La tasa de reducción (%) se calculó de acuerdo con la siguiente
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de
reducción}(%) = \left[ 1 - \frac{(\text{nivel de lípidos medido en
cada grupo tratado})}{(\text{nivel de lípidos medido en el grupo de
control})}\right]x100
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la toxicidad de una dosis única del
compuesto del Ejemplo 1 y Ejemplo 10 después de administración oral
con una dosis de 2000 mg/kg, comprendiendo cada grupo 3 ratones. Los
animales se observaron diariamente durante 2 semanas después de la
administración. Como resultado no se observaron muertes.
Se examinó la mutagenicidad del compuesto del
Ejemplo 1 por un ensayo de mutación inversa usando Salmonella
typhimurium TA100 y TA98 en ausencia o presencia de mezcla S9.
El compuesto del Ejemplo 1 no aumentó el número de colonias que
revertían, y no era mutagénico en este sistema de ensayo.
Claims (10)
1. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
representados por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A representa un anillo de
benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un
benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo
de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede
estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo
de halógeno y -OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno
o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
opcionalmente sustituido con un grupo fenilo,
R^{6}-X, X-R^{6},
X-R^{6}-X,
R^{6}-X-R^{6},
-C(=O)-NR^{7}- o
-NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de
halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o
alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre.
2. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que el anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo
halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de
halógeno y -OR^{5}; R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un
grupo metino o un grupo alquileno o alquenileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con un grupo fenilo.
4. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
5. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un
enlace sencillo.
6. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa
R^{6}-X, X-R^{6},
X-R^{6}-X o
R^{6}-X-R^{6}, R^{6}
representa un grupo alquileno o alquenileno
C_{1}-C_{4}; X representa un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre.
7. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa
-C(=O)-NR^{7}- o -NR^{7}-C(=O)-;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
\newpage
8. Derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que el compuesto de fórmula
I es uno cualquiera de los siguientes:
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(a-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciloximetil)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(b-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(3-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorofenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-feniltiobenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(2-fluoroestiril)benciliden]tiazolidin4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2,5-dimetilfenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(5-clorobenzofuran-2-il)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(4-metoxiestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetoxi)benciliden]-tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-metilbenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorobenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-metoxi-(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(2-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-(benciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciltio)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[1-[(E)-4-(4-metoxiestiril)fenil]etiliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxi-2,5-dimetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
o
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-3-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona.
9. Un procedimiento para preparar un
derivado de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de
acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un
compuesto representado por la fórmula II, o sales del mismo, con un
aldehído o cetona representado por la fórmula III
en la que el anillo A representa un
anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de
benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de
indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de
los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y
-OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno
o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
opcionalmente sustituido con un grupo fenilo,
R^{6}-X, X-R^{6},
X-R^{6}-X,
R^{6}-X-R^{6},
-C(=O)-NR^{7}- o
-NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de
halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o
alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre.
10. Una composición farmacéutica para
tratar la hiperlipidemia que comprende nuevos derivados de
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
y/o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-8, como un ingrediente activo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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