SI20690A - Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona - Google Patents
Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona Download PDFInfo
- Publication number
- SI20690A SI20690A SI9920104A SI9920104A SI20690A SI 20690 A SI20690 A SI 20690A SI 9920104 A SI9920104 A SI 9920104A SI 9920104 A SI9920104 A SI 9920104A SI 20690 A SI20690 A SI 20690A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- cyanoimino
- thiazolidin
- benzylidene
- group
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona s splošno formulo I, ki kažejo odlične učinke pri zniževanju holesterola in zniževanju triglicerida in so uporabni pri preprečevanju ali zdravljenju hiperlipidemije in bolezni, ki iz nje izvirajo.ŕ
Description
FUJIMOTO BROTHERS CO., LTD.
Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona
Predloženi izum se nanaša na nove derivate 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali solvate, ki imajo odlične učinke pri zniževanju nivoja krvnega triglicerida in nivoja holesterola ter so uporabni za preprečevanje in/ali zdravljenje hiperlipidemije in sorodnih komplikacij.
Mnoge epidemiološke študije so pokazale, da je hiperholesterolemija dejavnik tveganja pri koronami srčni bolezni (CHD). Nedavno je bilo za hipertriglikemijo potrjeno, daje neodvisni dejavnik tveganja pri CHD. (J. Jpn. Atheroscler. Soc. 25 (1 · 2), 1-34 (1997) - Guideline for Diagnosis and Treatment of Hyperlipidemias in Adults).
Za terapijo hipertriglikemije so pri prvi izbiri uporabljali natrijev dekstran sulfat, derivate nikotinske kisline in derivate fibrinske kisline (fibrate). Zlasti za bezafibrat je znano, da ima lastnost za bolj učinkovito zniževanje holesterola kot tudi lastnost za zniževanje triglicerida kot pa prejšnji fibrati. Za hiperholesterolemijo pa so za klinično uporabo na splošno na razpolago HMG-CoA reduktazni inhibitorji (npr. pravastatin, simvastatin itd., znani kot statini).
Kadar se poveča samo nivo krvnega holesterola, se uporabljajo HMG-CoA reduktazni inhibitorji. Vendar pa, kadar se povečata oba nivoja tako krvnega holesterola kot tudi glicerida ali kadar učinek hipolipidemičnega sredstva ni zadosten, se takrat kombinirajo nekatera zdravila za zniževnje lipidov.
Tako je predmet predloženega izuma, da zagotovimo nov razred učinkovitih hipolipidemičnih sredstev, ki bolj učinkovito znižajo nivo krvnega triglicerida ali oba nivoja tako krvnih trigliceridov kot tudi holesterola.
Nekatera antidiabetična sredstva, ki so delno analogi spojin v smislu predloženega izuma, npr. troglitazon in pioglitazon, so že bila ugotovljena in razvita. Vendar so le-ta derivati tiazolidin-2,4-diona in v skladu s povzetkom konference z 28. srečanja japonskega društva za aterosklerozo v Osaki, junija 1996, št. 024, pioglitazon ne spremeni nivojev celotnega holesterola in trigliceridov pri hiperlipidemičnih zajcih. Zato so spojine v smislu predloženega izuma s stališča kemijskih in bioloških lastnosti različne od teh antidiabetičnih spojin.
Predloženi izum zagotavlja profilaktična ali terapevtska sredstva za hiperlipidemijo in sorodne komplikacije, ki obsegajo nove derivate 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona, prikazane s formulo I, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat kot učinkovito sestavino:
kjer obroč A pomeni benzenski obroč, kondenzirani obroč ali heterociklični obroč, pri čemer je lahko vsak substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed ravnoverižne ali razvejene C1-C4-alkilne skupine, haloalkilne skupine, atoma halogena ali -OR5,
R1 pomeni enojno vez, atom kisika, atom žvepla, metinsko skupino, ravnoverižno ali razvejeno C,-C4-alkilensko ali alkenilensko skupino, po izbiri substituirano s fenilno skupino, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7- ali -NR7-C(=O)-,
R in R sta enaka ali različna in vsak pomeni atom vodika, CrC4-alkilno skupino, -OR8 ali atom halogena,
R4 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,
R5 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,
R6 pomeni ravnoverižno ali razvejeno C]-C4-alkilensko ali alkenilensko skupino,
R7 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,
R8 pomeni atom vodika, C1-C4-alkilno skupino ali aralkilno skupino,
X pomeni atom kisika ali atom žvepla.
Izumitelji smo izvedli različne raziskave, da bi rešili zgornji problem, in ugotovili, da imajo novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona s formulo I odlične učinke pri zniževanju krvnega triglicerida in zniževanju holesterola. Tako je bil predloženi izum uspešno uveljavljen.
Soli se npr. nanašajo na nizko toksične soli, izvedene iz natrijevih, kalijevih, amonijevih ali organskih aminov.
C5-C4-alkilna skupina se npr. nanaša na metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil ali terc.-butil.
CrC4-alkoksi skupina se npr. nanaša na metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi ali terc.-butoksi.
Atom halogena se nanaša na splošno na atom fluora, atom klora, atom broma ali atom joda. Bolj prednosten je atom fluora ali atom klora.
Obroč A se npr. nanaša na benzenski, benzodioksolni, benzofuranski, benzotiazolni, fluorenski, indanski, indolinski ali piridinski obroč, povezan z R1 pri kateremkoli položaju.
Posebno prednostne spojine, prikazane s formulo I, so naslednje:
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-stililbenziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(a-metilstilil)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[-4-(benziloksimetil)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(b-metilstilil)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(3-fenilpropoksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(4-klorofenoksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(4-feniltiobenziliden)tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(2-fluorostilil)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(2,5-dimetilfenoksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)- 5 -(4-fenetiloksibenziliden)tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(2-fenilpropoksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(3-fenetiloksibenziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(4-benziloksibenziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(5-klorobenzofuran-2-il)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(4-metoksistilil)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(3-fenoksibenziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(l,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(4-metilbenziloksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-CN-cianoimino)-5-[4-(4-klorobenziloksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[3-metoksi-(E)-4-stililbenziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(2-fenetiloksibenziliden)tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(4-fenoksibenziliden)tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[3-(benziloksi)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-(benziltio)benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(4-fenetilbenziliden)tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[4-[2-(4-klorofenil)etoksi]benziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[l-[(E)-4-(4-metoksistilil)fenil]etiliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-(4-benziloksi-2,5-dimetilbenziliden]tiazolidin-4-on
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-3-stililbenziliden]tiazolidin-4-on.
Spojine v smislu predloženega izuma so nove, niso opisane v kakršnikoli literaturi in jih lahko pripravimo z naslednjimi postopki kot primer.
2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-on, prikazan s formulo II, ali njegove soli izpostavimo reakciji z aldehidom ali ketonom, prikazanim s formulo III
NH
III
NCN II kjer obroč A pomeni benzenski obroč, kondenzirani obroč ali heterociklični obroč, pri čemer je lahko vsak substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed ravnoverižne ali razvejene CrC4-alkilne skupine, haloalkilne skupine, atoma halogena ali -OR5,
R1 pomeni enojno vez, atom kisika, atom žvepla, metinsko skupino, ravnoverižno ali razvejeno CrC4-alkilensko ali alkenilensko skupino, po izbiri substituirano s fenilno skupino, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7- ali -NR7-C(=O)-,
R2 in R3 sta enaka ali različna in vsak pomeni atom vodika, CrC4-alkilno skupino,
Q
-OR ali atom halogena,
R4 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,
R5 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,
R6 pomeni ravnoverižno ali razvejeno CrC4-alkilensko ali alkenilensko skupino,
R7 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,
Ω
R pomeni atom vodika, CrC4-alkilno skupino ali aralkilno skupino,
X pomeni atom kisika ali atom žvepla.
Reakcijo lahko izvedemo v prikladnem topilu, kot so npr. etanol, acetonitril, 1,4dioksan, Ν,Ν-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, piridin, toluen in ksilen, alternativno brez uporabe topila v prisotnosti amonijevega acetata pri temperaturi v območju od sobne do 200 °C, prednostno od 70 °C do 150 °C v časovni periodi med 10 minutami in 10 urami, navadno med 20 minutami in 5 urami.
Obstajajo geometrični izomeri predloženih spojin, vendar pa v raztopini z lahkoto poteče reverzibilna izomerizacija C5-dvojne vezi tiazolidina pri delovanju svetlobe ali toplote.
Spojine v smislu predloženega izuma imajo odlične učinke pri zniževanju nivojev krvnega triglicerida in holesterola in so farmacevtsko uporabne kot terapevtska sredstva za preprečevanje in/ali zdravljenje hiperlipidemije in sorodnih komplikacij.
Spojine v smislu predloženega izuma in njihove farmacevtsko sprejemljive soli lahko dajemo oralno ali parenteralno bodisi same ali prednostno v obliki ustreznih farmacevtskih sestavkov, kot so npr. tablete, praški, granule, kapsule, sirupi ali injekcije, ki vsebujejo farmacevtsko sprejemljive nosilce, razredčila, solubilizatorje ali druge farmacevtske dodatke.
Doza je odvisna od stanja, starosti, telesne mase in drugih faktorjev pri vsakem pacientu ali od učinkovitosti aktivne sestavine. Na splošno pa velja, da kadar dajemo spojino v smislu izuma oralno, je dnevna doza v smislu izuma prednostno v območju od 10 do 40 mg za odraslega in jo damo enkrat ali kot več razdeljenih doz na dan.
Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi Primeri.
PRIMERI
2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-stililbenziliden]tiazolidin-4-on
Zmes kalijeve soli 4,48 g (0,025 mol) 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona, 5,47 g (0,026 mol) trans-4-stilbenkarboksaldehida in 2,02 g (0,026 mol) amonijevega acetata v 100 ml etanola smo segrevali 2 uri ob refluksu. Po ohladitvi smo dodali eter v reakcijsko zmes in zbrali oborjeno kalijevo sol naslovne spojine s filtracijo. K suspenziji soli v 50 ml acetona, ki smo jo hitro mešali, smo dodali po kapljicah 5 ml konc. vodikovega klorida in nato 250 ml vode. Oborino smo zbrali in posušili pri znižanem tlaku, da smo dobili naslovno spojino.
Strukturna formula, dobitek in fizikalne lastnosti spojine so prikazane v tabeli 1.
PRIMER 2 do PRIMER 61
Spojine, prikazane v tabeli 1, smo dobili v bistvu na enak način kot v Primeru 1.
Njihove strukturne formule, dobitki in fizikalne lastnosti so prikazane v tabeli 1.
Okrajšave, uporabljene v tabeli 1, so definirane takole:
Pr. št.
tal.
pr. top. EI-MS IR EA *H NMR s d
dd t
m br
J raz.
bled.
svet.
rum.
rj· rd.
or.
kr.
ig· ploš.
amor.
dob.
izr.
ugot.
kv.
mol. for.
Primer številka tališče prekristalizacijsko topilo masna spektroskopija z ionizacijo z elektronskim curkom infrardeča spektroskopija elementna analiza spektri protonske jedrske magnetne resonance singlet dublet dublet dubletov triplet multiplet širok pripojitvena konstanta razpad bledo svetlo rumeni(o) rjavi(o) rdeči(e) oranžni(o) kristali iglice ploščice amorfna dobitek izračunano ugotovljeno kvantitativno molekulska formula *1: po segrevanju 10 minut pri 130 °C brez topila kromatografiramo topni del reakcijske zmesi v kloroformu na koloni silikagela.
*2: n-butanol je uporabljen kot topilo.
*3: E = etanol, DMF = Ν,Ν-dimetilformamid, I = izopropanol, A = aceton, M = metanol, EA = etil acetat, H = heksan *4: topilo, 10%piridin-d5/DMSO-d6
-9ST $
oo o S s “? o S cd O CO • O>
LO X 'e s
O co lO
CM <n co O
E x‘ °? — o «1
X bCO
S
S o“ oo n to S
CM o - σ>
S CM
CM o* o S
CM o «3
W _ O co CM X m ~· ’Γ ιθ
X
S G x p n tžl lO oo Sl io r* i ČM
S ss h«, o’ *- o o s s?
cm_ Ji
IO cd CJ OO
Tabela 1. 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-oni
O
UJ
s s
O co od O * co X ’-τ ω
o <
co o co · O S - O J· id * co
CO
O
- N e5co «M o
O <m CO z-< O CO > O I <
ΓΟ UO X cd
CO
O c* tn CM
O cd o
-X ci r^
X cd v-‘ 2 co £
o S o
X '«r
X “- rv-5 ** 'to' « X x' X G Io f1«» f'·— io £$ co _q 'ul v?
5'gs.
šss cd *
K § S S„ eo un LO
O o o co in 'T. 60 2
C· vJT. «J £i cm
CM T «s
Ξ -_ 05 CM M· co in Q co cd ja x' ϊο o
cd co *> X ® s <N
Žo
CM
CM £> £ g «>
CM
- °o § eo o *-* o cd cn TLO CM r«h-* cd
C to h- fs.
io Q cd LU
cn o_ u cm χ ΞΖro m X T· CM =? CM J g
=. 7m li IX - cCM CO co
II tO > x‘ *£ LO
O CM CM
O LO en xr io co cm co io o o* cd a co cm
O O CM co LO eo r- co CM t- o id cd ζΖ cm σ> Tcn <
to o
CM
O r-=· 2
5?» X • χ r- Tm-°° I ' 'T? χ σ>
- σ> “te* N χ> χ in O) χ _ π Im
S·” 3 δ <? S S j? ° χ g -o <d S. χ to* ^j·
CM «S o o m CM CM _ CM *- o
O LO o h- LO vr*- co
LO O o co Tσ>
CM o , - - r··»
CM ζΜ, χ' Q r.
.a x‘
O O to CO c». LO
O O oo o cn o
O O CM
LO LO LO CM «— CO >r- co TCO TLT) 2 O § o
S £ § g hCM co* cd § CM cn *” CM
i* x X
CM X —« to X Ή X o AtF g' <Ώ -o -> ,< X -o ?2- §T J x χ σ> <3- m cd Sj od II <0 Zr C* “O CO ‘'i _ —r ^χ τ?5 b- ▼- X X LO io G
CM OO cd CM
CM _Q *°
- r-~ cm m
c »co o c o.
-1010
Ο «Ο co Ο «1 „s ?
o S
CO O n «< .· co TT to
CO « O CN CN z 5Š co z tj· trt «> 5 o S o’ O
S °
CO ΓΜ
X ττ
Š £ o S trt O <A co CM o
X,
Ο ν 57 X X °° II Η
Ίι X ίϋCN. CO οο ο Q co co <ο co m lq co 2 Q θ τΐ· Z t co X co
S2O co cn *—», O m vZ £ eri X 'i' O> CO O gš
Tj· h* CM ε
χ X S· c- o n co □
-r
S « So ° o co
CM co co co * m Γ-» co s s ό Q
UJ
E c Ξ *= o £s co ; f\ •o 57 .a X x -r σ> 5?
II h Ξ3, —> o O -D Ό
S x z
T CN <N co o CO 3_ CO co ,< i<
o o o
Γ-- CM 5>
CM CM CM -r- o o o r2 o o . CO Lrt o en co oo
CM ·«- S
O* O ® cm o en o xr σ>
•o c ω §
J3 £— o to . to co o en co cm t- co p o to’ S- *“ co o lo en
CM rsi S O 2 Q trt O O T- <7> £M r>- CM r-* 'T. o urt o o en co 00 £ Lrt . co o o 2
LO LO r> co ΛO Lrt LO tJO Tf co t^>2 Lrt Q
to
Lrt .S>
Lrt Ϊ?
cm tt rCM N urt 2 ( E-DMF ) 1170,990,835,800,725,555,540,480 7.60(2H,d,J=9Hz)
-1111
o S • o
H s
X TT in o' cm το io
CM t- O - _ m o o OJ m 4=- το co
CO t—
CN N m 2
O S co' O en bX
O co «Λ O
CO o
H
X- cn
O
O co « xj, *· : o !8 </? b» s
χ x
OO CN. JZ, co o S . O) °Q 5m* cd h« b- ν' 'e' N X _=-» b» x —i n i£> X o CM, *t Tf b- 5- b-i o
CM 00 in o co o cm m cm *— co - - b»
0-0 co in o <n co ττ σι xr o co m o m cm o m
• b? <Λ . 5 x §
s S 5 tn n . Ό ·σ εΐ ϊ ci S: cm <*> bč b» σ> jz cm in ςη tn cm m o co co o> t—
-1212
S o O LO to O tp kJ* cm oo X CM
S* N CO •O X oo x‘ σ> r<
CM σΤ
CM i<
to to n m CO CM
S <P O S to
CO
- O 23
X g o
Ξ= Se
O · o o »p σ> cn cm co cm to o o o o cm co 4X3 £ $2 in
- - CM o m o -m- ▼— CO C3
CM co o o ·
Ό CO JO o to S
CO ° σ> m- *
o S co O to __* oo co co X co
CO «N
O m
Z
X
O tM O m σ> £
i* §> § }g
Si ?! s o o SP
VO IO Fσ? co , CM ▼“ O M* CO ▼r* cR
O δ
T-' O
OJ tU* „χ nco o X M g <P 4?
CO to co xf
Z 'Mt CO
X to s SS o n tn tn
X 5 <8 5 5 S T ” Λ
5 -° _ 5 δ §. S. ° g S · < rII σ>
K oo 'L co o“ O O ·»“ CM k“ CM £*
S I _Q C co 2*\ P co to to š>
O? to to g
- O to m «· O CM T£4 «o ™ S to o OO g Ja CO LU
O ~ 2 co to U>
S s o . “ to to co c- o
M
O o o a
cm rS d !P ct?5 CO s £
P Q CO 1,’t to LU
O 00
5s co O tri S X tri
CO θ 2 z co T co σ> o N.
'n' tS
-β u X —> x— •O o X P to ^O C~ «ί
CT>
o
CM
CM qj
CO £ IO co o^2 <:
co
O* o σ> CM Z> ·* χ δ s a
O n n
S «.
II H x “3 co -σ -σ to cm τ’ f co
CO eo tz i?· co *r h* o <0
L E S M5&š!
tri «? <6 £ to co to l^a CM O
O O o m to o to
O to ΓΌ CO
Z tp c3 <2
X to to O -
-1313
O to O o <*>
X σ>
O
X oj h-. n. r< OJ g
X X S2.
O- LO n to 3 »> t O s p σϊ<° o
CO
- o‘
S tn o o - P OJ O f'* o- co t— C\J ^-3
4-i oj o
O O OJ to O OJ co
£du-i.u<t 4Π7/ΜΛ Ή0 QOC Ofrt t-tvv, Udu, ιυνυ, ινυυ, «vrv, ιυνν, -r.vvVi ν.ννι .vvpv. .,.ι./, 'Ό* ΊΓ ( E-DMF ) 4U/lM}'0U’ 1297,1188,772,707,640,616,550 7.77(1H,s) (407.497)
-1414 CO ~zg o S r~' o co co X co
O to O co rX co
O co
CO O O =?Lo z X cs ,<? r-_r O m X co
J* o 2
J £ Ss
- o J <** co m X co
CO
O — ro ž s eri Z cn »n co O S eri o
X TT
V) cw
O
O (O co O co CM X <d
X
UD co <o χ“
H ?= s
S x x r- uo ««aE
X* to
O f<
o σ> eo io £>
O CN
CO T‘l ''‘L m
CN co‘
- cn S cn co ^CD <M r- m o co o co cn
K 7? 2 K £9
ll o 2
Q
Ό C *> B £> C
7? _£J «o
m.
g S ”iA s « j5 ·σ £ X X’ X* <
CO, CN' to” to” eo O ™ co s o J£ co f*· 'L CN o O r,rT
CN °°
CN
- O o co h- *r». «CN
- o o o co en ιόν - co O CN
CN Ki 2 m 2 Q
721,550
-15Ο ο co Ο
Ο s ιη Ο
S
CO 04 X -rt
CO cd £ξ co · co
O S
T-’ O hO co < O
ΓΟ ο
χ“ ο
si ο 33S®
7/?
Χ~
CM σ>
cm
ΙΛ LO Ο ί'ΙΛ Τo5
E x’
Z cn CO t-;
j* r-Ι E
CD - ~
S, “i S ΐ in’ CO TU <o ύ S S
O rt- O en r- to o. co o>
CM t- - - Ό CO co m co cm CO ΙΟ t— m σ> <o t- . cm t- -. cn rt 6 § S
CM O CM . o m t— o co *- - OJ
- . lo o> m σι cm .
cm m o co co
- _ m o cr> co CM CM CM t- f- T“
S «2 CM CM *\ £ S o o £
S J2
CM ° s o »
CO g s o ¥2 co io co co CO T- to O- CM _ CM t- co
- - CO n o ϊη cm m co CM co cm t- eo
- - <50 o -rt co CO CO 05 CO CO CM 05 o cn
-1616 naslednji enačbi:
stopnja znižanja (%) = 11
PRIMER 62
Kalijeva sol 2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-stililbenziliden]tiazolidin-4-ona: kalijeva sol spojine iz Primera 1
Surovi produkt (18,98 g) smo prekristalizirali iz 65 % izopropanola, da smo dobili naslovno spojino kot rumen prašek (10,87 g), tal.: > 300 °C
IR (Kbr, cm’1): 3025, 2180, 1750, 1590, 1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180, 960, 820, 745, 540 'H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ = 7,25 - 7,55 (6H, m), 7,55-7,85 (6H, m).
FARMAKOLOŠKI PRIMERI
PRIMER 63
Hipotrigliceridemični učinek pri hiperlipidemičnih podganah, induciranih s fruktozo
Spojine smo preskusili glede na hipotrigliceridemični učinek pri hiperlipidemičnih podganah, induciranih s fruktozo, v skladu s postopkom, opisanim v: Nippon Yakurigaku Zasshi, 92 (3), 175-180 (1988). Podgane Sprague Dawley smo razdelili v eksperimentalne skupine s primerljivo povprečno maso. Živalim smo dajali 75odstotno raztopino fruktoze kot pitno vodo 7 dni, medtem ko smo normalno vodo dajali intaktnim skupinam po želji. Med eksperimentalno periodo smo dajali preskusne spojine, suspendirane v 3-odstotnem gumi arabikumu, preskusni skupini oralno enkrat na dan z dnevno dozo 30 mg/kg. Nosilno raztopino smo dali kontrolni skupini in intaktni skupini. Dve uri po končnem dajanju smo zbrali kri iz abdominalne aorte pri anesteziji z etrom in izmerili nivoje celotnega holesterola in triglicerida v serumu. Rezultati so prikazani v tabeli 2. Stopnjo znižanja (%) smo izračunali po (izmerjeni nivo triglicerida pri vsaki obdelani skupini) \
------------------------------------------------------------------- χ 100 (izmerjeni nivo triglicerida pri kontrolni skupini) /
-1717
Zgornji eksperimentalni Primer je dobro znan kot model za hipertriglikemijo. Kot je prikazano v tabeli 2, imajo spojine v smislu izuma učinek na znižanje serumskega triglicerida.
Tabela 2
Hipotrigliceridemični učinek pri hiperlipidemičnih podganah, induciranih s fruktozo
| spojina | triglicerid (% znižanja) | spojina | triglicerid (% znižanja) |
| Primer 1 | 47 | Primer 20 | 54 |
| Primer 2 | 67 | Primer 21 | 48 |
| Primer 3 | 64 | Primer 22 | 65 |
| Primer 4 | 42 | Primer 26 | 46 |
| Primer 6 | 84 | Primer 28 | 36 |
| Primer 7 | 60 | Primer 32 | 47 |
| Primer 8 | 47 | Primer 34 | 71 |
| Primer 9 | 49 | Primer 37 | 41 |
| Primer 10 | 39 | Primer 39 | 57 |
| Primer 11 | 62 | Primer 40 | 42 |
| Primer 12 | 59 | Primer 43 | 67 |
| Primer 13 | 55 | Primer 45 | 43 |
| Primer 14 | 36 | Primer 47 | 69 |
| Primer 15 | 47 | Primer 49 | 39 |
| Primer 16 | 54 | Primer 51 | 67 |
| Primer 17 | 37 | Primer 52 | 44 |
| Primer 19 | 38 |
pri dozi 30 mg/kg p.o.
-1818
PRIMER 64
Učinki zniževanja lipidov pri hrčkih, hranjenih z visokim nivojem holesterola
Spojine smo preskusili glede na učinke zniževanja lipidov pri hrčkih, hranjenih z visokim nivojem holesterola, v skladu s postopkom, opisanim v Jpn. Pharmacol. Ther. 23 (dopol. 4), str. 1047-1053 (1995). Samce hrčkov Syrian smo hranili z visoko holesterolno dieto, dopolnjeno z 1 % holesterola in 10 % kokosovega olja, 3 tedne. Pred dajanjem zdravila smo zbrali kri iz orbitalnega venusnega pleksusa pri anesteziji z etrom in izmerili nivo celotnega serumskega holesterola. Živali smo razdelili v skupine tako, da so imele primerljiv povprečni nivo celotnega holesterola. Označene doze spojine iz Primera 1 ali bezafibrata smo dajali preskusnim skupinam, nosilno raztopino pa smo dajali kontrolni skupini oralno enkrat na dan 7 dni pri hranjenju z visoko holesterolno dieto. Intaktno skupino živali smo hranili z normalno dieto. Štiri ure po končnem dajanju smo zbrali kri s kardično punkturo in ugotovili nivoje celotnega holesterola in triglicerida v serumu z encimatskim postopkom.
Rezultati so prikazani v tabeli 3. Stopnjo znižanja (%) smo izračunali po enačbi:
((izmeijeni nivo triglicerida pri vsaki obdelani skupini) \
1.................................................................... IX 100 K (izmerjeni nivo triglicerida pri kontrolni skupini) /
Iz rezultatov je razvidno, daje spojina iz Primera 1 močna učinkovita pri zniževanju nivojev serumskega holesterola in triglicerida in je bolj učinkovita kot bezafibrat.
Tabela 3
Učinek spojine iz Primera 1 in bezafibrata na nivoje serumskih lipidov pri hrčkih, hranjenih z visokim nivojem holesterola
-1919
| spojina | bezafibrat | spojina iz Primera 1 | ||
| učinkovita | celotni holesterol * (% znižanja) | triglicerid * (% znižanja) | celotni holesterol (% znižanja) | triglicerid (% znižanja) |
| doza | ||||
| 15 mg/kg | - | - | 26 | 60 |
| 30 mg/kg | -5 | -21 | 25 | 62 |
| 60 mg/kg | -0 | -18 | 29 | 69 |
| 120 mg/kg | 20 | 16 | 41 | 80 |
*: Količina z minusom pomeni stopnjo povečanja.
PRIMER 65
Učinki zniževanja lipidov pri hrčkih, hranjenih z visokim nivojem holesterola
Spojine v smislu izuma smo ocenili za izbiro bolj efektivnih učinkov zniževanja lipidov na enak način, kot je opisano v Primeru 64 z dozo 15 mg/kg p.o. Rezultati so prikazani v tabeli 4. Stopnjo zniževanja (%) smo izračunali po enačbi:
/ (izmerjeni nivo triglicerida pri vsaki obdelani skupini) \ stopnja znižanja (%) = 11....................................................................) X 100
K (izmerjeni nivo triglicerida pri kontrolni skupini) ·
-2020
Tabela 4
Hipolipidemični učinki pri hrčkih, hranjenih z visokim nivojem holesterola
| spojina | celotni holesterol (% znižanja) | triglicerid (% znižanja) |
| Primer 2 | 27 | 57 |
| Primer 3 | 16 | 17 |
| Primer 7 | 18 | 12 |
| Primer 9 | 15 | 15 |
| Primer 14 | 11 | 24 |
| Primer 15 | 32 | 61 |
pri dozi 15 mg/kg p.o.
PRIMER 66 Akutna toksičnost
Toksičnost posamezne doze za spojino iz Primera 1 in Primera 10 smo ocenili po oralnem dajanju doze 2000 mg/kg pri vsaki skupini, obsegajoči 3 miši. Živali smo opazovali vsak dan 2 tedna po dajanju. Kot rezultat nismo opazili nobenega pogina.
PRIMER 67
Preskus mutagenosti
Mutagenost spojine iz Primera 1 smo raziskali z obrnjenim mutacijskim preskusom z uporabo Salmonella typhimurium TA100 in TA98 v odsotnosti ali prisotnosti S9 mešanice. Spojina iz Primera 1 ni povečala število revertantnih kolonij in ni bila mutagena pri tem preskusnem sistemu.
Claims (11)
- Patentni zahtevki1. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona, s formulo I ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat:kjer obroč A pomeni benzenski obroč, kondenzirani obroč ali heterociklični obroč, pri čemer je lahko vsak substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed ravnoverižne ali razvejene C1-C4-alkilne skupine, haloalkilne skupine, atoma halogena ali -OR5,R1 pomeni enojno vez, atom kisika, atom žvepla, metinsko skupino, ravnoverižno ali razvejeno CrC4-alkilensko ali alkenilensko skupino, po izbiri substituirano s fenilno skupino, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7- ali -NR7-C(O)-.R in R sta enaka ali različna in vsak pomeni atom vodika, CrC4-alkilno skupino, o-OR ali atom halogena,R2 * 4 pomeni atom vodika ali Cfi-Cfi-alkilno skupino,R5 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,R6 pomeni ravnoverižno ali razvejeno C1-C4-alkilensko ali alkenilensko skupino, ηR pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,R8 pomeni atom vodika, C]-C4-alkilno skupino ali aralkilno skupino,X pomeni atom kisika ali atom žvepla.
- 2. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da obroč A pomeni benzenski, benzodioksolni, benzofuranski, benzotiazolni, fluorenski, indanski, indolinski ali piridinski obroč, pri čemer je vsak lahko substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed ravnoverižne ali razvejene C] - C4-alkilne skupine, haloalkilne skupine, atoma halogena ali -OR5; R5 pomeni atom vodika ali Cj - C4alkilno skupino.-2222
- 3. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da obroč A pomeni benzenski obroč, ki je lahko substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed ravnoverižne ali razvejene C! - C4-alkilne skupine, haloalkilne skupine, atoma halogena ali -OR5; R5 pomeni atom vodika ali Cj - C4-alkilno skupino.
- 4. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da R1 pomeni metinsko skupino ali ravnoverižno ali razvejeno Ci - C4-alkilensko ali alkenilensko skupino, po izbiri substituirano s fenilno skupino.
- 5. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da R1 pomeni atom kisika ali atom žvepla.
- 6. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da R1 pomeni enojno vez.
- 7. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da R1 pomeni R6- X, X-R6, X-R6-X ali R6-X-R6; R6 pomeni ravnoverižno ali razvejeno C! - C4-alkilensko ali alkenilensko skupino; X pomeni atom kisika ali žvepla.
- 8. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko1 7 sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da R pomeni -C(=O)-NR 7 7 ali -NR -C(=O)-; R pomeni atom vodika ali C[ - C4-alkilno skupino.
- 9. Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali solvat po zahtevku 1, označeni s tem, da je spojina s formulo I katerakoli izmed naslednjih:-23232-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-stililbenziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(a-metilstilil)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[-4-(benziloksimetil)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(b-metilstilil)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(3-fenilpropoksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(4-klorofenoksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(4-feniltiobenziliden)tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(2-fluorostilil)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(2,5-dimetilfenoksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(4-fenetiloksibenziliden)tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(2-fenilpropoksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(3-fenetiloksibenziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(4-benziloksibenziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(5-klorobenzofuran-2-il)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[(E)-4-(4-metoksistilil)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(3-fenoksibenziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(l,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(4-metilbenziloksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(4-klorobenziloksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[3-metoksi-(E)-4-stililbenziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(2-fenetiloksibenziliden)tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(4-fenoksibenziliden)tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[3-(benziloksi)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-(benziltio)benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(4-fenetilbenziliden)tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[4-[2-(4-klorofenil)etoksi]benziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[l-[(E)-4-(4-metoksistilil)fenil]etiliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-(4-benziloksi-2,5-dimetilbenziliden]tiazolidin-4-on2-(N-cianoimino)-5-[(E)-3-stililbenziliden]tiazolidin-4-on.-2424
- 10. Postopek za pripravo derivatov 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali solvate po zahtevku 1, označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo II ali njenih soli z aldehidom ali ketonom s formulo III kjer obroč A pomeni benzenski obroč, kondenzirani obroč ali heterociklični obroč, pri čemer je lahko vsak substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed ravno verižne ali razvejene C1-C4-alkilne skupine, haloalkilne skupine, atoma halogena ali -OR5,R1 pomeni enojno vez, atom kisika, atom žvepla, metinsko skupino, ravnoverižno ali razvejeno C1-C4-alkilensko ali alkenilensko skupino, po izbiri substituirano s fenilno skupino, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7- ali -NR7-C(=O)-,R2 in R3 sta enaka ali različna in vsak pomeni atom vodika, C,-C4-alkilno skupino, g-OR ali atom halogena,R4 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,R5 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,R6 pomeni ravnoverižno ali razvejeno CrC4-alkilensko ali alkenilensko skupino,R7 pomeni atom vodika ali CrC4-alkilno skupino,R8 pomeni atom vodika, CrC4-alkilno skupino ali aralkilno skupino,X pomeni atom kisika ali atom žvepla.
- 11. Farmacevtski sestavek za zdravljenje hiperlipidemije, označen s tem, da obsega nove derivate 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona in/ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol in/ali solvatpo zahtevkih 1-10 kot aktivno sestavino in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10232216A JP2000026438A (ja) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４− オン誘導体 |
| PCT/JP1999/006352 WO2001036402A1 (fr) | 1998-07-14 | 1999-11-12 | Nouveaux derives de 2-(n-cyano-imino)thiazolidin-4-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20690A true SI20690A (sl) | 2002-04-30 |
| SI20690B SI20690B (sl) | 2008-02-29 |
Family
ID=26440209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9920104A SI20690B (sl) | 1998-07-14 | 1999-11-12 | Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000026438A (sl) |
| SI (1) | SI20690B (sl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69934027T2 (de) * | 1999-11-12 | 2007-06-21 | Fujimoto Brothers Co., Ltd., Matubara | 2-(n-cyanimino)thiazolidin-4-on derivate |
| JP2001199888A (ja) * | 2000-01-24 | 2001-07-24 | Fujimoto Brothers:Kk | 糖尿病治療剤 |
| CN102015606B (zh) | 2007-06-08 | 2015-02-04 | 满康德股份有限公司 | IRE-1α抑制剂 |
| JP5885657B2 (ja) * | 2010-03-04 | 2016-03-15 | 勝 岡部 | 妊娠高血圧症候群モデル動物とその治療方法 |
-
1998
- 1998-07-14 JP JP10232216A patent/JP2000026438A/ja not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-12 SI SI9920104A patent/SI20690B/sl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI20690B (sl) | 2008-02-29 |
| JP2000026438A (ja) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3723476A (en) | 1-hydrocarbylamino-3-(ortho-furylmethyloxyphenoxy or tetrahydrofurylmethyloxy-phenoxy)-2-propanol compounds | |
| ES2227524T3 (es) | Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacopm de 5-(2-(4-(benzoisotiazol-3-il)-piperazin-1-il)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona. | |
| JP2004359676A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| CS240998B2 (en) | Production method of 1,4-dihydropiridines | |
| US20020068758A1 (en) | Novel orally active iron (III) chelators | |
| PL91728B1 (sl) | ||
| EP0040860A1 (en) | Dibenzoxazepine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| SI20690A (sl) | Novi derivati 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| JPS6140674B2 (sl) | ||
| EA029044B1 (ru) | Соединения метантиона, обладающие противовирусной активностью | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| EP0697410A1 (en) | 54-substituted alkylidene 2-(N-cyanoimino)-thiazolidin-4-one derivatives, their preparation and their use as aldose reductase inhibitors | |
| PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| SK1142001A3 (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US3755589A (en) | Compositions and methods for treating gout | |
| US3793366A (en) | Esters of aminoalkoxyphenol and related compounds | |
| Kluge et al. | Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils | |
| US4843085A (en) | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics | |
| US3925384A (en) | 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines | |
| GR70356B (sl) | ||
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| OU02 | Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims |
Effective date: 20080104 |
|
| SP73 | Change of data on owner |
Owner name: FUJIMOTO CO., LTD.; JP Effective date: 20101020 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20150717 |