DE69934027T2

DE69934027T2 - 2-(n-cyanimino)thiazolidin-4-on derivate

Info

Publication number: DE69934027T2
Application number: DE69934027T
Authority: DE
Inventors: Soyaku Kenkyusyo Fumio Matsubara-shi YONEDA; Soyaku Kenkyusyo Hironori Matsubara-shi OHDE; Soyaku Kenkyusyo Mayumi Matsubara-shi WATANABE; Soyaku Kenkyusyo Takashi Matsubara-shi ANDO; Soyaku Kenkyusyo Takuya Matsubara-shi YASUSA; Soyaku Kenkyusyo Yuko Matsubara-shi UEGAKI
Original assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Current assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2019-11-13
Also published as: CA2355243A1; CN1333762A; KR100608416B1; JP4285723B2; HK1041691B; ATE345332T1; AU1180100A; EP1142885A1; HK1041691A1; AU767923C; DE69934027D1; IL144229A0; WO2001036402A1; EP1142885A4; EP1142885B1; IL144229A; ES2276547T3; DK1142885T3; PT1142885E; KR20010108089A

Description

FACHGEBIET
Die Erfindung betrifft neue 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, die ausgezeichnete Wirksamkeit beim Senken des Triglyceridspiegels und des Cholesterinspiegels im Blut aufweisen und zum Vorbeugen von und/oder zur Behandlung von Hyperlipidämie und damit in Zusammenhang stehenden Komplikationen nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Viele epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Hypercholesterinämie ein Risikofaktor für koronare Herzerkrankung (coronary heart disease, CHD) ist. Kürzlich wurde bestätigt, dass Hypertriglyceridämie ein eigenständiger Risikofaktor für CHD ist. (J. Jpn. Atheroscler. Soc., 25 (1·2), 1–34 (1997) – Guideline for Diagnosis and Treatment of Hyperlipidemias in Adults).
Zur Therapie von Hypertriglyceridämie werden Dextransulfat Natriumsalz, Nikotinsäurederivate, Fibrinsäurederivate (Fibrate) als erste Wahl verwendet. Insbesondere ist von Bezafibrat bekannt, dass es eine stärkere cholesterinsenkende Eigenschaft ebenso wie eine triglyceridsenkende Eigenschaft aufweist als die früheren Fibrate. Und für Hypercholesterinämie werden HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Pravastatin, Simvastatin etc., die als Statine bekannt sind) im Allgemeinen für die klinische Anwendung bereitgestellt.
Wenn der Blutcholesterinspiegel allein erhöht ist, werden HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verwendet. Wenn jedoch sowohl der Cholesterin- als auch der Triglyceridspiegel im Blut erhöht sind oder die Wirkung des hypolipämischen Mittels nicht ausreichend ist, werden einige lipidsenkende Arzneistoffe kombiniert.
Deshalb ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von potenten hypolipämischen Mitteln bereitzustellen, welche den Triglyceridspiegel im Blut oder sowohl den Triglyceridspiegel als auch den Cholesterinspiegel im Blut wirksamer verringern.
Es sind einige antidiabetische Mittel gefunden und entwickelt worden, die den erfindungsgemäßen Verbindungen teilweise analog sind, zum Beispiel Troglitazon und Pioglitazon. Jedoch sind sie Thiazolidin-2,4-dion-Derivate, und gemäß der Konferenzzusammenfassung des 28sten Treffens der japanischen Atherosklerose Gesellschaft, Osaka, Juni 1996, Nr. 024, veränderte Pioglitazon die Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel in hyperlipidämischen Kaninchen nicht. Aus diesem Grund werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Standpunkt der chemischen und biologischen Eigenschaften als unterschiedlich zu diesen antidiabetischen Verbindungen angesehen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt prophylaktische oder therapeutische Mittel für Hyperlipidämie und damit in Zusammenhang stehende Komplikationen, umfassend 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate, dargestellt durch die Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon als Wirkstoffe bereit:
wobei der Ring A einen Benzolring, einen Benzodioxolring, einen Benzofuranring, ein Benzothiazol, einen Fluorenring, einen Indanring, einen Indolinring oder einen Pyridinring, von denen jeder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylgruppe, C₁-C₄-Halogenalkylgruppe, einem Halogenatom und -OR⁵, substituiert sein kann, darstellt;
R¹ eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methingruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Phenylgruppe, R⁶-X, X-R⁶, X-R⁶-X, R⁶-X-R⁶, -C(=O)-NR⁷- oder -NR⁷-C(=O)- darstellt;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, -OR⁸ oder ein Halogenatom darstellen;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt;
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenyl(C₁-C₄)alkylgruppe darstellt;
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt.
Die gegenwärtigen Erfinder haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um das vorstehende Problem zu lösen, und festgestellt, dass die neuen 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate, die durch die Formel I dargestellt werden, ausgezeichnete triglyceridsenkende und cholesterinsenkende Wirksamkeit im Blut aufweisen. Deshalb ist die vorliegende Erfindung erfolgreich geschaffen worden.
BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
"Salze" bezieht sich auf gering toxische Salze, die zum Beispiel von Natrium, Kalium, Ammoniak oder organischen Aminen abgeleitet sind.
"C₁-C₄-Alkylgruppe" bezieht sich zum Beispiel auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder tert-Butyl.
"C₁-C₄-Alkoxygruppe" bezieht sich zum Beispiel auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy oder tert-Butoxy.
"Halogenatom" bezieht sich im Allgemeinen auf ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom. Stärker bevorzugt ist es ein Fluoratom oder Chloratom.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden, sind wie folgt:
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(a-methylstyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(benzyloxymethyl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(b-methylstyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(3-phenylpropoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(4-chlorphenoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenylthiobenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(2-fluorstyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(2,5-dimethylphenoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenethyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(2-phenylpropoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(3-phenethyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(4-benzyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(5-chlorbenzofuran-2-yl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(4-methoxystyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(3-phenoxybenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(4-methylbenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(4-chlorbenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[3-methoxy-(E)-4-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(2-phenethyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenoxybenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[3-(benzyloxy)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-(benzylthio)benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenethylbenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[4-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[1-[(E)-4-(4-methoxystyryl)phenyl]ethyliden]thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-(4-benzyloxy-2,5-dimethylbenzyliden)thiazolidin-4-on;
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-3-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, die in keiner Literatur beschrieben sind, und sie können zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Ein 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on, dargestellt durch die Formel II, oder die Salze davon werden mit einem Aldehyd oder Keton, dargestellt durch die Formel III, umgesetzt,
wobei Ring A einen Benzolring, einen Benzodioxolring, einen Benzofuranring, ein Benzothiazol, einen Fluorenring, einen Indanring, einen Indolinring oder einen Pyridinring, von denen jeder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylgruppe, C₁-C₄-Halogenalkylgruppe, einem Halogenatom und -OR⁵, substituiert sein kann, darstellt;
R¹ eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methingruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Phenylgruppe, R⁶-X, X-R⁶, X-R⁶-X, R⁶-X-R⁶, -C(=O)-NR⁷- oder -NR⁷-C(=O)- darstellt;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, -OR⁸ oder ein Halogenatom darstellen;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt;
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenyl(C₁-C₄)alkylgruppe darstellt;
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt.
Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Acetonitril, 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Toluol und Xylol durchgeführt werden, in einer anderen Ausführungsform ohne Verwendung eines Lösungsmittels, in Gegenwart von Ammoniumacetat bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C, bevorzugt von 70°C bis 150°C, für einen Zeitraum zwischen 10 Minuten und 10 Stunden, üblicherweise 20 Minuten bis 5 Stunden.
Es gibt geometrische Isomere für die vorliegenden Verbindungen, in Lösung jedoch erfolgt die reversible Isomerisierung der C5-Doppelbindung des Thiazolidins sehr leicht durch die Wirkung von Licht oder Hitze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ausgezeichnete Wirksamkeit beim Senken der Triglycerid- und Cholesterinspiegel im Blut auf und sind pharmazeutisch nützlich als therapeutische Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperlipidämie und den damit in Zusammenhang stehenden Komplikationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können oral oder parenteral verabreicht werden, entweder allein oder bevorzugt in Form von geeigneten Arzneimitteln wie Tabletten, Pulvern, Granula, Kapseln, Sirupen oder Injektionen, welche andere pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler oder andere pharmazeutische Zusatzstoffe umfassen.
Die Dosierung wird vom Zustand, dem Alter, dem Körpergewicht und anderen Faktoren des jeweiligen Patienten oder der Wirksamkeit des Wirkstoffs abhängen. Im Allgemeinen liegt, wenn die erfindungsgemäße Verbindung oral verabreicht wird, die erfindungsgemäße tägliche Dosis bevorzugt im Bereich von 10 bis 400 mg für einen Erwachsenen und wird einmal oder in mehreren Teildosen am Tag verabreicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIEL 1
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on
Ein Gemisch aus 4,48 g (0,025 mol) 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on Kaliumsalz, 5,47 g (0,026 mol) trans-4-Stilbencarboxaldehyd und 2,02 g (0,026 mol) Ammoniumacetat in 100 ml Ethanol wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Ether zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das präzipitierte Kaliumsalz der Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt. Zu der rasch gerührten Suspension des Salzes in 50 ml Aceton wurden 5 ml konz. Chlorwasserstoff tropfenweise zugegeben und dann wurden 250 ml Wasser zugegeben. Das Präzipitat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Die Strukturformel, Ausbeute und die physikalischen Eigenschaften der Verbindung werden in Tabelle 1 gezeigt.
BEISPIEL 2 BIS BEISPIEL 61
Auf die im Wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen erhalten.
Ihre Strukturformeln, Ausbeuten und physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
Die in Tabelle 1 verwendeten Abkürzungen sind wie folgt definiert:

Bsp.: Beispiel
Smp.: Schmelzpunkt
Umkrist.-Lös.: Umkristallisationslösungsmittel
EI-MS: Elektronenstoßionisationsmassenspektroskopie
IR: Infrarotspektroskopie
EA: Elementaranalyse
¹H NMR: Protonen-Kernresonanzspektroskopie
s: Singulett
d: Dublett
dd: Dublett von Dubletten
t: Triplett
m: Multiplett
br: breit
J: Kopplungskonstante

*1: Nach Erhitzen für 10 Minuten auf 130°C ohne Lösungsmittel wird der in Chloroform lösliche Teil des Reaktionsgemischs auf einer Kieselgelsäule chromatographiert.
*2: n-Butanol wurde als Lösungsmittel verwendet.
*3: E = Ethanol, DMF = N,N-Dimethylformamid, I = Isopropanol, A = Aceton, M = Methanol, EA = Ethylacetat, H = Hexan.
*4: Lösungsmittel; 10% Pyridin-d5/DMSO-d6

BEISPIEL 62
2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on Kaliumsalz: Kaliumsalz der Verbindung aus Beispiel 1
Das rohe Produkt (18,98 g) wurde aus 65% Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (10,87 g) zu ergeben.

Smp.: > 300°C
IR (KBr, cm^–1): 3025, 2180, 1750, 1590, 1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180, 960, 820, 745, 540 ¹H NMR (DMSO-d6, ppm): δ = 7,25–7,55 (6H, m), 7,55–7,85 (6H, m)

PHARMAKOLOGISCHE BEISPIELE
BEISPIEL 63
Hypotriglyceridämische Wirksamkeit in Fruktose-induzierten hyperlipämischen Ratten
Die Verbindungen wurden auf eine hypotriglyceridämische Wirksamkeit in Fruktose-induzierten hyperlipidämischen Ratten in Übereinstimmung mit dem in Nippon Yakurigaku Zasshi, 92 (3), 175–180 (1988) beschriebenen Verfahren getestet. Sprague-Dawley-Ratten wurden in Versuchsgruppen mit einem vergleichbaren mittleren Körpergewicht aufgeteilt. 75%ige Fruktoselösung wurde den Tieren für 7 Tage als Trinkwasser gegeben, während normales Wasser den intakten Gruppen ad libitum gegeben wurde. Während des Versuchszeitraums wurden die Testverbindungen, die in 3% Gummi Arabicum suspendiert worden waren, der Testgruppe oral einmal am Tag in einer täglichen Dosis von 30 mg/kg gegeben. Die Vehikellösung wurde der Kontrollgruppe und der intakten Gruppe gegeben. Zwei Stunden nach der letzten Verabreichung wurde Blut aus der Bauchaorta unter Etheranästhesie entnommen und die Spiegel des Gesamtcholesterins und des Gesamtriglycerids im Serum wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Reduktionsrate (%) wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:
Das vorstehende Versuchsmodell ist als Hypertriglyceridämie-Modell bekannt. Wie in Tabelle 2 gezeigt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Serumtriglycerid reduzierende Wirksamkeit auf.
Tabelle 2. Die hypotriglyceridämische Wirksamkeit in Fruktose-induzierten hyperlipämischen Ratten

Bei einer Dosis von 30 mg/kg p.o.

Beispiel 64
Lipidsenkende Wirkungen in Hamstern, die mit Nahrung mit hohem Cholesteringehalt ernährt wurden
Die Verbindungen wurden auf lipidsenkende Wirkungen in Hamstern, die mit Nahrung mit hohem Cholesteringehalt ernährt wurden, in Übereinstimmung mit dem in Jpn. Pharmacol. Ther., 23 (Suppl. 4), S. 1047–1053 (1955) beschriebenen Verfahren getestet. Männliche Goldhamster wurden mit der Hochcholesterindiät, ergänzt mit 1% Cholesterin und 10% Kokosnussöl für 3 Wochen gefüttert. Vor der Arzneistoffverabreichung wurde Blut aus dem Orbitalvenengeflecht unter Etheranästhesie entnommen und ein Serum-Gesamtcholesterinspiegel wurde gemessen. Die Tiere wurden so in Gruppen geteilt, die einen vergleichbaren mittleren Gesamtcholesterinspiegel hatten. Die ausgewiesenen Dosen der Verbindung von Beispiel 1 oder Bezafibrat wurden den Testgruppen verabreicht und die Vehikellösung wurde der Kontrollgruppe oral einmal am Tag für 7 Tage unter der Hochcholesterindiät-Ernährung gegeben. Die intakte Gruppe der Tiere wurde mit normaler Diät ernährt. 4 Tage nach der letzten Verabreichung wurde Blut durch Herzpunktion gesammelt und die Gesamtcholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum wurden durch enzymatische Verfahren bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Reduktionsrate (%) wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:
Das Ergebnis zeigt an, dass die Verbindung aus Beispiel 1 potente reduzierende Wirkungen auf den Serumcholesterinspiegel und Triglyceridspiegel aufweist und stärker wirksam als Bezafibrat ist.
Tabelle 3. Wirkung der Verbindung aus Beispiel 1 und Bezafibrat auf Serumlipidspiegel in Hamstern, die mit Nahrung mit hohem Cholesteringehalt ernährt wurden

*: Eine Minusgröße stellt die Zuwachsrate dar.

BEISPIEL 65
Lipidsenkende Wirkungen in Hamstern, die mit Nahrung mit hohem Cholesteringehalt ernährt wurden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Auswählen stärker wirksamer Lipidsenkender Wirkungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 64 bei einer Dosis von 15 mg/kg p.o. bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Reduktionsrate (%) wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:
Tabelle 4. Hypolipämische Wirkungen in Hamstern, die mit Nahrung mit hohem Cholesteringehalt ernährt wurden
Bei einer Dosis von 15 mg/kg p.o.
BEISPIEL 66
Akute Toxizität
Die Einzeldosis-Toxizität der Verbindung aus Beispiel 1 und Beispiel 10 wurde nach oraler Verabreichung einer Dosis von 2000 mg/kg bewertet, wobei jede Gruppe 3 Mäuse umfasste. Die Tiere wurden nach der Verabreichung für 2 Wochen täglich beobachtet. Als Ergebnis wurden keine Todesfälle beobachtet.
BEISPIEL 67
Mutagenitätstest
Die Mutagenität der Verbindung aus Beispiel 1 wurde durch einen reversen Mutationstest unter Verwendung von Salmonella typhimurium TA100 und TA98 in Abwesenheit oder Anwesenheit von S9-Gemisch untersucht. Die Verbindung aus Beispiel 1 erhöhte die Anzahl von revertanten Kolonien nicht und war in diesem Test nicht mutagen.

Claims

2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon:
wobei der Ring A einen Benzolring, einen Benzodioxolring, einen Benzofuranring, ein Benzothiazol, einen Fluorenring, einen Indanring, einen Indolinring oder einen Pyridinring, von denen jeder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylgruppe, C₁-C₄-Halogenalkylgruppe, einem Halogenatom und -OR⁵, substituiert sein kann, darstellt; R¹ eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methingruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Phenylgruppe, R⁶-X, X-R⁶, X-R⁶-X, R⁶-X-R⁶, -C(=O)-NR⁷- oder -NR⁷-C(=O)- darstellt; R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, -OR⁸ oder ein Halogenatom darstellen; R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt; R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenyl(C₁-C₄)alkylgruppe darstellt; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei der Ring A einen Benzolring darstellt, der mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₁-C₄-Halogenalkylgruppe, einem Halogenatom und -OR⁵, substituiert sein kann; wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Methingruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Einfachbindung darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ R⁶-X, X-R⁶, X-R⁶-X oder R⁶-X-R⁶ darstellt; R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ -C(=O)-NR⁷- oder -NR⁷-C(=O)- darstellt; R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt.
2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gemäß Formel I eine der folgenden ist: 2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(a-methylstyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(benzyloxymethyl)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(b-methylstyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(3-phenylpropoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(4-chlorphenoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenylthiobenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(2-fluorstyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(2,5-dimethylphenoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenethyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(2-phenylpropoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(3-phenethyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(4-benzyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(5-chlorbenzofuran-2-yl)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-4-(4-methoxystyryl)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(3-phenoxybenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(4-methylbenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(4-chlorbenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[3-methoxy-(E)-4-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(2-phenethyloxybenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenoxybenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[3-(benzyloxy)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-(benzylthio)benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(4-phenethylbenzyliden)thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[4-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-[1-[(E)-4-(4-methoxystyryl)phenyl]ethyliden]thiazolidin-4-on; 2-(N-Cyanimino)-5-(4-benzyloxy-2,5-dimethylbenzyliden)thiazolidin-4-on; oder 2-(N-Cyanimino)-5-[(E)-3-styrylbenzyliden]thiazolidin-4-on.
Verfahren zur Herstellung eines 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, oder von Salzen davon, mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel III:
wobei der Ring A einen Benzolring, einen Benzodioxolring, einen Benzofuranring, ein Benzothiazol, einen Fluorenring, einen Indanring, einen Indolinring oder einen Pyridinring, von denen jeder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylgruppe, C₁-C₄-Halogenalkylgruppe, einem Halogenatom und -OR⁵, substituiert sein kann, darstellt; R¹ eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methingruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Phenylgruppe, R⁶-X, X-R⁶, X-R⁶-X, R⁶-X-R⁶, -C(=O)-NR⁷- oder -NR⁷-C(=O)- darstellt; R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, -OR⁸ oder ein Halogenatom darstellen; R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylen- oder Alkenylengruppe darstellt; R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenyl(C₁-C₄)alkylgruppe darstellt; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipidämie, umfassend neue 2-(N-Cyanimino)thiazolidin-4-on-Derivate und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.