JPS6310777A

JPS6310777A - ピペラジンアセトアミド誘導体

Info

Publication number: JPS6310777A
Application number: JP61152653A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Etsuchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Toshihiko Yoshida; 敏彦吉田
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 1988-01-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】、−（の１　）本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規なビ、ペラジ
ンアセトアミド誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
酸付加塩に関するものであり、それらの化合物は排尿反
射抑制作用を有するので、頻尿や残尿感等の排尿障害の
治療剤としてｑ用である。

（式中、Ｒ工及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表わ
し、又、Ｒ３及びＲ４°は同一もしくは異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基。

低級アルコキシ基あるいはトリフルオロメチル基を表わ
す。）え釆へ良【従来、頻尿や残尿感等の排尿障害治療剤としては、たと
えば２−ピペリジノエチル　３−メチル−４−オキソ−
２−７エニルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキ
シレート　塩酸塩（一般名：塩酸フラボキサート）に代
表されるフラボン誘導体が知られている（米国特許第２
９２１０７０号）。しかしながら、本発明に係るピペラ
ジンアセトアミド誘導体に、排尿反射抑制作用のあるこ
とは今まで全く知られていなかった。

［ｌ　イ　　　　゛　　　、・排尿反射抑制作用を有する化合物として知られている前
述の塩酸フラボキサートは排尿障害治療剤として市販さ
れているが、このものは体内で容易に加水分解されるこ
とより作用の強さ及び持続性の点で十分に満足ゆ（もの
ではない。

−１占　　　　−の本発明者らは前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本発
明の一般式（Ｉ）で示されるピペラジンアセトアミド誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩が優れた
排尿反射抑制作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ工
＋Ｒ２＋Ｒ３及びＲ４で表わされる低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル。

イソプロピル、ブチル、イソブチル、　ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等が挙げられ、Ｒ３及びＲ４で表わされるハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素原子が、又、低級ア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ基が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許
容しうる酸付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、マレ
イン酸、フマール酸、クエン酸、シ二つ酸、乳酸、酒石
酸等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される新規なピペラジンアセ
トアミド誘導体は、以下の様にして製造することができ
る。

即ち、次の一般式（ＩＩ）（式中％　Ｒ１＊　Ｒ３及びＲ４は前述と同意義を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるハロゲノアセトアミド誘導体と、次の一般式
（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は前述と同意義を表わす。）で示されるＮ
−アルキルピペラジンとを、溶媒の存在下で反応させる
ことにより製造することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、たとえ
ばベンゼン、トルエン、ピリジン、アセトン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、メタノール。

エタノール、クロロホルム等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度下に
おいて行われる。

尚、本発明の方法において出発原料となった前記一般式
（ｎ）で示されるハロゲノアセトアミド誘導体もまた新
規な化合物であり、これらについては以下の図に示す様
にして製造される。

ｘＣＨ２ＣＯＸ（■）（式中、Ｒ１＋　Ｒ３＋　Ｒ４及びＸは前述と同意義を
表わす。）本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸付加
塩は、医薬品として一般に用いられる製剤添加物を用い
て、通常の方法により錠剤、カプセル剤、ｒｔ！を剤、
顆粒剤、注射剤、串刺等の製剤にすることができる。本
則の治療患者への投与量は通常成人の場合、１日１０〜
１０００＋ｇである。

以下、本発明を実施例によって説明する。

参考例１２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−フェニルベンズ
アミド４．５−ジメトキシ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズ
アミド５．ＯＯｇ％澗塩酸２０１及びエタノール６５１
の混合物に塩化第−スズ１２．５６ｇを加え、６０℃で
２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を少量の水で洗浄
する。得られた結晶に水を加え、水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層は水洗、脱水後、溶媒を留去し、淡褐色結晶４゜
０１ｇを得る。エタノールから再結晶して、融点１６３
〜１６４．５℃の淡褐色針杖晶を得る。

元素分析値　Ｃ１５ＨＩ３　Ｎ２　ｏ３理論値　Ｃ，６
Ｂ、ｌＧ；　　Ｈ，５，９２；　　Ｎ、１０．２９実験
値　Ｃ，ＧＧ、２３ｉ　　Ｈ，５，９１；　　Ｎ、１０
．２２参考例２−１３参考例１の方法に準拠して表１の化合物を得た。

参考例１４２−クロロアセチルアミノ−４，５−ノメトキンーＮ−
（３−メトキシフェニル）ベンズアミド参シ例１０で得
た２−アミノ−４，５−ジメトキ７−Ｎ−（３−メトキ
ンフェニル）ベンズアミ）１２．３０ｇ及び炭酸カリウ
ム１．５８ｇのベンゼン５０１懸濁液に、水冷撹拌上塩
化クロロアセチル０．９１！１１を滴下し、室温にて２
時間撹拌する。さらに、炭酸カリウム０．５３ｇ及び塩
化クロロアセチル０．３０ｍ１を追加し、室温で５時間
撹拌する。析出結晶をろ取し、水及びベンゼンで洗浄し
て、淡褐色結晶２．５７ｇを得る。メタノールから再結
晶して、融点１７６〜１７８．５°Ｃの淡褐色板状晶を
得る。

元素分析値　ＣＩＢ　Ｈｏｇ　ＣＩ　Ｎ２０ｓ理論値　
Ｃ，５７，０７；Ｈ，５，０６；　　Ｎ、　７．４０実
験値　Ｃ，５７，０３ｉ　　Ｈ，５，２４；　　Ｎ、　
７．２１参シ例１５−２６参考例１４の方法に準拠して表２の化合物を得た。

実施例ＩＮ−［４，５−ジメトキシ−２−（４−メチルフェニル
）アミノカルボ二ルフェニルコー４−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド　塩酸塩参考例２２で得た２−クロ
ロアセチルアミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−メ
チルフェニル）ベンズアミド１００ｇ及び１−メチルピ
ペラジン４１．４ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０１００Ｏ溶液を室温にて１８時間撹拌する。反応液に
水を加え、塩酸にて酸性とする。不溶物をろ去し、ろ液
を酢酸エチルで洗浄する。水層を水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、析出結晶をろ取する。得られた結
晶をエタノール性塩酸にて塩酸塩となし、メタノール・
イソプロピルエーテル混液から再結晶して、融点２５９
〜２６３℃の無色プリズム晶Ｅ３２．６ｇを得る。

元素分析値　Ｃ２３Ｈ３ｏＮ４０４・２ＨＣ１理論値　
Ｃ，５５，３１；　　Ｈ，６，４６；　　Ｎ、１１．２
２実験値　Ｃ，５５，０Ｂｉ　　Ｈ，８，Ｇ３；　　Ｎ
、１１．１４実施例１の方法に準拠して、実施例２−１
３の化合物を得る。

実施例２Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−フェニルアミノカルボ
ニルフェニル）−４−メチル−１−ピペラジンアセトア
ミド性状　無色プリズム品（ＮｅｏＨ）融点　２３３〜２３４．５℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４０４・１／２　Ｈ２０理
論値　Ｃ，Ｇ２．Ｃ９；　　Ｈ，Ｇ、９３；　　Ｎ、１
３．２９実験値　Ｃ，Ｇ２．８０；　　Ｈ，７，０７；
　　Ｎ、１３．０Ｇ実施例３Ｎ−［：２−　（２−クロロフェニル）アミノカルボニ
ル−４，５−ジメトキシフェニルツー４−メチル−１−
ピペラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（ＭｅＯＨ）融点　２１５．５〜２１７℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２７ＣＩ　Ｎ４０４理論値　Ｃ，
５９，１２；　　Ｈ，Ｇ、０９；　　Ｎ、１２．５４実
験値　Ｃ，５９，０４；　　Ｈ，Ｇ、１２；　　Ｎ、Ｉ
２．８３実施例４Ｎ−［２−（３−１０ロフエニル）アミノカルボニル−
４，５−ジメトキシフェニルツー４−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（ＭｅＯＨ）融点　２１１〜２１３．５°Ｃ元素分析値　Ｃ２２Ｈ２７ＣＩＮ４０４理論値　Ｃ，５
Ｇ、８３ｉ　　Ｈ，Ｇ、２９；　　Ｎ、１２．０５実験
値　Ｃ，５Ｇ、７１；　　Ｈ，８，４１；　　Ｎ、１２
．０８実施例５Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）アミノカルボニル−
４，５−ジメトキシフェニルツー４−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（ＭｅＯＨ）融点　２５５〜２５８℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｇ２７ＣＩ　Ｎ４０４理論値　Ｃ，
５９，１２；　　Ｈ，８，０９；　　Ｎ、１２．５４実
験値　Ｃ，５８，８２；　　Ｈ，Ｇ、２２；　　Ｎ、１
２．４７実施例６Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）アミノカルボニル
−４，５−ジメトキシフェニル］　−４−メチル−１−
ピペラジンアセトアミド性状　無色プリズム晶（ＭｅＯＨ）融点　２３５〜２３８℃ 元素分析値　Ｃ２２Ｇ２７　Ｆ　Ｎ４０４理論値　Ｃ，
Ｇ１．３８；　　Ｈ，Ｇ、３２；　　Ｎ、１３．０２実
験値　Ｃ，Ｇ１．４２ｉ　　Ｈ，Ｇ、４８；　　Ｎ、１
３．１２実施例７Ｎ−［４，５−ジメトキシ−２−（２−メチルフェニル
）アミノカルボニルフェニル］−４−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（ＭｅＯＨ）融点　２２４〜２２５℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３ｏＮ４０４理論値　Ｃ，Ｇ４．７７；　　Ｈ，７，０９；　　Ｎ、
１３．１４実験値　Ｃ，Ｃ４，９θ；　　Ｈ，？、１２
；　　Ｎ、１３．２４実施例８Ｎ−［４，５−ジメトキシ−２−（３−メチルフェニル
）アミノカルボニルフェニル］−４−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド性状　無色針杖晶（ＥｔＯＨ）融点　２０５〜２０６℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ４０４４／２　Ｃ２０理論
値　Ｃ，Ｇ３．４３；　　Ｈ，７，１７；　　Ｎ、１２
．８Ｇ実験値　Ｃ，６３，３４；Ｈ，７，３２；　　Ｎ
、１２．７８実施例９Ｎ−［４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニ
ル）アミ７カルポニルフエニル］　−４−メチル−１−
ピペラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（Ｎｅｏｎ）融点　１９１〜１９３．５℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ４０５理論値　Ｃ、Ｇ２．４３；Ｈ、Ｇ、８３；　　Ｎ　、１
２ＪＧ実験値　Ｃ，Ｇ２．４９；　　Ｈ，［ｉ、８１；
　　Ｎ、１２．５４実施例１ＯＮ−Ｃ４，５−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニ
ル）アミノカルボニルフェニル］　−４−メチル−１−
ピペラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（ＭｅＯＨ）融点　１１４〜１１５．５℃ 元素分析値　（，２３８３ＯＮ４０ｓ理論値　Ｃ，Ｇ２．４３；　　Ｈ，Ｇ、８３；　　Ｎ、
１２．８Ｇ実験値　Ｃ，６２，３Ｇ；　　Ｈ，Ｇ、８８
；　　Ｎ、１２．６９実施例１１Ｎ−［４，５−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）アミノカルボニルフェニル］　−４−メチル−１−
ピペラジンアセトアミド性状　無色板状晶（ＭｅＯＨ）融点　２３５〜２３８．５℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ３０Ｎ　４０５理論値　Ｃ，Ｇ２．４３；　　Ｈ，Ｇ、８３；　　Ｎ、
鳳２．６６実験値　Ｃ，Ｇ２．４２；　　Ｈ，６，８Ｇ
；　　Ｎ、１２．８Ｇ実施例１２Ｎ−［４，５−ンメトキシー２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）アミノカルボニルフェニルコー４−メチ
ル−１−ピペラジンアセトアミド性状　無色針状晶（Ｅ
ｔＯＨ）融点　１８９〜１９０．５℃ 元素分析値　Ｃ２３Ｈ２７Ｆ　３　Ｎ４０４・Ｃ２０理
論値　Ｃ，５５，４２；　　Ｈ，５，８Ｇ；　　Ｎ、１
１．２４実験値　Ｃ，５５，５２；　　Ｈ，５，９９；
　　Ｎ、１１．１１実施例１３Ｎ−［２−（２，８−ジメチルフェニル）アミノカルボ
ニル−４，５−ジメトキシフェニル］−４−メチル−１
−ピペラジンアセトアミド性状　無色プリズム品（Ｍｅ
ＯＨ）融点　１９３〜１９４℃ 元素分析値　Ｃ２４Ｃ３２Ｎ　４０４・Ｉ／２　Ｈ２０
理論値　Ｃ，Ｇ４．１２ｉ　　Ｈ，７，４０；　　Ｎ、
１２．４６実験値　Ｃ，８４，３５；　　Ｈ，７，７２
；　　Ｎ、１２．Ｇ４２浬す生文已り本発明の一般式（Ｉ）で示される新規なピペラジンアセ
トアミド誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加
塩は、優れた排尿反射抑制作用を有しており、頚尿や残
尿感等の排尿障害の治療剤として極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ低級アルキル基を
表わし、又、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一もしくは異なって
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基あるいはトリフルオロメチル基を表わす。）で示されるピペラジンアセトアミド誘導体、及びその薬
理学的に許容しうる酸付加塩。