JPH0572384B2 - - Google Patents
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- JPH0572384B2 JPH0572384B2 JP61093477A JP9347786A JPH0572384B2 JP H0572384 B2 JPH0572384 B2 JP H0572384B2 JP 61093477 A JP61093477 A JP 61093477A JP 9347786 A JP9347786 A JP 9347786A JP H0572384 B2 JPH0572384 B2 JP H0572384B2
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- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description
本発明は、強心作用を有する新規チアジアジニ
ル誘導体、詳言すればフエニルチアジアジノン誘
導体に関する。 心臓血管系に作用する製薬学的特性を有する多
くの６−アリール−ジヒドロピリダジン−３−オ
ン誘導体が知られている。例えば、これらは“ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）”、17巻、
273〜286頁（1974年）及び“ジヤーナル・オブ・
ヘテロサイクリツク・ケミストリー（Journal of
Heterocyclic Chemistry）”、11巻、755〜761頁
（1974年）に記載されており、多くの関連特許文
献がある。 付加的なヘテロ原子がピリダジン核中に導入さ
れている場合、殆んどの簡単な構造は学術的な化
学文献中に記載されている。例えば、 ２−フエニル−4H，6H−１，３，４−チアジ
アジン−５−オン及びその６−メチル同族体は
“ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）”、42巻、5919頁（1948年）及び50
巻、7817頁（1956年）から公知である； ５−フエニル−3H，6H−１，３，４−チアジ
アジン−２−オン及びその６−メチル同族体は
“リービツヒス・アンナーレン・デア・ヒエミー
（Liebig′s Annalen der Chemie）”、791頁（1977
年）から知られておりかつこの論文から相応する
ｐ−ブロムフエニル−及び４−ビフエニリル同族
体もまた知られている； ２−フエニル−4H，6H−１，３，４−オキ
サジアジン−５−オンは“ルスール・デ・トラボ
ー・シミク・デ・ペイ・バ（Receuil des
Travaux Chimiques des Pays Bas）”、48巻、
417頁（1929年）から公知でありかつそのｏ−ヒ
ドロキシフエニル同族体は“ジヤーナル・オブ・
ヘテロサイクリツク・ケミストリー（Journal of
Heterocyclic Chemistry）”、７巻、927頁（1970
年）から公知である； ３−フエニル−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−1H−１，２，４−トリアジン−６−オンは
“ジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミ
ストリー”、15巻、1271頁（1978年）から公知で
ある； ６−フエニル−４，５−ジヒドロ−2H−１，
２，４−トリアジン−３−オン及びその４−メチ
ル同族体は“ケミカル・アブストラクツ”、73巻、
35334頁（1970年）から公知である。 米国特許第4097425号明細書、同第4105848号明
細書及び同第4158094号明細書から５−フエニル
−3H，6H−１，３，４−オキサジアジン−２−
オン並びに相応する４−ブロモフエニル−及び２
−ナフチル同族体がプラスチツク工業の発泡剤と
して公知である。 前記の文献のいずれにも、掲載されている化合
物の薬理学的使用性について記載されていない。
この種の化合物の薬理作用については米国特許第
3514455号明細書に記載されており、そこには
種々の４，６−ジ置換−２−フエニル−4H，6H
−１，３，４−チアジアジン−５−オン誘導体が
挙げられ、解熱作用、鎮痛作用、抗炎作用及び抗
浮腫作用を有するために特許請求されており、更
に米国特許第3946010号明細書に種々の３−ｏ−
アミノフエニル−４，５−ジヒドロ−1H−１，
２，４−トリアジン−６−オン誘導体が記載さ
れ、抗炎作用を有するために特許請求されてい
る。 現在強心剤として極めて重要な化合物は名称ア
ムリノン（AMRINONE）で知られているピリ
ドン誘導体であり、これは構造：
ル誘導体、詳言すればフエニルチアジアジノン誘
導体に関する。 心臓血管系に作用する製薬学的特性を有する多
くの６−アリール−ジヒドロピリダジン−３−オ
ン誘導体が知られている。例えば、これらは“ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）”、17巻、
273〜286頁（1974年）及び“ジヤーナル・オブ・
ヘテロサイクリツク・ケミストリー（Journal of
Heterocyclic Chemistry）”、11巻、755〜761頁
（1974年）に記載されており、多くの関連特許文
献がある。 付加的なヘテロ原子がピリダジン核中に導入さ
れている場合、殆んどの簡単な構造は学術的な化
学文献中に記載されている。例えば、 ２−フエニル−4H，6H−１，３，４−チアジ
アジン−５−オン及びその６−メチル同族体は
“ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）”、42巻、5919頁（1948年）及び50
巻、7817頁（1956年）から公知である； ５−フエニル−3H，6H−１，３，４−チアジ
アジン−２−オン及びその６−メチル同族体は
“リービツヒス・アンナーレン・デア・ヒエミー
（Liebig′s Annalen der Chemie）”、791頁（1977
年）から知られておりかつこの論文から相応する
ｐ−ブロムフエニル−及び４−ビフエニリル同族
体もまた知られている； ２−フエニル−4H，6H−１，３，４−オキ
サジアジン−５−オンは“ルスール・デ・トラボ
ー・シミク・デ・ペイ・バ（Receuil des
Travaux Chimiques des Pays Bas）”、48巻、
417頁（1929年）から公知でありかつそのｏ−ヒ
ドロキシフエニル同族体は“ジヤーナル・オブ・
ヘテロサイクリツク・ケミストリー（Journal of
Heterocyclic Chemistry）”、７巻、927頁（1970
年）から公知である； ３−フエニル−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−1H−１，２，４−トリアジン−６−オンは
“ジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミ
ストリー”、15巻、1271頁（1978年）から公知で
ある； ６−フエニル−４，５−ジヒドロ−2H−１，
２，４−トリアジン−３−オン及びその４−メチ
ル同族体は“ケミカル・アブストラクツ”、73巻、
35334頁（1970年）から公知である。 米国特許第4097425号明細書、同第4105848号明
細書及び同第4158094号明細書から５−フエニル
−3H，6H−１，３，４−オキサジアジン−２−
オン並びに相応する４−ブロモフエニル−及び２
−ナフチル同族体がプラスチツク工業の発泡剤と
して公知である。 前記の文献のいずれにも、掲載されている化合
物の薬理学的使用性について記載されていない。
この種の化合物の薬理作用については米国特許第
3514455号明細書に記載されており、そこには
種々の４，６−ジ置換−２−フエニル−4H，6H
−１，３，４−チアジアジン−５−オン誘導体が
挙げられ、解熱作用、鎮痛作用、抗炎作用及び抗
浮腫作用を有するために特許請求されており、更
に米国特許第3946010号明細書に種々の３−ｏ−
アミノフエニル−４，５−ジヒドロ−1H−１，
２，４−トリアジン−６−オン誘導体が記載さ
れ、抗炎作用を有するために特許請求されてい
る。 現在強心剤として極めて重要な化合物は名称ア
ムリノン（AMRINONE）で知られているピリ
ドン誘導体であり、これは構造：
【化】
を有する。
ところで、フエニル核の３−又は４−位に置換
基を有する種々のフエニルチアジアジノン誘導体
が強心特性を有することが判明した。 本発明により、式：
基を有する種々のフエニルチアジアジノン誘導体
が強心特性を有することが判明した。 本発明により、式：
【化】
〔式中、
Ｘが−CR1R2−でありかつＹが硫黄であり、そ
の際に同じか又は異なつていてよいR1及びR2は
それぞれ水素又は炭素原子４個までのアルキルで
あるかもしくはＸが硫黄でありかつＹが−CH2−
であり； R4及びR5は同じか又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素、シアノ又はニトロであるかもしくは
式： −Ｑ−CO−OR6 −Ｑ−CO−NR7R8 −Ｑ−SO2−R9 −Ｑ−CO−R9 （式中Ｑは直接結合、イミノ（−NH−）又は
炭素原子４個までのオキシアルキレンであり、
R6，R7，R8及びR9は同じか又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、それぞれ炭素原子６個までの
アルキル、アルケニル又はシクロアルキルもしく
はそれぞれ炭素原子12個までのアリール又はアリ
ールアルキルであるかあるいは7とR8が隣接窒素
原子と一緒になつて５員又は６員の完全飽和のヘ
テロ環式環を形成する）を有するが、但しR4及
びR5は両方が水素ではない；もしくは R4とR5は一緒に結合してベンゼン環Ａと共に
ベンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環
部分は１個の酸素原子又は窒素原子を含有する５
員環又は６員環でありかつオキソ置換基もしくは
それぞれ炭素原子６個までのアルキル置換基又は
アルカノイル置換基を含有してもよく； ベンゼン環Ａはクロロ−、ブロモ−、メチル
−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基１
個又は数個を含有していてもよい〕のチアジアジ
ニル誘導体又は好適なその塩が得られる。 R1、R2がアルキルである場合の好適なものは、
例えばメチル又はエチルである。 Ｑがオキシアルキレンである場合の好適なもの
は、例えばオキシメチレンである。 R6，R7，R8又はR9がアルキル、アルケニル又
はシクロアルキルである場合の好適なものは、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、アリル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルである。 R6，R7，R8又はR9がアリール又はアルアルキ
ルである場合の好適なものは、例えばフエニル、
トリル、クロルフエニル、トリクロルフエニル、
ベンジル又はフエニルエチルである。 R7，R8及び隣接窒素原子により形成されるヘ
テロ環の好適なものは、例えばピロリジノ環、ピ
ペリジノ環又はモルホリノ環である。 R4，R5及びベンゼン環Ａにより形成される好
適なベンゾヘテロ環は、例えばベンゾジオキソー
ル環、インドール環、Ｎ−アセチル−２，３−ジ
ヒドロインドール環又は２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロインドール環である。 好適な塩は塩基付加塩、R6が水素である本発
明によるヘテロ環式化合物の例えばアルカリ金属
塩、アンモニウム塩又はアミン塩、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩又はベンジルアミン塩であ
る。 本発明による１つの優れているチアジアジニル
誘導体は、Ｘが−CH2−，−CHCH3−又は−Ｃ
（CH3）2−でありかつＹが硫黄であるか、もしく
はＸが硫黄でありかつＹが−CH2−であり； R4が式：−COOR6又は−CONR7R8〔式中
R6，7及びR8は前記のものを表わし、つまりＱが
直接結合である〕を有し、R5が水素でありかつ
環Ａが他の置換基を有していない前記式を有す
る。この種類の殊に優れている化合物はＸが硫黄
でありかつＹが−CH2−であるものである。 本発明による第２の優れている化合物は、Ｘが
−CH2−，−CHCH3−又は−Ｃ（CH3）2−であり
かつＹが硫黄であるか、もしくはＸが硫黄であり
かつＹが−CH2−であり、R4が水素であり、R5
がシアノでありかつ環Ａが他の置換基を有してい
ない前記式を有する。 本発明による詳細な化合物は後記の実施例中に
記載する。これらのうちで優れている化合物は、
ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，
３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸もし
くはそのメチルエステル又はイソプロピルエステ
ル；ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）ベンズア
ミド又はＮ−メチルベンズアミド及びＮ−ジメチ
ルベンズアミド；ｐ−（２，３−ジヒドロ−５−
オキソ−6H−１，３，４−チアジアジン−５−
イル）ベンズアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミド；並びにイソプロピルｐ−（２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−6H−１，３，４−チアジア
ジン−５−イル）ベンゾエートであり； これらのうちで殊に優れている化合物はＮ，Ｎ
−ジメチル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキ
ソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２−イル）
ベンズアミドである。 Ｘが硫黄でありかつＹが−CH2−である本発明
による化合物の優れた製法は、式：
の際に同じか又は異なつていてよいR1及びR2は
それぞれ水素又は炭素原子４個までのアルキルで
あるかもしくはＸが硫黄でありかつＹが−CH2−
であり； R4及びR5は同じか又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素、シアノ又はニトロであるかもしくは
式： −Ｑ−CO−OR6 −Ｑ−CO−NR7R8 −Ｑ−SO2−R9 −Ｑ−CO−R9 （式中Ｑは直接結合、イミノ（−NH−）又は
炭素原子４個までのオキシアルキレンであり、
R6，R7，R8及びR9は同じか又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、それぞれ炭素原子６個までの
アルキル、アルケニル又はシクロアルキルもしく
はそれぞれ炭素原子12個までのアリール又はアリ
ールアルキルであるかあるいは7とR8が隣接窒素
原子と一緒になつて５員又は６員の完全飽和のヘ
テロ環式環を形成する）を有するが、但しR4及
びR5は両方が水素ではない；もしくは R4とR5は一緒に結合してベンゼン環Ａと共に
ベンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環
部分は１個の酸素原子又は窒素原子を含有する５
員環又は６員環でありかつオキソ置換基もしくは
それぞれ炭素原子６個までのアルキル置換基又は
アルカノイル置換基を含有してもよく； ベンゼン環Ａはクロロ−、ブロモ−、メチル
−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基１
個又は数個を含有していてもよい〕のチアジアジ
ニル誘導体又は好適なその塩が得られる。 R1、R2がアルキルである場合の好適なものは、
例えばメチル又はエチルである。 Ｑがオキシアルキレンである場合の好適なもの
は、例えばオキシメチレンである。 R6，R7，R8又はR9がアルキル、アルケニル又
はシクロアルキルである場合の好適なものは、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、アリル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルである。 R6，R7，R8又はR9がアリール又はアルアルキ
ルである場合の好適なものは、例えばフエニル、
トリル、クロルフエニル、トリクロルフエニル、
ベンジル又はフエニルエチルである。 R7，R8及び隣接窒素原子により形成されるヘ
テロ環の好適なものは、例えばピロリジノ環、ピ
ペリジノ環又はモルホリノ環である。 R4，R5及びベンゼン環Ａにより形成される好
適なベンゾヘテロ環は、例えばベンゾジオキソー
ル環、インドール環、Ｎ−アセチル−２，３−ジ
ヒドロインドール環又は２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロインドール環である。 好適な塩は塩基付加塩、R6が水素である本発
明によるヘテロ環式化合物の例えばアルカリ金属
塩、アンモニウム塩又はアミン塩、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩又はベンジルアミン塩であ
る。 本発明による１つの優れているチアジアジニル
誘導体は、Ｘが−CH2−，−CHCH3−又は−Ｃ
（CH3）2−でありかつＹが硫黄であるか、もしく
はＸが硫黄でありかつＹが−CH2−であり； R4が式：−COOR6又は−CONR7R8〔式中
R6，7及びR8は前記のものを表わし、つまりＱが
直接結合である〕を有し、R5が水素でありかつ
環Ａが他の置換基を有していない前記式を有す
る。この種類の殊に優れている化合物はＸが硫黄
でありかつＹが−CH2−であるものである。 本発明による第２の優れている化合物は、Ｘが
−CH2−，−CHCH3−又は−Ｃ（CH3）2−であり
かつＹが硫黄であるか、もしくはＸが硫黄であり
かつＹが−CH2−であり、R4が水素であり、R5
がシアノでありかつ環Ａが他の置換基を有してい
ない前記式を有する。 本発明による詳細な化合物は後記の実施例中に
記載する。これらのうちで優れている化合物は、
ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，
３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸もし
くはそのメチルエステル又はイソプロピルエステ
ル；ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）ベンズア
ミド又はＮ−メチルベンズアミド及びＮ−ジメチ
ルベンズアミド；ｐ−（２，３−ジヒドロ−５−
オキソ−6H−１，３，４−チアジアジン−５−
イル）ベンズアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミド；並びにイソプロピルｐ−（２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−6H−１，３，４−チアジア
ジン−５−イル）ベンゾエートであり； これらのうちで殊に優れている化合物はＮ，Ｎ
−ジメチル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキ
ソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２−イル）
ベンズアミドである。 Ｘが硫黄でありかつＹが−CH2−である本発明
による化合物の優れた製法は、式：
【化】
〔式中R4，R5及びＡは前記のものを表わしか
つＸは硫黄を表わす〕のチオヒドラジドを式： Hal−CH2−COOH 〔式中Halはハロゲン原子、例えば塩素原子又
は臭素原子である〕の酸又はその反応性誘導体と
反応させることを包含する。 酸を直接使用すると有利であり、反応は水溶液
中で塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在におい
て実験室温度で実施することができる。 Ｘが−CR1R2−でありかつＹが硫黄である本発
明による化合物の優れている製法は、式：
つＸは硫黄を表わす〕のチオヒドラジドを式： Hal−CH2−COOH 〔式中Halはハロゲン原子、例えば塩素原子又
は臭素原子である〕の酸又はその反応性誘導体と
反応させることを包含する。 酸を直接使用すると有利であり、反応は水溶液
中で塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在におい
て実験室温度で実施することができる。 Ｘが−CR1R2−でありかつＹが硫黄である本発
明による化合物の優れている製法は、式：
【化】
〔式中R1，R2，R4，R5，Ａ及びHalは前記の
ものを表わす〕のフエナシルハロゲン化物を式： H2Ｎ・NH・CS−Ｏ−R10又はH2Ｎ・NH・
CSO-M+ 〔式中R10は炭素原子４個までのアルキル、例
えばメチル又はエチルでありかつM+はアルカリ
金属イオン又はアンモニウムイオンである〕のチ
オカルバゼーチと反応させることを包含する。 この反応は有機の稀釈剤又は溶剤、例えばアセ
トニトリル又はエタノール中高められた温度、例
えば稀釈剤又は溶剤の弗点で実施することができ
る。 R4又はR5はカルボキシ置換基である化合物は
R4又はR5がアルコキシカルボニル置換基又はア
ミノカルボニル置換基である相応する化合物を加
水分解することにより得られる。 R4又はR5がカルボキシ置換基又はカルバモイ
ル置換基である化合物はR4又はR5がシアノ置換
基である相応する化合物を加水分解するかもしく
は硫化水素と反応させることにより得られる。 R4又はR5が、ＱがイミノであるＱ含有置換基
である化合物は相応するアミノ置換化合物をアシ
ル化するか又はイソシアネートと反応させること
により得られる。 R4又はR5が、Ｑが直接結合である式：−Ｑ−
CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有する化合物
は、R4又はR5がカルボキシである相応する化合
物又はその活性誘導体を式：R6OHのアルコール
又は式：HNR7R8のアミンと反応させることに
より得られる。 R4又はR5が、Ｑがオキシアルキレンである
式：−Ｑ−CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有
する化合物は、R4又はR5がヒドロキシである相
応する化合物を式：Hal−alk−CO−OR6〔式中
Halはがハロゲン原子でありかつ−alk−は炭素
原子４個までのアルキレン基である〕の化合物と
反応させ、場合により次いで−CO−OR6を式：
NHR7R8のアミンとの反応により−CO−NR7R8
に変換して得られる。 前記のように、本発明による化合物は強心作用
を有する。これは、麻酔処置したネコの大動脈血
圧の変化率を高めるその能力により認められる。
該変化率の有効上昇をもたらす化合物用量ではそ
れは25％よりも高く、毒性の微候は認められな
い。 本発明による化合物の若干のものは末梢血管拡
張作用も有している。それというのも灌流せるイ
ヌの後肢標本で流量率を高めるその能力により認
められるからである。 本発明による化合物はヒトを含めて温血動物に
活性成分として本発明による化合物少なくとも１
種を製薬学的に認容されるそのための稀釈剤又は
賦形剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物の形
で投与することができる。 例えば、好適な組成物は錠剤、カプセル剤、水
性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルシヨン、注
射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液、分散性
粉末、スプレー又はアエロゾルの調剤である。 製薬学的組成物は、本発明による化合物と共
に、鎮静剤、例えばフエノバルビトン、メプロバ
メート、クロルプロマジン及びベンゾジアゼピン
鎮静剤、例えばクロルジアゼポキシド及びジアゼ
パム；血管拡張剤、例えばヒドララジン、グリセ
リルトリニトレート、ペンタエリスリトールテト
ラニトレート及びイソソルビドニトレート；利尿
剤、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、アミロリド、ペンドロフルアジド又はクロル
タリドン；心膜安定剤、例えばキニジン；パーキ
ンソン症候群及び振顫に使われる薬剤、例えばベ
ンズヘキソール；強心剤、例えばジギタリス製剤
から選択せる薬剤１種又は数種を含有してよい。 ヒトにおいて急性又は慢性心疾患の治療に使用
する場合、本ヘテロ環式化合物を１日当り経口的
全用量100〜2000mgで６〜８時間間隔の投与で又
は５〜100mgの静脈内投与でヒトに与える。 優れている経口投与形は活性成分50〜500mg、
殊に100mg又は500mgを含有する錠剤又はカプセル
剤である。優れている静脈内投与形は活性成分
0.05〜１％ｗ／ｗ、殊に活性成分0.1％ｗ／ｗを
含有する化合物滅菌水溶液である。 本発明を次の実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ ブロム酢酸（6.95g）をｐ−アセトアミドチオ
ベンゾヒドラジド（10.45g）及び2N−水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）の攪拌混合物に加え、か
つその混合物を実験室温度で75分間攪拌し、その
後濾過助剤を通して濾過した。濾液を酢酸により
PH４の酸性にしかつ混合物を濾過した。固体生成
物を水性メタノールから結晶させるとＮ−〔ｐ−
（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，
４−チアジアジン−２−イル）フエニル〕アセト
アミド（融点266〜267℃）が得られた。 出発物質として使用したｐ−アセトアミドチオ
ベンゾヒドラジドは次のようにして得られた： ｐ−アセトアミドベンズアルデヒド（57.0g）、
ピペリジン（52.5ml）及び硫黄華（16.8g）の攪
拌混合物を15分間還流下に加熱した。更にピペリ
ジン（40ml）を加えかつ混合物を攪拌しかつ還流
下に１時間加熱し、その後氷水混合物中に注入し
た。混合物を濾過しかつ固体生成物を乾燥させか
つエタノールから結晶させた。このようにして、
（ｐ−アセトアミドチオベンゾイル）ピペリジン
（融点201〜202℃）が得られた。 前記の化合物（52.4g）、クロロホルム（200ml）
及びブロム酢酸（29.2g）の混合物を実験室温度
に18時間保持し、その後濾過した。このようにし
て固体残渣としてＮ−（ｐ−アセトアミド−α−
カルボキシメチルチオベンジリデン）ピペリジニ
ウムブロミド（融点123℃、分解下）が得られた。 硫化水素をエタノール（250ml）中の前記の化
合物（80.1g）の氷冷溶液を通して４時間通し、
その混合物を実験室温度で18時間保持し、その後
徐々に氷水（２）中に注いだ。混合物を濾過す
ると固体残渣としてカルボキシメチルｐ−アセト
アミドジチオベンゾエート（融点224〜226℃）が
得られた。 ヒドラジンヒドレート（7.5ml）を2N−水酸化
ナトリウム水溶液（75ml）中の前記化合物
（40.35g）の溶液に加えかつ混合物を実験室温度
に30分間保持し、その後濾過した。このようにし
て固体残渣としてｐ−アセトアミドベンズチオヒ
ドラジド（融点220−221℃）が得られた。 例 ２ 例１に記載の方法を、出発物質として適当なチ
オベンズヒドラジドを使用して繰返した。このよ
うにして次表に記載の化合物が得られた。
ものを表わす〕のフエナシルハロゲン化物を式： H2Ｎ・NH・CS−Ｏ−R10又はH2Ｎ・NH・
CSO-M+ 〔式中R10は炭素原子４個までのアルキル、例
えばメチル又はエチルでありかつM+はアルカリ
金属イオン又はアンモニウムイオンである〕のチ
オカルバゼーチと反応させることを包含する。 この反応は有機の稀釈剤又は溶剤、例えばアセ
トニトリル又はエタノール中高められた温度、例
えば稀釈剤又は溶剤の弗点で実施することができ
る。 R4又はR5はカルボキシ置換基である化合物は
R4又はR5がアルコキシカルボニル置換基又はア
ミノカルボニル置換基である相応する化合物を加
水分解することにより得られる。 R4又はR5がカルボキシ置換基又はカルバモイ
ル置換基である化合物はR4又はR5がシアノ置換
基である相応する化合物を加水分解するかもしく
は硫化水素と反応させることにより得られる。 R4又はR5が、ＱがイミノであるＱ含有置換基
である化合物は相応するアミノ置換化合物をアシ
ル化するか又はイソシアネートと反応させること
により得られる。 R4又はR5が、Ｑが直接結合である式：−Ｑ−
CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有する化合物
は、R4又はR5がカルボキシである相応する化合
物又はその活性誘導体を式：R6OHのアルコール
又は式：HNR7R8のアミンと反応させることに
より得られる。 R4又はR5が、Ｑがオキシアルキレンである
式：−Ｑ−CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有
する化合物は、R4又はR5がヒドロキシである相
応する化合物を式：Hal−alk−CO−OR6〔式中
Halはがハロゲン原子でありかつ−alk−は炭素
原子４個までのアルキレン基である〕の化合物と
反応させ、場合により次いで−CO−OR6を式：
NHR7R8のアミンとの反応により−CO−NR7R8
に変換して得られる。 前記のように、本発明による化合物は強心作用
を有する。これは、麻酔処置したネコの大動脈血
圧の変化率を高めるその能力により認められる。
該変化率の有効上昇をもたらす化合物用量ではそ
れは25％よりも高く、毒性の微候は認められな
い。 本発明による化合物の若干のものは末梢血管拡
張作用も有している。それというのも灌流せるイ
ヌの後肢標本で流量率を高めるその能力により認
められるからである。 本発明による化合物はヒトを含めて温血動物に
活性成分として本発明による化合物少なくとも１
種を製薬学的に認容されるそのための稀釈剤又は
賦形剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物の形
で投与することができる。 例えば、好適な組成物は錠剤、カプセル剤、水
性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルシヨン、注
射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液、分散性
粉末、スプレー又はアエロゾルの調剤である。 製薬学的組成物は、本発明による化合物と共
に、鎮静剤、例えばフエノバルビトン、メプロバ
メート、クロルプロマジン及びベンゾジアゼピン
鎮静剤、例えばクロルジアゼポキシド及びジアゼ
パム；血管拡張剤、例えばヒドララジン、グリセ
リルトリニトレート、ペンタエリスリトールテト
ラニトレート及びイソソルビドニトレート；利尿
剤、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、アミロリド、ペンドロフルアジド又はクロル
タリドン；心膜安定剤、例えばキニジン；パーキ
ンソン症候群及び振顫に使われる薬剤、例えばベ
ンズヘキソール；強心剤、例えばジギタリス製剤
から選択せる薬剤１種又は数種を含有してよい。 ヒトにおいて急性又は慢性心疾患の治療に使用
する場合、本ヘテロ環式化合物を１日当り経口的
全用量100〜2000mgで６〜８時間間隔の投与で又
は５〜100mgの静脈内投与でヒトに与える。 優れている経口投与形は活性成分50〜500mg、
殊に100mg又は500mgを含有する錠剤又はカプセル
剤である。優れている静脈内投与形は活性成分
0.05〜１％ｗ／ｗ、殊に活性成分0.1％ｗ／ｗを
含有する化合物滅菌水溶液である。 本発明を次の実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ ブロム酢酸（6.95g）をｐ−アセトアミドチオ
ベンゾヒドラジド（10.45g）及び2N−水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）の攪拌混合物に加え、か
つその混合物を実験室温度で75分間攪拌し、その
後濾過助剤を通して濾過した。濾液を酢酸により
PH４の酸性にしかつ混合物を濾過した。固体生成
物を水性メタノールから結晶させるとＮ−〔ｐ−
（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，
４−チアジアジン−２−イル）フエニル〕アセト
アミド（融点266〜267℃）が得られた。 出発物質として使用したｐ−アセトアミドチオ
ベンゾヒドラジドは次のようにして得られた： ｐ−アセトアミドベンズアルデヒド（57.0g）、
ピペリジン（52.5ml）及び硫黄華（16.8g）の攪
拌混合物を15分間還流下に加熱した。更にピペリ
ジン（40ml）を加えかつ混合物を攪拌しかつ還流
下に１時間加熱し、その後氷水混合物中に注入し
た。混合物を濾過しかつ固体生成物を乾燥させか
つエタノールから結晶させた。このようにして、
（ｐ−アセトアミドチオベンゾイル）ピペリジン
（融点201〜202℃）が得られた。 前記の化合物（52.4g）、クロロホルム（200ml）
及びブロム酢酸（29.2g）の混合物を実験室温度
に18時間保持し、その後濾過した。このようにし
て固体残渣としてＮ−（ｐ−アセトアミド−α−
カルボキシメチルチオベンジリデン）ピペリジニ
ウムブロミド（融点123℃、分解下）が得られた。 硫化水素をエタノール（250ml）中の前記の化
合物（80.1g）の氷冷溶液を通して４時間通し、
その混合物を実験室温度で18時間保持し、その後
徐々に氷水（２）中に注いだ。混合物を濾過す
ると固体残渣としてカルボキシメチルｐ−アセト
アミドジチオベンゾエート（融点224〜226℃）が
得られた。 ヒドラジンヒドレート（7.5ml）を2N−水酸化
ナトリウム水溶液（75ml）中の前記化合物
（40.35g）の溶液に加えかつ混合物を実験室温度
に30分間保持し、その後濾過した。このようにし
て固体残渣としてｐ−アセトアミドベンズチオヒ
ドラジド（融点220−221℃）が得られた。 例 ２ 例１に記載の方法を、出発物質として適当なチ
オベンズヒドラジドを使用して繰返した。このよ
うにして次表に記載の化合物が得られた。
【表】
【表】
【表】
出発物質のチオヒドラジドは例１に記載した方
法と同様にして生成した。中間体を融点を挙げて
次表に記載する。
法と同様にして生成した。中間体を融点を挙げて
次表に記載する。
【表】
還元することにより生成
【表】
例 ３
フエニルクロロホルメート（6.89g）をピリジ
ン（40ml）中の２−ｐ−アミノフエニル−4H，
6H−１，３，４−チアジアジン−５−オン（例
２；8.28g）の溶液に加えかつこの混合物を実験
室温度で１時間保持し、水で稀釈しかつ酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させかつ蒸
発乾固しかつ油状残渣を石油エーテルと共に攪拌
した。このようにして２−ｐ−（フエノキシカル
ボキシアミド）フエニル−4H，6H−１，３，４
−チアジアジン−５−オン（融点138〜142℃）が
得られた。前記化合物（3.27g）、モルホリン
（1.0g）及びジオキサン（25ml）の混合物を100℃
で2.5時間加熱し、冷却しかつ濾過し、その濾液
で徐々にジエチルエーテルで稀釈した。混合物を
濾過しかつ固体生成物をジオキサンから結晶さ
せ、このようにして４−〔Ｎ−ｐ−（５，６−ジヒ
ドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジア
ジン−２−イル）フエニルカルバモイル〕モルホ
リン（融点268〜269℃）が得られた。 例 ４ イソシアン酸メチル（２ml）を沸騰エタノール
（100ml）中の２−ｐ−アミノフエニル−4H，6H
−１，３，４−チアジアジン−５−オン（例２；
3.1g）の溶液に徐々に加えかつこの混合物を30分
間還流加熱し、冷却しかつ濾過した。このように
して固体生成物として１−メチル−３−ｐ−（５，
６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−
チアジアジン−２−イル）フエニル尿素（融点
275℃）が得られた。 前記の方法を、イソシアン酸メチルの代りに好
適なイソシアネートを使用して繰返した。このよ
うにして次表に記載の化合物が得られた。
ン（40ml）中の２−ｐ−アミノフエニル−4H，
6H−１，３，４−チアジアジン−５−オン（例
２；8.28g）の溶液に加えかつこの混合物を実験
室温度で１時間保持し、水で稀釈しかつ酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させかつ蒸
発乾固しかつ油状残渣を石油エーテルと共に攪拌
した。このようにして２−ｐ−（フエノキシカル
ボキシアミド）フエニル−4H，6H−１，３，４
−チアジアジン−５−オン（融点138〜142℃）が
得られた。前記化合物（3.27g）、モルホリン
（1.0g）及びジオキサン（25ml）の混合物を100℃
で2.5時間加熱し、冷却しかつ濾過し、その濾液
で徐々にジエチルエーテルで稀釈した。混合物を
濾過しかつ固体生成物をジオキサンから結晶さ
せ、このようにして４−〔Ｎ−ｐ−（５，６−ジヒ
ドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジア
ジン−２−イル）フエニルカルバモイル〕モルホ
リン（融点268〜269℃）が得られた。 例 ４ イソシアン酸メチル（２ml）を沸騰エタノール
（100ml）中の２−ｐ−アミノフエニル−4H，6H
−１，３，４−チアジアジン−５−オン（例２；
3.1g）の溶液に徐々に加えかつこの混合物を30分
間還流加熱し、冷却しかつ濾過した。このように
して固体生成物として１−メチル−３−ｐ−（５，
６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−
チアジアジン−２−イル）フエニル尿素（融点
275℃）が得られた。 前記の方法を、イソシアン酸メチルの代りに好
適なイソシアネートを使用して繰返した。このよ
うにして次表に記載の化合物が得られた。
【表】
例 ５
２−ｐ−ヒドロキシフエニル−4H，6H−１，
３，４−チアジアジン−５−オン（例２；
10.9g）、ブロム酢酸エチル（8.35g）、無水炭酸カ
リウム（6.9g）及びジメチルホルムアミド（50
ml）の混合物を実験室温度で２時間攪拌し、その
後で水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し
かつ抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させかつ蒸発乾固した。固体残渣を酢酸エチルと
石油エータルとの混合物から結晶させるとエチル
ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，
３，４−チアジアジン−２−イル）フエノキシア
セテート（融点142〜144℃）が得られた。 前記の化合物（2.94g）、エタノール（10ml）及
び33％−エタノール性メチルアミン溶液（９ml）
の混合物を２時間攪拌し、濾過した。固体残渣を
メタノールから結晶させるとＮ−メチル−ｐ−
（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，
４−チアジアジン−２−イル）フエノキシアセト
アミド（融点212〜213℃）が得られた。 前記の方法をメチルアミンの代りに適当なアミ
ンを使用して繰返すと次表に記載の化合物が得ら
れた。
３，４−チアジアジン−５−オン（例２；
10.9g）、ブロム酢酸エチル（8.35g）、無水炭酸カ
リウム（6.9g）及びジメチルホルムアミド（50
ml）の混合物を実験室温度で２時間攪拌し、その
後で水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し
かつ抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させかつ蒸発乾固した。固体残渣を酢酸エチルと
石油エータルとの混合物から結晶させるとエチル
ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，
３，４−チアジアジン−２−イル）フエノキシア
セテート（融点142〜144℃）が得られた。 前記の化合物（2.94g）、エタノール（10ml）及
び33％−エタノール性メチルアミン溶液（９ml）
の混合物を２時間攪拌し、濾過した。固体残渣を
メタノールから結晶させるとＮ−メチル−ｐ−
（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，
４−チアジアジン−２−イル）フエノキシアセト
アミド（融点212〜213℃）が得られた。 前記の方法をメチルアミンの代りに適当なアミ
ンを使用して繰返すと次表に記載の化合物が得ら
れた。
【表】
例 ６
２−ｍ−ヒドロキシフエニル−4H，6H−１，
３，４−チアジアジン−５−オン（例２；
（1.0g）、ブロム酢酸エチル（0.61ml）、エタノー
ル（25ml）及び炭酸水素ナトリウム（0.84g）の
混合物を48時間還流加熱し、その後蒸発乾固し
た。残渣をクロロホルム及びメタノールの９：
1v／ｖ−混合液中に溶解しかつ溶離剤として同
じ溶剤混合液を用いてシリカゲル（100g）上で
クロマトグラフイ処理を行なつた。同じ溶剤混合
液を用いるシリカゲルプレート上でRf0.7を有す
る生成物を含有する溶出液のフラクシヨンを合し
かつ蒸発乾固し、その残渣をエタノールから結晶
させた。このようにしてエチルｍ−（５，６−ジ
ヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジ
アジン−２−イル）フエノキシアセテート（融点
113〜115℃）が得られた。 前記の化合物（1.5g）及び33％−エタノール性
メチルアミン（25ml）の混合物を18時間還流加熱
し、その後蒸発乾固させ、残渣をエタノールとジ
メチルホルムアミドの25：１−混合液から結晶さ
せた。このようにしてＮ−メチル−ｍ−（５，６
−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チ
アジアジン−２−イル）フエノキシアセトアミド
（融点195〜197℃）が得られた。 例 ７ Ｎ，N1−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（19.5g）を酢酸エチル（500ml）中のｐ−（５，６
−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チ
アジアジン−２−イル）安息香酸（例２；
21.24g）、トリクロロフエノール（20.8g）及びピ
リジン（7.25ml）の攪拌溶液に加えかつ混合物を
16時間攪拌した。酢酸（10ml）を加え、混合物を
濾過しかつ固体残渣を酢酸エチルで充分に洗つ
た。合した濾液と洗浄物を蒸発乾固しかつ残渣を
メタノールとジメチルホルムアミドの混合液から
結晶させた。このようにして２，４，５−トリク
ロロフエニルｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキ
ソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２−イル）
ベンゾエート（融点220〜222℃）が得られた。 エタノール（40ml）中のジメチルアミンの33％
ｗ／ｖ−溶液をジメチルホルムアミド（150ml）
中の前記の化合物（30g）の溶液に加えかつ混合
物を実験室温度に１時間保持し、その後で水で稀
釈しかつ濾過した。固体生成物を乾燥させかつイ
ソプロパノールから結晶させるとＮ，Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）ベンズア
ミド（融点208℃）が得られた。 前記の方法を、ジメチルアミンの代りに好適な
アミンを使用して繰返すと次表に記載の化合物が
得られた。
３，４−チアジアジン−５−オン（例２；
（1.0g）、ブロム酢酸エチル（0.61ml）、エタノー
ル（25ml）及び炭酸水素ナトリウム（0.84g）の
混合物を48時間還流加熱し、その後蒸発乾固し
た。残渣をクロロホルム及びメタノールの９：
1v／ｖ−混合液中に溶解しかつ溶離剤として同
じ溶剤混合液を用いてシリカゲル（100g）上で
クロマトグラフイ処理を行なつた。同じ溶剤混合
液を用いるシリカゲルプレート上でRf0.7を有す
る生成物を含有する溶出液のフラクシヨンを合し
かつ蒸発乾固し、その残渣をエタノールから結晶
させた。このようにしてエチルｍ−（５，６−ジ
ヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジ
アジン−２−イル）フエノキシアセテート（融点
113〜115℃）が得られた。 前記の化合物（1.5g）及び33％−エタノール性
メチルアミン（25ml）の混合物を18時間還流加熱
し、その後蒸発乾固させ、残渣をエタノールとジ
メチルホルムアミドの25：１−混合液から結晶さ
せた。このようにしてＮ−メチル−ｍ−（５，６
−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チ
アジアジン−２−イル）フエノキシアセトアミド
（融点195〜197℃）が得られた。 例 ７ Ｎ，N1−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（19.5g）を酢酸エチル（500ml）中のｐ−（５，６
−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チ
アジアジン−２−イル）安息香酸（例２；
21.24g）、トリクロロフエノール（20.8g）及びピ
リジン（7.25ml）の攪拌溶液に加えかつ混合物を
16時間攪拌した。酢酸（10ml）を加え、混合物を
濾過しかつ固体残渣を酢酸エチルで充分に洗つ
た。合した濾液と洗浄物を蒸発乾固しかつ残渣を
メタノールとジメチルホルムアミドの混合液から
結晶させた。このようにして２，４，５−トリク
ロロフエニルｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキ
ソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２−イル）
ベンゾエート（融点220〜222℃）が得られた。 エタノール（40ml）中のジメチルアミンの33％
ｗ／ｖ−溶液をジメチルホルムアミド（150ml）
中の前記の化合物（30g）の溶液に加えかつ混合
物を実験室温度に１時間保持し、その後で水で稀
釈しかつ濾過した。固体生成物を乾燥させかつイ
ソプロパノールから結晶させるとＮ，Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）ベンズア
ミド（融点208℃）が得られた。 前記の方法を、ジメチルアミンの代りに好適な
アミンを使用して繰返すと次表に記載の化合物が
得られた。
【表】
例 ８
ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
（例２；0.5g）、濃硫酸（0.25ml））及びイソプロ
パノール（100ml）の混合物を36時間還流加熱し、
イソプロパノール70mlを留去させて濃縮し、冷却
しかつ濾過した。固体残渣をメタノールから結晶
させるとイソプロピルｐ−（５，６−ジヒドロ−
５−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−
２−イル）ベンゾエート（融点141〜143℃）が得
られた。 前記の方法を、イソプロパノールの代りに好適
なアルコールを使用して繰返すと、次表に記載の
化合物が得られた。
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
（例２；0.5g）、濃硫酸（0.25ml））及びイソプロ
パノール（100ml）の混合物を36時間還流加熱し、
イソプロパノール70mlを留去させて濃縮し、冷却
しかつ濾過した。固体残渣をメタノールから結晶
させるとイソプロピルｐ−（５，６−ジヒドロ−
５−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−
２−イル）ベンゾエート（融点141〜143℃）が得
られた。 前記の方法を、イソプロパノールの代りに好適
なアルコールを使用して繰返すと、次表に記載の
化合物が得られた。
【表】
例 ９
ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
（例２；1.18g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（0.72g）、アニリン（0.47g）及びジメチル
ホルムアミド（25ml）の混合物を実験室温度で45
分間攪拌し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.6ml）を加えかつ混合物を実験室温度で15分間
攪拌し、その後減圧下に蒸発乾固した。残渣をジ
エチルエーテルと攪拌し、混合物を濾過しかつ固
体残渣をエタノールから結晶させた。このように
してＮ−フエニル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−５
−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２
−イル）ベンズアミド（融点264〜266℃）が得ら
れた。 前記の方法を、アニリンの代りにｎ−ブタノー
ル又はイソブタノールを用いて繰返した。このよ
うにして酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結
晶後にｎ−ブチルｐ−（５，６−ジヒドロ−５−
オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２−
イル）ベンエート（融点185〜188℃）及び酢酸エ
チルからの結晶後にイソブチルｐ−（５，６−ジ
ヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジ
アジン−２−イル）ベンゾエート（融点166〜168
℃）が得られた。 例 10 ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
（例２；0.5g）及びジメチルホルムアミド（30ml）
の混合物を実験室温度で15分間攪拌し、2N−水
酸化ナトリウム水溶液（1.06ml）を加えかつ混合
物を蒸発乾固させた。残渣をメタノールと共に攪
拌し、混合物を濾過しかつ固体の塩を水中に溶解
しかつエタノールを用いて溶液から沈澱させるこ
とにより精製した。このようにしてナトリウムｐ
−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，
３，４−チアジアジン−２−イル）ベンゾエート
（融点＞300℃）が得られた。 例 11 ｐ−アミノ−２−クロロアセトフエノン
（16.95g）、メトキシチオカルボニルヒドラジン
（15.9g）及びアセトニトリル（300ml）の混合物
を３時間還流加熱し、その後濾過した。濾液を冷
却しかつ濾過し、固体生成物をアセトニトリルか
ら結晶させた。このようにして５−ｐ−アミノフ
エニル−3H，6H−１，３，４−チアジアジン−
２−オン（融点233〜235℃）が得られた（参考
例）。 前記の方法を、出発物質として適当に置換され
た２−クロロアルカノフエノンを使用して繰返す
と、次表に記載の化合物が得られた。
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
（例２；1.18g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（0.72g）、アニリン（0.47g）及びジメチル
ホルムアミド（25ml）の混合物を実験室温度で45
分間攪拌し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.6ml）を加えかつ混合物を実験室温度で15分間
攪拌し、その後減圧下に蒸発乾固した。残渣をジ
エチルエーテルと攪拌し、混合物を濾過しかつ固
体残渣をエタノールから結晶させた。このように
してＮ−フエニル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−５
−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２
−イル）ベンズアミド（融点264〜266℃）が得ら
れた。 前記の方法を、アニリンの代りにｎ−ブタノー
ル又はイソブタノールを用いて繰返した。このよ
うにして酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結
晶後にｎ−ブチルｐ−（５，６−ジヒドロ−５−
オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−２−
イル）ベンエート（融点185〜188℃）及び酢酸エ
チルからの結晶後にイソブチルｐ−（５，６−ジ
ヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジ
アジン−２−イル）ベンゾエート（融点166〜168
℃）が得られた。 例 10 ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
（例２；0.5g）及びジメチルホルムアミド（30ml）
の混合物を実験室温度で15分間攪拌し、2N−水
酸化ナトリウム水溶液（1.06ml）を加えかつ混合
物を蒸発乾固させた。残渣をメタノールと共に攪
拌し、混合物を濾過しかつ固体の塩を水中に溶解
しかつエタノールを用いて溶液から沈澱させるこ
とにより精製した。このようにしてナトリウムｐ
−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−１，
３，４−チアジアジン−２−イル）ベンゾエート
（融点＞300℃）が得られた。 例 11 ｐ−アミノ−２−クロロアセトフエノン
（16.95g）、メトキシチオカルボニルヒドラジン
（15.9g）及びアセトニトリル（300ml）の混合物
を３時間還流加熱し、その後濾過した。濾液を冷
却しかつ濾過し、固体生成物をアセトニトリルか
ら結晶させた。このようにして５−ｐ−アミノフ
エニル−3H，6H−１，３，４−チアジアジン−
２−オン（融点233〜235℃）が得られた（参考
例）。 前記の方法を、出発物質として適当に置換され
た２−クロロアルカノフエノンを使用して繰返す
と、次表に記載の化合物が得られた。
【表】
【表】
熱いクロロホルム（10ml）中のｐ−アセトアミ
ドプロピオフエノン（1.91g）の溶液を微細に粉
砕した臭化銅（；4.01g）と酢酸エチル（10ml）
との攪拌混合物（還流加熱した）に加え、かつ混
合物を攪拌しかつ３時間還流加熱し、冷却しかつ
濾過した。濾液を蒸発乾固しかつ残渣を水と一緒
に攪拌した。混合物を濾過しかつ固体生成物をア
セトニトリルから結晶させた。このようにしｐ−
アセトアミド−２−ブロモプロピオフエノン（融
点120〜121℃）が得られた。 例 12 ｓ−（１−ｍ−シアノベンゾイル−１−メチル）
エチルオカルバゼート（1.0g）、水性濃塩酸（0.5
ml）及びエタノール（15ml）の混合物を還流下に
30分間加熱し、その後減圧下に蒸発乾固させた。
残渣をエタノールから結晶させると５−ｍ−シア
ノフエニル−６，６−ジメチル−3H，6H−１，
３，４−チアジアジン−２−オン（融点140〜142
℃）が得られた。 出発物質として使用したチオカルバゼートは次
のようにして得られた： 水（20ml）及びエタノール（50ml）の混合液中
のアンモニウムカルバゼート（4.9g）の溶液をエ
タノール（10ml）中の１−ブロム−１−メチルエ
チルｍ−シアノフエニルケトン（7.6g）の溶液に
加えかつ混合物を実験室温度で20時間攪拌し、そ
の後で濾過した。固体生成物をエタノールから結
晶させるとｓ−（１−ｍ−シアノベンゾイル−１
−メチル）エチルチオカルバゼート（融点179〜
181℃、分解下）が得られた。 例 13 例４に記載の方法を、５−ｐ−アミノフエニル
−3H，6H−１，３，４−チアジアジン−２−オ
ン又は相応するその６−メチル誘導体（例11）及
び好適なイソシアネートを出発物質として使用し
て繰返した。このようにして次表に記載の化合物
が得られた：
ドプロピオフエノン（1.91g）の溶液を微細に粉
砕した臭化銅（；4.01g）と酢酸エチル（10ml）
との攪拌混合物（還流加熱した）に加え、かつ混
合物を攪拌しかつ３時間還流加熱し、冷却しかつ
濾過した。濾液を蒸発乾固しかつ残渣を水と一緒
に攪拌した。混合物を濾過しかつ固体生成物をア
セトニトリルから結晶させた。このようにしｐ−
アセトアミド−２−ブロモプロピオフエノン（融
点120〜121℃）が得られた。 例 12 ｓ−（１−ｍ−シアノベンゾイル−１−メチル）
エチルオカルバゼート（1.0g）、水性濃塩酸（0.5
ml）及びエタノール（15ml）の混合物を還流下に
30分間加熱し、その後減圧下に蒸発乾固させた。
残渣をエタノールから結晶させると５−ｍ−シア
ノフエニル−６，６−ジメチル−3H，6H−１，
３，４−チアジアジン−２−オン（融点140〜142
℃）が得られた。 出発物質として使用したチオカルバゼートは次
のようにして得られた： 水（20ml）及びエタノール（50ml）の混合液中
のアンモニウムカルバゼート（4.9g）の溶液をエ
タノール（10ml）中の１−ブロム−１−メチルエ
チルｍ−シアノフエニルケトン（7.6g）の溶液に
加えかつ混合物を実験室温度で20時間攪拌し、そ
の後で濾過した。固体生成物をエタノールから結
晶させるとｓ−（１−ｍ−シアノベンゾイル−１
−メチル）エチルチオカルバゼート（融点179〜
181℃、分解下）が得られた。 例 13 例４に記載の方法を、５−ｐ−アミノフエニル
−3H，6H−１，３，４−チアジアジン−２−オ
ン又は相応するその６−メチル誘導体（例11）及
び好適なイソシアネートを出発物質として使用し
て繰返した。このようにして次表に記載の化合物
が得られた：
【表】
例 14
５−ｐ−アミノフエニル−3H，6H−１，３，
４−チアジアジン−２−オン（例11；2.07g）、メ
タンスルホニルクロリド（1.34g）及びエタノー
ル（100ml）の混合物を還流下に５時間加熱し、
その後減圧下に蒸発乾固させた。残渣をアセトニ
トリルと攪拌し、混合物を濾過しかつ固体残渣を
熱いジメチルホルムアミド（20ml）中に溶解し
た。アセトニトリルを結晶化が開始するまで加
え、混合物を冷却させ、その後で濾過した。この
ようにして固体生成物としてＮ−〔ｐ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−6H−１，３，４−チア
ジアジン−５−イル）フエニル〕メタンスルホン
アミド（融点204〜206℃）が得られた。 前記の方法を、フエニルアセチルクロリドをメ
タンスルホニルクロリドの代りに使用しかつ反応
を実験室温度でアセトン溶液中トリエチルアミン
の存在において実施した。このようにしてＮ−
〔ｐ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−１，
３，４−チアジアジン−５−イル）フエニル〕フ
エニルアセトアミド（融点233℃）がアセトニト
リルからの結晶後に得られた。 例 15 ｐ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−
１，３，４−チアジアジン−５−イル）安息香酸
（例11；0.5g）及び塩化チオニル（５ml）の混合
物を30分間還流下に加熱し、塩化チオニルの過剰
分を減圧下に蒸発させることにより除去した。イ
ソプロパノール（55ml）を加えかつ混合物を還流
下に30分加熱し、冷却しかつ濾過した。固体残渣
をイソプロパノールから結晶させるとイソプロピ
ルｐ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−
１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンゾエ
ート（融点159〜161℃）が得られた。 前記の方法を、出発物質としてイソプロパノー
ルの代りに好適なアルコール又はアミンを使用し
て繰返すと次表に記載の化合物が得られた：
４−チアジアジン−２−オン（例11；2.07g）、メ
タンスルホニルクロリド（1.34g）及びエタノー
ル（100ml）の混合物を還流下に５時間加熱し、
その後減圧下に蒸発乾固させた。残渣をアセトニ
トリルと攪拌し、混合物を濾過しかつ固体残渣を
熱いジメチルホルムアミド（20ml）中に溶解し
た。アセトニトリルを結晶化が開始するまで加
え、混合物を冷却させ、その後で濾過した。この
ようにして固体生成物としてＮ−〔ｐ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−6H−１，３，４−チア
ジアジン−５−イル）フエニル〕メタンスルホン
アミド（融点204〜206℃）が得られた。 前記の方法を、フエニルアセチルクロリドをメ
タンスルホニルクロリドの代りに使用しかつ反応
を実験室温度でアセトン溶液中トリエチルアミン
の存在において実施した。このようにしてＮ−
〔ｐ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−１，
３，４−チアジアジン−５−イル）フエニル〕フ
エニルアセトアミド（融点233℃）がアセトニト
リルからの結晶後に得られた。 例 15 ｐ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−
１，３，４−チアジアジン−５−イル）安息香酸
（例11；0.5g）及び塩化チオニル（５ml）の混合
物を30分間還流下に加熱し、塩化チオニルの過剰
分を減圧下に蒸発させることにより除去した。イ
ソプロパノール（55ml）を加えかつ混合物を還流
下に30分加熱し、冷却しかつ濾過した。固体残渣
をイソプロパノールから結晶させるとイソプロピ
ルｐ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−
１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンゾエ
ート（融点159〜161℃）が得られた。 前記の方法を、出発物質としてイソプロパノー
ルの代りに好適なアルコール又はアミンを使用し
て繰返すと次表に記載の化合物が得られた：
【表】
【表】
例 16
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−（５，６−ジヒドロ−
５−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−
２−イル）ベンズアミド（例２；0.231g）及び
2N−水酸化ナトリウム水溶液（12ml）の混合物
を実験室温度で22時間攪拌し、その後水性の2N
−塩酸で酸性にしかつ濾過した。固体生成物をメ
タノールから結晶させるとｐ−（５，６−ジヒド
ロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジ
ン−２−イル）安息香酸（融点306〜308℃；分解
下）が得られた。
５−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジン−
２−イル）ベンズアミド（例２；0.231g）及び
2N−水酸化ナトリウム水溶液（12ml）の混合物
を実験室温度で22時間攪拌し、その後水性の2N
−塩酸で酸性にしかつ濾過した。固体生成物をメ
タノールから結晶させるとｐ−（５，６−ジヒド
ロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジアジ
ン−２−イル）安息香酸（融点306〜308℃；分解
下）が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【式】 〔式中 Ｘが−CR1R2−でありかつＹが硫黄であり、そ
の際に同じか又は異なつていてよいR1及びR2は
それぞれ水素又は炭素原子４個までのアルキルで
あるかもしくはＸが硫黄でありかつＹが−CH2−
であり； R4及びR5は同じか又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素、シアノ又はニトロであるかもしくは
式： −Ｑ−CO−OR6 −Ｑ−CO−NR7R8 −Ｑ−SO2−R9 −Ｑ−CO−R9 （式中Ｑは直接結合、イミノ（−NH−）又は
炭素原子４個までのオキシアルキレンであり、
R6，R7，R8及びR9は同じか又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、それぞれ炭素原子６個までの
アルキル、アルケニル又はシクロアルキルもしく
はそれぞれ炭素原子12個までのアリール又はアリ
ールアルキルであるかあるいはR7とR8が隣接窒
素原子と一緒になつて５員又は６員の完全飽和の
ヘテロ環式環を形成する）を有するが、但しR4
及びR5は両方が水素ではない；もしくは R4とR5は一緒に結合してベンゼン環Ａと共に
ベンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環
部分は１個の酸素原子又は窒素原子を含有する５
員環又は６員環でありかつオキソ置換基もしくは
それぞれ炭素原子６個までのアルキル置換基又は
アルカノイル置換基を含有してもよく； ベンゼン環Ａはクロロ−、ブロモ−、メチル
−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基１
個又は数個を含有していてもよい〕のチアジアジ
ニル誘導体又は好適なその塩。 ２ Ｘが−CH2−、CHCH3−又はＣ（CH3）2−で
ありかつＹが硫黄であるか；もしくは Ｘが硫黄でありかつＹが−CH2−であり； R4が式：−COOR6又は−CONR7R8〔式中R6，7
及びR8は前記のものを表わす〕を有し、R5が水
素でありかつ環Ａが他の置換基を有していない特
許請求の範囲第１項記載の化合物又はR6が水素
である場合その塩基付加塩。 ３ Ｘが硫黄でありかつＹが−CH2−である特許
請求の範囲第２項記載の化合物又は好適なその
塩。 ４ Ｘが−CH2−、CHCH3−又は−Ｃ（CH3）2−
でありかつＹが硫黄であるか又は Ｘが硫黄でありかつＹが−CH2−であり、 R4が水素であり、R5がシアノでありかつ環Ａ
が他の置換基を有していない特許請求の範囲第１
項記載の化合物又は好適なその塩。 ５ ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−4H−
１，３，４−チアジアジン−２−イル）安息香酸
もしくはそのメチルエステル又はイソプロピルエ
ステル；ｐ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−
4H−１，３，４−チアジアジン−２−イル）ベ
ンズアミドもしくはＮ−メチルベンズアミド又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；ｐ−（２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−6H−１，３，４−チア
ジアジン−５−イル）ベンズアミド又はＮ，Ｎ−
ジメチルベンズアミド、もしくはイソプロピルｐ
−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−6H−１，
３，４−チアジアジン−５−イル）ベンゾエート
である特許請求の範囲第１項記載の化合物又は好
適なその塩。 ６ 化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−（５，６−ジ
ヒドロ−５−オキソ−4H−１，３，４−チアジ
アジン−２−イル）ベンズアミドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物又は好適なその塩。 ７ 式： 【式】 〔式中 Ｘが硫黄でありかつＹは−CH2−であり； R4及びR5は同じか又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素、シアノ又はニトロであるかもしくは
式： −Ｑ−CO−OR6 −Ｑ−CO−NR7R8 −Ｑ−SO2−R9 −Ｑ−CO−R9 （式中Ｑは直接結合、イミノ（−NH−）又は
炭素原子４個までのオキシアルキレンであり、
R6，R7，R8及びR9は同じか又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、それぞれ炭素原子６個までの
アルキル、アルケニル又はシクロアルキルもしく
はそれぞれ炭素原子12個までのアリール又はアリ
ールアルキルであるかあるいはR7とR8が隣接窒
素原子と一緒になつて５員又は６員の完全飽和の
ヘテロ環式環を形成する）を有するが、但しR4
及びR5は両方が水素ではない；もしくは R4とR5は一緒に結合してベンゼン環Ａと共に
ベンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環
部分は１個の酸素原子又は窒素原子を含有する５
員環又は６員環でありかつオキソ置換基もしくは
それぞれ炭素原子６個までのアルキル置換基又は
アルカノイル置換基を含有してもよく； ベンゼン環Ａはクロロ−、ブロモ−、メチル
−、エチル−、メトキシ−又はエトキシ置換基１
個又は数個を含有していてもよい〕のチアジアジ
ニル誘導体又は好適なその塩を製造する方法にお
いて、式： 【式】 〔式中R4，R5，Ａ及びＸは前記のものを表わ
す〕のチオヒドラジドを式： Hal−CH2−COOH 〔式中Halはハロゲン原子である〕の酸又はそ
の反応性誘導体と反応させ；その後必要に応じ R4又はR5はカルボキシ置換基である化合物を
得たい場合に、R4又はR5がアルコキシカルボニ
ル置換基又はアミノカルボニル置換基である相応
する化合物を加水分解し；又は R4又はR5がカルボキシ置換基又はカルバモイ
ル置換基である化合物を得たい場合に、R4又は
R5がシアノ置換基である相応する化合物を加水
分解し；又は R4又はR5が、ＱがイミノであるＱ含有置換基
である化合物を得たい場合に、相応するアミノ置
換化合物をアシル化するか又はイソシアネートと
反応させ；又は R4又はR5が、Ｑが直接結合である式：−Ｑ−
CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有する化合物
を得たい場合に、R4又はR5がカルボキシである
相応する化合物又はその活性誘導体を式：R6OH
のアルコール又は式：HNR7R8のアミンと反応
させ；又は R4又はR5が、Ｑがオキシアルキレンである
式：−Ｑ−CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有
する化合物を得たい場合に、R4又はR5がヒドロ
キシである相応する化合物をHalがハロゲン原子
でありかつalkが炭素原子４個までのアルキレン
基である式：Hal−alk−CO−OR6の化合物と反
応させ、次いで−CO−OR6基を式：NHR7R8の
アミンと反応させて−CO−NR7R8に変換するか
又は変換しないことを特徴とするチアジアジニル
誘導体又は好適なその塩の製法。 ８ 式： 【式】 〔式中 Ｘが−CR1R2−でありＹは硫黄であり、その際
にR1及びR2は同じか又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素又は炭素原子４個までのアルキルであ
り； R4及びR5は同じか又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素、シアノ又はニトロであるかもしくは
式： −Ｑ−CO−OR6 −Ｑ−CO−NR7R8 −Ｑ−SO2−R9 −Ｑ−CO−R9 （式中Ｑは直接結合、イミノ（−NH−）又は
炭素原子４個までのオキシアルキレンであり、
R6，R7，R8及びR9は同じか又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、それぞれ炭素原子６個までの
アルキル、アルケニル又はシクロアルキルもしく
はそれぞれ炭素原子12個までのアリール又はアリ
ールアルキルであるかあるいはR7とR8が隣接窒
素原子と一緒になつて５員又は６員の完全飽和の
ヘテロ環式環を形成する）を有するが、但しR4
及びR5は両方が水素ではない；もしくは R4とR5は一緒に結合してベンゼン環Ａと共に
ベンゾヘテロ環式環を形成し、その際にヘテロ環
部分は１個の酸素原子又は窒素原子を含有する５
員環又は６員環でありかつオキソ置換基もしくは
それぞれ炭素原子６個までのアルキル置換基又は
アルカノイル置換基を含有していてもよく； ベンゼン環Ａはクロロ−、ブロモ−、メチル
−、メトキシ−又はエトキシ置換基１個又は数個
を含有していてもよい〕のチアジアジニル誘導体
又は好適なその塩を製造する方法において、式： 【式】 〔式中R1，R2，R4，R5及びＡは前記のものを
表わしかつHalはハロゲン原子である〕のフエナ
シルハロゲン化物を式： H2Ｎ・NH・CS−Ｏ−R10 〔式中R10は炭素原子４個までのアルキルであ
る〕 又は H2Ｎ・NH・CSO-M+ 〔式中M+はアルカリ金属イオン又はアンモニ
ウムイオンである〕のチオカルバゼートと反応さ
せ；その後必要に応じ R4又はR5がカルボキシ置換基である化合物を
得たい場合に、R4又はR5がアルコキシカルボニ
ル置換基である相応する化合物を加水分解し；す
ることにより得られ；又は R4又はR5がカルボキシ置換基又はカルバモイ
ル置換基である化合物を得たい場合に、R4又は
R5がシアノ置換基である相応する化合物を加水
分解し；又は R4又はR5が、ＱがイミノであるＱ含有置換基
である化合物を得たい場合に、相応するアミノ置
換化合物をアシル化するか又はイソシアネートと
反応させ；又は R4又はR5が、Ｑが直接結合である式：−Ｑ−
CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有する化合物
を得たい場合に、R4又はR5がカルボキシである
相応する化合物又はその活性誘導体を式：R6OH
のアルコール又は式：HNR7R8のアミンと反応
させ；又は R4又はR5が、Ｑがオキシアルキレンである
式：−Ｑ−CO−OR6又は−Ｑ−CO−NR7R8を有
する化合物を得たい場合に、R4又はR5がヒドロ
キシである相応する化合物をHalがハロゲン原子
でありかつalkが炭素原子４個までのアルキレン
基である式：Hal−alk−CO−OR6の化合物と反
応させ、次いで−CO−OR6基を式：NHR7R8の
アミンと反応させて−CO−NR7R8に変換するか
又は変換しないことを特徴とする、チアジアジニ
ル誘導体又は好適なその塩の製法。
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