NO813850L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser

Info

Publication number
NO813850L
NO813850L NO813850A NO813850A NO813850L NO 813850 L NO813850 L NO 813850L NO 813850 A NO813850 A NO 813850A NO 813850 A NO813850 A NO 813850A NO 813850 L NO813850 L NO 813850L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
mixture
carbon atoms
substituent
Prior art date
Application number
NO813850A
Other languages
English (en)
Inventor
David Brown
Robert Ian Dowell
Rodney Brian Hargreaves
Brian Geoffrey Main
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO813850L publication Critical patent/NO813850L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye heterocykliske forbindelser som har kardiotoniske egenskaper.
Det er kjent mange 6-aryl-dihydropyridazin-3-on-derivater
som har farmakologiske egenskaper som påvirker det kardio-vaskulære system. Disse er f.eks. beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 273-286 og i Journal of Heterocyclic Chemistry, 1974, 1_1, 755-7 61, og det finnes meget beslektet patentlitteratur.
Når et ytterligere heteroatom innføres i pyridazin-
kjernen, vil mesteparten av de enklere strukturene være beskrevet i den akademiske kjemiske litteratur.
Således er f.eks.
2-fenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on og dens 6-metyl-analog kjent fra Chemical Abstracts, 1948, 42, 5919 og 1956, 50, 7817; 5- fenyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on og dens 6-metyl-analog er kjent fra Leibig's Annalen der Chemie, 1977, 791 og fra denne artikkel er også de tilsvarende p-bromfenyl- og 4-bifenylyl-analoger kjent;
2- fenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on er kjent fra Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 192 9, _4I3, 417 og o-hydroksy-fenyl-analoger derav er kjent fra J. Heterocyclic Chemistry,
1970, 7, 927;
3- fenyl-4,5-dihydro-5-metyl-lH-l,2,4-triazin-6-on er kjent fra J. Heterocyclic Chemistry, 1978, 15_, 1271; og
6- fenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on og dens 4-metylanalog er kjent fra Chemical Abstracts, 1970, ]_ 3, 35334.
Fra patentlitteraturen er 5-fenyl-3H,6H-1,3,4-oksadiazin-2-on og de tilsvarende 4-bromfenyl- og 2-nafty1-analoger kjent som blåsemidler i plastindustrien, US-patenter 4.097.425, 4.105.848 og 4.158.094.
Ingen av de ovennevnte litteratursteder beskriver noen farmakologisk anvendelse av noen av de beskrevne forbindelsene.
De eneste henvisninger til farmakologisk aktivitet hos denne
type forbindelser som vi kjenner til, forekommer i US-patent 3.514.455 som beskriver forskjellige 4,6-disubstituerte 2-fenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on-derivater som angis å ha antipyretisk, analgetisk, antiinflammatorisk og antiødem-aktivitet, og i US-patent 3.946.010 som beskriver forskjellige 3-o-aminofeny1-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on-derivater som angis å ha
antiinflammatorisk aktivitet.
En forbindelse som nu er spesielt interessant som kardiotonisk middel er et pyridon-derivat kjent under navnet Amrinon, som har formelen:
Vi har nu funnet at forskjellige fenyl-tiadiazinon-, -oksadiazinon- eller -triazinon-derivater som har en substituent i 3- eller 4-stillingen i fenylkjernen, er i besittelse av verdifulle kardiotoniske egenskaper.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles en heterocyklisk forbindelse med formelen:
hvor
12 3 12
X er -CR R - og Y er oksygen, svovel eller -NR -, hvor R , R
og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer, eller
X er oksygen, svovel eller -NH- og Y er -CH_-;
4-5
R og R., som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, cyano, nitro, amino eller hydroksy, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, eller har formelen:
-Q-CZ-OR<6>, -Q-CZ-NR<7>R<8>, -Q-CZ-R<9>, -Q-SO,-NR<7>R<8>, -Q-SO--R<9>
9
eller -Q-SO-R , hvor
Q er-en direkte binding, imino (-NH-) eller oksyalkylen med opptil 4 karbonatomer,
Z er oksygen eller svovel og
R^, R , R og R9, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller alkoksyalkyl med hver opptil 6 karbonatomer, eller aryl eller arylalkyl hver med opptil 12 karbonatomer, eller R 7 og - R 8 sammen med dét nabostilte nitrogenatom danner en 5- eller 6-leddet fullt mettet heterocyklisk ring, forutsatt at R 4 og R 5 ikke begge er hydrogen;
eller R 4 og R 5 er bundet sammen slik at de sammen med benzen-ringen A danner en benz-heterocyklisk ring hvor den heterocykliske delen er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, hvilken heterocykliske del eventuelt kan inneholde en oksosubstituent eller en alkyl- eller alkanoylsubstituent med hver opptil 6 karbonatomer;
og benzenringen A kan eventuelt ha én eller flere ytterligere substituenter;
eller et salt derav når dette passer.
12 3
En egnet betydning for R , R eller R nar de er alkyl
er f.eks. metyl eller etyl.
4 5
En egnet betydning for R eller R nar de er alkyltio
er f.eks. metyltio eller etyltio.
En egnet betydning for Q når den er oksyalkylen er f.eks. oksymetylen.
En egnet betydning for R 6 , R 7 , R 8 eller R 9 når de er alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller alkoksyalkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl- isopropyl, isobutyl, n-heksyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller metoksymetyl.
En egnet betydning for R 6 , R 7 , R 8 eller R 9 når de er
aryl eller aralkyl er f.eks. fenyl, tolyl, klorfenyl, triklor-fenyl, benzyl eller fenyletyl.
En egnet heterocyklisk ring som dannes
av R 7 , R 8og det nabostilte nitrogenatom, er f.eks. en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolino-ring.
En egnet benz-heterocyklisk ring som dannes av R 4 , R 5og benzen-ringen A er f.eks. en benzodioksol-, indol-, N-acetyl-2,3-dihydroindol- eller 2-okso-2,3-dihydroindol-ring.
Egnede eventuelle ytterligere substituenter på benzen-ringen A, bortsett fra den (de) vesentlige substituent(er) R 4 og/eller R<5>, kan f.eks. være én eller flere klor-, brom-, metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksy-substituenter.
Et egnet salt er et baseaddisjonssalt, f.eks. et alkalimetall-, ammonium- eller amin-salt, så som natrium-, kalium- eller benzylamin-saltet, av en heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R g er hydrogen.
En foretrukket heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel hvor enten X er -CH,,-og Y er -NH-, X er - CE2~, -CHCH3"eller -C(CH3)2og Y er svovel, eller X er oksygen eller svovel og Y er -CH^-;
R4 har formelen -COOR6 eller -CONR7R8 hvor R<6>, R7 og R8 har de ovenfor angitte beytdninger (dvs. hvor Q er en direkte binding); R^ er hydrogen; og benzen-ringen A ikke har noen ytterligere substituent. En særlig foretrukket heterocyklisk forbindelse av denne type er en hvor enten X er -CH,,- og Y er -NH- eller X er svovel og Y er -CH,,-.
En annen foretrukket heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel hvor enten X er -CH2~, -CHCH3~eller -C(CH3)2 og Y er svovel, eller X er
-CH2~og Y er oksygen, -NH- eller -NCH3~, eller X er oksygen, svovel eller -NH- og Y er -CH2~; R<4>er hydrogen; R<5>er cyano og ringen A ikke har noen ytterligere substituent. Spesielle heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de følgende eksempler. Av disse er foretrukne forbindelser:p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)-benzoesyre og metyl- og isopropyl-estere derav; p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)-benzamid, -N-metylbenzamid og -N,N-dimetylbenzamid; p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-oksadiazin-2-yl)-benzamid; 6-m-cyanofeny1-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on; p- (2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)-benzamid, -N-metylbenzamid, -N-etylbenzamid og N-n-propylbenzamid; 3-p-cyanofenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6(1H)-on; p-(2,3-dihydro-2-okso-6H-l,3,4-tiadiazin-5-yl)-benzamid og -N,N-dimetylbenzamid; og isopropyl-p-(2,3-dihydro-2-okso-6H-l,3,4-tiadiazin-5-yl)-benzoat; og av disse er en særlig foretrukket forbindelse N,N-dimetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)-benzamid.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen eller svovel og Y er -CH2~omfatter omsetning av et hydrazid eller tiohydrazid med formelen:
4 5 hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger og X er svovel eller oksygen, med en syre med formelen:
hvor Hal er et halogenatom, f.eks. et klor- eller brom-atom, eller med et reaktivt derivat derav.'
Når X er svovel foretrekkes det å'':anvende syren- direkte;, og omsetningen kan utføres i en vandig oppløsning, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydroksyd, ved laboratorietemperatur.
Når X er oksygen anvendes fortrinnsvis et reaktivt derivat av syren, f.eks. acylhalogenidet, og omsetningen utføres i to trinn. Benzoylhydrazinet kan omsettes med acylhalogenidet i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat. Det således oppnådde diacyl-hydrazin kan derefter omsettes med en base, f.eks. natriumhydrid, i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, eller med et alkalimetallkarbonat i aceton, og omsetningen kan utføres ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 100°C.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er -CR 1 R 2- og Y er svovel omfatter omsetning av et fenacylhalogenid med formelen:
12 4 5
hvor R , R , R , R , A og Hal har de ovenfor angitte betydninger, med et tiokarbazat med formelen
H2N-NH-CS-0-R<10>eller H2N-NH-CSO~ M<+>
hvor R er alkyl med opptil 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl, og M<+>er et alkalimetall- eller ammonium-ion.
Omsetningen kan utføres i et organisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller etanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er -CR 1 R 2- og Y er oksygen omfatter ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor A, R"1", R2, R4, R^ og R"1-0 har de ovenfor angitte betydninger. Ringslutningen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. natriurnetoksyd, i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. etanol, ved laboratorietemperatur.
Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan oppnås
ved at en forbindelse med formelen:
hvor A, R 1, R 2 , R 4 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et alkylkarbazat med formelen:
H2N-NH-COOR<10>
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er -NH- og Y er -C^- omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
__10
4 5 10
hvor A, R , R og R har den ovenfor angitte betydning (idet de to substituentene R kan være like eller forskjellige alkyl-radikaler med opptil 4 karbonatomer).., med hydrazin.
Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en temperatur opp til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.
Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan oppnås enten ved at en forbindelse med formelen:
hvor A, R<4>, R<5>og R<10>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et oksoniumtrifluorborat med formelen (R^°)3OBF4hvor R"<1>"<0>har den ovenfor angitte betydning,
eller ved at en forbindelse med formelen
hvor A, R<4>, R<5>og R<10>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et salt av en glycinester med formelen r^NCr^COOR''"0, hvor R"*"0 har den ovenfor angitte betydning. ;En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er -CR 1 R 2- og Y er -NH- omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: ; 1 2 4 5 10 ;hvor A, R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med hydrazin. ;Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f.eks. etanol eller isopropanol, ved en temperatur opp til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet. ;Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan oppnås ved at en forbindelse med formelen: ; 12 4 5 ;hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et klorformiat med formelen R^°0C0C1, hvor R"1"0 har den ovenfor angitte betydning. ;En forbindelse hvor R 4 eller R 5 er en ammo-substituent;kan oppnås ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse hvor;4 5 ;R eller R er en nitrosubstituent, eller ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor Q er imino. ;4 5 ;En forbindelse hvor R eller R er karboksy kan oppnås;4 5 ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R eller R ;er alkoksykarbony1 eller aminokarbonyl.;En forbindelse hvor R 4 eller R 5 er karboksy, karbamoyl eller tiokarbamoyl kan oppnås ved hydrolyse eller omsetning med hydrogensulfid, av den tilsvarende forbindelse hvor R 4 eller R er cyano. ;4 5 ;En forbindelse hvor R eller R er en Q-inneholdende substituent hvor Q er imino, kan oppnås ved acylering eller omsetning med et isocyanat, av den tilsvarende amino-substituerte forbindelse. ;4 5 6 ;En forbindelse hvor R eller R er -Q-CZ-OR eller ;-Q-CZ-NR 7 R 8, hvor Q er en direkte binding og Z er oksygen,;kan oppnås ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor;4 5 ;R eller R er karboksy eller et aktivert derivat derav,;med en alkohol med formelen R^OH eller et amin med formelen HNR<7>R<8>. ;4 5 6 ;En forbindelse hvor R eller R er -Q-CZ-OR eller;7 8 ;-Q-CZ-NR R hvor Q er oksyalkylen kan oppnås ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R 4 eller R 5er hydroksy, med en forbindelse med formelen Hal-alk-CZ-OR , hvor Hal er et halogenatom og -alk- er en alkylengruppe med opptil 4 karbonatomer, eventuelt efterfulgt av omdannelse av gruppen -CZ-OR ;7 8 7 8 ;til -CZ-NR R ved omsetning med et amin med formelen NHR R .;En forbindelse hvor R 3 er alkyl kan oppnås ved alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R<3->er hydrogen. ;Som angitt ovenfor har de heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kardiotonisk aktivitet. Dette kan vises ved deres evne til å øke graden av forandring i aorta-blodtrykket i en bedøvet katt. Ved en dosemengde hvor forbindelsen frembringer en effektiv økning i nevnte forandring, dvs. mer enn 25% økning, er det ikke påvist noen toksiske symptomer. ;Noen av de heterocykliske forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også i besittelse av perifer vasodilatorisk aktivitet, som det kan vises ved deres evne til å øke strømnings-hastigheten i et perfusert hundebakben-preparat. ;De heterocykliske forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til varmblodige dyr, innbefattet mennesker, ;i form av et farmasøytisk preparat som inneholder som aktiv bestanddel minst én heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge forbindelsen sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer. ;Et egnet preparat kan f.eks. være en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, ;et dispergerbart pulver, spray eller aerosol.;Det farmasøytiske preparatet kan i tillegg til den heterocykliske forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, også inneholde ett eller flere legemidler valgt fra sedativer, ;f.eks. fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og benzodiazepin-. sedativer, f.eks. klordiazepoksyd og diazepam; vasodilatorer, f.eks. hydralazin, glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat og isosorbid-dinitrat; diuretika, f.eks. klortiazid, hydroklor-tiazid, amilorid, bendrofluazid eller klorthalidon; hjertemembran-stabiliserende midler, f.eks. kinidin; midler som anvendes ved behandling av Parkinsons sykdom og andre skjelve-sykdommer, f.eks. benzheksol; og kardiotoniske midler, f.eks. digitalis-preparater. ;Når de anvendes for behandling av akutt eller kronisk hjertesvikt i mennesker, anvendes de heterocykliske forbindelsene normalt i en total oral dose på mellom 100 og 2000 mg daglig, ;i doser med 6-8 timers mellomrom, eller i en intravenøs dose ;dose på mellom 5 mg og 100 mg.;Foretrukne orale doseformer er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 50 og 500 mg, fortrinnsvis 100 mg eller 500 mg, aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseformer er sterile vandige oppløsninger av den heterocykliske forbindelsen inneholdende mellom 0,05 og 1% vekt/vekt aktiv bestanddel, og spesielt inneholdende 0,1% vekt/volum aktiv bestanddel. ;Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler: ;Eksempel 1;Bromeddiksyre (6,95 g) ble satt til en omrørt blanding av p-acetamidotiobenzohydrazid (10,45 g) og vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 75 minutter og derefter filtrert gjennom en filterhjelp. Filtratet ble surgjort til pH 4 med eddiksyre, og blandingen ble filtrert. Det faste produkt ble krystallisert fra vandig metanol , og man fikk således N-[p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)fenyl]acetamid, sm.p. 2 6 6-2 67°C. ;Det som utgangsmateriale anvendte p-acetamidotiobenzohydrazid ble erholdt som følger: En omrørt blanding av p-acetamidobenzaldehyd (57,0 g), piperidin (52,5 ml) og svovel (blomme, 16,8 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Ytterligere piperidin (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og derefter hellet over i en blanding av is og vann. Blandingen ble filtrert, og det faste produkt ble tørret og krystallisert fra etanol. Man fikk således (p-acetamidotiobenzoyl)-piperidin, sm.p. 201-202°C. ;En blanding av ovennevnte forbindelse (52,4 g), kloroform (200 ml) og bromeddiksyre (2 9,2 g) ble holdt ved laboratorietemperatur i 18 timer og derefter filtrert. Man fikk således som fast residuum N-(p-acetamido-a-karboksymetyltiobenzyliden)-piperidiniumbromid, sm.p. 123°C (med spaltning). ;Hydrogensulfid ble i 4 timer ført gjennom en isavkjølt oppløsning av ovennevnte forbindelse (80,1 g) i etanol (250 ml), og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 18 timer og derefter hellet langsomt over i is-vann (2 liter). Blandingen ble filtrert, og man fikk således som fast residuum karboksymetyl-p-acetamidoditiobenzoat, sm.p. 22 4-22 6°C. ;Hydrazin-hydrat (7,5 ml) ble satt til en oppløsning av forbindelsen ovenfor (40,35 g) i vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (75 ml), og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 30 minutter og derefter filtrert. Man fikk således som fast residuum p-acetamidobenztiohydrazid, sm.p. 220-221°C. ;Eksempel 2;Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av det passende tiobenzohydrazid som utgangsmateriale. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell: ; Tiohydrazid-utgangsmaterialet ble fremstilt ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 1. Mellomprodukter som blekarakterisert vedderes smeltepunkt, er angitt i de følgende tabeller ; R<4>R^ Sm. p. ( °C) Sm. p. (°C);H nitro 81-83;hydroksy H 169-170 179-180 ;amino H 162-164;H cyano 71-73 166-168 ;karboksy H 222-223 198-199 ;dimetyl- H 158 168;karbamoyl;*
Fremstilt ved reduksjon av den tilsvarende 4-nitro-forbindelsen (sm.p. 164-167 C) med vandig etanolisk natriumsulfitt-oppløsning ved 80 C.
R^R^_ Sm. p. ( °C) Sm. p. ( °C)
hydroksy H 193-197 203-205 (spaltn.)
amino H 127-130 168-169
H cyano 113
karboksy H 218-221 >310
dimetyl- H 158
karbamoyl
Eksempel 3
Fenyl-klorformiat (6,89 g) ble satt til en oppløsning av 2-p-aminofenyi-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on (eksempel 2, 8,28 g)
i pyridin (40 ml), og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet, og detoljeaktige residuet ble omrørt med petroleter. Man fikk således 2-p-(fenoksykarboksyamido)fenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on, sm.p. 138-142°C. En blanding av forbindelsen ovenfor (3,27 g), morfolin (1,0 g) og dioksan (25 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer, avkjølt og filtrert, og filtratet ble langsomt fortynnet med dietyleter. Blandingen ble filtrert, og det faste produkt ble krystallisert fra dioksan. Man fikk således 4-[N-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)fenylkarbamoyl]morfolin, sm.p. 268-269°C.
Eksempel 4
Metylisocyanat (2 ml) ble satt langsomt til en oppløsning
av 2-p-aminofenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on (eksempel 2,
3,1 g) i kokende etanol (100 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og filtrert.
Man fikk således som fast produkt l-metyl-3-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)-fenylurinstoff, sm.p. 275°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett
fra at det passende isocyanat ble anvendt istedenfor metylisocyanat. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 5
En blanding av 2-p-hydroksyfenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on (eksempel 2, 10,9 g), etylbromacetat (8,35 g), vannfritt kaliumkarbonat (6,9 g) og dimetylformamid (50 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og derefter hellet over 1 vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter, og man fikk således etyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)fenoksyacetat, sm.p. 142-144°C.
En blanding av forbindelsen ovenfor (2,94 g), etanol (10 ml) og 33% etanolisk metylamin-oppløsning (9 ml) ble omrørt i 2 timer og derefter filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra metanol, og man fikk således N-metyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)fenoksyacetamid, sm.p. 212-213°C.
Fremgangsmåten beskrevet i annet avsnitt ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende amin istedenfor metylamin, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 6
En blanding av 2-m-hydroksyfenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on (eksempel 2, 1,0 g), etylbromacetat (0,61 ml), etanol (25 ml) og natriumhydrogenkarbonat (0,84 g) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 48 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i en 9:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol og kromatografert på silikagel (100 g) under anvendelse av samme oppløsningsmiddelblanding som elueringsmiddel. Eluat-fraksjonene inneholdende et produkt med R^ 0,7 på silikagelplater ved anvendelse av samme oppløsningsmiddelblanding, ble samlet og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra etanol. Man fikk således etyl-m-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)fenoksyacetat, sm.p. 113-115°C.
En blanding av ovenstående forbindelse (1,5 g) og 33% etanolisk metylamin (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra en 25:1 volum/volum blanding av etanol og dimetylformamid. Man fikk således N-metyl-m-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)fenoksyacetamid, sm.p. 195-197°C.
Eksempel 7
N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (19,5 g) ble satt til en omrørt oppløsning av p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl) benzoesyre (eksempel 2; 21,24 g) , triklorfenol (20,8 g) og pyridin (7,25 ml) i etylacetat (500 ml), og blandingen ble omrørt i 16 timer. Eddiksyre (10 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble vasket godt med etylacetat. De samlede filtrat- og vaskevæsker ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Man fikk således 2,4,5-triklorfenyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat, sm.p. 220-222°C.
En 33% vekt/volum oppløsning av dimetylamin i etanol (40 ml) ble satt til en oppløsning av den ovenstående forbindelse (30 g)' i dimetylformamid (150 ml), og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 1 time og derefter fortynnet med vann og filtrert. Det faste produktet ble tørret og krystallisert fra isopropanol, og man fikk således N,N-dimetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzamid, sm.p. 208°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende amin istedenfor dimetylamin, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 8
En blanding av p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoesyre (eksempel 2, 0,5 g), konsentrert svovelsyre
(0,25 ml) og isopropanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 36 timer, konsentrert ved at 70 ml av isopropanolen ble avdestillert, avkjølt og filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra metanol, og man fikk således isopropyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat,
sm.p. 141-143°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passende alkohol istedenfor isopropanol, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 9
En blanding av p- (5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoesyre (eksempel 2, 1,18 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,72 g), anilin (0,47 g) og dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 45 minutter, dicykloheksylkarbo-diimid (1,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 15 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med dietyleter, blandingen ble filtrert og det faste residuum krystallisert fra etanol. Man fikk således N-fenyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-y1)benzamid, sm.p. 264-266°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett
fra at n-butanol eller isobutanol ble anvendt istedenfor anilin. Man fikk således n-butyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat, sm.p. 185-188°C efter krystallisasjon fra etylacetat/dietyleter, og isobutyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat, sm.p. 166-168°C efter krystallisasjon fra etylacetat.
Eksempel 10
En blanding av p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoesyre (eksempel 2, 0,5 g) og dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 15 minutter, vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (1,06 ml) ble tilsatt, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med metanol, blandingen ble filtrert, og det faste salt ble renset ved at det ble oppløst i vann og utfelt fra oppløsningen med etanol. Man fikk således natrium-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)-benzoat, sm.p. >300°C.
Eksempel 11
En blanding av p-amino-2-kloracetofenon (16,95 g), metoksytiokarbonylhydrazin (15,9 g) og acetonitril (300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og derefter filtrert. Filtratet ble avkjølt og filtrert, og det faste produkt ble krystallisert fra acetonitril. Man fikk således 5-p-aminofenyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 233-235°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende substituerte 2-kloralkanfenon som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
En oppløsning av p-acetamidopropiofenon (1,91 g) i varm kloroform (10 ml) ble satt til en omrørt blanding av finmalt kobber(II)bromid (4,01 g) og etylacetat (10 ml) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt med vann. Blandingen ble filtrert, og det faste produkt ble krystallisert fra acetonitril. Man fikk således p-acetamido-2-brom-propiofenon, sm.p. 120-121°C.
Eksempel 12
En blanding av S-(1-m-cyanobenzoyl-l-metyl)-etyltiokarbazat (1,0 g), konsentrert vandig saltsyre (0,5 ml) og etanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra etanol, og man fikk således 5-m-cyanofenyl-6,6-dimetyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 140-142°C.
Det som utgangsmateriale anvendte tiokarbazat ble erholdt som følger: En oppløsning av ammonium-tiokarbazat (4,9 g) i en blanding av vann (20 ml) og etanol (50 ml) ble satt til en oppløsning av 1-brom-l-metyletyl-m-cyanofenyl-keton (7,6 g) i etanol (10 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 20 timer og derefter filtrert. Det faste produktet ble krystallisert fra etanol, og man fikk således S-(1-m-cyanobenzoyl-l-metyl)etyl-tiokarbazat, sm.p. 179-181°C (med spaltning).
Eksempel 13
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt bortsett fra at 5-p-aminofenyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on eller det tilsvarende 6-metyl-derivat derav (eksempel 11) og det passende isocyanat ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 14
En blanding av 5-p-aminofenyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on (eksempel 11, 2,07 g), metansulfonylklorid (1,34 g) og etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med acetonitril, blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble oppløst i varm dimetylformamid (20 ml). Acetonitril ble tilsatt inntil krystallisering begynte, og blandingen fikk avkjøles og ble derefter filtrert. Man fikk således som fast produkt N-[p-2,3-dihydro-2-okso-6H-l,3,4-tiadiazin-5-yl)fenyl]metansulfonamid, sm.p. 204-206°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt bortsett fra at fenylacetylklorid ble anvendt istedenfor metansulfonylklorid, og omsetningen ble utført ved laboratorietemperatur i acetonoppløsning i nærvær av trietylamin, Man fikk således N-[p-(2,3-dihydro-2-okso-6H-l,3,4-tiadiazin-5-y1)fenyl]fenyl-acetamid, sm.p. 233°C efter krystallisasjon fra acetonitril.
Eksempel 15
En blanding av p-(2,3-dihydro-2-okso-6H-l,3,4-tiadiazin-5-yl)benzoesyre (eksempel 11, 0,5 g) og tionylklorid (5 ml) ble. oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Isopropanol (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og filtrert.
Det faste residuum ble krystallisert fra isopropanol, og man fikk således isopropyl-p-(2,3-dihydro-2-okso-6H-l,3,4-tiadiazin-5-yl)-benzoat, sm.p. 159-161°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passende alkohol eller det passende amin som utgangsmateriale istedenfor isopropanol, og man fikk således forbindelsene angitt i de følgende tabeller:
Eksempel 16
Natriumhydrid (500 mg av en 50% suspensjon i mineralolje)
ble satt til en oppløsning av N-m-cyanobenzoyl-N<1->kloracetyl-hydrazin (2,3 g) i dimetylformamid (40 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer, avkjølt, fortynnet med vann og surgjort til pH 1 med vandig saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, og man fikk således 2-m-cyanofenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on, sm.p. 229-230°C.
Det som utgangsmateriale anvendte diacylhydrazin ble
erholdt som følger:
En blanding av etyl-m-cyanobenzoat (10,6 g), hydrazin-
hydrat (6,0 ml) og etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer, avkjølt og filtrert. Det faste hydrazid (5,6 g) ble vasket med etanol og tørret, og det ble derefter suspendert i toluen (100 ml). Vannfritt kaliumkarbonat (4,5 g)
ble satt til den omrørte suspensjonen, fulgt av kloracetyl-
klorid (4,0 g) som ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 30 minutter og derefter vasket med vann. Toluen-oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet, og man fikk således som residuum N-m-cyanobenzoyl-N^-kloracetylhydrazin, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 17
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ble gjentatt, bortsett fra at det passende etylbenzoat ble anvendt som opprinnelig utgangsmateriale istedenfor etyl-m-cyanobenzoat, og at dioksan ble anvendt som oppløsningsmiddel istedenfor toluen, og trietylamin ble anvendt som base istedenfor kaliumkarbonat ved fremstillingen av diacylhydrazinet. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 18
En omrørt blanding av N-m-metylsulfamoylbenzoyl-N^-klor-acetylhydrazin (0,2 g), kaliumkarbonat (0,09 g) og aceton (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra metanol, og man fikk således N-metyl-m- (5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-oksadiazin-2-yl)benzensulfon-amid, sm.p. 227-229°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende diacylhydrazin, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell som alle ble krystallisert fra metanol:
Eksempel- 19
En oppløsning av 2-p-nitrofenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on (eksempel 17, 2,2 g) i etylacetat (250 ml) ble hydro-genert i nærvær av en 5% palladium-på-trekull katalysator ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 670 ml hydrogen var absorbert. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Man fikk således som fast residuum 2-p-aminofenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on, sm.p. 253-255°C (med spaltning) .
Eksempel 20
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt bortsett fra at 2-p-aminofenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on (eksempel 19) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således 2-p-(3-metylureido)fenyl-4-mety1-3-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-oksadiazin-2-yl)fenylurinstoff, sm.p. 298-300°C efter krystallisasjon fra etanol.
Eksempel 21
Hydrogenperoksyd (2 ml av en 30% volum/volum vandig oppløsning) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 2-p-cyanofenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on (eksempel 17,
0,25 g), vannfritt kaliumkarbonat (0,86 g), aceton (12,5 ml) og vann (2,5 ml) som ble holdt ved 20°C, og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer og derefter filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra metanol, og man fikk således p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-oksadiazin-2-yl)benzamid,
sm.p. 295-298°C.
Eksempel 22
Natriumetoksyd (0,5 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 2-hydroksyaceto- (m-cyanofenon)-N^"-etoksykarbonylhydrazon (0,2 g) i etanol (5 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 60 timer og derefter filtrert. Det faste produktet ble krystallisert fra etylacetat, og man fikk således 5-m-cyanofenyl-3H,6H-1,3,4-oksadiazin-2-on,
sm.p. 204-208°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-hydroksyaceto-(m-cyanofenon)-N^-etoksykarbonylhydrazon ble oppnådd som følger: En blanding av m-cyanofenacylbromid (5,3 g), kaliumacetat (3,47 g) og eddiksyre (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra etanol. Konsentrert vandig saltsyre (0,5 ml) ble satt til en oppløsning av det således erholdte 2-acetoksyaceto-(m-cyanofenon) (2,5 g)
i metanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med dietyleter, og blandingen ble filtrert. Man fikk således som fast residuum 2-hydroksyaceto-(m-cyanofenon),
sm.p. 121-122°C.
Etylkarbazat (0,25 g) og konsentrert vandig saltsyre (0,5 ml) ble satt til en oppløsning av forbindelsen ovenfor (0,4 g) i etanol (20 ml) , og blandingen ble omrørt i 16 timer ved laboratorietemperatur og derefter filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra etylacetat, og man fikk således 2-hydroksyaceto-(m-cyanofenon)-N^-etoksykarbonylhydrazon, sm.p. 146-147°C.
Eksempel 2 3
En blanding av ety1-p-nitrohippurat (26,5 g), trietyl-oksonium-fluorborat (140 ml av en 2,3 molar oppløsning i metylenklorid) og metylenklorid (400 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer. En oppløsning av kaliumkarbonat (50 g) i vann (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble rystet, og den organiske fasen ble fraskilt, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med petroleter,
og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og det gjenværende etyl-N-(etoksykarbonylmetyl)-p-nitro-benzimidat (22,1 g) ble oppløst i etanol (600 ml). Hydrazin-hydrat (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer, avkjølt og filtrert. Man fikk således som fast produkt 3-p-nitrofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on, sm.p. 284-286°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ble gjentatt, bortsett
fra at det passende etyl-hippurat ble anvendt som utgangs-
materiale istedenfor etyl-p-nitrohippurat. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 2 4
Tørt hydrogenklorid ble ført gjennom en blanding av etyl-2-p-cyanofenoksyacetat (30,75 g), dietyleter (500 ml) og etanol (10 ml) ved 0-5°C inntil oppløsningen var mettet med hydrogenklorid, og blandingen ble holdt ved 0°C i 3 dager og derefter filtrert. Man fikk således som fast residuum etyl-p-(etoksykarbonylmetoksy)benzimidat-hydroklorid,
sm.p. 124-126°C. En blanding av denne forbindelsen (6,51 g), dietyleter (100 ml) og en oppløsning av kaliumkarbonat (3,6 g) i vann (15 ml) ble rystet, eterfasen ble fraskilt, og til denne ble satt en oppløsning av etylglycinat-hydroklorid (3,1 g) i vann (10 ml). Blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 45 timer, og den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Den gjenværende olje, som besto av etyl-N-(etoksykarbonyImetyl)-p-(etoksykarbonyl-metoksy) -benzimidat (5,8 g), ble oppløst i etanol (75 ml), hydrazinhydrat (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av kloroform inneholdende økende mengder (opptil 5% volum/volum) etanol som elueringsmiddel. Man fikk således etyl-p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-l,2,4-triazin-3-yl)-
fenoksyacetat, sm.p. 135°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende etylfenoksyacetat istedenfor etyl-2-p-cyanofenoksyacetat, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Eksempel 25
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt, bortsett fra at 3-p-nitrofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on (eksempel 23) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således 3-p-aminofenyl-4,5-dihydro-6H-1,2,4-triazin-6-on, sm.p. 241-244°C efter krystallisasjon fra en blanding av dimetylformamid og dietyleter.
Eksempel 2 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra at 3-p-aminofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on (eksempel 25) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således l-metyl-3-p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-l,2,4-triazin-3-yl)fenylurinstoff, sm.p. 248-249°C efter krystallisasjon fra etanol.
Eksempel 2 7
En blanding av 3-p-aminofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on (eksempel 25, 0,57 g), eddiksyreanhydrid (0,3 ml) og toluen (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 minutter, avkjølt og filtrert. Det faste produktet ble krystallisert fra etanol, og man fikk således N- [p- (1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-l,2,4-triazin-3-yl)fenyl]acetamid,
sm.p. 300°C.
Eksempel 2 8
Fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 5 ble gjentatt under anvendelse av etyl-p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-1,2,4-triazin-3-yl)fenoksyacetat (eksempel 24) og enten benzylamin eller dimetylamin som utgangsmaterialer. Man fikk således N-benzyl-p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-l,2,4-triazin-3-yl)-fenoksyacetamid, sm.p. 136-140°C efter krystallisasjon fra etanol,
og N,N-dimetyl-p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-1,2,4-triazin-3-yl)-fenoksyacetamid, sm.p. 254-257°C efter krystallisasjon fra metanol.
Eksempel 2 9
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 21 ble gjentatt, bortsett fra at 3-p-cyanofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on (eksempel 23) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-l,2,4-triazin-3-y1)-benzamid, sm.p. >300°C efter krystallisasjon fra vandig aceton.
Eksempel 30
En blanding av isopropyl-p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-1,2,4-triazin-3-yl)benzoat (eksempel 24, 0,5 g), metanol (50 ml) og 30% vekt/volum metanolisk kaliumhydroksydoppløsning (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, og opp-løsningen ble surgjort til pH 1 med konsentrert vandig saltsyre og derefter filtrert. Det faste residuum ble renset ved at det igjen ble oppløst i vandig kaliumhydroksydoppløsning og utfelt med saltsyre. Man fikk således p-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-1,2,4-triazin-3-y1)benzoesyre, sm.p. >300°C.
Eksempel 31
En omrørt blanding av etyl-N-(2-p-acetamidofenyl-2-okso-etyl) karbamat (2,11 g) , hydrazinhydrat (4 ml), vann (20 ml) og etanol (2 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 17 timer, avkjølt og filtrert. Det faste produkt ble krystallisert fra etanol og derefter fra eddiksyre, og man fikk således N-[p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-y1)-fenyl]-acetamid, sm.p. 280-284°C (med spaltning).
Etyl-karbamatet anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En oppløsning av brom (5,83 ml) i kloroform (40 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av p-acetamido-acetofenon (25,6 g) i kloroform (200 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time og derefter filtrert. Residuet ble krystallisert fra isopropanol, og man fikk således p-acetamidofenacylbromid, sm.p. 182-184°C.
En oppløsning av natriumazid (40 g) i vann (125 ml) ble satt langsomt til en omrørt oppløsning av bromidet ovenfor
(5 6 g) i dioksan (500 ml) som ble oppvarmet til 60°C, og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved denne temperatur i 30 minutter. Vann (1,2 liter) ble tilsatt, og blandingen fikk avkjøles og ble derefter filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra etanol, og man fikk således p-acetamidofenacyl-azid, sm.p. 170°C (med spaltning).
En blanding av azidet ovenfor (14,5 g), etanol (100 ml), kloroform (100 ml), konsentrert vandig saltsyre (7,5 ml) og en 30% palladium-på-trekull katalysator (1 g) ble rystet med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil alt azid var redusert (omsetningen ble fulgt ved tynnskikt-kromatografi på silikagelplater under anvendelse av en 9:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol som utviklings-middel) . Blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble omrørt med vann (100 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det faste produktet ble krystallisert fra vandig etanol, og man fikk således 2-(p-acetamidofenyl)-2-oksoetylamin-hydroklorid, sm.p. 215°C
(med spaltning).
En oppløsning av etylklorformiat (6,6 ml) i dietyleter
(20 ml) ble satt til en omrørt blanding av hydrokloridet ovenfor (14,2 g), vann (80 ml), pyridin (11,5 ml) og dietyleter
(20 ml), og blandingen ble omrørt i 3 timer og derefter filtrert. Det faste produktet besto av etyl-N-(2-p-acetamido-fenyl-2-oksoetyl)karbamat, sm.p. 164-166°C.
Eksempel 32
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31 ble gjentatt, bortsett fra at etyl-N-(2-m-nitrofenyl-2-oksoetyl)karbamat ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således 6^m-nitro-fenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on, sm.p. 288°C (med spaltning) efter krystallisasjon fra eddiksyre.
Etyl-N-(2-m-nitrofenyl-2-oksoetyl)-karbamatet anvendt
som utgangsmateriale ble fremstilt fra det tilsvarende 2-m-nitrofenyl-2-oksoetylamin-hydroklorid ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 31. Etylamin-hydrokloridet ble fremstilt som følger: En oppløsning av m-nitrofenacylbromid (25 g, sm.p. 90-92°C, fremstilt ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 31) i varm kloroform (95 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av heksametylentetramin (15,8 g) i kloroform (95 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 50°C i 4 timer og derefter avkjølt og filtrert. Det faste residuum (39 g efter vasking med kloroform og tørring) ble satt til en omrørt blanding av etanol (87,5 ml) og konsentrert vandig saltsyre (42,5 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer, avkjølt til 5°C og filtrert. Det faste produktet ble vasket med vann og derefter med acetonitril og ble krystallisert fra metanol. Man fikk således 2-m-nitrofenyl-2-oksoetylamin-hydroklorid, sm.p. 215°C (med spaltning).
Eksempel 33
En blanding av metyl-N-(2-m-cyanofenyl-2-oksoetyl)karbamat (15,42 g), hydrazinhydrat (7,07 ml), vann (500 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 timer, avkjølt og filtrert, og det faste produktet ble krystallisert fra en 4:1 volum/volum blanding av etanol og eddiksyre. Man fikk således 6-m-cyanofenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on, sm.p. 278-280°C.
Metyl-N-(2-m-cyanofenyl-2-oksoetyl)-karbamatet (sm.p. 125- 12 6°C) anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd fra m-cyano-acetofenon ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 31, bortsett fra at metyl-kloroformiat ble anvendt istedenfor etylklorformiat. De følgende mellomprodukter ble identifisert ved smeltepunktene: m-cyanofenacyl-bromid, sm.p. 67-69°C
m-cyanofenacyl-azid, sm.p. 99-101°C
2-(m-cyanofenyl)-2-oksoetylamin-hydroklorid, sm.p. >360°C.
Eksempel 3 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 ble gjentatt, bortsett fra at blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i bare 3 timer og derefter avkjølt og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra etanol. Man fikk således metyl-N-(2-m-cyanofenyl-2-hydrazinoetyl)karbamat, sm.p. 127-129°C.
En blanding av forbindelsen ovenfor (0,5 g), acetonitril
(5 ml) og vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (0,05 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 3 timer. 33% vandig natriumhydroksyd-oppløsning (0,05 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1 time, avkjølt og filtrert. Det faste residuet ble krystallisert fra eddiksyre, og man fikk således 6-m-cyanofenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on, sm.p. 27 8-280°C.
Eksempel 35
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 ble gjentatt, bort- . sett fra at metyl-N-(2-p-cyanofenyl-2-oksoetyl)karbamat ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor m-isomeren. Man fikk således 6-p-cyanofenyl-4,5-dihydro-2H-1,2,4-triazin-3-on,
sm.p. 340°C efter krystallisasjon fra dimetylformamid.
Eksempel 3 6
En blanding av N-[p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)fenyl]acetamid (eksempel 31, 1 g) og vandig 4N saltsyre (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 25 minutter, avkjølt og filtrert. Residuet ble oppløst i varmt vann, og oppløsningen ble behandlet med kull og derefter gjort basisk med vandig natriumhydroksydoppløsning, avkjølt og filtrert. Det faste produktet ble krystallisert fra vann, og man fikk således 6-p-aminofenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on,
sm.p. 250-251°C.
Eksempel 37
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra at 6-p-aminofenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on (eksempel 36) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således l-metyl-3-p- (2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)-fenylurinstoff, sm.p. 337-340°C (med spaltning) efter krystallisasjon fra eddiksyre.
Eksempel 38
En blanding av 6-m-cyanofeny1-4,5-dihydro-2H-l, 2 , 4-triazin-3-on (eksempel 33, 5 g) og en 30% vekt/volum oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol (30 ml) ble omrørt ved 55°C i 20 timer, vann (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt og derefter filtrert. Det varme filtratet ble surgjort til pH 1 med konsentrert vandig saltsyre, og blandingen ble filtrert. Det faste residuet ble renset ved at det ble oppløst i vandig kaliumhydroksydoppløsning og utfelt med konsentrert vandig saltsyre, og ble derefter krystallisert fra dimetylformamid.
Man fikk således m-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)benzoesyre, sm.p. >300°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett
fra at det tilsvarende p-cyanofenyl-triazin (eksempel 35) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)benzoesyre, sm.p. 32 6-32 8°C.
Eksempel 39
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ble gjentatt, bortsett fra at m- eller p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)benzoesyre (eksempel 38) og den passende alkohol, amin eller ammoniakk ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt i de følgende tabeller:
Eksempel 40
Hydrogensulfid ble i 90 minutter boblet gjennom en omrørt oppløsning av 6-p-cyanofenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on (eksempel 35; 1,0 g) og trietylamin (1 ml) i etanol (50 ml)
som ble holdt ved 50°C, og blandingen ble derefter avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra dimetylformamid, og man fikk således p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)tiobenzamid, sm.p. 292-293°C (med spaltning).
Eksempel 41
Natriumhydrid (0,72 g av en 50% dispersjon i mineralolje) ble satt til en omrørt oppløsning av 6-m-cyanofenyl-4,5-dihydro-2H-1,2,4-triazin-3-on (eksempel 33; 3,0 g) i dimetylformamid
(50 ml), og efter at brusingen hadde opphørt ble en oppløsning av metyljodid (0,94 g) i dimetylformamid (5 ml) tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere en time,
og ble derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset, ved kromatografi på en silikagel (Merck 7734; 300 g) kolonne, under anvendelse av en 19:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel.
Man fikk således 6-m-cyanofenyl-4,5-dihydro-4-mety1-2H-1,2,4-triazin-3-on, sm.p. 248-251°C efter krystallisasjon fra metanol.
Eksempel 42
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av p-(2 , 3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-y1) - benzoesyre (eksempel 38) og enten vandig 2N kaliumhydroksyd-oppløsning eller flytende benzylamin som utgangsmaterialer.
Man fikk således henholdsvis kaliumsaltet (sm.p. >300°C efter krystallisasjon fra vann) og benzylaminsaltet (sm.p. >300°C efter krystallisasjon fra dimetylformamid) av nevnte syre.
Eksempel 43
En blanding av N,N-dimetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzamid (eksempel 2; 0,231 g) og vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (12 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 22 timer og derefter surgjort med vandig 2N salt syre og filtrert. Det faste produktet ble krystallisert fra metanol, og man fikk således p- (5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoesyre, sm.p. 306-308°C (med spaltning).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser med formelen:
hvor 12 3 12 X er -CR R - og Y er oksygen, svovel eller -NR -, hvor R , R og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer; eller X er oksygen eller svovel eller -NH- og Y er -CH_-; R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, cyano, nitro, amino eller hydroksy, eller alkyltio med opptil 4 karbonatomer, eller har formelen: -Q-CZ-OR <6> , -Q-SO -NR7R8, -Q-CZ-NR <?> R <8> , -Q-SO -R <9> , -Q-CZ-R <9> , -Q-SO-R 9 , hvor Q er en direkte binding, i■mino (-NH-) eller oksyalkylen med opptil 4 karbonatomer, Z er oksygen eller svovel og R <6> ,R<7> , R8 og R9, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller alkoksyalkyl med hver opptil 6 karbonatomer, eller aryl eller arylalkyl med 7 8 hver opptil 12 karbonatomer, eller R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en 5- eller 6-leddet, fullstendig 4 5 mettet heterocyklisk ring, forutsatt at R og R ikke begge er hydrogen; 4 5 eller R og R er bundet sammen slik at de med benzenringen A danner en benz-heterocyklisk ring hvor den heterocykliske del er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, og hvor den heterocykliske del eventuelt kan inneholde en oksosubstituent eller en alkyl- eller alkanoylsubstituent med hver opptil 6 karbonatomer; og benzenringen A kan eventuelt bære én eller flere substituenter; eller et salt derav når dette passer, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse hvor X er oksygen eller svovel og Y er -CH2 -, omsettes et hydrazid eller tiohydrazid med formelen:
hvor R 4 , R 5og A har de ovenfor angitte betydninger, og X er svovel eller oksygen, med en syre med formelen:
hvor Hal er et halogenatom, eller med et reaktivt derivat derav; ellerb) for fremstilling av en forbindelse hvor X er -CR 1 R 2-og Y er svovel, omsettes et fenacylhalogenid med formelen:
12 4 5 hvor R , R , R , R , A og Hal har de ovenfor angitte betydninger, med et tiokarbazat med formelen: H2 N.NH.CS-0-R <10> eller H2N.NH.CSO~ M+ hvor R"^ er alkyl med opptil 4 karbonatomer, og M <+> er et alkalimetall- eller ammonium-ion; ellerc) for fremstilling av en forbindelse hvor X er -CR 1 R 2-og Y er oksygen, ringsluttes en forbindelse med formelen:
1 2 4 5 10 hvor A, R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger; ellerd) for fremstilling av en forbindelse hvor X er -NH-og Y er -CH^ -, omsettes en forbindelse med formelen:
4 5 10 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger (idet de to R" <*> " <0> substituenter er like eller forskjellige alkyl-radikaler med opptil 4 karbonatomer), med hydrazin; eller e) for fremstilling av en forbindelse hvor X er -CR 1 R 2-og Y er -NH-, omsettes en forbindelse med formelen: ;2 4 5 10 nvor A, R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med hydrazin; 4 5 hvorefter en forbindelse hvor R eller R er en amino-substituent, kan oppnås ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse hvor R 4 eller R 5 er en nitro-substituent, eller ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor Q er imino; eller en forbindelse hvor R 4 eller R 5 er en karboksy-substituent, kan oppnås ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R 4 eller R 5 er en alkoksykarbonyl- eller aminokarbony1-substituent; eller en forbindelse hvor R 4 eller R 5 er en karboksy-, karbamoyl-eller tiokarbonyl-substituent, kan oppnås ved at den tilsvarende forbindelse hvor R 4 eller R 5 er en cyano-substituent, underkastes hydrolyse eller omsettes med hydrogensulfid; eller 4 5 en forbindelse hvor R eller R er en Q-holdig substituent hvor Q er imino, kan oppnås ved at den tilsvarende amino-substituerte forbindelse underkastes acylering eller omsettes med et isocyanat; eller 4 5 6 en forbindelse hvor R eller R har formelen -Q-CZ-OR eller -Q-CZ-NR 7 R 8, hvor Q er en direkte binding og Z er oksygen, kan oppnås ved at den tilsvarende forbindelse hvor R 4 eller R 5 er karboksy eller et aktivert derivat derav, omsettes med en alkohol med formelen R OH eller et amin med 7 8 formelen HNR R ; eller 4 5 6 en forbindelse hvor R eller R har formelen -Q-CZ-OR eller 7 8 -Q-CZ-NR R hvor Q er oksyalkylen, kan oppnås ved at den til- 4 5 svarende forbindelse hvor R eller R er hydroksy, omsettes med en forbindelse med formelen Hal-alk-CZ-OR , hvor Hal er et halogenatom og -alk- er en alkylengruppe med opptil 4 karbonatomer, eventuelt fulgt av omdannelse av -CZ-OR - 7 8 gruppen til -CZ-NR R ved omsetning med et amin med formelen NHR <7> R <8>; eller en forbindelse hvor R 3 er alkyl, kan oppnås ved alkylering av 3 den tilsvarende forbindelse hvor R er hydrogen; og eventuelt omdannes den dannede forbindelse til et salt.;2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) for fremstilling av N,N-dimetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)-benzamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X er svovel, R 4 er eller omdannes til dimetylkarbamoyl, R~ <*> er hydrogen og A er forøvrig usubstituert.
NO813850A 1980-11-14 1981-11-13 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser NO813850L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036680 1980-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO813850L true NO813850L (no) 1982-05-18

Family

ID=10517317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813850A NO813850L (no) 1980-11-14 1981-11-13 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (4) US4423045A (no)
EP (1) EP0052442B1 (no)
JP (3) JPS57109771A (no)
KR (1) KR830007624A (no)
AU (1) AU7709181A (no)
CA (1) CA1176250A (no)
DD (1) DD202020A5 (no)
DE (1) DE3172252D1 (no)
DK (1) DK498881A (no)
ES (2) ES507126A0 (no)
FI (1) FI813566L (no)
GR (1) GR79554B (no)
HU (1) HU185979B (no)
MW (1) MW4881A1 (no)
NO (1) NO813850L (no)
NZ (1) NZ198967A (no)
PL (2) PL238802A1 (no)
PT (1) PT73995B (no)
ZA (1) ZA817597B (no)
ZW (1) ZW26381A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616014A (en) * 1981-10-22 1986-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
CA1199027A (en) * 1981-11-12 1986-01-07 Stuart D. Mills Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
ZA827641B (en) * 1981-11-12 1983-09-28 Ici Plc Thiadiazine, oxadiazine and triazine derivatives which possess cardiotonic and/or antihypertensive activity
US4657906A (en) * 1982-06-05 1987-04-14 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having inotropic activity
JPS5962578A (ja) * 1982-10-04 1984-04-10 Mitsui Toatsu Chem Inc オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS59196874A (ja) * 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアジン誘導体
GB8328907D0 (en) * 1983-10-28 1983-11-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8329784D0 (en) * 1983-11-08 1983-12-14 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
GB8332313D0 (en) * 1983-12-02 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
DE3581641D1 (de) 1984-10-04 1991-03-07 Zenyaku Kogyo Kk 1,4-thiazinabkoemmlinge, deren herstellung und diese enthaltende kardiotonische mittel.
JPS61106574A (ja) * 1984-10-29 1986-05-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd オキサ（またはチア）ジアジン誘導体
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2592878B1 (fr) * 1986-01-16 1988-12-16 Pf Medicament Monoaryl-5 as triazinones-3 substituees en position 2, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
US4861773A (en) * 1986-04-28 1989-08-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic compounds
GB8610369D0 (en) * 1986-04-28 1986-06-04 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
US5185332A (en) * 1989-02-11 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
DE3913597A1 (de) * 1989-04-25 1990-11-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4239540A1 (de) * 1992-11-25 1994-05-26 Asta Medica Ag Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung
TW309520B (no) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
ES2238679T3 (es) 1994-05-04 2005-09-01 Bayer Cropscience Ag Amidas de acidos tiocarboxilicos aromaticas substituidas y su empleo como herbicidas.
USRE39263E1 (en) * 1994-05-04 2006-09-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
DE19929781A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Verwendung
WO2007057395A2 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Novartis Ag Biomarkers for anti-nogo-a antibody treatment in spinal cord injury
CN102791686A (zh) * 2010-01-27 2012-11-21 三菱丽阳株式会社 新型链转移剂以及使用该链转移剂的乳液聚合
JOP20200024A1 (ar) 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون
WO2019025554A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Aktiengesellschaft 6-PHENYL-4,5-DIHYDROPYRIDAZIN-3 (2H) -ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PDE3A AND PDE3B FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2020157194A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314455A (en) * 1964-07-24 1967-04-18 Black Clawson Co Band saw resawing machine
US3377345A (en) * 1966-09-23 1968-04-09 Dow Chemical Co Substituted 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2h-1, 3, 4-oxadiazin-2-one compounds and method ofpreparation thereof
FR8169M (no) * 1967-05-17 1970-08-31
US3946010A (en) * 1975-04-09 1976-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
US4097425A (en) * 1975-08-28 1978-06-27 General Electric Company Thermoplastic formable blends, a foaming method and products made thereby
US4097671A (en) * 1975-08-28 1978-06-27 General Electric Company Dihydrooxadiazinones and method for making
US4105848A (en) * 1976-12-27 1978-08-08 General Electric Company Process for the production of dihydrooxadiazinone compounds
ZA827641B (en) * 1981-11-12 1983-09-28 Ici Plc Thiadiazine, oxadiazine and triazine derivatives which possess cardiotonic and/or antihypertensive activity
US4489074A (en) * 1982-11-12 1984-12-18 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
JPH072947B2 (ja) * 1985-06-27 1995-01-18 松下電子工業株式会社 螢光体

Also Published As

Publication number Publication date
US4587246A (en) 1986-05-06
EP0052442B1 (en) 1985-09-11
FI813566L (fi) 1982-05-15
CA1176250A (en) 1984-10-16
HU185979B (en) 1985-04-28
DE3172252D1 (en) 1985-10-17
ZW26381A1 (en) 1983-06-01
ES8307231A1 (es) 1983-07-01
US4423045A (en) 1983-12-27
AU7709181A (en) 1982-05-20
PT73995A (en) 1981-12-01
ES8401044A1 (es) 1983-11-16
ES507126A0 (es) 1983-07-01
JPS57109771A (en) 1982-07-08
ZA817597B (en) 1982-10-27
GR79554B (no) 1984-10-30
JPH0572384B2 (no) 1993-10-12
DK498881A (da) 1982-05-15
JPS6236370A (ja) 1987-02-17
DD202020A5 (de) 1983-08-24
PT73995B (en) 1983-06-20
MW4881A1 (en) 1983-09-14
US4683232A (en) 1987-07-28
ES516588A0 (es) 1983-11-16
US4503054A (en) 1985-03-05
JPS6230771A (ja) 1987-02-09
NZ198967A (en) 1984-12-14
PL238802A1 (en) 1983-09-12
PL233809A1 (en) 1983-09-12
KR830007624A (ko) 1983-11-04
EP0052442A1 (en) 1982-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO813850L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
US2893992A (en) I ii i i
US4489073A (en) 1,3,4-Thiadiazin-5-ones
US4495185A (en) 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
EP0074768A2 (en) Alkanoylanilides
CZ280182B6 (cs) Terapeuticky účinné látky
US4489074A (en) 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
US4725608A (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
NZ188770A (en) Thiazolinylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US3726875A (en) 1,3(2h,4h)-dioxoisoquinoline-4-carboxylate esters and process therefor
US6610715B1 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4318915A (en) Substituted guandines and methods of preparation thereof
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US4970210A (en) Triazinone lipoxygenase compounds
US3674787A (en) 2-(alpha-morpholinobenzyl)-anilides
US5059599A (en) Derivatives of 1-phenyl 1,4-dihydro 3-amino 4-oxo pyridazines, their preparation and their use in therapy
US3978057A (en) Substituted amino-hydrazinopyridazines
US4152518A (en) Halogenated thiobenzamides
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US4643996A (en) 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
US4328223A (en) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
EP0096299A2 (en) Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
JPS6218556B2 (no)