CZ280182B6 - Terapeuticky účinné látky - Google Patents

Terapeuticky účinné látky Download PDF

Info

Publication number
CZ280182B6
CZ280182B6 CS911334A CS133491A CZ280182B6 CZ 280182 B6 CZ280182 B6 CZ 280182B6 CS 911334 A CS911334 A CS 911334A CS 133491 A CS133491 A CS 133491A CZ 280182 B6 CZ280182 B6 CZ 280182B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
guanidino
biphenylyl
Prior art date
Application number
CS911334A
Other languages
English (en)
Inventor
Gopalan Balasubramanian
Original Assignee
The Boots Company Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909014456A external-priority patent/GB9014456D0/en
Application filed by The Boots Company Plc filed Critical The Boots Company Plc
Publication of CS133491A3 publication Critical patent/CS133491A3/cs
Publication of CZ280182B6 publication Critical patent/CZ280182B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých R.sub.1 .n.je popřípadě substituovaný fenyl, R.sub.2 .n.je popřípadě substituovaná aminoskupina nebo R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.tvoří společně s atomy dusíku a uhlíku, ke kterým jsou připojeny, popřípadě substituovaný heterocyklický kruh nebo R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a R.sub.5 .n.je vodík, halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl nebo skupina obecného vzorce S(O).sub.m .n.R.sub.8.n., ve kterém m je 0, 1 nebo 2 a R.sub.8 .n.je alkyl, jsou použitelné k léčení cukrovky, zejména pak k léčbě hyperglykémie.ŕ

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I a Jejich soli, ve kterých Ri Je popřípadě substituovaný fenyl, R2 Je popřípadě substituovaná aminoskupina, nebo Ř2 a R3 tvoří společně s atomy dusíku a uhlíku, ke kterým Jsou připojeny, popřípadě substituovaný heterocykllcký kruh, nebo R3 a Rá tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému Jsou připojeny, popřípadě substituovaný heterocykllcký kruh a R5 Je vodík, halogen, alkyl, alkoxy, trlíluormethyl nebo skupina obecného vzorce S(O)mRs, ve kterém m Je 0,1 nebo 2 a Re Je alkyl. Jsou použitelné k léčení cukrovky, zejména pak k léčbě hyperglykémíe.
Deriváty guanidinu, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky, které je obsahují, a jejich použití jako antidiabetické prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká nových terapeuticky účinných látek, vhodných pro léčení cukrovky a zejména hyperglykémie, způsobu výroby těchto látek, farmaceutických přípravků, které je obsahují, a jejich použití jako antidiabetických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V pat. spisu EP-A-0 000 952 jsou popsány deriváty benzhydrylguanidinu, které mají hypoglykemickou účinnost, není zde však zmínka o ortosubstituovaných derivátech bifenylguanidinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty guanidinu obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
R-^ je fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, 3-metansulfonylovou skupinou, 4-metansulfonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce S(O)nR8, ve kterém n je číslo o hodnotě nula nebo 1 a Rg je uhlíku,
R2 je skupina obecného vzorce II alkylova skupina s 1 az 3 atomy ve kterém R6 a R7 mají stejný jí atom vodíku nebo alkylovou my uhlíku, (II) nebo rozdílný význam a znamenaskupinu, obsahující 1 až 4 ato-
-1CZ 280182 B6
R3 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
a) atom vodíku,
b) přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karbocyklickou skupinou, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo aminoskupinou, která může být popřípadě alkylovaná jednou nebo dvěma metylovými skupinami,
c) karbocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který může být popřípadě substituován hydroxylovou skupinou, s výhradou, že R3, R4, Rg a R7 neznamenají všechny methylovou skupinu v případě, že R^ je fenylový zbytek nebo
R2 a R3 tvoří připojeny, společně s atomy uhlíku a dusíku, ke kterým jsou heterocyklický kruh obecného vzorce IV
(IV) , ve kterém
R4 má shora uvedený význam s tou výjimkou, že nemůže znamenat atom vodíku, R11 atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku a
E je alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny heterocyklický kruh obecného vzorce V
-2CZ 280182 B6 ve kterém G je alkylenová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenými atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo atomem dusíku, který může být popřípadě substituován
a) karbocyklickým kruhem, obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku,
b) metylsulfonylovou skupinou nebo
c) alkylovou skupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž shora uvedená alkylenová skupina může být popřípadě substituovaná
a) jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou,
b) hydroxylovou skupinou nebo jejím esterem,
c) metoxyskupinou,
d) oxoskupinou nebo jejím derivátem (například oxidem nebo oximéterem) nebo
e) skupinou obecného vzorce S(O)mRg, ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1 a Rg je alkylové skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
G je skupina obecného vzorce -CH2-CH=CH-(CH2)2“ nebo skupina obecného vzorce -(CH2)CH(CONMe2)(CH2)2~ a
R5 představuje atom vodíku nebo jeden nebo několik případných substituentů, vybraných z halogenu, alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupin, obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormetylové skupiny nebo skupin obecného vzorce S(O)mR8, ve kterém m je číslo o hodnotě nula, 1 nebo 2 a Rg je alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I je fenylová skupiny, 2-fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina,
4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-metylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 3-metylthiofenylová skupina, 3-metansulfonylfenylová skupina 4-metansulfonylfenylová skupina nebo 4-acetylfenylová skupina.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina obecného vzorce II, Rg a R7 znamenají nezávisle na sobé atom vodíku nebo metylovou skupinu (R2 je například aminoskupina nebo metylaminoskupina).
-3CZ 280182 B6
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 netvoří heterocyklický kruh, R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (například metyl nebo etyl) a R4 je
a) atom vodíku,
b) alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, například etylová skupina, popřípadě substituovaná metoxyskupinou, pyridylovým zbytkem nebo dimetylaminoskupinou (např. R4 je metoxyetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina nebo 2-dimetylaminoetylová skupina nebo
c) fenylová skupiny, substituovaná hydroxylovou skupinou.
Ve skupině výhodných sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 tvoří dohromady s atomem uhlíku a s atomem dusíku, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce IV, E je -CH2CH2-, R^-j- představuje atom vodíku nebo metylovou skupinu a R4 je metylová skupina, n-butylová skupina nebo 2-hydroxyetylová skupina. Ve zvláště výhodných sloučeninách představuje obecný vzorec IV l-metyl-2-imidazolidinyliden, l-(n-butyl)-2-imidazolidinyliden,· 1-(2-hydroxyetyl)-2-imidazolidinyliden nebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinyliden.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce V, představuje G skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího
-(ch2)4-, -(ch2)5-, -ch2-ch=ch-(ch2)2-, -(ch2)2o(ch2)2-, -(CH2)2OCHMeCH2-, -CMe2CH2O(CH2)2-, -(ch2)2s(ch2)2-, -(ch2)2so(ch2)2-(ch2)2SO2(ch2)2-, -(CH2)2NMe(CH2)2-, -(CH2)2NEt(CH2)2-, -(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-, -(ch2)2n(ch2ch2oh)(ch2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2-, -ch2ch(oh)(ch2)2-, -ch2ch(oh)(ch2)3-,
-4CZ 280182 B6
-ch2ch(ch2oh)(ch2)3-, -(ch2)2ch(ch2oh)(ch2)2-/ -(ch2)2ch(oh)(ch2)2-, -(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-, -CH2CH(OMe)(CH2)3-, -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-, -(ch2)2co(ch2)2-, -(ch2)2c=noh(ch2)2-, -(CH2)2C=NOMe(CH2)2·
Ve zvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 tvoří společně heterocyklický kruh obecného vzorce V, skupina NR3R4 je 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl, piperidino, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, 4-metylpiperidino, 3-hydroxypiperidino, 4-hydroxypiperidino, 4-hydroxy-4-metylpiperidino, 3-metoxypiperidino, 4-metoxypiperidino, 3-hydroxymetylpiperidino, 4-hydroxymetyipiperidino, 4-dimetylkarbamoylpiperidino, 4-piperidinon-l-yl,
4-piperidinon-l-yloxim, 4-piperidinon-l-yloxim-0-metyléter, morfolino, 2-metylmorfolino, 3,3-dimetylmorfolino, thiomorfolino, thiomorfolino-l-oxid, thiomorfolino-1,1-dioxid, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-etyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, 4-
-metylsulfonyl-l-piperazinyl.
Ve zvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce I skupina -N=C(R2)NR3R4 jeí
N,N-dimetylguanidino,
N,N'-dimetylguanidino, N-metyl-N-(2-pyridyletyl)quanidino, N-etyl-N-(2-metoxyetyl)guanidino, N-metyl-N-(2-dimetylaminoetyl)guanidino, N-(4-hydroxyfenyl)-N-metylguanidino, N,N-(3-oxapentametylen)guanidino, N,N-(2-metyl-3-oxapentametylen)guanidino, N,N-(1,1-dimety1-3-oxapentametylen)guanidino, N,N—(3-thiapentametylen)guanidino,
N,N-(3-thiapentametylen)guanidino-S-oxid, N,N-(3-thiapentametylen)guanidino-S,S-dioxid, N,N-(3-metyl-3-azapentametylen)guanidino, N,N-(3-etyl-3-azapentametylen)guanidino,
N,N-[3-(2-hydroxyetyl)-3-azapentametylen]guanidino, N,N-(3-metylsulfonyl-3-azapentametylen)guanidino, N,N-(2-hydroxytetrametylen)guanidino,
N,N-pentametylenguanidino,
N,N-(2-pentenylen)guanidino,
N,N-(3-metylpentametylen)guanidino,
N,N-(2-hydroxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxy-3-metylpentametylen)guanidino,
N,N-(2-hydroxymetylpentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxymetylpentametylen)guanidino,
-5CZ 280182 B6
N,N-(3-dimetylkarbamoylpentametylen)guanidino,
N,N-(2-metoxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-metoxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-oxopentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxyiminopentametylen)guanidino,
N,N-(3 -metoxyiminopentametylen) guanidino.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I představuje Rg jeden nebo více substituentů (s výhodou jeden nebo dva substituenty), vybraných ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, metylovou skupinu, metoxyskupinu a metylthioskupinu. Pokud R5 představuje více substituentů než jeden, mohou tyto substituenty mít stejný nebo rozdílný význam.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I lze uvést:
2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenyl
2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenyl
2-(l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenyl
2-[1-(2-hydroxyetyl)-2-imidazolidinylidenamino Jbifenyl N-(2-bifenylyl)-N',N''-dimetylguanidin
N-(2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidin
N-(4-metoxy-2-bifenylyl)-N’,N'-dimetylguanidin
N-(2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidin
N-(4-metoxy-2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidin
N-(5-metoxy-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin N-(3'-metyl-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin N-4'-metansulfony1-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin N-(4-metyl-2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidin N-(5-metoxy-2-bifenylyl)-N',N’-dimetylguanidin N,N-dimetyl-N’-(5-metylthio-2-bifenylyl)guanidin N-(4'-acetyl-2-bifenylyl)-N’,N’-dimetylguanidin N,N-dimetyl-N'-(3-metyl-2-bifenylyl)guanidin N,N-dimetyl-N'-(6-metyl-2-bifenylyl)guanidin N-(5-fluor-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidin N-(3'-fluor-2-bifenylyl)-Ν',N'-dimetylguanidin N,N-dimetyl-N'-(3'-metyl-2-bifenylyl)guanidin
N,N-dimetyl-N'-(4'-metansulfonyl-2-bifenylyl)guanidin
N,N-dimetyl-N'-(4'-metyl-2-bifenylyl)guanidin ,
N-(2-bifenylyl)-N1 -(4-hydroxyfenyl)-N'-metylguanidin
N,N-dimetyl-N'-(3'-metylthio-2-bifenylyl)guanidin N-(2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin
N-(2-bifenylyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxamidin
N-(2-bifenylyl)-4-metylpiperidin-l-karboxamidin
N-(2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin
N-(4-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(5-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(3-metyl-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(5-metyl-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(4-metylthio-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(5-metylthio-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-metoxypiperidýi-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-3-metoxypiperidin-l-karboxamidin
N-(2-bifenylyl)-3-hydroxymetylpiperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-hydroxymetylpiperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenyl)-4-metoxyiminopiperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-hydroxy-4-metylpiperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-dimetylkarbamoylpiperidin-l-karboxamidin
-6CZ 280182 B6
N-(5-metylthio-2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidin N—(2-bif enylyl) -2-metylmorfolin-4-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-3,3-dimetylmorfolin-4-karboxamidin N-(2-bifenylyl)thiomorfolin-4-karboxamidin N-(2-bifenylyl)thiomorfolin-1,l-dioxid-4-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(4-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(5-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(3-metyl-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(5-metyl-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N- (4-metylthio-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(5-metylthio-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-etylpiperazin-l-karboxamidin
N- (2-bifenylyl)-4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-N'-metyl-N'-[2-(2-pyridyl)etylJguanidin N- (2-bifenylyl)-N'-etyl-N'-(2-metoxyetyl)quanidin
N-(2-bifenylyl)-N’-metyl-N'-(2-dimetylaminoetylJguanidin N—(2-bifenylyl)-4-metansulfonylpiperazin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)-4-piperidon-l-karboxamidin
N—(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)-N', N'-dimetylguanidin N-(4’-chlor-2-bifenylyl)-Ν',Ν’-dimetylguanidin N-(4'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N- ( 2'-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-(2'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-( 3'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N-(3'-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin N-( 2-bifenylyl)-3-hydroxypiperidin-l-karboxamidin N- ( 2-bifenylyl)-4-hydroxyiminopiperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenylyl)thiomorfolin-l-oxid-4-karboxamiďin
N-(4'-metoxy-2-bifenylyl)-NN'-dimetylguanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Jako příklady takových solí je možno jmenovat hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty a soli s aminokyselinami, například s kyselinou glutamovou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být ve formě solvátů, například hydrátů.
Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik atomů asymetrického uhlíku a mohou být v různých opticky aktivních formách. Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden střed chirality, existují tyto sloučeniny ve dvou enantiomerních formách a do rozsahu vynálezu spadají obé enantiomerní formy a jejich směsi. Obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I více než jeden střed chirality, mohou tyto sloučeniny existovat v diastereoizomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadá každá z těchto diastereoizomerních forem a jejich směsi.
Předmětem vynálezu jsou též farmaceutické přípravky, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Při použití v lékařství se účinná látka může podávat perorálně, rektálně, parenterálné nebo se může aplikovat místně.
S výhodou se podává perorálně. Farmaceutické přípravky podle
-7CZ 280182 B6 vynálezu mohu tedy být v libovolné známé formě přípravků pro perorální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Farmaceuticky přijatelné nosiče, použitelné pro takovéto přípravky jsou dobře známé v oboru farmacie. Přípravky podle vynálezu, mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmotnostních účinné látky. Přípravky podle vynálezu se obvykle vyrábějí ve formě jednotlivých dávek.
Výhodnými přípravky podle vynálezu jsou přípravky pro perorální podávání v známých lékových formách pro toto podávání, například v tabletách, tobolkách, sirupech a vodných nebo olejových suspenzích. Tyto přípravky obsahují známé pomocné látky, používané ve farmacii. Tablety se mohou připravovat smísením účinné látky s inertním ředidlem, například fosforečnanem vápenatým, za přítomnosti nosiče, například kukuřičného škrobu, a kluzných prostředků, například stearátu hořečnatého, a tabletováním směsi známými metodami. Tablety je možno připravit o sobě známým způsobem tak, aby uvolňovaly sloučeniny podle vynálezu v prodloužené době. Tyto tablety mohou být popřípadě opatřeny známým způsobem povlaky, rozpustnými ve střevě, například použitím směsného esteru celulózy s kyselinou octovou a ftalovou. Podobně lze tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, obsahující účinnou látku s nebo bez použití pomocných látek, připravit obvyklými způsoby a popřípadě opatřit známým způsobem povlakem, rozpustným ve střevě. Tablety a tobolky mohou účelně obsahovat po 50 až 500 mg účinné látky. Jinými přípravky pro perorální podávání jsou například vodné roztoky, obsahující účinnou látku, vodné suspenze, obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního prostředku, například karboxymetylcelulózy, a olejové suspenze, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například v arašídovém oleji·
V některých lékových formách může být užitečné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě částic o velmi malé velikosti, získané například fluidním mletím.
V přípravcích podle vynálezu může být účinná látka kombinována s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými složkami.
Farmaceutické přípravky, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, se mohou použít v humánní medicíně k léčení hyperglykémie. Při tomto léčení činí množství sloučeniny obecného vzorce I, podávané za den, 50 až 3 000 mg. S výhodou se tyto sloučeniny podávají perorální cestou.
Dále budou popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, které jsou rovněž předmětem vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze vyrobit reakcí aminofenylové sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
-8CZ 280182 B6 s amidem nebo močovinou obecného vzorce R2.CO.NR3R4 za přítomnosti kondenzačního činidla, například oxychloridu fosforečného, thiochloridu, fosgenu, chloridu fosforečného nebo benzensulfonylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomem uhlíku a s atomem dusíku, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce III, je možno vyrobit reakcí aminofenylové sloučeniny obecného vzorce VI a) s laktamem obecného vzorce VII (VII) za přítomnosti kondenzačního činidla, jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, chloridu kyanurové kyseliny, fosgenu, směsi tetrachlormetanu s trifenylfosfinem, chloridu fosforečného nebo benzensulfonylchloridu, nebo
b) se sloučeninou obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém R12 je chloro, -O-POC12, -0-S0C1, -OCOC1 nebo -OSO2Ph a B“ je anion jako halogen“, například Cl“, nebo POC14“.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupiny R2 a R3 tvoří dohromady s atomem uhlíku a s atomem dusíku, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce IV, je možno vyrobit reakcí aminofenylové sloučeniny obecného vzorce VI s močovinou obecného vzorce XI
(XI)
-9CZ 280182 B6 za přítomnosti kondenzačního činidla, jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, fosgenu, chloridu fosforečného nebo benzensulfonylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupiny R2 a R3 tvoří dohromady s atomy uhlíku a dusíku, ke kterým jsou připojeny, kruh obecného vzorce IV, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII
(XII), popřípadě ve formě soli, například hydrojodidu, ve kterém R14 a R15 jsou atomy vodíku, s diaminem, obecného vzorce XIII r11nhenhr4 (XIII).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina NR3R4 je NH2, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, popřípadě ve formě soli, například hydrochloridu, s kyanosloučeninou obecného vzorce R2CN, popřípadě za přítomnosti chloridu hlinitého .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená NH2, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, popřípadě ve formě soli, například hydrochloridu, s kyanamidovou sloučeninou obecného vzorce R3R4NCN. Reakci je možno provádět v kapalném reakčním prostředí, například v m-krezolu, nebo společným zahříváním reakčních složek bez přítomnosti kapalného nosiče.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina R2 je NH2, je možno vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce XIV
(XIV) s aminy obecného vzorce NHR3R4, popřípadě v kapalném reakčním prostředí, například v etanolu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina obecného vzorce II, ve kterém Rg je alkylová skupina a Ry je atom
-10CZ 280182 B6 uhlíku nebo alkylová skupiny, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R14 je skupina Rg a R15 je skupina R7, s aminem obecného vzorce NHR3R4. Reakce se může provádět v alkoholickém prostředí, například v etanolu, nebo v n-butanolu, popřípadě za přítomnosti báze jsko pyridinu nebo trietylaminu, nebo za přítomnosti hydroxidu draselného a octanu olovnatého. V případě, že HNR3R4 je amoniak, může být amoniak rozpuštěn v alkoholickém prostředí a reakce se může provádět za zvýšeného tlaku v zatavené reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina obecného vzorce II, ve kterém Rg je alkylová skupina a R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina, je možno vyrobit reakcí thiomočoviny obecného vzorce XV
(XV), ve kterém R14 je skupina Rg a R16 je skupina R7, s aminem obecného vzorce HNR3R4. Reakce se může provádět za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného a octanu olovnatého. V případě, že HNR3R4 je amoniak, může být amoniak rozpuštěn v alkoholickém prostředí, například v etanolu a reakce se může provádět za zvýšeného tlaku v zatavené reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina vzorce II, ve kterém Rg je alkylová skupina a R7 je atom vodíku, je možno vyrobit reakcí karbodiimidu obecného vzorce XVI
(XVI) s aminem obecného vzorce H2NR4.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno vyrobit redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XVII
(XVII)
-11CZ 280182 B6 například použitím
a) vodíku a Raneyova niklu jako katalyzátoru,
b) vodíku a palladia na uhlí jako katalyzátoru,
c) sirníku sodného,
d) dihydrátu chloridu cínatého v kyselině chlorovodíkové, etylacetátu nebo etanolu nebo
e) železa za přítomnosti kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce XII je možno připravit reakcí metyljodidu s thiomočovinami obecného vzorce XV.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravit reakcí hydroxidu draselného se sloučeninami obecného vzorce XII, ve kterém R14 i R15 znamenají atom vodíku, nebo ve kterém R14 znamená benzylovou skupinu a R15 znamená atom vodíku, za přítomnosti octanu olovnatého.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravit reakcí thiomočovin obecného vzorce XV, ve kterém R14 a R15 znamenají atom vodíku,
a) s chloritanem sodným za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného, a měděného katalyzátoru, například směsi chloridu měděného a chloridu měďnatého, nebo
b) s hydroxidem draselným za přítomnosti octanu olovnatého.
Thiomočoviny obecného vzorce XV, ve kterém R14 a R15 znamenají vodík, je možno připravit reakcí amoniaku s izothiokyanátem obecného vzorce XVIII
Sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R14 je alkylová skupina a R15 je atom vodíku, je možno připravit reakcí aminofenylu obecného vzorce VI s alkylizothiokyanátem obecného vzorce R14NCS.
Karbodiimidy obecného vzorce XVI je možno připravit reakcí thiomočoviny obecného vzorce XV, ve kterém R14 je skupina R4 a R15 je atom vodíku s chloritanem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s thiofosgenem v kapalném reakčním prostředí, například v dioxanu.
Výraz Me ve výše uvedených sloučeninách znamená metylovou skupinu.
-12CZ 280182 B6
Hypoglykemická účinnosti sloučenin obecného vzorce I, uvedených v následujících příkladech, byla prokázána následujícím testem. Krysy o hmotnosti 150 až 200 g se nechaly 18 hodin hladovět a pak se jim aplikovala subkutánně glukóza (800 mg/4 ml/kg) a potom jim byla perorálně podána testovaná sloučenina v dávce x mg budí ve 4 nebo v 5 ml 0,2% agaru/kg. Po 2 a 4 hodinách jim byla odebrána krev a byla stanovena hladina glukózy v plazmě v Beckmanově analyzátoru metodou, kterou popsali A. H. Kadish, R. L. Little a J. C. Sternberg v Clichem. 14, 116 (1968). Potom bylo vypočteno procentuální snížení hladiny glukózy v plazmě ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým nebyla podána testovaná sloučenina, ale kterým byl podán 0,2% agarový homogenát. Za sloučeniny s hypoglykemickou účinností byly v tomto testu pokládány ty sloučeniny, s nimiž bylo dosaženo 15% nebo vyššího snížení hladiny glukózy v plazmě při kterékoliv hodnotě X až 200 po 2 a/nebo 4 hodinách.
Výsledky, dosažené při tomto testu, byly zhodnoceny a hypoglykemická účinnost každé sloučeniny byla oklasifikována podle následující stupnice. Pokud bylo pro určitou hodnotu x zjištěno více výsledků než jeden, byla pro klasifikaci účinnosti sloučenin použita průměrná hodnota % snížení hladiny glukózy v plazmě.
A větší než 25% snížení po 2 a 4 hodinách
B větší než 25% snížení po 2 hodinách, ale menší než 25% snížení po 4 hodinách
C snížení v rozmezí od 15 do 25% po 2 hodinách, ale větší než 25% snížení po 4 hodinách
D snížení v rozmezí od 15 do 25% po dvou hodinách
E snížení v rozmezí od 15 do 25% po dvou hodinách, ale menší než 15% snížení po 4 hodinách
F menší než 15% snížení po 2 hodinách, ale větší než 15% snížení po 4 hodinách.
V následující tabulce A jsou uvedeny účinnosti výsledných produktů dále uvedených příkladů.
Příklad X Účinnost Příklad X Účinnost
1 25 A
2 37 A 3 35 B
4 35 B 5 37 A
6 37 B 7 36 D
8 35 B 9 34 B
10 200 E 11 200 D
12 200 E 13 200 A
14 80 D 15 200 E
16 200 D 17 25 D
18 25 D 19 25 B
20 25 D 21 200 E
22 200 A 23 200 E
24 200 D 25 200 A
26 25 B 27 25 B
-13CZ 280182 B6
Příklad X Účinnost Příklad X Účinnost
28 25 A 29 35 A
30 200 A 31 25 B
32 200 A 33 25 C
34 200 E 35 35 B
36 25 D 37 25 B
38 34 B 39 35 B
40 25 F 41 25 A
42 200 B 43 32 E
44 25 B 45 200 E
46 25 A 47 200 B
48 200 A 49 25 B
50 200 A 51 25 B
52 25 C 53 25 A
54 25 D 55 25 B
56 160 D 57 200 B
58 25 D 59 200 B
60 200 B 61 200 D
62 25 A 63 200 C
64 25 D 65 25 A
66 44 B 67 34 A
68 25 B 69 25 B
70 25 B 71 25 D
72 25 B 73 200 B
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Každá sloučenina byla charakterizována obvyklými laboratorními postupy včetně elementární analýzy a spektroskopie. U výsledných produktů každého z příkladů byla prokázána ve shora popsaném testu hypoglemická účinnost.
Příklad 1
Směs 5,5 g 1,3-dimetyl-2-imidazolidinonu v 30 ml benzenu,
5,1 g 2-aminobifenylu v 20 ml benzenu a 4,4 ml oxychloridu fosforečného se zahřívala 20 hodin na teplotu 80 až 85 ’C, čímž se získal 2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenyl o teplotě tání 90 až 91 ’C, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 2
Za současného chlazení v ledové lázni byla připravena směs
10,2 g 2-aminobifenylu, 10,4 g thiofosgenu, 50 ml dioxanu a 100 ml vody. Teplota se nechala vystoupit na 30 °C a směs se míchala 3 hodiny při 30 ’C, čímž se získal 2-bifenylylizothiokyanát ve formě žlutého oleje.
Reakcí 10,2 g 2-bifenylylizothiokyanátu se 100 ml nasyceného roztoku amoniaku v etanolu při teplotě 10 až 30 ’C po dobu 4 hodin a pak při teplotě 30 C po dobu 4 hodin a pak při teplotě °C po dobu 16 hodin se získala N-(2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 183 až 184 ’C.
-14CZ 280182 B6
Směs 9,6 g N-(2-bifenylyl)thiomočoviny, 2,9 ml metyljodidu a 100 ml acetonu se zahřívala 3 hodiny na teplotu 55 °C, čímž se získal hydrojodid l-(2-bifenylyl)-2-metyl-2-thiopseudomočoviny.
Směs 5,6 g hydrojodidu l-(2-bifenylyl)-2-metyl-2-thiopseudomočoviny a 3,3 g N-metyletylendiaminu v 70 ml etanolu se zahřívala 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Oddestilováním rozpouštědla se získal olej, který se rozpustil v 20 ml metanolu a nechal se reagovat s 1,7 mg kyseliny fumarové. Tímto způsobem byl připraven 2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenylfumarát o teplotě tání 168 až 169 eC, který byl překrystalován ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:1.
Příklad 3
Směs 6,5 hydrojodidu l-(2-bifenylyl)-2-metyl-2-thiomočoviny, připraveného postupem, popsaným v příkladu 5, a 6,1 g N-(n-butyl)etylendiaminu v 75 ml etanolu se zahřívala 75 hodin k varu pod zpětným chladičem. Oddestilováním rozpouštědla se získal olej, který byl předestilován (teplota varu 183 ’C při 166 Pa). Destilát se rozpustil v metanolu a nechal se reagovat s kyselinou fumarovou na 2-(l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenylfumarát o teplotě tání 120 až 121 °C, který byl překrystalován ze směsi 2-propanolu a éteru v poměru 1:1.
Příklad 4
Směs 12 g hydrojodidu l-(2-bifenylyl)-2-metyl-2-thiomočoviny, připravené postupem, popsaným v příkladu 2, a 10 g N-(2-hydroxyetyl)etylendiaminu v 145 ml etanolu se zahřívala 165 hodin k varu pod zpětným chladičem. Oddestilováním rozpouštědla se získal olej, který se rozpustil v metanolu a nechal se reagovat s kyselinou fumarovou na 2-[l-(2-hydroxyetyl)-2-imidazolidinylidenJaminobifenylfumarát o teplotě tání 165 až 166 ’C, který byl překrystalován ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:2.
Příklad 5
Mícháním 6,3 g 2-aminobifenylu, 3,8 g metylizothiokyanátu a 45 ml dichlormetanu při teplotě místnosti po dobu 4 dnů se získala N-(2-bifenylyl)-Ν'-metylthiomočovina o teplotě tání 152 až 153 ’C.
Směs 10,5 g N-(2-bifenylyl)-N'-metylthiomočoviny, 6,8 g metyl jodidu a 75 ml acetonu se zahřívala 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Tímto způsobem byl připraven hydrojodid l-(2-bifenylyl)-2,3-dimetyl-2-thiopseudomočoviny.
Směs 7 g hydrojodidu l-(2-bifenylyl)-2,3-dimetyl-2-pseudomočoviny a 250 ml 33% roztoku metylaminu v etanolu se míchala 56 dní při teplotě místnosti, čímž se získal N-(2-bifenylyl)-N',N''-dimetylguanidin o teplotě tání 101 až 102 C, který byl překrystalován z hexanu. Vzorek 2,4 g se rozpustil v 25 ml metanolu a nechal se reagovat s 1,16 g kyseliny fumarové na N-(2-bifenyl-15CZ 280182 B6 yl)-N’,N*’-dimetylguanidinfumarát o teplotě tání 192 až 193 C, který byl překrystalován z 2-propanolu.
Příklad 6
Směs 9,2 g 2-aminobifenylhydrochloridu a 4,8 g N,N-dimetylkyanamidu v 30 ml m-krezolu se zahřívala 10 hodin při teplotě 90 až 95 ’C, čímž se získal olej, který se rozpustil v 60 ml metanolu a nechal se reagovat s 4,5 g kyseliny fumarové na N-(2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinfumarát o teplotě tání 175 až 176 ’C, který se překrystaloval ze směsi metanolu a éteru v poměru 2:3.
Příklad 7
Směs 7 g 2-amino-4-metoxybifenylhydrochloridu a 3,1 g N,N-dimetylkyanamidu v 40 ml m-krezolu se zahřívala 28 hodin na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal Ν'-(4-metoxy-2-bifenylyl)-Ν',N'-dimetylguanidin o teplotě tání 146 až 148 ’C, který se překrystaloval z hexanu. Vzorek 1,7 g se rozpustil v 10 ml metanolu a nechal se reagovat s 0,7 g kyseliny fumarové na N-(4-metoxy-2-bifenylyl)-Ν',N*-dimetylguanidinfumarát o teplotě tání 170 ’C za rozkladu, který se překrystalova ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:3.
Příklad 8
Směs 6,17 g 2-aminobifenylhydrochloridu a 5,05 g kyanomorfolinu v 25 ml m-krezolu se zahřívala 15 hodin na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal N-(2-bifenylyl)-4-morfolinkarboxamidin o teplotě tání 153 až 154 °C, který se překrystaloval z etylacetátu. 3,5 g N-(2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidinu se rozpustilo v 15 ml metanolu a nechalo se reagovat s 1,45 g fumarové na N-(2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidinfumarát o teplotě tání 222 až 223 C, který byl překrystalován ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:1.
Příklad 9
Směs 4,4 g 2-amino-4-metoxybifenylhydrochloridu a 3,14 g
4-kyanomorfolinu v 25 ml m-krezolu se zahřívala 20 hodin na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal N-(4-metoxy-2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidin o teplotě tání 140 až 142 ’C, který byl překrystalován z etylacetátu. 1,2 g N-(4-metoxy-2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidinu se rozpustilo v 10 ml metanolu a nechalo se reagovat s 1,45 g kyseliny fumarové na N-(4-metoxy-2-bifenylyl)morfolin-4-karboximidinfumarát o teplotě tání 120 °C (za rozkladu), který byl překrystalován ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:1.
Příklad 10
K suspenzi 1,65 g N-acetyl-m-anisidinu a 1,69 g dusičnanu stříbrného v 10 ml trichlormetanu o teplotě 5 ’C se přidalo po
-16CZ 280182 B6 kapkách 5 ml trifluoracetanhydridu. Reakční směs se míchala 6 hodin při teplotě 5 °C a 12 hodin při teplotě 23 ’C, načež se vlila do směsi vody s ledem. Extrakcí lepivého zbytku dichlořmetaném se získal pevný produkt, který se vyčistil na sloupci oxidu křemičitého s použitím směsi etylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Tímto způsobem byl připraven N-acetyl-2-nitro-5-metoxyanilin ve formě žlutých jehliček o teplotě tání 129 'C. N-deacetylace byla provedena zahříváním s roztokem 0,3 g hydroxidu sodného v 10 ml etanolu k varu pod zpětným chladičem. Získal se tak 2-nitro-5-metoxyanilin o teplotě tání 115 °C.
Suspenze 3,7 g 2-nitro-5-metoxyanilinu v 25 ml vody se zahřívala 30 minut při teplotě 80 C s 7,7 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Pak se k ní přidal při teplotě 0 C po kapkách roztok
1,8 g dusitanu sodného v 5 ml vody. Po 1 hodině se směs zfiltrovala a filtrát se přidal při 23 ’C k 3,9 ml 35% vodného roztoku dimetylaminu a 8,2 g uhličitanu sodného v 340 ml vody. Po 12 hodinách při 23 ’C se pevný produkt odfiltroval a rozpustil v 100 ml benzenu. Roztok se zahřál pod zpětným chladičem k varu a přidaly se k němu 4 g kyseliny p-toluensulfonové, načež se směs zahřívala 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem v Dean-Starkově vodním odlučovači. Reakční směs se nechala stát 48 hodin a pak se rozdělila mezi studený 10% vodní roztok hydroxidu sodného a dichlormetan. Po odpaření organické vrstvy zůstal olej, který se vyčistil na sloupci oxidu křemičitého s použitím směsi etylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Tímto způsobem byl připraven
5-metoxy-2-nitrobifenyl, který se rozpustil v 30 ml etanolu a roztok se zahříval k varu pod zpětným chladičem 8 hodin s 5,3 g sirníku sodného. Vyčištěním produktu na sloupci oxidu křemičitého se získal 2-amino-5-metoxybifeny.l, který se převedl na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou o teplotě tání 167 ’C.
0,9 g 2-amino-5-metoxybifenylhydrochloridu se zahřívalo s 0,45 g 9-kyanopiperidinu v 1 ml m-krezolu 8 hodin při teplotě 140 ’C, čímž se získal N-(5-metoxy-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin, který byl překrystalován ze směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:9. Tímto způsobem byl připraven N-(5-metoxy-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin ve formě světle hnědých krystalů o teplotě táni 155 °C.
Příklad 11
Směs 1,09 g 2-amino-3’-metylbifenylhydrochloridu, 0,6 g N-kyanopiperidinu a 0,5 ml m-krezolu se zahřívala 3 hodiny na 100 ’C, čímž se získal N-(3’-metyl-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin o teplotě tání 131 ’C.
Příklad 12
Směs 18 g 4-metansulfonyljodbenzenu, 12,7 g 2-bromnitrobenzenu a 12 g měděného prášku se zahřívala 30 hodin při teplotě
120 °C. Zbytek se vyčistil chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, přičemž se eluoval postupně směsmi etylacetátu v hexanu v poměru 5 : 95, 10 : 90, 25 : 75 a 40 : 60, čímž se získal
4'-metansulfonyl-2-nitrobifenyl o teplotě tání 178 °C.
-17CZ 280182 B6 g 4’-metansulfonyl-2-nitrobifenylu se zahřívalo 6 hodin na teplotu 90 až 95 °C se 17,3 g hydratovaného sirníku sodného a 100 ml etanolu, čímž se získal 2-amino-4'-metansulfonylbifenyl o teplotě tání 164 až 165 ’C.
Směs 2,3 g 2-amino-4'-metansulfonylbifenylhydrochloridu,
1,3 g N-kyanopiperidinu a 10 ml m-krezolu se zahřívala 10 hodin na teplotu 90 až 95 ’C. Tímto způsobem byl připraven N-(4'-metansulfonyl-2-bifenylyl)piperidin-l-karboxamidin o teplotě tání 128 až 129 ’C, který byl překrystálován z hexanu.
Příklad 13
Směs 7,7 g 2-amino-4-metylbifenylhydrochloridu a 5,9 g 4-kyanomorfolinu v 45 ml m-krezolu se zahřívala 15 hodin na teplotu 90 až 95 ’C. Získal se tak N-(4-metyl-2-bifenylyl)morfolin-4-karboxamidin o teplotě tání 154 až 155 °C, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 14
0,4 g 2-amino-5-metoxybifenylhydrochloridu se zahřívalo s 0,3 ml Ν,Ν-dimetylkyanamidu v 0,5 ml m-krezolu 8 hodin při teplotě 110 ’C a zbytek se trituroval s éterem a nechal vykrystalovat ze směsi acetonu a éteru v poměru 1:1, čímž se získal N-(5-metoxy-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinhydrochlorid o teplotě tání 160 ’C.
Příklad 15
Roztok 1,7 ml bromu v 20 ml metanolu se nasytil bromidem draselným a v průběhu 1 hodiny se přidal při teplotě -5 ’C k roztoku 7,3 g thiokyanátu draselného a 5,07 g 2-bifenylaminu v 80 ml metanolu. Reakční směs se udržovala 1 hodinu na teplotě 23 ‘C, načež se vlila do směsi ledu s vodou a její pH se upravilo na hodnotu 8 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Extrakci s dichlormetanem se získal 2-aminobifenyl-5-thiokyanát.
K roztoku 11,06 g 2-aminobifenyl-5-thiokyanátu v 260 ml etanolu se během 15 minut při teplotě 15 ’C přidaly 3 g borohydridu sodného. Směs se zahřívala 15 minut k varu pod zpětným chladičem. 85% vodný roztok 3,2 g hydroxidu sodného se zředil 60 ml etanolu a po kapkách se přidal při teplotě 10 ’C k této směsi. Pak se přidal roztok 3,4 ml metyljodidu v 25 ml etanolu a směs se míchala 2 hodiny při teplotě 23 ’C. Přidala se studená voda a směs se extrahovala éterem. Tímto způsobem byl připraven 2-amino-5-metylthiobifenyl.
Reakcí 1,6 g 2-amino-5-metylthiobifenylhydrochloridu s 0,83 g Ν,Ν-dimetylkyanamidu v 1 ml m-krezolu při teplotě 80 ’C po dobu 6 hodin se získal bezbarvý produkt, který se rozpustil v 50 ml metanolu a nechal se zreagovat s roztokem 0,61 g kyseliny fumarové v 50 ml metanolu na N,N-dimetyl-N'-(5-metylthio-2-bifenylyl)guanidinhemifumarát ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 207 °C.
-18CZ 280182 B6
Příklad 16
K roztoku 3 g 4’-acetyl-2-nitrobifenylu, připraveného postupem, popsaným v J. Chem. Soc. C, 840, 1966, v 100 ml etylacetátu se za současného míchání a chlazení na 0 °C přidalo po malých dávkách během 15 minut 13,1 g chloridu cínatého. Reakční směs se míchala 10 hodin při teplotě místnosti a pak se rozdělila mezi 40 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml etylacetátu. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestilovalo. Destilační zbytek se převedl na 4’-acetyl-2-aminofenylhydrochlorid.
Reakcí 2,6 g bezvodého 4'-acetyl-2-aminobifenylhydrochloridu s 2,5 ml Ν,Ν-dimetylkyanamidu v 7 ml m-krezolu při 80 C po dobu 5 hodin se získalo 2,3 g N-(4'-acetyl-2-bifenylyl)-N’,Ν'-dimetylguanidinu ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 174 až 175 ’C, který byl překrystalován ze směsi acetonu a hexanu.
Reakcí 1,3 g volné báze v 5 ml metanolu s 0,54 g kyseliny fumarové v 2 ml metanolu se získal N-(4'-acetyl-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinfumarát ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 194 až 195 ’C, který byl překrystalován z metanolu.
Příklad 17 g 3-metyl-2-nitrobifenylu se zahříval 28 hodin na teplotu 90 až 95 °C s 4,5 g hydratovaného sirníku sodného a 25 ml etanolu, čímž se získal 2-amino-3-metylbifenyl o teplotě tání 66 až 67 ’ C, který byl překrystalován z hexanu a převeden na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou.
Směs 2,65 g 2-amino-3-metylbifenylhydrochloridu, 1,3 g N,N-dimetylkyanamidu a 20 ml m-krezolu se zahřívala 18 hodin na teplotu 90 až 95 “C. Tímto způsobem byl připraven N,N-dimetyl-N’-(3-metyl-2-bifenylyl)guanidin ve formě bezbarvého pevného produktu, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 18
Směs 2,98 g 2-amino-6-metylbifenylhydrochloridu, 1,46 g N,N-dimetylkyanamidu a 25 ml m-krezolu se zahřívala 6 hodin na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N,N-dimetyl-N-(6-metyl-2-bifenylyl)guanidin o teplotě tání 181 až 182 °C, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 19 .
Směs 3,6 g 2-amino-5-fluorbifenylhydrochloridu, 1,68 g N,N-dimetylkyanamidu a 25 ml m-krezolu se zahřívala 8 hodin při teplotě 90 až 95 °C, čímž se získal N-(5-fluor-2-bifenylyl)-N',N’-dimetylguanidin o teplotě tání 160 až 161 °C, který byl překrystalován z hexanu.
-19CZ 280182 B6
Příklad 20
Směs 3,6 g 2-amino-3'-fluorbifenylhydrochloridu, 1,7 g N,N-dimetylkyanamidu a 25 ml m-krezolu se zahřívala 8 hodin při teplotě 90 až 95 ’C, čímž se získal N-(3'-fluor-2-bifenylyl)-N’,N’-dimetylguanidin o teplotě tání 109 až 110 ’C ve formě bezbarvého pevného produktu, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 21
Směs 1 g 2-amino-3'-metylbifenylhydrochloridu, 0,67 ml N,N-dimetylkyanamidu v 1 ml m-krezolu se zahřívala 3 hodiny na 100 °C, čímž se získal N,N-dimetyl-N'-(3'-metyl-2-bifenylyl)guanidin o teplotě tání 116 ’C, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 22
Směs 3,3 g 2-amino-4'-metansulfonylbifenylhydrochloridu,
1,55 ml Ν,Ν-dimetylkyanamidu a 10 ml m-krezolu se zahřívala 14 hodin na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N,N-dimetyl-N’-(4'-metansulfonyl-2-bifenyl)guanidin o teplotě tání 94 až 95 °C, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 23
Směs 5,3 g 2-amino-4'-metylbifenylhydrochloridu, 2,55 g N,N-dimetylkyanamidu a 25 ml m-krezolu se zahřívala 10 hodin na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N,N-dimetyl-N'-(4'-metyl-2-bifenylyl)guanidin o teplotě tání 147 až 148 ’C, který byl překrystalován z hexanu.
Příklad 24
Roztok 20,2 g hydroxidu draselného v 250 ml etanolu se přidal za současného míchání k roztoku 50 g 4-nitrofenolu v 250 ml etanolu. Po kapkách se přidalo 60,71 g benzylbromidu a směs se zahřívala 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem a pak se nechala stát přes noc. Pevný produkt se odfiltroval, promyl etanolem, suspendoval ve vodě na 30 minut a pak se odfiltroval a vysušil ve vakuu. Pevným produktem byl 4-benzyloxynitrobenzen.
K roztoku 25 g 4-benzyloxynitrobenzenu v 800 ml etanolu se přidalo 40 g monohydrátu hydrogensulfidu sodného a reakční směs se zahřívala 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestilovalo a ke zbytku se přidala voda a pak se extrahoval do éteru. Éterový extrakt se vysušil a odpařil, čímž se získal
4-benzyloxyanilin, který se vyčistil extrakcí s hexanem. K suspenzi 11,05 g uhličitanu vápenatého ve směsi 100 ml dichlormetanu a 100 ml vody se za současného míchání přidalo při 0 °C 12,63 g thiofosgenu. Během 30 minut se při 0 ’C přidal po kapkách roztok
16,5 g p-benzyloxyanilinu v 100 ml dichlormetanu. Směs se míchala 4 hodiny při 15 ’C, načež se oddělila organická vrstva, vysušila se a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se extrahoval do vrou
-20CZ 280182 B6 čího hexanu, čímž se získal 4-benzyloxyfenylizothiokyanát o teplotě tání 69 ’C.
K roztoku 17,3 g 4-benzyloxyfenylizothiokyanátu v 100 ml etanolu se při 10 C přidalo 150 ml 25% vodného roztoku amoniaku. Směs se míchala 6 hodin a pak se nechala stát přes noc. N-(4-benzyloxyfenyl)thiomočovina o teplotě tání 184 až 185 ’C se odfiltrovala a vysušila sáním.
K 11,34 g N—(4-benzyloxyfenyl)thiomočoviny, suspendované v 80 ml vroucí vody, se přidal roztok 25,2 g hydroxidu draselného v 70 ml vody. Pak se přidal horký roztok 71,5 g trihydrátu octanu olovnatého v 80 ml vody a směs se zahřívala 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a zfiltrovala se za horka. Filtrát se ochladil, okyselil na pH 7 kyselinou octovou a extrahoval se dichlormetanem, čímž se získal 4-benzyloxyfenylkyanamid ve formě bílého pevného produktu, který se vyčistil ultrarychlou chromatografii (popsanou v publikaci Still a kol., J. Org. Chem., 1978, 43, 2823-2925) přes oxid křemičitý s použitím hexanu a chloroformu jako elučních činidel. Tímto způsobem se získal 4-benzyloxyfenylkyanamid o teplotě tání 105 ’C.
K roztoku 6,3 g 4-benzyloxyfenylkyanamidu v 450 ml acetonu se za současného míchání přidalo 9,6 g uhličitanu draselného. Pak se přidal roztok 9 g metyl-4-toluensulfonátu v 50 ml acetonu a směs se míchala 7 hodin. Rozpouštědlo se oddestilovalo a zbytek se suspendoval ve vodě a extrahoval se do dichlormetanu. Extrakt se vysušil síranem sodným a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se trituroval se směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1, čímž se získal N-metyl-4-benzyloxyfenylkyanamid o teplotě tání 116 °C.
K suspenzi 3 g 2-aminobifenylhydrochloridu v 8 ml m-krezolu se přidalo 3,6 g N-metyl-4-benzyloxyfenylkyanamidu a směs se zahřívala 3 hodiny na teplotu 90 až 95 “C, načež se vnesla do vody. Vodná vrstva se po přidání pevného hydrogenuhličitanu sodného extrahovala éterem. Extrakt se vysušil síranem sodným a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se extrahoval do vroucího hexanu, čímž se získal N-(4-benzyloxyfenyl)-N'-(2-bifenyD-N-metylguanidin.
Reakcí 3 g N-(4-benzyloxyfenyl)-N'-(2-bifenylyl)-N-metylguanidinu ve 150 ml metanolu s vodíkem za tlaku 27,45 MPa v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí po dobu 8 hodin se připravil N-(2-bifenyl)-N-(4-hydroxyfenyl)-Ν'-metylguanidin, který se převedl na svou fumarátovou sůl o teplotě tání 212 ’C, která se překrystalovala ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:1.
Příklad 25
Směs 30 g 3-metylthiojodbenzenu, 24 g 2-nitrobrombenzenu a 23 g měděného prášku se zahřívala 34 hodin na teplotu 120 C. Zbytek se vyčistil chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím hexanu jako elučního činidla. Získal se tak 3'-metylthio-2-nitrobifenyl o teplotě táni 42 až 43 ’C.
g 3'-metylthio-2-nitrobifenylu se zahřívalo 5 hodin na 90 až 95 ’C s 15,6 g hydratovaného sirníku sodného a 200 ml etanolu,
-21CZ 280182 B6 čímž se získal 2-amino-3'-metylthiobiofenyl o teplotě tání 114 až 115 *C ve formě hnědého oleje, který se převedl na sůl s kyselinou chlorovodíkovou.
Směs 3,3 g 2-amino-3’-metylthiobifenylhydrochloridu, 1,55 ml Ν,Ν-dimetylkyanamidu a 10 ml m-krezolu se zahřívala 14 hodin na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N,N-dimetyl-N'-(3'-metylthio-2-bifenylyl)guanidin o teplotě tání 94 až 95 ’C, který se překrystaloval z hexanu.
Příklady 26 až 60
Směs A g sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém R; je fenyl, připravené postupem, popsaným v následujících postupech přípravy A až G, B g aminu obecného vzorce HNR3R4 a C ml etanolu se zahřívala po dobu D hodin na parní lázni na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získaly produkty, identifikované v tabulce 1.
Poznámky v tabulce 1 znamenají:
1) Volná báze překrystalovaná z etylacetátu.
2) Volná báze překrystalovaná z hexanu.
3) Volná báze byla převedena na svou sůl s kyselinou fumarovou, která byla překrystalovaná z metanolu. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce 1.
4) Volná báze byla překrystalovaná ze směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
5) Produktem reakce byl olej, který byl vyčištěn na sloupci oxidu hlinitého s použitím směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a potom etylacetátu jako elučních činidel, čímž se získala volná báze, která se převedla na svou sůl s kyselinou fumarovou a tato se překrystalovala ze směsi acetonu a éteru v poměru 1:1.
6) Reakční směs se zahřívala 8 hodin na teplotu 55 až 60 ’C.
7) Volná báze se převedla na svou sůl s kyselinou fumarovou, která se překrystalovala ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:2.
8) Volná báze se převedla na svou sůl s kyselinou fumarovou, která se překrystalovala ze směsi 2-propanolu a izolovala se ve formě hemihydrátu.
9) Produkt byl izolován ve formě svého 3/4 fumarátu.
10) Produkt byl převeden na hemifumarát, který byl překrystalován ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:3 a izolován ve formě hemihydrátu.
11) Reakční směs se zahřívala 16 hodin na 55 až 60 °C.
-22CZ 280182 B6
12) Reakční směs se zahřívala 2 hodiny na teplotu 90 až 95 ’C, načež se přidalo 80 mg 4-dimetylaminopyridinu a v zahřívání bylo pokračováno po dobu dalších 4 hodin.
13) Volná báze byla překrystalována ze směsi etylacetátu a hexanu v poměru 3:2.
14) Reakcí se získal pevný produkt, který byl vyčištěn chromatografií na sloupci oxidu hlinitého s použitím dichlormetanu a potom směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 98:2 jako elučních činidel. Potom se nechal produkt vykrystalovat z etylacetátu.
15) Produkt se extrahoval dichlormetanem a potom hexanem, čímž se získaly bezbarvé krystaly.
16) Reakce byla provedena v dimetoxyetanu.
17) Volná báze byla převedena na svou sůl s kyselinou fumarovou, která byla překrystalována ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:1.
18) Volná báze se nechala reagovat s 2 ekvivalenty kyseliny fumarové na hygroskopický pevný produkt, jehož teplota tání nebyla změřena.
-23CZ 280182 B6
Tabulka 1
Příklad R5 HNRjR^ A B C D Teplota tání *C Poznámky
26 H piperidin 4 2,1 30 6 123 až 124 (1)
27 H 1,2,5,6-tetrahydropyridin 3 1,54 30 2 111 až 112 (2)
28 H 4-metylpiperidin 3 2,3 40 10 110 až 112 (2)
29 H 4-hydroxypiperidin 5,3 3,4 30 8 218 až 219 (3)
30 4-F 4-hydroxypiperidin 3 1,7 30 2 150 až 152 (1)
31 5-F 4-hydroxypiperidin 2,8 1,5 25 5 146 až 147 (1) (16)
32 3-Me 4-hydroxypiperidin 3 1 30 15 186 až 187 (1) (16)
33 5-Me 4-hydroxypiperidin 3 1,75 30 1 144 až 145 (4)
34 4-SMe 4-hydroxypiperidin 2,4 1,2 30 1 128 až 129 ' (i)
35 5-SMe 4-hydroxypiperidin 1,2 1,5 2 6 100 (rozklad) (5)
36 H 4-metoxypiperidin 1,7 2 20 1 133 až 134 (2)
37 H 3-metoxypiperidin 2,8 2 20 116 až 118 (2) (6)
38 H 3-hydroxymetylpiperidin 1,5 2 20 0,75 202 až 204 (7)
39 H 4-hydroxymetylpiperidin 2,8 2 25 1 160 až 162 (8)
40 H 4-metoxyiminopiperidin 1,5 2 20 168 až 169 (2) (11)
41 H 4-hydroxy-4-metylpiperidin 2,3 1,5 25 2 134 až 136 (1)
42 H 4-dimetylkarbamoylpiperidin 3 2,9 30 3 159 až 160 (1)
43 5-SMe moríolin 1,8 1 25 6 95 (9)
44 H 2-metylmorfolin 3 2 25 2 140 až 142 (4)
45 H 3,3-dimetylmorfolin 3,9 4,6 40 2 185 až 186 (10)
46 H thiomorfolin 4 2,6 30 5 148 až 149 (1)
47 H thiomorfolin-1,1-dioxid 2,4 2 20 218 až 220 (1) (12)
48 H 3-hydroxypyrrolidin 3,7 2 20 2 90 až 92 (13)
49 H 1-metylpiperazin 3 3 40 6 128 až 130 (2)
50 4-F 1-metylpiperazin 3 3 30 3 143 až 145 (2)
51 5-F 1-metylpiperazin 2,7 1,4 25 5 112 až 113 (2) (16)
52 3-Me 1-metylpiperazin 3 1,4 30 18,5 115 až 116 (14) (16)
53 5-Me 1-metylpiperazin 1,7 1,8 20 1 118 až 120 (2)
54 4-SMe 1-metylpiperazin 3 2,5 30 1 152 až 153 (1)
55 5-SMe 1-metylpiperazin 2 1,8 25 5 89 (15)
56 H 1-etylpiperazin 3,5 2,5 30 8 145 až 147 (2)
57 H 1-(2-hydroxyety1)piperaz in 1,5 2 20 2 136 až 137 (1)
58 H 2-(2-metylaminoety1)pyridin 3 2,7 25 4 102 až 104 (2)
59 H N-ety1-2-metoxyetylamin 3,88 2 30 2,5 71 až 72 (16) (17)
60 H N-metyl-N-(2-dimetylamino- 3 2,05 30 4 (18)
etyl)amin
Postup přípravy A
Reakcí 10 g 2-aminobifenylu s 10,2 g thiofosgenu ve směsi ml dioxanu a 50 ml vody při teplotě 0 až 5 ’C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin za současného
-24CZ 280182 B6 míchání se získal 2-bifenylylizothiokyanát ve formě žlutého oleje.
Reakcí 9,1 g 2-bifenylylizothiokyanátu v 25 ml etanolu s 50 ml 25% vodného roztoku amoniaku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin se získala N-(2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 187 až 188 eC.
Suspenze 7,8 g N-(2-bifenylyl)thiomočoviny v 60 ml vody se nechala zreagovat s roztokem 19,15 g hydroxidu draselného v 60 ml vody, přidalo se 12,96 g trihydrátu octanu olovnatého v 60 ml vody a reakční směs se zahřívala 30 minut na teplotu 90 až 95 ’C, načež se zfiltrovala. Filtrát se okyselil za současného chlazení kyselinou octovou, čímž se získal 2-bifenylylkyanamid ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 85 až 87 ’C.
Postup přípravy B
Ze směsi 8,78 g benzoylizothiokyanátu, 9,85 g 2-amino-3-metylbifenylu a 75 ml dichlormetanu se po 2 hodinách při teplotě místnosti získala N-benzoyl-N'-(3-metyl-2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě táni 172 až 173 ’C.
Směs 16,2 g N-benzoyl-N'-(3-metyl-2-bifenylyl)thiomočoviny, 2 g hydroxidu sodného a etanolu se zahřívala 2 hodiny pod zpětným chladičem k varu, čímž se získala N-(3-metyl-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě pěnovítého produktu.
Směs 11,3 g N-(3-metyl-2-bifenylyl)thiomočoviny, 17,7 g trihydrátu octanu olovnatého, 26,1 g hydroxidu draselného a 50 ml vody se zahřívala 30 minut na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal 3-metyl-2-bifenylylkyanamid ve formě žlutého oleje.
Postup přípravy C
Reakcí 12 g 2-amino-4-fluorbifenylu s 9,6 g thiofosgenu ve směsi 20 ml dioxanu a 100 ml vody po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 ’C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se získal
4-fluor-2-bifenylylizothiokyanát ve formě světle žlutého oleje.
Reakcí 12 g 4-fluor-2-bifenylylizothiokyanátu v 10 ml etanolu s 40 ml 25% vodného roztoku amoniaku po dobu 8 hodin při teplotě místnosti se získala N-(4-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě bílého pevného produktu o teplotě tání 185 až 187 ’C.
Suspenze 11 g N-(4-fluor-2-bifenylyl)thiomočoviny v 70 ml vody se nechala reagovat s roztokem 25,2 g hydroxidu draselného v 70 ml vody. Přidalo se 17 g trihydrátu octanu olovnatého v 70 ml vody a reakční směs se zahřívala 40 minut na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal 4-fluor-2-bifenylylkyanamid o teplotě tání 68 až 70 °C.
-25CZ 280182 B6
Postup přípravy D
Reakcí 7,8 g 2-amino-5-fluorbifenylu se 7,2 g thiofosgenu ve směsi 15 ml dioxanu a 60 ml vody po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se získal 5-fluor-2-bifenylylizothiokyanát ve formě hnědého oleje.
Reakcí 9,3 g 5-fluor-2-bifenylylizothiokyanátu v 40 ml etanolu a 80 ml 28% vodného roztoku amoniaku po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se získala N-(5-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě žlutého pevného produktu o teplotě tání 188 až 190 °c.
Suspenze 8 g N-(5-fluor-2-bifenylyl)močoviny v 40 ml vody se nechala reagovat s roztokem 18,2 g hydroxidu draselného v 40 ml vody, načež se přidal roztok 12,3 g trihydrátu octanu olovnatého v 70 ml vody. Reakční směs se zahřívala 1 hodinu na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal 5-fluor-2-bifenylylkyanamid ve formě žlutého oleje.
Postup přípravy E
Reakcí 7 g 2-amino-5-metylbifenylu s 5,7 g thiofosgenu ve směsi 20 ml dioxanu v 50 ml vody po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 ’C a pak po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se získal
5- -metyl-2-bifenylylizothiokyanát ve formě žlutého oleje.
Reakcí 7,5 g 5-metyl-2-bifenylylizothiokyanátu v 20 ml etanolu s 60 ml 25% vodného roztoku amoniaku po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se získala N-(5-metyl-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 ’C.
Suspenze 6,5 g N-(5-metyl-2-bifenylyl)thiomočoviny v 50 ml vody se nechala reagovat s roztokem 15 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Přidalo se 10,2 g trihydrátu octanu olovnatého v 50 ml vody a směs se zahřívala 1 hodinu na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal 5-metyl-2-bifenylylkyanamid ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 80 ’C.
Postup přípravy F
Směs 27,6 g 4-metylthio-2-nitroanilinu, 22,5 ml amylnitritu a 4,5 g chloridu měďnatého v 250 ml bezvodého benzenu se zahřívala 9 hodin k varu pod zpětným chladičem, čímž se získal 4-metylthio-2-nitrobifenyl o teplotě tání 51 až 52 C.
g 4-metylthio-2-nitrobifenylu se redukovalo 64 g hydratovaného chloridu cínatého v 300 ml etylacetátu 15 hodin při teplotě místnosti, čímž se získal 2-amino-4-metylthiobifenyl ve formě žlutého oleje.
Reakcí 10,8 g 2-amino-4-metylthiobifenylu s 4,6 ml thiofosgenu ve směsi 10 ml dioxanu a 200 ml vody při 10 ’C a pak při teplotě místnosti po dobu 15 hodin se získal 4-metylthio-2-bifenylylizo- thiokyanát ve formě žlutého oleje.
-26CZ 280182 B6
Reakcí 11,5 g 4-metylthio-2-bifenylylizothiokyanátu, 100 ml etanolu a 20 ml 25% vodného roztoku amoniaku po dobu 15 hodin při teplotě místnosti se získala N-(4-metylthio-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 166 až 167 *C.
Směs 9,6 g N-(4-metylthio-2-bifenylyl)thiomočoviny, 8,5 g hydroxidu draselného, 12,5 g trihydrátu octanu olovnatého a 165 ml vody se zahřívala 30 minut na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal 4-metylthio-2-bifenylylkyanamid.
Postup přípravy G
K roztoku 10,3 g 2-amino-5-metylthiobifenylu v 120 ml trichlormetanu se při teplotě 5 °C přidalo 9,44 g benzoylizothiokyanátu. Směs se udržovala po dobu 12 hodin na teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo zčásti oddestilovalo. Výsledný pevný produkt se suspendoval v hexanu, oddělil se filtrací a přidal se k vroucímu roztoku 24,5 g hydroxidu sodného v 200 ml vody. Tímto způsobem se získala 5-metylthio-2-bifenylylthiomočovina.
Směs 9 g 5-metylthio-2-bifenylylthiomočoviny a roztoku 9 g hydroxidu draselného v 150 ml vody se zahřívala k varu a přidal se k ní roztok 12,8 g trihydrátu octanu olovnatého v 85 ml vody. Směs se zahřívala 1 hodinu pod zpětným chladičem k varu, načež se zfiltrovala. Filtrát se zneutralizoval přídavkem 4 ml chladné ledové kyseliny octové, čímž se získal 5-metyl-thio-2-bifenylylkyanamid o teplotě tání 85 ’C.
Příklad 61
Směs 8,8 g N-benzylpiperazinu, 4,3 ml metansulfonylchloridu a 20 g bezvodého uhličitanu draselného v 100 ml bezvodého acetonitrilu se míchala 5 hodin při teplotě místnosti, čímž se získal N-benzyl-N’-metansulfonylpiperazin o teplotě tání 115 až 116 ’C.
Směs 12,4 g N-benzyl-N’-metansulfonylpiperazinu, 5,1 ml cyklohexenu, 2 g 10% palladia na uhlí a 120 ml metanolu se zahřívala 7 hodin pod zpětným chladičem k varu, čímž se získal 1-metansulfonylpiperazin o teplotě tání 90-91 ’C.
Směs 3,8 g 2-bifenylylkyanamidu, 3,8 g 1-metansulfonylpiperazinu a 60 ml etanolu se zahřívala 12 hodin na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal N-(2-bifenylyl)-4-metansulfonylpiperazin-1-karboxamidin o teplotě tání 178 až 180 ’C, který se překrystaloval z etanolu.
Příklad 62
Směs 2,5 g N-(2-bifenylyl)kyanamidu, 5,8 g 4-piperidonhydrochloridu, 4,4 g hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml etanolu se míchala 4 dny při teplotě místnosti, čímž se získal N-(2-bifenylyl ) -4-piperidon-l-karboxamidin o teplotě tání 139 až 140 °C, který se překrystaloval ze směsi dimetoxyetanu a hexanu v poměru
1:2.
-27CZ 280182 B6
Příklad 63
Směs 26,8 g 3-metansulfonyljodbenzenu, 19,2 g 2-nitrobrombenzenu a 18,2 g práškové mědi se zahřívala 27 hodin při teplotě 120 ’C. Zbytek se vyčistil chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, který se eluoval nejdříve hexanem a potom směsmi etylacetátu a hexanu, v nichž se obsah etylacetátu postupné zvyšoval na 60 %. Získal se tak 3’-metansulfonyl-2-nitrobifenyl o teplotě tání 124 až 125 ’C.
g 3’-metansulfonyl-2-nitrobifenylu se zahřívalo 10 hodin při teplotě 90 až 95 *C s 51 g hydratovaného sulfidu sodného a 400 ml etanolu, čímž se získal 2-amino-3'-metansulfonylbifenyl o teplotě tání 114 až 115 ’C.
Ze směsi 4 g benzoylizothiokyanátu, 6,1 g 2-amino-3’-metansulf onylbif enylu a 30 ml dichlormetanu se po 2 hodinách při teplotě místnosti N-benzoyl-N'-(3’-metansulfonyl-2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 179 až 180 'C.
Směs 8,2 g N-benzoyl-N'-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)thiomočoviny, 0,9 g hydroxidu sodného a 20 ml etanolu se zahřívala pod zpětným chladičem k varu po dobu 1,5 hodiny, čímž se získala N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě pánovitého produktu.
Směs 6,1 g N—(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)thiomočoviny,
7,6 g trihydrátu octanu olovnatého, 11,2 g hydroxidu draselného a 30 ml vody se zahřívala 30 minut na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)kyanamid ve formě žlutého oleje.
Směs 2,7 g N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)kyanamidu a 25 ml 33% roztoku dimetylaminu v etanolu se zahřívala 3 hodiny, čímž se získal N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)-N',N'-metylguanidin o teplotě tání 113 až 114 °C, který se překrystaloval z etylacetátu.
Příklad 64
Reakcí 8,7 g 2-amino-4'-chlorbifenylu a 7,4 g thiofosgenu ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml vody při teplotě 0 až 5 ’C po dobu 20 minut a potom při teplotě místnosti,po dobu 3 hodin se získal 4'-chlor-2-bifenylylizothiokyanát o teplotě tání 63 ’C ve formě žlutého pevného produktu.
Reakcí 7,6 g 4'-chlor-2-bifenylylizothiokyanátu v 100 ml etanolu s 15 ml 25% vodného roztoku amoniaku po dobu 18 hodin při teplotě místnosti se získala N-(4'-chlor-2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 175 až 177 “C.
Suspenze 7,1 g N-(4'-chlor-2-bifenylyl)thiomočoviny v 60 ml vody se nechala reagovat s 15,1 g hydroxidu draselného v 60 ml vody. Přidalo se 10,3 g trihydrátu octanu olovnatého a směs se zahřívala 1 hodinu při teplotě 90 až 95 ’C, čímž se získal
4'-chlor-2-2-bifenylylkyanamid o teplotě tání 106 až 107 °C.
-28CZ 280182 B6
Směs 2,2 g 4'-chlor-2-bifenylylkyanamidu a 5 ml 33% roztoku dimetylaminu v etanolu se zahřívala 2 hodiny při teplotě 90 až 95 ’C, čímž se získal N,N-dimetyl-N'-(4'-chlor-2-bifenylyl)guanidin o teplotě tání 150 až 152 °C, který se překrystaloval z hexanu.
Příklad 65
Směs 1,5 g 2-amino-4'-fluorbifenylu a 1,3 g benzoylizothiokyanátu v 20 ml dichlormetanu se zahřívala pod zpětným chladičem k varu 6 hodin, čímž se získala N-benzoyl-N'-(4'-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 123 až 124 “C.
Směs 2,8 g N-benzoyl-N’-(4'-fluor-2-bifenylyl)thiomočoviny, 0,4 g hydroxidu sodného a 10 ml vody se zahřívala 8 hodin při teplotě 90 až 95 °C, čímž se získala N-(4'-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 140 až 142 °C.
Směs 1,4 g N-(4'-fluor-2-bifenylyl)thiomočoviny, 2,15 g trihydrátu octanu olovnatého a 3,18 g hydroxidu draselného v 60 ml vody se zahřívala 1 hodinu na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal 4'-fluor-2-bifenylylkyanamid ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 95 až 96 ’C.
Směs 1 g 4'-fluor-2-bifenýlylkyanamidu a 0,6 g 4-hydroxypiperidinu v 10 ml etanolu se zahřívala 3 hodiny při teplotě 90 až 95 ’C, čímž se získal N-(4'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin -1-karboxamidin ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 132 až 133 °C, který se překrystaloval z etylacetátu.
Příklad 66
Reakcí 5 g 2-amino-2'-fluorbifenylu se 4,4 g benzoylizothiokyanátu ve 120 ml dichlormetanu po dobu 8 hodin při teplotě místnosti se získala N-benzoyl-N'-(2'-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 110 až 111 ’C.
Směs 9,5 g N-benzoyl-N'-(2'-fluor-2-bifenylyl)thiomočoviny,
1,14 g hydroxidu sodného a 80 ml vody se zahřívala 8 hodin při teplotě 90 až 95 °C, čímž se získala N-(2'-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina ve formě bezbarvého produktu o teplotě tání 175 až 177 -C.
Směs 6 g N-(2'-fluor-2-bifenylyl)thiomočoviny, 9,25 g trihydrátu octanu olovnatého, 13,65 g hydroxidu draselného a 180 ml vody se zahřívala 3 hodiny při teplotě 90 až 95 ’C, čímž se získal 2’-fluor-2-bifenylylkyanamid ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě táni 68 až 69 C.
Směs 2,1 g 2'-fluor-2-bifenylylkyanamidu a 1,5 g N-metylpiperazinu v 25 ml etanolu se zahřívala 3 hodiny při teplotě 90 až ’C, čímž se získala volná báze, která se nechala reagovat s 1,78 g kyseliny fumarové v 70 ml metanolu, čímž se získal
N-(2'-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidindifumarát
-29CZ 280182 B6 o teplotě tání 201 až 202 'C, který se překrystaloval ze směsi metanolu a éteru v poměru 2:3.
Přiklad 67
Směs 2,5 g 2'-fluor-2-bifenylylkyanamidu a 1,4 g 4-hydroxypiperidinu v 30 ml etanolu se zahřívala 2 hodiny na parní lázni k varu pod zpětným chladičem, čímž se získal žlutý pěnovitý produkt, který se nechal reagovat s 1,3 g kyseliny fumarové v metanolu (10 ml), čímž se získal N-(2'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidinfumarát ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 214-215 *C, který se překrystaloval ze směsi etanolu a éteru v poměru 1:2.
Příklad 68
Reakcí 10 g 2-amino-3’-fluordifenylu a 9,2 g thiofosgenu ve směsi 15 ml dioxanu a 70 ml vody při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny se získal 3'-fluor-2-bifenylylizothiokyanát ve formě hnědého oleje.
Reakcí 3’-fluor-2-bifenylylizothiokyanátu (11,2 g) v 50 ml etanolu se 100 ml 28% vodného roztoku amoniaku po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se získala N-(3'-fluor-2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 157 až 159 °C.
Suspenze 10 g N-(3'-fluor-2-bifenyl)thiomočoviny v 50 ml vody se nechala reagovat s roztokem 22,8 g hydroxidu draselného v 50 ml vody a s roztokem 15,4 trihydrátu octanu olovnatého v 50 ml vody. Reakční směs se zahřívala 1 hodinu na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal 3'-fluor-2-bifenylylkyanamid.
Směs 4,1 g 3'-fluor-2-bifenylylkyanamidu a 1,95 g 4-hydroxypiperidinu v 30 ml 1,2-dimetoxyetanu se zahřívala 4 hodiny na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N-(3’-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 147 až 148 ’C, který se překrystaloval z etylacetátu.
Příklad 69
Směs 4,1 g 3'-fluor-2-bifenylylkyanamidu a 1,9 g N-metylpiperazinu v 30 ml 1,2-dimetoxyetanu se zahřívala 4 hodiny na teplotu 90 až 95 ’C, čímž se získal N-(3-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboxamidin o teplotě tání 117 až 118 °C, který se překrystaloval z hexanu.
Příklad 70
Směs 4 g 2-bifenylylkyanamidu, 2,5 g 3-hydroxypiperidinu a 30 ml etanolu se zahřívala 8 hodin na teplotu 90 až 95 °C, čímž se získal hnědý pevný produkt, který se vyčistil chromatografií na sloupci oxidu hlinitého, eluovaného postupné hexanem, směsmi dichlormetanu a hexanu v poměru 1:4, 2:3, 3:2 a 4:1 a potom směsí
-30CZ 280182 B6 dichlormetanu a metanolu v poměru 99:1. Tímto způsobem se získal pevný produkt, který se překrystaloval z etylacetátu, čími byl připraven N-(2-bifenylyl)-3-hydroxypiperidin-l-karboxamidin o teplotě tání 144 až 145 ’C.
Příklad 71
Směs 3,9 g 2-bifenylylkyanamidu, 4,5 g 4-piperidonoximu a 50 ml etanolu se míchala 6 hodin při teplotě místnosti a potom 5 hodin při teplotě 50 až 60 ’C, čímž se získal hnědý produkt, který se vyčistil chromatografií na sloupci oxidu hlinitého, eluovaného postupně hexanem, směsmi dichlormetanu a hexanu v poměru 1:4, 2:3, 3:2 a 4:1 a směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 99:1. Tímto způsobem se získal pevný produkt který se překrystalova z etylacetátu, čímž byl připraven N-(2-bifenylyl)-4-hydroxyiminopiperidin-l-karboxamidin o teplotě tání 175 až 176 ’C.
Příklad 72
Směs 4 g produkt z příkladu 49, 3,17 g jodistanu sodného, 10 ml vody a 100 ml metanolu se míchala 20 hodin při teplotě místnosti, čímž se získal N-(2-bifenylyl)thiomorfolin-l-oxid-4-karboxamidin o teplotě tání 170-171 °C, který se překrystaloval ze směsi 1,2-dimetoxyetanu a hexanu v poměru 1:1.
Příklad 73
Směs 10,4 g 4'-hydroxy-2-nitrobifenylu, 9,15 g dimetylsulfátu v 350 ml acetonu a 22 g bezvodého uhličitanu draselného se zahřívala 10 hodin k varu pod zpětným chladičem, čímž se získal olej, který se vyčistil sloupcovou chromatografií (150 g, 100 - 200 mesh) eluovaného hexanem. Tímto způsobem byl připraven 4'-metoxy-2-nitrobifenyl o teplotě tání 55 až 56 °C.
Redukcí 9,5 g 4’-metoxy-2-nitrobifenylu v 250 ml etylacetátu s 47 g dihydrátu chloridu cínatého při teplotě místnosti po dobu 16 hodin se získal 2-amino-4'-metoxybifenyl o teplotě tání 30 °C.
Reakcí 10 g 2-amino-4'-metoxybifenylu s 8,7 g thiofosgenu v 25 ml dioxanu a 80 ml vody při 0 ’C po dobu 3 hodin se získal 4'-metoxy-2-bifenylylizothiokyanát ve formě světle žlutého oleje.
Reakcí 12,7 g 4'-metoxy-2-bifenylylizokyanátu v 30 ml etanolu s 20 ml 28% vodného roztoku amoniaku při 0 ’C po dobu 2 hodin se získala N-(4'-metoxy-2-bifenylyl)thiomočovina o teplotě tání 158 až 159 ’C.
Reakci 14,7 g N-(4'-metoxy-2-bifenylyl)thiomočoviny s 9,3 g metyljodidu v 60 ml metanolu za mírného varu pod zpětným chladičem na horké vodní lázni po dobu 3 hodin se získal hydrojodid l-(4’-metoxy-2-bifenylyl)-2-metyl-2-thiopseudomočoviny ve formě polotuhého produktu. Reakcí 8 g shora uvedeného hydrojodidu ve
100 ml dichlormetanu s 25 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného při 0 ’C se získala l-(4'-metoxy-2-bifenylyl)-2-metyl-2-thio-31CZ 280182 B6 pseudomočovina ve formě světle žlutého pevného produktu o teplotě tání 94 až 96 ’C.
Směs 5,6 g l-(4’-metoxy-2-bifenylyl)-2-metyl-2-thiopseudomočoviny v 40 ml absolutního etanolu a 25 ml 33% roztoku dimetylaminu v etanolu se udržovala 3 měsíce při teplotě místnosti. Tímto způsobem se získal N-(4'-metoxy-2-bifenylyl)-Ν',N'-dimetylguanidin o teplotě tání 130 až 131 ’C, který se překrystaloval z etylacetátu.
Vzorek 1,5 g se nechal zreagovat s 0,6 g kyseliny fumarové v 10 ml metanolu na N-(4'-metoxy-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinfumarát o teplotě tání 190 až 191 “C, který se překrystaloval ze směsi metanolu a éteru v poměru 1:3.
Příklad 74
V následujícím popisu je objasněno použití sloučenin podle vynálezu při výrobě farmaceutických výrobků. V tomto popisu používaný výraz účinná látka znamená libovolnou sloučeninu podle vynálezu, zejména pak libovolnou sloučeninu, která je výsledným produktem některého z předcházejících příkladů.
a) Tobolky
Při přípravě tobolek se rozmělní a smísí 10 hmotnostních dílů účinné látky a 240 hmotnostních dílů laktózy. Směs se naplní do tvrdých želatinových tobolek, z nichž každá obsahuje jednotlivou dávku nebo část jednotlivé dávky účinné látky.
b) Tablety
Tablety se připraví z následujících složek:
hmotnostní díly
účinná látka 10
laktóza 190
kukuřičný škrob 22
polyvinylpyrrolidon 10
stearát hořečnatý 3
Účinná látka, laktóza a část škrobu se rozmělní, smísí a výsledná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v etanolu. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a zbývající částí škrobu. Směs se pak vylisuje v tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá obsahuje jednotlivou dávku nebo část jednotlivé dávky účinné látky.
c) Tablety s povlakem, rozpustným ve střevě
Připraví se tablety způsobem popsaným shora v odstavci b).
Pak se opatří obvyklým způsobem povlakem, rozpustným ve střevě, použitím 20% roztoku směsného esteru celulózy s kyselinou octovou a ftalovou a 3% roztoku dietylftalátu ve směsi etanolu s dichlormetanem v poměru 1:1.
-32CZ 280182 B6
d) Čípky
Při přípravě čípků se 100 dílů hmotnostních účinné látky inkorporuje do 1 300 dílů hmotnostních triglyceridového čípkového základu a směs se vytvaruje na čípky, z nichž každý obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (21)

1. Deriváty guanidinu obecného vzorce I (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých je fenylová skupina, popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, 3-metansulfonylovou skupinou, 4-metansulfonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce S(O)nRg, ve kterém n je číslo o hodnotě nula nebo 1 a Rg je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 je skupina obecného vzorce II — N (II) , \R7 ve kterém Rg a R7 mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, r4 je
a) atom vodíku
b) přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karbocyklickou skupinou, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo aminoskupinou, která může být popřípadě alkylována jednou nebo dvěma metylovými skupinami,
c) karbocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který může být popřípadě substiuován hydroxylovou skupinou, s výhradou, že R3, R4, Rg a R7 neznamenají všechny metylovou skupinu v případě, že Rx je fenylový zbytek, nebo
R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku a dusíku, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce IV
Ru =¾ w i R<
ve kterém
R4 má shora uvedený význam s tou výjimkou, že nemůže znamenat atom vodíku, R11 3e atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku a
E je alkylenové skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce V,
N G (V), ve kterém G je alkylenová skupina se popřípadě přerušenými atomem kyslíku, lovou skupinou, sulfonylovou skupinou
4 až 6 atomy uhlíku, atomem síry, sulfinynebo atomem dusíku, který může být popřípadě substituován
a) karbocyklickým kruhem, obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku
b) metylsulfonovou skupinou nebo
c) alkylovou skupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
-34CZ 280182 B6 přičemž shora uvedená alkylenová skupina může být popřípadě substituována
a) jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou,
b) hydroxylovou skupinou nebo jejím esterem,
c) metoxyskupinou,
d) oxoskupinou nebo jejím derivátem (například oximem nebo oximéterem) nebo
e) skupinou obecného vzorce S(O)mR8, ve kterém m je číslo o hodnotě nula nebo 1 a Rg je alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo ve kterém G je skupina obecného vzorce -CH2-CH=CH-(CH2)2nebo -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2- a
R5 představuje atom vodíku nebo jeden nebo několik případných substituentů, vybraných z halogenu, alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupin, obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormetylově skupiny nebo skupin obecného vzorce S(O)mR8, ve kterém m je číslo o hodnotě nula, 1 nebo 2 a R8 je alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
2. Deriváty guanidinu obecného vzorce I, uvedeného v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých Rlz R2 a Rg mají význam, uvedený v nároku 1, a
R3 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je
a) atom vodíku
b) přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karbocyklickou skupinou, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo aminoskupinou, která může být popřípadě alkylována jednou nebo dvěma metylovými skupinami,
c) karbocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který může být popřípadě substituován hydroxylovou skupinou, s výhradou, že R3, R4, Rg a R·? neznamenají všechny metylovou skupinu v případě, že je fenylový zbytek,
-35CZ 280182 B6 nebo
R2 a R3 tvoří společné s atomy uhlíku a dusíku, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce IV (IV), ve kterém
R4 má shora uvedený význam s tou výjimkou, že nemůže znamenat atom vodíku, R11 atoin vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku a
E je alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce V,
N G (V), ve kterém G je alkylenová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenými atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo atomem dusíku, který může být popřípadě substituován
a) karbocyklickým kruhem, obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku
b) metylsulfonovou skupinou nebo
c) alkylovou skupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž shora uvedená alkylenová skupina může být popřípadě substituována
a) jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou,
b) hydroxylovou skupinou nebo jejím esterem,
c) metoxyskupinou,
-36CZ 280182 B6
d) oxoskupinou nebo jejím derivátem (například oximem nebo oximéterem) nebo
e) skupinou obecného vzorce SÍCO^Rg, ve kterém je číslo o hodnotě nula nebo 1 a Rg je alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
3. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R·^ je fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-metylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 3-metylthiofenylová skupina, 3-metansulfonylfenylová skupina, 4-metansulfonylfenylová skupina nebo
4-acetylfenylová skupina.
4. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 a 3, ve kterém R2 je skupina obecného vzorce II, ve kterém Rg a R? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo metylovou skupinu.
5. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 až 4, ve kterém R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a R4 je a) atom vodíku, b) alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná metoxyskupinou, pyridylovým zbytkem nebo dimetylaminovou skupinou, nebo c) fenylová skupina, substituovaná hydroxylovou skupinou.
6. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 a 3, ve kterém je -(CH2)2~, R1;L představuje atom vodíku nebo metylovou skupinu a R4 je metylová skupina, n-butylová skupina nebo 2-hydroxyetylová skupina.
7. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 a 6, ve kterém obecný vzorec IV představuje l-metyl-2-imidazolidinyliden, l-(n-butyl)-2-imidazolidinyliden, l-(2-hydroxyetyl)-2-imidazolidinyliden nebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinyliden.
8. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém G představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího
-(ch2)4-,
-(ch2)5-,
-ch2-ch=ch-(ch2)2-,
-(ch2)2o(ch2)2-,
-(CH2)2OCHMeCH2-, -CMe2CH2O(CH2)2-, -(ch2)2s(ch2)2-, -(ch2)2so(ch2)2— (CH2 ) 2 Βθ2 ^R2 2~ ' -(CH2)2NMe(CH2)2-,
-37CZ 280182 B6
-(CH2)2NEt(CH2)2-,
-(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-,
-(ch2)2n(ch2ch2oh)(ch2)2-,
-(CH2)2CHMe(CH2)2-,
-ch2ch(oh)(ch2)2-,
-ch2ch(oh)(ch2)3-,
-ch2ch(ch2oh)(ch2)3-,
-(ch2)2ch(ch2oh)(ch2)2-,
-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-, -(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-,
-(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-,
-CH2CH(OMe)(CH2)3-,
-(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-,
-(ch2)2co(ch2)2-,
-(CH2)2C=NOH(CH2)2~,
-(CH2)2C=NOMe(CH2)2.
9. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 až 4, ve kterém G představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího
-(ch2)4-,
-(CH2)5-,
-(CH2)2o(ch2)2-,
-(CH2)2OCHMeCH2-,
-CMe2CH2O(CH2)2-,
-(ch2)2s(ch2)2-,
-(ch2)2so(ch2)2-,
-(ch2)2so2(ch2)2-,
-(CH2)2NMe(CH2)2-,
-(CH2)2NEt(CH2)2-,
-(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-,
-(ch2)2n(ch2ch2oh)(ch2)2-,
-(CH2)2CHMe(CH2)2-,
-ch2ch(oh)(ch2)2-,
-ch2ch(oh)(ch2)3-,
-ch2ch(ch2oh)(ch2)3-, *
-(ch2)2ch(ch2oh)(ch2)2-,
-(ch2)2ch(oh)(ch2)2-,
-(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-,
-(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-, -CH2CH(OMe)(CH2)3-, —(ch2)2co(ch2)2-, -(ch2)2c=noh(ch2)2-, -(CH2)2C=NOMe(CH2)2.
10. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 až 4, ve kterém skupina -NR3R4 je 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl, piperidino,
1,2,5,6-tetrahydropyridyl, 4-metylpiperidino, 3-hydroxypiperidino, 4-hydroxypiperidino, 4-hydroxy-4-metylpiperidino, 3-metoxypiperidino, 4-metoxypiperidino, 3-hydroxymetylpiperidino, 4-hydroxymetylpiperidino, 4-dimetylkarbamoylpiperidino, 4-piperidinon-l-yl, 4-piperidinon-l-yloxim, 4-piperidinon-l-yloxim-O-metyléter, morfolino, 2-metylmorfolino, 3,3-dimetylmorfolino, thiomorfolino, thiomorfolino-l-oxid, thiomorfolino-1,1-dioxid, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-etyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, 4-metylsulfonyl-l-piperazinyl.
11. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 nebo 3, ve kterém skupina -N=C(R2)NR3R4 je
N,N-dimetylguanidino,
N,N’-dimetylguanidino, N-metyl-N-(2-pyridyletyl)guanidino, N-ety1-N-(2-metoxyetyl)guanidino, N-metyl-N-(2-dimetylaminoetyl)guanidino, N-(4-hydroxyfenyl)-N-metylguanidino, N,N-(3-oxapentametylen)guanidino, N,N-(2-metyl-3-oxapentametylen)guanidino, N,N—(1,l-dimetyl-3-oxapentametylen)guanidino, N,N-(3-thiapentametylen)guanidino, N,N-(3-thiapentametylen)guanidino-S-oxid, N,N-(3-thiapentametylen)guanidino-S,S-dioxid, N,N-(3-mety1-3-azapentametylen)guanidino, N,N-(3-ety1-3-azapentametylen)guanidino, N,N-[3-(2-hydroxyetyl)-3-azapentametylenlguanidino, N,N-(3-metylsulfonyl-3-azapentametylen)guanidino, N,N-(2-hydroxytetrametylen)guanidino,
N,N-pentametylenguanidino,
N,N-(2-pentenylen)guanidino,
N,N-(3-metylpentametylen)guanidino,
N,N-(2-hydroxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxy-3-metylpentametylen)guanidino,
N,N-(2-hydroxymetylpentametylen)guanidino,
N, N- (3-hydroxymetylpentametylen)guanidino,
N,N-(3-dimetylkarbamoylpentametylen)guanidino,
N,N-(2-metoxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-metoxypentametylen)guanidino,
N,N-(3-oxopentametylen)guanidino,
N,N-(3-hydroxyiminopentametylen)guanidino,
N, N- (3-metoxyiminopentametylen)guanidino.
12. Deriváty guanidinu obecného vzorce I podle nároků 2 až 11, ve kterém R5 představuje jeden nebo více substituentů, vybraných
-39CZ 280182 B6 ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, metylovou skupinu, metoxyskupinu a metylthioskupinu.
13. Derivát guanidinu podle nároku 2, vybraný ze skupiny, zahrnující
N-(2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin,
N-(4'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin a
N-(5-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxamidin.
14. Způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I, tak jak jsou definovány v nároku 1, (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých
Rx je fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyolovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, 3-metansulfonylovou skupinou, 4-metansulfonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce S(O)nRQ, ve kterém n je číslo o hodnotě nula nebo 1 a Rg je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 je skupina obecného vzorce II — N (II), \Ry ve kterém Rg a R7 mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R-j je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je
a) atom vodíku,
b) přímá nebo rozvětvená alifatická skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karbocyklickou skupinou, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pyridylovým zbytkem, kyanoskupinou nebo aminoskupinou, která může popřípadě být alkylována jednou nebo dvěma metylovými skupinami,
c) karbocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který může být popřípadě substituován hydroxylovou skupinou, s výhradou, že R3, R4, Rg a R? neznamenají všechny metylovou skupinu v případě, že Rx je fenylový zbytek nebo
R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku a dusíku, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce IV
R
FU (IV) , ve kterém
R4 má shora uvedený význam s tou výjimkou, že nemůže znamenat atom vodíku,
R]_l je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku a
E je alkylenová skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce V
N G (V), ve kterém G je alkylenová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenými atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo atomem dusíku, který může být popřípadě substituován
a) karbocyklickým kruhem, obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku,
b) metylsulfonylovou skupinou nebo
c) alkylovou skupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována hydroxylovou skupi-41- nou nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž shora uvedená alkylenová skupina může být popřípadě substituována
a) jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou,
b) hydroxylovou skupinou nebo jejím esterem,
c) metoxyskupinou,
d) oxoskupinou nebo jejím derivátem nebo
e) skupinou obecného vzorce S(O)mR8, ve kterém m je číslo o hodnotě nula nebo 1 a Rg je alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
G je skupina obecného vzorce -CH2-CH=CH-(CH2)2- nebo skupina obecného vzorce -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2- a
R5 představuje atom vodíku nebo jeden nebo několik případných substituentů, vybraných z halogenu, alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupin, obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormetylově skupiny nebo skupin obecného vzorce S(O)mRg, ve kterém m je číslo o hodnotě nula, 1 nebo 2 a Rg je alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se
A) nechá reagovat aminofenylová sloučenina obecného vzorce VI (VI) s amidem nebo močovinou obecného vzorce R2.CO.NR3R4 za přítomnosti kondenzačního činidla,
B) nechá reagovat aminofenylová sloučenina obecného vzorce VI, popřípadě ve formě soli, s kyanosloučeninou obecného vzorce R2CN na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém NR3R4 je nh2,
C) nechá reagovat aminofenylová sloučenina obecného vzorce VI, popřípadě ve formě soli, s kyanamidovou sloučeninou obecné-42CZ 280182 B6 ho vzorce R3R4NCN na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je NH2,
D) nechá reagovat sloučeniny obecného vzorce XIV
Ι-Λ Rs—£ Γ NHCN (XIV)
s aminem vzorce I, obecného vzorce NHR3R4 ve kterém R2 je NH2 nebo na sloučeniny obecného
E) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII (XII), ve kterém R14 je skupina R6 a R15 je skupina R7, s aminem obecného vzorce NHR3R4 na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina NR6R7.
15.Způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, tak jak jsou definovány v nároku 2, vyznačující se tím, že se
A) nechá reagovat aminofenylová sloučenina obecného vzorce VI
‘O c (VI) nh2
s amidem nebo močovinou obecného vzorce R2.CO.NR3R4 za přítomnosti kondenzačního činidla,
B) nechá reagovat aminofenylová sloučenina obecného vzorce VI, popřípadě ve formě soli, s kyanosloučeninou obecného vzorce
R2CN na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém NR3R4 je nh2,
-43CZ 280182 B6
C) nechá reagovat aminofenylová sloučenina obecného vzorce VI, popřípadě ve formě soli, s kyanamidovou sloučeninou obecného vzorce R3R4NCN na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je NH2,
D) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV
rR1 J [ (XIV) ^NHCN
s aminem obecného vzorce NHR3R4 na sloučeniny obecného vzorce I, v kterém R2 je NH2 nebo
E) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII (XII), ve kterém R14 je skupina Rg a R15 je skupiny R·?, s aminem obecného vzorce NHR3R4 na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina NRgR?.
16. Derivát guanidinu podle nároků 1 a 8 pro použití jako antidiabetický prostředek.
17. Derivát guanidinu podle nároků 2 až 7 a 9 až 13 pro použití jako antidiabetický prostředek.
18. Derivát guanidinu podle nároků 1 a 8 pro použití hypoglykemický prostředek.
19.Derivát guanidinu podle nároků 2 jako hypoglykemický prostředek. : až 7 a 9 až 13 pro použiti 20.Použití derivátu guanidinu podle va pro léčení cukrovky. nároků 1 a 8 k přípravě léči- 21.Použití derivátu guanidinu podle va pro léčení cukrovky. nároků 2 a 7 k přípravě léči- 22.Použití derivátu guanidinu podle va pro léčení hyperglykémie. nároků 1 a 8 k přípravě léči-
-44CZ 280182 B6
23. Použití derivátu guanidinu podle nároků 2 až 7a 9 až 13 k přípravě léčiva pro léčení hyperglykémie.
24. Farmaceutické přípravky pro použití k léčení cukrovky a hyperglykémie, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, definované v nárocích 1 a 8, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
25. Farmaceutické přípravky pro použití k léčení cukrovky a hyperglykémie, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, definované v nárocích 2 až 7 a 9 až 13, společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
CS911334A 1990-05-17 1991-05-07 Terapeuticky účinné látky CZ280182B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN126BO1990 IN172842B (cs) 1990-05-17 1990-05-17
GB909014456A GB9014456D0 (en) 1990-06-28 1990-06-28 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS133491A3 CS133491A3 (en) 1992-02-19
CZ280182B6 true CZ280182B6 (cs) 1995-11-15

Family

ID=26297257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911334A CZ280182B6 (cs) 1990-05-17 1991-05-07 Terapeuticky účinné látky

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5302720A (cs)
EP (1) EP0536151B1 (cs)
JP (1) JPH089589B2 (cs)
KR (1) KR920005714A (cs)
CN (1) CN1028521C (cs)
AT (1) ATE111445T1 (cs)
AU (1) AU637695B2 (cs)
BG (1) BG61260B1 (cs)
CA (1) CA2041846A1 (cs)
CZ (1) CZ280182B6 (cs)
DE (1) DE69104041T4 (cs)
DK (1) DK0536151T3 (cs)
ES (1) ES2064103T3 (cs)
FI (1) FI95566C (cs)
GB (1) GB2244486B (cs)
HR (1) HRP930699A2 (cs)
HU (1) HU210200B (cs)
IE (1) IE64485B1 (cs)
IL (1) IL98029A (cs)
IN (1) IN172842B (cs)
MX (1) MX25770A (cs)
NO (1) NO179204C (cs)
NZ (1) NZ238119A (cs)
PL (1) PL167657B1 (cs)
PT (1) PT97700B (cs)
RU (1) RU2099323C1 (cs)
WO (1) WO1992000273A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296815B6 (cs) * 1997-08-28 2006-06-14 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Lécivo proti nemocím zpusobeným prvoky

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004054A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5298657A (en) * 1992-03-20 1994-03-29 Cambridge Neuroscience Inc. Preparation of substituted guanidines
DK0690851T3 (da) * 1993-03-23 1999-11-08 Astra Ab Guanidin-derivater, som er anvendelige til behandling
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
ATE208767T1 (de) * 1996-04-30 2001-11-15 Pfizer Muscarinische rezeptor-agonisten
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
WO1999063883A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 S.P.O. Medical Equipment Ltd. Physiological stress detector device and method
KR19990017013A (ko) * 1997-08-20 1999-03-15 윤종용 가변단속주기의 오디오신호 발생장치
MXPA03000609A (es) 2000-07-24 2004-07-30 Bayer Cropscience Ag Pirazolilbifenilcarboxamidas y su uso para la lucha contra microorganismos indeseados.
HUP0301661A3 (en) * 2000-07-24 2003-11-28 Bayer Cropscience Ag Biphenyl carboxamides
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
EA015245B1 (ru) 2005-09-13 2011-06-30 Байер Кропсайенс Аг Пестицидные тиазолилоксизамещенные фениламидиновые производные
CN104945287B (zh) * 2015-06-12 2017-06-13 苏州大学张家港工业技术研究院 一种脒的磺酸内盐化合物的合成方法
AR101498A1 (es) * 2015-08-11 2016-12-21 Chemo Res S L Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1850682A (en) * 1927-01-10 1932-03-22 Ig Farbenindustrie Ag Substituted guanidines
GB614072A (en) * 1946-07-01 1948-12-09 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of phenanthridine compounds
NL299929A (cs) * 1962-10-30
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
BE788767A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Richardson Merrell Inc Compositions hypoglycemiques contenant des derives de benzhydryllactamimide
FR2223361B1 (cs) * 1973-03-27 1977-04-29 Philagro Sa
DE2417669A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-16 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von n(halogenaryl)-n',n'-dialkylamidinen
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
JPS604829B2 (ja) * 1977-03-28 1985-02-06 日本曹達株式会社 イミダゾール誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
NL7810350A (nl) * 1978-10-16 1980-04-18 Duphar Int Res Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw.
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
AU538963B2 (en) * 1979-07-09 1984-09-06 Seth Thomas Shaw Jr. Drug for use with an iud
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3108564A1 (de) * 1981-03-06 1982-11-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
DE3220828A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IN158084B (cs) * 1982-06-25 1986-08-30 Council Scient Ind Res
DE3343815A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue bisamidindiphenylderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0418199A3 (en) * 1989-09-13 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Guanidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296815B6 (cs) * 1997-08-28 2006-06-14 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Lécivo proti nemocím zpusobeným prvoky

Also Published As

Publication number Publication date
FI95566B (fi) 1995-11-15
CA2041846A1 (en) 1991-11-18
PT97700B (pt) 1998-08-31
FI925871L (fi) 1992-12-23
PT97700A (pt) 1992-02-28
ATE111445T1 (de) 1994-09-15
HU911650D0 (en) 1991-11-28
WO1992000273A1 (en) 1992-01-09
GB2244486A (en) 1991-12-04
IL98029A (en) 1995-10-31
FI95566C (fi) 1996-02-26
IN172842B (cs) 1993-12-11
DE69104041T2 (de) 1995-02-02
CN1028521C (zh) 1995-05-24
FI925871A0 (fi) 1992-12-23
HUT57710A (en) 1991-12-30
HRP930699A2 (en) 1995-06-30
JPH089589B2 (ja) 1996-01-31
BG97221A (bg) 1993-12-24
ES2064103T3 (es) 1995-01-16
PL167657B1 (pl) 1995-10-31
IE911439A1 (en) 1991-11-20
NO179204B (no) 1996-05-20
RU2099323C1 (ru) 1997-12-20
NZ238119A (en) 1993-07-27
DE69104041T4 (de) 1995-07-27
DE69104041D1 (de) 1994-10-20
CN1072173A (zh) 1993-05-19
US5302720A (en) 1994-04-12
GB9110306D0 (en) 1991-07-03
NO179204C (no) 1996-08-28
MX25770A (es) 1994-03-31
BG61260B1 (en) 1997-04-30
KR920005714A (ko) 1992-04-03
NO924783D0 (no) 1992-12-10
PL297374A1 (cs) 1992-07-13
EP0536151B1 (en) 1994-09-14
IE64485B1 (en) 1995-08-09
AU637695B2 (en) 1993-06-03
CS133491A3 (en) 1992-02-19
EP0536151A1 (en) 1993-04-14
JPH05507686A (ja) 1993-11-04
DK0536151T3 (da) 1995-02-20
HU210200B (en) 1995-02-28
AU7639491A (en) 1991-11-21
NO924783L (no) 1993-02-23
GB2244486B (en) 1994-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280182B6 (cs) Terapeuticky účinné látky
US5998399A (en) Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
SK627790A3 (en) Derivative of 2-aminothiazole or 2-aminooxazole and 5-amino- -1,2,4-oxadiazole or 5-amino-1,2,4-oxathiazole, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0385038B1 (en) Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
US4018830A (en) Phenylthioaralkylamines
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
EP0223124B1 (en) Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance
RO111764B1 (ro) Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare
JPS61115074A (ja) ３，４‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000507