HRP930699A2 - New antidiabetic and hypoglycaemic agents - Google Patents

New antidiabetic and hypoglycaemic agents Download PDF

Info

Publication number
HRP930699A2
HRP930699A2 HR930699A HRP930699A HRP930699A2 HR P930699 A2 HRP930699 A2 HR P930699A2 HR 930699 A HR930699 A HR 930699A HR P930699 A HRP930699 A HR P930699A HR P930699 A2 HRP930699 A2 HR P930699A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
formula
guanidino
biphenylyl
methyl
Prior art date
Application number
HR930699A
Other languages
English (en)
Inventor
Gopalan Balasbramanian
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909014456A external-priority patent/GB9014456D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of HRP930699A2 publication Critical patent/HRP930699A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Sadašnji izum se odnosi na nove spojeve korisne kao antidijabetična sredstva, naročito kao hipoglikemijska sredstva, na postupke za njihovo dobivanje i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Sadašnji izum osigurava spojeve formule:
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R1 predstavlja fenil koji je po potrebi supstituiran sa halogenom,C1-3alkil, C1-3alkoksi, C2-4alkanoil skupinom, ili skupinom formule S(O)nR8, gdje n ima vrijednost 0 ili 1 i R8 jeC1-3alkil skupina; R2 je C1-4alkil skupina pravog ili račvastog niza, C3-7cikloalkil skupina, ili skupina formule:
[image]
u kojoj R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-4alkil skupinu; R3 je vodik ili alifatična skupina pravog ili račvastog niza sa 1 do 4 ugljikova atoma; R4 je (a) vodik, (b) alifatična skupina pravog ili račvastog niza sa 1 do 6 ugljikovih atoma koja može po potrebi biti supstituirana sa hidroksi skupinom ili njenim acetiliranim derivatom, C1-3alkoksi skupinom, C1-3alkiltio skupinom, po potrebi alkiliranom amino skupinom, karbocikličnom skupinom sa 3 do 7 ugljikovih atoma, piridil skupinom ili cijano skupinom, (c) karbociklični prsten sa 3 do 7 ugljikovih atoma koji je po potrebi supstituiran s hidroksi, pod uvjetom da, kada je R1 fenil, R3, R4, R6 i R7 ne mogu svi biti metil skupine; ili R2 i R3, zajedno s ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane, grade heterociklični prsten formule:
[image]
u kojoj R4 R9, i R10, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-4alkil skupinu, a D je C2-5alkilen skupina po potrebi supstituirana jednom ili više C1-3alkil skupina; ili R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane grade heterociklični prsten formule:
[image]
u kojoj je R4 kao što je definirano gore, osim što ne može biti vodik, R11 je vodik ili C1-2alkil skupina, i E je C2-4alkilen skupina po potrebi supstituirana jednom ili više C1-3alkil skupina;
ili R3 i R4, zajedno sa dušikovim atomom za koji su vezane, grade heterociklični presten formule:
[image]
u kojoj G predstavlja C4-6alkilen skupinu po potrebi prekinutu atomom kisika ili sumpora, sulfinil ili sulfonil skupinom ili dušikom koji je po potrebi supstituiran sa (a) karbocikličnim prstenom sa 3 do 7 ugljikovih atoma, (b) metilsulfonil skupinom ili (c) C1-3alkil skupinom koja je po potrebi supstituirana sa hidroksi ili C1-3alkoksi skupinom, pri čemu je alkilen skupina po potrebi supstituirana sa (a) jednom ili više C1-3alkil skupina koje su po potrebi supstituirane sa hidroksi, (b) jednom ili više hidroksi ili esterificiranih hidroksi skupina, (c) jednom ili više alkoksi skupina, (d) okso skupinom ili njenim derivatom, na primjer oksimom ili oksimskim esterom, ili (e) jednom ili više skupina formule S(O)mR8 gdje m ima vrijednost 0 ili 1 a R8 je C1-3alkil skupina; i R5 predstavlja vodik ili jedan ili više po potrebi prisutnih supstituenata izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, C1-4alkil skupina, C1-3alkoksi skupina, trifluorometila ili skupina formule S(O)mR8 gdje m ima vrijednost 0, 1 ili 2 i R8 je C1-3alkil skupina.
U poželjnim spojevima formule (I), R1 predstavlja fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 4-klorofenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 4-metilfenil, 3-metiltiofenil, 3-metansulfonilfenil, 4-metansulfonilfenil ili 4-acetilfenil.
U poželjnim spojevima u kojima R2 predstavlja alkil skupinu, R2 ima 1-5 ugljikovih atoma (npr. t-butil). U poželjnim spojevima formule (I) u kojima je R2 cikloalkil skupina, ova skupina je cikloheksil.
U poželjnim spojevima formule (I) u kojima R2 ima formulu (II), R6 i R7 su neovisno vodik ili metil (npr. R2 je amino ili metilamino).
U poželjnim spojevima formule (I) u kojima skupine R3 i R4 nisu dio heterocikličnog prstena, skupina R3 je vodik iliC1-3alkil (npr. metil ili etil), a skupina R4 je (a) vodik, (b) C1-3alkil skupina (npr. etil) po potrebi supstituirana sa metoksi, piridil ili dimetilamino (npr. R4 predstavlja 2-metoksietil, 2-piridiletil ili 2-dimetilaminoetil), ili (c) fenil skupina supstituirana sa hidroksi.
U jednoj skupini poželjnih spojeva formule (I) u kojoj R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane grade heterociklični prsten formule (III), R9 i R10, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-3alkil skupine (npr. metil), D je -(CH2)3-,-a R4 je vodik. U naročito poželjnim spojevima, formula (III) predstavlja 2-piperidiniliden.
U drugoj skupini poželjnih spojeva formule (I) u kojoj skupine R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane, grade heterociklični prsten formule (IV), E predstavlja –CH2CH2-, R11 je vodik ili metil i R4 je metil, n-butil ili 2-hidroksietil. U naročito poželjnim spojevima, formula (IV) predstavlja 1-metil-2-imidazolidiniliden, 1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden ili 1,3-dimetil-2-imidazolidiniliden.
U poželjnim spojevima formule (I) u kojoj R3 i R4, zajedno sa dušikovim atomom za koji su vezane, grade heterociklični prsten formule (V), G predstavlja skupinu izabranu od:
-(CH2)4-,
-(CH2)5-,
-CH2-CH=CH-(CH2)2-,
-(CH2)2O(CH2)2-,
-(CH2)2OCHMeCH2-,
-CMe2CH2O(CH2)2-,
-(CH2)2S(CH2)2-,
-(CH2)2SO(CH2)2-,
-(CH2)2SO2(CH2)2-,
-(CH2)2NMe(CH2)2-,
-(CH2)2NEt(CH2)2-,
-(CH2)2N(SO4Me) (CH2)2-,
-(CH2)2N(CH2CH2OH) (CH2)2-,
-(CH2)2CHMe(CH2)2-,
-CH2CH(OH) (CH2)2-,
-CH2CH(OH) (CH2)3-,
-CH2CH(CH2OH) (CH2)3-,
-(CH2)2CH(CH2OH) (CH2)2-,
-(CH2)2CH(OH) (CH2)2-,
-(CH2)2C(OH) (Me) (CH2)2-,
-(CH2)2CH(OMe) (CH2)2-,
-CH2CH(OMe) (CH2)3-,
-(CH2)2CH(CONMe2) (CH2)2-,
-(CH2)2CO(CH2)2-,
-(CH2)2C =NOH(CH2)2-,
-(CH2)2C =NOMe(CH2)2".
U naročito poželjnim spojevima formule (I) u kojoj R3 i R4 grade heterocildični prsten formule (V), skupina NR3R4 predstavlja 3-hidroksi-1-pirolidinil, piperidino, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, 4-metilpiperidino, 3-metoksipiperidino, 4-metoksipiperidino, 3-hidroksimetilpiperidino, 4-hidroksimetilpiperidino, 4-dimetilkarbamoilpiperidino, 4-piperidinon- 1-il, 4-piperidinon-1-il oskim, 4-piperidinon-1-il oskim-0-metil eter, morfolino, 2-metilmorfolino, 3,3-dimetilmorfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 4-metil-1-piperazinil, 4-etil-1-piperazinil, 4-(2- hidroksietil) -1-piperazinil ili 4-metilsulfonil-1 -piperazinil.
U naročito poželjnim spojevima formule (I), skupina -N=C(R2)NR3R4 predstavlja:
N-metilpivalamidino,
cikloheksankarboksamidino,
N,N-dimetilguanidino,
N.N'-dimetilguanidino,
N-metil-N-(2-piridiletil)guanidino,
N-etil-N-(2-metoksietil)guanidino,
N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)guanidino,
N-(4-hidroksifenil)-N-metilguanidino,
N,N-(3-oksapentametilen)guanidino,
N,N-(2-metil-3-oksapentametilen)guanidino,
N,N-(1,1-dimetil-3-oksapentametilen)guanidino,
N,N-(3-tiapentametilen)guanidino,
N,N-(3-tiapentametilen) guanidino S-oksid,
N,N-(3-tiapentametilen) guanidino S,S-dioksid,
N,N-(3-metil-3-azapentametile) guanidino,
N,N-(3-etil-3-azapentametilen) guanidino,
N,N-[3-(2-hidroksietil)-3-azapentametilen[ guanidino,
N,N-(3-metilsulfonil-3-azapentametilen) guanidino,
N,N-(2-hidroksitetrametilen) guanidino,
N,N-pentametilenguanidino,
N,N-(2-pentenilen) guanidino,
N,N-(3-metilpentametilen) guanidino,
N, N-(2-hidroksipentametilen) guanidino,
N,N-(3-hidroksipetnametilen) guanidino,
N,N-(3-hidroksi-3-metilpentametilen)guanidino,
N,N-(2-hidroksimetilpentametilen)guanidino,
N,N-(3-hidroksimetilpentametilen)guanidino,
N,N-(3-dimetilkarbamoilpentametilen)guanidino,
N,N-(2-metoksipentametilen)guanidino,
N,N-(3-metoksipentametilen)guanidino,
N,N-(3-oksopentametilen)guanidino,
N,N-(3-hidroksiiminopentametilen)guanidino, i
N, N-(3-metoksiiminopentametilen)guanidino.
U poželjnim spojevima formule (I), R5 predstavlja vodik ili jedan ili više supstituenata (poželjno jedan ili dva supstituenta) izabranih od fluoro, metil, metoksi ili metiltio. Kada je prisutno više od jednog supstituenta, oni mogu biti isti ili različiti.
Konkretni spojevi formule (I) su sljedeći:
2-(2-piperidinilidenamino)bifenil,
2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)bifenil,
N-(2-bifenilil)-N' -metilpivalamidin,
N-(2-bifenilil)cikloheksan-l-karboksamidin,
2-( 1 -metil-2-imidazolidinilidenamino)bifenil,
2-(1-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)bifenil,
2-[1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidinilidenamino]bifenil,
N-(2-bifenilil)-N' ,N''-dimetilguanidin,
N-(2-bifenilil)-N' ,N-dimetilguanidin,
N-(4-metoksi-2-bifenilil)-N' ,N'-dimetilguanidin,
N-(2-bifenilil)morfolin-4-karboksamidin,
N-(4-metoksi-2-bifenilil)morfolin-4-karboksamidin,
N-(5-metoksi-2-bifenilil)piperidin-1 -karboksamidin,
N-(3' -metil-2-bifenilil)piperidin-1 -karboksamidin,
N-(4' -metansulfonil-2-bifenilil)piperidin-1 -karboksamidin,
N-(4-metil-2-bifenilil)piperidin-4-karboksamidin,
N-(5-metoksi-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin,
N,N-dimetil-N'-(5-metiltio-2-bifenilil)guanidin,
N-(4'-acetil-2-bifenilil)-N' ,N'-dimetilguanidin,
N,N-dimetil-N'-(6-metil-2-bifenilil)guanidin,
N,N-dimetil-N' -(6-metil-2-bifenilil)guanidin,
N(5-fluoro-2-bifenilin-N' ,N'-dimetilguanidin,
N-(3'-fluoro-2-bifenilil)-N' ,N'-dimetilguanidin,
N,N-dimetil-N'-(3'-metil-2-bifenilil)guanidin,
N,N-dimetil-N' -(4' -metansulfonil-2-bifenilil)guanidin,
N,N-dimetil-N'-(4'-metil-2-bifenilil)guanidin,
N-(2-bifenilil)-N'-(4-hidroksifenil)-N'-metilguanidin,
N,N-dimetil-N'-(3'-metiltio-2-bifenilil)guanidin,
N-(2-bifenilil)piperidin-4-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-metilpiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksamidin,
N-(4-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(5-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksamidin,
N-(3-metil-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(5-metil-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksamidin,
N-(4-metiltio-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(5-metiltio-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-metoksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-3-metoksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-3-hidroksimetilpiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-hidroksimetilpiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-metoksiiminopiperidin-l-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-hidroksi-4-metilpiperidin-l-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-dimetilkarbamoilpiperidin-1 -karboksamidin,
N-(5-metiltio-2-bifenilil)morfolin-4-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-2-metilmorfolin-4-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-3,3-dimetilmorfolin-4-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)tiomorfolin-4-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)tiomorfolin-1,1,-dioksid-4-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidin,
N-(4-fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidin,
N-(5-fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1 -karboksamidin,
N-(3-metil-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1 -karboksamidin,
N-(5-metil-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidin,
N-(4-metiltio-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidin,
N-(5-metiltio-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-etilpiperazin-l-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-(2-hidroksietil)piperazin-l-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-N'-metil-N'-[2-(2-piridil)etil]guanidin,
N-(2-bifenilil)-N'-etil-N'-(2-metoksietil)guanidin,
N-(2-bifenilil)-N' -medl-N' -(2-dimetilaminoetil)guanidin,
N-(2-bifenilil)-4-metansulfonilpiperazin-1-karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-piperidon-l-karboksamidin,
N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)-N'N'-dimetilguanidin,
N-(4'-kloro-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin,
N-(4' -fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-((2' -fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1 -karboksamidin,
N-(2' -fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(3' -fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(3' -fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-3-hidroksipiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)-4-hidroksiiminopiperidin-1 -karboksamidin,
N-(2-bifenilil)tiomorfolin-l-oksid-4-karboksamidin,
N-(4' -metoksi-2-bifenilil)-N' ,N' -dimetilguranidin,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I) mogu se javljati i kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primjeri takvih soli su klorhidrati, bromhidrati, jodhidrati, sulfati, nitrati, maelati, acetati, citrati, fumarati, tartarati, sukcinati, benzoati, pamoati i soli s kiselim amino kiselinama kao što je glutaminska kiselina. Spojevi formule (I) i njihove soli mogu se javiti i kao solvati (na primjer hidrati).
Neki spojevi formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma i javljaju se u različitim optičkim aktivnim oblicima. Kada spoj formule (I) sadrži jedan hiralni centar, spojevi postoje u dva enantiomerna oblika, pa sadašnji izum obuhvaća oba dva oblika, kao i njihove smjese. Kada spojevi formule (I) sadrže više od jednog hiralnog centra, oni se mogu javiti u obliku dijastereoizomera. Sadašnji izum obuhvaća sve dijastereoizomeme oblike i njihove smjese.
Sadašnji izum obuhvaća i farmaceutske preparate koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
U terapeutskoj primjeni, aktivni spoj se može davati oralno, rektalno, parenteralno ili lokalno, poželjno oralno. Farmaceutski preparati iz sadašnjeg izuma mogu, prema tome, uzeti oblik bilo kojeg farmaceutskog preparata za oralno, rektalno, parenteralno ili lokalno davanje.
Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za korištenje u ovakvim preparatima dobro su poznati u farmaciji. Preparati iz izuma mogu sadržavati od 0.1 do 90 mas.% aktivnog spoja. Preparati iz izuma se u načelu pripremaju u obliku pojedinačnih doza.
Preparati za oralno davanje su poželjni preparati prema izumu i predstavljaju poznate farmaceutske oblike za takav način davanja, na primjer tablete, kapsule, sirupe i vodene ili uljne suspenzije. Ekscipijenti koji se koriste za pripremu ovih preparata su poznati farmaceutski ekscipijenti. Tablete se mogu dobiti miješanjem aktivnog spoja s inertnim razblaživačem kao što je kalcij fosfat u prisustvu sredstva za dezintegraciju, na primjer kukuruznog škroba i sredstva za podmazivanje, na primjer magnezij stearata, nakon čega se smjesa tabletira poznatim metodama. Tablete se mogu formulirati, na stručnjacima poznat način, tako da osiguraju produženo oslobađanje spoja iz sadašnjeg izuma. Ovakve tablete mogu, po potrebi, biti presvučene enterološkom prevlakom poznatim metodama, na primjer uz korištenje celuloznog acetat ftalata. Na sličan način, poznatim postupcima mogu se dobiti i kapsule, na primjer od tvrde ili meke želatine, koje sadrže aktivni spoj sa ili bez dodatnih ekscipijenata. I kapsule se mogu, na uobičajen način, presvući enterološkom prevlakom. Tablete i kapsule mogu sadržavati od 50 do 500 mg aktivnog spoja. Drugi preparati za oralno davanje uključuju, na primjer, vodene otopine koje sadrže aktivni spoj, vodene suspenzije koje sadrže aktivni spoj u vodenom mediju u prisustvu netoksičnih suspenzijskih sredstava kao što je karboksimetilceluloza, kao i uljne suspenzije koje sadrže spoj iz sadašnjeg izuma u pogodnom biljnom ulju, na primjer ulju kikirikija.
U nekim formulacijama može biti korisno da se spojevi iz sadašnjeg izuma koriste u obliku vrlo sitnih čestica, kao što su čestice dobivene postupkom mljevenja u mlazu tekućine.
U preparatima iz sadašnjeg izuma, po potrebi, aktivni spoj može se koristiti u smjesi s drugim kompatibilnim farmaceutski aktivnim sastojcima.
Farmaceutski preparati koji sadrže farmaceutski učinkovitu količinu spoja formule (I) mogu se koristiti za tretiranje hiperglikemije kod čovjeka. U ovakvom tretiranju će količina spoja formule (I) koja se daje dnevno biti od 50 do 300 mg. Poželjan način davanja je oralnim putem.
Postupci za dobivanje spoja formule (I) bit će dani u nastavku teksta. Oni predstavljaju daljnji aspekt sadašnjeg izuma.
Spojevi formule (I) mogu se dobiti reakcijom aminofenil spoja formule:
[image]
sa amidom ili ureom formule R2.CO.NR344, u prisustvu sredstva za kondenzaciju kao što je fosfor oksiklorid, tionil klorid, fosgen, fosfor pentaklorid ili benzolsulfonil klorid.
Spojevi formule (I) u kojoj skupine R2 i R3, zajedno s ugljikovim, i dušikovim atomom za koje su vezani grade heterociklični prsten formule (III) mogu se dobiti reakcijom aminofenil formule (VI) sa (a) laktamom formule:
[image]
u prisustvu sredstva za kondenzaciju kao što je fosfor oksiklorid, tionil klorid, cijanurni klorid, fosgen, ugljen tetraklorid/trifenilfosfin, fosfor pentaklorid ili benzolsulfonil klorid.
(b) spojem formule:
[image]
u kojoj je R12 kloro-, -O-POC2, -O-SOCl, -OCOCl ili –OSC2Ph, a B- je anion kao što je halogenid (npr. Clˉ) ili POClˉ4,
(c) spojem formule:
[image]
u kojoj je R13 alkil skupina, a Bˉ je anion kao što je fluoroborat ili metosulfat.
(d) kada je R4 vodik, sa ketoksimom formule:
[image]
u prisustvu sulfonil klorida (na primjer benzolsulfonil klorida).
Spojevi formule (I) u kojima R2 i R3 zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane grade prsten predstavljen formulom (IV) mogu se dobiti reakcijom aminofenil spoja formule (VI) sa ureom formule:
[image]
u prisustvu sredstva za kondenzaciju kao što je fosfor oksiklorid, tionil klorid, fosgen, fosfor petnaklorid ili benzolsulfonil klorid.
Spojevi formule (I) u kojima R2 i R3 zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane grade prsten predstavljen formulom (IV) mogu se dobiti reakcijom spoja formule:
[image]
po potrebi u obliku soli (npr. jodhidratne soli) u kojima su R14 i R15 atomi vodika, sa diaminom formule:
R11NHENHR4 (XIII)
Spojevi formule (I) u kojoj R2 predstavlja C1-4alkil skupinu pravog ili račvastog niza ili C3-7cikloalkil skupinu, a skupina NR3R4 je NH2, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (VI), po potrebi u obliku soli (npr. klorhidrata) sa cijano spojem formule R2CN, po potrebi u prisustvu aluminij klorida.
Spojevi formule (I) u kojoj R2 predstavlja NH2 mogu se dobiti reakcijom spoja formule (VI), po potrebi u obliku soli (npr. klorhidrata) sa cijanamidnim spojem formule R3R4NCN. Reakcija se može vršiti u tekućem reakcijskom mediju (na primjer u m-krezolu) ili zagrijavanjem reaktanata u odsustvu tekućih nosača.
Spojevi formule (I) u kojoj R2 predstavlja NH2 mogu se dobiti reakcijom spoja formule:
[image]
sa aminima formule NHR3R4, po potrebi u tekućem reakcijskom mediju (npr. etanolu).
Spojevi formule (I) u kojoj R2 predstavlja skupinu formule (II) gdje je R6alkil a R7vodik ili alkil, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XII) u kojoj R14 predstavlja skupinu R6, a R15 je skupina R7, s aminom formule HNR3R4. Reakcija se može vršiti u alkoholnom mediju (npr. etanolu ili n-butanolu), po potrebi u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin, ili u prisustvu kalij hidroksida i olovo acetata. Kadaje HNR3R4 amonijak, on se može otopiti u alkoholnom mediju, a reakcija se može vršiti pod povišenim pritiskom u zatvorenoj reakcijskoj posudi.
Spojevi formule (I) u kojoj R2 predstavlja skupinu formule (II) gdje je R6 alkil a R7 je alkil ili vodik, mogu se dobiti reakcijom tiouree formule:
[image]
u kojoj je R14 skupina R6, a R15 je skupina R7, s aminom formule HNR3R4. Reakcija se može vršiti u prisustvu baze (kao što je kalij hidroksid ili kalij karbonat) i olovo acetata. Kada je HNR3R4 amonijak, a može se otopiti u alkoholnom mediju (npr. etanolu) i reakcija se zatim može vršiti pod povišenim pritiskom u zatvorenoj reakcijskoj posudi.
Spojevi formule (I) u kojoj je R2 skupina formule (II) u kojoj je R6 alkil a R7 vodik i u kojoj je R3 vodik, mogu se dobiti reakcijom karbodiimida formule:
[image]
s aminom formule H2NR4.
Spojevi formule (VI) mogu se dobiti redukcijom nitro skupine u spoju formule:
[image]
na primjer (a) uz korištenje vodika u Raney-nikla kao katalizatora, (b) vodik i paladija na ugljenu kao katalizatora, (c) natrij sulfida, (d) stano klorida dihidrata u klorovodičnoj kiselini, etil acetatu ili etanolu, ili (e) željeza u prisustvu kiseline.
Spojevi formule (VIII) u kojoj je R12 skupina formule OPOC12, OSOCl, OCOCl i OSO2Ph, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (VII) sa fosfor oksikloridom, tionil kloridom, fosgenom, odnosno benzolsulfonil kloridom.
Spojevi formule (IX) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (VII) sa sredstvom za alkiliranje kao što je dialkilsulfat, trialkiloksonij fluoroborat ili bortrifluorid eterat/diazoalkan, nakon čega slijedi alkiliranje sa otopinom natrij karbonata ili natrij hidroksida.
Spojevi formule (XII) mogu se dobiti reakcijom metil jodida sa tioureama formule (XV).
Spojevi formule (XIV) mogu se dobiti reakcijom kalij hidroksida sa spojevima formule (XII) u kojoj su R14 i R15 oba vodici, ili u kojoj je R14 benzoil i R15 vodik, u prisustvu olovo acetata.
Spojevi formule (XIV) mogu se dobiti reakcijom tiourea formule (XV) u kojoj su R14 i R15 vodici (a) s natrij kloritom u prisustvu baze kao što je natrij karbonat i bakarnog katalizatora kao što je smjesa kupro i kupri klorida, ili (b) sa kalij hidroksidom u prisustvu olovo acetata.
Tiouree formule (XV) u kojoj R14 i R15 predstavljaju vodike, mogu se dobiti reakcijom amonijaka sa izotiocijanatom formule:
[image]
Spojevi formule (XV) u kojoj je R14 alkil skupina a R15 vodik mogu se dobiti reakcijom aminofenila formule (VI) sa alkilizodocijanatom formule R14NCS.
Karbodiimidi formule (XVI) mogu se dobiti reakcijom tiouree formule (XV) u kojoj R14 predstavlja skupinu R4 a R15 je vodik, sa natrij kloridom.
Spojevi formule (XVIII) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (VI) sa tiofosfenom u tekućem reakcijskom mediju kao što je dioksan.
Hipoglikemijska aktivnost spojeva formule (I) koja su dana u primjerima koji slijede pokazana je sljedećim testom. Štakori težine od 150 do 200 g ostavljeni su postiti 18 sati i zatim im je dana potkožna injekcija glukoze (800 mg/4 ml/kg) a nakon toga i oralna doza testiranog spoja (x mg u 4 ili 5 ml 0.2% agara/kg). Nakon 2 i nakon 4 sata krv je uzimana orbitalnim krvarenjem, pa je glukoza u plazmi određivana na Beckman-ovom analizatoru glukoze uz korištenje metoda specifične glukozne oksidaze (Kadish A.H., Little R.L. i Sternberg J.C., Clin chem 14 116 [1968]). Postotna redukcija glukoze u plazmi je zatim izračunata u usporedbi s kontrolnim životinjama kojima nije davan testirani spoj, već 0.2% homogenat agara. Smatrano je da spojevi posjeduju hipoglikemijsku aktivnost u ovom testu ukoliko su pokazivali 15% ili veću redukciju glukoze u plazmi pri bilo kojoj vrijednosti x manjoj od 200, na 2 i/ili na 4 sata.
Rezultati dobiveni za bilo koju vrijednost x u gornjem testu zatim su ponovo pregledani i hipoglikemijska aktivnost svakog od spoja klasificirana je prema sljedećoj skali. Kada je za neku konkretnu vrijednost x bilo na raspolaganju više rezultata, za klasifikaciju aktivnosti spoja korištena je srednja vrijednost postotnih redukcija.
A redukcija veća od 25% kako nakon 2, tako i nakon 4 sata.
B redukcija veća od 25% nakon 2 sata, ali manja od 25% nakon 4 sata.
C redukcija u obujmu od 15 do 25% nakon 2 sata, ali veća od 25% nakon 4 sata.
D redukcija u obujmu od 15 do 25% kako nakon 2, tako i nakon 4 sata.
E redukcija u obujmu od 15 do 25% nakon 2 sata, ali manja od 15% nakon 4 sata.
F redukcija manja od 15% nakon 2 sata, ali veća od 15% nakon 4 sata.
Aktivnost konačnih proizvoda iz svih primjera danih u ovom opisu prikazane su u tablici A.
[image]
[image]
Izum će u nastavku biti opisan preko primjera izvođenja. Svaki spoj karakteriziran je standardnim laboratorijskim tehnikama, koje uključuju elementalnu analizu i spektroskopiju. U već opisanom tekstu je pokazano da svaki od dobivenih spojeva posjeduje hipoglikemijsku aktivnost.
Primjer 1
Smjesa 2-piperidona (4 g) u benzolu (40 ml), 2-aminobifenila (3.3 g) u benzolu (15 ml) i fosfor oksiklorida (3.7 ml) zagrijavana je na 60-65°C tijekom 5 sati da bi dala ulje koje je otopljeno u metanolu. Tretiranje sa 57% jodovodičnom kiselinom dalo je 2-(2-piperidinilidenamino)bifenil jodhidrat (t.t. 172°C) koji je prekristaliziran iz 1:2 smjese metanola i etera.
Primjer 2
Smjesa l,3-dimetil-2-imidazolidinona (5.5 g) u benzolu (30 ml), 2-aminobifenila (5.1 g) u benzolu (20 ml) i fosfor okiklorida (4.4 ml) zagrijavana je na 80-85°C tijekom 20 sati, da bi dala 2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)bifenil, (t.t. 90-91°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 3
Smjesa N-metilpivalamida (4.8 g) u benzolu (50 ml), 2-aminobifenila (5 g) u benzolu (25 ml) i fosfor oksiklorida (3.9 ml) zagrijavana je na 65-70°C tijekom 12 sati da bi dala krutu supstanciju (t.t. 70-71 °C) koja je prekristalizirana iz heksana. Kruta supstancija je otopljena u metanolu (25 ml) i tretirana sa fumarnom kiselinom da bi dala N-(2-bifenilil)-N'-metilpivalamidin fumarat (t.t. 164-165°C) koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese metanola i etera.
Primjer 4
Smjesa 2-aminobifenila (3.4 g), cikloheksan karbonitrila (6.5 g) i bezvodnog aluminij klorida (8 g) zagrijavana je na 100°C tijekom 8 minuta i zatim na 120°C tijekom 8 sati da bi dala proizvod koji je pročišćen kromatografijom na koloni neutralnog aluminij oksida, eluiranoj sa diklorometanom, da bi se dobio N-(2-bifenili)cikloheksan-1-karboksamidin, t.t. 148-150°C.
Primjer 5
Smjesa 2-aminobifenila (10.2 g), tiofosgena (10.4 g), dioksana (50 ml) i vode (100 ml) pripremljena je uz hlađenje na ledenom kupatilu. Temperatura je povišena na 30°C i miješanje na ovoj temperaturi je vršeno tijekom 3 sata, da bi se dobio 2-bifenililizotocijanat kao žuto ulje.
Tretiranje 2-bifenililizotiocijanata (10.2 g) sa zasićenom otopinom amonijaka u etanolu (100 ml) na temperaturi od 10 do 30°C tijekom 4 sata i zatim na 30°C tijekom 16 sati dalo je N-(2-bifenilil)tioureu (t.t. 183-184°C).
Smjesa N-(2-bifenilil)tiouree (9.6 g), metil jodida (2.9 ml) i acetona (100 ml) zagrijavana je na 55°C tijekom 3 sata da bi dala 1-(2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudourea jodhidrata.
Smjesa 1-(2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudourea jodhidrata(5.6g) i N-metiletilendiamina (3.3 g) u etanolu (70 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 48 sati. Uklanjanje otapala dalo je ulje koje je otopljeno u metanolu (25 ml) i tretirano sa fumarnom kiselinom (1.7 g) da bi dalo 2-(1-metil-2-imidazolidinilidenamino)bifenil fumarat (t.t. 168-169°C) koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese metanola i etera.
Primjer 6
Smjesa 1-(2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudourea jodhidrata(6.5 g, pripremljenog kao što je opisano u primjeru 5) i N-(n-butil)etilendiamina (6.1 g) u etanolu (75 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 75 sati. Uklanjanje otapala dalo je ulje koje je destilirano (t.klj. 183°C pri 2 mm Hg). Destilat je otopljen u metanolu i tretiran fumarnom kiselinom da bi dao 2-(1-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)-bifenil fumarat (t.t. 120-121°C) koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese propan-2-ola i etera.
Primjer 7
Smjesa 1-(2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudourea jodnhidrata (12 g, pripremljenog kao što je opisano u primjeru 5) i N-(2-hidroksietil)etilendiamina (10 g) u etanolu (145 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 165 sati. Uklanjanje otapala dalo je ulje koje je otopljeno u metanolu i tretirano fumarnom kiselinom da bi dalo 2-/1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden/aminobifenil fumarat (t.t. 165-166°C) koji je prekristaliziran iz 1:2 smjese metanola i etera
Primjer 8
Smjesa 2-aminobifenila (6.3 g), metilizotiocijanata (3.8 g) i diklorometana (45 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana da bi dala N-(2-bifenili)-N'-metiltioureu (t.t. 152-153°C).
Smjesa N-(2-bifenilil)-N'-metiltiouree (10.5 g), metil jodida (6.8 g) i acetona (75 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 2.5 sata da bi dala 1-(2-bifenilil)-2,3-dimetil-2-tiopseudourea jodhidrat.
Smjesa 1-(2-bifenilil)-2,3-dimetil-2-tiopseudourea jodhidrata (7 g) i 33% otopine metilamina u etanolu (250 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 56 dana da bi dala N-(2-bifenilil)-N',N"-dimetilguanidin (t.t. 101-102°C) koji je prekristaliziran iz heksana. Uzorak je otopljen u metanolu (2.4 g u 25 ml) i tretiran fumarnom kiselinom (1.16 g) da bi dao N-(2-bifenilil)-N',N"-dimetilguanidin fumarat (t.t. 192-193°C) koji je prekristaliziran iz propan-2-ola.
Primjer 9
Smjesa 2-aminobifenil klorhidrata (9.2 g) i N,N-dimetilcijanamida (4.8 g) u m-krezolu (30 ml) zagrijavana je na90-95°C tijekom 10 sati da bi dala ulje koje je otopljeno u metanolu (60 ml) i tretirano fumarnom kiselinom (4.5 g) da bi dalo N-(2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin fumarat (t.t. 175-176°C) koji je prekristaliziran iz 2:3 smjese metanola i etera.
Primjer 10
Smjesa 2-amino-4-metoksibifenil klorhidrata (7 g) i N,N-dimetilcijamida (3.1 g) u m-krezolu (40 ml) zagrijavano je na 90-95 °C tijekom 28 sati da bi dala N'-(4-metoksi-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin (t.t. 146-148°C) koji je prekristaliziran iz heksana. Uzorak (1.7 g) je otopljen u metanolu (10 ml) i tretiran fumarnom kiselinom (0.7 g) da bi dao N-(4-metoksi-2-bifenilil)-N',N?-dimetilguanidin fumarat (t.t. 170°C - raspad) koji je prekristaliziran iz 1:3 smjese metanola i etera.
Primjer 11
Smjesa 2-aminobifenil klorhidrata (6.17 g) i 4-cijanomorfolina (5.05 g) u m-krezolu (25 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 15 sati da bi dala N-(2-bifenilil)-4-morfolin-karboksamidin (t.t. 153-154°C) koji je prekristaliziran iz etil acetata. N-(2-Bifenilil)morfolin-4-karboksamidin (3.5 g) je otopljen u metanolu (15 ml) i tretiran sa fumarnom kiselinom (1.45 g) da bi dao N-(2-bifenilil)-morfolin-4-karboksamidin fumarat (t.t. 222-223°C) koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese metanola i etera.
Primjer 12
Smjesa 2-amino-metoksibifenil klorhidrata (4.4 g) i 4-cijanomorfolina (3.14 g) u m-krezolu (25 ml) zagrijavana je na 90-95 °C tijekom 20 sati da bi dala N-(4-metoksi-2-bifenilil)-morfolin-4-karboksamidin (t.t. 140-142°C) koji je prekristaliziran iz etil acetata. N-(4-Metoksi-2-bifenilil)morfolin-4-karboksamidin (1.2 g) je otopljen u metanolu (10 ml) i tretiran fumarnom kiselinom (1.45 g) da bi dao N-(4-metoksi-2-bifenilil)morfolin-4-karboksamidin fumarat (t.t. 120°C uz raspad) koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese metanola i etera.
Primjer 13
Hladna (5°C) suspenzija N-acetil-m-anizidina (1.65 g) i srebro nitrata (1.69 g) u triklorometanu (10 ml) tretirana je sa anhidridom trifluorooctene kiseline (5 ml) koji je dodavan u kapima. Nakon miješanja od 6 sati na 5°C i 12 sati na 23°C, reakcijska smjesa je sipana na led/vodu. Ekstrakcija ljepljivog ostatka u diklorometanu dala je krutu supstanciju koja je pročišćena na koloni silikagela uz korištenje etil acetat/heksana kao eluenta, da bi se dobio N-acetil-2-nitro-5-metoksianilin kao zlatno-žute iglice (t.t. 129°C). N-deacetiliranje je vršeno refluksiranjem etanolske otopine natrij hidroksida (0.3 g) u 10 ml etanola, da bi se dobio 2-nitro-5-metoksianilin (t.t. 115°C).
Suspenzija 2-nitro-5-metoksianilina (3.7 g) u vodi (25 ml) zagrijavana je na 80°C sa 36% klorovodičnom kiselinom (7.7 ml) tijekom 30 minuta. Zatim je u kapima dodana vodena otopina natrij nitrita (1.8 g u ml H2O) na 0°C. Nakon 1 sat, smjesa je filtrirana i filtrat je dodan, na 23°C, u otopinu dimetilamina (35% vodena otopina, 3.9 ml) i natrija karbonata (8.2 g) u vodi (340 ml). Nakon 12 sati na 23°C, prikupljena je kruta supstancija, filtriranjem, i otopljena je u benzolu (100 ml). Otopina je zagrijavana pod refluksom i tretiran sa p-toluolsulfonskom kiselinom (4.0 g), pa je refluksiran još 4 sata u Dean-Stark-ovom vodenom separatoru. Reakcijska smjesa je stajala 48 sati i zatim je podijeljena između hladne 10% vodene otopine natrij hidroksida i diklorometana. Uparavanje organskog sloja ostavilo je ulje koje je pročišćeno kromatografijom na koloni silikagela, uz korištenje etil acetat:heksana kao eluenta, da bi se dobio 5-metoksi-2-nitrobifenil koji je otopljen u etanolu (30 ml) i zagrijavan po refluksom s natrij sulfidom (5.3 g) tijekom 8 sati. Pročišćavanje proizvoda na koloni silikagela dalo je 2-amino-5-metoksibifenil koji je preveden u klorhidratnu sol (t.t. 167°C).
2-Amino-5-metoksibifenil klorhidrat (0.9 g) je zagrijavan sa N-cijanopiperidinom (0.45 g) u m-krezolu (1 ml) na 140°C tijekom 8 sati, da bi se dobio N-(5-metoksi-2-bifenilil)-piperidin-1-karboksamin koji je kristalizirao iz 1:9 smjese etil acetata i heksana, da bi dao N-(5-metoksi-2-bifenilil)-piperidin-1-karboksamidin u obliku blijedo mrkih kristala, t.t. 155°C.
Primjer 14
Smjesa 2-amino-3'-metilbifenil klordhidrata (1.09 g), N-cijanopiperidina (0.6 g) i m-krezola (0.5 ml) zagrijavana je 3 sata na 100°C da bi dala N-(3'-metil-2-bifenilil)-piperidin-1-karboksamidina (t.t. 131°C).
Primjer 15
Smjesa 4-metansulfoniljodobenzola (18 g), 2-bromonitrobenzola (12.7 g) i bakra u prahu (12 g) zagrijavana je na 120°C tijekom 30 sati da bi dala ostatak koji je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje prvo sa 5:95 smjesom, zatim sa 10:90, 25:75 i na kraju sa 40:60 smjesom etil acetata i heksana, da bi se dobio 4'-metansulfonil-2-nitrobifenil (t.t. 178°C).
4'-Metansulfonil-2-nitrobifenil (5 g) je zagrijavan na 90-95°C tijekom 6 sati sa hidratiranim natrij sulfidom (17.3 g) i etanolom (100 ml) da bi dao 2-amino-4'-metansulfonilbifenil (t.t. 164-165°C).
Smjesa 2-amino-4'-metansulfonilbifenil klorhidrata (2.3 g), N-cijanopiperidina (1.3 g) i m-krezola (10 ml) zagrijavana je na 90-95 °C tijekom 10 sati, da bi dala N-(4'-metan-sulfonil-2-bifenilil)piperidin-1-karboksamidina (t.t. 128-129°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 16
Smjesa 2-amino-4-metilbifenil klorhidrata (7.7 g) i 4-cijano-morfolina (5.9 g) u m-krezolu (45 ml) zagrijavana je na90-95°C tijekom 15 sati, da bi dala N-(4-metil-2-bifenilil)-morfolin-4-karboksamidin (t.t. 154-155°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 17
2-Amino-5-metoksibifenil klorhidrat (0.4 g) zagrijavanje sa N,N-dimetilcijanamidom (0.3 ml) u m-krezolu (0.5 ml) na 110°C tijekom 8 sati, da bi se dobio ostatak koji je trituriran sa eterom i kristaliziran iz 1:1 smjese acetona i etera da bi dao N-(5-metoksi-2-bifenilil-N',N'-dimetil-guanidin klorhidrat (t.t. 160°C).
Primjer 18
Otopina broma (1.7 ml) u metanolu (20 ml) zasićena je s kalij bromidom i dodana je u tijeku 1 sata u otopinu kalij tiocijanata (7.3 g) i 2-bifenilamina (5.07 g) u metanolu (80 ml) na -5°C. Nakon 1 sat na 23°C, smjesa je sipana u smjesu leda i vode i pH je prilagođeno na 8 dodatkom krutog natrij bikarbonata. Ekstrakcija sa diklorometanom dala je 2-aminobifenil-5-tiocijanat.
Otopini 2-aminobifenil-5-tiocijanata (11.06 g) u etanolu (260 ml) na 15°C, dodan je natrij borohidrid (3.0 g) tijekom 15 minuta. Smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 15 minuta. U kapima je, na 10°C, dodana vodena otopina kalij hidroksida (3.2 g) prethodno razblažen metanolom (60 ml). Otopina metil jodida (3.4 ml) u etanolu (25 ml) je dodana, pa je smjesa miješana na 23°C tijekom 2 sata. Dodana je hladna voda i smjesa je ekstrahirana sa eterom da bi dala 2-amino-5-metiltiobifenil.
Reakcija 2-amino-5-metiltiobifenil klorhidrata (1.6 g) sa N,N-dimetilcijanamidom (0.83 g) u m-krezolu (1 ml) na 80°C tijekom 6 sati dala je bezbojnu krutu supstanciju koja je otopljena u metanolu (50 ml) i tretirana sa otopinom fumarne kiseline (0.61 g) u metanolu (50 ml) da bi se dobio N,N-dimetil-N'-(5-metiltio-2-bifenilil)guanidin kemifumarat kao bezbojna kruta supstancija (t.t. 207°C).
Primjer 19
Miješanoj i hlađenoj (0°C) otopini 4'-acetil-2-nitrobifenila (3 g, pripremljenog kao što je opisao J.Chem Soc C 840 1966) u etil acetatu (100 ml), dodan je kupro klorid (13.1 g) u malim obrocima tijekom 15 minuta. Nakon 10 sati miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je podijeljena između 20% vodene otopine natrij hidroksida (40 ml) i etil acetata (100 ml). Organski sloj je ispran slanom otopinom, sušen (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno uparavanjem da bi dalo ostatak koji je preveden u 4'-acetil-2-aminobifenil klorhidrat.
Reakcija suhog 4'-acetil-2-aminobifenil klorhidrata (2.6 g) sa N,N-dimetilcijanamidom (2.5 ml) u m-krezolu (7 ml) na 80°C tijekom 5 sati dala je N-(4'-acetil-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin (2.3 g) kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 174-175°C) koja je prekristalizirana iz smjese acetona i heksana.
Reakcija slobodne baze (1.3 g) u metanolu (5 ml) sa fumarnom kiselinom (0.54 g) u metanolu (2 ml) dala je N-(4'-acetil-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin fumarat kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 194-195 °C) koja je prekristalizirana iz metanola.
Primjer 20
3-Metil-2-nitrobifenil (1 g) zagrijavana je na 90-95 °C tijekom 28 sati sa hidratiranim natrij sulfidom (4.5 g) i etanolom (25 ml) da bi dao 2-amino-3-metilbifenil (t.t. 66-67°C) koji je prekristaliziran iz heksana i preveden u svoju klorhidratnu sol.
Smjesa 2-amino-3-metibifenil klorhidrata (2.65 g), N,N-dimetilcijanamida (1.3 g) i m-krezola (20 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 18 sati i dala je N,N-dimetil-N'-(3-metil-2-bifenilil)guanidin kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 144-145 °C) koja je prekristalizirana iz heksana.
Primjer 21
Smjesa 2-amino-6-metilbifenil klorhidrata (2.98 g), N,N-dimetilcijanamida (1.46 g) i m-krezola (25 ml) zagrijavana je na 90-95 °C tijekom 6 sati, da bi dala N,N-dimetil-N'-(6-metil-2-bifenilil)guanidin (t.t. 181-182°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 22
Smjesa 2-amino-5-fluorobifenil klorhidrata (3.6 g), N,N-dimetilcijanamida (1.68 g) i m-krezola (25 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 8 sati da bi dala N-(5-fluoro-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidina (t.t. 160-161°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 23
Smjesa 2-amino-3'-fluorobifenil klorhidrata (3.6 g), N,N-dimetilcijanamida (1.7 g) i m-krezola (25 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 8 sati, da bi dala N-(3'-fluoro-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin (t.t. 109-110°C) kao bezbojnu krutu supstanciju koja je prekristalizirana iz heksana.
Primjer 24
Smjesa 2-amino-3'-metibifenil klorhidrata (1 g), N,N-dimetilcijanamida (0.67 ml) u m-krezolu (1 ml) zagrijavanaje na 100°C tijekom 3 sata da bi dala N,N-dimetil-N'-(3'-metil-2-bifenilil)guanidin (t.t. 116°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 25
Smjesa 2-amino-4'-metansulfonilbifenil klorhidrata (3.3 g), N,N-dimetilcijanamida (1.55 ml) i m-krezola (10 ml) zagrijavana je na 90-95 °C tijekom 14 sati da bi dala N,N-dimetil-N'-(4'-metansulfonil-2-bifenilil)guanidin (t.t. 94-95°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 26
Smjesa 2-amino-4'-metilbifenil klorhidrata (5.3 g), N,N-dimetilcijanamida (2.55 g) i m-krezola (25 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 10 sati da bi dala N,N-dimetil-N'-(4'-metil-2-bifenil)guanidin (t.t. 147-148°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 27
Otopina kalij hidroksida (20.2 g) u etanolu (250 ml) dodana je uz miješanje otopini 4-nitrofenola (50 g) u etanolu (250 ml). U kapima je dodan benzil bromid (60.71 g) i smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 3 sata i zatim ostavljena preko noći da se ohladi. Kruta supstancija je odvojena filtriranjem, isprana etanolom, suspendirana u vodi tijekom 30 minuta i na kraju prikupljena filtriranjem i sušena pod vakuumom. Kruta supstancija bio je 4-benziloksinitrobenzol.
Natrij hidrosulfid monohidrat (40 g) dodan je otopini 4-benziloksi-nitrobenzola (25 g) u etanolu (800 ml) i reakcijska smjesa je zagrijavana pod refluksom tijekom 4 sata.
Otapalo je upareno i ostatak je tretiran vodom i ekstrahiran u eter. Eterski ekstrakt je sušen i uparen da bi dao 4-benziloksianilin, koji je pročišćen ekstrakcijom sa heksanom.
Tiofosgen (12.63 g) je dodan na 0°C u miješanu suspenziju kalcij karbonata (11.05 g) i vode (100 ml). U kapima je, na 0°C i tijekom 30 minuta, dodana otopina p-benziloksianilina (16.5 g) u diklorometanu (100 ml). Smjesa je miješana 4 sata na 15°C. Organski sloj je odvojen, sušen i otpalo je uklonjeno uparavanjem, da bi se dobio ostatak koji je ekstrahiran u ključalom heksanu i koji je dao 4-benziloksifenilizotiocijanat (t.t. 69°C).
25% Vodena otopina amonijaka (150 ml) dodana je u otopinu 4-benziloksifenilizotiocijanata (17.3 g) u etanolu (100 ml) na 10°C i zatim je smjesa miješana 6 sati i ostavljena stajati preko noći. N-(4-benziloksifenil)-tiourea (t.t. 184-185°C) je prikupljena filtriranjem i sušena pod vakuumom.
Vruća otopina kalij hidroksida (25.2 g) u vodi (70 ml) dodana je u N-(4-benziloksifenil)tioureu (11.34 g) suspendiranu u ključaloj vodi (80 ml). Dodana je i vruća otopina olovo acetat trihidrata (71.5 g) u vodi (80 ml), pa je smjesa zagrijavana pod refluksom tijekom 1 sata i filtrirana na vruće. Filtrat je ohlađen, zakiseljen do pH 7 dodatkom octene kiseline i ekstrahiran sa diklorometanom da bi dao 4-benziloksifenilcijanamid kao bijelu krutu supstanciju koja je pročišćena fleš-kromatografijom (kako su opisali Still i suradnici u J.Org Chem, 1978, 43, 2923-2925) na silikagelu uz korištenje heksana i kloroforma kao eluenta, čime je dobiven 4-benziloksifenilcijanamid (t.t. 105°C).
Kalij karbonat (9.6 g) je dodan otopini 4-benziloksifenilcijanamida (6.3 g) u acetonu (450 ml) uz miješanje. Dodana je i otopina metil-4-toluolsulfonata (9 g) u acetonu (50 ml) i smjesa je miješana 7 sati. Otapalo je uklonjeno uparavanjem i ostatakje suspendiran u vodi i ekstrahiran sa diklorometanom. Ekstrakt je sušen (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno uparavanjem da bi se dobio ostatak koji je trituriran sa 1:1 smjesom etil acetata i heksana, čime je dobiven N-metil-4-benziloksifenilcijanamid (t.t. 116°C).
N-Metil-4-benziloksifenilcijanamid (3.6 g) je dodan u suspenziju 2-aminobifenil klorhidrata (3 g) u m-krezolu (8 ml), pa je smjesa zagrijavana na 90-95°C tijekom 3 sata i zatim sipana u vodu. Vodeni sloj je alkaliziran dodatkom krutog natrij bikarbonata i ekstrahiran je eterom. Ekstrakt je sušen (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno da bi dalo ostatak koji je ekstrahiran ključalim heksanom da bi se dobio N-(4-benziloksifenil)-N'-(2-bifenilil)-N-metilguanidin.
Reakcija N-(4-benziloksifenil)-N'-(2-bifenilil)-N-metilguanidina (3 g) u metanolu (150 ml) s vodikom pri 2.8 bar i u prisustvu 10% paladija na ugljenu (1 g) tijekom 8 sati dala je N-(2-bifenil)-N'-(4-hidroksifenil)-N'-metilguanidin koji je preveden u svoj fumarat (t.t. 212°C) i kristaliziran iz 1:1 smjese metanola i etera.
Primjer 28
Smjesa 3-metiltiojodobenzola (30 g), 2-nitrobromobenzola (24 g) i bakarnog praha (23 g) zagrijavana je na 120°C tijekom 34 sata da bi dala ostatak koji je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz eluiranje sa heksanom, da bi dao 3'-metiltio-2-nitrobifenil (t.t. 42-43°C).
3'-Metiltio-2-nitrobifenil (8 g) je zagrijavan na 90-95°C tijekom 5 sati sa hidratiranim natrij sulfidom (15.6 g) i etanolom (200 ml) da bi dao 2-amino-3'-metiltiobifenil (t.t. 114-115°C) kao mrko ulje koje je prevedeno u svoj klorhidrat.
Smjesa 2-amino-3'-metiltiobifenil klorhidrata (3.3 g), N,N-dimetilcijanamida (1.55 ml) i m-krezola (10 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 14 sati da bi dala N,N-dimetil-N'-(3'-metiltio-2-bifenilil)guanidin (t.t. 94-95°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjeri 29 do 63
Smjesa spoja formule (XIV) u kojoj je R1 fenil (A g, dobivenih kao što je opisano u preparativnim postupcima A do G), amina formule HNR3R4 (B g) i etanola (C ml) zagrijavana je na 90-95°C na parnom kupatilu tijekom D sati da bi dala proizvod identificiran u tablici 1. Primjedbe uz tablicu 1 su sljedeće:
(1) Slobodna baza je prekristalizirana iz etil acetata.
(2) Slobodna baza je prekristalizirana iz heksana.
(3) Slobodna baza je prevedena u fumarat koji je prekristaliziran iz metanola. Točka topljenja ove soli dana je u tablici 1.
(4) Slobodna baza je prekristalizirana iz 1:1 smjese etil acetata i heksana.
(5) Reakcija je dala ulje koje je pročišćeno na koloni aluminij oksida uz korištenje heksana, 1:1 smjese etil acetata i heksana i zatim etil acetata kao eluenta, da bi se dobila slobodna baza koja je zatim prevedena u fumarat; fumarat je kristalizirao iz 1:1 smjese acetona i etera.
(6) Reakcijska smjesaje zagrijavana na 55-60°C tijekom 8 sati.
(7) Slobodna baza je prevedena u fumarat koji je prekristaliziran iz 1:2 smjese metanola i etera.
(8) Slobodna baza je prevedena u fumarat koji je prekristaliziran iz propan-2-ola i izoliran kao kemhidrat.
(9) Proizvod je izoliran kao 3/4 fumaratna sol.
(10) Proizvod je preveden u svoju kemifumaratnu sol koja je prekristalizirana iz 1:3 smjese metanola i etera i izolirana kao kemihidrat.
(11) Reakcijska smjesa je zagrijavana na 55-60°C tijekom 16 sati.
(12) Nakon što je reakcijska smjesa zagrijavana 2 sata na 90-95 °C, dodan je 4-dimetilaminopiridin (80 mg) i zagrijavanje je nastavljeno još 4 sata.
(13) Slobodna baza je prekristalizirana iz 3:2 smjese etil acetata i heksana.
(14) Reakcija je dala krutu supstanciju koja je pročišćena kromatografijom na koloni aluminij oksida uz korištenje diklorometana i zatim 98:2 smjese diklorometana i metanola kao eluenta, pa je proizvod kristalizirao iz etil acetata.
(15) Proizvod je ekstrahiran sa diklorometanom i zatim sa heksanom, da bi dao bezbojne kristale.
(16) Reakcija je vršena u dimetoksietanu.
(17) Slobodna baza je prevedena u fumarat koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese metanola i etera.
(18) Slobodna baza je tretirana sa 2 ekvivalenta fumarne kiseline da bi dala higroskopnu krutu supstanciju čija točka topljenja nije određivana.
[image]
[image]
[image]
Preparativni postupak A
Reakcija 2-aminobifenila (10 g) sa tiofosgenom (10.2 g) u smjesi dioksana (15 ml) i vode (50 ml) na 0-5°C tijekom 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi još 2 sata uz miješanje, dala je 2-bifenilizocijanat kao žuto ulje.
Reakcija 2-bifenilizotiocijanata (9.1 g) u etanolu (25 ml) sa 25% vodenom otopinom amonijaka (50 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati dala je N-(2-bifenilil)tioureu (t.t. 187-188°C).
Suspenzija N-(2-bifenilil)tiouree (7.8 g) u vodi (60 ml) reagirala je sa otopinom kalij hidroksida (19.15 g) u vodi (60 ml), dodan je olovo acetat trihidrat (12.96 g) u vodi (60 ml) i reakcijska smjesa je zagrijavana na 90-95°C tijekom 30 minuta pa je filtrirana. Filtrat je zakiseljen octenom kiselinom uz hlađenje, da bi dao 2-bifenililcijanamid kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 85-87°C).
Preparativni postupak B
Smjesa benzoilizotiocijanata (8.78 g), 2-amino-3 -metilbifenila (9.85 g) i diklorometana (75 ml) na sobnoj temperaturi i tijekom 2 sata dala je N-benzoil-N'-(3-metil-2-bifenilil)tioureu (t.t. 172-173°C).
Smjesa N-benzoil-N'-(3-metil-2-bifenilil)tiouree (16.2 g), kalij hidroksida (2 g) i etanola zagrijavana je pod refluksom tijekom 2 sata da bi dala N-(3-metil-2-bifenilil)tioureu kao pjenastu krutu supstanciju.
Smjesa N-(3-metil-2-bifenilil)tiouree (11.3 g) olovo acetat trihidrata (17.7 g), kalij hidroksida (26.1 g) i vode (50 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 30 minuta da bi dala 3-metil-2-bifenililicijanamid kao žuto ulje.
Preparativni postupak C
Reakcija 2-amino-4-fluorobifenila (12 g) sa tiofosfenom (9.6 g) u smjesi dioksana (20 ml) i vode (100 ml) na 0-5°C (30 minuta) i zatim na sobnoj temperaturi još 2 sata, dala je 4-fluoro-2-bifenililiizotiocijanat kao blijedo žuto ulje.
Reakcija 4-fluoro-2-bifenililizotiocijanata (12 g) u etanolu (10 ml) sa 25% vodenom otopinom amonijaka (40 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 8 sati dala je N-(4-fluoro-2-bifenilil)tioureu kao bijelu krutu supstanciju (t.t. 185-187°C).
Suspenzija N-(4-fluoro-2-bifenilil)tiouree (11 g) u vodi (70 ml) je reagirala sa otopinom kalij hidroksida (25.2 g) u vodi (70 ml). Dodan je olovo acetat trihidrat (17 g) u vodi (70 ml) i reakcijska smjesa je zagrijavana na 90-95°C tijekom 40 minuta da bi dala 4-fluoro-2-bifenililcijanamid (t.t. 68-70°C).
Preparativni postupak D
Reakcija 2-amino-5-fluorobifenila (7.8 g) sa tiofosgenom (7.2 g) u smjesi doksana (15 ml) i vode (60 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata dala je 5-fluoro-2-bifenililizotiocijanat kao mrko ulje.
Reakcija 5-fluoro-2-bifenililizotiocijanata (9.3 g) u etanolu (40 ml) sa 28% vodenom otopinom amonijaka (80 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata dala je N-(5-fluoro-2-bifenilil)tioureu kao žutu krutu supstanciju (t.t. 188-190°C).
Suspenzija N-(5-fluoro-2-bifenilil)tiouree (8 g) u vodi (40 ml) regirala je s otopinom kalij hidroksida (18.2 g) u vodi (40 ml) i zatim sa otopinom olovo acetat trihidrata (12.3 g) u vodi (70 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 90-95°C tijekom 1 sat da bi dala 5-fluoro-2-bifenililcijanamid kao žuto ulje.
Preparativni postupak E
Reakcija 2-amino-5-metilbifenila (7 g) sa tiofosgenom (5.7 g) u smjesi dioksana (20 ml) i vode (50 ml) na 0-5°C tijekom 30 minuta i zatim na sobnoj temperaturi još 1 sat dala je 5-metil-2-bifenililizotiocijanat kao žuto ulje.
Reakcija 5-metil-2-bifenililizotiocijanata (7.5 g) u etanolu (20 ml) sa 25% vodenom otopinom amonijaka (60 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata dala je N-(5-metil-2-bifenilil)tioureu kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 175-177°C).
Suspenzija N-(5-metil-2-bifenilil)tiouree (6.5 g) u vodi (50 ml) reagirala je sa otopinom kalij hidroksida (15 g) u vodi (50 ml). Dodan je olovo acetat trihidrat (10.2 g) u vodi (50 ml), pa je smjesa zagrijavana na 90-95°C tijekom 1 sat da bi dala 5-metil-2-bifenililcijanamid kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 80°C).
Preparativni postupak F
Smjesa 4-metiltio-2-nitroanilina (27.6 g), amil nitrita (22.5 ml) i kupri klorida (4.5 g) u bezvodnom benzolu (250 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 9 sati da bi dala 4-metiltio-2-nitrobifenil (t.t. 51-52°C).
4-Metiltio-2-nitrobifenil (15 g) reduciran je sa hidratiranim stano kloridom (64 g) u etilacetatu (300 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 15 sati, da bi dao 2-amino-4-metiltiobifenil kao žuto ulje.
Reakcija 2-amino-4-metiltiobifenila (10.8 g) sa tiofosgenom (4.6 ml) u smjesi dioksana (10 ml) i vode (200 ml) na 10°C i zatim na sobnoj temperaturi tijekom 15 sati, dala je 4-metiltio-2-bifenililizotiocijanat kao žuto ulje.
Reakcija 4-metiltio-2-bifenililizotiocijanata (11.5 g), etanola (100 ml) i 25% vodene otopine amonijaka (20 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 15 sati dala je N-(4-metiltio-2-bifenilil)tioureu kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 166-167°C).
Smjesa N-(4-metiltio-2-bifenilil)tiouree (9.6 g), kalij hidroksida (8.5 g), olovo acetat trihidrata (12.5 g) i vode (165 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 30 minuta da bi dala 4-metiltio-2-bifenililcijanamid.
Preparativni postupak G
Benzoilizotiocijanat (9.44 g) je dodan u otopinu 2-amino-5-metiltiobifenila (10.3 g) u trildorometanu (120 ml) na 5°C. Smjesa je držana 12 sati na sobnoj temperaturi, pa je otapalo djelomično uklonjeno. Dobivena kruta supstancija je suspendirana u heksanu, odvojena filtriranjem i dodana u ključalu vodenu otopinu natrij hidroksida (24.5 g u 200 ml vode) da bi se dobila 5-metiltio-2-bifenililtiourea.
Smjesa 5-metiltio-2-bifenililtiouree (9 g) i vodene otopine kalij hidroksida (9 g u 150 ml vode) zagrijavana je do ključanja, pa je dodana otopina olovo acetat trihidrata (12.8 g) u vodi (85 ml). Smjesa je zagrijavana 1 sat pod refluksom i filtrirana. Filtrat je neutraliziran dodavanjem hladne glacijalne octene kiseline (4 ml) da bi se dobio 5-metiltio-2-bifenililcijanamid (t.t. 85°C).
Primjer 64
Smjesa N-benzilpiperazina (8.8 g), metansulfonil klorida (4.3 ml) i bezvodnog kalij karbonata (20 g) u suhom acetonitrilu (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati da bi dala N-benzil-N'-metansulfonilpiperazin (t.t. 115-116°C).
Smjesa N-benzil-N'-metansulfonilpiperazina (12.4 g), cikloheksana (5.1 ml), 10% Pd/C (2 g) i metanola (120 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 7 sati da bi dala 1-metansulfonilpiperazin (t.t. 90-91°C).
Smjesa 2-bifenililcijanamida (3.8 g), 1-metansulfonilpiperazina (3.8 g) i etanola (60 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 12 sati da bi dala N-(2-bifenilil)-4-metansulfonilpiperazin-1-karboksamidin (t.t. 178-180°C).
Primjer 65
Smjesa N-(2-bifenilil)cijanamida (2.5 g), 4-piperidon klorhidrata (5.8 g), natrij bikarbonata (4.4 g) i etanola (30 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana da bi dala N-(2-bifenilil)-4-piperidon-1-karboksamidin (t.t. 139-140°C) koji je prekristaliziran iz 1:2 smjese dimetoksietana i heksana.
Primjer 66
Smjesa 3-metansulfoniljodobenzola (26.8 g), 2-nitrobromobenzola (19.2 g) i bakarnog praha (18.2 g) zagrijavana je na 120°C tijekom 27 sati da bi dala ostatak koji je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz eluiranje prvo sa heksanom i zatim sa smjesama etil acetata i heksana u kojima je sadržaj etil acetata progresivno povećavan do 60%, da bi se dobio 3'-metansulfonil-2-nitrobifenil (t.t. 124-125°C).
3'-Metansulfonil-2-nitrobifenil (14 g) je zagrijavan na 90-95°C tijekom 10 sati sa hidratiranim natrij sulfidom (51 g) i etanolom (400 ml), da bi dao 2-amino-3'-metansulfonilbifenil (t.t. 114-115°C).
Smjesa benzoilizotiocijanata (4 g), 2-amino-3'-metansulfonilbifenila (6.1 g) i diklorometana (30 ml) je nakon 2 sata na sobnoj temperaturi dala N-benzoil-N'-(3'-metansulfonil-2-amino-3'-metansulfonilbifenil (t.t. 114-115°C).
Smjesa benzoilizotiocijanata (4 g), 2-amino-3'-metansulfonilbifenila (6.1 g) i diklorometana (30 ml) je nakon 2 sata na sobnoj temperaturi dala N-benzoil-N'-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)tioureu (t.t. 179-180°C).
Smjesa N-benzoil-N'-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)tiouree (8.2 g), natrij hidroksida (0.9 g) i etanola (20 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 1.5 sat da bi dala N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)tioureu kao pjenastu krutu supstanciju.
Smjesa N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)tiouree (6.1 g), olovo acetat trihidrata (7.6 g), kalij hidroksida (11.2 g) i vode (30 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 30 minuta da bi dala N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)-cijanamid kao žuto ulje.
Smjesa N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)cijanamida (2.7 g) i 33% etanolske otopine dimetilamina (25 ml) zagrijavana je pod refluksom tijekom 3 sata da bi dala N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin (t.t. 113-114°C) koji je prekristaliziran iz etil acetata.
Primjer 67
Reakcija 2-amino-4'-klorobifenila (8.7 g) i tiofosgena (7.4 g) u smjesi dioksana (10 ml) i vode (10 ml) na 0-5°C tijekom 20 minuta i zatim na sobnoj temperaturi još 3 sata, dala je 4'-kloro-2-bifenilizotiocijanat (t.t. 63°C) kao žutu krutu supstanciju.
Reakcija 4'-kloro-2-bifenilizotiocijanata (7.6 g) u etanolu (100 ml) sa 25% vodenom otopinom amonijaka (15 ml) tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi dala je N-(4'-kloro-2-bifenilil)tioureu (t.t. 175-177°C).
Suspenzija N-(4'-kloro-2-bifenilil)tiouree (7.1 g) u vodi (60 ml) reagirala je s kalij hidroksidom (15.1 g) u vodi (60 ml). Dodan je olovo acetat trihidrat (10.3 g) u vodi (60 ml) i smjesa je zagrijavana na 90-95°C tijekom 1 sat da bi dala 4'-kloro-2-bifenililcijanamid (t.t. 106-107°C).
Smjesa 4'-kloro-2-bifenililcijanamida (2.2 g) i 33% otopine dimetilamina u etanolu (5 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 2 sata da bi dala N,N-dimetil-N'-(4'-kloro-2-bifenilil)guanidin (t.t. 150-152°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 68
Smjesa 2-amino-4'-fluorobifenila (1.5 g) i benzoilizocijanata (1.3 g) u diklorometanu (20 ml) zagrijavana je pod refluksom 6 sati da bi dala N-benzoil-N'-(4'-fluoro-2-bifenilil)tioureu kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 123-124°C).
Smjesa N-benzoil-N'-(4'-fluoro-2-bifenilil)tiouree (2.8 g) i natrij hidroksida (0.4 g) i vode (10 ml) zagrijavana je na90-95°C tijekom 8 sati da bi dala N-(4'-fluoro-2-bifenilil)tioureu kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 140-142°C).
Smjesa N-(4'-fluoro-2-bifenilil)tiouree (1.4 g), olovo acetat trihidrata (2.15 g) i kalij hidroksida (3.18 g) u vodi (60 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 1 sat da bi dala 4'-fluoro-2-bifenililcijanamid kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 95-96°C).
Smjesa 4'-fluoro-2-bifenililcijanamida (1 g) i 4-hidroksipiperidina (0.6 g) u etanolu (10 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 3 sata da bi dala N-(4'-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamidin kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 132-133°C) koja je prekristalizirana iz etil acetata.
Primjer 69
Reakcija 2-amino-2'-fluorobifenila (5 g) sa benzoilizocijanatom (4.4 g) u diklorometanu (120 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 8 sati dala je N-benzoil-N'-(2'-fluoro-2-bifenilil)tioureu (t.t. 110-111°C).
Smjesa N-benzoil-N'-(2'-fluoro-2-bifenilil)tiouree (9.5 g), natrij hidroksida (1.14 g) i vode (80 ml) zagrijavana je na90-95°C tijekom 8 sati da bi dala N-(2'-fluoro-2-bifenilil)tioureu kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 175-177°C).
Smjesa N-(2'-fluoro-2-bifenilil)tiouree (6 g), olovo acetat trihidrata (9.25 g), kalij hidroksida (13.65 g) i vode (180 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 3 sata da bi dala 2'-fluoro-2-bifenililcijanamid kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 68-69°C).
Smjesa 2'-fluoro-2-bifenililcijanamida (2.1 g) i N-metilpiperazina (1.5 g) u etanolu (25 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 3 sata da bi dala slobodnu bazu koja je reagirala sa fumarnom kiselinom (1.78 g) u metanolu (70 ml) da bi dala N-(2'-fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1-karboksamidin difumarat (t.t. 201-202°C) koji je prekristaliziran iz 2:3 smjese metanola i etera.
Primjer 70
Smjesa 2'-fluoro-2-bifenililcijanamida (2.5 g) i 4-hidroksipiperidina (1.4 g) u etanolu (30 ml) zagrijavana je pod refluksom na parnom kupatilu tijekom 2 sata i dala je žutu pjenastu krutu supstanciju koja je reagirala sa fumarnom kiselinom (1.3 g) u metanolu (10 ml) da bi dala N-(2'-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksamidin fumarat kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 214-215°C) koja je prekristalizirana iz 1:2 smjese metanola i etera.
Primjer 71
Reakcija 2-amino-3'-fluorobifenila (10 g) i tiofosgena (9.2 g) u smjesi dioksana (15 ml) i vode (70 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 1.5 sat dala je 3'-fluoro-2-bifenilizotiocijanat kao mrku ulje.
Reakcija 3'-fluoro-2-bifenililizotiocijanata (11.2 g) u etanolu (50 ml) sa 28 % vodenom otopinom amonijaka (100 ml) tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi, dala je N-(3'-fluoro-2-bifenilil)tioureu, t.t. 157-159°C.
Suspenzija N-(3'-fluoro-2-bifenilil)tiouree (10 g) u vodi (50 ml) reagirala je sa otopinom kalij hidroksida (22.8 g) u vodi (50 ml) i otopinom olovo acetat trihidrata (15.4 g) u vodi (50 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana 1 sat na 90-95°C da bi dala 3'-fluoro-2-bifenililcijanamid.
Smjesa 3'-fluoro-2-bifemlilcijanamida (4.1 g) i 4-hidroksipiperidina (1.95 g) u 1,2-dimetoksietanu (30 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 4 sata da bi dala N-(3'-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksamidin kao bezbojnu krutu supstanciju (t.t. 147-148°C) koja je prekristalizirana iz etil acetata.
Primjer 72
Smjesa 3'-fluoro-2-bifenililcijanamida (4.1 g) i N-metilpiperazina (1.9 g) u 1,2-dimetoksietanu (30 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 4 sata, da bi dala N-(3'-fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1-karboksamidin (t.t. 117-228°C) koji je prekristaliziran iz heksana.
Primjer 73
Smjesa 2-bifenilcijanamida (4 g), 3-hidroksipiperidina (2.5 g) i etanola (30 ml) zagrijavana je na 90-95°C tijekom 8 sati da bi dala mrku krutu supstanciju koja je pročišćena kromatografijom na koloni aluminij oksida uz eluiranje prvo sa heksanom, zatim sa 1:4, 2:3, 3:2 i 4:1 smjesom diklorometana i heksana i na kraju sa 99:1 smjesom diklorometana i metanola, da bi se dobila kruta supstancija koja je prekristalizirana iz etil acetata da bi dala N-(2-bifenilil)-3-hidroksipiperidin-1-karbosamidin (t.t. 144-145°C).
Primjer 74
Smjesa 2-bifenililcijanamida (3.9 g), 4-piperidon oksima (4.5 g) i etanola (50 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati i zatim na 55-60°C još 5 sati, da bi se dobila mrka kruta supstancija koja je pročišćena kromatografijom na koloni aluminij oksida uz eluiranje prvo sa heksanom, zatim sa 1:4, 2:2, 3:2 i 4:1 smjesama diklorometana i heksana i na kraju sa 99:1 smjesom diklorometana i metanola, da bi se dobila kruta supstancija koja je prekristalizirana iz etil acetata da bi dala N-(2-bifenilil)-4-hidroksiiminopiperidin-1-karboksamidin (t.t. 175-176°C).
Primjer 75
Smjesa proizvoda iz primjera 49 (4 g), natrij metaperjodata (3.17 g), vode (10 ml) i metanola (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati da bi dala N-(2-bifenilil)tiomorfolin-1-oksid-4-karboksamidin (t.t. 170-171°C) koji je prekristaliziran iz 1:1 smjese, 1,2-dimetoksietana i heksana.
Primjer 76
Smjesa 4'-hidroksi-2-nitrobifenila (10.4 g), dimetil sulfata (9.15 g) u acetonu (350 ml) i bezvodnog kalij karbonata (22 g) zagrijavana je pod refluksom 10 sati da bi se dobilo ulje koje je pročišćeno kromatografijom na koloni silikagela (150 g, 100-200 miješa) uz eluiranje heksanom, da bi se dobio 4'-metoksi-2-nitrobifenil (t.t. 55-56°C).
Redukcija 4'-metoksi-2-nitrobifenila (9.5 g) u etil acetatu (250 ml) sa stano klorid dihidratom (47 g) na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati, dala je 2-amino-4'-metoksibifenil (t.t. 30°C).
Reakcija 2-amino-4'-metoksibifenila (10 g) sa tiofosgenom (8.7 g) u dioksanu (25 ml) i vodi (80 ml) na 0°C tijekom 3 sata dala je 4'-metoksi-2-bifenilil-izotiocijanat kao blijedo žuto ulje.
Reakcija 4'-metoksi-2-bifenililizotiocijanata (12.7 g) u etanolu (30 ml) sa 28% vodenom otopinom amonijaka (20 ml) na 0°C tijekom 2 sata dala je N-(4'-metoksi-2-bifenilil)tioureu, t.t. 158-159°C.
Reakcija N-(4'-metoksi-2-bifenilil)tiouree (14.7 g) sa metil jodidom (9.3 g) u metanolu (60 ml) pri blagom refluksu na vodenom kupatilu tijekom 3 sata dala je 1-(4'-metoksi-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudourea jodhidrat kao polukrutu supstanciju. Reakcija ovog jodhidrata (8 g) u diklorometanu (100 ml) sa 10% vodenom otopinom natrij hidroksida (25 ml) na 0°C, dala je 1-(4'-metoksi-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudoureu kao blijedo žutu krutu supstanciju (t.t. 94-96°C).
Smjesa 1-(4'-metoksi-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudouree (5.6 g) u apsolutnom etanolu (40 ml) i 33% otopine dimetilamina u etanolu (25 ml) čuvana je na sobnoj temperaturi 3 mjeseca da bi dala N-(4'-metoksi- 2-bifemlil)- N',N'-dimetilguanidm (t.t. 130-131°C) koji je prekristaliziran iz etil acetata.
Uzorak je reagirao sa fumarnom kiselinom (0.6 g) u metanolu (10 ml) da bi dao N-(4'-metoksi-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidin fumarat(t.t. 190-191°C)koji je prekristaliziran iz 1:3 smjese metanola i etera.
Primjer 77
Korištenje spoja iz sadašnjeg izuma u izradi farmaceutskih preparata ilustrirano je u nastavku opisa. U ovom opisu, izraz "aktivni spoj" odnosi se na bilo koji spoj iz izuma, ali naročito na one spojeve koji su proizvodi prethodnih primjera.
a) Kapsule
U dobivanju kapsula, 10 mas. dijelova aktivnog spoja i 240 mas. dijelova laktoze sprašeni su i međusobno izmiješani. Smjesa je punjena u kapsule od tvrde želatine, pri čemu je svaka kapsula sadržavala jediničnu dozu ili dio jedinične doze aktivnog spoja.
b) Tablete
Tablete su pripremljene od sljedećih sastojaka:
Maseni dijelovi
Aktivni spoj 10
Laktoza 190
Kukuruzni škrob 22
Polivinilpirolidon 10
Magnezij stearat 3
Aktivni spoj, laktoza ijedan dio škroba su sprašeni, izmiješani, pa je dobivena smjesa granulirana sa otopinom polivinilpirolidona u etanolu. Suhi granulat je pomiješan s magnezij stearatom i ostatkom škroba. Smjesa je zatim kuprimirana u stroju za tabletiranje da bi dala tablete koje sadrže jediničnu dozu ili dio jedinične doze aktivnog spoja.
c) Enterološki presvučene tablete
Tablete su pripremljene kao što je opisano u odjeljku (b). Enterološko presvlačenje je izvršeno na uobičajeni način, uz korištenje otopine 20% celuloznog acetat ftalata i 3% dietil ftalata u etanohdiklorometanu (1:1).
(d) Supozitoriji
U dobivanju supozitorija, 100 mas. dijelova aktivnog spoja je pomiješano sa 1300 mas. dijelova trigliceridne baze za supozitorije i dobivena smjesa je oblikovana u supozitorije koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu aktivnog sastojka.

Claims (11)

1. Nova antidijabetična i hipoglikemijska sredstva formule: [image] i njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, što u njima R1 predstavlja fenil po potrebi supstituiranim halogenom, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C2-4alkanoil skupinom ili skupinom formule S(O)nR8, gdje n ima vrijednost 0 ili 1 i R8 je C1-3alkil; R2 je C1-4alkil skupina pravog ili račvastog niza, C3-7cikloalkil skupina, ili skupina formule: [image] u kojoj R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-4alkil skupinu; R3 je vodik ili alifatična skupina pravog ili račvastog niza sa 1-4 ugljikovih atoma; R4 je vodik; ili je R4 alifatična skupina pravog ili račvastog niza sa 1-6 ugljikovih atoma koji je po potrebi supstituirana hidroksi skupina ili njenim aciliranim derivatom, po potrebi alkiliranom amino skupinom, karbocikličnom skupinom sa 3-7 ugljikovih atoma, piridil ili cijano skupinom; ili je R4 karbociklični prsten sa 3-7 ugljikovih atoma koji je po potrebi supstituiran sa hidroksi, pod uvjetom da, kada R1 predstavlja fenil, R3, R4, R6 i R7 nisu svi metil skupine; ili R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane, grade heterociklični prsten formule: [image] u kojoj R4, R9 i R10, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-4alkil skupinu i D je C2-5alkilenska skupina koja je po potrebi supstituirana jednom ili više C1-3alkil skupina; ili R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koji su vezane, grade heterociklični prsten formule: [image] u kojoj je R4 kao što je definirano gore, osim što ne može biti vodik, u kojoj R11 predstavlja vodik ili C1-2alkil skupinu i E je C2-4alkilenska skupina koja je po potrebi supstituirana s jednom ili više C1-3alkil skupina; ili R3 i R4, zajedno s dušikovim atomom za koji su vezane, grade heterociklični prsten formule: [image] u kojoj G predstavlja C4-6alkilensku skupinu po potrebi prekinutu atomom kisika ili sumpora, aulfinil ili sulfonil skupinom ili dušikom koji je po potrebi supstituiran supstituentom izabranim iz skupine koja obuhvaća karbociklični prsten sa 3-7 ugljikovih atoma, metilsulfonil skupinu ili C1-3alkil skupinu koja može dalje biti supstituirana sa hidroksi ili C1-3alkoksi skupinom; pri čemu je spomenuta alkilenska skupina po potrebi supstituirana s jednom ili više C1-3alkil skupina koje su po potrebi dodatno supstituirane sa hidroksi, s jednom ili više hidroksi skupina ili esterificiranih hidroksi skupina, s jednom ili više alkoksi skupina, okso skupinom ili njenim derivatom kao što je oksim ili oksimski eter, ili s jednom ili više skupina formule S(O)mR8, gdje m ima vrijednost 0 ili 1 i R8 je C1-3alkil skupina; i R5 predstavlja vodik ili jedan ili više po potrebi prisutnih supstituenata izabranih od halogena, C1-4alkil skupina, C1-3alkoksi skupina, trifluorometila ili skupina formule S(O)mR8, gdje m ima vrijednost 0, 1 ili 2 i R8 je C1-3alkil skupina.
2. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, što R1 predstavlja fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-metilfenil, 3-metiltiofenil, 3-metansulsfonilfenil, 4-metansulfonilfenil ili 4-acetilfenil.
3. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, što R2 predstavlja C1-5alkil skupinu, cikloheksil, ili skupinu formule (II) kao sto je definirano gore, u kojoj R6 i R7 neovisno predstavljaju vodik ili metil.
4. Spojevi formule (I) prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačeni time, što R3 predstavlja vodik ili C1-3alkil skupinu i što je R4 vodik, C1-3alkil skupina po potrebi supstituirana s metoksi, piridil ili dimetilamino, ili fenil skupina supstituirana sa hidroksi.
5. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, što R9 i R10, koji su isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-3alkil skupine, D je -(CH2)3- i R4 je vodik; ili što E predstavlja -(CH2)2-,R11 je vodik ili metil i R4 je metil, n-butil ili 2-hidroksietil.
6. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 5, naznačeni time, što skupina formule (III) kao što je definirano gore predstavlja 2-piperidiniliden, a skupina formule (IV) predstavlja 1-metil-2-imidazolidiniliden, 1-(n-butil)-2-imidazolidiniliden, 1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden ili 1,3-dimetil-2-imidazolidiniliden.
7. Spojevi formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, što G predstavlja skupinu odabranu od: -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2OCHMeCH2-, -CMe2CH2O(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2SO(CH2)2-, -(CH2)2SO2(CH2)2-, -(CH2)2NMeM(CH2)2-, -(CH2)2NEt(CH2)2-, -(CH2)2N(SO2Me) (CH2)2-, -(CH2)2N(CH2CH2OH) (CH2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2-, -CH2CH(OH) (CH2)2-, -CH2CH(OH) (CH2)3-, -CH2CH(CH2OH) (CH2)3-, -(CH2)2CH(CH2OH) (CH2)2-, -(CH2)2CH(OH) (CH2)2-, -(CH2)2C(OH) (Me) (CH2)2-, -(CH2)2CH(OMe) (CH2)2-, -CH2CH(OMe) (CH2)3-, -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-, -(CH2)2CO(CH2)2-, -(CH2)2C =NOH(CH2)2-, -(CH2)2C =NOMe(CH2)2-.
8. Spojevi formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, što skupina –NR3R4 predstavlja 3-hidroksi-1-pirolidinil, piperidino, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, 4-metilpiperidino, 3-hidroksipiperidino, 4-hidroksipiperidino, 4-hidroksi-4-metilpiperidino, 3-metoksipiperidino,4-metoksipiperidino,3-hidroksimetilpiperidino,4-hidroksimetilpiperidino, 4-dimetilkarbamoilpiperidino, 4-piperidinon-1-il, 4-piperidinon-1-iloksim, 4-piperidinon-1-il oksim-0-metil eter, morfolino, 2-metilmorfolino, 3,3-dimetilmorfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 4-metil-1-piperazinil, 4-etil-1-piperazinil, 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil ili 4-metilsulfonil-1-piperazinil.
9. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, što skupina -N==C(R2)NR3R4 predstavlja: N-metilpivalamidino, cildoheksankarboksamidino, N,N-dimetilguanidino, N,N'-dimetilguanidino, N-metil-N-(2-piridiletil)guanidino, N-etil-N-(2-metoksietil)guanidino, N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)guanidino, N-(4-hidroksifenil)-N-metilguanidino, N,N-(3-oksapentametilen)guanidino, N,N-(2-metil-3-oksapentametilen)guanidino, N,N-(1,1-dimetil-3-oksapetnametilen)guanidino, N,N-(3-tiapentametilen)guanidino, N,N-(3-tiapentametilen)guanidino S-oksid, N,N-(3-tiapentametilen)guanidino S,S-dioksid, N,N-(3-metil-3-azapentametilen)guanidino, N,N-(3-etil-3-azapentametilen)guanidino, N,N-[3-(2-hidroksietil)-3-azapentametilen]guanidino, N,N-(3-metilsulfonil-3-azapentametilen)guanidino, N,N-(2-hidroksitetrametilen)guanidino, N,N-pentametilenguanidino, N,N-(2-pentenilen)guanidino, N,N-(3-metilpentametilen)guanidino, N,N-(2-hidroksipentametilen)guanidino, N,N-(3-hidroksipentametilen)guanidino, N,N-(3-hidroksi-3-metilpentametilen)guanidino, N,N-(2-hidroksimetilpentametilen)guanidino, N,N-(3-hidroksimetilpentametilen)guanidino, N,N-(3-dimetilkarbamoilpentametilen)guanidino, N,N-(2-metoksipentametilen)guanidino, N,N-(3-metoksipentametilen)guanidino, N,N-(3-oksopentametilen)guanidino, N,N-(3-hidroksiiminopentametilen)guanidino, ili N,N-(3-metoksiiminopentametilen)guanidino.
10. Spojevi formule (I) prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačeni time, što R5 predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od fluoro, metil, metoksi ili metiltio.
11. Postupak za dobivanje spoja formule: [image] i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima R1 predstavlja fenil po potrebi supstituiran halogenom, C1-3alkil,C1-3alkoksi, C2-4alkanoil skupinom ili skupinom formule S(O)nR8, gdje n ima vrijednost 0 ili 1 i R8 je C1-3alkil; R2 jeC1-4alkil skupina pravog ili račvastog niza, C3-7cikloalkil skupina, ili skupina formule: [image] u kojoj R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-4alkil skupinu; R3 je vodik ili alifatična skupina pravog ili račvastog niza sa 1-4 ugljikovih atoma; R4 je vodik; ili je R4 alifatična skupina pravog ili račvastog niza sa 1-6 ugljikovih atoma kojaje po potrebi supstituirana hidroksi skupinom ili njenim aciliranim derivatom, po potrebi alkiliranom amino skupinom, karbocikličnom skupinom sa 3-7 ugljikovih atoma, piridil ili cijano skupinom; ili je R4 karbociklični prsten sa 3-7 ugljikovih atoma koji je po potrebi supstituiran sa hidroksi, pod uvjetom da, kada R1 predstavlja fenil, R3, R4, R6 i R7 nisu svi metil skupine; ili R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koje su vezane, grade heterociklični prsten formule: [image] u kojoj R4, R9 i R10, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju vodik ili C1-4alkil skupinu i D je C2-5alkilenska skupina koja je po potrebi supstituiranajednom ili više C1-3alkil skupina; ili R2 i R3, zajedno sa ugljikovim i dušikovim atomom za koji su vezane, grade heterociklični prsten formule: [image] u kojoj je R4 kao što je definirano gore, osim što ne može biti vodik, u kojoj R11 predstavlja vodik ili C1-2alkil skupinu i E je C2-4alkilenska skupina koja je po potrebi supstituirana sa jednom ili više C1-3alkil skupina; ili R3 i R4, zajedno sa dušikovim atomom za koji su vezane, grade heterociklični prsten formule: [image] u kojoj G predstavlja C4-6alkilensku skupinu po potrebi prekinutu atomom kisika ili sumpora, aulfinil ili sulfonil skupinom ili dušikom koji je po potrebi supstituiran susptituentom odabranim iz skupine koja obuhvaća karbociklični prsten sa 3-7 ugljikovih atoma, metilsulfonil skupinu ili C1-3alkil skupinu koja može biti dalje supstituirana sa hidroksi ili C1-3alkoksi skupinom; pri čemu je spomenuta alkilenska skupina po potrebi supstituirana sa jednom ili više C1-3alkil skupina koje su po potrebi dodatno supstituirane sa hidroksi, sa jednom ili više hidroksi skupina ili esterificiranih hidroksi skupina, sajednom ili više alkoksi skupina, okso skupinom ili njenim derivatom kao što je oksim ili oksimski eter, ili sa jednom ili više skupina formule S(O)mR8, gdje m ima vrijednost 0 ili 1 i R8 je C1-3alkil skupina; i R5 predstavlja vodik ili jedan ili više po potrebi prisutnih supstituenata odabranih od halogena, C1-4alkil skupina,C1-3alkoksi skupina, trifluorometila ili skupina formule S(O)mR8, gdje m ima vrijednost 0, 1 ili 2 i R8 je C1-3alkil skupina, naznačen time, što aminofenil spoja formule: [image] u kojoj su R1 i R5 kao što je definirano gore, reagira s amidom ili ureom formule R2.CO.NR3R4, gdje su R2, R3 i R4 kao što je definirano gore, u prisustvu kondenzacijskog sredstva; ili što aminofenil spoja formule (VI), po potrebi u obliku soli, reagira sa cijano spojem formule R2CN, gdje je R2 kao što je definirano gore, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj NR3R4 predstavlja NH2,; ili što spoj formule (VI), po potrebi u obliku soli, reagira sa cijanamidnim spojem formule R3R4NCN, gdje su R3 i R4 kao što je definirano gore, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R2 predstavlja NH2; ili što spoj formule: [image] u kojoj su R1 i R5 kao što je definirano gore, reagira s aminom formule HNR3R4, gdje su R3 i R4 kao što je definirano gore, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R2 predstavlja NH2, ili što spoj formule: [image] u kojoj su R1 i R5 kao što je definirano gore, R14 je skupina R6 kao što je definirano gore i R15 je skupina R7 kao što je definirano gore, reagira s aminom formule HNR3R4, gdje su R3 i R4 kao što je definirano gore da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R2 predstavlja skupinu NR6R7.
HR930699A 1990-05-17 1993-04-02 New antidiabetic and hypoglycaemic agents HRP930699A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN126BO1990 IN172842B (hr) 1990-05-17 1990-05-17
GB909014456A GB9014456D0 (en) 1990-06-28 1990-06-28 Therapeutic agents
YU86391A YU86391A (sh) 1990-06-28 1991-05-16 Nova antidijabetska i hipoglikemijska jedinjenja

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP930699A2 true HRP930699A2 (en) 1995-06-30

Family

ID=26297257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR930699A HRP930699A2 (en) 1990-05-17 1993-04-02 New antidiabetic and hypoglycaemic agents

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5302720A (hr)
EP (1) EP0536151B1 (hr)
JP (1) JPH089589B2 (hr)
KR (1) KR920005714A (hr)
CN (1) CN1028521C (hr)
AT (1) ATE111445T1 (hr)
AU (1) AU637695B2 (hr)
BG (1) BG61260B1 (hr)
CA (1) CA2041846A1 (hr)
CZ (1) CZ280182B6 (hr)
DE (1) DE69104041T4 (hr)
DK (1) DK0536151T3 (hr)
ES (1) ES2064103T3 (hr)
FI (1) FI95566C (hr)
GB (1) GB2244486B (hr)
HR (1) HRP930699A2 (hr)
HU (1) HU210200B (hr)
IE (1) IE64485B1 (hr)
IL (1) IL98029A (hr)
IN (1) IN172842B (hr)
MX (1) MX25770A (hr)
NO (1) NO179204C (hr)
NZ (1) NZ238119A (hr)
PL (1) PL167657B1 (hr)
PT (1) PT97700B (hr)
RU (1) RU2099323C1 (hr)
WO (1) WO1992000273A1 (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004054A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5298657A (en) * 1992-03-20 1994-03-29 Cambridge Neuroscience Inc. Preparation of substituted guanidines
ATE180255T1 (de) * 1993-03-23 1999-06-15 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
ES2164990T3 (es) * 1996-04-30 2002-03-01 Pfizer Agonistas de receptores muscarinicos.
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
KR19990017013A (ko) * 1997-08-20 1999-03-15 윤종용 가변단속주기의 오디오신호 발생장치
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
EP1083822A4 (en) 1998-06-11 2005-10-12 S P O Medical Equipment Ltd DEVICE FOR DETECTING PHYSIOLOGICAL STRESS AND RELATED METHOD
US7176228B2 (en) * 2000-07-24 2007-02-13 Bayer Cropscience Ag Pyrazole biphenylcarboxamides
IL153929A0 (en) 2000-07-24 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl biphenyl carboxamides and the use thereof for controlling undesired microorganisms
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
JP5213711B2 (ja) 2005-09-13 2013-06-19 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺有害生物剤チアゾリルオキシ置換フェニルアミジン誘導体
CN104945287B (zh) * 2015-06-12 2017-06-13 苏州大学张家港工业技术研究院 一种脒的磺酸内盐化合物的合成方法
AR101498A1 (es) * 2015-08-11 2016-12-21 Chemo Res S L Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1850682A (en) * 1927-01-10 1932-03-22 Ig Farbenindustrie Ag Substituted guanidines
GB614072A (en) * 1946-07-01 1948-12-09 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of phenanthridine compounds
NL299929A (hr) * 1962-10-30
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
BE788767A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Richardson Merrell Inc Compositions hypoglycemiques contenant des derives de benzhydryllactamimide
FR2223361B1 (hr) * 1973-03-27 1977-04-29 Philagro Sa
DE2417669A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-16 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von n(halogenaryl)-n',n'-dialkylamidinen
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
JPS604829B2 (ja) * 1977-03-28 1985-02-06 日本曹達株式会社 イミダゾール誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
NL7810350A (nl) * 1978-10-16 1980-04-18 Duphar Int Res Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw.
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
AU538963B2 (en) * 1979-07-09 1984-09-06 Seth Thomas Shaw Jr. Drug for use with an iud
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3108564A1 (de) * 1981-03-06 1982-11-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
ATE19880T1 (de) * 1981-08-24 1986-06-15 Merck & Co Inc Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung.
DE3220828A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IN158084B (hr) * 1982-06-25 1986-08-30 Council Scient Ind Res
DE3343815A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue bisamidindiphenylderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0418199A3 (en) * 1989-09-13 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU637695B2 (en) 1993-06-03
FI925871A0 (fi) 1992-12-23
DE69104041T4 (de) 1995-07-27
NO924783L (no) 1993-02-23
PL167657B1 (pl) 1995-10-31
MX25770A (es) 1994-03-31
DE69104041T2 (de) 1995-02-02
GB2244486A (en) 1991-12-04
IL98029A (en) 1995-10-31
FI925871A (fi) 1992-12-23
US5302720A (en) 1994-04-12
CA2041846A1 (en) 1991-11-18
GB2244486B (en) 1994-01-26
NO179204C (no) 1996-08-28
ATE111445T1 (de) 1994-09-15
CS133491A3 (en) 1992-02-19
EP0536151A1 (en) 1993-04-14
CN1028521C (zh) 1995-05-24
FI95566B (fi) 1995-11-15
DK0536151T3 (da) 1995-02-20
DE69104041D1 (de) 1994-10-20
WO1992000273A1 (en) 1992-01-09
IE911439A1 (en) 1991-11-20
NO924783D0 (no) 1992-12-10
PL297374A1 (hr) 1992-07-13
JPH089589B2 (ja) 1996-01-31
RU2099323C1 (ru) 1997-12-20
HUT57710A (en) 1991-12-30
PT97700A (pt) 1992-02-28
HU911650D0 (en) 1991-11-28
HU210200B (en) 1995-02-28
KR920005714A (ko) 1992-04-03
BG61260B1 (en) 1997-04-30
GB9110306D0 (en) 1991-07-03
EP0536151B1 (en) 1994-09-14
IN172842B (hr) 1993-12-11
AU7639491A (en) 1991-11-21
NO179204B (no) 1996-05-20
ES2064103T3 (es) 1995-01-16
JPH05507686A (ja) 1993-11-04
PT97700B (pt) 1998-08-31
IE64485B1 (en) 1995-08-09
FI95566C (fi) 1996-02-26
NZ238119A (en) 1993-07-27
CZ280182B6 (cs) 1995-11-15
CN1072173A (zh) 1993-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP930699A2 (en) New antidiabetic and hypoglycaemic agents
US5998399A (en) Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase
NZ269571A (en) N-phenyl-2-thiophenecarboximidimide, -benzenecarboximidimide, various heterocyclic carboximidimide and -perfluoroalkanecarboximidimide derivatives
O'Brien et al. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 8. Incorporation of amide or amine functionalities into a series of disubstituted ureas and carbamates. Effects on ACAT inhibition in vitro and efficacy in vivo
CZ293595A3 (cs) Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
EP0385038B1 (en) Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
EP0799191A1 (en) Acetamidine derivatives and their use as inhibitors for the nitric oxide synthase
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
US4724235A (en) N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance
US4597902A (en) N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas
RO111764B1 (ro) Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected