RO111764B1 - Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare - Google Patents

Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare Download PDF

Info

Publication number
RO111764B1
RO111764B1 RO92-01617A RO9201617A RO111764B1 RO 111764 B1 RO111764 B1 RO 111764B1 RO 9201617 A RO9201617 A RO 9201617A RO 111764 B1 RO111764 B1 RO 111764B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
compounds
general formula
Prior art date
Application number
RO92-01617A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Priority claimed from PCT/EP1991/000911 external-priority patent/WO1992000273A1/en
Publication of RO111764B1 publication Critical patent/RO111764B1/ro

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de bifenilguanidină ortosubstituiți, utilizați ca agenți antidiabetici, în special ca agenți hipoglicemici, la procedee pentru prepararea acestora, la compoziții farmaceutice care îi conțin și la o metodă pentru tratarea hiperglicemiei.
Se cunosc derivați de benzhidrilguanidină, care prezintă activitate hipoglicemică și au formula generală:
în care Rv R2, R3 reprezintă radicali alchil, grupa R^\ poate reprezenta R2Z un heterociclu cu 5 sau 6 membri, cu heteroatomi N, 0 sau S Y și Z reprezintă hidrogen, alchil, alcoxi (EP-A0000952).
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de guanidină cu activitate antiinflamatorie (C.A voi. 107, 59051 y, 1987).
Invenția lărgește gama derivaților de guanidină, cu proprietăți hipoglicemice cu derivați de bifenilguanidină o-substituiți, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
(I) și sărurile lor acceptabile farmaceutic, în care R1 reprezintă fenil, eventual substituit cu halogen, alchil cu 1 ... 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ... 3 atomi de carbon, alcanoil cu 2 ... 4 atomi de carbon, 3-metansulfonil, 4-metansulfonil sau o grupare cu formula S(O)nRB, în care n este O sau 1 și R8 este o grupare alchil cu 1 ... 3 atomi de carbon; R2 este o grupare cu formula II:
(ll) în care RB și R7 care sunt identici sau diferiți, reprezintă hidrogen sau o grupare alchil conținând 1 ... 4 atomi de carbon; R3 reprezintă hidrogen sau o grupare alifatică, liniară sau ramificată, cu 1 ... 4 atomi de carbon; R4 reprezintă (a) hidrogen, (b) o grupare alifatică, liniară sau ramificată, cu 1 ... 6 atomi de carbon, eventual, substituită cu hidroxi sau un derivat acilat al acesteia, cu o grupare alcoxi conținând 1 ... 3 atomi de carbon, cu o grupare alchiltio conținând 1 ... 3 atomi de carbon, eventual, cu o grupare amino alchilată, cu o grupare carbociclică, conținând 3 ... 7 atomi de carbon, cu piridil sau cu ciano, (c) o grupare carbociclică, conținând 3 ... 7 atomi de carbon și, eventual, substituită cu hidroxi, cu condiția ca R3, R4, Rg și R? să nu fie toți metil, când R., este fenil; sau gruparea R2 și gruparea R3, împreună cu atomii de carbon și azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu formula IV:
(IV) în care R4 este descris ca mai sus, exceptând faptul că R4 nu poate fi hidrogen, în care Rn este hidrogen sau o grupare alchil, conținând 1 sau 2 atomi de carbon și E este o grupare alchilen cu 2 ... 4 atomi de carbon, eventual, substituită cu una sau mai multe grupări alchil, conținând 1 ... 3 atomi de carbon; sau R3 și R4, împreună cu atomul de azot la care sunt atașați formează un inel heterociclic cu formula V:
-N G (V) în care G reprezintă o grupare alchilen cu 4...6 atomi de carbon, eventual,
RO 111764 Bl întreruptă prin oxigen, sulf, sulfinil, sulfonil sau azot, eventual, substituit cu (a) un inel carbociclic conținând 3...7 atomi de carbon (b) o grupare metilsulfonil sau (c) o grupare alchil conținând 1 ... 3 atomi de carbon și, eventual, substituită cu hidroxi sau o grupare alcoxi conținând 1 ... 3 atomi de carbon, acestă grupare alchilen fiind, eventual, substituită cu (a) una sau mai multe grupări alchil, conținând 1 ... 3 atomi de carbon și, eventual, substituită cu hidroxi, (b) una sau mai multe grupări hidroxi sau un ester al acestora, (c) una sau mai multe grupări alcoxi, (d) oxo sau un derivat al acestuia, de exemplu, o oximă sau oximeter sau (e) una sau mai multe grupări cu formula S(O]mRa în care m este O sau 1 și R0 este o grupare alchil conținând 1 ... 3 atomi de carbon sau în care G este o grupare cu formula -CH2-CH=CH-(CH2)2-; sau G este o grupare cu formula (CH2)2CH (C0NMe2) (CH2)2 și R5 reprezintă hidrogen sau unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, grupări alchil conținând 1 ... 4 atomi de carbon, grupări alcoxi conținând 1 ... 3 atomi de carbon, trifluormetil sau grupări cu formula S(0)mR8 în care m este O, 1 sau Ra este o grupare alchil, conținând 1 ... 3 atomi de carbon.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic prin reacția unui derivat de aminofenil cu formula generală VI:
(Vi) în care Rt și R5 prezintă semnificațiile definite mai sus, cu o amidă sau o uree cu formula R2-CO-NR3R4 în care Rg, FȚ și R4 prezintă semnificațiile definite mai sus, în prezența unui agent de condensare.
Invenția constă, de asemenea, într-un procedeu pentru prepararwa compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic prin reacția unui derivat de aminofenil cu formula VI, eventual, sub formă de sare, cu un derivat de cian, cu formula R2CN, eventual, în prezența clorurii de aluminiu, pentru a se obține compuși cu formula I în care NR3R4 este NH2.
Invenția constă, de asemenea, într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic, prin reacția unui derivat de aminofenil cu formula generală VI, eventual, sub formă de sare, cu un compus de cianamidă cu formula R3R4NCN, într-un mediu de reacție lichid sau în absența acestuia, pentru a se forma compuși cu formula I în care Ra este NHa.
Invenția constă, de asemenea, și într-un alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic, prin reacția unui compus cu formula XIV:
XNHCN (XIV) în care R1 și R5 prezintă semnificațiile definite mai sus, cu o amină cu formula NHR3R4, în care R3 și R4 au semnificațiile definite mai sus, pentru a se obține compuși cu formula I, în care R2 este NH2, eventual într-un mediu de reacție lichid.
Invenția constă, de asemenea, și într-un alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin reacția unui compus cu formula XII:
(XII) în care R14 este gruparea Rs și R15 este gruparea R7, cu o amină cu formula
NHR3R4, pentru a se obține compuși cu formula I, în care R2 este gruparea
RO 111764 Bl nrbr7.
Invenția constă și în compoziții farmaceutice care conțin o cantitate eficientă terapeutic, de 0,1 ... 90%, compus cu formula generală I, împreună cu un diluant sau un material de suport, acceptabile farmaceutic.
Invenția constă, de asemenea, într-o metodă pentru tratarea hiperglicemiei, la oameni, prin administrarea compusului cu formula generală I, în intervalul de 50 ... 30000 mg pe zi, preferabil prin administrare orală.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți farmacologice superioare.
In compușii preferați cu formula generală I, este fenil, 2-fluorfenil, 3fluorofenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4metoxifenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3metiltiofenil, 3-metansulfonifenil, 4metansulfonilfenil sau 4-acetilfenil.
In compușii preferați cu formula I, în care R2 este o grupă cu formula II, R6 și R7 sunt în mod independent hidrogen sau metil (de exemplu, R este amino saumetilamino).
In compușii preferați cu formula I, în care grupele R3 și R4 nu fac parte din inelul heterociclic, grupul R3 este hidrogen sau o grupă alchil conținând 1 la 3 atomi de carbon (de exemplu metil sau etil) și grupa R4 este (a) hidrogen, (b) o grupă alchil cu 1 ... 3 atomi de carbon (de exemplu, etil) eventual substituită cu metoxi, piridil sau dimetilamino (de exemplu R4 este 2-metoxietil, 2-piridiletil sau 2-dimetilaminoetil) sau (c) o grupă fenil substituită cu hidroxi.
Intr-un grup de compuși preferați cu formula I, în care grupele R2 și R3 împreună cu atomul de carbon și atomii de azot de care sunt atașate formează un inel heterociclic cu formula IV, E este -CH2CH2-, Rn este hidrogen sau metil și R4 este metil, n-butil sau hidroxietil.
In compușii preferați în mod particular, formula IV reprezintă 1-metil2-imidazolidiniliden, 1 -{/>butil)-2-imidazolidiniliden, 1 -(2-hidroxietil)-2-imidazolidiniliden sau 1,3-dimetil-2-imidazolidiniliden.
In compușii preferați cu formula I, în care R3 și R4 împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează un inel heterociclic cu formula V, G reprezintă un grup ales dintre:
-(CH2)4; -(CH2)5-; -CH2-CH=CH-(CH2)2-; (CHa)aO(CHa)a-;
-(CH2)20CHMeCH2-; -CMe2CH20(CH2)2-; (CHa)aS(CHa)2-; -{CH2)2S0(CH2)2-;
-(CH2)2S02(CH2)2-; -(CHa)aNMe(CHa)a-; (CHa)aNEt(CHa)2-;
-(CH2)^l(S0 |7le)(CH -a-(CH ) ^l2 (CH2CH20H)(CHa)a-;-(CH2)2CHMe(CH2)2-; -(CH2CH(0H)(CH2)2-; -CHaCH(0H)(CH2)3-; -CHaCH(CH2OH)(CH2)3-;
-(CHaJsCHiCH pH)(CH J ^-(CH (0H)(CH2)2-;-(CH2)2C(0H)(Me)(CH2)2; -(CH2) £H(0Me](CH 1 -a-CH C£i (□Me)(CH2)3-;-(CHa)2CH(C0NMea)(CH2)a-; -(CH2)2CO(CHa)2-: -(CH2)2C=NOH(CH2)2-,· (CHa)2C=N0Me(CH2)2.
In compușii preferați în mod particular, cu formula I în care R3 și R4 împreună formează un inel heterociclic cu formula V, grupul NR3R4 este 3hidroxi-1 -pirolidinil, piperidino, 1,2,5,6tetrahidropiridil, 4-metilpiperidino, 3hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 4hidroxi-4-metilpiperidino, 3-metoxipiperidino, 4-metoxipiperidino, 3-hidroximetilpiperidino, 4-hidroximetilpiperidino, 4-dimetilcarbamoilpiperidino, 4-piperidinon-1-il oximă, 4-piperidinon-1 -il-oxim-O-metileter, morfolino, 2-metilmorfolino, 3,3-dimetilmorfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1oxid, tiomorfolino-1,1-dioxid, 4-metil-1piperazinil, 4-etil-l-piperazinil, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil, 4-metilsulfonil-1-piperazinil.
In compușii preferați cu formula I, grupul -N=C(R2)NR3R4 este: N,N-dimetilguanidino; Ν,Ν'-dimetilguanidino; N-metilN-(2-piridil-etil)guanidino;N-etil-N-(2-metoxietil)guanidino; N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)guanidino; N-(4-hidroxifenil)-Nmetilguanidino; N,N-(3-oxapentametilen) guanidino; N,N-(2-metil-3-oxapentametilen)-guanidino; N,N-(1,1-dimetil-3oxapentametilen)guanidino; N, N-(3-tiapentametilen)guanidino; N,N-(3-tiapentametilen)guanidino S-oxid; N,N-(3-tiapentametilen)guanidino S,S-dioxid; N,N-(3metil-3-azapentametilen)guanidino; N, NRO 111764 Bl (3-etil-3-azapentametilen)guanidino; N,N/3-(2-hidroxietil)-3-azapentametilen/guanidino; N,N-(3-metilsulfonil-3-azapentametilenj-guanidino; N,N-(2-hidroxietetrametilen)-guanidino; N.N-pentametilenguanidino; N,N-(2-pentanilen) guanidino; N, N-(3-metilpentametilen) guanidino; N,N-(2-hidroxipentametilen)guanidino; N,N-(3-hidroxipentametilen) guanidino: N,N-(3-hidroxi-3-metilpentametilenjguanidino; N,N-(2-hidroximetil pentametilenjguanidino; N,N-(3-hidroximetilpentametilen] guanidino; N,N-(3dimetil-carbamoilpentametilenjguanidino; N,N-(2-metoxipentametilen)guanidino; N,N-(3-metoxipentametilen)guanidino; N.N-(3-oxopentametilen]-guanidino; N,N(3-hidroxiiminopentametilen)guanidino; N,N-(3-metoxiiminopentametilen) guanidino.
In compușii preferați cu formula I, R5 reprezintă hidrogen sau unul sau mai mulți substituenți (de preferință unul sau doi substituenți) aleși dintre fluor, metil, metoxi saumetiltio. Atunci când este prezent mai mult de un substituent, ei pot fi identici sau diferiți.
Compuși specifici cu formula I sunt:
2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino]bifenil; 2-(1-metil-2-imidazolidinilidenaminojbifenil; 2-(1-m-butil-2-imidazolidinilidenaminojbifenil; 2-/1-(2-hidroxietil)-2imidazolidinilidenamino/bifenil; N-{2bifenilil)-N', N-dimetilguanidină; N-(2bifenilil)-N'N'-dimetilguanidină; N-(4metoxi-2-bifenilil)-N', N'-dimetilguanidină; N-(2-bifenililjmorfolin-4-carboxamidină; N(4-metoxi-2-bifenilil)morfolin-4-carboxamidină; N-(5-metoxi-2-bifenilil)piperidin1 -carboxamidină; N-(3'-metil-2-bifenilil) piperidin-1 -carboxamidină; N-(4'-metansulf onil-2-bifenilil)piperidin-1 -carboxamidină; N-(4-metil-2-bifenilil)morfolin-4carboxamidină; N-i5-metoxi-2-bifenilil)-N', N'-dimetilguanidină; N,N-dimetil-N'-(5-metiltio-2-bifenilil)-guanidină; N-(4'-acetil-2bifenililJ-IXT, N'-dimetilguanidină; N,Ndimetil-N'-(3-metil-2-bifenilil]-guanidină; N, N-dimetil-N'-(3-metil-2-bifenilil)guanidină; N,N-dimetil-N'-(B-metil-2bifenilil)-guanidină; N-(5-fluoro-2-bifenilil)8
Ν',N'-dimetilguanidină; N-(3'-fluoro-2-bife nilil]-N',N'-dimetilguanidină; N,N- dimetil N'-(3'-metil-2-bifenilil)-guanidină; N,N dimetil-N'-(4-metansulfonil-2-bifenil) guanidină; N,N-dimetil-N'-(4'-metil-2-bife nililj-guanidină; N-(2-bifenilil)-N'-(4-hidroxifenil)-N'-metilguanidină; N,N-dimetil-N' (3'-metiltio-2-bifenil)-guanidină; N-(2 bif enilil)-piperidin-1 -carboxamidă; N-{2 bifenilil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-l carboxamidă; N-(2-bifenilil)-4-metilpi peridin-1 -carboxamidină; N-(2-bifenilil]-4 hidroxipiperidin-1-carboxamidină; N-(4 f luoro-2-bif enilil)-4-hidroxipiperidin— 1 carboxamidină; N-(5-fluoro-2-bifenilil)-4 hidroxipiperidin-1-carboxamidină; N-(3 metil-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1 carboxamidină; N-(5-metil-2-bifenilil)-4 hidroxipiperidin-1 -carboxamidină; N-(4 metiltio-2-bifenilil]-4-hidroxipiperidin-1 carboxamidină; N-(5-metiltio-2-bifenilil)-4 hidroxipiperidin-1 -carboxamidină; N-(2 bifenil il)-4-metoxipiperidin-1 -carbo xamidină; N-(2-fenilil)-3-metoxipiperidin-1 carboxamidină; N-(2-bifenilil)-3-hidro ximetilpiperidin-1-carboxamidină; N-(2 bifenilil)-4-hidroximetilpiperidin-1-car boxamidină; N-[2-bifenilil)-4-metoxiimino piperidin-1 -carboxamidină; N-(2-bifenilif 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1 -carbo xamidină; N-(2-bifenilil)-4-dimetilcar bamoilpiperidin-1-carboxamidină; N-(5 metiltio-2-bifenilil)morfolin-4-carbo xamidină; N-(2-fenilil)-2-metilmorfolin-4 carboxamidină; N-(2-bifenilil)-3,3-dimeti morfolin-4-carboxamidină; N-( 2-bif enilil tiomorfolin-4-carboxamidină; N-(2-bifenilil tiomorfolin-1,1 -dioxid-4-carboxamidină; N (2-bif enili l]-3-hîdroxipirolidin-1 -carbo xamidină; N-(2-bifenilil]-4-metilpiperazin-1 carboxamidină; N-(4-fluoro-2-bifenilil)metilpiperazin-1 -carboxamidină; N-(5 fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1 carboxamidină; N-(3-metil-2-bifenilil)metilpiperazin-1 -carboxamidină; N-[5 metil-2-bifenilil]-4-metilpiperazin-1 carboxamidă; N-(4-metiltio-2-bifenililH metilpiperazin-1 -carboxamidină; N-(5 metiltio-2-bifenilil)-4-metilpiperazincarboxamidină; N-( 2-bif enilil)-4-eti piperazin-1 -carboxamidină; N-(2-bifenilil)442-hidroxietil)piperazin-1-carboxamidină
RO 111764 Bl
N-(2-bifenilil)-N'-metil-N'-2-(2-piridil)etilguanidină; N-(2-bifenilil)-N'-etil-N'-(2metoxietilj-guanidină; N-(2-bifenilil)-N’metil-N'-(2-dimetilaminoetil)guanidină; N(2-bifenilil)-4-metansulfonil-piperazin-1carboxamidină; N-(2-bifenilil)-4-piperidone-1-carboxamidina; N-(3'-metansulfonil-2-bifenilil)-N', N'-dimetilguanidină; N-(4'-cloro-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidină; N-(4'-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamidină; N-(2'-fluoro2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1-carboxamidină; N-(2'-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamidină; N-(3'-fluoro2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamidină; N-(3'-fluoro-2-bifenilil}4-metilpiperazin-1 -carboxamidină; N-(2-bifenilil]-3hidroxipiperidin-1-carboxamidină; N-(2bifenilil)-4-hidroxiiminopiperidin-1-carboxamidină; N-(2-bifenilil)tiomorfolin-1 oxid-4-carboxamidină; N-(4'-metoxi-2-bifenilil)-N', N'-dimetilguanidină și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Compușii cu formula I pot exista ca săruri cu acizi, acceptabili farmaceutic. Exemple de astfel de săruri includ clorhidrați, bromhidrați, iodhidrați, sulfați, azotați, maleați, acetați, citrați, fumarăți, tartrați, succinați, benzoați, pamoați și săruri cu aminoacizi, cum ar fi acidul glutamic. Compușii cu formula I și sărurile lor pot exista sub formă de solvați (de exemplu hidrați).
Unii compuși cu formula I conțin unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și există în diferite forme optic active. Atunci când compușii cu formula I conțin un centru chiral, compușii există în foruă forme enantiomere care sunt incluse în prezenta invenție precum și amestecurile acestora. Când compușii cu formula I conțin mai mult de un centru chiral, compușii pot exista în forme diastereoizomerice. Prezenta invenție include fiecare din aceste forme diastereomere și amestecurile acestora.
In ceea ce privește prepararea compușilor cu formula generală I sunt prevăzute condiții specifice de reacție.
Astfel, reacția unui compus aminofenil cu formula VI cu o amidă sau o uree, așa cum s-a arătat mai sus, are loc în prezența unui agent de condensare cum ar fi oxiclorura de fosfor, clorura de tionil, fosgenul, pentaclorura de fosfor sau clorura de benzensulfonil.
Compușii cu formula I, în care grupele R2 și R3 împreună cu atomii de carbon și azot de care sunt legate formează un inel reprezentat prin formula IV, pot fi preparați prin reacția dintre un derivat de aminofenil cu formula VI cu ureea cu formula XI:
O=C< E
I r4 (XI) în prezența unui agent de condensare, cum ar fi oxiclorura de fosfor, clorura de tionil, fosgenul, pentaclorura de fosfor sau clorura de benzensulfonil.
Compușii cu formula I, în care grupele R2 și R3 împreună cu atomii de carbon și azot de care sunt legate formează un inel reprezentat prin formula IV, pot fi preparați și prin reacționarea unui compus cu formula XII, eventual sub forma unei sări (de exemplu hidroiodura), în care R14 și R15 sunt hidrogen cu o diamină cu formula XIII
R11NHENHR4 (XIII)
Reacția dintre derivații de aminofenil cu formula VI, eventual sub formă de sare, de exemplu, clorhidrat, cu o cianamidă cu formula R3R4NCN, poate fi condusă într-un mediu lichid de reacție, de exemplu, m-crezol sau prin încălzirea reactanților împreună, în absența suportului lichid.
Reacția compușilor cu formula XIV cu amine cu formula NHR3R4 are loc într-un mediu lichid de reacție, de exemplu, etanol sau n-butanol, eventual în prezența unei baze cum ar fi piridină sau trietilamina sau în prezență de hidroxid de potasiu și acetat de plumb. Când compusul cu formula HNR3R4 este amoniac, acesta poate fi dizolvat în mediul alcoolic și reacția poate fi con
RO 111764 Bl dusă la presiune ridicată, într-un vas de reacție închis.
Compușii cu formula I în care R2 este o grupă cu formula II, în careR6 este alchil și R7 este hidrogen sau alchil, pot fi preparați prin reacția unui derivat de tiouree cu formula XV:
(XV) în care R14 este gruparea R6 și R15 este gruparea R7, cu o amină cu formula HNR3R4. Reacția poate fi condusă în prezența unei baze, cum ar fi hidroxidul de potasiu sau carbonatul de potasiu și acetatul de plumb. Când compusul HNR3R4 este amoniac, acesta poate fi dizolvat într-un mediu alcoolic, de exemplu, etanol și reacția poate fi condusă la presiune ridicată, într-un vas de reacție închis.
Compușii cu formula I în care R2 este o grupare cu formula II în care R6 este alchil și R7 este hidrogen și în care R3 este hidrogen, pot fi preparați prin reacționarea unei carboiimide cu formula XVI: '
xN=C=NR6 (XVI) cu o amină cu formula H2NR4.
Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reducerea grupei nitro la un compus cu formula XVII:
acid.
Compușii cu formula XII pot fi preparați prin reacționarea iodurii de metil cu tioureele cu formula XV.
Compușii cu formula XIV pot fi preparați prin reacția hidroxidului de potasiu cu compușii cu formula XII în care R14 și R15 sunt ambii hidrogen sau în care R14 este benzoil și R15 este hidrogen, în prezență de acetat de plumb.
Compușii cu formula XIV pot fi preparați prin reacția derivaților de tiouree cu formula XV, în care R14 și R15 sunt hidrogen, (a) cu dorit de sodiu în prezența unei baze cum este carbonatul de sodiu și un catalizator de cupru cum ar fi amestecul de cloruri cuproase și cuprice sau (b) cu hidroxid de potasiu, în prezență de acetat de plumb.
Derivații de tiouree cu formula XV, în care R14 și R15 sunt hidrogen, pot fi preparați prin reacția amoniacului cu un izocianat cu formula XVIII:
XNOS (XVIII)
Compușii cu formula XV, în care R14 este o grupare alchil și R15 este hidrogen, pot fi preparați prin reacția unui aminofenil cu formula VI cu un alchilizotiocianat cu formula R14NCS.
Carbodiimidele cu formula XVI pot fi preparate prin reacționarea unui derivat de tiouree cu formula XV, în care R14 este R4 și R15 este hidrogen, cu dorit de sodiu.
Compușii cu formula XVI pot fi preparați prin reacția unui derivat de tiouree cu formula XV, în care R14 este gruparea R4 și R15 este hidrogen, cu dorit de sodiu.
Compușii cu formula XVIII pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula VI cu tiofosgen, într-un mediu lichid de reacție, cum ar fi dioxanul.
Se dau în continuare mai multe exemple de realizare a compușilor derivați de bifenilguanidină, conform (XVII) de exemplu, utilizând (a) hidrogen și un catalizator nichel Raney, (b) hidrogen și un catalizator paladiu/cărbune, (c) sulfură de sodiu, (d) dihidrat de clorură stanoasă în acid clorhidric, acetat de etil sau etanol sau (e) fier în prezență de
RO 111764 Bl invenției.
Exemplul 1. Un amestec de 5,5 g 1,3-dimetil-2-imidazolidinonă în 30 ml benzen, 5,1 g 2-aminobifenil în 20 ml benzen și 4,4 ml oxiclorură de fosfor se încălzește la 80 ... 85°C, timp de 20 h și se obține 2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenaminojbifenil, cu punctul de topire 90 ... 91 °C, care se recristalizează din hexan.
Exemplul 2. Un amestec de 10,2 g 2-aminobifenil, 10,4 g tiofosgen, 50 ml dioxan și 100 ml apă se prepară, sub răcire, într-o baie cu gheață. Temperatura este ridicată la 30°C și se amestecă timp de 3 h la 30°C, obținându-se 2-bifenililizotiocianat sub formă de ulei galben. Tratarea a 10,2 g 2bidenililtiocianat cu 100 ml soluție saturată de amoniac în etanol, la 10 ... 30°C, timp de 4 h și apoi la 30°C, timp de 16 h, conduce la obținerea de N-(2-bifenilil)tiouree, cu punctul de topire 183 ... 184°C.
Un amestec de 9,6 g N-(2-bifenilil) tiouree, 2,9 ml iodură de metil și 100 ml acetonă se încălzește la 55°C, timp de 3 h și se obține iodhidratul de 1-(2bifenilil)-2-metil-2-tiopseudouree. Un amestec de 5,6 g iodhidrat de 1-(2bifenilil)-2-metil-2-tiopseudouree și 3,3 g N-metiletilendiamină în 70 ml etanol se încălzește la reflux, timp de 48 h. Prin îndepărtarea solventului se produce un ulei, care se dizolvă în 25 ml metanol și se tratează cu 1,7 g acid fumărie, obținându-se fumarat de 2-(1-metil-2-imidazolidinilidenaminojbifenil, cu punct de topire 168 ... 169°C, care se recristalizează dintr-un amestec 1:1 de metanol și eter.
Exemplul 3. Un amestec de 6,5 g iodhidrat de 1-(2-bifenilil)-2-metil-2tiopseudouree (preparată ca în exemplul 2) și 6,1 g N-(n-butil)-etilendiamină în 75 ml etanol este încălzit sub reflux, timp de 75 h. După îndepărtarea solventului se obține un ulei care este distilat (punct fierbere 183°C la 2 mm Hg). Distilatul este dizolvat în metanol și tratat cu acid fumărie pentru a se obține fumarat de 2(1-n-butil-2-imidazolidinilidenamido)bifenil, cu punct topire 120 ... 121°C, care se recristalizează dintr-un amestec 1:1 de propan-2-01 și eter.
Exemplul 4. Un amestec de 12 g iodhidrat de 1 -(2-bifenilil)-2-metil-2tiopseudouree (preparat ca în exemplul 1) și 10 g N-(2-hidroxietil)-etilendiamină în 145 ml etanol este încălzit sub reflux, timp de 165 h. După îndepărtarea solventului, se obține un ulei care este dizolvat în metanol și tratat cu acid fumărie, obținându-se fumarat de 2-/1(2-hidroxietil]-2-imidazolidiniliden/ aminobifenil, cu punct topire 165 ... 166°C, care este recristalizat dintr-un amestec 1 : 2 de metanol și eter.
Exemplul 5. Un amestec de 6,3 g 2-aminobifenil, 3,8 g metilizotiocianat și 45 ml diclormetan este amestecat la temperatura ambiantă, timp de 4 zile și se obține N-(2-bifenilil)-N-metiltiouree, cu punct topire 152 ... 153°C. Un amestec de 10,5 g N-(2-bifenilil)-N'-metiltiouree, 6,8 g iodură de metil și 75 ml acetonă este încălzit sub reflux, timp de 2,5 h și se obține iodhidrat de 1-(2-bifenilil]-2,3dimetil-2-tiopseudouree. Un amestec de 7 g iodhidrat de 1-(2-bifenilil)-2,3-dimetil-
2-tiopseudouree și 250 ml soluție de 33% de metilamină în etanol este amestecat la temperatura ambiantă, timp de 56 zile, și se obține N-(2-bifenilil]N', N-dimetilguanidina cu punct topire 101 ... 102°C, care se recristalizează din hexan. O probă, în cantitate de 2,4 g, este dizolvată în 25 ml metanol și este tratată cu 1,16 g acid fumărie, obținându-se fumarat de N-(2-bifenilil)-N', N-dimetilguanidină, cu punct topire 192 ... 193°C, care se recristalizează din propan-2-01.
Exemplul S. Un amestec de 9,2 g clorhidrat de 2-aminobifenil și 4,8 g Ν,Ν-dimetilcianamidă în 30 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 10 h, și se obține un ulei care este dizolvat în metanol în cantitate de 60 ml și se tratează cu 4,5 g acid fumărie obținându-se fumarat de N-(2-bifenilil)-N', N'dimetilguanidină, cu punct topire 175 ... 176°C, care este recristalizat dintr-un amestec de metanol și eter 2:3.
RO 111764 Bl
Exemplul 7. Un amestec de 7 g clorhidrat de 2-amino-4-metoxibifenil și 3,1 g Ν,Ν-dimetilcianarnidă în 40 ml mcrezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 28 h și se obține N'-(4-metoxi-2bifenilil]-N', N'-dimetilguanidina, cu punct topire 146 .... 148°C, care este recristalizat din hexan. O probă în cantitate de 1,7 g este dizolvată în 10 ml metanol și tratată cu 0,7 g acid fumărie, obținându-se fumarat de N-(4metoxi-2-bifenilil)-N', N'-dimetilguanidină, cu punct topire 170°C (cu descompunere), care este recristalizat dintrun amestec 1:3 metanol și eter.
Exemplul 8. Un amestec de 6,17 g clorhidrat de 2-aminobifenil și 5,05 g 4-cianomorfolina în 25 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 15 h, obținându-se N-(2-bifenilul)-4-morfolincarboxamidină, cu punct topire 153 ... 154°C, care este recristalizată din acetat de etil. O cantitate de 3,5 g N-(2bifenilil)morfolino-4-carboxamidină este dizolvată în 15 ml metanol și tratată cu 1,45 g acid fumărie, obținându-se fumarat de N-(2-bifenilil)morfolino-4carboxamidină, cu punct topire 222 .... 223°C, care este recristalizat dintr-un amestec de 1:1 metanol și eter.
Exemplul 9. Un amestec de 4,4 g clorhidrat de 2-amino-4-metoxibifenil și 3,14 g 4-cianomorfolină în 25 ml mcrezol este încălzit la 90 ...95°C, timp de 20 h, obținându-se N-(4-metoxi-2bifenilil)morfolino-4-carboxamidină, cu punct topire 140 ... 142°C, care este recristalizată din acetat de etil. O cantitate de 1,2 g N-(4-metoxi-2bifenillil)morfolino-4-carboxamidină este dizolvată în 10 ml metanol și tratată cu 1,45 g acid fumărie, obținându-se fumarat de N-(4-metoxi-2-bifenilil) morfolino-4-carboxamidină, cu punct topire 120°C (cu descompunere), care se recristalizează dintr-un amestec 1:1 de metanol și eter.
Exemplul 10. Un șlam de 1,65 g
N-acetil-m-anisidină rece (5°C) și 1,69 g azotat de argint în 10 ml triclormetan este tratat, sub formă de picături, cu 5 ml anhidridă trifluoroacetică. După amestecare la 5°C timp de 6 h și la 23°C timp de 12 h, amestecul de reacție este turnat pe gheață/apă. Prin extracția reziduului lipicios în diclormetan se obține un produs solid care se purifică pe o coloană cu silice, folosind acetat de etil - hexan, ca eluant, obținându-se N-acetil-2-nitro-5-metoxianilină, sub formă de ace galben -aurii, cu punct topire 129°C. N-dezacetilarea este efectuată prin refluxarea a 0,3 g hidroxid de sodiu în 10 ml etanol și se obține 2nitro-5-metoxianilina, cu punct topire 115°C.
O suspensie de 3,7 g 2-nitro-5metoxianilină în 25 ml apă este încălzită la 80°C soluție 36% de acid clorhidric, în cantitate de 7,7 ml, timp de 30 min.
Aceasta este tratată, sub formă de picături, cu o soluție apoasă de 1,8 g azotat de sodiu în 5 ml apă, la 0°C. După 1 h, amestecul este filtrat și filtratul este adăugat, la 23°C, la o soluție de dimetilamină, 3,9 ml soluție apoasă 35% și 8,2 g carbonat de sodiu în 340 ml apă. După 12 h la 23°C este colectat un produs solid, prin filtrare și este dizolvat în 100 ml benzen. Soluția este încălzită sub reflux și este tratată cu 4,0 g acid p-toluensulfonic și este încălzită la reflux timp de 4 h, într-un separator de apă Dean-Stark. Amestecul de reacție este menținut timp de 48 h și apoi este împărțit între o soluție apoasă, rece, de hidroxid de sodiu 10% și diclormetan. După evaporarea stratului organic, se produce un ulei care se purifică printr-o coloană de silice, folosind acetat de etil:hexan ca eluent, obținându-se 5-metoxi-2-nitrobifenil, care este dizolvat în 30 ml etanol și încălzit la reflux cu 5,3 g sulfură de sodiu, timp de 8 h. Prin purificarea produsului pe o coloană de silice, se obține 2-amino-5metoxibifenil, care se transformă în clorhidrat, cu punct topire 167°C. O cantitate de 0,9 g clorhidrat de 2-amino5-metoxibifenil este încălzită cu 0,45 g N-cianopiperidină în 1 ml m-crezol, la 140°C, timp de 8 h, obținându-se N-(5metoxi-2-bifenilil)piperidină-1-carboxamidină, care se cristalizează
RO 111764 Bl dintr-un amestec de 1:9 acetat de etil și hexan, obținându-se N-(5-metoxi-2-bifenilil)piperidina-1-carboxamidina, sub formă de cristale maro-deschis, cu punct topire 155°C.
Exemplul 11. Un amestec de 1,09 g clorhidrat de 2-amino-3'-metilbifenil, 0,6 g N-cianopiperidină și 0,5 ml m-crezol este încălzit la 100°C,timp de 3 h, obținându-se N-fS’-metil-S-bifenilil) piperidina-1-carboxamidina, cu punct topire 131°C.
Exemplul 12. Un amestec de 18 g 4-metansulfoniliodobenzen, 12,7 g 2bromonitrobenzen și 12 g pulbere de cupru este încălzit la 120°C, timp de 30 h, și se obține un reziduu care se purifică prin cromatografie pe o coloană de silice, eluată succesiv cu amestec 5:95, 10:90,25:75 și apoi 40:60 de acetat de etil și hexan, obținându-se 4'metansulfonil-2-nitrobifenil, cu punct topire 178°C. O cantitate de 5 g 4'metansulfonil-2-nitrobifenil este încălzită la 90 ... 95°C, timp de 6 h cu 17,3 g sulfură de sodiu hidratată și 100 ml etanol și se obține 2-amino-4'-metansulfonilbifenil, cu punct topire 164 ... 165°C. Un amestec de 2,3 g clorhidrat de 2-amino-4'-metansulfonilbifenil, 1,3 g N-cianopiperidină și 10 ml m-crezol este încălzit la 90 ...95°C timp de 10 h, obținându-se N-t4'-metansulfonil-2-bifenilil)piperidina-1-carboxamidina, cu punct topire 128 ... 129°C, care se recristalizează din hexan.
Exemplul 13. Un amestec de 7,7 g clorhidrat de 2-amino-4-metilbifenil și 5,9 g 4-cianomorfolină în 45 ml mcrezol este încălzit la 90 ... 95°C timp de 15 h și se obține N-(4-metil-2-bifenilil) morfolina-4-carboxamidina, cu punct topire 154 ... 155°C, care se recristalizează din hexan.
Exemplul 14. O cantitate de 0,4 g clorhidrat de 2-amino-5-metoxibifenil este încălzită la 110°C cu 0,3 ml N,Ndimetilcianamidă în 0,5 ml m-crezol, timp de 8 h, și se obține un reziduu, care este triturat cu eter și cristalizat dintr-un amestec 1:1 de acetonă și eter, obținându-se clorhidratul de N-(5-metoxi18
2-bifenilil)-N'-,N'-dimetilguanidină, cu punct de topire 160°C.
Exemplul 15. O soluție în cantitate de 1,7 ml bromură în 20 ml metanol este saturată cu bromură de potasiu și se adaugă după 1 h la o soluție de 7,3 g tiocianat de potasiu și 5,07 g 2-bifenilamină în 80 ml metanol, la -5°C. După 1 h la 23°C, amestecul de reacție este turnat într-un amestec de apă și gheață și pH-ul este ajustat la 8 prin adăugarea de bicarbonat de sodiu solid. Prin extracție cu diclormetan se obține 2-aminobifenil-5-tiocianat. Intr-o soluție de 11,6 g 2-aminobifenil-5tiocianat în 26 ml etanol, la 15°C, se adaugă 3,0 g borohidrură de sodiu, timp de 15 min. Amestecul este încălzit la reflux timp de 15 min. O soluție apoasă 85% de 3,2 g hidroxid de sodiu este diluată cu 60 ml etanol și adăugată sub formă de picături, la 10°C. Se adaugă o soluție de 3,4 ml iodura de metil în 25 ml etanol și amestecul este agitat la 23°C, timp de 2 h. Se adaugă apă rece și amestecul este extras cu eter, obținându-se 2-amino-5-metiltiobifenil. Prin reacționarea a 1,6 g clorhidrat de 2-amino-5-metiltiobifenil cu 0,83 g N,Ndimetilcianamidă în 1 ml m-crezol, la 80°C, timp de 6 h, se obține un produs solid incolor care se dizolvă în metanol, într-o cantitate de 50 ml și se tratează cu o soluție de 0,61 g acid fumărie în 50 ml metanol, obținându-se hemifumarat de N,N-dimetil-N'-(5-metiltio-2bifenililj-guanidină, sub formă de solid incolor, cu punct topire 207°C.
Exemplul 16. Intr-o soluție amestecată și răcită la 0°C, de 3g 4'acetil-2-nitrobifenil (preparată ca în J.Chem.Soc. C 840, 1966) în 100 ml acetat de etil, se adaugă 13,1 g clorură de staniu, în porții mici, timp de 15 min. După amestecare la temperatura camerei timp de 10 h, amestecul de reacție este împărțit între 40 ml soluție apoasă 20% de hidroxid de sodiu și 100 ml acetat de etil. Stratul organic este spălat cu saramură, uscat peste sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat prin evaporare, obținându-se un reziduu, care
RO 111764 Bl este transformat în clorhidrat de 4'acetil-2-aminobifenil. Prin reacția a 2,6 g 4'-acetil-2-aminobifenil, sub formă de clorhidrat, cu 2,5 ml N,N-dimetilcianamidă în 7 ml m-crezol, la 8O°C timp de 5 h se obțin 2,3 g N-(4'-acetil-2bifenilil)-N',N'-dimetilguanidină sub formă de solid incolor, cu punct topire 174... 175°C, care se recristalizează dintr-un amestec de acetonă și hexan. Prin reacția a 1,3 g bază liberă în 5 ml metanol cu 0,54 g acid fumărie în 2 ml metanol se obține fumarat de N-(4'acetil-2-bifenilil)-N',N'-dimetilguanidină, sub formă de solid incolor, cu punct topire 194 ... 195°C, care se recristalizează din metanol.
Exemplul 17. O cantitate de 1g
3-metil-2-nitrobifenil este încălzită la 90 ... 95°C, timp de 28 h, cu 4,5 g sulfură de sodiu hidratată și 25 ml etanol, obținându-se 2-amino-3-metilbifenil, cu punct topire 66 ... 67°C, care se recristalizează din hexan și se transformă în clorhidrat. Un amestec de 2,65 g clorhidrat de 2-amino-3-metilbifenil, 1,3 g Ν,Ν-dimetilcianamidă și 20 ml mcrezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 18 h, obținându-se N,N-dimetil-N'-(3metil-2-bifenilil)-guanidină, sub formă de solid incolor, cu punct topire 144 ... 145°C, care este recristalizat din hexan.
Exemplul 18. Un amestec de 2,98 g clorhidrat de 2-amino-6-metilbifenil, 1,46 g Ν,Ν-dimetilcianamidă și 25 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 6 h, obținându-se N,Ndimetil-N'-(6-metil-2-bifenilil)-guanidina, cu punct topire 181 ... 182°C, care se recristalizează din hexan.
Exemplul 19. Un amestec de 3,6 g clorhidrat de 2-amino-5-fluorobifenil, 1,68 g Ν,Ν-dimetilcianamidă și 25 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 8 h, obținându-se N-(5fluoro-2-bifenilil)-N', N'-dimetilguanidină, cu punct topire 160 ... 161°C, care este recristalizată din hexan.
Exemplul 20. Un amestec de
3,6 g clorhidrat de 2-amino-3'fluorbifenil, 1,7 g N.N-dimetilcianamidă și 25 ml m-crezol este încălzit la 90 ...
95°C, timp de 8 h, obținându-se N-(3'fluoro-2-bifenilil)-N,,N'-dimetilguanidina, cu punct topire 109 ... 110°C, sub formă de solid incolor, care serecristalizează din hexan.
Exemplul 21. Un amestec de 1 g clorhidrat de 2-amino-3'-metilbifenil și 0,67 ml N,N-dimetilcianamidăîn 1 ml mcrezol este încălzit la 100°C, timp de 3 h, obținându-se N,N-dimetil-N'-(3'-metil-2bifenililjguanidina, cu punct topire 116°C, care se cristalizează din hexan.
Exemplul 22. Un amestec de 1,55 ml clorhidrat de 2-amino-4'-metansulfonil-bifenil și 10 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 1 h, obținându-se N,N-dimetil-N'-(4'-metansulfonil-2-bifenilJguanidină, cu punct topire 94 ... 95°C, care este recristalizat din hexan.
Exemplul 23. Un amestec de 5,3 g clorhidrat de 2-amino-4'-metilbifenil, 2,55 g N.N-dimetilcianamidă și 25 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 10 h, obținându-se N,Ndimetil-N'-(4'-metil-2-bifenilil)guanidina, cu punct topire 147 ... 148°C, care este recristalizată din hexan.
Exemplul 24. O soluție de 20,2 g hidroxid de potasiu în 250 ml etanol este adăugată sub agitare, la o soluție de 50 g 4-nitrofenol în 250 ml etanol. Se adaugă 60,71 g bromură de benzii, sub formă de picături, și amestecul este încălzit la reflux, timp de 3 h și apoi este lăsat peste noapte. Se separă un produs solid, prin filtrare, care se spală cu etanol, se aduce în suspensie în apă timp de 30 min și se colectează prin filtrare și se usucă în vid. Produsul solid este 4-benziloxinitrobenzen. O cantitate de 40 g sulfură acidă de sodiu monohidrat este adăugată la o soluție de 25 g
4-benziloxinitrobenzen în 800 ml etanol și amestecul de reacție este încălzit la reflux, timp de 4 h. Solventul este îndepărtat și reziduul este tratat cu apă și extras în eter. Extractul eteric este uscat și evaporat, obținându-se 4-benziloxianilina, care este purificată prin extracție cu hexan. Se adaugă 12,63 g tiofosgen, la 0°C, într-o suspensie, sub
RO 111764 Bl agitare, de 11,05 g carbonat de calciu într-un amestec de 100 ml diclormetan și 100 ml apă. Se adaugă o soluție de 26,5 g p-benziloxianilină în 100 ml diclormetan, în picături, la 0°C, timp de 5 30 min. Amestecul este agitat 4h la 15°C. Stratul organic este separat, uscat și solventul este înlăturat prin evaporare, obținându-se un reziduu, care este extras în hexan, la fierbere, pentru io a se obține 4-benziloxifenilizotiocianat, cu punct topire 69°C. 150 ml soluție apoasă 25% de amoniac este adăugată într-o soluție de 17,3 g 4-benziloxifenilizotiocianat în 100 ml etanol, la 10°C și 15 amestecul este agitat timp de 6 h și lăsat peste noapte. Se colectează prin filtrare N-(4-benziloxifenil]-tiouree, cu punct de topire 184 ... 185°C și se usucă la sec. O soluție fierbinte de 25,2 20 g hidroxid de potasiu în 70 ml apă este adăugată în 11,34 g N-(4-benziloxifeniljtiouree, suspendată în 80 ml apă la fierbere. Se adaugă o soluție fierbinte de 71,5 g acetat de plumb trihidrat în 25 80 ml apă și amestecul este încălzit la reflux timp de 1 h și filtrat cât timp este fierbinte. Filtratul este răcit, este acidulat la pH 7 cu acid acetic și extras cu diclormetan, obținându-se 4-benzilo- 30 xifenilcianamida ca un solid alb, care se purifică prin cromatografie flash (J. Org. Chem., 1978, 43, p.2923-2925) peste silice, folosind ca eluent hexan și cloroform și se obține 4-benziloxi- 35 fenilcianamida, cu punct topire 105°C. Se adaugă 9,6 g carbonat de potasiu într-o soluție de 6,3 g de 4benziloxifenilcianamidă, cu punct topire 105°C. Se adaugă 9,6 g carbonat de 40 potasiu într-o soluție de 6,3 g 4benziloxifenilcianamidă în 450 ml acetonă, sub amestecare. Se adaugă o soluție de 9 g p-toluensulfonat de metil în 50 ml acetonă și se amestecă timp de 7 45 h. Solventul este îndepărtat prin evaporare și reziduul este suspendat în apă și extras în diclormetan. Extractul este uscat peste sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat prin evaporare, 50 obținându-se un reziduu, care este triturat cu un amestec 1:1 de acetat de etil și hexan, pentru a da N-metil-4-benziloxifenilcianamida, cu punct topire 116°C. Se adaugă 3,6 g N-metil-4benziloxifenilcianamidă într-o suspensie de 3 g clorhidrat de 2-aminobifenil în 8 ml m-crezol și amestecul este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 3 h și apoi este adăugat în apă. Stratul apos este făcut bazic cu bicarbonat de sodiu solid și este extras cu eter. Extractul este uscat peste sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat, obținându-se un reziduu care este extras în hexan la fierbere, pentru a se produce N-(4-benziloxifenil)-N'-(2bifenililj-N-metilguanidina. O cantitate de 3 g N-(4-benziloxifenil)-N'-(2-bifenilil)-Nmetilguanidină în 150 ml etanol reacționează cu hidrogen la 2,8 at, în prezență de 10% paladiu/cărbune activ, 1 g, timp de 8 h, obținându-se N-(2bifenil)-N'-(4-hidroxifenil)-N'-metilguanidina, care este transformată în fumarat, cu punct topire 212°C, care se recristalizează dintr-un amestec 1:1 de metanol și eter.
Exemplul 25. Un amestec de 30 g 3-metiltioiodobenzen, 24 g 2-nitrobrombenzen și 23 g pulbere de cupru este încălzit la 120°C, timp de 34 h, obținându-se un reziduu care este purificat prin cromatografie pe o coloană de silice și eluat cu hexan, pentru a da 3'-metiltio-2-nitrobifenil, cu punct topire 42 ... 43°C. O cantitate de 8 g 3'metiltio-2-nitrobifenil este încălzită la 90 ... 95°C, timp de 5 h, cu 15,6 g sulfura desodiu hidratată și 200 ml etanol, obținându-se 2-amino-3'-metiltiobifenil, cu punct topire 114... 115°C, sub formă de ulei maro, care este transformat în clorhidrat. Un amestec de 3,3 g clorhidrat de 2-amino-3'-metiltiobifenil, 1,55 ml Ν,Ν-dimetilcianamidă și 10 ml m-crezol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 14 h, obținându-se N,N-dimetilN'-(3'-metiltio-2-bifenilil) guanidină, cu punct topire 94 ... 95°C, care este recristalizat din hexan.
Exemplele 26 ... 60. Un amestec de A g compus cu formula XIV, în care R1 este fenil (preparat ca în exemplele A laG), Bg dintr-o amină cu
RO 111764 Bl formula HNR3R4 și C ml etanol, se încălzește la 90 ... 95°C, pe o baie de abur, timp de D h și se obțin compușii prezentați în tabelul 1.
Observațiile din tabelul 1 sunt:
(1) Baza liberă recristalizată din acetat de etil.
(2) Baza liberă recristalizată din hexan.
(3) Baza liberă transformată în fumaratul ei, care este recristalizată din metanol. Punctul de topire al acestei sări este dat în tabelul 1.
(4) Baza liberă a fost recristalizată dintr-un amestec 1:1 de acetat de etil și hexan.
(5) Reacția a produs un ulei care a fost purificat pe o coloană de aluminiu, folosind ca eluent hexan, un amestec 1:1 de acetat de etil pentru a obține baza liberă, care a fost transformată în fumarat, care a fost cristalizat dintr-un amestec 1:1 deacetonă și eter.
(6) Amestecul de reacție a fost încălzit la 55 ... 60°C, timp de 8 h.
(7) Baza liberă a fost transformată în sarea ei, fumarat, care a fost recristalizată dintr-un amestec 1:2 de metanol și eter.
(8) Baza liberă a fost transformată în sarea ei, fumarat, care a fost recristalizat din propan-2-o1 și izolat ca hemihidrat.
(9) Produsul a fost izolat sub formă de fumarat 3/4.
(10) Produsul a fost izolat în sarea lui, hemifumarat, care a fost recristalizat dintr-un amestec 1:3 de metanol și eter și izolat ca hemihidrat.
(11) Amestecul de reacție a fost încălzit la 55 ... 60°C, timp de 16 h.
(12) După ce amestecul de
reacție a fost încălzit 2 h la 90 ... 95°C,
s-au adăugat 80 mg 4-
dimetilaminopiridină și încălzirea a fost
continuată încă 4 h.
(13) Baza liberă a fost
recristalizată dintr-un amestec 3:2 de acetat de etil și hexan.
(14) Din amestec s-a obținut un solid care a fost purificat prin cromatografie pe o coloană de alumină, folosind diclormetan și apoi un amestec 98:2 de diclormetan și metanol ca eluent și s-a cristalizat din acetat de etil.
(15) Produsul a fost extras cu diclormetan și apoi cu hexan, pentru a se obține cristale incolore.
(16) Reacția a fost realizată în dimetoxietan.
(17) Baza liberă a fost transformată în sarea ei, fumarat, care a fost recristalizat dintr-un amestec 1:1 de metanol și eter.
(18) Baza liberă a fost tratată cu 2 echivalenți de acid fumărie pentru a se produce un solid higroscopic, al cărui punct de topire nu a fost măsurat.
RO 111764 Bl
Obs. — cu s co Ξ co CD Ξ LD s CD cu rs ro cu
ω 0 4-3 ci st cu cn cu cu 1 V cu ό Γ- cn acu ώ cu cu LD 0 LD rs st CD St rs CD » CD ω LD SJ r- 1 st st cn cu ώ cu O (D 73 O O r- st co 1 co co r~ CD CD r- st O cu cil o cu cu CD ό CD ro CD ro CD
o co cu o CD CU LD LD V- - CD - LD rs o -
ω o co □ co O st o co O CO LD CU O CO o co o co CU □ cu o cu o cu LD CU o cu
tn cu st ld co cu st co rs LD LD Γχ r- cu LD cu cu cu CU cu
< st co co co id CO CD CU co CO st cu CU rs ω cu ID CD CU LD
fler ω tr z T )CU c 73 ’c_ ω Q. 'CL >cu c 73 c_ q. o c_ 73 ‘.c cu c_ 4-5 (D V CD LD CU >cu c 73 ’c_ CD CL JX Φ E si >cu c 73 'c_ CD CL ‘CL X O c_ Ό le si >cu c 73 ’c_ CD CL 'CL X O c_ u le si >cu c 73 ’c_ CD CL O. X O C_ 73 le 1 st >cu c 73 ’e CD CL ’CL X o c_ Ί3 le si >cu c 73 'l. CD CL Ο- Χ o c_ •O le 1 sr >cu c 73 'l. CD CL 'CL X O c_ Ό le 1 st >cu c 73 ’c_ CD CL 'o. X O c_ 73 le st >cu c 73 'c_ CD CL 'o. X o 4J CD E si >cu c 73 c_ CD CL Q. X o Φ E i co 'Ă3 (D >cu E .G X 15 O c_ L. (D •O Q-E co >CU c 73 'c_ <D CL Țx Φ E ’x o c_ 73 le 1 St >cu c 73 c_ CD CL CL O C ’E X _o CD E l st
in cr T T I T LL LL 1 LD CD co <D LD (D CD Σ ω LD T T T T T
X LU cn cu O co co CU co CO co SICO LD CO CD CO rs co CD co cn co o st st CU St co st
co cu
ΓΧ cu
cri 2 o r- CU r“ co V cu CU CD cu CD ζτ V- CU Ξ LD CU — CU rx CD CO
134-136 O CD CD LD LD 0) cu st r~ ό st CD 00 LD CO 03 st 1 00 st V O cu cu 00 cu cu CD ό CD o co ώ cu LD st cd St CO CD LD T- O CU ώ V- co LD 5 LD CD CO ΓΧ st LD st T- Γχ CO CD CO st O CU O cu Γγ V [\
cu co CD CU CU LD CU CD co LD LD ώ - LD 00 CU St LD cii st
id cu o co in cu LD CU O KT O CO o cu O CU o St o co LD CU O CO o cu O CO LD CU O co O CU LD CU O co O co
id cn cu - CU CD ri CD CU cu CU co co st 00 LD CU 00 LD cu CU CU cu LD □ ai
co cu co 00 CO CD cd st st oi Γχ cd co co Γχ CU CO r. CO CU LD cd LD co co co cd co
4-hidroxi-4-metil-piperidină XO c Ή 'c_ 0) CL o E CD x> co _o ω E 73 sj- XO c o t o E XO _c o t o E ra E 1 cu xo c o M— u o E ra E 13 CO cd xo _c o o E o 4J 73 X o T? r~ 1 xo c o o E o •u >ro c o c_ c_ Οχ o c_ 73 1= 1 CO >co c 'n ra c_ Φ Q'O- ra E f >ro c ’ni ra c_ ra CL CL ra E i XO c ’ni co c_ ra o. 'o. ra E « xo c 'n co ΐαι CL CL ra E i xo c ’n co c_ m CL ‘o. ra E I XO c ’n ro c_ ro CL CL ra E 1 XO c N ro c_ ro CL CL ra E 1 <r- XO c ’n ra c_ ro CL CL *3 ro 1 Φ ‘x o c_ O JZ CU 'τ’ ra c 73 'c_ Q- '43 ro o c E ro ro E cu cu xo c E _ro ‘43 ro 1 X O ω E cu 1 'j3 <D 1 z 1 φ XD i 1 cu => 'τ’ Z g _L O •43 C E E ț ro Z
T I LU cp LD T T T T T T U_ 1 st LL. LD ra Σ cd ra LD ro cp st ra Σ cp LD I T I I T
44 IO st CD st st co st CD sf O LD in cu LD co LD st LD LD LD CD LD ΓCD CO LD CD LD o CD CD cu CD co CD
RO 111764 Bl
Exemplul preparativ A. Reacția a 10 g 2-aminobifenil cu 10,2 g tiofosgen într-un amestec de 15 ml dioxan și 50 ml apă, la O ... 5°C, timp de 30 min și la temperatură ambiantă, timp de 2 h, cu agitare, duce la obținerea de 2-bifenililizotiocianat, sub formă de ulei galben.
Reacția a 9,1 g 2-bifenililizotiacianat în 25 ml etanol cu 50 ml soluție apoasă de amoniac 25%, la temperatura camerei, timp de 18 h, duce la obținerea N-(2-bifenilil]tioureei, cu punct topire 187 ... 188°C.
O suspensie de 7,8 g N-(2bifenililjtiouree în 60 ml apă este reacționată cu o soluție de 19,15 g hidroxid de potasiu în 60 ml apă, după care se adaugă 12,66 g trihidrat de acetat de plumb în 60 ml apă și amestecul de reacție este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 30 min și filtrat. Filtratul este acidulat cu acid acetic, cu răcire, pentru a se obține 2-bifenililcianamidă, sub formă de solid incolor, cu punct topire 85 ... 87°C.
Exemplul preparativ B. Un amestec de 8,78 g benzoiltiocianat, 9,85 g 2-amino-3-metil-bifenil și 75 ml diclormetan, la temperatura ambiantă, timp de 2 h, a dus la obținerea de Nbenzoil-N'-(3-metil-2-bifenilil)tiouree, cu punct topire 172 ... 173°C. Un amestec de 16,2 g N-benzoil-N'-(3-metil-2-bifenililjtiouree, 2 g hidroxid de sodiu și etanol este încălzit la reflux, timp de 2 h, pentru a se obține N-(3-metil-2-bifenililjtiouree, sub formă de solid spumă.
Un amestec de 11 g N-(3-metil-2bifenililjtiouree, 17,7 g trihidrat de acetat de plumb, 26,1 hidroxid de potasiu și 50 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 30 min, pentru a se obține 3-metil-2-bifenililcianamidă, sub formă de ulei galben.
Exemplul preparativ C. Reacția a 12 g 2-amino-4-fluorobifenilului cu 9,6 g tiofosgen într-un amestec de 20 ml dioxan și 100 ml apă, la O ... 50 C, timp de 30 min. și la temperatura ambiantă, timp de 2 h, a dus la obținerea de 4fluoro-2-bifenililizotiocianat, sub formă de ulei galben pal.
Reacția a 12 g 4-fluoro-2-bifenililizotiocianat în 10 ml etanol cu 40 ml soluție apoasă de amoniac 25%, la temperatura ambiantă, timp de 8 h, a dus la obținerea de N-{4-fluoro-2-bifenilil)tiouree, sub formă de solid alb, cu punct topire 185 ... 187°C.
O suspensie de 11 g N-(4-fluoro2-bifenilil)tiouree în 70 ml apă este reacționată cu o soluție de 25,2 g hidroxid de potasiu în 70 ml apă. 5e adaugă 17 g trihidrat de acetat de plumb în 70 ml apă și amestecul este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 40 min, obținându-se 4fluoro-2-bifenilicianamidă, cu punct topire 68 ... 70°C.
Exemplul preparativ D. Reacția a 7,8 g 2-amino-5-fluorobifenil cu 7,2 g tiofosgen, într-un amestec de dioxan, 15 ml și 60 ml apă, la temperatura ambiantă, timp de 2 h, duce la obținerea de 5-fluoro-2-bifenililizotiocianat, sub formă de ulei brun.
Reacția a 9,3 g de 5-fluoro-2bifenililizotiocianat în 40 ml etanol cu 80 ml soluție apoasă 28% de amoniac, la temperatura ambiantă, timp de 24 h, duce la obținerea de N-(5-fluoro-2bifenililj-tiouree, sub formă de solid galben, cu punct topire 188 ... 190°C.
□ suspensie de 8 g N-(5-fluoro-2bifenililjtiouree în 40 ml apă este reacționată cu o soluție de 18,2 g hidroxid de potasiu, în 40 ml apă și se adaugă o soluție de 12,3 g trihidrat de acetat de plumb în 70 ml apă. Amestecul de reacție încălzit la 90 ... 95°C timp de 1 h duce la obținerea de 5-fluoro-2-bifenililcianamidă, sub formă de ulei galben.
Exemplul preparativ E. Reacția a 7 g de 2-amino-5-metilbifenil cu 5,7 g triofosgen, într-un amestec de 20 ml dioxan și 50 ml apă, la O ... 5°C timp de 30 min și la temperatura ambiantă timp de 1 h, duce la obținerea de 5-metil-2bifenilil-izocianat, sub formă de ulei galben.
Reacția a 7,5 g 5-metil-2-bifenililizotiocianat în 20 ml etanol cu 60 ml soluție apoasă 25% de amoniac, la temperatură ambiantă timp de 2 h, duce
RO 111764 Bl la obținerea de N-(5-metil-2-bifenilil)tiouree, sub formă de solid incolor, cu punct topire 175 ... 177°C.
O suspensie de 6,5 g N-(5-metil2-bifenilil)tiouree în 50 ml apă reacționează cu o soluție de 15 g hidroxid de potasiu în 50 ml apă. Se adaugă 10,2 g trihidrat de acetat de plumb în 50 ml apă și amestecul este încălzit la 90 ... 95°C timp de 1 h, obținându-se 5-metil2-bifenililcianamidă, sub formă de solid incolor, cu punct topire 80°C.
Exemplul preparativ F. Un amestec de 27,6 g 4-metiltio-2-nitroanilină, 22, 5 ml nitrit de amil și 4,5 g clorură cuprică în 250 ml benzen uscat este încălzit la reflux, timp de 9 h, obținându-se 4-metiltio-2-nitrobifenil, cu punct topire 51 ... 52°C.
O cantitate de 15 g 4-metiltio-2nitrobifenil este redusă cu 64 g clorură stanoasă hidratată în 300 ml acetat de etil, la temperatura ambiantă, timp de 15 h, obținându-se 2-amino-4-metiltiobifenil, sub formă de ulei galben.
Reacția a 10,8 g 2-amino-4metiltiobifenil cu 4,6 ml tiofosgen, într-un amestec de 10 ml dioxan și 200 ml apă la 10°C și apoi la temperatura ambiantă, timp de 15 h, duce la obținerea 4metiltio-2-bifenililizotiocianatului, sub formă de ulei galben.
Reacția a 11,5 g 4-metiltio-2bifenililizotiocianat, 100 ml etanol și 20 ml soluție apoasă 25% de amoniac, la temperatura ambiantă, timp de 15 h, duce la obținerea de N-(4-metiltio-2bifenililjtioureee, sub formă de solid incolor, cu punct topire 166 ... 167°C.
Un amestec de 9,6 g N-(4metiltio-2-bifenilil)tiouree, 8,5 g hidroxid de potasiu, 12,5 g trihidrat de acetat de plumb și 165 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 30 min, și se obține 4metiltio-2-bifenililcianamidă.
Exemplul preparativ G. O cantitate de 9,44 g benzoiltiocianat se introduce într-o soluție de 10,3 g 2amino-5-metilbiobifenil în 120 ml triclormetan, la 5°C. Amestecul se menține la temperatura ambiantă timp de 12 h și solventul se îndepărtează parțial.
Produsul solid rezultat se suspendă în hexan, se separă prin filtrare și se adaugă într-o soluție de 24,5 g hidroxid de sodiu în 200 ml apă, la fierbere, obținându-se 5-metiltio-2-bifenililtiouree.
Un amestec de 9 g 5-metiltio-2bifenililtiouree și soluție de 9 g hidroxid de potasiu în 150 ml apă, se încălzește la fierbere și se adaugă o soluție de
12.8 g trihidrat de acetat de plumb în 85 ml apă. Amestecul se încălzește la reflux timp de 1 h și se filtrează. Filtratul se neutralizează prin adăugare de 4 ml acid acetic glacial rece și se obține 5metiltio-2-bifenililcianamidă, cu punct topire 85°C.
Exemplul 61. Un amestec de
8.8 g N-benzilpiperazină, 4,3 ml clorură de metansulfonil, 20 g carbonat de potasiu anhidru în 100 ml acetonitril uscat se agită la temperatura ambiantă timp de 5 h și se obține N-benzil-N’metansulfonilpiperazină, cu punct topire 115 ... 116°C.
Un amestec de 12,4 g N-benzilN'-metansulfonilpiperazină, 5,1 ml ciclohexenă, 2 g paladiu/carbune 10% și 120 ml etanol se încălzește la reflux, timp de 67 h și se obține l-metansulfonilpiperazină, cu punct topire 90 ... 91°C.
Un amestec de 3,8 g 2bifenililcianamidă, 3,8 g 1-metansulfonilpiperazină și 60 ml etanol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 12 h, și se obține N-(2-bifenilil)-4-metansulfonilpiperazin-1-carboxamidină, cu punct topire 178 ... 180°C, care este recristalizată din etanol.
Exemplul 62. Un amestec de
2,5 g N-(2-bifenilil]cianamidă, 5,8 g clorhidrat de 4-piperidonă, 4,4 g bicarbonat de sodiu și 30 ml etanol este agitat la temperatura ambiantă, timp de 4 zile, și se obține N-(2-bifenilil]-4piperidon-1-carboxamidină, cu punct topire 139 .... 140°C, care se recristalizează dintr-un amestec 1:2 de dimetoxietan și hexan.
Exemplul 63. Un amestec de
26.8 g 3-metansulfoniliodobenzen, 19,2 g 2-nitrobromobenzen și 18,2 g pulbere de cupru este încălzit la 120°C timp de
RO 111764 Bl h, obținându-se un reziduu, care este purificat prin cromatografie pe o coloană de silice, eluată inițial cu hexan și apoi cu amestecuri de acetat de etil și hexan, în care conținutul de acetat de etil este progresiv crescut până la 60%, pentru a se obține 3'-metansulfonil-2nitrobifenil, cu punct topire 124 ... 125°C.
O cantitate de 14 g 3'-metansulfonil-2-nitrobifenil este încălzită la 90 ... 95°C, timp de 10 h, cu 51 g sulfură de sodiu hidratată și 400 ml etanol, obținându-se 2-amino-3'metansulfonilbifenil, cu punct topire 114 .... 115°C.
Un amestec de 4 g izotiocianat de benzoil, 6,1 g 2-amino-3'-metansulfonilbifenil și 30 ml diclormetan, la temperatura ambiantă, este agitat timp de 2 h și se obține N-benzoil-N'-(3'metansulfonil-2-bifenilil]tiouree, cu punct topire 179 ... 180°C.
Un amestec de 8,2 g N-benzoil-N'(3'-metansulfonil-2-bifenilil) tiouree, 0,9 g hidroxid de sodiu și 20 ml etanol se încălzește la reflux timp de 1,5 h, obținându-se N-(3'-metansulfonil-2bifenilil) tiouree, sub formă de spumă solidă.
Un amestec de 6,1 g N-(3'metansulfonil-2-bifenilil)tiouree, 7,6 g trihidrat de acetat de plumb, 11,2g hidroxid de potasiu și 30 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 30 min, și se obține N-{3'-metansulfonil-2-bifenilil) cianamida, sub formă de ulei galben.
Un amestec de 2,7 g N-(3'metansulfonil-2-bifenilil)cianamidă și 25 ml soluție tanolică de dimetilamină 33% este încălzit la reflux timp de 3 h și se obține N-i3'-metansulfonil-2-bifenilil)-N; N'dimetilguanidină, cu punct topire 113 ... 114°C, care este recristalizată din acetat de etil.
Exemplul 64. Reacția a 8,7 g 2amino-4'-clorobifenil cu 7,4 g tiofosgen, într-un amestec de 10 ml dioxan și 10 ml apă, la O ... 5°C, timp de 20 min, și apoi la temperatura ambiantă, timp de 3 h, duce la obținerea de 4'-cloro-2bifenililizotiocianat, cu punct topire 63°C, sub formă de solid galben.
Reacția dintre 7,6 g 4'-cloro-2bifenililizotiocianat cu 100 ml etanol cu soluție 15 ml apoasă de amoniac 25%, timp de 18 h, la temperatura ambiantă, duce la obținerea de N-(4'-cloro-2bifenilil]tiouree, cu punct topire 175 ... 177°C.
□ suspensie de 7,1 g N-(4'-cloro2-bifenilil)tiouree în 60 ml apă este reacționată cu 15,1 g hidroxid de potasiu în 60 ml apă. Se adaugă 10,3 trihidrat de acetat de plumb în 60 ml apă și amestecul se încălzește la 90 ... 95°C, timp de 1 h, obținându-se 4'-cloro2-bifenililcianamidă, cu punct topire 106 ... 107°C.
Un amestec de 2,2 g 4'-cloro-2bifenililcianamidă și 5 ml soluție 33% de dimetilamină în etanol este încălzită la 90 ... 95°C, timp de 2 h, pentru a se obține N,N-dimetil-N'-(4'-cloro-2-bifenilil Jguanidină, cu punct topire 150 ... 152°C, care se recristalizează din hexan.
Exemplul 65 . Un amestec de
1,5 g 2-amino-4'-fluorobifenil și 1,3 g izotiocianat de benzoil în 20 ml diclorometan este încălzit la reflux, timp de 6 h, pentru a se obține N-benzoil-N'-(4'-fluoro2-bifenilil) tiouree, sub formă de solid incolor, cu punct topire 123 ... 124°C. Un amestec de 2,8 g N-benzoil-N'-(4'fluoro-2-bifenilil]tiouree și 0,4 g hidroxid de sodiu și 10 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 8 h, și se obține 4-{'fluoro-2-bifenilil)tiouree, sub formă de solid incolor, cu punct topire 140 ... 142°C.
Un amestec de 1,4 g N-(4'fluoro-2-bifenilil)tiouree, 2,15 g trihidrat de acetat de plumb și 3,18 g hidroxid de potasiu în 60 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 1 h, pentru a se obține 4'-fluoro-2-bifenilil-cianamidă, sub formă de solid incolor, cu punct topire 95 ... 96°C. Un amestec de 1 g 4'-fluoro-2bifenilcianamidă și 0,6 g 4-hidroxipiperidină în 10 ml etanol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 3 h, pentru a se obține N-(4-fluoro-2-bifenilil)-4hidroxipiperidin - 1 - carboxamidină, sub
RO 111764 Bl formă de solid incolor, cu punct topire 132 ... 133°C, care este recristalizată din acetat de etil.
Exemplul 66. Reacția a 5 g 2amino-2'-fluorobifenil cu 4,4 g izotiocianat de benzoil în 120 ml diclormetan, la temperatura ambiantă, timp de 8 h, duce la obținerea de Nbenzoil-N'-(2'-fluoro-2-bifenilil)-tiouree, cu punct topire 110 ... 111°C. Un amestec de 9,5 g N-benzoil-N'-(2'-fluoro-2-bifenilil] tiouree, 1,14 g hidroxid de sodiu și 80 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 8 h, pentru a se obține N-(2'-fluoro-2bifenililjtioureea, sub formă de solid incolor, cu punct topire 175 ... 177°C.
Un amestec de 6 g N-f2'-fluoro-2bifenililjtiouree, 9,25 g trihidrat de acetat de plumb, 13,65 g hidroxid de potasiu și 180 ml apă este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 3 h, pentru a se obține 2'-fluoro-2-bifenilil-cianamidă, sub formă de solid incolor, cu punct topire 68 ... 69°C.
Un amestec de 2,1 g 2'-fluoro-2bifenililcianamidă și 1,5 g N-metilpiperazină în 25 ml etanol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 3 h, pentru a se obține baza liberă care este reacționată cu 1,78 g acid fumărie în 70 ml metanol, pentru a se obține difumaratul de N-(2'-fluoro-2-bifenilil]-4-metilpiperazin1-carboxamidină, cu punct topire 210 .. 2O2°C, care este recristalizat dintr-un amestec 2:3 de metanol și eter.
Exemplul 67. Un amestec de
2,5 g 2'-fluoro-2-bifenililcianamidă și 1,4 g 4-hidroxipiperidină în 30 ml etanol este încăzit la reflux, pe o baie de abur, timp de 2 h, rezultând un solid galben, spumos, care este reacționat cu 1,3 g acid fumărie în 10 ml metanol și se obține fumaratul de N-(2'-fluoro-2-bifenilil]-4-hidroxipiperidin-1-carboxamidină, sub formă de solid incolor, cu punct topire 214 ... 215°C, care este recristalizat dintr-un amestec 1:2 de metanol și eter.
Exemplul 68. Reacția dintre 10 g 2-amino-3'-fluorobifenil și 9,2 g tiofosgen, într-un amestec de 15 ml dioxan și 70 ml apă la temperatura ambiantă, timp de 1,5, h duce la obținerea de 3'-fluoro-2-bifenililizotiocianat, sub formă de ulei brun.
Reacția dintre 11,2 g 3'-fluoro-2bifenililizotiocianat cu 50 ml etanol cu 100 ml soluție apoasă 28% de amoniac, timp de 24 h la temperatura ambiantă, duce la obținerea de N-(3'-fluoro-2bifenililjtiouree, cu punct topire 157 ... 159°C. O suspensie de 10 g N-(3'-fluoro2-bifenil)tiouree în 50 ml apă este reacționată cu o soluție de 22,8 g hidroxid de potasiu în 50 ml apă și o soluție de 15,4 ml trihidrat de acetat de plumb în 50 ml apă. Amestecul de reacție este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 1 h, pentru a se obține 3'-fluoro-2bifenililcianamida.
Un amestec de 4,1 g 3'-fluoro-2bifenililcianamidă și 1,95 g 4-hidroxipiperidină în 30 ml 1,2-dimetoxietan este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 4 h, pentru a se obține N-[3'-fluoro-2-bifenilil)4-hidroxipiperidin-1-carboxamidină, sub formă de solid incolor, cu punct topire 147 ... 148°C, care este recristalizată din acetat de etil.
Exemplul 69. Un amestec de 4,1 g 3'-fluoro-2-bifenililcianamidă și 1,9 g N-metilpiperazină în 30 ml 1,2dimetoxietan este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 4 h, pentru a se obține N-(3'fluoro-2-bifenilil)-4-metilpiperazin-1carboxamidină, cu punct topire 117 ... 118°C, care este recristalizată din hexan.
Exemplul 70. Un amestec de 4 g 2-bifenililcianamidă, 2,5 g 3hidroxipiperidină și 30 ml etanol este încălzit la 90 ... 95°C, timp de 8 h, pentru a se obține un produs solid brun, care este purificat prin cromatografie pe o coloană de alumină, eluată succesiv cu hexan, amestecuri 1:4, 2:3, 3:2 și 4:1 de diclormetan și hexan și apoi un amestec de 99:1 de diclormetan și metanol, pentru a se obține un produs solid care este recristalizat din acetat de etil și se obține N-(2-bifenilil]—3-hidroxipiperidin-1-carboxamidină, cu punct topire 144 ... 145°C.
Exemplul 7*1. Un amestec de
RO 111764 Bl
3,9 g 2-bifenililcianamidă, 4,5 g 4piperidonoxima și 50 ml etanol este agitat la temperatura ambiantă timp de 6 h și apoi la 50 ... 60°C, timp de 5 h, obținându-se un produs solid brun care este purificat pe coloană de alumină, eluată succesiv cu hexan, amestecuri 1:4, 2:3, 3:2 și 4:1 de diclormetan și hexan și amestecul de 99:1 de diclormetan și metanol, obținându-se un produs solid ce este recristalizat din acetat de etil. Se obține N-(2-bifenilil)-4hidroxiiminopiperidin-1 -carboxamidină cu punct topire 175 ... 176°C.
Exemplul 72. Un amestec de 4 g produs obținut în exmeplul 49, 3,17 g metaperiodat de sodiu, 10 ml apă și 100 ml metanol este agitat la temperatura camerei timp de 20 h, pentru a se obține N-(2-bifenililJtiomorfolin-1-oxid-4-carboxamidină, cu punct topire 170 ... 171 °C, care este recristalizată dintr-un amestec 1:1 de 1,2-dimetoxietan și hexan.
Exemplul 73. Un amestec de 10,4 g 4'-hidroxi-2-nitrobifenil, 9,15 g sulfat de dimetil în 350 ml acetonă și 22 g carbonat de potasiu anhidru este încălzit la reflux, timp de 10 h, obținându-se un ulei care este purificat prin cromatografie pe coloană de gel de silice în cantitate de 150 g, eluată cu hexan, pentru a se obține 4'-metoxi-2-nitrobifenil, cu punct topire 55 ... 56°C. Prin reducerea a 9,5 g de 4'-metoxi-2nitrobifenil în 250 ml acetat de etil cu 47 g clorură stanoasă dihidratată, la temperatura camerei, timp de 16 h, se obține 2-amino-4'-metoxibifenil, cu punct topire 30°C.
Prin reducerea a 10 g 2-amino-4'metoxibifenil cu 8,7 g tiofosgen în 25 ml dioxan și 80 ml apă la 0°C, timp de 3 h, se obține 4'-2-bifenililizotiocianat, sub formă de ulei galben-pal.
Reducerea a 12,7 g 4'-metoxi-2bifenililizotiocianat în 30 ml etanol cu 20 ml soluție apoasă de amoniac 28%, la
0°C, timp de 2 h, duce la obținerea N(4'-metoxi-2-bifenil)tioureei, cu punct topire 158 ... 159°C.
Reacția a 14,7g N-(4'-metoxi-238 bifenililjtiouree cu 9,3 g iodură de metil în 60 ml metanol, la reflux blând, pe apă fierbinte, timp de 3 h duce la obținerea hiperiodurii de 1-(4'-metoxi-2-bifenilil)-2metil-2-tiopseudouree, sub formă semisolidă. Reacția a 8 g din hiperiodura de mai sus în 100 ml diclormetan cu 25 ml soluție apoasă 10% de hidroxid de sodiu, la 0°C, duce la obținerea de 1-(4'metoxi-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudouree sub formă de solid galben-pal, cu punct topire 94 ... 96°C.
Un amestec de 5,6 g 1-(4'metoxi-2-bifenilil)-2-metil-2-tiopseudouree în 40 ml etanol absolut și 25 ml soluție 33% de dimetilamină în etanol este menținută la temperatura camerei timp de 3 luni, pentru a se obține N-(4‘metoxi-N'.N'-dimetilguanidină, cu punctul de topire 130 ... 131°C, care este recristalizată din acetat de etil. O probă de 1,5 g este reacționată cu 0,6 g acid fumărie în 10 ml metanol, pentru a se obține fumaratul de N-(4'-metoxi-2bifenilil)-N',N'-dimetilguanidină, cu punctul de topire 190 ... 191°C, care este recristalizată dintr-un amestec 1:3 de metanol și eter.
Prezenta invenție include, de asemenea, compoziții farmaceutice care conțin o cantitate terapeutic eficientă dintr-un compus cu formula I, împreună cu un diluant farmaceutic sau un material de suport.
In utilizarea terapeutică, compusul activ poate fi administrat oral, rectal, parenteral sau topical, de preferință oral.
Compozițiile, conform invenției pot conține 0,1 ... 90%, în greutate, din compusul activ, împreună cu materiale de suport, farmaceutic acceptabile, adecvate pentru a fi folosite în astfel de compoziții. Compozițiile, conform invenției, sunt, în general, preparate în formă de unități de dozare.
Compozițiile pentru administrarea orală sunt compoziții preferate ale invenției și acestea sunt forme farmaceutice cunoscute pentru astfel de administrări, de exemplu, tablete, capsule, siropuri și suspensii apoase sau
RO 111764 Bl uleioase. Excipientele utilizate în prepararea acestor compoziții sunt cunoscute în domeniu. Tabletele pot fi preparate prin amestecarea compusului activ cu un diluant inert, cum ar fi fosfatul de calciu, în prezența unui agent de dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb și agenți lubrifianți, de exemplu stearat de magneziu și tabletarea amestecului prin metode cunoscute. Tabletele pot fi formulate în mod cunoscut și pot, dacă se dorește, să fie prevăzute cu învelișuri enterice, prin metode cunoscute, de exemplu, prin utilizarea ftalatacetatului de celuloză. In mod similar, capsulele, de exemplu, capsulele moi sau dure, din gelatină, conținând compusul activ, cu sau fără excipienți adăugați, pot fi preparate prin metode cunoscute și, dacă se dorește, prevăzute cu învelișuri enterice. Tabletele și capsulele pot, în mod convențional, să conțină fiecare 50 ... 500 mg de compus activ. Alte compoziții pentru administrarea orală includ, de exemplu, soluții apoase conținând compusul activ, suspensii apoase conținând compusul activ într-un mediu apos, în prezența unui agent de suspendare netoxic, cum ar fi carboximetilceluloza de sodiu și suspensii uleioase conținând un compus al prezentei invenții într-un ulei vegetal adecvat, de exemplu, ulei de arahide.
In unele formulări poate fi avantajos să se utilizeze compușii prezentei invenții sub formă de particule de dimensiuni foarte mici, de exemplu, așa cum se obțin prin măcinare cu agent energetic fluid.
In compozițiile prezentei invenții compusul activ poate, dacă se dorește, să fie asociat cu alți ingredienți activi, compatibili din punct de vedere farmacologic.
Compozițiile farmaceutice conținând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula I pot fi utilizate pentru a trata hiperglicemia la om. In astfel de tratament, cantitatea de compus cu formula I administrată pe zi este de ordinul 50 ... 300 mg. Calea preferată de administrare este administrarea orală.
In continuare vor fi descrise procedee de preparare a compozițiilor farmaceutice, în care termenul de compus activ definește orice compus al invenției, dar în mod particular orice compus care este produsul final al unuia dintre exemple.
a) Capsule
La prepararea de capsule se amestecă 10 părți, în greutate, compus activ și 240 părți, în greutate, lactoză, care sunt mai întâi dezagregate. Amestecul este introdus în capsule de gelatină dure, fiecare capsulă conținând o doză de unități a unei părți dintr-o doză de unități a compusului activ.
b) Tablete
Tabletele sunt preparate din următorii ingredienți, dați în părți în greutate: Compus activ : 10; Lactoză : 190; Amidon de porumb 22; Polivinilpirolidonă 10; Stearat de magneziu : 3.
Compusul activ, lactoza și o parte din amidon sunt dezagregate, amestecate și amestecul rezultat este granulat cu o soluție de polivinilpirolidonă în etanol. Granulatul uscat este amestecat cu stearat de magneziu și restul de amidon. Amestecul este apoi comprimat conținând o doză de unități sau o parte dintr-o doză de unități ale compusului activ.
c) Tablete enterale acoperite
Tabletele sunt preparate prin metoda descrisă mai sus, la (b). Tabletele sunt enteral acoperite în mod uzual, utilizând o soluție 20% de ftalatacetat de celuloză și ftalat de dietil 3% în etanol: diclormetan L: 1.
d) Supozitoare
La prepararea de supozitoare 100 părți, în greutate, de compus activ sunt încorporate în 1300 părți, în greutate, de bază pentru supozitoare de trigliceridă și amestecul format este modelat în supozitoare, fiecare conținând o cantitate eficientă terapeutic de ingredient activ.
Activitatea hipoglicemică a compușilor cu formula I care sunt dați în
RO 111764 Bl exemple a fost demonstrată prin următorul test.
eobolani cântărind între 150 și 200 g au fost ținuți fără hrană timp de 18 h și apoi au fost injectați subcutanat 5 cu glucoză (800 mg/4 ml/kg), urmată de o doză orală de compus de testat (x mg în fiecare 4 sau 5 ml de 0,2% Agar/kg). După 2 și 4 h s-a colectat sânge prin colectare orbitală și glucoza io din plasmă a fost estimată cu ajutorul unui analizor de glucoză Beckman, utilizând metoda specifică a oxidazei de glucoză (Kadish A.H., Little R.L., Sternberg J.C., Clin. Chem. 14, 116 15 (1968). Reducerea procentuală a glucozei din plasmă atunci când se compară cu animalele de control cărora nu li s-a administrat compusul de testare, dar cărora li s-a dat 0,2% 20 homogenat de Agar, a fost calculată ulterior. Compușii sunt considerați să aibă o activitate hipoglicemică în acest test, dacă prezintă o reducere de 15% sau mai mult în glucoza din plasmă, la 25 orice valoare a lui x până la 200, la fiecare 2 la 4 h.
Rezultatele obținute la orice valoare a lui xîn testele de mai sus au fost apoi revăzute și activitatea hipoglicemică a fiecărui compus a fost clasificată pe următoarea scală. Acolo unde mai mult de un set de rezultate este disponibil la o valoare particulară a lui x, valoarea principală a reducției % este utilizată pentru a clasifica activitatea compușilor.
A mai mult de 25% reducție la ambele 2 și 4 h.
B mai mult de 25% reducție la 2 h, dar mai puțin de 25% reducție la 4 h.
C reducție de ordinul 15 la 25% la 2 h, dar mai mică de 25% la 4h.
D reducere de ordinul 15 la 25% atât la 2, cât și la 4 h.
E reducție de ordinul 15 la 25% la 2 h, dar mai mică de 15% la 4h.
F reducție mai mică de 15% la 2 h, dar mai mare de 15% la 4 h.
Activitățile produselor finale din fiecare exemplu sunt date tabelul A, prezentat în continuare.
Tabelul A
Exemplu X Activitate Exemplu X Activitate
1 25 A 2 37 A
3 35 B 4 35 B
5 37 A 6 37 B
7 36 D 8 35 B
9 34 B 10 200 E
11 200 D 12 200 E
13 200 A 14 80 D
15 200 E 16 200 D
17 25 D 18 25 D
19 25 B 20 25 D
21 200 E 22 200 A
23 200 E 24 200 D
RO 111764 Bl
25 200 A 26 25 B
27 25 B 28 25 A
29 35 A 30 200 A
31 25 B 32 200 A
33 25 C 34 200 E
35 35 B 36 25 D
37 25 B 38 34 B
39 35 B 40 25 F
41 25 A 42 200 B
43 32 E 44 25 B
45 200 E 46 25 A
47 200 B 48 200 A
49 25 B 50 200 A
51 25 B 52 25 C
53 25 A 54 25 D
55 25 B 56 160 D
57 200 B 58 25 D
59 200 B 60 200 B
61 200 D 62 25 A
63 200 C 64 25 D
65 25 A 66 44 B
67 34 A 68 25 B
69 25 B 70 25 B
71 25 D 72 25 B
73 200 B
Ri
R,

Claims (22)

  1. Revendicări
    1. Derivați de bifenilguanidină orto-substituiți, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    /R2
    N=cf -R3 «4 (I) și sărurile lor acceptabile farmaceutic, în
    RO 111764 Bl care reprezintă fenil, eventual substituit cu halogen, alchil cu 1 ... 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ... 3 atomi de carbon, alcanoil cu 2 ... 4 atomi de carbon, 3-metansulfonil, 4-metansulfonil sau o grupare cu formula S(O)nR8, în care n este □ sau 1 și R8 este o grupare alchil cu 1 ... 3 atomi de carbon; R2 este o grupare cu formula II:
    («) în care R6 și R7 care sunt identici sau diferiți, reprezintă hidrogen sau o grupare alchil conținând 1 ... 4 atomi de carbon; R3 reprezintă hidrogen sau o grupare alifatică, liniară sau ramificată, cu 1 ... 4 atomi de carbon; R4 reprezintă (a) hidrogen, (b) o grupare alifatică, liniară sau ramificată, cu 1 ... 6 atomi de carbon, eventual, substituită cu hidroxi sau un derivat acilat al acesteia, cu o grupare alcoxi conținând 1 ... 3 atomi de carbon, cu o grupare alchiltio conținând 1 ... 3 atomi de carbon, eventul cu o grupare amino alchilată, cu o grupare carbociclică, conținând 3...7 atomi de carbon, cu piridil sau cu ciano, (c) o grupare carbociclică, conținând 3 ... 7 atomi de carbon și, eventual, substituită cu hidroxi, cu condiția ca R3, R4, R6 și R7 să nu fie toți metil, când R4 este fenil; sau gruparea R2 și gruparea R3, împreună cu atomii de carbon și azot, la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu formula IV:
    R« (iv) în care R4 este descris ca mai sus, exceptând faptul că R4 nu poate fi hidrogen, în care Rn este hidrogen sau o grupare alchil, conținând 1 sau 2 atomi de carbon și E este o grupare alchilen cu 2 ... 4 atomi de carbon, eventual, substituită cu una sau mai multe grupări alchil, conținând 1 ... 3 atomi de carbon; sau R3 și R4, împreună cu atomul de azot la care sunt atașați, formează un inel heterociclic cu formula V: xx
    -N__G (V) în care G reprezintă o grupare alchilen cu 4 ... 6 atomi de carbon, eventual, întreruptă prin oxigen, sulf, sulfinil, sulfonil sau azot, eventual, substituit cu (â) un inel carbociclic conținând 3 ... 7 atomi de carbon (b) o grupare metilsulfonil sau (c) o grupare alchil conținând 1 ... 3 atomi de carbon și, eventual, substituită cu hidroxi sau o grupare alcoxi conținând 1 ... 3 atomi de carbon, acestă grupare alchilen fiind, eventual, substituită cu (a) una sau mai multe grupări alchil, conținând 1 ... 3 atomi de carbon și, eventual, substituită cu hidroxi, (b) una sau mai multe grupări hidroxi sau un ester al acestora, (c) una sau mai multe grupări alcoxi, (d) oxo sau un derivat al acestuia, de exemplu, o oximă sau oximeter sau (e) una sau mai multe grupări cu formula S(O)mRa, în care m este O sau 1 și R8 este o grupare alchil conținând 1 ... 3 atomi de carbon sau în care G este o grupare cu formula -CH2-CH=CH-(CH2)2-; sau G este o grupare cu formula (CHgJgCHtCONMeJ (CH2)2 și R5 reprezintă hidrogen sau unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, grupări alchil conținând 1 ... 4 atomi de carbon, grupări alcoxi conținând 1 ... 3 atomi de carbon, trifluormetil sau grupări cu formula S(0)rriR8 în care m este O, 1 sau 2 ai R8 este o grupare alchil, conținând 1 ... 3 atomi de carbon.
  2. 2. Compuși cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R., este fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-metoxifenil, 3-metilfenil, 4metilfenil, 3-metiltiofenil, 3-metansulfonilfenil, 4-metansulfonilfenil sau 4acetilfenil.
  3. 3. Compuși cu formula generală I, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, R2 este o
    RO 111764 Bl grupare cu formula II, în care R6 și R7 reprezintă, independent, hidrogen sau metil.
  4. 4. Compuși cu formula generală I, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, R3 este hidrogen sau o grupare alchil conținând 1 ... 3 atomi de carbon și R4 este (a) hidrogen, (b) o grupare alchil cu 1... 3 atomi de carbon, eventual, substituită cu metoxi, piridil sau dimetilamino sau (c) o grupare fenil, substituită cu hidroxi.
  5. 5. Compuși cu formula generală I, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, E este (CH2)2-, Ri 1 este hidrogen sau metil și R4 este metil, n-butil sau 2-hidroxietil.
  6. 6. Compuși cu formula generală
    I, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că, formula IV reprezintă 1metil-2-imidazolidiniliden, 1 -(n-butil)-2imidazolidiniliden, 1 -(2-hidroxi-etil)-2imidazolidiniliden sau 1,3-dimetil-2imidazolidiniliden.
  7. 7. Compuși cu formula generală I, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, caracterizați prin aceea că, G reprezintă o grupă aleasă dintre: -(CH2)4; -(CH2)5-; -CH2-CH=CH-(CH2)2-; (CH2)20(CH2)2-;
    -(CH2)20CHMeCH2-; -CMe2CH20(CH2)2-; (CH2)2S(CH2)2-; -(CH2)2S0(CH2)2-;
    -(CH2]2S02(CH2)2-; (CH2)2NMe(CH2)2-; (CH2)2NEt(CH2)2-;
    -(CH2)JN(S0 ^le)(CH t-2-(CH ) ^la (CH2CH20H)(CH2)2-;-(CH2)2CHMe(CH2)2-; -(CH2CH(0H)(CH2)2-; -CH2CH(0H)(CH2)3-; -CH2CH(CH20H)(CH2)3-;
    -(CHgJgCHfCH pH)(CH J ^-(CH ȚQH (□H)(CH2)2-;-(CH2)2C(0H)[Me)[CH2)2; -(CH2) £H(OMe](CH J, -^-CH C£i (□Me](CH2)3-;-(CH2)2CH(C0NIVIe2)(CH2)2-; -{CH2)2CO(CH2)2-; -(CH2)2C=NOH(CH2)2-; (CH2)2C=N0Me(CH2]2.
  8. 8. Compuși cu formula generală I, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, caracterizați prin aceea că, gruparea NR3R4 este 3-hidroxi-1-pirolidinil, piperidino, 1,2,5,6-tetrahidropiridil, 4-metilpiperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 4-hidroxi-4- metilpiperidino, 3-metoxipiperidino, 4metoxipiperidino,3-hidroximetilpiperidino, 4-hidroximetilpiperidino, 4-dimetilcarbamilpiperidino, 4-piperidinon-1-il-, 4-piperidinon-1 -il-oximo,4-piperidinon-1 -il-oxim-Ometileter, morfolino, 2-metilmorfolino, 3,3-dimetilmorfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oxid, tiomorfolino-1,1-dioxid, 4-metil-1-piperazinil, 4-etil-1-piperazinil, 4-[2-hid roxi etil]-1 -piperazinil, 4metilsulfonil-1 -piperazinil.
  9. 9. Compuși cu formula generală I, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, gruparea N=C(R2)NR3R4 este: N,N-dimetil- guanidino; Ν,Ν'-dimetilguanidino; N-metilN-(2-piridil-etil)guanidino; N-etil-N-(2-metoxietiljguanidino; N-metil-N-(2-dimetilaminoetiljguanidino; N-(4-hidroxifenil)-Nmetilguanidino; N,N-(3-oxapentametilen)guanidino; N,N-(2-metil-3-oxapentametilenj-guanidino; N,N-(1,1dimetil-3-oxapentametilen)guanidino; N,N-(3-tiapentametilen)guanidino;N,N-(3tiapentametilenjguanidino S-oxid; N,N-(3tiapentametilenjguanidino S,S-dioxid; N,N-(3-metil-3-azapentametilen) guanidino; N,N-(3-etil-3-azapentametilen) guanidino; N,N-/3-(2-hidroxietil)-3-azapentametilen/-guanidino; N,N-(3-metilsulfonil-3-azapentametilen)-guanidino; N,N-(2-hidroxietetrametilen)-guanidino; Ν,Ν-pentametilenguanidino; N,N-(2-pentenilenjguanidino; N, N-(3-metilpentametilenjguanidino; N,N-(2-hidroxipentametilen)-guanidino; N, N-(3-hidroxipentametilenjguanidino; N,N-(3-hidroxi-3-metilpentametilenjguanidino; N,N-(2-hidroximetilpentametilenjguanidino; N,N-(3hidroximetilpentametilen) guanidino; N,N(3-dimetil-carbamoilpenta metilen) guanidino; N,N-(2-metoxipentametilen) guanidino; N,N-(3-metoxipentametilen) guanidino; N, N-(3-oxopentametilen)guanidino; N,N-(3-hidroxiiminopentametilen)guanidino; N,N-(3-metoxiiminopentametilenjguanidino.
  10. 10. Compuși cu formula generală
    I, conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, R5 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși dintre fluor, metil,
    RO 111764 Bl metoxi sau metiltio.
  11. 11. Compus, conform revendicări 1, caracterizat prin aceea că, este ales dintre: N-(2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxamidină, N-(4'-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamidină, N-(5-fluoro-2-bifenilil)-4-hidroxipiperidin-1carboxamidină.
  12. 12. Compuși cu formula generală I, conform revendicărilor 1 la 11, caracterizați prin aceea că, se pot utiliza în tratamentul diabetului.
  13. 13. Compuși cu formula generală I, conform revendicărilor 1 la 11, caracterizați prin aceea că, se pot utiliza în tratamentul hiperglicemiei.
  14. 14. Compuși cu formula generală I, conform revendicărilor 1 la 11, caracterizați prin aceea că, se pot utiliza în prepararea de medicamente pentru tratamentul diabetului.
  15. 15. Compuși cu formula generală I, conform revendicărilor 1 la 11, caracterizați prin aceea că, se pot utiliza în prepararea de medicamente pentru tratamentul hiperglicemiei.
  16. 16. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, un compus aminofenil cu formula generală VI:
    (VI) în care R, și R5 prezintă semnificațiile definite mai sus reacționează cu o amidă sau o uree cu formula R2-C0-NR3R4 în care R2, R3 și R4 prezintă semnificațiile definite mai sus, în prezența unui agent de condensare.
  17. 17. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, un derivat de aminofenil cu formula generală VI, eventual sub formă de sare, reacționează cu un derivat de cian cu formula R2CN, eventual în prezența clorurii de aluminiu, pentru a se obține compuși cu formula I în care NR3R4 este NH2.
  18. 18. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, un compus aminofenil cu formula generală VI, eventual sub formă de sare, reacționează cu un compus de cianamidă cu formula R3R4NCN, într-un mediu de reacție lichid sau în absența acestuia, pentru a se obține compuși cu formula I în care R2 este NH2.
  19. 19. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I și a sărurilor lor, acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula XIV:
    XNHCN (xiv) în care Rt și R5 prezintă semnificațiile definite mai sus, reacționează cu o amină cu formula NHR3R4, în care R3 și R4 au semnificațiile definite mai sus, pentru a se obține compuși cu formula I, în care R2 este NH2, eventual, într-un mediu de reacție lichid.
  20. 20. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula XII:
    (x«) în care R14 este gruparea R6 și R15 este gruparea R7, reacționează cu o amină cu formula NHR3R4, pentru a se obține compuși cu formula I, în care R2 este gruparea NR6R7.
  21. 21. Compoziții farmaceutice, caracterizate prin aceea că, conțin o cantitate eficientă terapeutic, de 0,1
    90%, compus cu formula generală I, împreună cu un diluant sau un material
    RO 111764 Bl de suport, acceptabile farmaceutic.
  22. 22. Metodă pentru tratarea hiperglicemiei, la oameni, caracterizată prin aceea că, se administrează compusul cu formula generală I, în intervalul de 50 ... 30000 mg pe zi, prefrabil prin administrare orală.
RO92-01617A 1990-06-28 1991-05-15 Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare RO111764B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909014456A GB9014456D0 (en) 1990-06-28 1990-06-28 Therapeutic agents
PCT/EP1991/000911 WO1992000273A1 (en) 1990-05-17 1991-05-15 Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111764B1 true RO111764B1 (ro) 1997-01-30

Family

ID=10678389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01617A RO111764B1 (ro) 1990-06-28 1991-05-15 Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare

Country Status (6)

Country Link
GB (1) GB9014456D0 (ro)
MY (1) MY106089A (ro)
RO (1) RO111764B1 (ro)
TW (1) TW264465B (ro)
YU (1) YU86391A (ro)
ZA (1) ZA913438B (ro)

Also Published As

Publication number Publication date
MY106089A (en) 1995-03-31
TW264465B (ro) 1995-12-01
YU86391A (sh) 1994-01-20
GB9014456D0 (en) 1990-08-22
ZA913438B (en) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5885985A (en) Guanidine derivatives useful in therapy
EP0536151B1 (en) Orthosubstituted biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
EP0613894B1 (en) N-Heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
IE59588B1 (en) Sulfonyl ureas with anti-tumour activity
US3983120A (en) Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US5116874A (en) Anti-tumor method and compounds
CA1063112A (en) Substituted ureido-compounds
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
US3897443A (en) Pharmacologically active anilinobenzothiazoles
RO111764B1 (ro) Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare
KR100305630B1 (ko) N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드:신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
US4711889A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US3865823A (en) (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates
US3957999A (en) Anilinobenzothiazoles as antidepressants
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents