DE69708198T2 - Muscarinische Rezeptor-Agonisten - Google Patents

Muscarinische Rezeptor-Agonisten

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von teilweisen oder vollständigen Muskarinrezeptoragonisten, Zwischenprodukte für deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung für die Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, deren Behandlung oder Prävention durch Muskarinrezeptoragonismus vermittelt wird. Einige der beschriebenen Verbindungen zeigen Muskarinantagonistenaktivität oder gemischte Agonisten-Antagonistenaktivität und sind deshalb zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen und Syndromen verwendbar, die durch exzessive cholinerge Aktivität charakterisiert sind.
  • Muskarinrezeptoren sind prä- und postsynaptische Rezeptoren im cholinergen Neurotransmittersystem. Die Unterbrechung des cholinergen Neurotransmittersystems wurde mit der altersbedingten Dysfunktion des zentralen Nervensystems (ZNS) in Verbindung gebracht. Von Muskarinrezeptoragonisten wird vom Fachmann angenommen, dass sie beim Behandeln oder der Prävention von altersbedingter ZNS-Dysfunktion, wie Merkverlust und Alzheimer-Krankheit, die sich aus der Unterbrechung des cholinergen Neurotransmittersystems ergeben, verwendbar sind.
  • Ein besonderer Nachweis für die Rolle des cholinergen Neurotransmittersystems bei altersbedingter ZNS-Dysfunktion wurde von Bartus, R. T. et al., in The Cholinergic Hypothesis of Geriatric Memory Dysfunction, Science, 217, 408-417 (1982) mitgeteilt. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass eine Unterbrechung des zentralen cholinergen Systems für die altersbedingte ZNS-Beeinträchtigung verantwortlich sein kann. (Siehe auch Perry, E. K., The Cholinergic Hypothesis - Ten Years On, Br. Med. Bull., 42, 63-69 (1986)).
  • Ein weiterer Nachweis zur Stütze der cholinergen Hypothese wurden von Sims et al., Presynaptic Cholinergic Dysfunction in Patients with Dementia, J. Neurochem., 40, 503-509 (1983) mitgeteilt. Diese Autoren haben gezeigt, dass das Acetylcholin-Neurotransmittersystem in altersbedingte ZNS-Erkrankungen einbezogen ist, indem sie zeigten, dass die Aktivität von cholinergen Markern, wie Cholinacetyltransferase, in Hirnen von Patienten mit Alzheimer Krankheit (AD) im Vergleich mit altersmäßig passenden Kontrollen deutlich vermindert ist.
  • Außerdem wurde gezeigt, dass cholinerge Neuronen, die von der Meynert-Nucleus-Basalis stammen und in den Hippocampus und Cortex vordringen, bei Alzheimer-Krankheit starke Degeneration zeigen. Siehe Vogel etet al., Cell Loss and Shrinkage in the Nucleus Basalis Meynert Complex in Alzheimer's Disease. Neuorobiol. Aging, 11, 3-13 (1990) und Whitehouse et al., Alzheimer's Diseanse and Senile Dementia: Los of Neurons in the Basal Forebrain, Science, 215, 1237-1239 (1982).
  • Weiterhin wurde gezeigt, dass Muskarinantagonisten, wie Scopolamin, bei normalen Personen Beeinträchtigungen der Merkfähigkeit ähnlich zu jenen des normalen Alterns induzieren können. Siehe Sitaram et al., Human Serial Learning: Enhancement with Arecoline and Choline and Impairment with Scopolamine. Science, 201, 274-276 (1978) und Drachman D. A. Memory and Cognitive Function in Man: Does the Cholinergic System have a Specific Role? Neurology, 27, 783-790 (1977).
  • Aufgrund der vorstehend genannten Untersuchung wird im Allgemeinen angenommen, dass die Potenziation von zentraler cholinerger Wirkung bei der Behandlung von Zuständen, die Merkverlust zeigen, verwendbar sein wird.
  • Eine Strategie zur Verstärkung der cholinergen Neurotransmission besteht darin, die Wirkung von Acetylcholin an den Muskarinrezeptoren mit geeigneten Agonisten nachzuahmen. Es gibt drei pharmakologisch definierte Rezeptoren (M&sub1;-M&sub3;) und kürzlich wurden fünf humane Rezeptoren (m&sub1;-m&sub5;) geklont (Bonner et al.. Identification of a Family of Muscarinic Acetylcholine Rector Genes, Science, 237, 527-532 (1987) und Bonner, T. I., The Molecular Basis of Muscerinic Receptor Diversitv, T. I. N. S., 12, 148-151 (1989). Aufgrund des Mangels von stark selektiven Liganden für jeden Untertyp, war es nicht möglich, die biologische Rolle der einzelnen Rezeptoren eindeutig zu etablieren. Jedoch wird angenommen, dass zentrale m&sub1;-Rezeptoren das Gedächtnis vermitteln und die m&sub2;-m&sub5;- Untertypen für die Nebenwirkungen (Salivation, Lacrimation, Diarrhea) verantwortlich sind. Immunopräzipiationsuntersuchungen haben eine Präponderanz des Human-m&sub1;-Rezeptors im Cortex und Hippocampus gezeigt, nämlich Flächen des Hirns, die in das Merkvermögen und Lernen einbezogen sind. Idealerweise würde ein selektiver m&sub1;-Agonist ein wünschenswertes Mittel zum Behandeln des mit neurodegenerativen Erkrankungen verbundenen Merkverlusts sein.
  • Zusätzlich zu altersbedingtem Merkverlust sind muskarine Mittel auch dafür bekannt, dass sie bei der Behandlung von psychotischen Zuständen, Schmerz, Schlafstörungen, Depression, saisonal beeinflusster Erkrankung und tardiver Dyskinesie wirksam sind.
  • Muskarine Mittel beeinflussen bekanntlich Schizophrenie und andere psychotische Zustände und das atypische antipsychotische Clozapine besitzt selektive m&sub4;-Agonistenaktivität, die für ihr klinisches Profil von Bedeutung ist (Zorn et al., Clozapine Is A Potent And Selective Muscarinic M4 Receptor Agonist, Eu. J. Pharmacol., 269, R1-R2, (1994)). Clozapine wird auch verwendet, um die tardive Dyskinesie, die häufig nach Behandlung mit typischen Antipsychotica erwächst, zu behandeln.
  • Muskarinagonisten erzeugen bekanntlich auch robuste Analgesie, vergleichbar mit jener die durch Opiatanalgesie erzeugt wird (P. Hartvig et al.. Cholinergic mechanisms in pain and analgesia, Trends Pharmacol. Sci., 9, 75-79 (1989)).
  • Es wird auch angenommen, dass Muskarinantagonisten beim Behandeln von Erkrankungen oder Syndromen, die durch die exzessive Wirkung von Muskarinrezeptoren gekennzeichnet sind, wirksame Mittel sind. Cholinerge Regulierung von Schlaf, insbesondere die REM-Phase, weist aus, dass die muscarinen Mittel beim Behandeln von Schlafstörungen, wie Insomnie und Somnolenz, verwendbar wären (D. Reimann et al.. Cholinergic Neutransmission. REM Sleep And Depression, J. Psychosom. Res., 38, 15-25 (1994)). Muscarine Systeme modulieren auch psychiatrische Depression (K. Davis et al.. Induction of Depression With Oxotremorine In Patients With Alzheimer's Disease, Am. J. Psychiatry, 144, 468-471 (1987), einschließlich saisonal beeinflusster Erkrankung (S. C. Dilsaver et al., Bright Artificial Light Subsensitizes a Central Muscarinic Mechanism, Life Sci., 41, 2607-2614 (1987)).
  • Muskarinantagonisten sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit veränderter Motilität oder Tonus von Glattmuskeln verbunden sind, wie reizbares Darmsyndrom, Harninkontinenz, divertikuläre Erkrankung, ösophagiale Achalasie und chronische obstruktive Luftwegserkrankung.
  • US-Patent 4211867, herausgegeben am 8. Juli 1980, bezieht sich auf Stickstoff-heterocyclische Carboximidamidderivate. Es wird angegeben, dass die Verbindungen hypoglycämische Aktivität aufweisen.
  • US-Patent 4414211, herausgegeben am 8. November 1983, bezieht sich auf heterocyclische Derivate von Guanidin. Es wird angegeben, dass sie hypoglycämische Aktivität aufweisen.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin X NR&sup4;R&sup5; darstellt;
  • Y N oder CH darstellt;
  • Z Pyridyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino und Trifluormethoxy, darstellt;
  • R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;) alkyl amino, -CF&sub3;, -CN, -COR&sup6;, NHCOR&sup6; und Trifluormethoxy, darstellt;
  • R³ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino und Trifluormethoxy, darstellt;
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl darstellen oder R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (fünf- bis neun)gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, in dem eines der Ringatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sein kann, wobei der (fünf- bis neun)gliedrige gesättigte heterocyclische Ring, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus -OR&sup6;, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Oxo und einem Ketal der Formel -O-(CH&sub2;)m-O-, substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass die substituierten Heterocyclen nicht neben einem Heteroatom mit Hydroxy oder einem Ketal substituiert sein dürfen;
  • m eine ganze Zahl von eins bis drei ist;
  • R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellt
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Zitrat-, sauren Zitrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat-[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy- 3-naphthoat)]salze.
  • Die Erfindung betrifft auch Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die zur Herstellung von pharmazeutisch verträgliche Basensalze von jenen Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, als Reagenzien verwendet werden können, sind jene, die mit solchen Verbindungen nicht toxische Basensalze bilden. Solche nicht toxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin (Meglumin) und die Niederalkanolammonium- und andere Basensalze von pharmazeutisch verträglichen organischen Aminen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die vorstehend genannten heterocyclischen Ringsysteme, die als X und Z beschrieben werden, schließen Pyrrolidin, Piperidin, Thiomorpholin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin, Tetrahydrooxazin, Tetrahydrothiazin, Morpholin, Tetrahydrooxazin, Thiomorpholin, Tetrahydrodiazin, Piperazin, Oxazolidin, Thiazolidin, Pyrazolidin, Tetrahydrodiazepin, Tetrahydrooxazepin, Tetrahydrothiazepin, Perhydrodiazocin, Perhydrodiazonin, Perhydroazonin und Perhydrothiazonin ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle Stereoisomeren und alle optischen Isomeren der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomeren) und deren racemische und diastereomeren Gemische ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle Tautomeren und geometrischen Isomeren ein.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin:
  • X NR&sup4;R&sup5; darstellt und R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen möglicherweise substituierten fünf- bis neungliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Piperidin, Pyrrolidin, Thiomorpholin, Hexamethylenimin, Morpholin, Thiazolidinin und 1,2-Tetrahydrooxazin, bilden;
  • R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenhydroxy oder Methoxy, darstellt und
  • R³ Phenyl, substituiert mit ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino und Trifluoralkoxy, darstellt. Bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin:
  • X einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus Piperidin und 1,2-Tetrahydrooxazin, darstellt;
  • R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy oder Methoxy, darstellt und
  • R³ Phenyl, substituiert mit ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino und Trifluoralkoxy, darstellt.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind jene, worin:
  • R² Phenyl, substituiert in 4-Stellung des Phenylrings mit Fluor oder Methoxy, darstellt und
  • R³ Phenyl, substituiert mit zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino und Trifluoralkoxy, darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene der Formel I, worin X Piperidin, substituiert in der 2- Stellung mit (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, darstellt und R³ 2,6-Dimethylphenyl darstellt.
  • Spezielle Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
  • N-[(2,6-Dimethyl-phenyl)-(4-fluor-phenylimino)-methyl]-2-methyl-N'-phenyl-piperidin-1-carboxamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-[(2-methyl-piperidin- 1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-([1,2]oxazinan-2-yl- phenylimino-methyl)-benzamidin,
  • N-(4-Methoxy-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-[(2-methyl-piperidin- 1-yl)-o-tolylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-hydroxy-2-methyl-piperidin- 1-yl)-phenylimino-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-hydroxy-2-methyl-piperidin- 1-yl)-phenylimino-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-(pyridin-3-ylimino)-methyl]-benzamidin,
  • (3-Phenylimino-3-[2-methyl]piperidin-1-yl-1-o-tolyl- propenyl)-(4-fluor-phenyl)-amin,
  • (3-Phenylimino-3-[1,2]oxazinan-2-yl-1-o-tolyl-propenyl)-(4-fluor-phenyl)-amin und
  • (3-Phenylimino-3-[1,2]oxazinan-2-yl-1-o-tolyl-propenyl)-(4-methoxy-phenyl)-amin.
  • Andere Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • N-Phenyl-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)- benzamidin,
  • N-Phenyl-N'-(phenylimino-piperidin-1-yl-methyl)-benzamidin,
  • N-Phenyl-N'-(phenylimino-thiomorpholin-4-yl-methyl)- benzamidin,
  • N,N-Diethyl-N'-phenyl-N"-(phenyl-phenylamino-methylen)-guanidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl- methyl)-benzamidin,
  • N-(4-Methoxy-phenyl)-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl- methyl)-benzamidin,
  • N-(4-Chlor-phenyl)-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl- methyl)-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-phenyl-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-(4-methoxy-phenyl)-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-(4-fluor-phenyl)-benzamidin,
  • 2-Methyl-N-phenyl-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamidin,
  • N-[(4-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-(Azocan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-phenyl-benzamidin,
  • N-[(2-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-[(3-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-[(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-phenylamino-methyl]-2- methyl-N' -phenyl-benzamidin,
  • N-[(4-Fluor-phenylimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl)-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-hydroxy-piperidin-1-yl)- phenylimino-methyl]-2-methyl-benzamidin,
  • N-[(2-Fluor-phenylimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-[(4-Fluor-phenylimino)-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)- methyl]-2-methyl-N'-phenyl-benzamidin,
  • 2-Chlor-N-phenyl-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamidin,
  • N-[(2,6-Dimethyl-phenyl)-phenylimino-methyl]-N'-phenyl-pyrrolidin-1-carboxamidin,
  • N-[(2-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-[(2-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-(4-fluor-phenyl)-2-methyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(2-fluor-phenylimino)-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methyl]-2-methyl-benzamidin,
  • N-[(2-Chlor-phenyl)-(4-fluor-phenylimino)-methyl]-2- methyl-N'-phenyl-piperidin-1-carboxamidin,
  • N-[(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'- phenyl-benzamidin,
  • N-[(2-Fluor-phenyl)-phenylimino-methyl)-N'-phenyl- pyrrolidin-1-carboxamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-[(2-methyl-piperidin- 1-4)-(pyridin-4-ylimino)-methyl]-benzamidin,
  • N-([1,2]Oxazinan-2-yl-phenylimino-methyl)-N'-phenyl- benzamidin,
  • N-[(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-phenyliminomethyl]-N'-phenyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[4-fluor-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • 2,6-Difluor-N-(4-fluor-phenyl)-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • 2,6-Dichlor-N-(4-fluor-phenyl)-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-[(4-Chlor-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)- methyl]-N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]- N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[Azepan-1-yl-(4-fluor-phenylimino)-methyl]-N'-(4- fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-fluor-phenylimino)-[1,2]- oxazinan-2-yl-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • 2,6-Difluor-N-(4-fluor-phenyl)-N'-[(4-fluor-phenyl- imino)-[2-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-benzamidin,
  • N-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-(4-fluor-phenylimino)-methyl]-2,6-difluor-N'-(4-fluor-phenyl)-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-(4-fluor-phenylimino)-methyl-N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]- 2,6-difluor-N'-(4-fluor-phenyl)-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-2,6-difluor-N'-(4- fluor-phenyl)-benzamidin,
  • N-[Azepan-1-yl-(4-fluor-phenylimino)-methyl]-2,6-difluor-N'-(4-fluor-phenyl)-benzamidin,
  • N-[(2-Ethyl-piperidin-1-yl)-ghenylimino-methyl]-N'- (4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]- N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-([1,2]oxazinan-2- yl-phenylimino-methyl)-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(3-hydroxy-piperidin-1-yl)phenylimino-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(4-oxo-piperidin- 1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-[(4-Amino-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)- methyl]-N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-4-oxopiperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(3-hydroxy-piperidin-1-yl)- phenylimino-methyl]-2-methyl-benzamidin,
  • N-(4-Methoxy-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-([1,2]oxazinan- 2-yl-phenylimino-methyl)-benzamidin,
  • N-(4-Hydroxy-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(Azepan-1-yl-phenylimino-methyl)-N'-(4-methoxy-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-[(4-oxo-piperidin-1- yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-[(2-methyl-4-oxo-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-[(3-Amino-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)- methyl]-N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-hydroxy-piperidin-1-yl)- phenylimino-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-hydroxy-2-methyl-piperidin- 1-yl)-phenylimino-methyl]-2, 6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[(3-Amino-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)- methyl]-2,6-dimethyl-N'-(4-trifluormetoxy-phenyl)-benzamidin,
  • 2,6-Dimethyl-N-[(2-methyl-piperidin-1-yl)- phenylimino-methyl]-N'-(4-trifluormethoxy-phenyl)-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-(morpholin-4-yl- phenylimino-methyl)-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-m-tolylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(3-fluor-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-[(2-Chlor-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)- methyl]-N -(4-fluor-phenyl)-2-methyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(2-methoxy-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-2-methyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(3-methoxy-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • N-(4-Fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1-yl)-o-tolylimino-methyl]-benzamidin,
  • N-[(2-Chlor-phenylimino)-(2-methyl-piperidin-1-yl)- methyl]-N'-(4-fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin,
  • (3-Phenylimino-3-pyrrolidin-1-yl-1-phenyl-propenyl)- phenylamin,
  • (3-Phenylimino-3-thiazolidin-3-yl-1-phenyl-propenyl)- phenylamin,
  • (3-Phenylimino-3-[2-methyl]piperidin-1-yl-1-[2-chlorphenyl]propenyl)-(4-fluorphenyl)-amin,
  • (3-[4-Fluorphenylimino]-3-[2-methyl]piperidin-1-yl-1- o-tolyl-propenyl)-(4-fluor-phenyl)-amin und
  • (3-Phenylimino-3-[2-methyl)piperidin-1-yl-1-phenylpropenyl)-phenylamin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie vorstehend definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder eines Zustands, die durch Erhöhung der cholinergen Neurotransmission in einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden können.
  • Vorzugsweise ist diese Erkrankung oder dieser Zustand ausgewählt aus psychotischen Erkrankungen, Schmerz, Schlafstörungen, Depression, Alzheimer Krankheit, tardiver Dyskinesie, Picks Krankheit, Huntington-Chorea, Friedreich-Syndrom, Gilles de la Tourette-Erkrankung, Down-Syndrom, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Multiinfarkt-Demenz und altersbedingtem Merkverlust (ARCD).
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, können die Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, sowie die Alkyleinheiten von anderen Gruppen, auf die hierin Bezug genommen wird (beispielsweise Alkoxy), linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) sein oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten. Sofern nicht anders ausgewiesen, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten Olefin- oder Iminbindungen und können deshalb in cis- oder trans-Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon.
  • "Erhöhung der cholinergen Neurotransmission", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf das Verbessern des neuronalen Vorgangs, bei dem Acetylcholin durch eine präsynaptische Zelle bei Anregung freigesetzt wird und die Synapse kreuzt, um die postsynaptische Zelle zu stimulieren oder zu inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Erhöhen der cholinergen Reaktion durch Nachahmen der Wirkung von Acetylcholin an den cholinergen Rezeptoren wirken.
  • Wenn X NR&sup4;R&sup5; darstellt und R&sup4; und R&sup5; zusammen einen gegebenenfalls substituierten (fünf- bis neun)gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wird der Fachmann erkennen, dass die nachstehenden Ringe innerhalb dieser Definitionen eingeschlossen sein sollen. 5-GLIEDRIGE HETEROCYCLEN 6-GLIEDRIGE HETEROCYCLEN 7-GLIEDRIGE MONOCYCLISCHE HETEROCYCLEN 8-GLIEDRIGE HETEROCYCLEN 9-GLIEDRIGE HETEROCYCLEN
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß Verfahren von Schemata 1-5 hergestellt werden. In den Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung sind, sofern nicht anders ausgewiesen, A, m, n, p, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Y und Z wie vorstehend für Formel I definiert.
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y Stickstoff darstellt und X NR&sup4;R&sup5; darstellt, aus Verbindungen der Formel III. Die Verbindungen der Formel III sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann geläufig sind, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel III wird in eine Verbindung der Formel II durch aufeinanderfolgende Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel X-H und einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gefolgt von der Reaktion mit Ammoniak, umgewandelt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diisopropylether, Aceton oder Acetonitril, vorzugsweise Diethylether, ein. Geeignete Basen schließen Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, ein. Ammoniak kann in Gasform oder als Lösung in einem organischen Lösungsmittel zugegeben werden. Geeignete organische Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol, oder Benzol oder Toluol ein. Wenn Ammoniak als Lösung zugegeben wird, ist das bevorzugte Lösungsmittel Isopropanol. Die Temperatur der Reaktion während der Zugabe des Reaktanten X-H kann im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise 0ºC bis etwa 25ºC, liegen. Die Temperatur für die Reaktion mit Ammoniak liegt im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 40ºC, vorzugsweise etwa 25ºC.
  • Die Verbindung der Formel II wird zu einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer starken Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe einer Verbindung der Formel
  • IV umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel IV können gemäß dem Verfahren, beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 18, 659 (1981), hergestellt werden. Geeignete Hasen schließen Natriumhydrid, Kaliumhydrid und n-Butyllithium, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether, Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die Temperatur während der Zugabe der starken Base kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 35ºC, vorzugsweise etwa 25ºC, liegen. Die Temperatur während der Zugabe der Verbindung der Formel IV kann im Bereich von etwa -25ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise 0ºC bis etwa 25ºC, liegen.
  • Schema 2 bezieht sich auf eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y Stickstoff darstellt und X NR&sup4;R&sup5; darstellt, aus Verbindungen der Formel III.
  • Eine Verbindung der Formel III wird zu einer Verbindung der Formel V durch anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel X-H und einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der For
  • mel umgewandelt.
  • Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Diisopropylether, Aceton oder Acetonitril, vorzugsweise Diethylether, ein. Geeignete Basen schließen Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, ein. Die Verbindung der Formel VI wird vorzugsweise in einer kleinen Menge des reaktionsinerten Lösungsmittels gelöst und anschließend tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, nachdem die Reaktion mit der Verbindung der Formel X-H vollständig ist. Die Verbindungen der Formel VI können gemäß den Verfahren, beschrieben in Eur. J Med. Chem., Chim. Ther., 12, 365 (1977) und Australian J. Chem., 30, 2225 (1977), hergestellt werden. Die Temperatur der Reaktion während der Zugabe des Reaktanten X-H kann im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise 0ºC bis etwa 25ºC, liegen. Die Temperatur für die Reaktion mit der Verbindung der Formel VI liegt im Bereich von etwa -10ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa 40ºC (d. h. dem Siedepunkt des bevorzugten Lösungsmittels).
  • Die Verbindung der Formel V wird in eine Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R²NH&sub2; in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 100ºC, umgewandelt. Geeignete Lösungsmittel schließen (1,4)- Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril oder t-Butanol, vorzugsweise (1,4)-Dioxan oder t-Butanol, ein.
  • Schema 3 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y Stickstoff darstellt und X NR&sup4;R&sup5; darstellt, aus Verbindungen der Formel IV. Die Verbindungen der Formel IV können gemäß Verfahren, beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 18, 659 (1981), hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV werden in Verbindungen der Formel VIII durch aufeinanderfolgende Umsetzung der Verbindung der Formel IV in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Thiocyanat, gefolgt von Reaktion mit einer Verbindung der Formel Z-NH&sub2; hergestellt. Geeignete Thiocyanate schließen Natriumthiocyanat oder Kaliumthiocyanat, vorzugsweise Natriumthiocyanat, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Aceton, Ether (wie Tetrahydrofuran) und Acetonitril, vorzugsweise Aceton, ein. Die Temperatur für die Reaktion mit dem Thiocyanat liegt im Bereich von etwa -35ºC bis etwa 10ºC, vorzugsweise 0ºC. Die Temperatur der Reaktion mit der Verbindung der Formel Z-NH&sub2; liegt im Bereich von etwa -35ºC bis etwa 35ºC, vorzugsweise etwa 25ºC. Variationen der vorstehend erwähnten Reaktion können bei Goerdeler et al., Chem. Ber., 101, 3475 (1968) gefunden werden.
  • Die Verbindung der Formel VIII kann durch Reaktion mit einem Methylierungsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel VII umgewandelt werden. Geeignete Methylierungsmittel schließen Methyljodid, Trimethyloxoniumtetrafluoroborat oder Methyltrifluormethansulfonat, vorzugsweise Methyljodid oder Trimethyloxoniumtetrafluoroborat, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Aceton, vorzugsweise Aceton oder Methylenchlorid, ein. Die Temperatur des vorstehend erwähnten Verfahrens kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 90ºC, vorzugsweise 25ºC bis etwa 60ºC, liegen.
  • Die Verbindung der Formel VII kann zu einer Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel X-H in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen (1,4)-Dioxan, Acetonitril, t-Butanol oder Dimethylformamid, vorzugsweise (1,4)-Dioxan, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa 25ºC bis etwa 180ºC, vorzugsweise 100ºC (d. h. der Siedepunkt des bevorzugten Lösungsmittels).
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel X-H in Gegenwart von Silbernitrat und einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in der Dunkelheit durchgeführt werden. Geeignete Basen schließen Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Acetonitril, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise Acetonitril, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa -15ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa 25ºC. Variationen der vorstehend erwähnten Reaktion können bei Bosin et al., J. Org Chem., 38, 1591 (1973) gefunden werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel I direkt aus einer Verbindung der Formel VIII durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel X-H und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCl) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 35ºC, vorzugsweise etwa 25ºC. Variationen der vorstehend erwähnten Reaktion können bei Atwal et al., Tetrahedron Letters, 30, 7313 (1989) gefunden werden.
  • Schema 4 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y -CH- darstellt und X NR&sup4;R&sup5; darstellt, aus Verbindungen der Formel XII. Verbindungen der Formel XII sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Durchschnittsfachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 4 wird eine Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XI durch Reaktion mit einem Isothiocyanat der Formel Z-N=C=S in Gegenwart einer starken Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt. Geeignete Basen schließen Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium oder Natriumhydrid, vorzugsweise Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Methylenchlorid oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise -78ºC bis etwa 25ºC.
  • Die Verbindung der Formel XI wird in eine Verbindung der Formel X durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R²-NH&sub2; und einer katalytischen Menge (5-20%) Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt. Geeignete Säurekatalysatoren sind das Hydrochloridsalz des Reaktanten R²-NH&sub2; (beispielsweise R²-NH&sub2;·HCl), Toluolsulfonsäure oder Kampfersulfonsäure, vorzugsweise R²-NH&sub2;·HCl. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Benzol, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa 50ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 80ºC, d. h. der Siedepunkt des bevorzugten Lösungsmittels. Die Reaktion wird durch Entfernen von Wasser erleichtert. Geeignete Dehydratisierungsmittel schließen azeotrope Entfernung des Wassers (über eine Dean-Stark-Falle) oder Molekularsiebe, vorzugsweise azeotrope Entfernung von Wasser, ein.
  • Die Verbindung der Formel X kann zu einer Verbindung der Formel IX durch Reaktion mit einem Methylierungsmittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Methylierungsmittel schließen Methyljodid, Trimethyloxoniumtetrafluoroborat oder Methyltrifluormethansulfonat, vorzugsweise Trimethyloxoniumtetrafluoroborat, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, 1,2- Dichlorethan oder Aceton, vorzugsweise Methylenchlorid, ein. Die Temperatur für das vorstehend erwähnte Verfahren kann im Bereich von etwa -10ºC bis etwa 30ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa 25ºC, liegen.
  • Die Verbindung der Formel IX wird in eine Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel X-H in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen (1,4)-Dioxan, Acetonitril, t-Butanol oder Dimethylformamid, vorzugsweise (1,4)-Dioxan ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa 25ºC bis etwa 180ºC, vorzugsweise 100ºC (d. h. der Siedepunkt des bevorzugten Lösungsmittels).
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IX zu einer Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel X-H in Gegenwart von Silbernitrat und einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel im Dunkeln umgewandelt werden. Geeignete Basen schließen Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Acetonitril, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise Acetonitril, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa -15ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa 25ºC.
  • Schema 5 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel IV. Verbindungen der Formel IV können gemäß Verfahren, beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 18, 659 (1981), hergestellt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 5 wird eine Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel XIV durch Reaktion mit Ammoniak in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Ethanol, Isopropanol oder Butanol, Benzol oder Toluol, vorzugsweise Toluol, ein. Ammoniak kann in Form eines Gases oder als eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel zugegeben werden. Wenn Ammoniak als eine Lösung zugegeben wird, ist das bevorzugte Lösungsmittel das Lösungsmittel, das als das reaktionsinerte Lösungsmittel verwendet wird (beispielsweise Toluol). Die Temperatur für die Reaktion liegt im Bereich von etwa 10ºC bis etwa 40ºC, vorzugsweise etwa 25ºC.
  • Die Verbindung der Formel XIV wird in eine Verbindung der Formel XIII durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel X-C(=O)-Cl in Gegenwart einer Base und einer katalytischen Menge (5-20%) 4-Dimethylaminopyridin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt. Geeignete Basen schließen Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Methylenchlorid, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise etwa 25ºC. Die Verbindungen der Formel X-C(=O)-Cl sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren von Rost et al., J. Am. Pharm. Assoc., 46, 290 (1957) sowie andere Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XIII können in Verbindungen der Formel I durch aufeinanderfolgendes Umsetzen der Verbindung der Formel XIII mit einem Chlorierungsmittel, gefolgt von der Reaktion mit einer Verbindung der Formel Z-NH&sub2; in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Chlorierungsmittel schließen Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise Phosphorpentachlorid, ein. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die Temperatur des Chlorierungsschritts der vorstehend erwähnten Reaktion ist etwa 100ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 125ºC. Die Temperatur der Reaktion mit einer Verbindung der Formel Z-NH&sub2; ist etwa 0ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise etwa 25ºC.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel I direkt aus einer Verbindung der Formel XIV durch Reaktion mit einer
  • Verbindung der Formel XV in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Verbindungen der Formel XV können gemäß dem Verfahren, beschrieben in J. Heterocvclic Chem., 18, 659 (1981), hergestellt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise etwa 25ºC.
  • Verbindungen der Formel I, die eine Hydroxyeinheit an dem X oder Z (d. h. Z ist nicht Phenyl) enthalten, oder beide Ringe können aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die X- und/oder Z-Einheit ein Ketal enthält. Die Ketaleinheit kann an beliebigen der Ausgangsmaterialien, die in Schemata 1 bis 5 beschrieben werden, die eine Ketongruppe an jedem oder beiden der Ringe X oder Z tragen können, eingeführt werden. Der Durchschnittsfachmann würde in der Lage sein, das Ketal durch Standardverfahren zu einem Alkohol umzuwandeln.
  • Die Verbindungen der Formel I, die eine Hydroxygruppe an jedem oder beiden Ringen R² oder R³ enthalten, können aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden, die eine Methoxygruppe an jedem oder beiden Ringen R² oder R³ enthalten, gemäß Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel I, die in der Natur basisch sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und anschließend einfach das Letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und danach die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer geeigneten äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen herzustellen, sind jene, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Zitrat- oder saure Zitrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, enthalten.
  • Jene Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, sind in der Lage, mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen Basensalze zu bilden. Beispiele für solche Salze schließen Dialkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Basensalze der Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht toxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw., ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch verträglichen Kationen enthält, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion bei maximaler Produktausbeute des gewünschten Endprodukts zu sichern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei der Behandlung von Alzheimer Krankheit (AD) oder seniler Demenz vom Alzheimer Typ (SDAT) verwendbar sein. Bei AD wurde gefunden, dass die Dichte der M&sub2;-Rezeptoren gesenkt wird, während die Dichte der postsynaptischen M&sub1;-Rezeptoren unverändert verbleibt. Ein selektiver m&sub1;(M&sub1;) Muskarinagonist würde bei frühen und fortgeschrittenen Stufen von AD wirksam sein und würde minimale Nebenwirkungen zeigen. Diese Mittel können auch bei anderen Zuständen mit unterbrochener cholinerger Neurotransmission, wie tardiver Dyskinesie, Picks Krankheit, Huntington-Chorea, Friedereich-Syndrom, Gilles de la Tourette- Erkrankung, Down-Syndrom, Aufmerksamkeitsmangelstörung (ADD), Multiinfarktdemenz und altersbedingtem Merkverlust (ARCD), verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem periphären antimuskarinen Mittel, wie N-Methylscopolamin, verwendet werden, um die periphären Nebenwirkungen zu minimieren, in Kombination mit Antidepressiva, wie Imipramin, um sowohl den Merkverlust als auch Demenz, verbunden mit AD, zu behandeln, in Kombination mit Serotoninaufnahmeinhibitoren, wie Zoloft® (Handelsmarke), um den Merkverlust und Depression, verbunden mit AD, zu behandeln, in Kombination mit Antipsychotika, wie Haloperidol, um sowohl Merkverlust als auch Psychose, verbunden mit AD, zu behandeln, in Kombination mit Anxiolytica, wie Diazepam, um sowohl Merkverlust als auch Anexie, verbunden mit AD, zu behandeln, in Kombination mit Nikotinagonisten, wie Nikotin, um sowohl zentral wirkende Muskarinrezeptoren als auch Nikotinrezeptoren zu stimulieren, in Kombination mit neurotrophen Faktoren, wie NGF, um cholinerge Verstärkung zu maximieren, in Kombination mit Mitteln, die AD verlangsamen oder aufhalten, wie Amyloid oder Tau-Inhibitoren. Diese Mittel können auch bei der Behandlung von Abhängigkeiten, wie Rauchen (zum Aufhören), oder zur Behandlung von Glaukom verwendbar sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht nur palliative Therapie gegen AD eröffnen, sondern können auch den Fortschritt der Krankheit verlangsamen. In vitro-Studien haben gezeigt, dass die Stimulierung der m&sub1;- und m&sub3;- Muskarinrezeptoren mit Carbachol, einem bekannten Muskarinagonisten, zur schnellen Freisetzung von löslichen Amyloidvorstufenprotein(APP)derivaten führt (Nitsch et al., Release of Alzheimer Amyloid Precursor Derivatives Stimulated by Activation of Muscarinic Acetylcholine Receptors, Science, 258, 304-307 (1992)). Die Bildung von sehr unlöslichem AB-Peptid aus APP führt zur Amyloidose, was Neurotoxizität und die Bildung von neuritischen Plaques ergibt.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I für Muskarinrezeptoren kann gemäß der nachstehenden Vorschrift bestimmt werden. Chinesische Hamsterovarienzellen (CHO-K1), stabil transformiert, um Human-m&sub1; - bis -m&sub5;-Rezeptoren zu exprimieren, können von Dr. Tom Bonner (Laboratory of Cell Biology, National Institute of Mental Health, Building 36, Rm 3A-17, National Institute of Health, Bethesda, MD 20892) erhalten werden. Die Zellen werden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium, enthaltend 10% fötales Kalbserum, gehalten und beim Zusammenfließen durch Kurzinkubation in Ca&spplus;&spplus;/Mg&spplus;&spplus;-freier Phosphat-gepufferter Salzlösung, enthaltend 4 mM EDTA, geerntet.
  • Für Ligandenbindungsuntersuchungen werden die Zellen durch Beschallen in destilliertem Wasser homogenisiert und Membranen werden durch Zentrifugation (10 Minuten bei 15000 · g) gesammelt. Die Membranen werden 45 Minuten bei 20 bis 22ºC mit ³H-N-Methylscopolamin (NMS; 0,5-1,0 nM) in 0,25 ml 20 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure), 2 mM MgCl&sub2; bei pH 7,4 inkubiert. Der gebundene Ligand wird durch schnelle Filtration gesammelt und durch Flüssigszintillationsspektroskopie quantifiziert. Nicht spezifisches Binden wird als die Gegenwart von 10 uM nicht markiertem NMS definiert. Der scheinbare Ki für konkurrierende Liganden wird, wie von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharm., 22, 3099-3108 (1973) beschrieben, berechnet.
  • Funktionelle Reaktionen an m&sub2;- und m&sub4;-Rezeptoren können durch Messen der Inhibierung der Forskolin-stimulierten cAMP-Akkumulation bestimmt werden. Geerntete Zellen werden vorinkubiert (15 Minuten bei 20-22ºC) mit 3-Isobutyl-1- methyl-xanthin (IBMX; 0,2 mM) und dann (10 Minuten bei 20 bis 22ºC) in einer HEPES-gepufferten Krebs-Lösung mit Testverbindungen in Gegenwart von 5 uM Forskolin inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 N Essigsäure gestoppt und der cAMP-Gehalt von getrockneten Überständen wird unter Verwendung eines Szintillations-Proximity-Assays (Amersham) bestimmt. Carbachol wird als der Standardagonist verwendet, der typischerweise 60-80% Inhibierung der von Forskolin-stimulierten cAMP-Spiegel bereitstellt.
  • Funktionelle Reaktionen an m&sub1;-, m&sub3;- und m&sub5;-Rezeptoren können durch Messen der Erhöhungen von Phosphotidylinosit- Hydrolyse bestimmt werden. Geerntete Zellen werden vorinkubiert (60 Minuten bei 37ºC), in HEPES-gepuffertem Krebs mit ³H-Myoinosit (ARC Inc.; 7,3 uCl/ml). Markierte Zellen werden zu den Testverbindungen gegeben und eine Stunde bei 37ºC in Gegenwart von 10 mM LiCl inkubiert. Die Zellen werden mit Chloroform : Methanol (1 : 2) extrahiert und die wässrige Phase wird auf Säulen von DOWEX AG1-X8-Ionenaustauschharz geladen. Inositphosphate (hauptsächlich IP3) werden mit 0,1 M Ameisensäure/1 M Ammoniumformiat eluiert und gezählt.
  • Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den vorstehenden Funktionsassays getestet wurden, haben einen EC&sub5;&sub0;- Wert in dem m²- und m&sup4;-Rezeptorassay von etwa 1 nM bis etwa 10 uM oder weniger. Alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen haben Ec&sub5;&sub0;-Werte in dem m&sub1;-, m&sub3;- und m&sub5;-Rezeptorassay von etwa 1 picoM bis etwa 10 uM oder weniger.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die Wirkstoffe der Erfindung zur oralen, buccalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, hergestellt durch übliche Maßnahmen, mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindungsmitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose), Füllstoffen (beispielsweise Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid), Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) oder Netzmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein trockenes Produkt zum Aufbau mit Wasser oder anderem geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie suspendierenden Mitteln (beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylzellulose oder hydrierten essbaren Fetten), emulgierenden Mitteln (beispielsweise Lecithin oder Akazia), nicht wässrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbitsäure) hergestellt werden.
  • Zur buccalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert wurden, annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion einschließlich unter Anwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, annehmen und können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederherstellung vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Wirkstoffe der Erfindung geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten gepresst oder gepumpt wird oder als eine Aerosolspray-Darreichungsform aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Zerstäuber unter der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Kartuschen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, parenteralen oder buccalen Verabreichung an einen mittleren erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erörterten Zustände (beispielsweise AD) ist 0,1 bis 200 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise AD) bei einem mittleren erwachsenen Menschen werden vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder Aerosol-"Sprühstoß" 20 ug bis 1000 ug der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis eines Aerosols wird innerhalb des Bereichs von 100 ug bis 10 mg liegen. Die Verabreichung kann verschiedene Male täglich, beispielsweise zwei-, drei-, vier- oder achtmal, unter Erzeugung von beispielsweise ein, zwei oder drei Dosen jedes Mal erfolgen.
  • Im Zusammenhang mit der Verwendung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor (Reuptake-Inhibitor), vorzugsweise Sertralin, zur Behandlung von Patienten, die einen der vorstehenden Zustände aufweisen, wird angemerkt, dass diese Verbindungen entweder einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden können und dass eine solche Verabreichung in sowohl Einzel- als auch Mehrfachdosierungen ausgeführt werden kann. Insbesondere kann die Wirkstoffkombination in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können solche oralen pharmazeutischen Formulierungen mit Hilfe von verschiedenen Mitteln des Typs, die üblicherweise für solche Zwecke angewendet werden, geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die Verbindungen der Formel I in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 90 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung vor, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Einheitsdosis und einen 5-HT- Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, der in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Einheitsdosierung bereitzustellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen polymorphen Formen, d. h. verschiedenen kristallinen Formen vorliegen.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosis eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in der Kombinationsformulierung (eine Formulierung, die einen Wirkstoff dieser Erfindung und einen 5- HT-Wiederaufnahmeinhibitor enthält) zur oralen, parenteralen, rektalen oder buccalen Verabreichung an einen mittleren erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend angeführten Zustände ist etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 200 mg des Wirkstoffs der Formel I pro Einheitsdosis, die verabreicht werden könnte, beispielsweise ein- bis viermal pro Tag.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosis eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise Sertralin, in einer Kombinationsformulierung zur oralen, parenteralen oder buccalen Verabreichung an einen mittleren erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend angeführten Zustände ist etwa 0,1 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 200 mg des 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors pro Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden könnte.
  • Ein bevorzugtes Dosisverhältnis von Sertralin zu einem erfindungsgemäßen Wirkstoff in der Kombinationsformulierung zur oralen, parenteralen oder buccalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend angeführten Zustände ist etwa 0,00005 bis etwa 20000, vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 2000.
  • Die Aerosol-Kombinationsformulierungen zur Behandlung der vorstehend angeführten Zustände bei dem mittleren erwachsenen Menschen werden vorzugsweise derart angeordnet, dass jede gemessene Dosis oder "Sprühstoß" Aerosol etwa 0,01 ug bis etwa 10000 ug des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 1 ug bis etwa 10 mg, solcher Verbindung enthält. Die Verabreichung kann verschiedene Male täglich, beispielsweise zwei-, drei-, vier- oder achtmal, beispielsweise ein, zwei oder drei Dosen jeweils, gegeben werden.
  • Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände bei dem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder Aerosol-"Sprühstoß" etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise Sertralin, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 200 mg Sertralin enthält. Die Verabreichung kann einige Male täglich, beispielsweise zwei-, drei-, vier- oder achtmal, beispielsweise in ein, zwei oder drei Dosen jeweils, erfolgen.
  • Wie vorstehend ausgewiesen werden ein 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin in Kombination mit Verbindungen der Formel I leicht zur therapeutischen Verwendung als Antidepressiva angepasst. Im Allgemeinen werden diese Antidepressiva-Zusammensetzungen, die einen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, und eine Verbindung der Formel I enthalten, normalerweise in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg pro Körpergewicht pro Tag eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise, Sertralin, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag Sertralin, verabreicht, bei etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg pro Tag pro kg Körpergewicht pro Tag einer Verbindung der Formel I, obwohl Variationen in Abhängigkeit von den zu behandelnden Zuständen des Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg erforderlich sein können.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme für Beispiel 7, das nur ein Bezugsbeispiel darstellt. Kommerzielle Mittel wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (d) angegeben und werden auf das Deuterium-Lock-Signal aus dem Probenlösungsmittel bezogen. Spezifische Drehungen wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen. Raumtemperatur bezieht sich auf 20 bis 25ºC. Massenspektrum (M5) und hochauflösendes Massenspektrum (HRMS) wurden unter Verwendung von Elektronenstoß (EI, 70 eV), chemischer Ionisation (CI) oder Fast-Atom-Bombardment(FAB)bedingungen durchgeführt. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, durchgeführt unter Verwendung von 32 bis 63 um Kieselgel und durchgeführt unter Stickstoffdruck- (Flashchromatographie)bedingungen. Die Reinigung der Endverbindungen wurde unter Verwendung von gepuffertem Kieselgel, hergestellt wie nachstehend, durchgeführt. Ein Gemisch von 125 g Kieselgel und 500 ml 4%iger KH&sub2;PO&sub4; wurde eine Stunde gerührt und filtriert. Das gesammelte, gepufferte Kieselgel wurde luftgetrocknet und dann in einem Ofen bei 120ºC für 48 Stunden oder mehr getrocknet.
    • Beispiel 1 Schema 1 N-Phenyl-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamidin Schritt A Zwischenprodukt der Formel II (Z = Phenyl X = Pyrrolidin)
  • Eine Lösung von Pyrrolidin (8,18 g, 0,115 Mol) und Triethylamin (11,6 g, 0,115 Mol) in Diethylether (20 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung (0ºC) von Phenylisocyaniddichlorid (20,0 g, 0,115 Mol) in Diethylether (200 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch bei 0ºC 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen (20 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde tropfenweise zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak/Isopropanol (600 ml) gegeben. Nach 1,25 Stunden wurde überschüssiges Ammoniumchlorid durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde erneut in Isopropanol (250 ml) gelöst und innerhalb 5 Minuten wurde Chlorwasserstoff (g) eingeleitet. Nach Aufkonzentrierung wurde das schwach-gelbe Gummi mit Diethylether verrieben unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffs (24,20 g, 93%), Hydrochloridsalz.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,68 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 3,52 (br m, 4H), 1,93 (br t, 4H, J = 6,6 Hz).
    • Schritt B N-Phenyl-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamidin
  • Natriumhydrid (60%ige Mineralöldispersion, 1,1 g, 27,68 mMol) wurde zu einer Suspension des Produkts von Schritt A (freie Base, 6,25 g, 27,68 mMol) in Tetrahydrofuran, THF, (70 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von N-Phenyl-phenylcarbimidsäurechlorid, (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 18, 651 1981)) (3,0 g, 13,84 mMol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde 16 Stunden (über Nacht) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die erhaltene organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure gewaschen, gefolgt von Salzlösung. Die organische Schicht wurde dann über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der erhaltene gelbe, weiche Feststoff wurde in einer minimalen Menge Aceton gelöst und Diethylether wurde zugesetzt. Der erhaltene schwach-gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet unter Gewinnung von 1,8 g Rohmaterial. Weitere Reinigung wurde durch Umkristallisation (Isopropanol/Diethylether) erreicht, unter Gewinnung der Titelverbindung (400 mg, 7%), Hydrochloridsalz, als ein weißlicher Feststoff.
  • Fp. 246-247ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,78 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,11-7,27 (m, 4H), 7,06 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 7, 3 Hz), 3,63 (br s, 4H), 1,97 (br, s, 4H); CIMS C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;: 369 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 2 Schema 2 N-(4-Fluor-phenyl)-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)- benzamidin Schritt A Zwischenprodukt der Formel V (X = Pyrrolidin, Z = R³ = Phenyl)
  • Eine Lösung von Pyrrolidin (0,55 ml, 6,61 mMol) und Triethylamin (0,92 ml, 6,61 mMol) in Diethylether (10 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung (0ºC) von Phenylisocyaniddichlorid (0,9 ml, 6,61 mMol) in Diethylether (15 ml) gegeben. Nach 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde erneut auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von Benzolcarboximidothiosäuremethylester (hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther., 12, 365 (1977) und Australian J. Chem., 30, 2225 (1977)) (1,0 g, 6,61 mMol) in Diethylether (5 ml) wurde zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 19 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffs (1,77 g, 76%), Hydrochloridsalz.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,83 (s, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,40-3,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,95-2,11 (m, 4H).
    • Schritt B N-(4-Fluor-phenyl)-N'-(phenylimino-pyrrolidin-1-yl-methyl)- benzamidin
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt A (0,5 g, 1,39 mMol) und p-Fluoranilin (0,330 ml) in Dioxan (10 ml) wurde 23 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Die Titelverbindung (0,453 g, 77%), Hydrochloridsalz, wurde als weißer Feststoff erhalten.
  • Fp. 259-260ºC (Zersetzung); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,68 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,77 (br s, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,12-7,23 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,77 (d, 2H; J = 7,2 Hz), 3,57-3,64 (m, 4H), 1,97-1,99 (m, 4H); FABMS C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;FN&sub4;: 387 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 3 (Schema 3) N-[(2-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-methyl]-N'-phenyl- benzamidin Schritt A Zwischenprodukt der Formel VIII (Z = R&sub2; = R&sub3; = Phenyl)
  • Eine Lösung von Natriumthiocyanat (18,8 g, 0,32 Mol) in Aceton (400 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N-Phenyl-phenylcarbimidsäurechlorid (50,0 g, 0,32 Mol) in Aceton (120 ml) bei 0ºC gegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert (10-20 u) und das Filtrat wurde erneut auf 0ºC gekühlt. Anilin (23,7 ml, 0,232 Mol) wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 1,5 Stunden wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt unter Gewinnung eines schwach-gelben Feststoffs (49,12 g, 64 %).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,61-10,88 (m, 1H), 9,80-10,21 (m, 1H), 7,40-7,75 (m, 9H), 7,21-7,38 (m, 4H), 6,97-7,15 (m, 2H).
    • Schritt B Zwischenprodukt der Formel VII (Z = R&sub2; = R&sub3; = Phenyl)
  • Methyljodid (6,8 ml, 0,11 Mol) wurde zu einer Suspension des Produkts von Schritt A (33,0 g, 0,1 Mol) in Methylenchlorid (450 ml) bei Raumtemperatur gegeben und anschließend wurde das Reaktionsgemisch 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, filtriert und der Niederschlag gesammelt und getrocknet unter Gewinnung eines schwach-gelben Feststoffs (27,7 g, 59%) als das Hydrojodidsalz.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,70 (br s, 2H), 7,63-7,71 (m, 6H), 7,51 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,05-7,15 (m, 2H), 2,5 (s, 3H).
    • Schritt C N-[(2-Metyl-piperidin-1-yl)-phenylimino-metyl-N'-phenyl- benzamidin
  • Zu einer Suspension des Produkts von Schritt B (1,00 g, 2,11 mMol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde 2-Methylpiperidin (0,745 ml, 6,33 mMol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelflashchromatographie (Gradient 100% Methylenchlorid bis 5% Methanol-Methylenchlorid) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,193 g, 17%), Hydrojodidsalz, als einen schwach-gelben Feststoff.
  • Fp. 219-221ºC (Zersetzung); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 10,57 (br s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,61 (t, ZH, J = 7,7 Hz), 7,43-7,51 (m, 4H), 7,11-7,29 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,51-4,60 (m, 1H), 3,95-4,09 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 1H), 1,40-1,73 (m, 5H), 1,28 (br d, 3H, J = 5,3 Hz); CIMS C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;: 397 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 4 (Schema 3) N-([1,2]Oxazinan-2-yl-phenylimino-methyl)-N'-phenyl- benzamidin Schritt C'
  • Triethylamin (0,20 ml, 1,45 mMol), gefolgt von Tetrahydrooxazin (hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in King, H., J. Chem. Soc., 1942, 432) (0,358 g, 2,90 mMol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 3, Schritt B, freie Base (0,5 g, 1,45 mMol) in Acetonitril (50 ml) bei 0ºC gegeben. Eine Lösung von Silbernitrat (0,246 g, 1,45 mMol) in Acetonitril (2 ml) wurde zugesetzt und nach 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur im Dunkeln rühren lassen. Nach 1,5 Stunden wurde das Gemisch zentrifugiert (3500 U/Minute, 10 Minuten) und der Überstand wurde dekantiert, filtriert (45 u) und aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (Gradient 100% Methylenchlorid zu 15% Methanol-Methylenchlorid) ergab das Titelprodukt (0,524 g, 86%), Nitratsalz, als einen weißlichen Feststoff.
  • Fp. 187-190ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,90 (br s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,62 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,82-4, 20 (m, 4H), 1,48- 1,80 (m, 4H); CIMS C&sub2;&sub4;K&sub2;&sub4;N&sub4;O: 385 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 5 (Schema 3) N-(4-Methoxy-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1- yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin Schritt A' Zwischenprodukt der Formel IV (R&sub2; = (4)-Methoxyphenyl; R&sub3; = 2,6-Dimethylphenyl)
  • Ein reines Gemisch von 2,6-Dimethylbenzamid, N-4- Methoxyphenyl (6,60 g, 25,85 mMol) und Phosphorpentachlorid (5,38 g, 25,85) wurde auf 120ºC erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten gerührt. Toluol wurde zugesetzt und das Gemisch wurde aufkonzentriert (zweimal). Das erhaltene Öl wurde sofort als solches im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt A Zwischenprodukt der Formel VIII (R&sub2; = (4)-Methoxy-phenyl; R&sub3; = 2,6-Dimethylphenyl; Z = Phenyl)
  • Dem gleichen vorstehend in Beispiel 3, Schritt A, beschriebenen Verfahren wurde gefolgt, wobei Natriumthiocyanat (2,10 g, 25,85 mMol), das Produkt von Schritt A' (Rohstoff, 25,85 mMol), und Anilin (3,53 ml, 38,78 mMol) unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (1,75 g, 18%) umgesetzt werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,80-7,84 (m, 3H), 7,42 (t, 2H; J = 7,9 Hz), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,67 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
    • N-(4-Methoxy-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[(2-methyl-piperidin-1- yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin Schritt C"
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A, vorstehend, (0,50 g, 1,28 mMol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde 2- Methlypiperidin (0,33 g, 2,82 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, Hydrochlorid (EDCl) (0,27 g, 1,41 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die getrennte organische Schicht wurde getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und ethanolischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben. Nach Aufkonzentrierung wurde der Rückstand durch Kieselgelflashchromatographie (Gradient von 100% Methylenchlorid bis 15% Methanol-Methylenchlorid) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,475 g, 76%), Hydrochloridsalz, als weißer Feststoff.
  • Fp. 190-192ºC (Zersetzung); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,52 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,90 (br s, 1H), 4,32 (br d, 1H, J = 13,6 Hz), 1,62-1,95 (m, 5H), 1,53 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30-1,41 (m, 2H); CIMS C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O: 455 [(M + 1)&spplus;, 100]
    • Beispiel 6 (Schema) (3-(Phenylimino-3-[2-methyllpiperidin-1-yl-1-o-tolyl- propenyl)-(4-fluor-phenyl)-amin Schritt A Zwischenprodukt der Formel XI (R³ = 2-Metylphenyl, Z = Phenyl)
  • Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1M in Tetrahydrofuran, 22,36 ml, 22,36 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Methylacetophenon (3,0 g, 22,36 mMol) in Tetrahydrofuran (220 ml) bei -78ºC gegeben. Nach 15 Minuten wurde Phenylisocyanid (2,67 ml, 22,36 mMol) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei -78ºC 0,5 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrennte organische Schicht wurde getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5% Essigsäureethylester-Hexan) gereinigt unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs (4,14 g, 69%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) (2 : 1 Tautomerengemisch) δ 14,79 (s, 1H), 10,87 (br s, 0,5H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d, 0,5H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,16-7,49 (m, 12H), 5,80 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 2,57 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H).
    • Schritt B Zwischenprodukt der Formel X (R&sub2; = 4-Fluorphenyl; R&sub3; = 2-Methylphenyl; Z = Phenyl)
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt A, vorstehend, (3,0 g, 11,14 mMol), 4-Fluoranilin (1,16 ml, 12,25 mMol) und 4-Fluoranilinhydrochlorid (0,164 g, 1,11 mMol) in Benzol (100 ml) wurde unter Entfernen von Wasser (Dean-Stark-Falle) unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 Stunden wurden weiteres 4-Fluoranilin (0,264 ml, 2,79 mMol) und 4-Fluoranilinhydrochlorid (0,164 g, 1,11 mMol) zugegeben. Der Rückfluss wurde weitere 30 Stunden (48 Stunden Gesamtreaktionszeit) fortgesetzt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Dieser Feststoff wurde erneut in Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Feststoffs (1,93 g, 48 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 13,65 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,15- 7,40 (m, 8H), 7,07 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,65-6,82 (m, 4H), 5,43 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).
    • Schritt C Zwischenprodukt der Formel IX
  • (R&sub2; = 4-Fluorphenyl; R&sub3; = 2-Methylphenyl; Z = Phenyl)
  • Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (0,673 g, 4,55 mNol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt B, vorstehend, (1,50 g, 4,14 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,25 Stunden rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Kaliumcarbonat gewaschen und die getrennte organische Schicht wurde getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Methylenchlorid) gereinigt unter Gewinnung eines weißen Schaums (1,28 g, 82%).
  • Fp. 179-181ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 12,47 (s, 1H), 7,22- 7,41 (m, 5H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,04 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,71 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,54-6,56 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); CIMS 428 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Schritt D (3-Phenylimino-3-[2-methyllpiperidin-1-yl-1-o-tolylpropenyl)-(4-fluor-phenyl)amin
  • Dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4C' beschrieben wurde mit dem Produkt von Schritt C, vorstehend, (0,40 g, 1,06 mMol), 2-Methylpiperidin (0,187 ml, 1,59 mMol), Triethylamin (0,147 ml, 1,06 mMol) und Silbernitrat (0,180 g, 1,06 mMol) in Acetonitril (20 ml) gefolgt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,395 g, 76%), Nitratsalz, als schwachgelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 10,35 (br s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,99-7,22 (m, 6H), 6,93 (d, 1H; J = 7,2 Hz), 6,54 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,13 (dd, 2H; J = 9,0 Hz, J = 4,7 Hz), 4,57-4,72 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,10-4,22 (m, 1H), 3,41-3,58 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,62-1,95 (m, 6H), 1,44 (br d, 3H, J = 6,3 Hz), CIMS C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;FN&sub3; : 429 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 7 [nur Bezugsbeispiel] (Schema 5) N-(Cyclohexylimino-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methyll-N'-(4- fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin Schritt A Zwischenprodukt der Formel XIV (R&sub2; = 4-Fluorphenyl; R&sub3; = 2,6-Dimethylphenyl)
  • Ein reines Gemisch von 2,6-Dimethylbenzamid, N-4- Fluorphenyl (6,60 g, 25,85 mMol) und Phosphorpentachlorid (5,38 g, 25,85 mMol) wurde auf 120ºC erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten gerührt. Toluol wurde zugesetzt und das Gemisch wurde aufkonzentriert (zweimal). Das erhaltene Öl wurde in Toluol (270 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Ammoniak (g) wurde durch das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelflashchromatographie (Gradient 50% Essigsäureethylester- Hexan bis 100% Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffes (5,02 g, 56%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, Rotomeren-Gemisch) δ 6,99-7,22 (m, 5H), 6,60-6,73 (m, 2H), 4,79 (br s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
    • Schritt B Zwischenprodukt der Formel XIII (X = 2-Methylpiperidin; R&sub3; = 4-Fluorphenyl; R&sub2; - 2,6- Dimethyl)
  • Triethylamin (1,2 ml, 8,25 mMol), Dimethylaminopyridin (0,10 g, 0,825 mMol) und das Produkt von Schritt A (2,0 g, 8,25 mMol) wurden zu einer Lösung von 2-Methylpiperidincarbamoylchlorid (hergestellt gemäß dem Verfahren von Rost et al., J. Am. Pharm. Assoc., 46, 290 (1957)) (1,33 g, 8,25 mMol) in Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Tage rühren lassen. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (Gradient von 10% Essigsäureethylester-Hexan bis 100% Essigsäureethylester) ergab einen weißen schaumigen Feststoff (0,832 g, 28%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, Rotomeren-Gemisch) δ 7,15 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,97 (br t, 2H, J = 9,8 Hz), 6,76 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,60-6,64 (m, 2H), 4,32-5,15 (m, 2H), 2,80-3,02 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,40-1,75 (m, 6H), 1,12-1,30 (m, 3H).
    • Schritt C N-[Cyclohexylimino-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methyl-N'-(4- fluor-phenyl)-2,6-dimethyl-benzamidin
  • Ein reines Gemisch des Produkts von Schritt B (0,20 g, 0,544 mMol) und Phosphorpentachlorid (0,113 g, 0,544 mMol) wurde auf 125ºC erhitzt und die erhaltene Schmelze wurde eine Stunde gerührt. Toluol wurde zugegeben und das Gemisch wurde aufkonzentriert (zweimal). Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst und Cyclohexylamin (0,27 g, 2,72 mMol) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelflashchromatographie (Gradient von 100% Methylenchlorid bis 5% Methanol-Methylenchlorid) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,084 g, 34%), Hydrochloridsalz, als weißer Feststoff.
  • Fp. 167-168ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, Rotomeren-Gemisch) δ 10,90 (br s, 1H), 7,17-7,28 (m, 2H), 6,93-7,06 (m, 3H), 6,76 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 4,60-4,75 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,38-3,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,96-2,17 (m, 2H), 1,40-1,80 (m, 14H), 1,17-1,37 (m, 3H); EIMS C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;FN&sub4;: 448 (M&spplus;)
    • Beispiel 8 N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N'-[(4-oxo-piperidin-1-yl) - phenylimino-methyll-benzamidin
  • Dem in Beispiel 5, Schritt C", beschriebenen Verfahren wurde mit einer Verbindung der Formel VII (worin R² = 4- Fluorphenyl, R³ = 2-Methylphenyl, Z = Phenyl) (0,40 g, 1,10 mMol), 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (0,347 g, 2,42 mMol) und EDC1 (0,232 g, 1,21 mMol) in Dimethylformamid (6 ml) gefolgt unter Gewinnung von N-[(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec- 8-yl)phenylimino-methyl]-N'-(4-fluorphenyl)-2-methylbenzamidin (0,388 g, 69%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,58 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,11-7,48 (m, 8H), 6,91 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,95 (s, 4H), 3,77 (br s, 4H), 1,79 (brs, 4H), 1,66 (s, 3H).
  • Eine Lösung des vorstehenden Produkts (0,350 g, 0,688 mMol) in 90%iger Trifluoressigsäure/Wasser (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 5,75 Stunden gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zu dem Hydrochloridsalz durch Auflösen in Diethylether und Einleiten von Chlorwasserstoff (g) umgewandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (0,262 g, 82%), Hydrochloridsalz als weißlicher Feststoff.
  • Fp. 234-235ºC, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,63 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,13- 7,39 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 3,90-4,12 (m, 4H), 2,65 (t, 4H, J = 5,8 Hz), 1,63 (s, 3H); CIMS C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O: 429 [(M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 9 N-(4-Fluor-phenyl)-N'-[(4-hydroxy-piperidin-1-yl)- phenylimino-methyl]-2,6-dimethyl-benzamidin
  • Natriumborhydrid (0,006 g, 0,152 mMol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 8, freie Base, (0,067 g, 0,152 mMol) in Ethanol (6 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (zweimal) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dioxan gelöst und Chlorwasserstoff (g) wurde durchgeleitet. Nach Entfernen der flüchtigen Stoffe wurde das erhaltene Salz durch Kieselgelflashchromatographie gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,033 g, 45%), Hydrochloridsalz, als weißlicher Feststoff.
  • Fp. 163-165ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, Rotomeren-Gemisch) δ 7,48 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7, 6 Hz), 6, 62-6,79 (m, 4H), 4,10- 4,36 (m, 3H), 3,73-3,98 (m, 2H), 1,91-2,22 (m, 6H), 1,60-1,81 (m, 4H); CIMS C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;FN&sub4;O: 445 ((M + 1)&spplus;, 100].
    • Beispiel 10 N-(4-Hydroxy-phenyl)-2,6-dimethyl-N'-[2-methyl-piperidin-1- yl)-phenylimino-methyl]-benzamidin
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 5, Schritt C" (0,04 g, 0,081 mMol) in 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (3 ml) wurde 4 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die getrennte organische Schicht wurde getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und aufkonzentriert. Ethanolischer Chlorwasserstoff wurde zu dem Rückstand gegeben und nach Rühren für 15 Minuten wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Salz wurde mit Diethylether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,034 g, 87%), Hydrochloridsalz, als schwachgelber Feststoff.
  • Fp. 216-218ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; Rotomeren-Gemisch) 10,60 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,36- 7,45 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 6,95-7,12 (m, 3H), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,41-4,53 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 3,13-3,28 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,40-1,73 (m, 6H), 1,19-1,28 (m, 3H); CIMS C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O: 441 [(M + 1)&spplus;, 100]. Tabelle 1
    • Schlüssel zur Tabelle
  • a t-Butanol wurde anstelle von 1,4-Dioxan verwendet.
  • b Acetonitril wurde anstelle von 1,4-Dioxan verwendet.
  • c Tetrahydrofuran (THF) wurde anstelle von Dimethylformamid (DMF) verwendet.
  • d Ein 1 : 1-Gemisch von THF-DMF wurde anstelle von DMF verwendet.
  • e Ein 2,5 : 1-Gemisch von THF-DMF wurde anstelle von DMF verwendet.
  • f Hydrojodidsalz.
  • g Nitratsalz.
  • h EI = Elektronenstoß (M&spplus;) ; CI = chemische Ionisierung (M&spplus; + 1); FAB = Fast Atom Bombardement (M&spplus; + 1).
  • i Berichtete Ausbeuten sind für den letzten Schritt in dem beschriebenen Beispiel. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden alle Verbindungen als Hydrochloridsalze isoliert.
  • j [a]²&sup5;D = -179,3º (c = 1,0, MeOH).
  • k [a]²&sup5;D = +180,1º (c = 1,0, MeOH).

Claims (12)

1. Verbindung der Formel
worin X NR&sup4;R&sup5; darstellt;
Y N oder CH darstellt;
Z Pyridyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, Amino, (C&sub1;- C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;) alkyl amino und Trifluormethoxy, darstellt;
R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, 1-falogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl amino, Di(C&sub1;-C&sub6;) alkyl amino, -CF&sub3;, -CN, -COR&sup6;, NHCOR&sup6; und Trifluormethoxy, darstellt;
R³ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino und Trifluormethoxy, darstellt;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl darstellen oder R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (fünf- bis neun)gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, in dem eines der Ringatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sein kann, wobei der (fünf- bis neun)gliedrige gesättigte heterocyclische Ring, gegegebenfalls mit ein bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus -OR&sup6;, (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, Oxo und einem Ketal der Formel -O-(CH&sub2;)m-O-, substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass die substituierten Heterocyclen nicht neben einem Heteroatom mit Hydroxy oder einem Ketal substituiert sein dürfen;
m eine ganze Zahl von eins bis drei ist;
R&sup6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellt
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; und R&sup5; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten (fünf- bis neun)gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rings, ausgewählt aus Piperidin, Pyrrolidin, Thiomorpholin, Hexamethylenimin, Morpholin, Thiazolidin und 1,2-Tetrahydrooxazin, zusammengenommen werden.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X ein aus Piperidin und 1,2-Tetrahydrooxazin ausgewählter, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin das Piperidin in der 2-Stellung mit (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl substituiert ist.
5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy oder Methoxy, darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R² Phenyl, substituiert in 4-Stellung des Phenylrings mit Fluor oder Methoxy, darstellt.
7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R³ Phenyl, substituiert mit zwei Substituenten, unabhängig voneinander, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)alkoxyamino und Trifluoralkoxy, darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R³ 2,6-Dimethylphenyl darstellt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der vorangehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung oder eines Zustands, die/der durch Erhöhen der cholinergen Neurotransmission in einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung oder eines Zustands, ausgewählt aus psychotischen Erkrankungen, Schmerz, Schlafstörungen, Depression, Alzheimer Krankheit, tardiver Dyskinesie, Pick'scher Krankheit, Huntington's Chorea, Friederich's Ataxie, Gilles de la Tourette's Erkrankung, Down-Syndrom, Aufmerksamkeitsmangelerkrankung, Multiinfarktdemenz und altersbedingter Gedächtnisabnahme (ARCD).
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