CN102458384A - 1,2,4-噻二唑衍生物的稳定局部用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明申请提供了稳定的局部用组合物，所述局部用组合物包含1，2，4-噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的配混物。所述稳定的局部用组合物可以多种形式存在，包括含水凝胶、霜剂和乳剂。所述稳定的局部用组合物可在冷藏或环境条件下储存一段合理的储藏期限。本发明申请还提供了一种使用所述稳定的局部用组合物来治疗由黑皮质素受体介导的皮肤障碍的方法。可使用单室装置或双室装置来递送所述稳定组合物。还提供了一种制备和递送所述稳定组合物的方法。

Description

1,2,4-噻二唑衍生物的稳定局部用组合物
1.技术领域
本发明涉及稳定组合物中的1，2，4-噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的局部递送，该组合物适用于治疗由黑皮质素受体介导的皮肤病。
2.背景技术
1，2，4-噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物可用于治疗由黑皮质素受体介导的疾病。据美国专利No.7,049,331和No.7,319,107报道，1，2，4-噻二唑衍生物能有效治疗代谢失调、中枢神经系统紊乱和皮肤病，例如肥胖症、口服葡萄糖耐量减退、血糖含量升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病变、急性神经退化性疾病、慢性神经退化性疾病、丛病、男性勃起功能障碍、干眼症、痤疮(例如寻常痤疮)、皮肤干燥、皮肤老化、皮脂溢性皮炎、红斑痤疮、耳垢过多、睑板腺疾病、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮屑、化脓性汗腺炎、眼红斑痤疮和外分泌腺疾病。美国专利No.7,049,331和No.7,319,107全文均以引用方式并入本文。
1，2，4-噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的成员与黑皮质素受体(例如黑皮质素-5(MC-5)受体)相结合。美国专利No.7,049,331和No.7,319,107公开了含有这些化合物的局部用制剂。然而，这些制剂可能不是进行商品化的最佳制剂。例如，这些专利所公开的制剂之一是pH值介于3至4之间的水醇凝胶，其酸性比局部用制剂所需的酸性更强。局部用制剂的pH值呈弱酸性为宜，例如pH值为5至6。
用于治疗皮肤病的活性药物成分的局部递送需要载体或组合物，所述载体或组合物应与药物活性成分相容并且适于所需储藏期限和预期疾病治疗。通常，无水载体(例如凡士林或油溶媒)可用于溶解或增溶疏水性药物活性成分。然而，由于这些疏水性溶媒具有吸留性能并且它们无法释放药物活性成分，因此可能会降低局部施用的组合物的功效。此外，这些溶媒的吸留性质可能不适于治疗某些皮肤病，例如痤疮。作为另外一种选择，结合附加试剂(例如增溶剂)的水基载体可用于疏水性药物。增溶剂可增加水性环境中疏水性成分的溶解度并且可能会影响局部施用的药物成分的功效。因此，要配制有效的具有期望储藏期限的药物制剂，需要对载体进行仔细斟酌。
因此，本发明的目的是以一定方式为这种新型的1，2，4-噻二唑衍生物和硫脲衍生物提供具有增强性能的稳定药物组合物或载体，使其适合在皮肤上进行局部施用，从而治疗皮肤病，例如痤疮或大量皮脂分泌。
3.发明内容
在一个方面，本发明描述了一种组合物，该组合物包含约0.05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III(如本文所定义)化合物、约0.1重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、任选的约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及所加入的适量的水，从而得到总计100重量％，其中该组合物中的式I、式II或式III化合物处于稳定状态。
在另一方面，本发明描述了制备局部用组合物的方法，该方法包括混合以下物质：(a)含水凝胶，所述含水凝胶包含约0.1重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0.1重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、任选的约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％；和(b)基础组合物，所述基础组合物包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0.5重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、约0.2重量％至约10重量％含量的乳化剂、约0.05至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％；以形成基本上均匀的局部用组合物。
在另一方面，本发明描述了对需要治疗的受试者的、由黑皮质素受体介导的皮肤疾病或障碍进行治疗的方法，该方法包括施用有效量的根据本发明的组合物。
在另一方面，本发明描述了包括两个室的试剂盒，其中第一个室容纳有含水凝胶，所述含水凝胶包含约0.1重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0.1重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、任选的约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％；而第二个室容纳有基础组合物，所述基础组合物包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0.5重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、约0.2重量％至约10重量％含量的乳化剂、约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到100重量％。试剂盒适用于单剂量或多剂量分配，具体取决于它的设计。
通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
4.具体实施方式
据信，本领域的技术人员可以根据本文的描述最大程度地利用本发明。以下具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。此外，此处提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文中。
本发明涉及稳定的局部用组合物，该组合物包含1，2，4-噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的配混物。1，2，4-噻二唑衍生物的结构提供如下。
Figure BPA00001485263300041
其中：
R1选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基和环烷基-烷基；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基-烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R2选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R3选自氢、烷基、烯基和炔基；其中烯基的双键或炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
R4选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
X-选自溴离子、氯离子、碘离子、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、乳酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根和甲苯磺酸根；
前提条件是当R1为苯基、氯苯基或苄基，R2为苯基或苯并噻吩基，且R4为苯基或芳烷基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中烯基的双键或炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苄基或甲基苯基，R2为苯基或甲基苯基，且R4为甲基苯基或4-甲氧基苯基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中烯基的双键或炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苯基，R2为苯基，且R4为苯基时，则R3选自C3-8烷基、烯基和炔基；其中烯基的双键或炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
以及它们的可药用盐。
式I化合物的例子包括但不限于：2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]-噻二唑-2-
Figure BPA00001485263300051
2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基)-[1，2，4]-噻二唑-2-2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲苯氨基)-[1，2，4]-噻二唑-2-
Figure BPA00001485263300053
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(4-甲氧基苯基氨基)-[1，2，4]-噻二唑-2-2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(4-甲苯氨基)-[1，2，4]-噻二唑-2-2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-5-(2-甲苯氨基)-[1，2，4]-噻二唑-2-
Figure BPA00001485263300056
以及它们的可药用盐。
式II化合物的例子包括但不限于[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺，以及它们的可药用盐。
1，2，4-噻二唑的相关硫脲衍生物的结构提供如下。
Figure BPA00001485263300057
(III)
其中R基团如以上针对式(I)所做的描述
优选的硫脲衍生物具有如下化学式：
Figure BPA00001485263300061
以及它们的可药用盐。
在一个实施例中，本发明的稳定组合物包含化合物Ia，该化合物为2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]-噻二唑-2-
Figure BPA00001485263300062
)，以及可药用盐；并且优选为溴化盐，也称为5-苯基氨基-2，3-双(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑
Figure BPA00001485263300063
优选的化合物Ia的溴化盐的结构提供如下。
Figure BPA00001485263300064
在另一个实施例中，本发明的稳定组合物包含化合物IIa，该化合物为[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺，也称为N-[2，3-双-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噻唑-5(2H)-亚基]-苯胺。化合物IIa的结构如下所示。
Figure BPA00001485263300071
在另一个实施例中，本发明的稳定组合物包含化合物IIIb，该化合物为1-[(2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-3-苯基-硫脲，以及它们的可药用盐。化合物IIIb的结构提供如下。
Figure BPA00001485263300072
在另一个实施例中，本发明的稳定组合物包含化合物IIIc，该化合物是化合物IIIb的相应互变异构体形式并且为1-[(2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亚胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲，以及它们的可药用盐。化合物IIIc的结构提供如下。
Figure BPA00001485263300073
本文中发现，化合物Ia、IIa和IIIa具有类似的性质并且在本发明的稳定组合物中可进行调换。该化合物可以任何所需的浓度或范围存在于组合物中。化合物Ia、IIa和IIIa的范围可以为约0.05％至约20％(重量比)，优选约0.01％至约10％(重量比)，更优选约0.1％至约8％(重量比)，并且最优选约0.6％至约4％(重量比)。化合物的合适含量可以改变，具体取决于需要局部施用的患者的疾病和病症的严重性。
本发明中提供的稳定组合物或制剂可以霜剂或乳剂、洗剂、凝胶剂、混悬剂、气雾剂、泡沫剂等剂型存在。优选地，稳定制剂或组合物以含水凝胶、洗剂、霜剂或乳剂、泡沫剂等剂型存在。
本发明的组合物具有所需的和改善的性质，包括储藏期限延长或稳定性提高，以及适合商业生产。如本文所用，术语“稳定组合物”、“稳定制剂”、“储藏期限延长的组合物”或它们的变体均是指该组合物中的式I、式II或式III化合物(并且最优选化合物Ia、IIa和IIIa)处于稳定状态。使用高效液相色谱法(HPLC)来测量该组合物中的式I、式II或式III化合物的浓度和任何降解产物，从而测定该化合物的稳定性或储藏期限。如本领域人员通常所指的，当该化合物的浓度保持在该化合物初始浓度的至少约90％到至少约110％，优选至少约95％到至少约105％时，则认定该化合物处于稳定状态或正逐步稳定中。
以举例的方式，采用配有温控自动取样机、柱温箱以及约326nm的紫外检测器的HPLC(Agilent 1100，Waters alliance HPLC)来测定式I、式II或式III化合物的稳定性。Zorbax C18色谱柱用于分析化合物Ia，而YMC-Pack Hydrosphere C18色谱柱用于分析化合物IIa。采用流动相A和B的二元线性梯度。流动相A可由水中约0.2％的三氟乙酸组成，而流动相B可由甲醇中约0.2％的三氟乙酸组成。梯度条件提供如下。
 时间(分钟)  流动相A(％)  流动相B(％)
 0  55  45
 10  40  60
 20  10  90
 25  10  90
 27  55  45
 35  55  45
根据本发明的稳定组合物具有稳定性或至少6个月的储藏期限。优选地，在约25℃的环境条件下，本发明的含水凝胶具有稳定性或至少12个月的储藏期限，优选为18个月并且最优选为24个月。此外，在约5℃的冷藏条件下，本发明的霜剂或乳剂具有稳定性或至少6个月的储藏期限，优选为12个月并且最优选为18个月。要制备稳定的组合物，可提供一种或多种式I、式II和/或式III化合物或它们的盐作为活性成分并且根据常规的药物配混技术将其与药物赋形剂混合。
除了活性成分外，稳定制剂还包含一种或多种非活性组分，该非活性组分包括但不限于螯合剂、缓冲剂、pH调节剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、乳化剂、表面活性剂、遮光剂、润肤剂、溶剂、防晒剂、粘度调节剂、抗氧化剂、保湿剂、渗透促进剂、成膜聚合物等。
在一个实施例中，稳定组合物为含水凝胶，该含水凝胶包含式I、式II和/或式III化合物(优选化合物Ia、IIa和IIIa)、粘度调节剂、防腐剂和水(表1)。任选地，含水凝胶可包含pH调节剂、表面活性剂和成膜聚合物。
表1.含水凝胶的组分和范围。
Figure BPA00001485263300091
1任选存在。
*其中所有组分的总重量合计100。
合适的粘度调节剂包括但不限于阿拉伯树胶、琼脂、藻酸、膨润土、卡波姆(包括卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚体)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、角叉菜胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合物、糊精、明胶、结冷胶、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇藻酸酯、支链淀粉、疏水性硅胶、二氧化硅、藻酸钠、玉米淀粉、黄原胶，以及PVM/MA癸二烯交联聚合物(例如商品名为STABILEZETM、ULTRATHIXTM、LUBRAJELTM和GANTREZTM)。优选为高分子量(例如数十亿)的药品等级，优选为交联的聚丙烯酸聚合物，例如卡波姆974P，以便为含水凝胶提供优选的粘度。粘度范围可为约10,000至约300,000cps，优选为约50,000至约150,000cps。粘度调节剂的存在量范围可为约0.1％至约25％，优选为约0.2％至约10％，以提供所需的粘度调节剂。当使用卡波姆(优选卡波姆974P)来提供所需的粘度时，卡波姆的存在量范围可介于约0.1重量％至约5重量％之间，优选介于约0.5重量％至约1.5重量％之间。
可采用任何已知的方法来确定粘度，包括布鲁克菲尔德单圆筒粘度计(LVT，配有升降支架)。以举例的方式，在约25℃下，利用约3rpm转速的转子F进行粘度测量。
合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、羟苯丁酯、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶
Figure BPA00001485263300101
氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、二偶氮烷基脲、咪唑烷基脲和季铵-15。对于含水凝胶，优选的是苯氧基乙醇。当使用苯氧基乙醇时，它的存在量范围可介于约0.05重量％至约5重量％之间，优选介于约0.5重量％至约1.5重量％之间。
任选地，含水凝胶的pH值可调节至介于约3.0和约7.0之间，优选为约4.5至约6.0。可使用任何与式I、式II或式III化合物或化合物Ia、IIa或IIIa相容的pH调节剂。合适的pH调节剂包括但不限于二乙醇胺、三乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钠、氨基丁三醇、三乙醇胺和氢氧化钾。对于含水凝胶，优选的是氢氧化钠。当使用氢氧化钠时，它的存在量范围可为约0.05重量％至约0.5重量％，优选约0.1重量％至约0.25重量％。
优选的含水凝胶可包含化合物Ia、IIa或IIIa、苯氧基乙醇、卡波姆、氢氧化钠和水，如表2所提供。
表2.优选含水凝胶的组分和范围。
*其中所有组分的总重量合计100。
在本发明的另一个实施例中提供了基础组合物。基础组合物适于与上表2中所述的含水凝胶混合。基础组合物可包含防腐剂、溶剂或溶剂混合物、粘度调节剂和水(表3)。任选地，基础组合物中可包含乳化剂、螯合剂、pH调节剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂、遮光剂、润肤剂、防晒剂、抗氧化剂、保湿剂、渗透促进剂、成膜聚合物等。
表3.基础组合物的组分和范围。
1任选存在。
*其中所有组分的总重量合计100。
在一个优选的实施例中，基础组合物可包含乳化剂、溶剂混合物、防腐剂、粘度调节剂、pH调节剂和水。
合适的乳化剂包括离子和非离子乳化剂。离子乳化剂可包括硫酸化的高级脂族伯醇的钠盐和钾盐，例如辛酰基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、癸基硫酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、油醇硫酸酯钠、辛基硫酸钠、十三烷基硫酸钠和月桂基硫酸钾。非离子乳化剂可包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80)、脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇酯、烷氧基化醇，例如聚氧乙烯硬脂醚、聚乙烯醚、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂基葡糖苷等。还可使用其他的乳化剂，例如二甘醇硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、油酸油醇酯、棕榈仁油、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、单辛酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、超甘油化全氢化菜子油、十六十八烷基硫酸纳、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酸和乳化蜡。乳化蜡，例如POLAWAX
Figure BPA00001485263300121
(Croda Chemical，UK)，是基础组合物的优选乳化剂。当使用乳化蜡时，它的存在量范围可介于约0.2重量％至约10重量％之间，优选介于约0.5重量％至约5重量％之间。
合适的溶剂包括但不限于乙醇、乙二醇、杏仁油、苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、油酸乙酯、甘油、三缩四乙二醇、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、轻矿物油、中链甘油三酸酯、矿物油、单乙醇胺、橄榄油、花生油、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、碳酸1，2-亚丙酯、丙二醇、芝麻油、大豆油、向日葵油、甘油三乙酸酯、三乙醇胺、二乙二醇单乙醚、己二醇、聚乙二醇单甲醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、丁醇、氢化聚癸烯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和硬脂酰聚氧乙烯甘油酯；优选肉豆蔻酸异丙酯和/或乙醇。合适的二醇包括但不限于丙二醇、二甘醇、三甘醇、丁二醇、己二醇和聚乙二醇；优选丙二醇。当使用肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和/或丙二醇时，其存在量范围可介于约1％至约20％之间，优选介于约5％至约15％之间。
适于含水凝胶的防腐剂和粘度调节剂也可用于基础组合物。对于基础组合物，苯氧基乙醇是优选的防腐剂，而卡波姆是优选的粘度调节剂。
优选的基础组合物可包含乳化蜡(例如POLAWAX
Figure BPA00001485263300131
)、乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、苯氧基乙醇、卡波姆、氢氧化钠和水，如表4所提供。
表4.优选基础组合物的组分和范围。
Figure BPA00001485263300132
*其中所有组分的总重量合计100。
在另一个实施例中，稳定组合物可包含含水凝胶(优选地如表2所示)与基础组合物(优选地如表4所示)的混合物，它们的重量比的范围是约1∶9至约9∶1(重量比)，优选约1∶4至约4∶1(重量比)，更优选约1∶2至约2∶1(重量比)，最优选为约1∶1(重量比)。可使用本领域已知的任何适当方法来混合含水凝胶和基础组合物，例如厨宝混合机(Kitchen-aid mixer)或Hobart混合机。
利用含水凝胶和基础组合物的混合物所制备的优选组合物可包含式I、式II或式III化合物、POLAWAX
Figure BPA00001485263300141
、乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、苯氧基乙醇、卡波姆974P、氢氧化钠和水，如表5所提供。
表5.通过混合含水凝胶和基础组合物来制备的优选组合物的组分和范 围。
Figure BPA00001485263300142
*其中所有组分的总重量合计100。
以举例的方式，含水凝胶可包装在一个容器内，而基础组合物可包装在另一个单独的容器内。药剂师或医疗专家可将适量的含水凝胶和基础组合物进行混合并为患者或使用者分配该混合物。
作为另外一种选择，含水凝胶和基础组合物可包装在双室装置内。双室装置的第一容器可容纳含水凝胶，而双室装置的第二容器可容纳基础组合物。使用者或患者可在临处理前分配和混合双室装置中的组合物。双室装置适用于单次或多次使用，具体取决于其设计。
作为另外一种选择，可采用本领域熟知的常规乳剂生产工序(例如实例3中所描述的方法)来制备稳定组合物。
在另一个实施例中，稳定组合物是乳剂，其包含式I、式II或式III化合物、粘度调节剂、乳化剂、溶剂或溶剂混合物、防腐剂、pH调节剂和水(表6)。任选地，可包含疏水性溶媒、螯合剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、表面活性剂、润肤剂、渗透促进剂、成膜聚合物等。
表6.乳剂的组分和范围。
Figure BPA00001485263300151
1任选存在。
*其中所有组分的总重量合计100。
优选乳剂可包含式I、式II或式III化合物、丙二醇、苯氧基乙醇、卡波姆、乙二胺四乙酸二钠、乳化蜡、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、氢氧化钠和水，如表7中所提供。
表7.优选乳剂的组分和范围。
Figure BPA00001485263300152
Figure BPA00001485263300161
*其中所有组分的总重量合计100。
在一个方面，稳定组合物可用于治疗任何由黑皮质素受体介导的皮肤疾病或障碍，特别是治疗痤疮或大量皮脂分泌。本文提供的稳定局部用组合物将包含递送有效剂量所需的一定量的药物活性成分。该剂量可因患者的需求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物而异。可采用每日给药或其他周期性给药。本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
在另一方面，本发明提供了一种方法，该方法是药剂师或医疗专家先将两种组合物混合，然后为需要治疗的患者进行分配。第一组合物包含任一种上述稳定组合物中的式I、式II或式III化合物，其在环境条件下处于稳定状态。第二组合物包含能够完全或部分地分散或溶解式I或式II化合物的基础组合物。第一和第二组合物可利用本领域中已知的任何合适方法进行混合和分配。以举例的方式，第一组合物可以是包装于一个容器内的含水凝胶，而第二组合物可以是包装于另一个单独容器内的基础组合物。药剂师或医疗专家可混合适量的含水凝胶和基础组合物，以形成混合物或霜剂或乳剂，并且将该混合物分配给患者或使用者。该方法还可包括冷藏所得组合物以便进行多次给药的步骤。
试剂盒还可包括使用说明书或指导使用者在分配之后对霜剂或乳剂进行冷藏的标签。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
实例1.含水凝胶
含水凝胶组合物A
表8.含水凝胶组合物A的组分。
Figure BPA00001485263300171
制备：在搅拌钵内，使用Lightening混合机混合水和苯氧基乙醇，直至苯氧基乙醇溶解为止。缓慢添加并混合卡波姆，直至分散均匀。将化合物Ia添加至混合物中并用刮刀进行混合。将该混合物转移至另一个钵中，再转移至Silverson L4R混合机进行混合，直至化合物Ia分散均匀。将该搅拌钵转移至厨宝混合机中并且边混合边将NaOH溶液添加至该混合物内。混合该混合物，直至形成均一的凝胶。
使用HPLC测定化合物Ia的浓度，以此检查化合物Ia的稳定性。将组合物放在不同温度下储存一段时间，然后将其中的化合物的浓度与储存前该化合物的初始浓度进行比较。结果表明含水凝胶组合物A中的化合物Ia在环境条件下处于稳定状态。
含水凝胶组合物B
表9.含水凝胶组合物B的组分。
Figure BPA00001485263300172
制备：在搅拌钵内，使用Lightening混合机混合水和苯氧基乙醇，直至苯氧基乙醇溶解为止。缓慢添加并混合卡波姆，直至分散均匀。将化合物IIa添加至混合物中并用刮刀进行混合。将该混合物转移至另一个钵中，然后利用Silverson L4R混合机进行混合，直至化合物IIa分散均匀。将搅拌钵转移至厨宝混合机中并且边混合边往搅拌钵内添加NaOH溶液。不断混合，直至形成均一的凝胶。
按上述方法制备具有0.3％、0.6％、1.2％、1.5％和2.4％等多种化合物IIa浓度的相同含水凝胶组合物B。按上述方法检查这些含水凝胶的稳定性并将结果汇总在表10内。与含水凝胶组合物A中的化合物Ia的结果类似，含水凝胶组合物B中不同含量的化合物IIa在环境条件下也处于稳定状态(表2)。
表10.含水凝胶组合物B的化合物IIa的稳定性。
Figure BPA00001485263300181
*NA＝未测定
实例2.造于双室装置的组合物
为评价适于双室装置的稳定组合物，单独制备了基础组合物和含水凝胶。按实例1中所描述的组合物B的制备方法来制备具有2.4％化合物IIa的含水凝胶。
基础组合物C
表11.基础组合物C的组分。
Figure BPA00001485263300182
Figure BPA00001485263300191
制备：使用Lightning混合机在容器内混合水、苯氧基乙醇和丙二醇，从而制得基础组合物。缓慢添加并混合卡波姆，直至分散均匀。将混合物加热至约65℃至约75℃并且进行混合，直至分散均匀，从而形成水相混合物。在单独的容器内加入乳化蜡和肉豆蔻酸异丙酯，然后加热至约65℃至约75℃并且利用Lightning混合机进行混合，从而形成油相混合物。使用Lighting混合机进行混合期间，将油相混合物加入至水相混合物中。使所得的混合物混合并将其冷却至约40℃。当冷却至约40℃时，加入乙醇和10％的NaOH溶液。使用Lightening混合机混合该混合物并将其冷却至约30℃，从而形成基础组合物C。
利用厨宝混合机，以1∶1的重量比混合基础组合物C和含水凝胶组合物B，以获得最终组合物。下表12中提供了所得组合物的成分。
霜剂组合物D
表12.霜剂组合物D的组分。
Figure BPA00001485263300192
～表示约。
按照实例1的方法来检查稳定性并且将霜剂组合物的结果汇总于表13中。结果表明，在环境条件下，霜剂组合物C中的化合物IIa可保持稳定至少6个月，而在冷藏条件下，可保持稳定至少18个月(表10和表13)。
表13.霜剂组合物D中的1.2％化合物IIa的稳定性。
Figure BPA00001485263300202
实例3.乳剂
组合物E
表14.乳剂组合物E的组分。
Figure BPA00001485263300203
Figure BPA00001485263300211
～表示约。
制备：在容器内，利用Lighting混合机来混合水、丙二醇、苯氧基乙醇、乙二胺四乙酸二钠和卡波姆974P，从而形成水相。将水相加热至约65℃至75℃。在单独的容器内，利用Lighting混合机来混合乳化蜡和肉豆蔻酸异丙酯，从而形成油相。将油相加热至约65℃至75℃。在另一容器内，将水与化合物IIa混合，从而形成活性药物成分浆液。将油相缓慢加入至水相中，从而形成乳剂。当冷却至40℃时，将活性药物成分浆液和乙醇缓慢加入至乳剂中。当冷却至约30℃时，缓慢加入10％的NaOH溶液，从而形成组合物E。
按实例1的方法检查稳定性。表15中的汇总结果表明，在冷藏条件下，乳剂组合物E中的化合物IIa可保持稳定至少13个月。
表15.乳剂组合物E中的化合物IIa的稳定性。
Figure BPA00001485263300221
组合物F
表16.乳剂组合物F的组分。
Figure BPA00001485263300222
制备：在容器内，利用Lighting混合机来混合水、乙二胺四乙酸二钠和黄原胶，从而形成水相。将水相加热至约65℃至75℃。在单独容器内，利用Lighting混合机来混合十六/十八醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷和苯甲酸C12-15烷基酯，从而形成油相。将油相加热至约80℃至约85℃。在另一个容器内，将肉豆蔻酸异丙酯与化合物Ia混合，从而形成活性药物成分浆液。在单独容器内，将咪唑烷基脲、一水柠檬酸和磷酸氢二钠七水合物与水进行混合，从而形成溶液A。将油相缓慢加入至水相中，从而形成乳剂。当乳剂冷却至约40℃时，加入溶液A并进行混合。当乳剂冷却至约30℃至35℃时，加入活性药物成分浆液，从而形成乳剂组合物F。
按实例1的方法检查稳定性。结果表明，在冷藏条件下，乳剂组合物F中的化合物Ia保持稳定至少4周。
组合物G
表17.乳剂组合物G的组分。
Figure BPA00001485263300231
组合物H
表18.乳剂组合物H的组分。
Figure BPA00001485263300241
组合物G和H的制备：在容器内，利用Lighting混合机来混合水、乙二胺四乙酸二钠和黄原胶，从而形成水相。将水相加热至约65℃至约75℃。在单独容器内，利用Lighting混合机来混合苯甲酸12-15烷基酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚氧乙烯(20)硬脂醚和聚氧乙烯(2)硬脂醚，从而形成油相。将油相加热至约65℃至约75℃。在另一个容器内，将肉豆蔻酸异丙酯与化合物Ia或IIa混合，从而形成活性药物成分浆液。在单独容器内，利用Lighting混合机来混合咪唑烷基脲、一水柠檬酸、磷酸氢二钠七水合物和水，从而形成溶液A。将油相缓慢加入至水相中，从而形成乳剂。当冷却至约40℃时，将溶液A加入到乳剂中。当乳剂冷却至约30℃至35℃时，加入活性药物成分浆液。
按实例1的方法检查稳定性。结果表明，乳剂G中的化合物Ia和乳剂组合物H中的化合物IIa在冷藏条件下可保持稳定至少4周。
实例4.经皮渗透研究
体外经皮渗透研究目的在于评价含水凝胶B和霜剂组合物D中不同浓度的化合物IIa的渗透性。
该研究采用尸体皮肤有限剂量技术。从皮肤库中获取人尸体躯干的厚皮片并且在约-70℃的温度下放入水不可渗透的塑料袋内储存。开展每项实验之前，先将皮肤置于约37℃的水浴内解冻，然后将其切成数段，每段需要大至足以安放在Franz扩散池上。扩散池安装在扩散设备上并装有乙醇/水/甲酸(25/75/0.3)的受体溶液，该受体溶液在约600RPM的速度下进行搅拌并保持在约32℃。将皮肤固定在扩散池上，其中角质层面朝向供体隔室，而表皮面朝向接纳隔室。利用移液管将该组合物涂敷于皮肤，每平方厘米涂敷约10微升。利用移液管的特氟隆吸头将该剂量分布于整个皮肤表面上。约4、8、12和24小时后，将该受体溶液去除并且更换新鲜的受体溶液。取等分试样进行分析。使用约0.5ml的甲醇/水/甲酸(90/10/0.3)的溶剂混合物来清洗皮肤表面。将该溶剂混合物过滤并且取等分试样进行分析。随后，将真皮与表皮分离并利用溶剂混合物来提取化合物IIa。将该溶剂混合物过滤并且取等分试样进行分析。利用HPLC来分析样品。
如表19和表20所汇总的，霜剂组合物D和含水凝胶制剂B中的化合物IIa能够渗入表皮、真皮和受体溶液中。另外，结果表明，当制剂中化合物IIa的浓度增加时，表皮、真皮和受体溶液中的总渗透量随之增加。
表19.从霜剂组合物E渗入不同皮肤层和受体溶液内的化合物IIa的总 量(μg)。
Figure BPA00001485263300261
表20.从含水凝胶制剂B渗入不同皮肤层和受体溶液内的化合物IIa 的总量(μg)。
Figure BPA00001485263300262

Claims (31)

1.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含约0.05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0.1重量％至约5重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂，以及所加入的适量的水，从而得到总计100重量％；
其中所述式I、式II或式III化合物具有如下结构：
Figure FPA00001485263200011
其中：
R1选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基-烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R2选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R3选自氢、烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
R4选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
X-选自溴离子、氯离子、碘离子、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、乳酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根和甲苯磺酸根；
前提条件是当R1为苯基、氯苯基或苄基，R2为苯基或苯并噻吩基，且R4为苯基或芳烷基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苄基或甲基苯基，R2为苯基或甲基苯基，且R4为甲基苯基或4-甲氧基苯基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苯基，R2为苯基，且R4为苯基时，R3选自C3-8烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
以及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述化合物选自2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]-噻二唑-2-
Figure FPA00001485263200031
[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺、1-[(2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-3-苯基-硫脲、1-[(2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亚胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲；以及它们的可药用盐。
3.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺。
4.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述粘度调节剂选自阿拉伯树胶、琼脂、藻酸、膨润土、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚体、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、角叉菜胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、糊精、明胶、结冷胶、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇藻酸酯、支链淀粉、疏水性硅胶、二氧化硅、藻酸钠、玉米淀粉和黄原胶。
5.根据权利要求4所述的局部用组合物，其中所述粘度调节剂选自卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚体。
6.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、羟苯丁酯、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶
Figure FPA00001485263200032
氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、二偶氮烷基脲、咪唑烷基脲和季铵-15。
7.根据权利要求6所述的局部用组合物，其中所述防腐剂为苯氧基乙醇。
8.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约0.05重量％至约2重量％含量的表面活性剂。
9.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约0.1重量％至约5重量％含量的成膜聚合物。
10.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂。
11.根据权利要求10所述的局部用组合物，其中所述化合物含量为约0.6重量％至约4重量％，所述粘度调节剂含量为约0.7重量％至约1.5重量％，所述防腐剂含量为约0.7重量％至约1.5重量％，所述pH调节剂含量为约0.1重量％至约0.25重量％，并且水为适量，从而得到总计100重量％。
12.根据权利要求11所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺，所述粘度调节剂为卡波姆974P，所述防腐剂为苯氧基乙醇，并且所述pH调节剂为氢氧化钠。
13.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0.2重量％至约10重量％含量的乳化剂，以及约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂。
14.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述化合物选自2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]-噻二唑-2-
Figure FPA00001485263200041
[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺、1-[(2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-3-苯基-硫脲、1-[(2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亚胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲；以及它们的可药用盐。
15.根据权利要求14所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺。
16.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述溶剂选自乙醇、异丙醇、苄醇、丁醇、丙二醇、二甘醇、三甘醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、杏仁油、苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、油酸乙酯、甘油、三缩四乙二醇、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、轻矿物油、中链甘油三酸酯、矿物油、单乙醇胺、橄榄油、花生油、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、碳酸1，2-亚丙酯、丙二醇、芝麻油、大豆油、向日葵油、甘油三乙酸酯、三乙醇胺、二乙二醇单乙醚、己二醇、聚乙二醇单甲醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、丁醇、氢化聚癸烯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和硬脂酰聚氧乙烯甘油酯。
17.根据权利要求16所述的局部用组合物，其中所述溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和丙二醇。
18.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述乳化剂选自辛酰基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、癸基硫酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、油醇硫酸酯钠、辛基硫酸钠、十三烷基硫酸钠、月桂基硫酸钾、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇酯、聚氧乙烯硬脂醚、聚乙烯醚、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、二甘醇硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、油酸油醇酯、棕榈仁油、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、单辛酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、超甘油化全氢化菜子油、十六十八烷基硫酸纳、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酸和乳化蜡。
19.根据权利要求18所述的局部用组合物，其中所述乳化剂为POLAWAX
Figure FPA00001485263200061
。
20.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺，所述粘度调节剂为卡波姆974P，所述防腐剂为苯氧基乙醇，所述溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和丙二醇，所述乳化剂为POLAWAX
Figure FPA00001485263200062
，并且所述pH调节剂为氢氧化钠。
21.根据权利要求20所述的局部用组合物，其中[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺含量为约0.6重量％至约4重量％、POLAWAX
Figure FPA00001485263200063
含量为约4重量％至约6重量％、乙醇含量为约3重量％至约5重量％、丙二醇含量为约3重量％至约5重量％、肉豆蔻酸异丙酯含量为约2重量％至约4重量％、苯氧基乙醇含量为约0.5重量％至约2重量％、卡波姆974P含量为约0.4重量％至约0.8重量％、氢氧化钠含量为约0.1重量％至0.25重量％，并且水为适量，从而得到总计100重量％。
22.一种用于局部用组合物的试剂盒，所述试剂盒包括：
a)第一容器，所述第一容器包含含水凝胶，所述含水凝胶包含约0.05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0.1重量％至约5重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％；
其中所述式I、式II或式III化合物具有如下结构：
Figure FPA00001485263200071
其中：
R1选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基-烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R2选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R3选自氢、烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
R4选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
X-选自溴离子、氯离子、碘离子、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、乳酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根和甲苯磺酸根；
前提条件是当R1为苯基、氯苯基或苄基，R2为苯基或苯并噻吩基，且R4为苯基或芳烷基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苄基或甲基苯基，R2为苯基或甲基苯基，且R4为甲基苯基或4-甲氧基苯基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苯基，R2为苯基，且R4为苯基时，R3选自C3-8烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
以及它们的可药用盐；以及
b)第二容器，所述第二容器包含基础组合物，所述基础组合物包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0.5重量％至约8重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、约0.2重量％至约10重量％含量的乳化剂、约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到100重量％。
23.一种制备局部用组合物的方法，所述方法包括混合以下物质：
a)含水凝胶，所述含水凝胶包含约0.05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0.1重量％至约5重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％；
其中所述式I、式II或式III化合物具有如下结构：
Figure FPA00001485263200091
其中：
R1选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基-烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R2选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
R3选自氢、烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
R4选自芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和环烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基基团任选由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或双(烷基)氨基；
X-选自溴离子、氯离子、碘离子、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、乳酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根和甲苯磺酸根；
前提条件是当R1为苯基、氯苯基或苄基，R2为苯基或苯并噻吩基，且R4为苯基或芳烷基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苄基或甲基苯基，R2为苯基或甲基苯基，且R4为甲基苯基或4-甲氧基苯基时，R3选自烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；
另外的前提条件是当R1为苯基，R2为苯基且R4为苯基时，R3选自C3-8烷基、烯基和炔基；其中所述烯基的双键或所述炔基基团的三键在连接点处去除了至少一个碳原子；以及它们的可药用盐；和
b)基础组合物，所述基础组合物包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0.5重量％至约8重量％含量的粘度调节剂、约0.05重量％至约5重量％含量的防腐剂、约0.2重量％至约10重量％含量的乳化剂、约0.05重量％至约0.5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％；
以形成基本上均匀的局部用组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1∶9至9∶1的重量比进行混合。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1∶4至4∶1的重量比进行混合。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1∶2至2∶1的重量比进行混合。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1∶1的重量比进行混合。
28.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含：
约0.6重量％至约4重量％含量的[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺化合物、
约3重量％至约5重量％含量的丙二醇、约0.5重量％至约1.5重量％含量的苯氧基乙醇、
约0.3重量％至约0.7重量％含量的卡波姆、
约0.005重量％至约0.5重量％含量的乙二胺四乙酸二钠、约3重量％至约6重量％含量的乳化蜡、
约3重量％至约4重量％含量的肉豆蔻酸异丙酯、
约4重量％至约5重量％含量的乙醇、
约0.1重量％至约0.25重量％含量的氢氧化钠，以及
适量的水，从而得到总计100重量％。
29.一种治疗需要治疗的受试者中的、由黑皮质素受体介导的皮肤疾病或障碍的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求28所述的局部用组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病为痤疮。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍为大量皮脂分泌。
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