PT89986B

PT89986B - Processo de preparacao de preparacoes topicas a base de griseofulvina

Info

Publication number: PT89986B
Application number: PT89986A
Authority: PT
Inventors: Carine Mcroberts
Original assignee: Seton Prod Ltd
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-13
Publication date: 1994-05-31
Also published as: WO1989008442A1; GB8805814D0; ZA891846B; IL89580A0; AU3345289A; EP0409862A1; ATE82113T1; EP0409862B1; PT89986A; GR890100152A; GB2236481B; PH25759A; JPH03504237A; DE68903500D1; GB9019959D0; GB2236481A; NZ228305A; AU627725B2; GR1000708B

Description

MEMORIA descritiva

Campo Técnico

Este invento refere-se a uma preparação tópica para ser usada no tratamento de condições fúngicas, particularmente, mas n3o exclusivamente, na pele e unhas humanas.

Arte Anterior

A griseofulvina, uma substância de fórmula geral C^^H ^ClO^. (7-cloro-4,6-dimetoxicumaran-3-ona-2-espiro-l'-(2¹-metoxi-6' - me t il_ ciclo-hex-2'-an-4'-ona), que é produzida por fungos do gênero Penicillium, é conhecida como sendo um agente fungicida eficaz.

Convencionalmente, as condições fúngicas da pele e unhas s3o tratadas por administração oral de griseofulvina.

A administração oral para o tratamento da pele e unhas hu manas não é a preferida. Contudo, tem sido difícil formular preparações tópicas, contendo griseofulvina, satisfatórias que sejam seguras e eficazes. A griseofulvina é normalmente obtida como um pó fino que é essencial mente insolúvel em água. A substância é solúvel em diversos líquidos orgânicos tais como álcoois, mas a griseofulvina dissolvida não ê facilmente retida dentro das células fúngicas das unhas e pele dos pacientes. Neste aspecto, se não se conseguir uma penetração adequada e mantida do agente fungicida nas células fúngicas, pode ser necessário um tratamento prolongado, estendendo-se talvez por um período de vários meses, para erradicaq uma infecção fúngica. Pensa-se que uma razão para o problema que há com a griseofulvina possa ser a de que a substância em solução tende a migrar prontamente para dentro e para fora das células a serem tratadas pelo que é difícil conseguir um tempo de permanência adequado para um tratamento eficaz.

Têm sida feitas propostas para incorporar, em preparações tópicas contendo griseofulvina, substâncias destinadas a facilitar a retenção na pele. A este respeito a GB 1 525 120, a GB 1 538 903 e a U.S. 3 932 653 descrevem preparações tópicas contenda griseofulvina incorporando 2-pirrolidona e N-alquil-2-pirrolidona. Cori tudo, para um tratamento eficaz, é importante que a preparação te

990

BQ/PT/173010

-3nha boa migração para as células fúngicas bem como para as células da pele e boa retenção dentro das mesmas. Ξ também importante que todas as substâncias usadas na preparação tenham boa compa tibilidade com a pele visto que há pouca ou nenhuma tendência para que ocorram reacções adversas na pele.

Um objectivo do presente invento consiste em proporcionar uma preparação tópica compatível com a pele, melhorada, contendo griseofulvina, com a qual possam ser tratadas infecçbes fúngicas de uma forma particularmente eficaz e expedita.

Descrição do Invento

De acordo com o invento proporciona-se portanto uma prep_a ração tópica, para uso no tratamento de condiçães fúngicas, contendo um agente fungicida activo compreendendo griseofulvina, caracterizado por a preparação incorporar também resorcinol e fenol.

Com esta preparação, quando aplicada topicamente à pele de uma pessoa, pensa-se que a combinação resorcinol/fenol actua de mo do a enfraquecer as ligaçães S-H na epiderme e a facilitar assim a absorção do agente fungicida activo da preparação. Além disso, pensa-se que a combinação resorcinol/fenol ajuda na destruição de B, 1-4 glucosamina das paredes das células fúngicas de forma a fa cilitar a entrada do agente fungicida para dentro das células. □ efeito é dramático e verificou-se que é possível um tratamento inesperadamente rápido e eficaz das condiçães fúngicas. Além di_s so, a combinação resorcinol/fenol é especialmente compatível com a pele, pelo que há pouca ou nenhuma tendência para que inflamação ou outras reacçães adversas da pele sejam causadas pela presença destas substâncias.

A griseofulvina ô um agente fungicida extremamente activo em relação a uma gama de infecçães fúngicas. Para promover um e_s pectro ainda mais largo de actividade fungicida, é preferível incorporar também um outro agente fungicida, particularmente undece noato de zinco (i.e. di(undeceno-10-ato) de zinco).

A este respeito, deve entender-se que pode aparecer uma condição fúngica devido à presença de uma gama de espécies diferentes, pelo que para um tratamento eficaz é necessário utilizar

990

ΒQ/ΡΤ/ΐ7301C

-4agentes fungicidas com um espectro de actividade largo e adequado. 0 undecenoato de zinco é um agente fungicida bem conhecido para uso tópico. Contudo, quando usado com griseofulvina no contexto do presente invento verifica-se que a combinação resultante é, inesperadamente, excepcionalmente eficaz. Isto é, a griseofulvina e o undecenoato de zinco proporcionam um espectro de actividade excepcionalmente largo, complementando cada substância a outra, de forma a assegurar que a preparação seja extremamente eficaz contra a maior parte das espécies fúngicas encontradas na prática. Além disso, consegue-se também uma compatibilidade excepcional visto que a penetração e retenção desejadas nas células da pele e fúngicas, e a fuga desejada às reacçães adversas da pele, como acima discutido, não são afectadas pela presença do sal de zinco.

Particularmente com a combinação acima mencionada de und_e cenoato de zinco e griseofulvina, a preparação tem actividade antibacteriana bem como fungicida eficaz e ajuda assim a eliminar infecçães secundárias da pele de origem bacteriana ou fúngica.

Os ingredientes acima descritos da preparação do invento, nomeadamente a griseofulvina, resorcinol, fenoi e qualquer undece noato de zinco, podem ser misturados com qualquer base, meio ou solvente adequado como desejado e como apropriado para a forma f_í sica pretendida para a preparação.

Assim, no caso em que se pretende que a preparação seja formulada como um unguenta, será incorporada uma base emoliente apropriada.

Adequadamente, a base emoliente deve ser uma composição compatível com a pele com a qual a preparação penetre prontamente na epiderme e facilite assim a absorção dos ingredientes activos da preparação. Uma base particularmente adequada compreende uma mistura de parafina mole amarela e gordura de lã hidratada, de preferência em partes iguais (ou aproximadamente em partes iguais) em peso, sendo tal mistura especialmente compatível com a pele. A gordura de lá é semelhante às secrecçães subcutâneas da pele huma na. Por si só ela não é prontamente absorvida nos tecidos mas quando misturada com parafina mole amarela dá um creme emoliente

990

BO/PT/17301C

-5que penetra prontamente na epiderme.

Embora se prefira gordura de lã hidratada/parafina mole amarela, pode-se usar qualquer base de unguento adequada e o unguento pode ser do tipo óleo-em-água ou água-em-61eo. Assim, com binações de parafinas, óleos, gorduras e ceras podem ser selecci£ nadas de forma convencional como desejado. A base de unguento p_o de conter óleos vegetais, ésteres sintéticos de ácidos gordos ou gordura animal tal como banha ou gordura de lã ou álcoois de lã ou macrogois, juntamente com bases inertes tal como parafina mole. Agentes emulsionantes de óleo em água tal como cera emulsionante, cera emulsionável com cetrimida ou cera emulsionável com cetomacrogol, podem ser incorporados em bases anidras no caso de se adicionar água.

A preparação do invento pode ser formulada como um creme, isto é uma emulsão semi-sólida do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Agentes emulsionantes para cremes aquosos incluem ceras emulsionantes e sabães de sódio, potássio, amónio e trietanolamina. Os cremes oleosos podem ser preparados com agentes emulsionantes tal como gordura de lã, álcoois de lã, cera de abelhas, s.a bões de cálcio, ésteres de sorbitano.

A preparação do invento pode ser formulada como uma tinta ou verniz, i.e. uma preparação essencialmente liquida que adira à pele. Substâncias resinosas tais como benzolna, estoraque preparado ou bálsamo de tolú, em soluçães etéreas, s3o usualmente usadas como bases de vernizes. São outros exemplos colódio e acetato de amilo.

A preparação do invento pode ser formulada como uma pasta i.e. uma preparação semi-sólida. As pastas consistem usualmente numa elevada proporção de matéria sólida em pó fino misturada com parafina mole ou liquida ou com uma base não gordurosa feita com glicerina, mucilagem ou sabão.

A preparação do invento pode ser formulada como uma loção, i.e. uma preparação líquida contendo substâncias tais como álcool e/ou glicerina ou outras substâncias solventes e/ou oleosas leves.

São também possíveis outros tipos de preparações. Enten68 880

BQ/PT/17301C

-6der-se-á que é essencialmente a combinação griseofulvina/fenol/re sorcinol, opcionalmente com undecenoato de zinco, que é importante. Qualquer meio ou solvente ou base que é também incorporado, é simplesmente para ajudar na aplicação dos ingredientes principais e consequentemente podem ser de qualquer natureza adequada. Assim, é até possível usar os ingredientes principais sem qualquer base, meio ou solvente ou com quantidades mínimas deles. Por exemplo, a preparação pode ser usada como um vaporizador de aeros. sol ou pode ser absorvido sobre um substrato inerte tal como uma cobertura de tecido, um toalhete, uma palmilha, etc.. Especialmente no caso de uma palmilha, a preparação do invento pode ser absorvida sobre um material adequado tal como carvão vegetal que pode receber fluidos corporais exsudados, tal como a transpiração que pode auxiliar na libertação dos ingredientes activos da prep_a ração de volta para a superfície da pele a ser tratada.

Além disso, a preparação do invento pode ser incorporada num produto, pelo que o produto define o meio de aplicação para a preparação e não é necessário portanto adicionar uma base. A pre paração pode ser incorporada em particular em champô ou espuma de banho ou outro produto de limpeza contendo sabão ou surfactante ou semelhante. Assim, a preparação pode ser incorporada com essên cia de sabão ou sabão-verde mole ou benzeno-sulfonato de laurilo e sódio, estearato de sódio, lanolina acetilada, álcool cetílico, sulfato de laurilo e sódio ou semelhante.

A preparação pode ser formulada com um solvente para faci. litar a mistura homogénea da griseofulvina com os outros ingredientes. Pode-se usar qualquer solvente adequado e este pode formar parte da preparação tópica a aplicar às unhas ou pele dospaci. entes, como será o caso se a preparação estiver sob a forma de um unguento ou creme ou loção ou semelhante, ou pode ser removido por evaporação após ter efectuado a sua função de dispersão, como pode ser o caso se a preparação for absorvida sobre um substrato tal como carvão vegetal activado ou se a preparação for usada sob a forma de um vaporizador de aerossol. Numa concretização particularmente preferida, o solvente é um álcool tal como álcool isopropílico, metanol, etanol ou álcoois comerciais, especial mente

990

Bq/PT/l7301C

-7isopropanol, sendo tais álcoois especialmente vantajosos porque dissolvem a griseofulvina e também o undecenoato de zinco e são compatíveis com a pele pelo facto de não terem um efeito irritante ou adstringente indesejável.

A preparação pode conter outros ingredientes como desejado e adequado. De uma maneira geral·, tendo em conta a importância de assegurar que os ingredientes activos tenham boa penetração e retenção na pele e nas paredes das células fúngicas e de a_s segurar que há escassa possibilidade de serem originadas reacçães adversas da pele é desejável minimizar a adição de outros ingred_i entes. Em particular são geralmente indesejáveis materiais sólidos ou do tipo de goma que podem entupir os poros da pele, bem c_o mo anti-bacterianos ou anti-fúngicos complementares ou outros ad_i tivos que se sabe provocarem reacçães adversas da pele, embora possa haver, evidentemente, circunstâncias nas quais estes aditivos são apropriados.

Quando a preparação é formulada sem teor significativo em material iónico, o pH tenderá geralmente a situar-se dentro de uma gama adequada, como é também o caso de a preparação conter u_n decenoato de zinco. Isto é, o pH tende a situar-se dentro da gama de, digamos, 5 a 6. Com preparaçães contendo outros materiais iónicos, por exemplo quando a preparação é incorporada num champô ou semelhante contendo um surfactante iónico, pode ser necessário ou desejável incorporar um tampão para conseguir um pH desejado. De uma maneira geral é desejável um pH na gama de 3 a 9, particularmente de 5 a 6. Pode-se usar qualquer tampão adequado, por exemplo, compreendendo um ácido tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido hidroxi-succínico com um sal de ácido, como qualquer um de fosfato ácido de sódio e potássio, citrato ácido de sódio e potássio, tartarato ácida de sódio e potássio.

Podem ser incorporados outros aditivos não-terapêuticos tal como fragrâncias, etc..

Em relação às proporçães dos ingredientes deve entender-se que é a razão de resorcinol:fenol:griseofulvina que é impor68 990

BQ/PT/173010

-8tante. A este respeito verificou-se que a razão óptima era de 0,16:0,9:2,5. Com esta razão há resorcinol e fenol suficientes para se consaguir a penetração e retenção desejadas da griseoful_ vina. São possíveis proporções significativamente mais elevadas de resorcinol e fenol, mas não aumentam de forma apreciável a penetração/retenção. E possível uma proporção significativamente inferior de resorcinol/fenol, mas reduzirá a penetração/retenção.

Assim, as gamas do resorcinol e fenol podem ser (em partes em peso)

0,01 - 2,4 de resorcinol para

0,06 - 13,5 de fenol para

2,5 de griseofulvi na.

As gamas preferidas seriam

0,03 - 0,8 (particularmente 0,1 - 0,2) de resorcinol para

0,18 4,5 (particularmente 0,8 1,0) de fenol para

2,5 de griseofulvina.

Dentro destas gamas, embora seja possível usar uma propor ção superior de resorcinol que de fenol, é preferível que o fenol exceda o resorcinol. Assim a razão resorcinol:fenol pode estar dentro da gama 1:1,37 a 1:75, de preferência 1:2 a 1:25, particularmente 1:5 a 1:7.

Em relação ao undecenoato de zinco opcional, este pode e_s tar presente em proporçães muito pequenas em relação á griseofulvina e é de facto uma vantagem inesperada do invento que a elevada eficácia do meio de penetração/retenção do fenol/resorcinol se ja tal que só seja necessário usar, surpreendentemente, uma proporção muito pequena do sal de zinco para suplementar consideravelmente a actividade anti-fúngica da griseofulvina. Assim, a proporção do sal de zinco pode estar dentro da gama de (em partes em peso):

0,0007 a 0,15, de preferência 0,002 a 0,05, particularmente 0,008 a 0,012 em relação a 2,5 partes em peso de griseofulvina.

Quando se usa um solvente, este pode estar presente numa gama de (em partes em peso):

990

BQ/PT/173Q1C

-90,06 a 13,5, de preferência 0,2 a 4,5, particularmente 2,7 a 1,1 em relação a 2,5 partes em peso de griseofulvina.

Em relação à proporção de griseofuluina na preparação, isto dependerá da natureza da preparação. Se a preparação for um unguento ou creme ou semelhante tendo uma quantidade apreciável de base emoliente ou semelhante, a proporção de griseofuluina é de preferência cerca de 2,5% do peso total da preparação. A proporção pode estar dentro da gama de 0,2% a 37,5%, de preferência 0,5% a 17,5 %, particularmente 2% a 3%. Noutras preparações, podem ser apropriadas outras proporções de griseofuluina. Assim, quando não há base (p.e. porque a preparação é absorvida num subs trato ou é usada num vaporizador de aerossol), a proporção de gr_i seofuluina pode ser de cerca de 50% da preparação. A gama pode ser de 25% a 75%, particularmente 40% a 60%.

Formas preferidas de realizar o invento invento será agora melhor descrito nos Exemplos seguintes. Todas as proporções são proporções em peso.

Exemplo 1

0s ingredientes seguintes foram misturados nas proporções indicadas:

Resorcinol	0,160
Fenol liquefeito BP	0,900
Álcool isopropílico	0,918
Griseofuluina	2,500
Undecenoato de zinco	0,01
Base emoliente	95,512

para 100)

As pequenas quantidades de resorcinol/fenol/álcool isopr_o pliico foram obtidas a partir de uma solução armazenada a granel. A base consistia de uma mistura de parafina amarela mole BP e go_r dura de lã BP hidratada, em partes em peso iguais.

A mistura resultante era um creme suave. 0 creme era de_r matologicamente aceitável, estável em armazenamento e eficaz contra uma larga gama de infecções fúngicas incluindo as seguintes:

990

8Q/PT/17301C

-10Espécie Microsporum (Κι)

Μ. audouinii Μ. canis Μ. c α ο k θ i Μ. distortum Η. equinum Μ. ferrugineum f-i. f u 1 v θ η M. gallinae Μ. g y p s u m M. na num M. persicolor M. persicolor M. praecox ri. racemosum

H. vanbrusseshemii

Espécie Trichophyton (T)

T. concentricum T. equinum T. gourvillii T. mentagraphytes T. rubrum T. schognleinii T. s imi i T. tonsuraus T. verrucosum T. uiolaceum T. yaoudei

Epidermophyton floccosum Candida albicans creme foi também eficaz contra as seguintes condições:

úlceras tróficas, úlceras estáticas, psoriase, frieiras, eczema uaricoso e prurido-.

A eficácia do creme mostrou ser tal que o tempo de tratamento máximo foi de quatro semanas para infecções das unhas do t_i

990

8Q/PT/17301C

-11po que com os tratamentos convencionais pode durar 6-12 meses para tratar.

Com o creme do Exemplo 1, os tempos de tratamento são mu_i to reduzidos e os efeitos laterais sistémicos estão quase completamente ausentes.

Para assegurar a eficácia e a aceiptabilidade da preparação do Exemplo 1, efectuaram-se ensaios clínicos como se segue:

seleccionaram-se aleatoriamente pacientes sofrendo de con diçães fúngicas e foi-lhes dadoCreme A (i.e. a preparação do Exemplo l) em tubos de alumínio branco de 30 g. Pediu-se a cada paciente para cobrir diariamente as lesães da pele com o creme. A extensão e gravidade das lesBes foi registada antes e após o tratamento e tiraram-se fotografias. Os pacientes foram observados semanalmente e fizeram-se novas colheitas de raspagem de pele e de unha para exame microscópico e para cultura no laboratório. Examinaram-se diversas porçBes representativas de pele e unha para detectar a presença de elementos fúngicos após digestão com sjo lução a 30% de KOH. Inoculou-se ágar com dextrose de Sabouraud suplementado com 0,7% de cisteína, com raspagens de pele e unha e incubou-se a 372 centígrados durante 14 dias para isolar os De_r matofitos e Leveduras. 0 tratamento com Creme A foi continuado por 2 semanas após a cura clínica e depois interrompido. Em cada consulta perguntou-se aos pacientes se tinham quaisquer reacçBes adversas à preparação que usavam e se consideravam a preparação aceitável. Manteve-se um controlo dos pacientes durante seis meses após a cura estar estabelecida.

Resultados foram seleccionados para o estudo 6 230 pacientes com diagnósticos variados, sem ter em conta a idade, sexo, gravidade da infecção ou saúde do paciente. Os organismos causadores eram:

T. rubrum

T. mentagrophytes

E. floccosum

Microsporum

Candida albicans

990

BQ/PT/l7301C

-12QUADRO 1

Orqanismo infectante	NS. de pacientes com infecção
T. rubrum	1020
T. mentagrophytes	1220
E. floccosum	800
Microsporum	220
Candida albicans	2970
	QUADRO 2
Orqanismo causador	Doenças sistémicas
T. rubrum	9% de doença vascular periférica
T. mentagrophytes	28% de anemia (ferro)
E. floccosum	1% de psoríase
Microsporum	5% de problemas cardiovasculares

QUADRO 3

Diaqnose clínica	Não
T otal	Curados	cu ra dos	Reacções adversas
T. rubrum	102 0	102 0	0	0
T. mentagrophytes	1220	1220	0	0
C. floccosum	800	800	0	0
Microsporum	220	220	0	0
Candida albicans	2970	2969	1	1

Comentã rios

Creme A foi eficaz em 99,98% dos pacientes tratados. Foi ineficaz contra 0,02% (tratamento interrompido devido a reacçao adversa). Verificau-se que o Creme A era uma preparaçao de largo espectro com propriedades fungicidas. Nao houve registo de recaídas após interrupção do Creme A após o período de controlo de 6 meses. Estas verificações estõo em conformidade com os resultados in vitro do Creme A, como explicado abaixo.

Ensaio clínico duplamente cego

Os métodos laboratoriais e a selecçao dos pacientes foram os mesmos que para os ensaios descritos acima. Os pacientes fo68 990

3Q/PT/l730lC

-13ram avisados de que poderiam receber ou um tratamento padrão, ou um placebo ou o Creme A. Todos os pacientes tinham infecções fúngicas em ambos os pés.

Os pacientas foram divididos aleatoriamente em grupos de 50. Em cada grupo de 50 pacientes havia quantidades aproximadamente iguais com cada uma das infecçães fúngicas comuns indicadas acima no Quadro 1. Prepararam-se tubos numerados contendo cremes de aspecto idêntico. Cada paciente recebeu dois tubos, um para o pé esquerdo e um para o pé direito, de forma a poderem comparar-se tratamentos diferentes no mesmo paciente. Incluiram-se ao t_o do 244 pacientes.

Quadro 4 mostra os resultados após 4 semanas de tratamento, para cada comparação em pares.

QUADRO 4

Números	de isentos	ou	não isentos após 4	semanas	de tratamento
		Creme	A	Canes ten	Ecostat	T i ne f ex	Tineaderm
		C		N	C	N	C	N	C	N	C	N
Creme A	C:	5		0
	N:	23		0
Canes ten	C:	1		0	5	0
	N:	10		0	0	24
Ecostat	C:	0		0	0	0	0	0
	N:	19		0	5	16	2	25
T inefex	C:	0		0	0	0	0	0
	N:	19		0	5	16	2	25
Tineaderm C:	0		0	0	0	0	0	0	0
	N:	40		0	5	13	9	22	0	20
Total		98		0	20	76	17	81	0	87	0	109
	0 quadro	mostra,	por	exemplo,	que	nos	pacientes	que	usaram
Creme A	num pé	e	Canesten no outro,	havia cinco	pacientes	com
ambos os	pés isentos i	de	infecção à 4§	semana	e 23	nos quais	o pé

tratado com creme A estava isento mas não o outro. Não houve

990

BQ/PT/173O1C

-14qualquer pé tratado com Creme A que não tivesse ficado isento de infecçSo.

Considerando os agentes infectantes individuais envolvidos, obtiveram-se os seguintes resultados:

QUADRO 5

Número de semanas até ficar isento de infecção

Tratamento	<4	4	CANDIDA ALBICANS 6 8 10	10+	Pior	Total
Creme A	2	15	-	-	-	17
Canes te n	2	18	_ _	-	-	20
Ecostat	1	16	-	-	-	17
T inefex	-	-	_ _	-	16	16
T ineaderm	-	—	— — _		24	24

MICROSPORUM

T ratamento	<4	4	6	8	10	10+	Pior	Total
Creme A	2	17	-	-	-	—	—	19
Canes ten	-	-	-	-	-	-	21	21
E cos ta t	-	-	-	-	-	-	19	19
Ti ne fex	-	-	-	-	-	3	17	20
T ineaderm	-	-	-	-	-	3	16	19
			T.	RUBRUM
T ratamento	<4	4	6	8	10	10+	Pior	Total
Crema A	3	20	—	—	—	—		23
Canes ten	-	-	-	-	-	-	11	11
Ecos tat	-	-	-	-	-	1	25	26
T inefex				-	1	20	—	21
T ineaderm	-	—	—	—	-	19		19

990

BO/PT/17301C

-15QUADRO 5 (continuação)

	T. MENTAGROPHYTES
T ratamento	< 4	4	6 0	10	10+	Pior	Total
Creme A	2	17	-	-	-	-	19
Canesten	-	-	-	-	-	20	20
Ecostat			-	-	-	15	15
T inefex	-	-	-	1	15	1	17
T i neaderm	-	-	1	-	24	-	25
			E. FLOCCOSUM
Tratamento	<4	4	6 0	10	10+	Pior	Total
Creme A	1	19	-	-	-	-	20
Canesten	-	-	-	-	-	24	24
Ecostat		-	-	-	-	25	25
T inefex	-	-	-	1	2	10	15
T ineaderm	-	-	-	-	4	18	22
A partir	destes	quadros é	evidente	¹ que	o Creme A	, Canes
ten e Ecos tat	são	ap roximadamente	igualmente eficazes no	t ra ta men

to com infecções por Candida. Por outro lado, Canesten e Ecostat não foram sucessidas com outras infecções. Tinefex e Tineaderm isentam de infecção com T. Rubrum, T. Mentagrophytes e E. Floccosum euentualmente, embora nâo tão rapidamente como o Creme A.

Por outro lado falham com infecções por Candida. Só o Creme A é consistentemente sucedido com o Microsporum.

Isto significa que se a diagnose é desconhecida, o Creme A tem uma clara vantagem na velocidade e eficácia.

Não se observaram quaisquer reacções adversas neste ensaio.

A actividade excepcional do Creme A pode ser explicada em termos da penetração das células da pele e fúngicas e na reteri ção dos ingredientes activos dentro dessas células.

A este respeito, a parede celular tem uma série de funções importantes nos fungos. Ela determina a forma característica de uma célula, pois quando é removida por tratamentos enzimát_i

990

Bq/PT/l7 3 01C

-16cos ο protoplasto resultante é sempre esférico. Consequentemente, a forma como um fungo cresce, quer seja uma mi cela ou uma levedura, e a gama de estruturas que pode produzir são um resultado directo dos seus componentes da parede celular e das maneiras como estes são incorporados na parede durante o crescimento. Igualme_n te importante, é o facto da parede actuar como uma interface entre o protoplasto e o ambiente. Ela protege a célula da lise osmótica e talvez dos metabolitos de outros organismos, mas ao mesmo tempo tem de se manter permeável a gases e enzimas nutrientes. Além disso, a parede celular actua como um local de ligação para essas enzimas e pode ter propriedades antigénicas que medeiam as interacçães dos fungos com outros organismos.

As paredes fúngicas contém uma mistura de componentes da matriz fibrilhares e amorfos. Os fibrilhares incluem quitina e ce lulose, ambos polímeros ligados B(l-4) e formam uma rede de micro fibrilhas que conferem rigidez à parede. Os componentes amorfos incluem proteínas, mananas e glucanas ligados B(l-3) e (l-3) e es tão geralmente mergulhados dentro da rede fibrilhar.

A quitina é suficientemente comum para ser considerada um componente característico da parede dos fungos.

As mananas substituem frequentemente quitina ou glucanas nas paredes das leveduras.

Em relação à pele, a principal função da epiderme é de produzir uma película protectora, o estrato córneo que protege o organismo de secagem e agressão externa. Contudo, embora se saiba a importância dos estratos córneos, as investigaçães sobre a base celular da sua permeabilidade tem sido impedidas pelas dificuldades extraordinárias na sua conservação para estudo ultra-estrutural. Embora o estrato córneo seja muito fino, é impressioz nantemente forte e resiliente. E altamente impermeável à água e 3 maior parte das substâncias polares mas substâncias lípidas solúveis, dependendo do seu comprimento de cadeia, ramificação, saturação e sistema veículo de distribuição conseguem penetrar a ep_i derme.

Os corpos lamelares epidérmicos (corpos de Odland, cerat_i nossomas, grânulos de revestimento da membrana) são organelos

990

SQ/PT/17301C

-17ovóides de 0,1 - 0,3 yun que são sintetizados no estrato espinhoso e no estrato granuloso. Parecem estar embalados no retículo endoplasmático liso e contêm, como tem sido divulgado,pclissacáridos, enzimas hidrolíticas e lipidos no estrato granuloso médio a superior. Reúnem-se no apex e periferia da célula onde o seu z

conteúdo é expelido para os espaços intercelulares. E provável que o corpo lamelar possa estar envolvido em diversas funções ep_i dérmicas. Uma das mais importantes pode ser a deposição de materiais intercelulares ricos em lipidos que são necessários para a barreira de permeabilidade epidérmica e após a secrecção, o material denso e em disco fica em domínios intercelulares discretos, expandindo assim muito os espaços intercelulares do estrato granjj loso superior. As imagens por fractura de congelação de corpos lamelares mostram o seu conteúdo principalmente na fractura em secção, o que sugere que contêm uma predominância de materiais polares.

Considerando agora o modo de acção do Creme A , a grise_o fulvina distribui-se preferencialmente no estrato córneo e entra nas camadas córneas por forças de difusão sendo transportada pelo fluido extracelular e suor através das camadas de células epidérmicas. Ela atinge concentrações que excedem as do soro aparentemente devido a uma distribuição favorável nas células da camada córnea. Esta distribuição á devida, provavelmente, à ligação pro teica reversível e à elevada solubilidade da droga. Se a griseofulvina fosse aplicada topicamente sem outros constituintes do Creme A, haveria um rápido fluxo de griseofulvina para dentro e para fora da pele, o que significaria que não existiria fonte de ligação específica para manter a griseofulvi na na epiderme, mas os outros constituintes do Creme A dão a estabilidade de ligação necessária e à medida que os fungos atacam as camadas da pele, a griseofuivina é capaz de invadir, com sucesso as paredes fúngicas e provocar uma quebra em θ(ΐ-3) e (l-3). A base do Creme A é semelhante às secrecções sebáceas da pele humana, dando portanto um veículo que penetra as camadas da epiderme, facilitando assim a absorção dos componentes fungicidas do Creme A. 0 resorcinol alivia o prurido. 0 fenol precipita as proteínas e assim a quebra dos componentes da parede da célula fúngica, permitindo a_s □ 8 990

BQ/PT/17301C

-18sim a penetração da griseofulvina nas hifas fúngicas. A griseofulvina provoca uma alteração morfológica nos fungos, i.e. o for. mato oval normal das hifas torna-se do tipo espiral, aumentando assim a área de superfície de forma que os fungos possam ser de novo atacados pelo resorcinol e undecenoato de zinco, o que por sua vez provoca toxinas que produzem a morte fúngica.

Embora seja possível postular um mecanismo para a acçãc do Creme A deve-se entender que este é baseado em especulação e de facto a preparação é de uma eficácia surpreendente indicando que está envolvido um efeito inesperadamente dramático.

Prepararam-se outras formulaçães exemplificativas para avaliar a importância dos diversos ingredientes da seguinte forma :

Exemplo	2	- como o	Creme	A	mas	omi ti ndo	a	griseofulvina
Exemplo	3	- como o	Creme	A	mas	omitindo	0	resorcinol.
Exemplo	4	- como o Creme de zinco.	A	mas	omitindo	0	undecenoato
Exemplo	5	- como o	Creme	A	mas	omitindo	0	fenol.

A preparação de cada um dos Exemplos 2 a 5 foi testada in vitro contra culturas de extracto contínuo dos seguintes tipos:

T. rubrum T. mentagrophytes E. floccosum Microsporum Candida

A contagem dos esporos foi efectuada com intervalos de 2 horas.

Os resultados estão apresentados nos gráficos das Figs. 2-5. Observar-se-á que o largo espectro de actividade é apreciavelmente afectado de forma adversa nos Exemplos 2-5, mostrari do a importância de se utilizarem todos os quatro ingredientes a_ç tivos em combinação. A Fig. 1 representa um exemplo de controlo usando Creme A omitindo todos os ingredientes activos.

990

BO/PT/17301C

-19Os testes in vitro foram repetidos aumentando o alcance dos quatro ingredientes activos, um de cada vez, 1,5 vezes, nos Exemplos 6-9. Em cada caso os resultados foram essencialmente os mesmos da Fig. 1, mostrando que o aumento das proporções dos ingredientes não tem grande valor.

Os testes in vitro foram repetidos diminuindo cada um dos quatro ingredientes activos, um de cada vez, em 2/3, nos Exemplos 10 - 12. Em cada caso obtiveram-se gráficos semelhantes à Fig. 1 mas ligeiramente menos inclinados, mostrando que a redução nos i_n gredientes activos produz uma redução correspondente na actividade.

Exemplo 13 - Preparou-se uma preparação de champô, misturando os seguintes ingredientes:

Essência spirit de sabão até 100

Resorcinol 0,19B

Fenol liquefeito BP 0,998

X

Álcool isopropílico 0,900 Griseofulvina 1,9 Undecenoato de zinco 0,05

Exemplo 14 - Preparou-se uma preparação de espuma de banho, misturando os seguintes ingredientes:

Benzeno-sulfonato de laurilo e sódio para 100

Resorcinol 0,195

Fenol liquefeito BP 0,991

X

Álcool isopropílico 0,900 Griseofulvina 1,6 Undecenoato da zinco 0,06

Exemplo 15 - Preparou-se uma preparação de tinta (verniz) misturando os seguintes ingredientes:

Colódio flexível para 100

Resorcinol 0,199

Fenol liquefeito BP 0,987

X

Álcool isopropílico 0,898 Griseofulvina 1,0 Undecenoato de zinco 0,08

990

BQ/PR/l7301C

Exemplo 16 - Preparou-se uma preparação de tinta (verniz), misturando os seguintes ingredientes:

Acetato de amilo para 100 Resorcinol 0,196 Fenol liquefeito BP 0,989 Álcool isopropílico 0,899 Criseofulvina 2,1 Undecenoato de zinco 0,09

Em cada caso, a preparação dos Exemplos 13 a 16 foi testja da i n v i tro como se descreveu acima e deu resultados corresponderi do a uma combinação dos gráficos das Eigs. 2-5, i.e. mostrando tjo das as culturas um nivelamento da contagem dos esporos após 2-4 horas.

pH da preparação do Exemplo 1 mostrou estar na gama de

5,2 a 5,6, o que é aceitável para uso dermatológico. Obtiveram-se valores de pH igualmente aceitáveis para as preparaçães dos Exemplos 6 a 16, de uma maneira geral dentro da gama de 3 a 9, pelo que não foi necessário tamponamento.

Deve, evidentemente, entender-se que o invento não se des. tina a ser restringido aos pormenores dos Exemplos acima.

Claims

reiv/indicaçQes

1 - Processo de preparação de uma preparação tópica para uso no tratamento de doenças fúngicas caracterizado por se associar um agente activo fungicida compreendendo griseofulvina com resorcinol e fenol.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se associar ainda undecenoato de zinco.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se associar ainda uma base de pomada.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do por a base de pomada compreender cera de parafina amarela mole e lanolina hidratada.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se associar ainda um solvente álcool.
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, caracterizado por o resorcinol, fenol e griseofulvina serem associados na gama de 0,01-2,4 partes em peso de resorcinol para 0,06-13,5 partes em peso de fenol para 2,5 partes em peso de griseofulvina.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza do por a gama ser de 0,03-0,8 partes em peso de resorcinol para 0,18-4,5 partes em peso de fenol para 2,5 partes em peso de griseofuivina.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a gama ser de 0,1-0,2 partes em peso de resorcinol para 0,8-1,0 partes em peso de fenol para 2,5 partes em peso de griseofulvina.
9 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a proporção de resorcinol:fenol estar na gama de 1:1,37 a 1:75.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a gama ser de 1:2 a 1:25.

68 990

BQ/PT/l73O1C

-2211 - Processo de acordo com a reivindicação IO, caracterizado por a gama ser 1:5 a 1:7.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a proporção de undecenoato de zinco ser de 0,0007 a *9,15 partes em peso em relação a 2,5 partes em peso de griseofulvina.

13 - Processo de acordo com. a reivindicação 12 , caracteri zado por a proporção ser de 0,002 a o, 05 partes em peso . 14 - Processo de acordo com a reivindicação 13 , caracteri zado por a proporção ser de 0,008 a 012 partes em peso . 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracteri-

zado por compreender, em partes em peso:

resorcinol 0,16 fenol 0,9 i sopropano1 0,918 griseofulvina 2,5 undecenoato de zinco 0,01 base emoliente para 100

Li sboa , 13. í-tiR. 193?