JPH03504237A - 局所製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局所製剤 （技術分野） 本発明は排他的ではないが、とくにヒトの皮膚および爪の菌疾患治療用の局所製 剤に関する。

（従来技術） ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　）属のかびによって生産される一般式 Ｃ７７Ｈ７７ＣＩＯ６（７−クロロ−４，６−シメトキシクマランー３−オン− ２−スピロ−１’　−（２’−メトキシ−６’−メｆルシクロへキス−２′−工 ン−４′−オン）ノグリセオフルビンは効果的殺菌剤として周知である。

従来皮膚および爪の歯疾患（或は症状）の治療はグリセオフルビンの経口投与に より処置されてきた。

ヒトの皮膚および爪の治療に対する経口投与は好ましくないにもかかわらず、安 全で有効なりリセオフルビン含有局所製剤を充分に製造確立することは困難であ った。グリセオフルビンは通常元来水不溶性の細粉床体として得られる。該物質 はアルコールのような種々の有機溶媒には可溶であるが、溶解したグリセオフル ビンは患者の皮膚或は爪の菌体内に容易には到達せず、従って、上記殺菌剤の充 分なそして持続的な菌体への退入が達成されない場合、菌感染撲滅には、長期治 療、おそらく数ケ月の治療期間の延長を要するであろう。グリセオフルビンに関 する上記問題を招来する理由の一つは、上記溶解物質が菌体の内外をあまりにも 通過し易い傾向にあり、効果的治療目的達成に要−する上記物質の充分な滞留時 間を保持することが困難であることに在るであろう。

この上記物質の上記菌体内への滞留時間の延長促進剤として上記グリセオフルビ ン含有局所製剤に調合すべき種々の物質が提案されてきた。例えば英国特許Ａ　 １５２５１２０公報、同１５３８９０３号公報および米国特許第３９３２６５３ 号明細書には２−ピロリドンおよびＮ−アルキル−２−ピロリドンを添加した上 記グリセオフルビン含有局所製剤が記載されている。しかしながら、効果的治療 を得るには、皮膚透過性と共に菌体への透過および菌体中への上記滞留性におい てまだ充分とは言えなかった。熱論、製剤製造に用いられる物質は全て、良好な 皮膚適合性を有し、皮膚への副作用はほとんどないか或はゼロの傾向を有しなけ ればならない。

本願発明の目的は改善された皮膚適合性を有し、菌感染症に対しその有効かつ迅 速な治療のかなうグリセオフルビン含有局所製剤を提供することにある。

（発明の開示） 本発明によると、グリセオフルビンからなりレゾルシン及びフェノールをも含有 する活性殺菌剤を有する菌症状治療用局所製剤が提供される。

上記製剤が、ヒト皮膚に局所投与されると、上記レゾルシン／フェノールの組合 せが上皮のＳ−Ｈ結合を弱め、このため上記活性殺菌剤の上記吸収を促進するも のと信じられている。さらに、上記レゾルシン／フェノールの組合せは上記菌体 への上記殺菌剤の流入を促進するために菌体壁のβ、１−４グルコサミンを破壊 する。この効果は劇的であり、驚くべきことに菌症状の迅速かつ有効な治療が可 能である。さらに上記レゾルシン／フェノールの組合せはと（に皮膚適合性であ りそのため炎症或は他の皮膚副作用がこれらの物質のために起り得る傾向はほと んど或は全くない０ グリセオフルビンは一連の菌感染症に関して巾広い作用を有する殺菌剤である。

さらに広い殺菌スペクトルを得るために更なる殺菌剤、ことにウンデシレン酸亜 鉛を添加することが好ましい。

これに関して、菌症状は異種の菌の存在によって起こるために有効な治療には充 分に広いスペクトラム活性を有する殺菌剤を用いる必要がある。ウンデシレン酸 亜鉛は局所製剤用としての周知の殺菌剤である。しかしながら、本発明において グリセオフルビンとの併用により、予想を上まわる驚くべき効果が得られた。こ のことは、グリセオフルビンとウンデシレン酸亜鉛が相互に補完し合い、通常遭 遇する種々多数の菌種に対して極めて有効な例外的に広いスペクトラム活性をも たらすことを意味している。又、さらに、予想を絶する適合性も得られ、皮膚及 び菌体への上記所望の透過と滞留に及び上で論述したよ５な皮膚への副作用の所 望の回避に上記亜鉛塩はなんら影響を及ぼさない。

又、特に上述したウンデシレン酸亜鉛とグリセオフルビンを組み合せることによ って、該製剤は殺菌作用と共に抗菌作用を合わせ持つので、それにより菌或は細 菌由来の皮膚二次感染を防御する。

本発明による上述の製剤の成分即ち、グリセオフルビン。

レゾルシン、フェノール及びいくらか小量のウンデシレン酸亜鉛は適当な基剤、 媒体或は上記製剤の所望の物理的形体に応する溶媒と混合してもよい。従って軟 膏剤として形成する場合は適切な軟化基剤が含有される。

ふされしい軟化基剤としては皮膚適合性組成物であるものがよ（それにより上記 製剤の皮膚透過性を増し、その為に上記製剤の上記活性成分の吸収が促進される 。ことに黄色軟パラフィン及び含水羊毛脂の混合物から成る上記基剤がよ（（等 重量ずつの、或はそれに近い配分が好ましい）、ヒト皮膚にとりわけ適合性を有 するものがふされしい。羊毛脂はヒト皮膚の皮下分泌物に類似している。それ自 体は皮下組織に対する易吸収性を有しないが、上記黄色軟パラフィンとの混合に より表皮に対する易透過性を有するよ５になる。

上記含水羊毛脂／黄色軟パラフィン混合物が好ましいが、適切な軟膏基剤を用い てもよく、該軟膏は水中油又は油中水のものであってよい。すなわち、パラフィ ン、オイル。

脂肪及びワックスの組合せは所望の貫例に従って選択される。上記軟膏基剤は植 物油、脂肪酸の合成エステル或はラードのような動物脂肪、或は羊毛脂、或は羊 毛アルコール或はマクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌｓ　）を軟パラフィンのよう な不活性基剤と共に含有していてもよい。水中油彩乳化剤例えばセトリミド（ｃ ｅｔｒｉｍｉｄｅ　）乳化ワックス或はセトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏ ｇｏｌ　）乳化ワックスのような乳化ワックスを無水基剤に交ぜてもよい（ただ し、その場合に水を添加する）。

本発明による製剤はクリーム状すなわち水中油或は油中水タイプの半固形乳濁液 になされてもよい。水性クリーム用乳化剤は一般に乳化ワックス及びナトリウム カリウム石ケン、アンモニウム石けん及びトリエタノールアミン石ケんを含有す る。油性クリームは羊毛脂、羊毛アルコール。

蜜蝋、カルシウム石けん、ソルビタンエステル類のよ５　す乳化剤で調製しても よい。

又、本発明による製剤はペイント或はフェスすなわちヒト皮膚に付着する本質的 水性品として形成されてもよい。

通常、フェス基剤としてはベンゾイン、調製されたストラックス或はトルバルサ ムのようなレジン基剤をエーテル性溶液に溶解して用いられる。コロジオン及び アミルアセタートは他の例である。

さらに、本発明による製剤は半固形品であるペーストとして形成されてもよい。

通常ペーストは、軟又は液状パラフィンと或はグリセリン、植物粘液質又は石け んで形成された非油性基剤と混合した微粉末固体がその大部分を占める。

又、さらに、本発明による製剤は、アルコール及び／或はグリセリン或は他の溶 媒及び／或は軽油性物質のような物質を含有する水性品であるローションとして 形成してもよい。

他の製品形体も可能である。本質的にグリセオフルビン／フェノール／レゾルシ ン場合によってはウンデシレン酸亜鉛の組合せが重要であると考えられている。

そこに包含されるどんな媒体、溶剤そして基体は上記主成分適用を補助するだけ のものであり、従って適切な性質を有するものであればよ（、基体、媒体或は溶 剤を全（使用せずに或はその最小量だけを用いて上記主成分を使用することさえ も可能である。例えばエアロゾールとして用いてもよ（、布状帯、組織保護帯、 中敷などの不活性基質に吸収させてもよい。ことに中敷として利用する場合には 、本発明の製剤は、汗のよ５に本発明の上記活性成分を治療上皮まで放出する手 助けを成し得る体内からにじみ出た体液を収納し得る活性炭のような適切な材料 に吸収させてよい。

なお、本発明による製剤はいろいろなものを包含して製品とし得、上記製品が上 記製剤用媒体を決定したつ、基体を添加する必要がなくなったりする。ことに、 本製剤はシャンプー又はバスホーム（ｂａｔｈ　ｆｏａｍ　）或は他の石鹸−又 は−界面活性剤含有クレーンジングなどのようなものに含ませてよい。従って、 本製剤は石鹸精或はグリーンソフト石鹸精或はラウリルベンゼンスルホン酸ナト リウム、ソディウムステアレート、アセチル化ラノリン、セチルアルコール、ラ ウリル硫酸ナト１，１ウム或はその他局様のものを含有してよい。

上記製剤は上記グリセオフルビンと他の成分との均質混合を促進する溶剤で形成 してもよい。適切な溶剤ならば使用可能であり、製剤が軟膏或はクリーム或は口 ゛−ジョン或はその他同類の形体の場合、或は活性炭のような基質で上記製剤を 吸収したり、エアゾール形で噴霧したりして、上記製剤の散乱があった後、該製 剤が蒸発により除去され得る場合においては上記溶剤は患者の皮膚又は爪に投与 される上記局所製剤の一部分となってもよい。

と（に好ましい実施態様においてはイングロビルアルコール、メタノール、エタ ノール、或は工業用アルコールことにイングロバノールのよ５なアルコールが上 記溶剤として用いられる。又、上述のアルコールはことに優利である。

なぜならばそれらはグリセオフルビン及びウンデシレン酸亜鉛をも溶解するので 過度の刺激性或は収斂性を招来しないという点において皮膚適合性を有するから である。

さらに、なお、上記製剤は望みに応じて他の成分を含み得るが、活性成分が皮膚 及び菌細胞壁への良好な透過性及び滞留性を保証し、かつ皮膚副作用の易起性の 偽似皆無性を保証せんがために更なる成分の添加は最小域にとどめるのが望まし い。ことに皮膚孔を塞ぎかねない固形酸はゴム様材料は一般に望ましいものでは なく、又、皮膚副作用の原因として周知の抗細菌或は抗菌剤或は他の物質の補足 的添加も、その添加がやむを得ない場合を除き望ましいものではない。

イオン性材料を少晋用いて上記製剤を形成した場合、そのｐＨは許容範囲内に納 まる傾向にある。上記製剤がウンデシレン酸亜鉛を含有する場合も同上である。

すなわち、その時のｐＨは５〜６の範囲内になる傾向がある。他のイオン性材料 、例えばシャンプー或は同様にイオン界面活性剤を有するものを上記製剤が含有 する場合には所望ＯｐＨ値を得るために緩衝液を加えることが必要かつ望まれる 。

一般にｐＨは３〜９、ことに５〜６の範囲内が望ましい。

緩衝液としては例えば燐酸水素ナトリウム、同カリウム。

クエン酸水素ナトリウム、同カリウム、酒石酸水素ナトリウム、同カリウムのよ ５な酸性塩の１つと共に乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、水酸化コハク酸 のような酸を用いるのが好ましい。

他の非治療性添加物、例えば芳香体等を混入させてもよい。

添加成分の割合に関しては上記レゾルシン：フェノール；グリセオフルビンの比 が重要である。その最適割合は０．１６＋０．９：Ｚ５である。当該割合におい て上記グリセオフルビンの所望の透過及び滞留を得るに充分なフェノールとレゾ ルシンを得る。レゾルシンと７エノールの比率をさらに高くすることは可能であ るが満足すべき上述の透過／滞留を得ることができない。又、逆に上記比率をよ り低くすることは可能であるが上記透過／滞留を減少せしめる。

以上のことから上記レゾルシンとフェノールの比の許容範囲は グリセオフルビン　２．５　　重量部に対してレゾルシン　０．０１−２．４　 　重量部フェノール　０．０６〜１３，５　　重量部であり、好ましくは グリセオフルビン　２．５　　重量部に対してレゾルシン　０．０３〜０．８（ ことに０，１〜０．２）フェノール　０．１８〜４．５（ことに０．８〜１．０ ）がよい。

上記範囲において、フェノールに対しレゾルシンの比を大にすることは可能であ るが、レゾルシンに対しフェノールの量比が優っている方が好ましい。従って上 記レゾルシン：フェノールの量比は１　：　１．３７〜１ニア５、好ましくは１ ：２〜１：２５、ことに１：５〜１ニアがよい。

一方２．ウンデシレン酸亜鉛の最適量に関しては、上記グリセオフルビンのそれ に対して極く小量がよい。事実、上記グリセオフルビンの抗菌活性を充分に補足 するために上記亜鉛塩を極く少量で使用するだけで７エノール／レゾルシンの上 記高い効果すなわち上記透過性／滞留性の増大が得られるということは本発明の 予期せぬ利点である。従って上記亜鉛塩の添加量はグリセオフルビン２．５ｆＬ 皿ＦｆｌＮＣ対して０．０００７〜０，１５、ことに０．００２〜０，５、さら にはＯ，ＯＯ８〜０．０１２重量部が好ましい。

溶剤を用いる場合はグリセオフルビンＺｓＭＭｇＫ’Ｎして０．０６〜１３．５ 、ことに０．２〜４，５、さらには０．７〜１．１重量部が好ましい。

上記製剤のグリセオフルビンの量比は本製剤の形体性質に寄っている。軟膏剤形 又はクリーム形その値開類形体の製剤が軟化性又は類似の基剤を有する場合には 上記グリセオフルビンの量比は製剤の全重量の約２．５％である。好ましい量比 としては０．２〜３７．５係、と（に０．５〜１７．５％、さらには２〜３％の 範囲がよい。他の製剤形体の場合にはグリセオフルビン含有量を変えてよい。な お、その製剤を基質に吸収させているか又はエアゾールとして用いるために上記 基剤を用いない場合、すなわちグリセオフルビン含有量比は製剤全重量の約５０ ％、その範囲は２５〜７５％、ことに４０〜６０％がよい。

（本発明の最良の実施態様） 本発明を以下の実施例により更に詳細に記載する。ここで用いられる量比はすべ て重量比である。

（実施例１） 以下の成分を指示割合で混合した。

レゾルシン　　　　　　　　０．１６０液状フエノール　　　　　　０．９００ イソグロビルアルコール　　０．９１８グリセオフルビン　　　　　λ５００ ウンデシレン酸亜鉛　　　　０．０１ 少晋のレゾルシン／フェノール／イソプロピルアル）　−ルはバルク貯蔵溶液か ら得られた。上記基質は黄色軟パラフィンＢＰおよび含水羊毛脂ＢＰの等重量部 の混合より形成された。

生成した混合物は滑クリーム形体であった。該クリームは皮膚科学的に容認性で あり、貯蔵安定かつ以下の広範囲の菌感染に対して有効であった。

小胞子菌（Ｍ） マイクロスボルム・アウドウイニ　（Ｍ、ａｕｄｏｕｉｎｉｉ）マイクロスボル ム・カニメ　　　　（Ｍ、　　ｃａｎｉｓ）マイクロスボルム・コー’ｒ　イ（ Ｍ、　　ｃｏｏｋｅ　ｉ　）マイクロスボルム・ジストルトラム（Ｍ、ｄｉｓｔ ｏｒｔｕｍ）マイクロスボルム・エクイヌム　　（Ｍ、　　ｅｑｕｉｎｕｍ）マ イクロスボルム・フェルキネラム（Ｍ、　　ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ）マイクロ スボルム・フルベン　　　（Ｍ、　　ｆｕｌｖｅｎ）マイクロスボルム・ガリナ ネ　　　ＣＭ−ｇａ　Ｉ　ｌ　１ｎａｅ　）マイクロスボルム・ギプスム　　　 ＣＭｏｇｙｐｓｕｍ）マイクロスボルム・ナヌム　　　　（Ｍ、　　ｎａｎｕｍ ）マイクロスボルム・ベルシコロール（Ｍ、ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）マイクロス ボルム・プレフクス　　（Ｍ、　　ｐｒａｃｃｏｘ）マイクロスボルム・ラセモ スム　　（Ｍ、　　ｒａｃｅｍｏｓｕｍ）マイクロスボルム・ファンプルセセミ （Ｍ＋　ｖａｎｂｒｕｓｓｅｓｈｅｍｉｉ）バクセンキン（Ｔ） トリコフィトン・コンセントリクム（Ｔ、　　ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ）トリ コフイｌ−７−ｘクイｙｚム（Ｔ、　　ｅｑｕｉｎｕｍ）トリコフィトン・ボウ ルビリ　　　（Ｔ、ｇｏｕｒｖｉｌｌｉｉ）トリコツイト／・メンタグロフィテ ス（Ｔ、ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）トリコフィトン・ルプルム　　　　（ Ｔ、　　ｒｕｂｒｕｍ）トリコフィトン・ショグンライニ（Ｔ、　　ｓｃｈｏｇ ｎｌｅｉｎｉｉ）トリコフィトン・シミ　　　　　　（Ｔ、　　ｓｉｍｉｉ）ト リコフィトン・トンスルアウス　（Ｔ、ｔｏｎｓｕｒａｕｓ）トリコフィトン・ フェアルコスム　（Ｔ、　　ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）トリコフィトン・ビオラセ ウム　　（Ｔ、　　ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）トリコフィトン・ヤオウデイ　　　（ Ｔ、ｙａｏｕｄｅｉ）エビデルモフィト７−フロコスム　（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐ ｈｙｔｏｎ　　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）カンジダ・アルビカンス　　　　　（Ｃａ ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）上記クリームは次の症状に対しても有効であっ た。

栄養性潰瘍　　　欝滞潰瘍 乾解症　　　　　凍傷 静脈瘤性湿疹および鬼痒症 上記クリームによる治療によれば、通常の治療で治癒までに６−１２ケ月を要し 得る爪感染症に対して最大４週間の治療で効果があった。

実施例１のクリーム製剤によって、治療期間は激減し、さらに全身的副作用は皆 無に等しい。

実施例１のクリーム製剤の効果と有用性を確認するために下記のように臨床試験 を実施した。

菌症状を被った患者を無差別に選択し”クリームＡ”（実施例１の製剤）を３０ Ｐの白色アルミニウムチューブで施した。各被験者は毎日上記クリームを皮膚の 患部に塗るよう求められた。上記患部の広さと度合いを治療前後で記録し、撮影 した。被験者は１週毎に検査を受けさらに皮膚及び爪の掻片を顕微鏡検査に供し 、次いで研究所で培養に付した。皮膚及び爪の数ケ所の切片を３０％ＫＯＨ溶液 で温侵後菌成分確認試験を行った。０．７％システィンで補強されたサボウラウ ドの（５ａｂｏｕｒａｕｄ　’ｓ　）デキストローゼアガールに皮膚及び爪の切 片を播いて３７℃で１４日間インキ−ベートし皮膚糸状菌及びイーストを単離し た。１クリームＡ’による治療は臨床的改善後２週間に渡り続けられた。被験者 には常時使用製剤による副作用及び不都合はなかったかどうか確認した。又、治 癒確立後６ケ月間の追跡調査を行った。

（結果） 本試験に参加した６、２３０人の被験者は年令、性別、感染程度、健康度合いな どを問わず種々の診断を有するあらゆる患者の中から、選ばれた。原因菌は トリコフィトン・ルプルム　　　　　　（Ｔ、ｒｕｂｒｕｍ）トリコフィトン・ メンタグロフィテス（Ｔ、　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）エピデルモフィト ン・フロコスム　　　（Ｅ、ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）マイクロスポルム　　　　　 （Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）カンジダ・アルビカンス　　（Ｃａｎｄｉｄａ　ａ ｌｂｉｃａｎｓ）感　染　菌　　　　　　　　　　　　　　　感染患者数トリコ ツイト７−にプルム　　　　　（Ｔ、　ｒｕｂｒｕｍ）　　　　　　　　　　　 　１０２０トリコフィト７−メンタグロフイテｘ（Ｔ、　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ ｙｔｅｓ）　　　　　　　１２２０エピデルモフイトン・フロコスム　（Ｅ、　 　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）　　　　　　　　　　　　８００マイクロスボルム　　 （Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）　　　　　　　　２２０カンジダ・アルビカンス　 　（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　　　　　　　　２９７０第２表 原　因　菌　　　　　　　　　　　　　診断症状トリコフィトン・ルプルム　　 　　　（Ｔ、　　ｒｕｂｒｕｍ）　　　　　　　　末梢血’ｆｔ症：　　９％ト リコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔ、　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）　 　　　（ｊ失ａ貧血＝２８％エピデルモフィトン・フロコスム　　（Ｅ、　　ｆ ｌｏｃｃｏｓｕｍ）　　　　　　　乾ｆｍ　　　　’　　１％マイクロスポルム 　　　（λＵｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）　　　　　心血管障害：　５％第３表 臨床的診断　　　　　　　　計　　治癒　　未治癒　　副作用（考察） ”クリームＡ＃はそれを施した９９．９８％の被験者で有効であった。副作用の ため治療を中止した０、０２％には無効であった。１クリームＡ“は広範囲スペ クトラムを有する殺菌剤であることが分かつた。”クリームＡ“による治療終了 後、６ケ月間の上記追跡調査において再発例の報告はなかった。この知見は、以 下に説明する１クリームＡ＃の試験管内結果と一致する。

（二重盲検試験） 実験方法及び被験者の選択方法は上述の試験と同様に行った。被験者には標準薬 かグラセボ、或は１クリームＡ“のいずれかが手渡されることを告げた。被験者 は全て両足に菌感染を有していた。

被験者を無作為に５０人のブロックに分けた。５０人の被験者を有するどのブロ ック内にも上記第１表で示した通常の菌感染どれもがほぼ同数になるようにした 。−見して区別のつくクリーム含有附号付きチューブが処方された。

各被験者は２本のチューブを受は取り、右足用に１本、左足用に他の１本を用い て、相異なる治療を同一被験者で比較し得るようにした。

第４表は治療４週後の結果をそれぞれ対比的に示したものである。

第４表 治療４週後における治癒および非治癒例数クリームＡ　　カネステン　エコスタ ト　ティネフェクス　ティネデルムＣＮＣＮＣＮＣＮＣＮ カネステン　Ｃ：　５　　Ｏ Ｎ：２３０ エフスタト　Ｃ：１０５Ｏ Ｎ：１０００２４ テイネ７エクスＣ：０　　　００　　　００　　　　。

Ｎ：　　１９　　０　５　　　１６２　　２５テイネフエクスＣ：０　　　００ 　　　００　　　　。

Ｎ：　　１９　　０　　５　　　１６２　　　２５テイネデルム　Ｃ：０　　　 ００　　　００　　　００　　　　。

Ｎ：４０　　０　　５　　　１３９　　　２２０　　　２０計　　　　　　　： 　　９８　　０　　２０　　７６１７　　８１０　　　８７　　０　　１０９上 記表において、例えばクリームＡとカネステンの組合せでは、“クリームＡ“で 一方の足の患部を及びカネステンで他方の足の患部を治療した被験者の中で５人 が両足とも本期間中に治癒したこと、及び上記被験者の中で５クリームＡ“で治 療した方の足が治癒しカネステンで治療した方の足は治癒しなかった人が２３人 いたこと、そして、′クレームＡ“で治療しなかった足は治癒しなかったことを 表わす。又、′クリームＡ”で治療しなかった足は治癒しなかった。

本試験で使用した上記膜々の薬剤に関して以下の結果を治癒までに要した期間（ 週） カンジダアルビカンス 治療薬剤　　＜４　４　　６　８　１０　１０＋　悪化　　計クリームＡ２１５ −−−−　　　　　　　　　１７カネステン　　　２１８−−−−　　　　　　 　　２０エコスタト　　　１１６−−−−　　　　　　　　　　１７テイネフエ クス　　−１６１６ テイネデルム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４ 　　　２４マイクロスポルム 治療薬剤　　＜４　４　　６　　ｓ　　ｔｏ　　ｔｏ十　悪化　　計テイネフエ クス　　−−−−−３１７２０テイネデルム　　　　　　　　　−−−−３１６ １９トリコフィトン・ルプルム 治療薬剤　　＜４　４　６　８　１０　１０＋　悪化　　計クリームＡ３２Ｏ− −−−２３ カネステン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１１１エコスタ ト　　　　　　　−−−−１２５２６テイネフエクス　　　−−−−１２０−２ １テイネデルム　　　　　　　　　−　　　−−−１９−１９トリコフイトン・ メンタグロンイテス 治療薬剤　　（４４６８１０１０＋　悪化　　計クリームＡ２１７−−−−　　 　　　　　　　１９カネステン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２０２０エコスタト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３ 　　　１３テイネフエクス　　−−−−１１５１１７テイネデルム　　　　　　 　　−−１−２４−２５エビテルモフィトン・フロコスム 治療薬剤　　（４４６８１０１０＋　悪化　　計テイネフエクス　　　−−−− １２１０１３フイ不アルム　　　　　　　　−−−−４１８２２コレラの表から 、“クリームＡ″、カネステン及ヒエコスタトはカンジダ感染症に関してほぼ同 等の効果を有することは明らかである。一方、カネステン及びエコスタトは他の 疾患には有効でない。テイネフェクス及びティネデルムハトリコフィトン・ルプ ルム（Ｔ、　Ｒｕｂｒｕｍ　）　、）　！Ｊコフィトン・メンタグロフィテス（ Ｔ、　Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ　）及びエピデルモフィトン・フロコスム （Ｅ−Ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ　）　Ｋ　ヨる感染を最終的に治癒したものの５クリ ームＡ“はど早期治癒はかなわなかった。一方、テイネフエクス及びティネデル ムはカンジダ症には無効であった。′クリーム八“だけがマイクロスポルムに対 して常に有効であった。

このため、診断が不明の場合、“クリームＡ“は治癒の速度と効果において明白 な利点を有する。

５クリームＡ“の上記例外的に極立った活性は皮膚及び菌細胞の前述の透過性及 び活性成分の該Ｍｕ内での滞留で説明できる。

この点に関し、上記細胞の膜は菌における多くの重要な役割を演じる。上記膜を 酵素処理で取り除いた場合生ずるプロトプラストは常に球状を程することから分 かるように、上記膜は細胞の特徴形を決定する。結果として、菌がマイセリウム 様或はイースト様の生長様式を取るか及び菌が成し得る構造の範囲は全くその細 胞壁の成分及びその成分が生長段階でどのよ５に細胞膜に取り込まれるかその様 式に関っている。又、上記膜はプロトプラストと環境の境界として演じることも 同様に重要である。それは浸透溶解及び他の生物からの関与から細胞を保護する 。しかし同時にそれは栄養性ガス及び酵素に対して透過性を保持せねばならない 。又、細胞壁はそれらの酵素の結合部分としての役割も演じて、菌と他の生物と の相互作用を調停する抗原特性を有し得る。

菌の細胞壁は小繊維性及び無定形又はマトリック注成分を含んでいる。該小繊維 性成分はキチン及びポリマーを結びつけたセルロース両Ｂ　（１−４）を含有し 細胞膜に固さを付与するマイクロフィブリルの膜（ネットワーク）を形成する。

上記無定形成分は蛋白質、マンナンおよびグルカンを結合したＢ（１−３）およ び（１−３）を含有し通常上記小繊維膜（ネットワーク）内にはめ込まれている 。

キチンは豊富に存在し菌体の特徴的膜成分として考えられている。

マンナンはイーストの細胞壁内においてキチン又はダルコースに代替することも ある。

皮膚に関して、上皮の第１の機能は保護鞘すなわちその生体を乾燥及び外的襲撃 から守るべき表皮の角質層を創生ずることである。しかしながら、その角質層が 重要であるにもかかわらず細胞基底のその透過性の研究調査は限外構造研究故に その保存が困難であるが為に阻害されてきた。

その角質層は非常に薄いにもかかわらず極めて強靭かつ弾力的である。それは水 及び極性物質には高い不浸透性を示すが、脂質溶解物質はそこでのその鎖長、分 校度、飽和度および伝達物質輸送系いかんによっては上皮透過可能である。

上皮薄板体（オドランド体、ケラチノソーム、膜被覆顆粒）は有隷層及び顆粒層 で合成される厚さ０．１−０．３μｍ程度の卵形小器官である。それらは滑面小 包体内に包含されており、聞くところによればポリサッカライド、加水分解酵素 及び脂質を中部から上部までの顆粒層が包含する。

それらは細胞外部表面及び先端に集まり、そこでそれら内容物は細胞間隙に放出 される。一方、上記薄板体は上皮器官の数個に包含され得る。最重要事項の１つ は上皮の透過壁の構築に必要な脂質に富んだ細胞間材料物質の沈積であり、平円 板状及び密な材料物質が個々の細胞間隙に分泌され、そのため上記上部顆粒層の 該細胞間隙は大いに拡張する。薄板体のフリーズフラクチャー像は第１に横断面 におけるその内容物を示し、薄板体が極性物質材料に富むことを暗示する。

”クリームＡ“の作用モードを考えてみるに、グリセオフルビンは優先的に上記 角質層域に分布し分散力により角質層内に入る。これは細胞外液及び汗によって 上皮細胞層を通過する。そして通過したグリセオフルビンの濃度は血清のそれよ り明らかに高くなり、上記角質層の細胞に好ましく配分される。おそらくこの配 分は可逆性蛋白結合及び本薬剤の高い溶解性に負っている。グリセオフルビンを 局所的に適用した場合、もしも１クリームＡ“中のそれ以外の構成分が無かった ら皮膚内外でグリセオフルビンの急流が生じるであろうし、それはグリセオフル ビンを上皮に保持する特異な結合源が無いことを意味し、又“クリームＡ“中の その他の構成分の存在によって求められる上記結合の安定性が得られかつ菌が皮 膚の上記層を巧撃するように、上記グリセオフルビンは首尾よ（上記菌細胞壁に 侵入し得、上記Ｂ（１−３）及び（１，−３）において破壊を起こす。

１クリームＡ“の基体はヒト皮膚の脂肪分泌物に似ており、従って運搬体として 表皮層を透過して”クリームＡ“の殺菌構成分の吸収を促進する。上記レゾルシ ンはかゆみを和らげ、フェノールは菌細胞壁の蛋白へンスを破壊するために、グ リセオフルビンの菌糸への浸透を可能ならしめる。

該グリセオフルビンは菌の形態的変化を招来し、即ち通常卵形の菌糸をら旋状に し従ってその表面積を増大せしめ、菌を死に到らしめる毒を生起するレゾルシン 及びウンデシレン酸亜鉛の菌に対する再度の巧撃を可能ならしめ得る。

“クリームＡ＃の作用機序を理屈づけることは可能であるが推量に基づいている と考えられる。実際本製剤は想像を絶する劇的作用を内包する驚くべき効果を有 するものである。

さらに上記成分の重要性を認定し得るように次の実施例群を提出した。

実施例２・・・１クリームＡ“とじてグリセオフルビン抜きのものを使用。

実施例３・・・１クリームＡ″としてレゾルシン抜きのものを使用。

実施例４・・・１クリームＡ′としてウンデシレン酸亜鉛を抜いたものを使用。

実施例５・・・”クリームＡ＃とじてフェノール抜きのものを使用。

下記菌種の連続貯蔵培養菌に対する実施例２〜５の各製剤の効果を試験管内（ｉ ｎ　ｖｉｔｒｏ　）で試験した。

トリコフィトン・ルプルム（Ｔ、ｒｕｂｒｕｍ）トリコフィトン・メンタグロフ ィテス（Ｔ、　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）エピデルモフィトン・フロコス ム（Ｅ、ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）マイクロスボルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　） カンジダ　　　　（Ｃａｎｄｉｄａ　）胞子カウントは２時間間隔で行った。

結果を第２〜５図で示した。それによると、広いスペクトラム活性が実施例２〜 ５に渡って、時に有効に作用し又時に無効であることが分かる。即ち、上記４活 性成分を全て組み合せて用いることの重要性を示している。第１図は活性成分全 てを含まない”クリームＡ“を用いて行ったコントロールである。

さらに、上記４活性成分曾をそれぞれ１．５倍に増加して試験管内（ｉｎ　ｖｉ ｖｏ　）試験を行った（実施例６〜９）。結果は本質的に第１図と同じであり、 上記成分の増加による無効性を示した。

次に、実施例１０〜１２において、上記成分をそれぞれ％に減量して同様に試験 管内試験を試みた。どの図も第１図に類似していたが活性成分の減少が効果の相 当する減少を示すやや勾配が寝た図が得られた。

（実施例１３） 下記成分を混合してシャンプー製剤を調製したニレゾルシン：　　　　　　　０ ．１９８液性フエノールＢ　Ｐ　：　　　０．９９８イングロビルアルコール： 　　　０．９００グリセオフルビン：１．９ ウンデシレン酸亜鉛：　　　０．０５ （実施例１４） 以下の成分を混合してバスホーム（ｂａｔｈ　ｆｏａｍ　）形製剤を調製した。

レゾルシン：　　　　　　　０．９５ 液注フェノールＢｐ：　　　０．９９１イングロビルアルコール：　　　０．９ ００グリセオフルビン：１．６ ウンデシレン酸亜鉛：　　　０．０６ （実施例１５） 下記成分を混合してペイント（フェン）製剤を調製した；レゾルシン：　　　　 　　　０．１９９液性フエノールＢ　Ｐ　：　　　０．９８フイソプロビルアル コール：　　　０．８９８グリセオフルビン：１．０ ウンデシレン酸亜鉛：　　　Ｏ，ＯＳ （実施例１６） 以下の成分を混合してペイント（フェン）製剤を調製したニ レゾルシン：　　　　　　　０．１９６液性フエノールＢ　Ｐ　：　　　０．９ ８９イソプロピルアルコール：　　　０．８９９クリセオフルビン：２１ ウンデシレン酸亜鉛：　　　０．０９ 実施例１３〜１６の製剤は、それぞれ上述の試験管内試験に供せられた。その結 果第２〜５図の組合せに相当する図が得られた。すなわち全ての培地における２ 〜４時間後の胞子カウントにおいてレベル低下を示した。

実施例１の製剤のｐＨは５．２〜５．６の間にあり、皮膚病学的用途にかなうも のであった。同様な適合ｐＨが実施例６〜１６の製剤で得られた。一般に３〜９ の範囲であり緩衝剤を必要としなかった０ 熱論、本願発明は上記実施例の詳細に限定されるものではない。

の　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　の臣　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　匡年　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　年臣 八 柿正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年　９月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）グリセオフルビン含有殺菌活性剤を内包する、菌疾患治療用局所製剤におい て、レゾルシン及びフェノールをも含有する製剤。 ２）さらにウンデシレン酸亜鉛を含有する請求項１記載の局所製剤。 ３）軟膏基剤を含有する請求項１或は２記載の局所製剤。 ４）軟膏基剤が黄色軟パラフィンワックス及び含水羊毛脂を含有する請求項３記 載の局所製剤。 ５）アルコール溶剤を含有する請求項１〜４の１つに記載の局所製剤。 ６）グリセオフルビン２．５重量部に対して、０．０１〜２．４重量部のレゾル シン及び０．０６〜１３．５重量部のフェノールを有する請求項１〜５の１つに 記載の局所製剤。 ７）グリセオフルビン２．５に対してレゾルシンを０．０３〜０．８、フェノー ルを０．１８〜４．５の範囲で含有する請求項６記載の局所製剤。 ８）グリセオフルビン２．５に対してレゾルシンを０．１〜０．２、フェノール を０．８〜１．０の範囲で含有する請求項７記載の局所製剤。 ９）レゾルシン：フェノールの比が１：１．３７〜１：７５の範囲にある請求項 １〜８の１つに記載の局所製剤。 １０）上記比が１：２〜１：２５の範囲にある請求項９記載の局所製剤。 １１）上記比が１：５〜１：７の範囲にある請求項１０記載の局所製剤。 １２）ウンデシレン酸亜鉛をグリセオフルビン２．５重量部に対して０．００７ 〜０．１５重量部含有する請求項２或はその従属請求項のいずれか１つに記載の 局所製剤。 １３）上記ウンデシレン酸亜鉛の含有比率が０．００２〜０．０５重量部である 請求項１２記載の局所製剤。 １４）上記含有比率が０．００８〜０．０１２である請求項１３記載の局所製剤 。 １５）以下の成分をそれぞれ レゾルシン：　　　　　０．１６重量部フェノール：　　　　　０．９重量部 イソプロパノール：　　０．９１８重量部グリセオフルピン：　　２．５重量部 ウンデシレン酸亜鉛：　０．０１重量部軟化基体：　　　　　　これを加えて全 体で１００重量　　　　　　　　　　　部になるべき重量部含有する請求項１記 載の局所製剤。