DK165440B

DK165440B - Farmaceutiske praeparater til topisk anvendelse indeholdende propylenglycol og/eller polyethylenglycol og urinstof som aktive hovedbestanddele

Info

Publication number: DK165440B
Application number: DK519387A
Authority: DK
Inventors: Sven Moberg
Original assignee: Sven Moberg
Priority date: 1986-02-04
Filing date: 1987-10-02
Publication date: 1992-11-30
Also published as: NO874150L; CA1330198C; AU7023987A; DK165440C; SE462139B; EP0292495A1; ATE67409T1; NO874150D0; SE8600501L; DK519387D0; SE8600501D0; DE3773201D1; WO1987004617A1; NO174764C; EP0292495B1; NO174764B; DK519387A; AU599086B2

Description

UIV I ϋΟ*+·+ν υ

Den foreliggende opfindelse angår præparater til behandling af hyper-keratotiske hudsygdomme, seboroisk eksem (fortrinsvis i hovedbunden), hud- og neglesvamp samt fortykket og sprukken hud (rhagader).

Det er kendt, at propylenglycol har gode egenskaber som opløsnings-5 middel og penetreringsfremmende middel for andre farmakologisk aktive stoffer. Det er desuden et meget almindeligt opløsningsmiddel og anvendes i en række lægemidler, fremfor alt i lokale præparater. Da propylenglycol er et almindeligt opløsningsmiddel, kan det også anvendes til at opløse urinstof (US 3.395.236 og GB 2.116.425, DE 10 19 11 144 og DE 28 47 975 og FI 56486). Propylenglycol anvendes for trinsvis i koncentrationer på under 10% til dette formål, i enkelte tilfælde op til 40%, hvis fx propylenglycol indgår i kombination med fedtsyrer og ca. 0,02% urinstof (US 3.395.236).

Propylenglycol har også vist sig at have en virkning mod en type gær-15 svamp, Pityrosporum orbiculare, som giver en speciel hudsygdom,

Pityriasis versicolor. Her har en vandig opløsning af 50% propylenglycol givet visse resultater.

Det har imidlertid overraskende vist sig, at ved anvendelse af propylenglycol ifølge den foreliggende opfindelse i høje koncentrationer 20 (over 40%) i kombination med urinstof og eventuelt i forbindelse med fx aktivstoffer såsom mælkesyre udnyttes kombinationernes enestående kraftigere iboende virkninger mod neglesvamp og dermatophytosis i huden samt hyperkeratotiske hudsygdomme og seboroisk eksem samt fortykket og sprukken hud.

25 Præparatet ifølge opfindelsen er således virksomt til lokal behandling af hyperkeratotiske hudsygdomme, seboroisk eksem, hud- og neglesvamp, fortykket og sprukken hud, hvilket præparat omfatter propylenglycol og/eller polyethylenglycol og urinstof, og er ejendommeligt ved, at det indeholder 40-80 vægtprocent propylenglycol og/eller 30 polyethylenglycol, 5-20 vægtprocent urinstof. Det foretrækkes, at præparatet desuden omfatter 0-55 vægtprocent af andre aktivstoffer og/eller andre sædvanlige tilsætningsstoffer.

DK 165440 B

2 I én udførelsesform består præparatet således af en blanding af propylenglycol (eventuelt polyethylenglycol) og urinstof som farmakologisk aktive hovedbestanddele, eventuelt i kombination med andre aktivstoffer såsom mælkesyre til behandling af negle og hud og med 5 yderligere tilsætning af sædvanlige tilsætningsstoffer såsom glycerol og geldannere til behandling af hud samt alkohol til behandling af hovedbunden.

Der anvendes fortrinsvis propylenglycol i de angivne koncentrationer, mælkesyre i mængder op til 20 vægtprocent, glycerol op til 10 vægt-10 procent, geldannere op til 5 vægtprocent samt alkohol op til 55 vægtprocent .

Propyl engly col

Propylenglycol er et vandopløseligt, lugtfrit, farveløst, atoxisk opløsningsmiddel, som anvendes som bærer i mange lokale og perorale 15 præparater. Midlet indgives også i injektionsform. Kendetegnende for propylenglycol er bl.a. dets let keratolytiske (Stratum comeum-opløsende) og vandbindende egenskaber. Midlet har også en antimyko-tisk og antibakteriel virkning (5, 6, 7, 8, 9, 10).

Som bivirkninger er der i få tilfælde beskrevet en lokalirriterende 20 virkning (6) ved forøgede koncentrationer af opløsningsmidlet. Også allergiske reaktioner er beskrevet i enkelte tilfælde (10).

Midlet er forsøgsvis blevet anvendt på større hudoverflader ved gærsvampeinfektioner (pityriasis versicolor) med gode resultater (7).

Ved dermatomycose har det vist sig at forstærke virkningen af andre 25 samtidigt tilsatte lægemidler (5, 6), mens det i sig selv har en svagere virkning (6). Dette gælder også ved behandling af negle (11).

Koncentrationen af propylenglycol er imidlertid lav, når det anvendes i lokale præparater. Propylenglycol indgår da for at opløse andre stoffer. Dets penetreringsfremmende egenskaber udnyttes i kombination 30 med andre virksomme stoffer, fx steroider. Mange steroidpræparater til lokal brug indeholder derfor propylenglycol.

3 UIV ιοο^π-υ ο

De kraftige keratolytiske og fungicide egenskaber, som bl.a. kendetegner den foreliggende opfindelse, opnås med propylenglycol i en høj koncentration på ca. 70% a) i kombination med urinstof, mælkesyre og glycerol samt geldan- 5 nere til behandling af hyperkeratotiske hudsygdomme og b) i kombination med urinstof og mælkesyre til behandling af neglesvamp.

Propylenglycol indgår således i præparatet ifølge opfindelsen som aktivstof i kombination med urinstof og eventuelt andre aktivstoffer 10 og/eller tilsætningsstoffer og ikke kun som opløsningsmiddel for disse.

Urinstof

Urinstof er et pålideligt atoxisk vandopløseligt stof til behandling af hud og hovedbund. Urinstof indgår bl.a. i Calmuril og HTH®. Calmu-15 ril-opløsning er registreret for indikationen seboroisk eksem. Urinstof har en antibakteriel, antimykotisk, proteinopløsende, keratoly-tisk, vandbindende og antipruritisk virkning (11, 13, 14) samt penetreringsforøgende egenskaber og lav pH-værdi (15, 2). 20-40% urinstof har en negleopløsende virkning under okklusion (13, 14). Ifølge den 20 hidtil anvendte metode dækkes neglen med en pasta af urinstof under okklusion i 1 uge (13). Metoden kræver kyndigt personale. Bivirkninger, som beskrives ved anvendelse af urinstof, er bl.a. forbigående svie.

Urinstof kan også indgå i kombination med mykotisk virksomme stoffer.

25 Et antimykotisk middel (bifonazol) Mycosporan® testes for tiden i kombination med urinstof til behandling af neglesvamp (15).

Acidum lacticum (mælkesyre) Mælkesyre har bl. a. en surgørende virkning.

DK 165440 B

4

EKSEMPLER

Præparat Kontrolpræparat I. Urinstof 20% Mælkesyre 10% Mælkesyre 10% Propylenglycol90% 5 Propylenglycol 70%

Præparat II. Urinstof 20%

Propylenglycol 80%

Præparat 10 III. Urinstof 20%

Propylenglycol 40% 70% alkohol 40%

Præparat IV. Urinstof 20% 15 Propylenglycol 40% Mælkesyre 10% 70% alkohol 30%

Præparat *) V. Urinstof 15% 20 Mælkesyre 10%

Glycerol 5%

Propylenglycol 70% *) Til præparatet til hudbehandling sattes en geldanner i en mængde på 0,5-5, fortrinsvis 0,5-3 vægtprocent for at få en bedre kon-25 sistens. Der kan fx anvendes Klucel, Carbomer 940 eller Macrogol 6000 eller eventuelt andre geldannere.

Præparat I og II blev anvendt til behandling af neglesvamp, præparat III og IV til behandling af seboroisk eksem i hovedbunden og præparat V til hudbehandling.

UIV I OOH-H-U D

5

Ovennævnte stoffers indbyrdes mængdeforhold er ikke absolutte, men kan variere inden for de i patentkravene anførte grænser, og selv om testen er udført for specifikke indikationer, kan præparaterne anven* des til samtlige anførte indikationer.

5 Præparat indeholdende urinstof og propylenglycol til behandling af neglesvamp

Neglesvamp er en almindelig lidelse, som giver misfarvede, undertiden fortykkede, fragmenterede negle. Negle kan blive inficeret af derma-tofyter, gærsvampe, skimmelsvampe, men også bakterier kan bidrage 10 (1).

Præparater, som er registrerede til behandling af neglesvamp ved lokal påføring, er imidazolderivater, fx Canesten®, Pevaryl®, Daktar® og tidligere også et kombinationspræparat, Onycho-Phytex, men dette giver imidlertid en forholdsvis dårlig helbredelsesvirkning.

15 Den helbredelsesprocent, der opnås med griseofulvin (Fulein®), er lav på trods af lang behandlingstid (2). Midlet har desuden kun virkning mod dermatofyter og har ingen virkning mod gær, skimmel og bakterier.

Et for tiden registreret lægemiddel, ketaconazol (Fungoral®), er heller ikke i sig selv egnet til behandling af neglesvamp på grund af 20 præparatets bivirkninger.

Det er et velkendt faktum, at neglesvamp og især angrebne tånegle er vanskeligere at behandle end mange andre former for svampeinfektioner. Der opnås som nævnt dårlige resultater ved både lokal og peroral behandling. Behandlingstiden beregnes til mellem 6 og 12 måneder.

25 Lokale præparater mod neglesvamp er desuden dårligt dokumenterede.

For tiden tilråder læger ofte patienten at undlade behandling af tånegle på grund af de dårlige behandlingsresultater.

Redegørelse for kliniske undersøgelser

Undersøgelsen udførtes som et dobbelt blindforsøg efter randomise-30 ring, idet to opløsninger blev sammenlignet, hvoraf den ene indeholdt

DK 165440 B

6 en kombination af 20% urinstof, 10% mælkesyre og 70% propylenglycol (opløsning A) (præparat I), og den anden indeholdt 90% propylenglycol i kombination med 10% mælkesyre (opløsning B) (præparat).

I en koncentration på 10-20% har urinstof udvist god opløselighed i 5 propylenglycol. Ved tilsætning af mælkesyre fås en forøget surhedsgrad, hvilket er fordelagtigt, da lav pH bl.a. hæmmer svampens vækst i neglene.

Flydende præparater påførtes i dråbeform og trængte i denne form ind i neglesubstansen. Kosmetisk tåltes behandlingen godt.

10 Den dårlige virkning af mange for tiden registrerede neglebehandlingsmidler skyldes sandsynligvis, at stofferne ikke effektivt kan penetrere den af svamp angrebne negl. Ved hjælp af en ny komposition af urinstof, propylenglycol og mælkesyre er der opnået en forøget penetrering af neglesubstansen. Ved at tilsætte andre farmakologisk 15 aktive stoffer kan den antimykotiske virkning forstærkes.

21 patienter med kronisk neglemykose deltog i et klinisk forsøg. 68 svampeinficerede negle blev behandlet (58 tånegle og 10 fingemegle). Dyrkning før behandling viste i samtlige tilfælde vækst af Trichophyton rubrum, der angreb neglene. Alle negle var svært angrebet af 20 svamp med neglefortykkelse, misfarvning, onycholysis (løsning af neglepladen) og delvis fragmentering af neglepladen. Neglene blev inddelt i to grupper:

Gruppe A fik opløsning A (urinstof, propylenglycol som hovedbestand-dele).

25 Gruppe B fik opløsning B (propylenglycol som hovedbestanddel).

Lidelsens varighed (middelværdi) var 3 år og 10 måneder (1-10 år).

Der var tidligere givet lokale behandlinger med imidazolopløsninger (Pevaryl eller Canesten) i gennemsnitlig 6 måneder (1-24 måneder).

Kun 3 af 21 patienter angav bedring, 4 af 21 mente, at neglene var 30 blevet blødere, 1 af 21 noterede forværring, og 13 af 21 anså tid-

UIV 1 OOHH-U D

7 ligere behandling for virkningsløs. Disse patienter var derfor motiverede for at prøve en ny behandling.

Det angrebne negleareal var i gennemsnit 88% (gruppe A) og 81% (gruppe B) før behandling med lægemidlet ifølge opfindelsen. Opløsningerne 5 påførtes dråbevis på neglene (2-5 dråber pr. negl) 1 gang dagligt.

Den første måned blev neglepladen også dækket med hudvenligt hæfte-plaster efter hver påføring af neglemidlet.

Resultater

Resultaterne blev dokumenteret ved fotografier før og under behand-10 lingen (efter 14 dage og derefter 1 gang pr. måned) samt i henhold til protokollen.

Allerede efter 14 dage noteredes en tydelig forbedring. Neglepladen var desuden blødere hos gruppe A (urinstof-propylenglycol) end hos gruppe B (propylenglycol). Angrebne dele af neglene var i gruppe A 15 næsten blevet opløst. Resultatet blev noteret som den procentdel af negleoverfladen, som var helbredt efter henholdsvis 1 og 2 måneder (middelværdi): 1 måned 2 måneder

Opløsning A (urinstof-propylenglycol) 48% 59% 20 Opløsning B (propylenglycol) 22% 39% >80% ren negleoverflade noteredes efter 2 måneders behandling hos 53% (16 af 30) negle i gruppe A og hos 26% (10 af 38) negle i gruppe B.

>90% ren negleoverflade noteredes efter samme behandlingstid hos 30% (9 af 30%) negle i gruppe A og hos 5% (2 af 38) negle i gruppe B.

25 1 negl (gruppe A) var fuldstændig helbredt efter dette tidsrum.

Urinstof-propylenglycol gav således en signifikant bedre virkning end propylenglycol alene. Desuden var den blødgørende virkning mere udtalt med urinstof-propylenglycol.

DK 165440B

8

Da behandlingstiden for negle beregnes til at være mindst seks måneder, kan fortsat behandling forventes at give et endnu bedre behandlingsresultat. Fuldstændig helbredelse af neglepladen kan ikke altid forventes på grund af en af svampeinfektion forårsaget matrixbeskadi-5 gelse (14).

Bivirkninger 2 patienter bemærkede let svie og ømhed omkring neglen i løbet af 1 dag. 3 patienter opgav let rødmen af huden omkring neglen i løbet af 1-3 dage. 1 patient bemærkede også afskalning af huden omkring neg-10 len.

Konklusion

Ved at kombinere 20% urinstof med propylenglycol i høj koncentration (70%) og mælkesyre (10%) er der udviklet et hidtil ukendt og tidligere ikke-afprøvet præparat til behandling af neglesvamp, hvilket 15 præparat har givet uventede og gode resultater. Endvidere har det vist sig, at kombinationen er mere effektiv og har en mere blødgørende og kraftigere keratolytisk (Stratum comeum-nedbrydende) virkning end propylenglycol alene. Ved at kombinere propylenglycol og urinstof opnås desuden en penetreringsvirkning, som yderligere kan forstærkes 20 ved okklusion med hudvenligt hæfteplaster rundt om neglen. Kombinationen propylenglycol-urinstof kan også tænkes at udgøre et penetreringsforstærkende opløsningsmiddel for andre stoffer, der har antimykotisk virkning. Som sammenligning kan nævnes, at det er almindeligt kendt blandt fagfolk med basis i undersøgelser, at præparater, 25 der kun indeholder urinstof, har en meget dårlig virkning på neglesvamp.

Neglelæsioner af andre årsager

Kroniske onychier med impressioner i neglepladen kan forbedres og rester under psoriasisnegle kan fjernes med en opløsning af urinstof-30 propylenglycol i samme koncentrationer.

9

Præparater indeholdende urinstof og propylenglycol med tilsætning af glycerol og acidum lacticum (mælkesyre) til behandling af hudsygdomme karakteriseret ved hyperkeratosis og skældannelse

Ved kombination af urinstof med propylenglycol i høj koncentration 5 opnås en kraftig keratolytisk og blødgørende virkning, der er andre kommercielle præparater eller ekstempore præparater indeholdende fx urinstof eller salicylsyre helt overlegne. Ved tilsætning af glycerol og mælkesyre forstærkes de blødgørende egenskaber. Præparatet modvirker også hudrødmen (fx ved psoriasis) og har også en helbredende 10 virkning på inflammatoriske (erytemiske) former for eksem, hvilket synes paradoksalt med henblik på propylenglycolens ofte irriterende virkning i høje koncentrationer. De inkorporerede stoffer er hver for sig kendte og pålidelige. Nyheden ligger i 1) præparatets sammensætning, hvilket giver a) uventet god behandlingsvirkning, b) farmaceu-15 tiske egenskaber, hvor der gælder visse procentgrænser for stoffernes opløselighed, etc. 2) indikationerne for præparatet ifølge opfindelsen er hidtil ukendte (jfr. redegørelse for resultatet). Teoretisk burde kombinationen af de inkorporerede stoffer have en virkning på hyperkeratotiske og skællende hudsygdomme via stoffernes hver for 20 sig kendte egenskaber. Den hurtigt indtrædende høje virkningsgrad var imidlertid helt uventet og kan muligvis forklares ved en synergistisk virkning af de inkorporerede, i forhold til hinanden godt afvejede stoffer.

Ved en koncentration på 10-20% har urinstof udvist god opløselighed i 25 propylenglycol. Ved tilsætning af mælkesyre opnås en forøget surgørende virkning, hvilket er ønskeligt i lokale hudpræparater.

Fordele ved præparatet ifølge opfindelsen ved behandling af hyperkeratotiske hudsygdomme 1. Præparatet er kosmetisk tiltalende, da det ikke fedter og snav- 30 ser, er lugtfri, trænger let ind i huden og har en lav pH, hvil ket er gavnligt.

2. De inkorporerede stoffer er hudvenlige og giver sjældent bivirkninger (jfr. afsnittet bivirkninger).

DK 165440 B

10 3. Præparatet er et alternativ for de patienter, som ønsker cor- tisotifri behandling, da præparatet ikke har cortisons bivirkninger med bl.a. hudatrofi (svækkelse) (gælder først og fremmest steroider fra gruppe III-IV).

5 4. Præparatet er let at fremstille, råvarerne er forholdsvis bil lige (jfr. afsnittet fremstillingsproces).

5. Præparatet er holdbar uden tilsætning af konserveringsmidler (jfr. afsnittet holdbarhedstest. Denne test angår en analyse, hvor urinstofkoncentrationen var uændret efter 3 måneders op- 10 bevaring).

6. Præparatet har antibakterielle og antimykotiske egenskaber.

7. Andre stoffer kan også kombineres med præparatet, fx hydrocor-tison, eller fluorerede corticosteroider i en mængde på op til 2%, antimykotiske stoffer såsom fx imidazolderivater i mængder 15 op til 2%, kollodium 0-10%, salicylsyre 0-10%, A-vitamin 0-1%, A-vitaminsyre 0-1% (vægtprocent) og derivater deraf, hvilket giver en række fordele, bl.a. ved at øge steroidernes penetreringsevne .

8. En fordel ved præparaterne ifølge opfindelsen er, at de ud over 20 at være farmaceutisk aktive i de i kravene definerede mængder også kan fungere som opløsningsmiddel for andre farmaceutisk aktive stoffer såsom fx de ovenfor angivne stoffer.

Redegørelse for resultaterne af behandling af kroniske hyperkeratoti- ske hudsygdomme 25 Eksempler på sygdomme, der kan behandles, er: psoriasis pustulosis palmoplantaris tylotisk eksem hyperkeratotisk eksem 30 neurodermatitis ichthyosis keratodermi svampeinfektioner clavi (ligtorne) 11

Symmetrisk beliggende ensartede hudlæsioner udvalgtes til behandling. Den ene side blev behandlet med præparatet ifølge opfindelsen bestående af urinstof-propylenglycol, mælkesyre, glycerol og en geldanner (præparat V), den anden side med et kraftigt corticosteroid (gruppe 5 III) og en kendt blødgørende præparat indeholdende 2-5% salicylsyre eller 10% urinstof (kontrolside).

Resultater

De foreløbige resultater, som blev dokumenteret med fotografier, var så gode, at der allerede på et tidligt stadium kunne drages konklu-10 sioner angående behandlingens virkning. Virkningen af præparatet ifølge opfindelsen var uventet og i nogle tilfælde nærmest dramatisk. En kraftig afskalning af huden førte i samtlige tilfælde, ofte allerede efter 14 dage, til en markant forbedring og i visse tilfælde til fuldstændig helbredelse efter 1 måneds behandling. Virkningen var 15 hurtigere og bedre end den, som kontrolbehandlingen gav. Behandlingen af hyperkeratotisk eksem, kroniske svampeinfektioner og psoriasis gav de bedste resultater, hvorfor der redegøres for disse lidelser hver for sig. Præparatet har også en udmærket virkning mod tør hud og sprækker i huden.

20 Bivirkninger: let svie noteredes i enkelte tilfælde.

A. Hyperkeratotisk eksem

Dette karakteriseres ved fortykket, skællende hud, ofte med sprækkedannelser (rhagader). Eksem, der var lokaliseret til håndflader og fodsåler, blev behandlet.

25 Resultater

Der blev med præparatet ifølge opfindelsen noteret meget gode resultater med hurtig, ensidig afskalning og markant forbedring af helbredelse af eksemet. Det var også bemærkelsesværdigt, at smertefulde, dybe rhagader (sprækkedannelser) blev helbredt, hvorved smerten for-30 svandt. Helbredelsestiden var i gennemsnit ca. 1 måned. Kontrolsiden udviste dårligere resultater.

DK 165440 B

12 B. Kroniske svampeinfektioner

Her omtales svampeinfektioner, som skyldes en dermatofyt, sædvanligvis Trichophyton rubrum. Symptomerne er ofte en tør sprækkedannelse i håndflader og fodsåler. Infektionerne er som regel kroniske og derfor 5 vanskelige at behandle og recidiverer ofte.

Resultater

Med præparatet ifølge opfindelsen opnåedes bemærkelsesværdigt gode resultater med hurtig afskalning og en tilsyneladende helbredt hud efter ca. 1 måneds behandling. Til virkningen bidrager sandsynligvis 10 kombinationen af hurtig afstødning af inficerede hudceller, præparatets antimykotiske virkning samt dets lave pH. Disse tre egenskaber opnås ved hjælp af præparatets godt afvejede nøjagtige sammensætning.

Disse egenskaber gør tilsammen, at præparatet adskiller sig fra andre pålidelige antimykotiske midler. Ved behandling af håndflader og fod-15 såler noteredes ingen svie, hvilket dog kan være et problem, hvis midlet anvendes på væskende eller rødmende hudområder eller i lysken.

Her anbefales for tiden andre behandlingsmetoder. De vigtigste behandlingsindikationer ved dermatomycose er således kronisk infektion i håndflader og fodsåler eller tørre, skællende svampeangreb på glat 20 hud.

Pityriasis versicolor forårsaget af en gærsvamp, Pityrosporon orbicular e, kan også behandles med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse. Behandlingen af denne sygdom er tidligere blevet afprøvet med 50% propylenglycol i vandopløsning og er således kendt i forvejen 25 (7).

Konklusion

Nyhed: det foreliggende præparats sammensætning for indikationen tørt eksem og svampeinfektioner (dermatophytosis). En uventet god virkning gør, at produktet ikke er nærliggende.

13 C. Psoriasis

Psoriasis er en hudsygdom, der er karakteristisk ved rødmende, afskallende hudlæsioner. Sygdommen har som regel et kronisk forløb. Lokale behandlingsmidler til psoriasis er ofte klæbrige og misfar-5 vende, fx dithranol eller tjære. Steroidpræparater er kosmetisk tiltalende, men kan give cortisonbivirkninger i form af bl.a. hudsvækkelse. Blødgørende præparater indeholdende fx salicylsyre og urinstof i creme- eller salvegrundlag har en vis afskallende virkning, men er ikke tilstrækkeligt virksomme alene. For tiden savnes til psoriasis-10 behandling et kosmetisk acceptabelt lokalbehandlingsmiddel med kraftigere virkning og uden cortisons bivirkninger.

For mere kritisk at vurdere virkningen af præparatet ifølge opfindelsen udvalgtes til behandling symmetrisk beliggende, velafgrænsede, kroniske psoriasislæsioner. Den ene side blev behandlet 2 gange dag-15 ligt med præparatet ifølge opfindelsen, og den anden side fik almindelig blødgørende behandling og en kraftig steroidsalve (gruppe III), sidstnævnte 2 gange dagligt.

Resultat

Behandlingsresultatet var yderst uventet. Der noteredes en meget 20 hurtigt indtrædende virkning med markant forbedring allerede efter 14 dages behandling med præparatet ifølge opfindelsen. 1 måneds behandling medførte i flere tilfælde fuldstændig helbredelse i det behandlede område. Virkningen var sammenlignelig med eller bedre end på kontrolsiden, som blev behandlet med et kraftigt (gruppe III) stero-25 id. Ud over en keratolytisk virkning bemærkedes også, at erythema gik tilbage. Denne antipsoriatiske virkning er vanskelig at forklare ud fra det, der for tiden er kendt om de enkelte indgående bestanddele. Eventuelt har disse bestanddele en synergistisk virkning og har eventuelt samtidig en antiinflammatorisk eller antimitotisk virkning.

30 Bivirkninger

En let svie noteredes i nogle tilfælde (er almindeligt for urinstof). Præparatets kosmetiske egenskaber oplevedes af patienten som meget

DK 165440 B

14 gode (jfr. ovenfor). Præparatets hurtige, afskallende egenskaber har også stor betydning fx i kombination med lysbehandling.

Konklusion

Indikationen for det omhandlede præparat er ny. Behandlingsresultatet 5 var meget godt med en uventet hurtig keratolytisk og antipsoriatisk virkning, der kunne sammenlignes med kraftige corticosteroider og var mere effektiv end almindelige blødgørende behandlinger af urinstoftypen i cremegrundlag.

Da præparatet ifølge opfindelsen er kosmetisk tiltalende og har god 10 virkning, udgør det et meget værdifuldt bidrag til psoriasispatienters behandlingsarsenal.

Øvrige indikationer: seboroisk eksem vorter

Seboroisk eksem 15 Seboroisk eksem er en almindelig lidelse med kløe, rødmen og skæl i hovedbunden. Eksemet er ofte også lokaliseret til ansigtet, armhuler og lysken. De hidtil almindeligste behandlingsmetoder er forskellige steroid-(cortison)-præparater, som har en symptomatisk lindrende virkning med midlertidig kløenedsættende og antiinflammatorisk virk-20 ning.

Ætiologien til seboroisk eksem er meget omdiskuteret, og en relativt ny hypotese er, at en gærsvamp (Pityrosporon ovale/orbiculare) kan være én af årsagerne (3, 4).

En ny metode til opnåelse af resultater ved behandling af seboroisk 25 eksem skulle derfor være at anvende et lægemiddel, som hæmmer gærsvampens vækst, og derved ikke blot opnå en symptomatisk lindring, men også eliminere årsagerne. Propylenglycol har denne hæmmende virkning.

15

Der er derfor et generelt behov for alternative præparater beregnet til behandling af seboroisk eksem.

Der er nu ved den foreliggende opfindelse, hvor propylenglycol i blanding med urinstof anvendes som aktivstoffer, eventuelt i kombi-5 nation med andre aktivstoffer, opnået et alternativt præparat til behandling af seboroisk eksem.

Nogle tilfælde af seboroisk eksem i hovedbunden, der blev behandlet med præparaterne III og IV, er beskrevet i afsnittet "eksempel".

Behandlingen giver en virkning, men symptomerne recidiverer ca. 1-2 10 uger efter behandlingens afslutning. Ofte er to behandlingskure pr. uge tilstrækkeligt som støttebehandling. Opløsningen vaskes i disse tilfælde ud efter ca. 5-12 timer. Hårmidlet kan give en noget fed følelse i håret og hovedbunden, hvilket imidlertid kan være en fordel ved tør hovedbund. Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse er 15 et alternativ for de patienter, som vil undgå steroidbehandling (cortisonpræparater) ved eksem. Der observeres ingen bivirkninger ved præparatet.

Vorter

Behandling af vorter med den opløsning, der anvendes ved neglesvamp 20 og indeholder urinstof, propylenglycol og mælkesyre, gav også en vis virkning. Vanskeligheder med at få præparatet til at blive på vorten kan eventuelt elimineres ved hjælp af fx kollodium.

Præparatet ifølge opfindelsen har i kraft af sin sammensætning udvist enestående egenskaber, da det har virkning mod en lang række hudsyg-25 domme med forskellig ætiologi. Dette er meget usædvanligt i medicinske sammenhæng. Endvidere er det påvist, at kombinationen (urinstof-propylenglycol) har kraftigere keratolytisk (Stratum comeum-nedbrydende) virkning end propylenglycol alene. Kombinationen er desuden effektiv ved neglemykose. 1

Hudpræparatet har ud over keratolytiske egenskaber også en antipso-riatisk virkning og i nogle tilfælde også en antiinflammatorisk virk-

DK 165440 B

16 ning. Dette er overraskende og kan ikke forklares ud fra de enkelte stoffers virkningsmekanisme hver for sig. Kombinationsbehandlingen har endvidere vist sig at give en bedre virkning end præparater, der kun indeholder urinstof og i mange tilfælde også kraftige corticoste-5 roider (gruppe III).

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 1

Urinstof 20% Mælkesyre 10%

Propylenglycol ad 100% 10 Fremstillingsforskrift:

Urinstoffet dispergeres så fint som muligt og blandes med en mindre mængde propylenglycol. Resten af propylenglycolen tilsættes, og det hele omrøres, indtil urinstoffet er opløst (tager nogen tid). Til slut tilsættes mælkesyren.

15 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 2

Geldanner 0,5-3%

Glycerol 85% 5% Mælkesyre 10%

Urinstof 15% 20 Propylenglycol ad 100%

Fremstillingsforskrift:

Urinstoffet dispergeres så fint som muligt og blandes med en mindre mængde propylenglycol, hvorefter den resterende mængde propylenglycol tilsættes, og det hele omrøres, indtil urinstoffet er opløst (tager 25 noget tid). Glycerolen og mælkesyren tilsættes. Geldanneren blandes med en lille mængde af ovennævnte opløsning til dannelse af en homogen blanding, hvorefter resten af opløsningsmidlet tilsættes, og det hele omrøres, indtil en homogen gel er dannet (tager noget tid).

DK 165440 B

17

Holdbarhedstest

Der blev udført en holdbarhedstest af Apoteksbolaget, Centrallaboratoriet i Solna på en præparat med følgende sammensætning: 20% urinstof 5 70% propylenglycol 10% mælkesyre

Efter 3 måneder fik man ved analyse af 3 prøver af præparatet, hvori urinstofandelen, som er den kemisk ustabile bestanddel, skal indgå i en mængde på 18-22%, følgende resultat: 10 Flaske 1: 20,5%

Flaske 2: 19,9%

Flaske 3: 19,9%

Opfindelsen belyses nærmere under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 viser onychomykose i løbet af 3 år. Behandling med imidazol-15 opløsning i 1 år uden virkning.

a) Før behandling med præparatet ifølge opfindelsen.

b) Efter 14 dages behandling.

c) Efter 2 måneders behandling. Den nye negl er nu begyndt at udvikle sig proximalt (ved toppen), og den misfarvede del forskub- 20 bes samtidig successivt nedad. Dette fremgår klart ved sammen ligning af billede b og c.

Fig. 2 viser onychomykose i løbet af ca. 3 år. Tidligere behandling med en imidazolopløsning gjorde neglene noget blødere, men patienten bemærkede ingen forbedring.

25 a) Før behandling med præparatet ifølge opfindelsen.

b) Efter 14 dages behandling.

c) Efter 1 måneds behandling.

Fig. 3 viser onychomykose a) Før behandling med præparatet ifølge opfindelsen.

DK 165440 B

18 b) Eksempel på den kraftige neglenedbrydende virkning af præparatet efter 1 måned.

c) Efter 2 måneder. Den inficerede neglesubstans er forskubbet, og en ny negl, der ikke kan geninficeres, begynder at vokse.

5 Fig. 4 viser onychia efter ca. 3 års beskadigelse af neglepladen. Impressionen er for nylig blevet dannet, efterhånden som neglen er vokset. Formodentlig matrixbeskadigelse i forbindelse med håndeksem.

a) Før behandling med præparatet ifølge opfindelsen.

b) Behandlingsresultater efter 1,5 måned.

10 c) Behandlingsresultater efter 2,5 måneder.

Fig. 5 viser toxisk traumatisk iterativt håndeksem. Håndeksem siden 1969. Håndeksem før behandlingen. Præparatet ifølge opfindelsen blev påført på højre hånd. En kraftig steroidcreme (gruppe III), Celesto-na-valerat, blev påført på venstre hånd. Håndeksemet var noget mere 15 udtalt på højre hånd fra begyndelsen.

a) Resultatet efter 14 dages behandling med præparatet ifølge opfindelsen (høj re hånd billederne forneden).

b) Resultatet efter 14 dages behandling med et stærkt corticosteroid (gruppe III), Celestona-valerat (venstre hånd billedet 20 forneden).

Fig. 6 viser tylotisk eksem. Kronisk eksem i begge håndflader. Arvelig psoriasis.

a) Den højre hånd blev behandlet med præparatet ifølge opfindelsen. Den venstre hånd blev behandlet med et stærkt corticostero- 25 id i kombination med salicylsyre (diprosalic) .

b) Behandlingsresultaterne efter 1 måned. Noget bedre resultater i højre håndflade efter behandling.

Fig. 7 viser nikkeleksem, psoriasis, hyperkerastosis, rhagader. a) En kvinde med kronisk nikkeleksem og psoriasis gennem flere år.

30 Tyk hyperkeratosis med rhagader i begge fodsåler. Værst i højre side, mere smerte under gang. Den højre fod blev behandlet med præparatet ifølge opfindelsen, den venstre fod blev samtidig behandlet med en kraftig steroidsalve (gruppe III), Betnovat, i 19 _ kombination med salicylisk Essex-creme (den højre side er mærket H).

b) Resultaterne efter knap en måneds behandling.

c) Resultaterne efter lidt over 2 måneders behandling. Den højre 5 side er markant bedre. Der er nu kun en hudfold tilbage af den dybe, smertefulde sprækkedannelse. Smerten er forsvundet fra højre fod.

Fig. 8 viser psoriasis. En patient med psoriasis siden 1967. Den højre side blev behandlet med præparatet ifølge opfindelsen. Den venstre 10 hånd (ikke mærket) blev behandlet med en kraftig steroidsalve (gruppe III) i kombination med salicylsyre (diprosalic). I kombination en yderligere keratolytisk behandling på venstre hånd med salicylisk 5% Diachylon.

a) Resultaterne efter 14 dages behandling med præparatet ifølge 15 opfindelsen. Huden i midten er helbredt.

b) Resultaterne efter 14 dages behandling med diprosalisk og sali cylisk Diachylon.

Fig. 9 viser tinea manis (svampeinfektion). En kronisk svampeinfektion i højre håndflade forårsaget af Trichophyton rubrum. Resultatet 20 efter 1 måneds behandling. Højre håndflade var helbredt på dette tidspunkt.

DK 165440 B

20

BIBLIOGRAFI

1. Zaias N. Onychomycosis. Arch Derm 1972; 105: 263-274.

2. Ishii M, Hamada T, Asai Y. Treatment of onychomycosis by ODT therapy with 20% urea ointment and 2% tolnaftate ointment. Der- 5 matologica 1983; 167: 273-279.

3. Priestley G C, Savin J A. The microbiology of dandruff. Br J Dermatol 1976; 94: 469-471.

4. Shuster S. The aetiology of dandruff and the mode of action of therapeutic agents. Br J Dermatol 1984; III: 235-242.

10 5. Nielsen P G. The importance of the vehicle in the treatment of dermatophytosis in hereditary palmo-plantar keratoderma. Mykosen 1984; 27 (5): 227-230.

6. Gamborg Nielsen P. Dermatophyte infections in hereditary palmo-plantar keratoderma. Dermatologica 1984; 168: 238-241.

15 7. Faergemarm J, Fredriksson T. Propylene glycol in the treatment of tinea versicolor. Acta Derm Venereol 1979; 60: 92-93.

8. Faergemann J, Bernander S. The activity in vitro of five different antimycotics against pityrosporum orbiculare. Acta Derm Venereol 1979; 59: 521-524.

20 9. Leyden J J, Stewart R, Kligman A M. Updated in vivo methods of evaluating topical antimicrobial agents on human skin. J Invest Dermatol 1979; 72: 165-170.

10. Martindale, The extra pharmacopoeia, Ed. 28, 1982.

11. Bagatell F K. Topical therapy for onychomycosis. Arch Derm 1977; 25 113: 378.

12. Ashton H. Frenk E, Stevenson C J. Urea as a topical agent. Br J Dermatol 1970; 84: 194-196.

13. Farber E M, South D A. Urea ointment in the nonsurgical avulsion of nail dystrophies. Cutis 1978; 22: 689-692.

30 14. South D A, Farber E M. Urea ointment in the nonsurgical avulsion of nail dystrophies - a reappraisal. Cutis 1980; 25: 609-612.

15. Nolting S. Non-traumatic removal of the nail and simultaneous treatment of onychomycosis. Dermatologica 1984; 169 (suppl 1): 117-120.

Claims

1. Præparat, der er virksomt til lokal behandling af hyperkeratoti-ske hudsygdomme, seboroisk eksem, hud- og neglesvamp, fortykket og sprukken hud, hvilket præparat omfatter propylenglycol og/eller 5 polyethylenglycol og urinstof, kendetegnet ved, at præparatet indeholder 40-80 vægtprocent propylenglycol og/eller polyethylenglycol, 5-20 vægtprocent urinstof.

2. Præparat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det desuden omfatter 0-55 vægtprocent af andre aktivstoffer og/eller andre sædvanlige tilsætningsstoffer.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det indeholder 50-80 vægtprocent propylenglycol og/eller andre sædvanlige polyethy-15 lenglycol, 5-20 vægtprocent urinstof og 0-45 vægtprocent af andre aktivstoffer og/eller andre sædvanlige tilsætningsstoffer.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 20 kendetegnet ved, at de yderligere aktivstoffer og tilsætningsstoffer er 0-10 vægtprocent glycerol, 0-5 vægtprocent geldanner, 0-20 vægtprocent mælkesyre, 25 0-55 vægtprocent C^_^-alkoholer, 0-2 vægtprocent glucocorticoider såsom hydrocortison eller fluorere-de corticosteroider, 0-2 vægtprocent antimykotiske stoffer såsom imidazolderivater, 0-10 vægtprocent kollodium, 30 0-10 vægtprocent salicylsyre, 0-1 vægtprocent vitamin A, 0-1 vægtprocent vitamin A-syre eller derivater deraf. DK 165440 B

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det yderligere aktivstof er 10 vægtprocent mælkesyre.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 5 kendetegnet ved, at det yderligere tilsætningsstof er 30-40 vægtprocent ethanol.

7. Præparat ifølge krav 1 til anvendelse som penetreringsforstærkende opløsningsmiddel for glucocorticoider eller antimykotiske stoffer.

8. Præparat ifølge krav 1 i form af en opløsning, gel, salve eller 10 creme, fortrinsvis i form af en opløsning eller en gel.