JPS63501563A - 腟内送達用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腟内送達システム 発明の背景 発明の分野 本発明は膣腔での使用に好適な送達システムに関する。具体的には、本発明は長 時間に亘って１作用又は吸収部位に対する活性剤の徐放性を示す腟用製剤に関す る。

従来技術の説明 医学の主たる使命の一つは病気の予防、治療、緩和（緩快）、診断、治癒及び避 妊を目的とした女性の生殖系の処置である。通常、かかる処置は膣腔及びその周 辺に活性剤（ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）を送達することによって行われる。

このような活性剤を効果的に送達するシステムは通常、ゲル剤、泡剤、クリーム 剤、半割及び急速溶解錠剤の形態である。これらの投与システムでは、その組成 や製造方法に関係なく、膣腔内で３時間以上の間活性剤を制御しながら送達する ことはできなかった。

膣腔は病気や感染の標的となりうる状態に陥りやすい、しかしながら、この部位 に長時間に亘って活性剤を送達することは極めて困難である。腟・腔は分泌腺を 含む水性環境を示し、その分泌液は４．５〜５．５の範囲の酸性のＰＨをもたら す、腟環境は暖かく、湿潤状態にあって、かつ、暗いため細菌類、真菌類、酵母 、その他の微生物の成長を招きやすい。また、腟は月経の残滓や性交後の残留精 液の前庭（マｅｓｔｉｂｕｌｅ）でもある、膣腔のひだは、望ましくない細菌類 、真菌類、酵母及びその他の微生物のみならず月経や性交の残滓の保持を容易に している。また、膣腔は性交中又はタンポンの挿入中のような場合に物理的にか なり変形を余儀なくされる。

薬学的性質を有する活性剤が開発され、膣腔の病気の治療及び避妊における使用 が認可されている。かかる活性剤としては抗真菌剤、殺精子剤等が挙げられる。

薬学的に活性な薬剤が開発されているものの、現在利用されている送達システム が不適当であるために、これらの薬剤から木来有する最善の有効性を引き出すこ とは困難であった。膣腔での使用が認可された又はその使用に好適なシステムで さえもどれ一つとして薬学的に有効な薬剤を３時間以上に亘って放出するものは なかった。また、これは酸性化剤や防臭剤のような審美志向のシステムについて も当てはまる。腟内送達システムとして現在使用されているゲル剤、泡剤、クリ ーム剤、半割及び錠剤は膣腔への挿入のほぼ直後に崩解し腟壁への生付着（ｂｉ ｏａｄｈｅｒｅｎｃｅ）はごく微量である。これは上記システムが水混和性であ り及び／又は３７℃（体温）での物理的安定性が欠如しているためであると考え られる。したがって、上記システムでは、活性剤が制御されずに急速に放出され るためその有効性が制限されてしまうことになる。従来の剤形は、正常な生理学 的機能である僅かな腟分泌物と共に不快な漏出や滴下となって流出することが多 い。

徐放性のシステムでは、活性剤は、作用、吸収又は使用部位に所定の方法で送達 される。これは、活性剤が所望の濃度に達するように、その頻繁なくり返し投与 を必要とする従来の即時放出システムとは対照的である。徐放性システムの利点 は、膣腔内の薬物量が一定レベルに維持されるため、従来システムに比べて、１ 日当りの薬物の投与回数がより少ないことである。

従来技術の徐放性システムはある症状の治療に必要とされる全日数に影響を及ぼ すことはない０本発明は、少なくとも３詩間の長時間に亘って膣腔において制御 された方法で活性剤を送達するためのシステムを与えるという点で有利である０ 本システムは膣腔へ容易に導入され、この、身体腔部からの不快な漏出がない多 相液又は半固体の形をとってもよい、これはイミダゾール類のような抗真菌剤を はじめとする活性剤による治療期間を減少させるため更に有利である。

発明の概要 本発明は制御された方法で活性剤を吸収又は作用部位に対して放出し、腟表面に 生付着せしめる腟内送達システムを提供する。本発明はまた、制御された方法で 活性剤を吸収又は作用部位に対して少なくとも３時間に亘って放出し、腟表面に 生付着する。類脂質外相及び非類脂質内相を有する単位胞（ｕｎｉｔ　ｃｅｌｌ ）から成る腟内送達システムを提供する。

好ましい実施態様の説明 本発明は腟内送達システムを目的とするものである０本システムは、特定の部位 である膣腔に制御された方法で長時間に亘って薬剤を送達するその能力によって 特徴づけられる。本システムは上皮組織に生付着し、少なくとも２相から成る０ 本システムは腟環境下においてはそのままの状態を保ち、膣腔内で長時間残留す るだめの物理的安定性を発揮する。

上述したように、膣腔は細菌類、真菌類、酵母及び微生物の成長を招きやすい水 性環境を作り出す、従来技術のシステムはそれらの水混和性、生付着性の欠如、 あるいは３７°Ｃの腟環境下での物理的安定性の欠如のために、このような症状 の治療に最大の効果を示すとは言えない、ここで定義される膣腔とは腟のみなら ず尿道口のような女性の尿管に通ずる表面をも包含スる。送達システムは活性剤 の溶解、懸濁、濃縮、希釈、乳化、安定化、防腐、保護、若色、若番及び成形を 行うための不活性成分を併用して、正確な用量の該活性剤を安全にかつ好都合に 送達するために許容しうる、有効な製剤に調製したものである。

システムが活性剤を放出するのみならず、吸収又は作用するべき最適な部位に制 御された方法で薬剤を放出することは重要である。すなわち、薬剤はその本来の 性質と矛盾せず、所望の応答を起すに十分な量で、吸収又は作用すべき部位で、 吸収効果、生理的効果又はその他の効果に適するように作られ、かつ所望の面間 適切なレベルに維持されたこの応答を与える。このように、本明細書に記載され るシステムは、受容部位、作用部位、吸収部位、もしくは使用部位で送達システ ムからの有効物質の制御された放出（徐放性）及び該部位において所望の効果が 達成されることによって特徴づけられる０本発明のシステムは水に混和せず、膣 腔で使用して無害である。

本システムは単位胞から成り立つ。これらの単位胞は塩基性であり、不可分性で システムのくり返し単位である。単位胞はシステムの内側及び外側の相を表す内 相及び外相を有する。本システムは従来の分類では例えば、乳剤、乳剤／分散液 、複乳剤、乳剤中の懸濁液、半割、泡剤等で示すことができる。本システムは通 常、内相の割合が中位であるか又は高い乳剤の形であり、好ましくは７０容量％ より大であり。

より好ましくは７５容量％より大である。本送達システムは液体又は半固体であ って粘度は５０００〜７５０．０００センチポアズの範囲であり、好ましくは３ ５０．０００〜５５０．０００センチポアズである。膣腔に付着せしめるために 、本システムは、その本来の完全な状態を保つために十分な粘性を有することが 必要である。

単位胞は不連続で、非類脂性であってもよい内相を有する。該相が非類脂性であ ることにより水と混和する。内相は水、グリセリン、又はこれらの７組合せから 成ることが好ましい。一般的には、内相は高浸透圧を示すことが望ましい。内相 は多相であってもよく、溶液、懸濁液、乳剤又はこれらの組合せであってもよい 。内相は活性剤の少なくとも一部を含有する。また、内相は懸濁固体、乳剤、浸 透増強剤、増量剤、希釈剤の他、芳香剤１着色剤、香料及び緩衝剤を含有しても よい。

単位胞は、更に外相をも有する。この相は類脂性であり、システムの連続相であ る。類脂性なる用語は、次の一般特性（即ち、水不溶性、アルコール、ニーチル 、クロロホルム又はその他の油性溶媒に対する溶解性）を示し、グリース様の感 触を示す、中性脂肪類、脂肪酸類、ワックス類、ホスファチド類、ペトロラタム （ワセリン）、−価（ｍｏｎｏｐｒｏｔｉｃ）アルコール類の脂肪酸エステル類 、及び鉱油類からなる一部の有機化合物のいづれかを意味する。これらの送達シ ステムにおける使用に適する油脂類の例としては、粘度が５．６〜６８．７セン チストークス、好ましくは２５〜６５センチストークスの鉱油、及びヤシ油、パ ーム核油、カカオバター、綿実油、落花生油、オリーブ油、パーム油、ひまわり 油、ゴマ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ナタネ油、大豆油及び短鎖（天然 由来）脂肪酸の分画液体トリグリセリド類に例示される植物油がある。この外相 にも芳香剤、着色剤、香料及び緩衝剤が含まれていてもよい。

活性剤は腟、尿管、頚状部又は女性のその他の生殖器官の病気の処置、予防、治 癒又は緩和、かつ妊娠話発；診断を目的とする審美的又は化粧品的用途；全身的 薬物療法；もしくは子孫の性決定のために認可され、使用されるもののいずれで あってもよい。薬剤は腟表面全体又は一部へ送達投与された時に効用がなければ ならない、上記目的に有効な薬剤は政府の許可が必要であったり、一般に使用さ れているため通常、よく知られている。本システムの放出特性を得るためには、 活性剤の少なくとも一部を内相に通常包含せしめる必要がある。

イミダゾール類のような抗真菌剤をはじめとする有効薬剤を活性剤の一部として 用いる場合、従来の治療期間又は薬剤の使用量は少なくとも２５％減少するとい うことが判明した０通常、徐放性薬物システムは、１日当りの薬物を投与すべき 回数を減少させる。

し力；しながら、全般的治療期間に変化はない、ある種の活性剤に関しては、本 明細書に記載した薬物送達システムは治療期間を少なくとも２５％短縮すること が判明した。カンジダ・アルビカンス（ｃａｎｄ　１ｄａａｌｂｉｃａｎｓ）に 対してイミダゾール類を使用した試験により、この予期しない結果が証明された 。この効果はその他の抗菌剤や抗真菌剤を用いても達成されうると考えられる。

このように、本発明のシステムを使用することにより病原菌に関する治療は、ず っと短時間で、又は実質的にずっと少量の薬物で達成することができる。

近接している単位胞は共通の外相を有する。単位胞の外相は本システムの連続相 を与える。単位胞には乳化剤を使用してもよい、乳化剤は類脂性相又は外相に可 溶のものが好ましい、好適な乳化剤は食物、医薬品、及び／又は化粧品への使用 に許容し得る油混和性界面活性化合物である。かかる乳化剤の例としては。

脂肪酸又は脂肪酸エステルでエステル化された低分子量ポリグリセロール類、七 ノー及びジグリセリド混合物を単独で用いるか又はこれらにステアリン酸アルミ ニウムのような金属石けんを添加したものがある。金属石けんは特定の乳剤の特 性を向上させるようである。

本システムは従来のアプリケータ、その他の塗布手段や噴霧手段を用いて膣腔内 に導入しうる０本システムは生理体温、即ち約３７℃で変形しうるが、従来技術 のシステムと異なりその一体性を失うことはない。

本送達システムはその他のシステムと異なり、システムの挿入後に、膣腔からの 不快な漏出の特徴がない。

本システムは長時間に亘って分解が行われるため、非水性成分は膣腔において気 づかないほどの速度で吸収されるか又はそこから放出され、それによって正常の 分泌物が顕著に増加することはない。

本システムの特徴は腟条件下でシステムが本来の一体性を保つことに由来する０ 本システムの膣腔における活性剤の放出は、拡散、単位胞の破裂及び／又はこれ ら２つの機構の組合せにより行なわれる。この活性剤の放出はシステムの組成に より線型又は非線型でありうる。放出速度を左右する要因は各相に含有される活 性剤の割合；システムの種類、例えば、乳剤、複乳剤、懸濁液：外膜の厚さ；外 相における乳化剤の量及び性質；内相の浸透圧；内相のｐＨ値；外相膜を通過す る活性種の拡散性等である。膣腔の生理環境において１分泌液、酵素、ｐＨ５化 学的平衡、温度、体の動きによって生じる剪断力をはじめとする。存在する化学 的及び物理的力がシステムの分解速度を左右する。これらの力は本システムの一 体性をその他のシステムと同速度では破壊しない。

木システムは連続法又は回分法により調製される。

通常の乳剤を調製する場合と同様に、ホモジナイザー、微粉砕機、衝撃表面（ｉ ｍｐｉｎｇｅｍｅｎｔ　５ｕｒｆａｃｅ）、超音波、振盪もしくは振動による剪 断力をシステム成分に加える０通常の乳剤と異なり、混合剪断は、過剰のエネル ギーが与えられてシステムが破壊されるのを防止するために低レベルでなければ ならない０本システムの調製において温度は通常重要な要素でほない、使用され る温度は所望の最終生成物によって決まる。

システムは、遊星形ミキサー中で内相と外相を混合して調製することができる。

システムを調製する別の方法は多数のインペラー（羽根）を有する連続ミキサー の使用によるものである。外相を先ず混合室中の最も低い位置のインペラーに到 達するまでこの連続機に導入する０次に、二つの相を適当な比率でミキサーの底 から同時に送りこみ、その間インペラーが回転して成分に剪断力を加える。最終 生成物がミキサーの上方に浮出する。二つの相の流速と同様に、インペラーの実 際の速度は得られる最終生成物によって変わる。

以下の実施例は本発明を具体的に説明するものである： 調製方法：活性剤と内相の成分とを室温で混合した。外相の成分は１ガロン（約 ３．７８文）の容器中で混合した。内相用組成物を外相用組成物に徐々に加えな がら、割円板（スプリットディスク）攪拌機を用いて低剪断応力下で、所望の粘 度が得られるまで混合した。

また、最初に外相をミキサー中に入れてから、ミキサーの底部に内相と外相を連 続して入れることにより同様の生成物が調製された。最終生成物が１９．７分の 割合でミキサーの上方から浮出した。

”　Ｓ　ｅｒｍｉｃｉｄｅ 粘度＝１６８Ｍセンチポアズ 一成−−−分一　−重」し莢７」１量−ノノキシノール−９２，８３ 脱イオン水　４２．２２ 蔗糖　１５．３２ ソルビトール　１５．７５ グリセリン　８．７３ 寒天　１．１３ でん粉　１．１３ クエン醇　１．４２ 外湘 鉱油　７．３７ ポリグリセロールエステル　３．９０ メチルパラベン　０．１３ １００．００ ナイスクチン 粘度＝４００Ｍセンチポアズ 一戊−−−公一　′０　・Ｔ ■ ナイスタチン　２．１６ 蔗糖　３０　、２６ 脱イオン水　６０．４３ 日 鉱油　５．４８ ポリグリセロールエステル　１．５０ メチルパラベン　０．１３ プロピルパラベン　０．０４ Ｚｏｏ　、００ −飛ｍ皿− 粘度＝４２４Ｍセンチポアズ 一成−−−分一　−′Ｏ クエン酸　４．０４ クエン酩ナトリウム　１．２２ 脱イオン水　４４．７７ 蔗糖　１６．２５ ソルビトール　１６．７０ グリセリン　９．２５ が朋 鉱油　５．９１ ポリグリセロールエステル　１．６６ メチルバラベン　０．１３ プロピルパラベン　０．０７ １００．００ 一弘ノｕ１剋− −Ｍ 脱イオン水　４２．８９５ ソルビトール溶液　３９．９７８ メトロニダゾール　２．００ ＥＤＴＡ二ナトリウム　０．０５ 外末 ジメチコーン　４．０１６ 鉱油　４．０１６ コロイド二酸化ケイ素　１．０１３ メチルパラベン　、１２７ 上記の各組成物を膣腔に挿入すると、３時間から１０日間の間、活性剤を有効な レベルで連続放出する。

同様の活性剤を含有する、従来技術のシステムでは３時間以内で活性剤が完全に 放出された。

本発明はその精神又は主要な特徴から逸脱せずにその他の特定の形態で具体化さ れてもよい、したがって、本発明の実施態様はすべての点で例示的と考えるべき ものであって、本発明を制限するものではなく、本発明の範囲は上記の記載によ ってではなくむしろ請求の範囲によって示されており、したがって、請求の範囲 と同等の意味及び範囲内にある変更はすべて本発明に含まれるものである。

国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．腟腔の表面に生付着し、かつ受容部位、作用部位、吸収部位又ほ使用部位に 制御された方法で活性剤を放出する腟内送達システム。
2. ２．該システムが少なくとも２相から成る請求の範囲第１項記載の腟内送達シス テム。
3. ３．少なくとも一の相が類脂性媒体から成り、他の少なくとも一の相が非類脂性 媒体から成る請求の範囲第２項記載の腟内送達システム。
4. ４．該相が液体又は半固体を形成する請求の範囲第３項記載の腟内送達システム 。
5. ５．該類脂性相の少なくとも一が連続層である請求の範囲第３項記載の腟内送達 システム。
6. ６．該相が乳剤、乳剤／分散液、複乳剤、乳剤中の懸濁液又は混合物の形をとっ て成る請求の範囲第３項記載の腟内送達システム。
7. ７．該非類脂性相が該システムの少なくとも７０容量％を構成する請求の範囲第 ３項記載の腟内送達システム。
8. ８．活性剤として抗菌剤を含む内相比率の高い乳剤から成り、従来の治療期間及 び／又は活性剤の使用量を減少せしめる、液体又は半固体の、微生物に対する治 療用腟内薬物送達システム。
9. ９．該システムが治療期間及び／又は活性剤の使用量を少なくとも２５％減少せ しめる請求の範囲第８項記載の薬物送達システム。
10. １０．抗菌剤が抗真菌剤である請求の範囲第８項記載の薬物送達システム。
11. １１．抗菌剤が抗細菌剤である請求の範囲第８項記載の薬物送達システム。
12. １２．抗真菌剤がイミダゾール類である請求の範囲第８項記載の薬物送達システ ム。