DE2201357A1 - Osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung - Google Patents
Osmotische WirkstoffabgabevorrichtungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht »ich auf eine osmotische
Abgabevorrichtung und insbesondere auf eine osmotische Abgabevorrichtung von einfacher Ausbildung, die in der
Lage ist, an ihre äußere Umgebung Konzentrationen eines
Wirkstoffs mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit über eine längere Zeitdauer freizusetzen.
Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" bedeutet
irgendein Medikament (wie weiter unten definiert), eine Zusammensetzung, die eine biologische Einheit auf irgendeine
Weise beeinflussen kann, eine Substanz, die eine nährende oder stimulierende Yfirkung.oder eine wachstumhemmende,
zerstörende oder regulierende Wirkung auf Pflanzenwuchs hat, die z.B. gesteuert sein kann, eine
Substanz, die von irgendeinem Organismus, wie z.B· einem Menschen oder !Eier oder einem niederen Organismus assimiliert
werden kann für seine Ernährung oder zum Regulieren seineο Wachstums, eine Substanz, die irgendeine der
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obengenannten Wirkungen aufweist, die auf den Aufein
haltsraum, die Umgebung oder Umwelt irgendeines der vorgenannten
Organismen direkt ausgeübt werden sollen, und eine Substanz, die irgendeinen anderen Effekt auf irgendeine
andere Umgebung, insbesondere eine wässerige Umgebung hat ·
Daher umfassen geeignete Wirkstoffe zur Verwendung mit der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung ohne Beschränkung
diejenigen, die allgemein zu folgendem befähigt sind»
1· Verhütung, Linderung, Behandlung oder Heilung anormaler und pathologischer Zustände des lebenden Körpers
durch solche Mittel, wie Zerstörung eines parasitären Organ!smua oder Begrenzung der Wirkung der Krankheit oder
Anormalität durch chemische Änderung der Physiologie des Wirtes oder des Parasiten·
2. Aufrechterhaltung, Erhöhung, Verminderung, Begrenzung oder Zerstörung einer physiologischen Körper- oder
Pflanzenfunktion, wie z.B. Vitaminzusammensetzungen,
Geschlechtssterilisatoren, Fruchtbarkeitshemmungsmittel,
Fruchtbarkeitspromoter, Wachstumspromoter u.dgl.
3. Diagnostizierung einer physiologischen Bedingung bzw. einesphy.siologischen Zustanda.
4· Kontrollieren oder Schützen einer Umgebung oder
eines lebenden Körpers durch Anziehen, Unfähigmachen, Hemmen, löten, Modifizieren, Abweisen oder Retardieren
eines Tieres oder Mikroorganismus, wie Nahrungs- und
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Nicht-Hahrungsköder, Lockmittel, Biocide, Pesticide,
Algicide, Parasiticide, Rodenticide, Insecticide, Fungicide
u.dgl.
5· Präservierung, Desinfizierung oder Sterilisierung.
6. Kontrolle oder allgemeine Beeinflussung einer Umgebung, wie z.B. durch Einführen eines Katalysators
oder dosierte Einführung eines Reaktionsmittels in ein chemisches Eeaktionssy stein oder durch Herbeiführen eines
chemischen Prozesses in ihm, wie z.B. einer fermentation einschließlich Ausbreitung und/oder Schwächung eines
MikroOrganismus *
Die hier verwendeten Ausdrücke "Umgebung", "Umwelt"
und "Aufenthaltsraum11 bedeuten irgendeinen in Frage kommenden
Ort für die osinotische Abgabevorrichtung gemäß der
Erfindung oder wenigstens für die in ihr befindliche wasserdurchlässige Membrankomponente, die aus Wasser besteht
oder genügend Wasser zur Absorption in die Vorrichtung liefert, um den notv/endigen osmotischen Druck au
entwickeln, von dem ihre Bewegungskraft abhängt, und implizit in der obengenannten Definition des "Y/irkstoffs",
ein solcher, der seine Wirkung in einer solchen Umwelt, Umgebung oder einem solchen Auf enthalt srauia entwickelt,
oder ein solcher, der seine Yfirkung in einer entfernt liegenden und/oder anderen Umwelt, die nicht wäßrig zu
sein braucht, entwickelt.
Jedes der Medikamente, die zum Behandeln aea Körpers,
sowohl örtlich auch mit Bezug auf das System, verwendet 209837/0685
werden/ kann als Wirkstoff in irgendeine der osmotischen
Abgabevorrichtungen eingeschlossen werden. Der Ausdruck "Medikament11 ist hier in seinem weitesten Sinne verwendet
und schließt jede Substanzzusammensetzung ein, die ein pharmakologisches oder biologisches Ansprechen ergibt.
Geeignete Medikamente, die mit der Abgabevorrichtung
gemäß der Erfindung in der Therapie verwendet werden können, umfassen ohne Beschränkung:
1. Proteinmedikamente, wie Insulin}
2. Desensibilisatoren, wie Ambrosiapflanzenpollenantigene,
Heufiberpollenantigene, Staubantigen und Milchantigen}
Ji Impfstoffe, wie Pocken-, Gelbfieber, Staupe-,
Schweinepest-, Geflügelpocken-, Antigift-, Scharlach-, Diphtherietoxoid-, Tetanustoxoid-, Taubenpocken-, Keuchhusten-,
Grippe-, Tollwut-, Mumps-, Masern-, Poliomyelitis-Yaccine, Impfstoff gegen die Newcastle-Krankheit u.dgl.j
4. Antiinfektstoffe, wie Antibiotika einschließlich
Penicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Nystatin, Streptomycin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin,
Oxytetracyclin, Chloramphenicol und Erythromycin; Sulfonamid,
einschließlich SuIfacetamid, Sulfamethizol, Sulfamethazin,
Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfisoxazol; Antivirenstcffe
einschließlich Idoxuridin, und andere Antiinfektstoffe
einschließlich Nitrofurazon und llatriumpropionatj
5. Antiallergenstoffe, wie Antasolin, MethapyriHen,
Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin}
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6. Antientzündungsmittel, wie Hydrocortisoni Cortison,
Hydrocortisonacetat, Dexamethason, Dexamethason-21-phosphat,
Fluocinolon, Triamcinolon, Medryson, Prednisolon,
Prednisolon-21-phosphat und Prednisolonacetatj '
7. Deeongestantien, y/ie Phenylephrin, naphazolin und
Tetrahydrozolinj
8. Miotica und Anticholinesterasemittel, wie Pilocarpin,
Eserinsalj-cylat, Carbachol, Diisopropylfluorphosphat,
Phospholirqodid und Demeeariumbromidj
9· Ifydriatica, wie Atropinsulfat, Cyclopentolat.,.
Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetaminj
10» Sympathomimetica, wie Epineohrinj
11. Sedativa und Hypnotica, wie Pentobarbitalnatriuni,
Phenobarbital, Secobarbitalnatrium, Codein, Alphabromisovaleryl-Harnstoff,
Carbromalj
12. psychische Anregungsmittel, wie 3-(2-Aminopropyl)-Indolacetat
und 5-(2-Aminobutyl)-Indolactatj
13. !Dranq.uilizer, wie Reserpin, Chlorpromazin und
Thiopropazat\
14. Androgen-Steroide, wie Methyltestosteron und KLuoxymesteronj
15. östrogen, wie Östron, 17-/3 -östradiol, Äthinylöstradiol
und Diäthylstilbesterolj
16. Progestativa, wie Progesteron, Megastrol, Melengestrol,
Chlormadinon, Ethisteron, Horethynodrel, 19~Uor-
progesteron, Horethindron, Medroxyprogesteron und 17-oC-209837/0685
hydroxyprogesteron;
17· Huiaoralmittel, wie Prostaglandin, z.B. PGB1,
und PGPgi
18· Antipyretica, wie Aspirin, Natriumsalicylat und
Salicylamid;
19· Antispasmodica, wie Atropin, Methantelin, Papaverin
und Methscopolaminbromidj
20· Antimalariamittel, wie 4-Aminochinoline, 8-Amino~
chinoline, Chlorochin und Pyrimethamin ;
21. Antihistamine, wie Diphenhydramin, Dimehydrinat;
Tripelennamin, Perphenäzin und Carpenazin;
22· Herzmittel, wie Hydrochlorthiazid, Flumethiazid,
Chlorthiazid und Trolnitrat;
23· Nahrungsstoffe, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren
und essentielle Fette;
24· Mittel gegen Parkinsonsche Krankheit, wie L-Dopa
(L-3,4-dihydroxyphenylalanin)j
25· für Untersuchungszweßlie bestimmte Antihypertoniemittel,
wie Dopamin, 4-(2-Aminoäthyl)pyrocatechol.
Andere Medikamente, die die gleichen oder andere physiologische Wirkungen wie die oben angeführten Medikamente
haben, können in osmotischen Abgabevorrichtungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Geeignete Medikamentenmischungen können natürlich ebenso leicht wie bei Einzelkomponentensystemen abgegeben v/erden.
Die Medikamente können verschiedene Formen haben, d.ti.
■ζ·£# als ungeladene Moleküle, Komponenten von molekularen
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Komplexen, oder nicht reizende pharmakologisch annehmbare
Salze, wie HydrοChlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat,
Hitrat, Borat, Acetat, Maleat, Siartrat, Saicylat usw.
vorliegen. Pur saure Medikamente können Metallsalze, Amine oder organische Kationen (z.B. quaternäres Ammonium)
verwendet werden. Ferner können auch einfache Derivate der Medikamente (wie Äther, Ester, Amid usw.);verwendet
werden, die erwünschte Zurückhalte- und Freigabeeigen-Bchaften
haben, jedoch durch Körper-pH, Enzyme usw. leicht hydrolisierbar sind.
Die in die osmotische Abgabevorrichtung eingeschlossene
Menge an Medikament ändert weitgehend in Abhängigkeit von dem bestimmten Medikament den gewünschten therapeutischen
Effekt sowie die Zeitspanne, die zur Freigabe des Medikaments erforderlich ist. Da eine Vielzahl von Abgabevorrichtungen
in einer Vielzahl von Größen und Formen vollständige Dosierungspläne für die Behandlung einer Vielzahl
von Krankheiten schaffen soll, besteht keine kritische
obere Grenze hinsichtlich der in die Abgabevorrichtung eingeschlossenen Medikamentenmenge· Die untere Grenze ist
ebenfalls von der Wirksamkeit des Medikaments und der Zeitspanne seiner Freigabe aus der Abgabevorrichtung abhängig.
Daher ist es nicht zweckmäßig, einen Bereich für die therapeutisch
wirksame Menge des aus der Abgabevorrichtung freizugebenden Medikaments zu bestimmen·
Ss sind bereits Osmotische Abgabe vorrichtungen vorgeschlagen
worden, deren jede in der Lage ist, Konaentra-209837/0685
tionen von Wirkstoff mit einer osmotisch, gesteuerten Geschwindigkeit
über eine längere Zeitdauer abzugeben.
-Diese osmotischen Abgabevorrichtungen weisen typisch ein erstes Abteil aus relative undurchlässigem Material,
welches' einen Wirkstoff enthält, und ein zweites Abteil
oder eine Kammer mit gesteuerter Durchlässigkeit gegenüber Wasser auf, das bzw· die eine Lösung eines osmotisch v/irksamen
gelösten Stoffs enthält, die ein osmotisches Druckgefälle gegenüber Wasser aufweist. Solche Vorrichtungen
sind derart ausgebildet, daß, wenn sie in eine hypertonische wäßrige Umgebung gebracht oder einer solchen wirkungsmäßig
ausgesetzt werden ', Waeser daraus durch Osmose
absorbiert wird und in die in dem zweiten Abteil enthaltene Lösung· eindringt. Wenn das Wasser in das zweite Abteil
fließt, vergrößert sich das Volumen der darin enthaltenen Lösung und in gewissen Fällen das Volumen des
Abteils eelbst, wodurch entweder direkt oder indirekt ein mechanischer Druck oder eine Kraft auf das den Wirkstoff
enthaltende erste Abteil ausgeübt wird. Das erste Abteil ist mit irgendeinem Abgabekopf zur Freigabe seines Gehalts
an Wirkstoff zum Äußeren der Abgabevorrichtung ver-
) "wirkungsmäßig ausgesetzt soll z.B. bedeuten, daß solche
Vorrichtungen mit eigener in sich abgeschlossener Wasserversorgung oder getrenntem Wasserabteil versehen
sein können, wie bei Rose und Nelson, Austral. J. exp.Biol. 33, Seiten 415-420 (1955); Rose und lielson, Austral. J.
exp. Biol. 33» Seiten 411-414 (1955). 209837/0685
sehen und für sich so ausgebildet, daß sein aktives Volumen auf den so ausgeübten Druck umgekehrt anspricht,
d.h. es ist so ausgebildet, daß sich im Gebrauch das Volumen des ersten Abteils direkt proportional zu und
als Folge einer Vergrößerung des Volumens in dem zweiten
Abteil vermindert. Daher sind die Geschwindigkeit und Menge der Freigabe des Y/irkstoffs der Änderung des Volumens
in dem zweiten Abteil direkt, aber der Änderung des Volumens in dem ersten Abteil umgekehrt proportional«,
Das heißt, wenn das Wasser in der Vorrichtung fließt, vergrößert sich das Volumen des zweiten Abteils und erzeugt
dabei einen entsprechenden Druck auf oder eine entsprechende Kraft an dem ersten Abteil, und zwar entweder
direkt oder, indirekt, z.B. durch übertragung eines Drucks
gegen einen gesonderten oder gemeinsamen Wandteil dieses Abteils, der solchem Druck nachgibt, oder durch Drücken
einer bewegbaren Trennwand in oder gegen das erste Abteil oder ein dieses Abteil begrenzendes Wandteil. Das Volumen
des ersten Abteils wird so stetig vermindert, und Wirkstoff wird entsprechend kontinuierlich über einen längeren
Zeitraum mit osmotisch gesteuerter Geschwindigkeit aus dem ersten Abteil herausgepreßt·
In den nachstehend angeführten verwandten Anmeldungen sind verschiedene osmotische Y/irkst off-Abgabevorrichtungen
der obengenauiten Art beschrieben und beansprucht·
Beispielsweise ist in der schwebenden USA-Patent-Anmeldung 106 1J1 (Higuchi) vom 13. Januar 1971 eine
209837/0685
- ίο -
osmotische Abgabevorrichtung beschrieben, die einen
wasserdurchlässigen Gehäuseteil aufweist, der vorzugsweise starr ist und der einen eroten biegsamen Beutel aus
relative undurchlässigem Material, der den Wirkstoff, vorteilhafterweise ein Medikament, vorzugsweise in Gelform,
Pastenform oder einem anderen halbfesten Zustand (obgleich eine Lösung oder eine konzentrierte Lösung des
Wirkstoffs zuweilen genügen wird), und eine zweiten Beutel
von gesteuerter Durchlässigkeit gegenüber Feuchtigkeit aufweist, der eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten
Stoffes enthält, die einen osmotischen Druckgradienten
gegenüber Wasser aufweist· Der erste und zweite · Beutel sind derart in dem wasserdurchlässigen Gehäuseteil
oder der porösen Hülle angeordnet, daß Wasser aus der Umgebung durch die poröse Hülle bzw. das poröse
Gehäuse hindurchdringt und durch Osmose in die in dem zweiten Beutel enthaltene Lösung wandert. Die Lösung in
dem zweiten Beutel vergrößert sich in ihrem Volumen, wodurch eine mechanische Kraft auf den Wirkstoff enthaltenden
ersten Beutel ausgeübt wird und diese Kraft ihrerseits
den Wirkstoff aus der Vorrichtung ausstößt· Damit sich der Wirkstoff aus dem ersten biegsamen Beutel herausdrücken
läßt, ist dieser mit irgendeinem geeigneten zum Äußeren der Vorrichtung führenden Wirkstoff-Freigabemittel
oder -Abgabekopf versehen, z.B. sich durch die poröse Hülle hinduroh erstreckenden Kunststoff-Rohrleitungen
oder durch sie hindurchgehenden kanälartigen feinen Röhr-209837/0685
ehenverbindungen.
Die schwebende USA-Patentanmeldung 106 130 (Higuchi
und Leeper) vom 13· Januar 1971 bezieht sich auf eine
osmotische Abgabevorrichtung, die ein erstes Abteil aus
Verhältnismäßig undurchlässigem Material, das einen Wirkstoff enthält, und einem zweiten Abteil besteht, das eine
Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten Stoffs enthält, der ein osmotisches Druckgefälle gegenüber Wasser aufweist.
Das erste Anteil wird von dem zweiten Abteil durch eine verschiebbare oder bewegliche Trennwand aus undurchlässigem
Material getrennt, die einen beiden Abteilen gemeinsamen Wandteil bildet. Die Wandung - ob sie einteilig ausgebildet
ist odjer nicht -, welche die übrige Umgrenzung des zweiten
Abteils bildet, in dem die osmotische bewegende Kraft der Antriebsvorrichtung entwickelt wird, besteht wenigstens
zum Teil aus gesteuerte Durchlässigkeit gegenüber Wasser aufweisender Membran. Wenn sie in eine hypertonische
wäßrige Umgebung gebracht wird, v/ird Walser durch Osmose durch die Membran hindurch daraus absorbiert und
diffundiert in die in dem zweiten Abteil enthaltene Lösung· Wenn das Wasser in das zweite Abteil fließt, vergrößert
sich das Volumen der darin enthaltenen Lösung, wodurch hinter der beweglichen Trennwand ein entsprechender
Druck ausgeübt wird. Ein solcher Druck dient dazu, die Trennwand vorwärts und in das den Wirkstoff enthaltende
Abteil zu treiben, wodurch das Volumen dieses Abteils,
vermindert wird, und die verschiebbare Trennwand 209837/0685
stoß ihrerseits den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit
aus der Vorrichtung aus. Damit der Wirkstoff aus dem j
ersten Abteil herausgedrückt werden kann, ist dieses ;
Abteil mit irgendeinem geeigneten zum .Äußern der
Vorrichtungführenden Abgabekopf oder Wirkstoff-Freigabe-
mittel versehen, beispielsweise durch sie hindurch- j gehenden Haarkanälen. Bin weiteres Merkmal dieser Erfin- |
dung besteht in einer osmotischen Wirkstoffabgabevor- i
richtung, die eine Mehrzahl von Kapselhalb schal en, in der Form ähnlich pharmazeutischen Hartgelatinehalbschalen,
aufweist, wobei eine erste und zweite Halbschale in Kapselgestalt fest verbunden sind und eine dritte Halbschale
in Reibungsanordnung in einer solchen Kapsel vorgesehen ist, abe,r sich darin frei verschieblich bewegen kann.
Die Kapsel ist dadurch in die zwei Abteile unterteilt, wobei die dritte Halbschale den beiden Abteilen gemeinsamen
Wandteil bildet·
Die schwebende USA-Patentanmeldung 106 132 (Leeper) vom 13, Januar 1971 beschreibt eine osmotische Abgabevorrichtung,
die ein erstes schraubenförmiges Abteil aus verhältnismäßig undurchlässigem Material, das einen Wirkstoff
enthält, und ein zweites schraubenförmiges Abteil, aufweist, das eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten
Stoffes enthält, die ein osmotisches Druckgefälle
gegenüber Wasser aufweist· Die beiden schraubenförmigen
Abteile sind so miteinander verbunden, daß sie eine durch 209837/0685
ORIÖINAL INSPECTED
gehende Schraube bilden. Das erste schraubenförmige Abteil ist von dem zweiten schraubenförmigen Abteil durch
durch eine einen beiden Abteilen gemeinsamen Wandteil bildende verschiebbare oder bewegliche Trennwand aus uncfurchlässigem
Material getrennt, welche die Schraube durchqueren oder kreuzen kann und die vorteilhafterweise aus
einem kugelförmigen Separator oder Trennteil aus Kunststoff oder Glas besteht. Die Wandung - ob sie einteilig
ausgebildet ist oder nicht ~, welche die übrige Umgrenzung des zweiten Abteils bildet, in dem die osmotische
bewegende Kraft der Abgabevorrichtung entwickelt wird,
besteht wenigstens zum Teil aus Membranmaterial, das eine gesteuerte Durchlässigkeit gegenüber Wasser aufweist.
Wenn sie in eine hypertonische wäßrige Umgebung gebracht wird, wird Wasser durch Osmose durch die Membran hindurch
daraus absorbiert und diffundiert in die in dem zweiten Abteil enthaltene Lösung. Verm, das Wasser in das zweite
Abteil fließt, vergrößert sich das Volumen der darin enthaltenen Löeung, wodurch hinter dem beweglichen Trennteil
ein entsprechender Druck ausgeübt wird· Ein solcher Druck dient dazu, den Trennteil vorwärts und in das den
Wirketoff enthaltende Abteil zu treiben, wodurch das Volumen
dieses Abteils vermindert wird, und der verschiebbare oder rollende Trennteil drückt seinerseits den Wirkstoff
über einen längeren Zeitraum mit osmotisch gesteuerter Geschwindigkeit aus der Vorrichtung heraus. Damit
der Wirkstoff aus dem ersten Abteil herauagedrückt werden
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kann, ist dieses an seinem Endpunkt mit irgendeinem geeigneten
zum Äußeren der Vorrichtung führenden Abgabekopf oder Wirkstoff-Freigabemittel, beispielsweise einem
durch sie hindurchgehenden Haarkanal· Ein weiteres kerk-
mal dieser Erfindung besteht in einer os&otischen Wirkgemäß
Stoffabgabevorrichtung, welche aus einer Abgabevorrichtung/ der obigen Beschreibung besteht, die von einem relativ
starren, stark durchlässigen Gehäuseteil umgeben ist. Der Gehäuseteil dient sowohl als Schutzmittel für die Abgabevorrichtung
als auch zur Begrenzung der Ausdehnung der Abgabevorrichtung zufolge inneren Drucks. Alternativ kann
eine solche Ausdehnung an sich und von sich aus mittels irgendeines geeigneten Bandes oder Zusammenhalteteils begrenzt
werden.
Die in der schwebenden USA-Patentanmeldung 106 161
(Higuchi und Leeper) vom 13. Januar 1971 beschriebene osmotische Wirkatoffabgabevorrichtung weist eine Xammer
mit gesteuerter Durchlässigkeit gegenüber Wasser auf, die eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten Stoffs enthält,
die ein osmotisches Druckgefälle gegenüber Wasser
hat, und diese Kammer umschließt einen biegsamen Beutel aus verhältnismäßig undurchlässigem Material, der einen
Wirkstoff enthält und mit einer Einrichtung oder einem Abgabekopf zur Freigabe des Wirkstoffs zum Äußeren der
Vorrichtung versehen ist· Der biegsame Beutel ist in der Gehäusekammer so angeordnet, daß, wenn Wasser aus der
äußeren Umgebung durch die durchlä33igen Wände der Kammer
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dringt' und durch. Osmose in die darin enthaltene Lösung
wandert oder diffundiert, sich deren Volumen vergrößert?
wodurch auf den flexiblen Beutel eine zusammendrückende oder entleerende Kraft ausgeübt wird, die ihrerseits de..
Wirkstoff über einen längeren Zeitraum mit einem osmotic
gesteuerten Druck aus der Vorrichtung herausdrückt.
Die in dem oben angeführten Artikel von Rose und Helson vorgeschlagene osmotische Abgabevorrichtung ist
ebenfalls in der Lage, Medikamentlösung mit einer verhältnismäßig konstanten Geschwindigkeit abzugeben« Dieser
Injektor besteht aus drei Abteilen und einer Klenge
zum Halten einer halbdurchlässigen Membran· Die Antriebskraft
.des Injektors ist von dem durch eine gesättigte wäßrige Lösung von Kongorot gegenüber Wasser entwickelten
osmotischen Druck abhängig. Diese Lösung ist in einen teilweise zusammengefallenden Kautschuk- bzw. G-ummiabteil
enthalten und durch eine halbdurchlässige Oellophanmencra:
von einem zweiten Wasser enthaltenden Abteil getrennt· Der teilweise zusammengefallene Beutel wird in einer
Glasampulle angeordnet, wobei das Medikamentabteil der
Vorrichtung durch den Baum zwischen dem Kongorot-Beutel und der Glasampulle gebildet wird. Die Ampulle ist ebenfalls
mit einer Medikamentfreigabeeinrichtung versehen, und wenn das Medikamentabteil mit einer Medikamentlösung
beschickt wird, bewegt sich Wasser durch Osmose in die Kongorotlösung, wodurch das Gummiabteil aufgebläht oder
erweitert wird und die mechanische Kraft zum Ausstoßen 209837/0685
des Medikaments aus der Vorrichtung geschaffen wird.
Dae Abteil oder die Kammer der Vorgenannten osiaotischen
Wirkstoffabgabevorrichtungen, das bzw. die die Lösung des osmotisch wirksamen gelösten Stoffs enthält
Und in dem bzw. der die osaotische Antriebskraft der
betreffenden Vorrichtungen entwickelt wird, besteht wenigstens teilweise aus Membran, die eine gesteuerte Durchlässigkeit
gegenüber Wasser zeigt. Eine solche Membran kann aus sehr vielen verschiedenen Materialin gebildet
sein, die gegenüber Lösungsmittel (Wasser) aber nicht gegenüber gelöstem Stoff durchlässig oder halbdurchlässig
sind, d.h. aus Materialien, die zur Bildung einer osmotische.n Zelle geeignet sind· Typische Membranen sind
isotropische Membranen, z*B. aus unplastifiziertem Celluloseacetat,
plastifiziertem Celluloseacetat, verstärktem Celluloseacetat, Cellulosedi- und -triacetat, Ä'thylcellulosej
anisotrope Membranen für Umkehrosmose, die typisch aus Celluloseacetat bestehen; Siliconkautschuke, Polyurethane,
Naturkautschuk und hydrolysierte Äthylen-Vinylacetatmischpolymere. Isotrope Membranen zeigen eine
geringere Wasserdurchlässigkeit als anisotrope Membranen· Ferner wird bei beiden Membranarten durch eine Erhöhung
des Acetatgehalt& des Celluloseacetatpolymers die Wasserdurchlässigkeit
vermindert· Bei Vorrichtungen, bei denen die Oberfläche der Membran verhältnismäßig begrenzt ist,
ist es vorzuziehen, halbdurchlässige Membranen zu verwenden, die eine verhältnismäßig schnelle \7asserÜbertragung
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gestatten. Daher werden bei aolchen Ausführungen anisotrope
Membranen bevorzugt· Bei iledikamentdepotanwendüngen,
wie sie vorstehend beschrieben sind, sind die Membranen weiterhin biologisch inert, nicht reizend gegenüber
Körpergewebe und nicht Allergie erzeugend, und diese Eigenschaften haben bei diesen Anwendungen auch die anderen
Materialien, aus denen die Abgabevorrichtungen für lokale Abgabe hergestellt sind. Um beste Ergebnisse zu
erzielen sollte die Membran undurchlässig für den osmotisch wirksamen gelösten Stoff sein, um Verlust desselben zu
vermeiden.
Bei der obengenannten von Rose und JSfelson vorgeschlagenen
osmotischen Abgabevorrichtung wird der Wirkstoff in Form einer Lösung verweiidet. Daraus ergeben sich
verschiedene Nachteile hinsichtlich der Handhabung solcher osmotiechen Abgabevorrichtungen, z.B. Verlust an aktivem
Beetandteil, sowie hinsichtlich ihrer Iiagerfähigkeiten,
da Medikament enthaltende Lösungen allgemein eine relativ geringe Haltbarkeit haben und viele chemische Substanzen
bei längerem Lagern in gelöstem Zustand eine chemische Verechlechterung erfahren· Ferner bedingt die Verwendung
von Lösungen in osmotischen Vorrichtungen eine absolute obere Grenze hinsichtlich der Konzentration des Wirkstoffs,
der aus einem gegebenen Zusammensetzungsvolumen verabreicht werden kann« Diese Begrenzung ist von großer Bedeutung
bei der Berücksichtigung der Gesamtgrößenbegrenzung.
Vifeiterhin besteht bei Medikament oder andere Wirk-209837/0685
stoffe, enthaltenden Lösungen die nachteilige Neigung,
daß sie aus einer osmotischen Vorrichtung durch einfaches Auslaugen freigesetzt werden«
Demgemäß besteht ein Hauptzweck der Erfindung darin, eine einfach ausgebildete osmotische Abgabevorrichtung zu
schaffen, die alle praktischen Vorteile einer langzeitigen kontinuierlichen Verabreichung verschiedener Wirkstoffe
sowohl bei Tieren und Menschen als auch in andere Umgebungen aufweisen·
Ein weiterer Zweck der Erfindung besteht darin, eine verbesserte osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen,
welche Handhabungs~ und Lagerprobleme ausschaltet, wie
sie bei bisher vorgeschlagenen Vorrichtungen auftreten.
Ein weiterer Zweck der Erfindung besteht darin, eine
verbesserte osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen, die ermöglicht, aus ihr hohe Konzentrationen von Wirkstoff
abzugeben, die nicht die Neigung zeigen, aus der Vorrichtung ausgelaugt zu werden oder durch ehemisehe Zersetzung
in ihrer Potenz vermindert zu werden.
Zur Erzielung der Zwecke der Erfindung besteht ein Merkmal einer osmotischen Wirkstoffabgabevorrichtung
darin, daß ihr Wirkstoff in einer anderen Form als völlig in flüssiger Lösung formuliert oder angesetzt ist» d.h.
der Wirkstoff ist beispielsweise in Form einer Dispersion, einer Suspension, einer Emulsion, einer Creme, eines Gels,
einer Paste, eines Schlamms, eines Mulls oder irgendeiner anderen physikalischen oder chemischen Form, die nicht
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gänzlich die Solvatisierung der Wirkstoffmoleküle einschließt.
Bei einer bevorzugten Ausführung liegt die Wirkst of fformulierung in Form einer Paste,, einer Creme .
eines Gels oder einer anderen wenigstens halbfesten lorin vor. Wahlweise können in die Wirkstoffformulierung ein
oder mehrere zusätzliche Ingredientien eingeschlossen werden, beispielsweise Surfaktantien, Antioxidantien,
präservierende Stoffe und/oder andere dispergierte inerte teilchenförmige feste Füllstoffe oder Geliermittel.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht in einer ο smo tischen Wirkst off abgabe vorrichtung, bei v/elcher die
Wirkstoffformulierung bei Lagerungstemperatur, vorteilhafterweise
bei Raumtemperatur, fest oder halbfest und bei der Temperatur des vorgesehenen Anwendungsortes für
die osmotische Abgabevorrichtung, typisch bei Körpertemperatur, flüssig ist. Bei einer bevorzugten Ausführung
enthält die Wirkstoffformulierung den Wirkstoff in einer
in einem inerten !Träger dispergierten oder gelösten Form.
Wahlweise können zusammen mit dem Wirkstoff und dem Träger ein oder mehrere zusätzliche Ingredientien, wie ein Surfactans,
ein Antioxidans und/oder ein dispergierter inerter teilchenförmiger fester ]?üllstoff enthalten sein,
Weitere Zwecke, Merkmale und Vorteile der .Erfindung
gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.
Es ist gemäß der Erfindung gefunden worden, daß bedeutende Vorteile dadurch erhalten werden, daß bei osmo-
tischen Abgabevorrichtungen der vorliegenden Art ein \7irk-209837/0685
stoff verwendet wird, der in anderer Form als völlig in flüssiger Lösungsform formuliert oder angesetzt ist.
So kann die Wirkstofformulierung einen Wirkstoff ent-
z, B.
halten,, der in einem Träger dispergiert, suspendiert oder emulgiert ist, v/elcher typisch, aber nicht notwendigerweise bei den Lagertemperaturen der Vorrichtung, vorteilhaft bei Raumtemperatur flüssig ist. Wirkstoffformulierungen gemäß der Erfindung können die physikalischen Charakteristiken eines Peststoffs, eines Halbfeststoffs oder einer eingedickten Flüssigkeit annehmen. Es wird jedoch bevorzugt, daß die Formulierungen die Charakteristiken eines Halbfeststoffs aufweisen und nur etwas weniger bevorzugt, daß sie die Charakteristiken einer Flüssigkeit von relativ hoher Viskosität aufweisen, z.B. einer Flüssigkeit, die eine Viskosität von wenigstens 1000 Centipoisen bei 200C. besitzt. Flüssige Wirkstofformulierungen von geringerer Viskosität sind natürlich möglich, aber bei bestimmten in Aussicht genommenen Anwendungen der hier betroffenen Vorrichtungen weniger vorteilhaft, Durch Verwendung der für lokale Verabreichung bestimmten Wirkstoffformulierungen sind die Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung durch Verbesserung der Bequemlichkeit der Handhabung gekennzeichnet, weil keine oder nur eine geringe Möglichkeit für ein Ausfließen oder einen Verlust von Wirkstoff aus den Vorrichtungen besteht, wodurch Gleichförmigkeit der Dosierung zu allen Zeiten nach ihrer Herstellung gewährleistet ist. Ferner ist bei Wirkstofffor-
halten,, der in einem Träger dispergiert, suspendiert oder emulgiert ist, v/elcher typisch, aber nicht notwendigerweise bei den Lagertemperaturen der Vorrichtung, vorteilhaft bei Raumtemperatur flüssig ist. Wirkstoffformulierungen gemäß der Erfindung können die physikalischen Charakteristiken eines Peststoffs, eines Halbfeststoffs oder einer eingedickten Flüssigkeit annehmen. Es wird jedoch bevorzugt, daß die Formulierungen die Charakteristiken eines Halbfeststoffs aufweisen und nur etwas weniger bevorzugt, daß sie die Charakteristiken einer Flüssigkeit von relativ hoher Viskosität aufweisen, z.B. einer Flüssigkeit, die eine Viskosität von wenigstens 1000 Centipoisen bei 200C. besitzt. Flüssige Wirkstofformulierungen von geringerer Viskosität sind natürlich möglich, aber bei bestimmten in Aussicht genommenen Anwendungen der hier betroffenen Vorrichtungen weniger vorteilhaft, Durch Verwendung der für lokale Verabreichung bestimmten Wirkstoffformulierungen sind die Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung durch Verbesserung der Bequemlichkeit der Handhabung gekennzeichnet, weil keine oder nur eine geringe Möglichkeit für ein Ausfließen oder einen Verlust von Wirkstoff aus den Vorrichtungen besteht, wodurch Gleichförmigkeit der Dosierung zu allen Zeiten nach ihrer Herstellung gewährleistet ist. Ferner ist bei Wirkstofffor-
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·— 21 —
mulieriingen, bei denen der Wirkstoff nicht vollständig
in Lösung vorliegt, die neigung zur chemischen Zersetzung
merklich vermindert, und solche Formulierungen, bei denen der Wirk-stoff nicht in Lösung vorliegt, sind im Vergleich
zu Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in flüssiger Lösung vorliegt, die typisch eine verhältnismäßig geringe
Lagerfähigkeit haben, durch eine erheblich verbesserte Lagerfähigkeit gekennzeichnet· G-emäß einem v/eiteren
Aspekt können durch Ausschaltung der bei Wirkstoffformulierungen der Lösungsart gegebenen Löslichkeitsbegrenzungen
aus dem gleichen Volumen der Zusammensetzung gemäß den Wirkstoffformulierungen nach der Erfindung höhere Wirkst
off konzentrat ionen verabreicht werden, und es besteht
eine wesentlich geringere Neigung, daß der in festen,
halbfesten oder hoch-viskosen Formulierungen formulierte Wirkstoff aus den "zur örtlichen Verabreichung bestimmten
Vorrichtungen ausgelaugt v/ird. Auf diese Weise ermöglichen die Vorrichtungen gemäß der Erfindung die Verabreichung
eines weiten Bereiches von Wirkstoffdosierungen, während sie gleichzeitig den gegebenen Gesamtgroßenbegrenzungen
angepaßt sind.
Wirkstoffformulierungen die einen Wirkstoff enthalten,
der in anderer Form als völlig in Lösung formuliert ist, können aus Wirkstoffverbindungen oder-zusammensetzungen
als solche bestehen, vorausgesetzt, daß solche Verbindungen oddr Zusammensetzungen aufgrund des in der.Vorrichtung
entwickelten oemotiechen Drucke aus dieser heraus gedrückt
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werden" können. Insbesondere enthält jedoch die Wirkstofffonnulierung
einen Wirkstoff in Kombination mit einem Träger· In den Vorrichtungen gemäß der Erfindung kann
im allgemeinen irgendein geeigneter Träger für den Wirkstoff verwendet werden, jedoch muß, wenn die Verwendung
der Vorrichtungen für Medikamentdepotanwendungen vorgesehen
ist, der Träger biologisch inert, gegenüber Körpergev/ebe nicht reizend und nicht Allergie erzeugend sein.
Es steht eine Vielzahl solcher Träger zur Verfügung, beispielsweise Flüssigkeiten, wie Wasser, Alkohole, wie
Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin, Polyäthvlenglykole von verschiedenem Molekulargewicht usw., Mineralöl,
Pflanz-enöle, wie Mailöl, Brdnußöl, Baumwollsamenöl usw,,
und Feststoffe, die bei der Temperatur des vorgesehenen Anwendungsortes der Vorrichtung, d.h. Körpertemperatur
im Falle von Medikamentdepotanwendungen, wie den nachstehend angeführten, in Flüssigkeiten umgewandelt werden.
Ferner ist gemäß der Erfindung gefunden worden, daß bedeutende Vorteile dadurch erhalten werden können, daß
bei den osmoti sehen Abgabevorrichtungen eine Wirkstoffformulierung
verwendet wird, die bei Lagertemperatur fest
oder halbfest und bei der Temperatur des vorgesehenen Anwendungsortes für die osmotische Abgabevorrichtung flüssig
ist. Durch Verwendung einer solchen Formulierung weisen die Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung eine größere '
Bequemlichkeit in der Handhabung auf, weil keine Möglichkeit für ein Ausfließen oder einen Verluet von aktivem
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Bestandteil aus der Vorrichtung feesteht,'wodurch, eine
Gleichförmigkeit der Dosierung nach der Herstellung der Vorrichtung gewährleistet ist. überdies sind, wie im
der Hichtlösungsforniulierungen, Peststoffformulierungen
gekennzeichnet durch Nichtauftreten chemischer Zersetzung
und durch LagerungsStabilität, die gegenüber flüssigen
Wirkstoff enthaltenden Lösungen, welche typisch eine verhältnismäßig geringe Haltbarkeit haben, wesentlich
erhöht ist· In ähnlicher Weise kann eine höhere Wirkstoffkonzentration aus dem gleichen Zusamiaensetzungsvoluiaen
im Vergleich zu der Verwendung von Lösungen verabreicht werden, und es besteht keine neigung, daß die Feststoffformulierungen
aus den für örtliche Verabreichung bestimmten Vorrichtungen ausgelaugt werdan. So sind diese
letztgenannten Vorrichtungen gemäß der Erfindung ebenfalls zur Verabreichung eines weiten Bereichs von Y/irkstoffen
geeignet, während sie gleichzeitig gegebenen G-esamtgröfienbegrenzungen
angepaßt sind.
Wirkstoffformulierungen die bei Lagertemperatur fest
oder halbfest und bei der Temperatur des für die Vorrichtung
Torgesehenen Anwendungsortes flüssig sind können auch aus Wirkstoffverbindungen oder -zusammensetzungen
ale solchen bestehen, die solche Eigenschaften aufweisen, oder können insbesondere einen Wirkstoff in Kombination
mit einem Träger enthalten, der die vorgenannten Eigenschaften aufweist· Die Auswahl eines Wirkstoffs oder
Trägers zur Erzielung des erwünschten Resultats hängt
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natürlich von der Temperatur der Umgebung ab, in der die Vorrichtung schließlich verwendet werden soll, da
die Lagerungstemperatur oft eine Sache der Wahl ist.
Vorzugsweise sind Vorrichtungen gemäß der Erfindung zur Lagerung bei Raumtemperatur bestimmt und zur schließlichen
Verwendung in einer Umgebung, die eine Temperatur über Raumtemperatur aufweist· Es ist natürlich offensichtlich,
daß im Rahmen der Erfindung sowohl Wirkstoffformulierungen,
die vorteilhaft Lagertemperaturen unter Raumtemperatur, z.B. bei Kühlung, haben als auch solche, die Lagert eiaperaturen
über Raumtemperatur haben, in Präge kommen. Eine besonders vorteilhafte Anwendung der osmotischen Abgabevorrichtung
gemäß der Erfindung liegt im Bereich der Verabreichung von Medikamenten an Menschen und Säugetiere,
wie Rinder. Bei solchen Anwendungen ist die Temperatur des vorgesehenen Anwendungsortes für die Vorrichtung
natürlich die Körpertemperatur.
Typisch wird der Wirkstoff in Form eines in einem inerten Träger dispergierten oder gelösten Medikaments
benutzt, wenn die Verwendung der Vorrichtung für ein Medikamentdepot vorgesehen ist. Es ist eine Vielzahl von
biologisch inerten, gegenüber Körpergeweben nicht reizenden und nicht Allergie erzeugenden geeigneten Trägermaterialien
bekannt, einschließlich der in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele«
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Träger
Tabelle Zusammensetzung
Kakaobutter
a Cotomar
Hartbutter S-70-XXb Suppositol H, S, T u. Rc
Wecobee W, R, S, M u.FSd Witepsol H, W, S u. Ee
Polyäthylenglykole 600,
1000, 1540, 4000 und
6000f
Polymeg 1000 und 2000ε Myrj 52h
Tween 61 MYRJ 53h BRIJ 58h
BRIJ 76h BRIJ 78h
Triglyceride von öl-, Pialmitin- und Stearinsäure
teilweise hydriertes Baumwollsamenöl f
Triglyceride
Hydriertes KokosBltriglycerid
Triglyceride,abgeleitet von Kokos- und Palmkernöl
Triglyceride von C;.2""ci8
lineare Polymere von Äthylenoxid Polytetramethylenätherglykol Polyoxyl-iJO-stearat USP
Polyäthylen-4-sorbitanmonostearat Polyoxyäthylen-50-stearat
Polyoxyäthylen-20-cetyläther
Polyoxyäthylen-10-stearylather
Polyoxyäthylen'-20-stearyläther
a bis h: siehe nächste Seite Schmelzpunkt 30 35 τ
36,5
31^ - 38,5 31,7 - 40,5
32 - kk
38- H9
38
38 -
35 -
36
38
38
38
VTl
NJ O
CO Ul
In der vorstehenden Tabelle bedeuten:
a Procter & Gamble
Best Foods
c Fritz Wetz (vier Typen mit variiendem Schmelzbereich,
wobei H das niedrigst- und R das höchstschmelzende Produkt bedeuten)
Drew (verschiedene Typen, die im Schmelzbereich
und in der Enge des Schmelzbereichs variieren)
Dynamit Nobel (verschiedene Typen variieren im Schmelzbereich, jedoch haben sie alle einen engen
Schmelzbereich)
Gemische aus
Union Carbide (es werden/verschiedenenPolymerenzur Formulierung von Suppositorium-Basen verwendet)
ε Quaker Oats
h Atlas
h Atlas
Die in der Formulierung enthaltene Wirkst of fiaenge
variiert in weitem Maße, und zwar abhängig von dem besonderen Wirkstoff, dem angewendeten besonderen Träger und der erwünschten
Dosierung, die mittels der Vorrichtung verabreicht werden soll· Daher besteht keine untere Grenze für die mit
dem Träger zu kombinierende Wirkstoffmenge, und in ähnlicher
Weise besteht keine obere Grenze, mit Ausnahme der physikalische Begrenzung eines gegebenen Trägermaterials· Demgemäß
ist es nicht zweckmäßig, einen Bereich für die Wirkatoffnienge
zu bestimmen, die in den inerten Träger einzu-
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schließen ist, jedoch enthält "bei einer typischen Wirkst
off ormulierung der Träger etwa 5 bis etwa 80 G-ew.#,
vorzugsweise etwa 35 his etwa 75 Gew-# an Wirkstoff.
Typisch wird vorzugsweise ein Surfactans in die Wirkstoffformulierung eingeschlossen, um ihre physikalische
Stabilität zu erhöhen. Das Surfactans muß gegenüber dem Wirkstoff inert sein sowie biologisch inert sein,
und demgemäß werden nicht-ionische Surfactantien bevorzugt· Beispiele von nicht-ionischen Surfactantien umfassen
Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonoleat, Polyoxy-äthylen-20-sorbitanmonooleat
und Polyoxyäthylen-40-stearaO.
Verschiedene Kombinat ionen von Wirkstoff und Surfactans haben sich als besonders wirksam erwiesen. Beispielsweise
hat sich Sorbitanmonstearat als wirksam zur Stabilisierung
von Tetracyclin-Suspensionen erwiesen, während Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
sich als geeignet für die Verwendung mit Chloramphenicol erwiesen hat. Ein bevorzugter
Bereich für das Surfactans liegt typisch zwischen etwa 0·1 "und 1.0 Grew.jfc der Gesamtmischung.
Wahlweise können die V/irkst of ff ormulie rungen gemäß
der Erfindung ein Antioxidans zur Verhinderung einer Degradation während längerer Lagerzeiten enthalten, gewöhnlich
in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2 Gew.$ des Wirkstoffs. Zu diesem Zv/eck können irgendwelche der
für nahrungsmittel zugelassenen Antioxidantien verwendet
werden, wobei die nachstehend genannten in dieser Beziehung nur beispielsweise gegeben sind: tert. Butyl-4-209837/0685
methoxyphenol (Mischung aus 2- und 3-Isomeren), 2,6-ditert.-Butyl-p-cresol,
Propylgallat, 6-Äthoxy-1, 2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
(Äthoxychin), Nordihydroguaiaretsäure (NDGA) und Ascorbylpalioitat. Es können auch
andere präservierende Stoffe, wie Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure usw· in den Wirkstoffformulierungen
gemäß der Erfindung verwendet werden.
In ähnlicher Weise ist der wahlweise Einschluß eines dispergierten, inerten teilchenförmigen Peststoffs in die
Wirkstoffformulierungen gemäß der Erfindung vorgesehen. Diese teilchenförmigen Feststoffe v/erden typisch in Mengen
von etwa 0,5 bis 5 Gew.# des Wirkstoffs eingeschlossen, um die Stabilität des Produkts durch Schaffung eines hohen
Feststoffgehalts zu erhöhen· So kann bei Verwendung niedriger
Konzentrationen von Medikament oder anderem Wirkstoff ein inerter Feststoff, wie geräucherte Kieselerde, Bentonit
usw., als Geliermittel zugesetzt werden, um ein Ausscheiden der Formulierung bei längerer Lagerung der Vorrichtung
zu verhüten.
Im Vorstehenden sind hauptsächlich Wirkstoffformulierungen beschrieben, die bei Raumtemperatur fest und
bei Körpertemperatur flüssig sind, jedoch ist leicht erkennbar f daß die aufgezeigten Grundprinzipien ebenso auf
diejenigen Anwendungen der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung zutreffen, bei denen diese schließlich
in andere Umgebungen gebracht wird, um eine gegebene
Wirkstoffformulierung abzugeben. So kann beispielsweise,
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wehn die Abgabe ν or richtungen in einer Polymerisationsreaktion verwendet werden, um Polymerisationskatalysatoren
in das Reaktionsgefäß mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abzügeben,
die Wirkstoffformulierung den. Polymerisationskatalysator enthalten, der in polymerem Material disper^iert ist,
welchem demjenigen identisch ist, das in dem Gefäß polymerisiert
werden soll, v/obei diese SOriaulierung natürlich
bei Raumtemperatur fest und typischerweise bei der Polymerisationsreaktionstemperatur flüssig ist·
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger spezifischer Beispiele näher erläuert.
40 g Polyäthylenglykol 600, das 8 mg butyliertes
Hydroxytoluol enthielt, wurden mit 60 g !etracyclinhydrochlorid gemischt. Die sich ergebende Paste wurde
gut durchgemischt und dann auf einer Salbenmühle gemahlen, um eine gleichförmige Wirkstoffformulierung zu schaffen,
welche eine viskose pasten- oder cremeartige Konsistenz hatte. 10 ecm der Wirkstoffformulierung wurden dann in
dem Wirkstoffabteil einer osmotischen Abgabevorrichtung
angeordnet, die gemäß Pig· 4 der USA-Patentanmeldung Ser.No. 106 1JO (Higuchi und Leeper) vom 13. Januar 1971
ausgeführt war·. In der Figur dercZeichnung ist die Vorrichtung
dieses Beispiels dargestellt.
1200 mg letracyelinhydrochJcrid und 800 mg, einer
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Mischung von Polyäthylenglykol 600 und Polyäthylenglykol
10C0 (6:4), die 8 mg Sorbitaniuonstearat und 0,16 ng
2,6-ditert. Butyl-p-cresol enthielt, wurden bei einer
Temperatur von 39°0. gemischt, bei der die Glykoiniischung
eine klare viskose Flüssigkeit ist. Danach v/urde die Mischung zweimal in einer Asra-Mühle gemahlen, wieder
erhitzt und in das Wirkstoffabteil einer osmotischen Abgabevorrichtung eingegossen, die gemäß der Vorrichtung
nach der genannten Figur ausgebildet war. Die Wirkstoff-ίο rmul ie rung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen,
woraufhin sie sich in einen lagerungsbeständigen Zustand verfestigte. Die osmotische Abgabevorrichtung
wurde -dann in einer wäßrigen Lösung von ungefähr 380G.
angeordnet, wodurch die Wirkstoffformulierung wieder zu
einer flüssigen Form schmolz, wonach die Formulierung aus der Vorrichtung durch deren Abgabekopf hindurch durch
den osmotischen Druck herausgedrückt wurde.,,,-der in dem
den osmotisch wirksamen gelösten Stoff enthaltenden Abteil dadurch erzeugt wurde, daß Wasser aus der Umgebung durch
Osmose in das Abteil eindrang.
6000 mg Chloramphenicol, 5000 mg Kakaobutter und mg Tween 80 (Polyoxyäthylen-20-sorbitanmonooleat USP)
wurden bei 390C gemischt, zweimal in der Asramühle gemahlen,
wieder erhitzt und in das Wirkst offabteil einer
osmotischen Vorrichtung eingegossen, die gemäß Pig. 1 der
USA-Patentanmeldung Ser.No. 106 131 (Hißuohi) vom 13.
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Januar 1971 ausgebildet war· Die Wirkstoff forinulierung
war bei Raumtemperatur wieder ein Feststoff und v/urde
leicht durch den Abgabekopf der Vorrichtung im Ansprechen auf einen osmotischen Druck abgegeben, der darin entwickelt
wurden, wenn die Vorrichtung in einer wäßrigen
Umgebung von etwa 380C. angeordnet wurde.
Eine Yfirkstofformulierung, die 13000 mg Tetracyeiinbase
(vakuuEigetrocknet), 13000 mg Kakaobutter und 104 mg Span 60 (Sorbit anmono st earat USP) enthielt, v/urde gemäß
der Arbeitsweise des Beispiels 3 bereitet und in daa Wirkstoffabteil einer osmotisehen Abgabevorrichtung eingegossen,
die gemäß Fig. 1 der USA-Patentanieldung Ser.No.
106 130 (Higuchi und Leeper) vom 13. January 1971 ausgebildet
war. Die sich ergebende Formulierung war bei Raumtemperatur
wieder fest und lagerungsbeständig und bildete bei ungefähr 38°C. wieder eine leicht abgebbare Flüssigkeit.
Eine Wirkstoffformulierung, die 1000 mg Kakaobutter,
1200 mg Sulfisoxazol, 8,8 mg Span 60 (Sorbitanmonostearat) und 0,2 mg 2,6-ditert.-Butyl-p-cresol enthielt, v/urde
gemäß der Arbeiteweise des Beispiels 3 bereitet und in das Wirkstoffabteil einer Vorrichtung eingegossen, die
der im Beispiel 3 verwendeten, identisch war. Es wurden •Ergebnisse ersielt, die denjenigen der Beispiele 2 und
4 identisch waren,
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Die osmotische Abgabevorrichtung kann in irgendeiner geeigneten Gestalt oder Form" für entweder physische"
Einbringung oder Implantation oder für Verabreichung über den Magen-Darm-Trakt oder für Einführung in irgendeine
gewünschte Umgebung hergestellt werden. Die Abmessungen der Vorrichtung können in weitem Maße variieren
und sind nicht von bestimmender Bedeutung. Die untere Grenze der Größe der Vorrichtung ist durch die Menge an
besonderem Wirkstoff bestimmt, der an die Umgebung abgegeben werden soll, um das erwünschte Ansprechen hervorzurufen,
sowie durch die Form, welche die Dosierungseinheit z.B. in Fällen spezifischer Körperanwendungen annimmt,,
wie Implantat, Bolus, IUD, IVD, Vaginalring, Uterinkapsel zur Unterdrückung der Fruchtbarkeit, künstliche
Drüse, Pessar, Prothese, Suppositorium u.dgl.
Die Erfindung schafft also in einer osinotischen Abgabevorrichtung
ein zuverlässiges Mittel zur Freigabe wirksamer Konzentrationen von darin enthaltenem Wirkstoff an den
Körper eines lebenden Organismus oder an irgendeine andere Umgebung mit einem osmotisch gesteuerten Druck und über
einen längeren Zeitraum· Durch Schaffung einer Wirkstoffformulierung, in der der Wirkstoff in einer anderen Form
als völlig in Lösung formuliert ist, z.B. in Form einer Dispersion, Suspension, Emulsion usw. und vorzugsweise
in Form eines Feststoffs, Halbfeststoffs, beispielsweise
eines Gels, einer Paste oder einer Creme, oder einer hochviskosen Flüssigkeit, und insbesondere in Form eines
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Stoffes, der bei Lagertemperaturen fest oder halbfest
und bei der Temperatur des vorgesehenen Anwendungsorts
der Abgabevorrichtung flüssig ist, wird außerdem die Wirkstoffformulierung nicht.durch chemische Zersetzung
±n ihrer Potenz vermindert und zeigt eine verbesserte Lagerbeständigkeit und bessere Handhabuiigseigenschaften
sowie vorteilhafte hohe Konzentrationen des aktiven Bestandteils selbst, und sie zeigt eine verminderte
Neigung, aus der Vorrichtung ausgelaugt zu werden.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Osmotische Wirkstoffvorrichtung mit einem aus relativ undurchlässigem Material bestehenden ersten Abteil, das einen Wirkstoff enthält und mit Mitteln zur Freigabe des Wirkstoffs zur Außenseite der Abgabevorrichtung versehen ist, und mit einem eine gesteuerte Durchlässigkeit für Wasser aufweisenden zweiten Abteil, das eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten Stoffe enthält, der einen osmotischen Druckabfall gegen Wasseraufweist, wobei das erste und das zweite Abteil derartί
ausgebildet sihd| daß das erste Abteil sein Volumenim Ansprechen auf eine Vergrößerung dee Volumens der Lösung in dem zweiten Abteil über eine Absorption von Wasser durch die darin erfolgende Osmose vermindert, ao daß, wenn Wasser in die Abgabevorrichtung in dem Bestreben zur Herstellung eines osmotischen Gleichgewicht3 mit der Umgebung fließt, Wirkstoff aus ihr kontinuierlich mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit über· ^Ar1.-längere Zeitdauer herausgedrückt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer anderen Form als völlig in flüssiger Lösung formuliert ist.2, Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkst of fforiaulierung bei Lagertemperaturen fest oder halbfest und bei der Temperatur des für die Vorrichtung vorgesehenen Anwendun&sortes flüssig ist.209837/06853· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkst of fforiaulierung aus der Gruppe ausgewählt ist, die ein Gel, eine Creme, eine Paste, einen Schlamm, eine Dispersion, einen Mull, £ine Suspension und eine Emulsion umfaßt.4· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformulierung ein halbfester Stoff ist.5· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformulierung ein Feststoff ist.6· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformulierung eine eingedickte Flüssigkeit ist, die eine Viskosität von wenigstens 1000 Centipoisen bei 200C. hat.7· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformulierung ferner ein nicht-ionisches Surfactans enthält·8. Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Surfactans aus der Gruppe ausgewählt ist, die Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonoleat, Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat und Poly oxy äthyleii-40-st earat umfaßt.9· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofforniulierung ferner ein Antioxidans enthält.10. Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 9> 209837/0685dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidans aus der Gruppe ausgewählt ist, die 2,6-ditert.-Butyl-p-cresol, Propylgallat, tert.-Butyl~4-niethoxy phenol, Äthoxychin und Nordihydroguiaretsäure umfaßt.11. Osiaotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformulierung ferner einen inerten teilchenförmigen festen Füllstoff enthält.12. Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformuliering den Wirkstoff im Kombination mit einem Träger enthält»13· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger des Wirkstoffs bei Raumtemperatur fest ist.14· Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger des Wirkstoffs bei Körpertemperatur flüssig ist.15. Osmotische Abgabevorrichtung nach Anspruch Hi dadurch gekennzeichnet, daß der Träger des Wirkstoffs
ein Glied aus der Gruppe ist, die Glyceride, Polytetramethylene therglykole, Methylol nnamat, Polyoxyäthylenglykol, Polyoxyäthylen-4-sorbitanmonostearat, Polyoxyäthylenfensäureester aus der Gruppe, die Polyoxyäthylen-40-atearat und Polyoxyäthylen-50-stearat umfaßt, und Polyoxy äthylenfett alkoholäther aus der Gruppe, die Polyoxyäthylen-10-stearylather, Polyoxyäthylen-20-Btearylatherund Polyoxyäthylen-20-cetylather umfaßt. 209837/0685
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