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Beschreibung Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender
Die Erfindung betrifft einen nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Wirkstoff-Spender
zur Abgabe eines Wirkstoffes mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit.
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Viele Wirkstoffe, wie z.B. Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien,
haben eine bessere Wirkung, wenn sie über langere Zeiträume hinweg mit gesteuerten
Abgabegesehwindigteiten verabreicht werden. In der Vergangenheit wurden gesteuerte
FreisetzungsgeschWindigkeiten für Wirkstoffe hauptsächlich dadurch erreicht, daß
man den Wirkstoff in einen Ueberzug oder eine Membran einschloß, die sich langsam
zersetzt und den Wirkstoff freigibt, oder daß man den Wirkstoff mit einer Membran
umgab, durch die der Wirkstoff langsam diffundieren kann.
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Auch wurden in der Vergangenheit zur Verabreichung von Wirkstoffen
Osmose und osmotischer Druck angewandt, jedoch war hierbei die Verwendung komplizierter
Mehrkaamer-Körper mit wandernder Trennwand erforderlich, wie beispielsweise in Austral.
J. Exp. Biol., Band-3O, S. 4t5 bis 420 (1955), beschieben Der in dieser Veröffentlichung
dargestellte Körper
weist drei Kammern auf. Eine davon ist mit Wasser
gefüllt und von einer zweiten Kammer durch eine semipermeable Membrane getrennt.
Die zweite Kammer enthält eine Kongorot-Lösung.
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Diese zieht durch Osmose-Wirkung Wasser aus der ersten Kammer durch
die Membrane hindurch an. Mit zunehmendem Volumen der zweiten Kammer wird auf die
dritte Kammer, die Wirkstoff enthält, Druck ausgeübt und dadurch der Wirkstoff abgegeben.
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Ein weiterer Wirkstoff-Spender herkömmlicher Art ist der in der US-Patentschrift
3 604 417 beschriebene Spender, bei dem eine semipermeable Membrane und eine osmotisch
wirksame gelöste Substanz erforderlich sind, die durch einen beweglichen Kolben
von einer Lösung des Wirkstoffes getrennt ist. Der bewegliche Kolben wird durch
osmotischen Druck bewegt und schiebt den Wirkstoff aus dem Spender hinaus. Die Notwendigkeit
eines beweglichen Kolbens setzt der Formgebung des Spenders enge Grenzen und führt
zu Konstruktionsproblemen, die die Anwendung des Spenders eingeschränkt haben.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen nach dem Osmose-Prinzip
arbeitenden Wirkstoff-Spender mit einfachem Aufbau und ohne bewegliche Teile zu
schaffen, der eine gesteuerte, kontinuierliche Abgabe einer Vielzahl von Wirkstoffen
über längere Zeiträume ermöglicht.
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Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender zur gesteuerten
und kontinuierlichen Abgabe eines Wirkstoffes an eine Anwendungsstelle über einen
längeren Abgabezeitraum aus einer Wirkstoff-Kammer, in der ein zur Abgabe ausreichender
Überdruck durch sich auf einer Seite einer semipermeablen Wand aufgrund eines Osmosvorgangs
erhöhenden Drucks erzeugt wird, der sich erfindungsgemäß dadurch auszeichnet, daß
die Wand der Wirkstoff-Kammer, aus einem semipermeablen Material hergestellt ist,
das während des Abgabezeitraumes erhalten bleibt und für den Durchtritt einer an
der Anwendungsstelle vorhandenen Außenflüssigkeit#'d'ürchiässig, jedoch für den
Durchtritt
des Wirkstoffes im wesentlichen undurchlässig ist, daß in der Kammer eine osmotisch
wirksame gelöste Substanz einschlossen ist, und daß zur Freisetzung von Wirkstoff
aus dem Spender wenigstens ein vorbestimmter (vorgeformter) kleiner Durchlaß die
Verbindung zwischen der Kammer und der Umgebung des Spenders herstellt, und nach
dem Einsetzen des Spenders in die Anwendungsstelle aus dieser kommende Außenflüssigkeit
durch die semipermeable Wand mit einer durch den osmotischen Druckunterschied an
dieser bestimmten Geschwindigkeit in die Kammer dringt und in der Kammer den erforderlichen
Überdruck erzeugt, der den Wirkstoff mit der bestimmten Geschwindigkeit über den
längeren Zeitraum durch den Durchlaa in die Anwendungsstelle drängt.
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Die Erfindung schafft somit einen einfachen, nach dem Osmose-Prinzip
arbeitenden Spender, dessen Wand eine osmotisch wirksame gelöste Substanz mit einem
Wirkstoff umschließt und enthält. Die Wand weist einen kleinen Durchlaß auf, der
die Verbindung zwischen der Wirkstoff enthaltenden gelösten Substanz und der Umgebung
des Spenders herstellt. Die Wand des Spenders besteht wenigstens zum Teil aus einem
Material, das für an der Anwendungsstelle des Spenders gewöhnlich vorhandene Außenflüssigkeit
semipermeabel, für den Wirkstoff jedoch im wesentlichen undurchlässig ist. Bei der
Anwendung durchdringt die Außenflüssigkeit, die gewöhnlich Wasser ist, die semipermeablen
Teile der Wand und löst einen Teil der von der Wand eingeschlossenen und Wirkstoff
enthaltenden osmotisch wirksamen gelösten Substanz auf. Bei weiterem Durchtritt
von Flüssigkeit durch die Wand entsteht ein osmotischer Druck, der die Abgabe des
Wirkstoffes durch den kleinen Durchlaß hindurch bewirkt. Bei Bedarf kann zur Drosselung
der Abgabegeschwindigkeit an der semipermeablen Membrane ein Überzug aus einem Material
angebracht sein, das sich in bestimmten Umgebungen (Medien) zersetzt (abbaut). Mit
diesem Überzug läßt sich die freiliegende Fläche des semipermeablen Materials verändern.
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So lange wie #ic#;im Innern des Spenders ungelöste osmotisch
wirksame
gelöste Substanz befindet, bleibt die Lösung dieser Substanz im Spender gesättigt
und die Fläche der semipermeablen Membran ist konstant. Die Geschwindigkeit, mit
der der gelöste Wirkstoff aus dem Spender ausgeschieden wird, bleibt konstant, d.h.
die Freisetzung (Freisetzungsgeschwindigkeit) hat eine Zeitabhängigkeit nullter
Ordnung. In den Fällen, in denen der Wirkstoff in einer gekörnten, beispielsweise
mikroverkapselten Form abgegeben wird, kann es vorkommen, daß die Freisetzung des
Wirkstoffes nicht vollständig parallel zur Freisetzung der osmotisch wirksamen gelösten
Substanz verläuft. Durch Verändern des Verhältnisses zwischen Wirkstoff und osmotisch
wirksamer gelöster Substanz ist eine konstante Wirkstoff-Freisetzung erzielbar.
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Die Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen mehrerer
Ausführungsbeispiele mit weiteren Einzelheiten erläutert. In der Zeichnung zeigt:
Fig. 1 eine Ansicht in teilweise aufgeschnittener Darstellung eines Spenders nach
der Erfindung, Fig. 2 eine Draufsicht auf einen Spender nach der Erfindung in einer
Ausführung zur Abgabe von Augenheilmitteln, Fig. 3 eine Ansicht in vergrößertem
Maßstab und im Schnitt längs der Linie 3-3 in Fig. 2, Fig. 4 eine perspektivische
Ansicht in auseinandergezogener Darstellung des in Fig. 2 gezeigten Spenders, Fig.
5 eine schematisiert gezeichnete Ansicht von vorn eines menschlichen Auges mit eigesetztem
Spender der in Fig. 2 dargestellten Ausbildungsform,
Fig, 6 eine
Ansicht von vorn im Schnitt einer Gebärmutter-~höhlung mit eingesetztem Spender
nach der Erfindung, Fig. 7 eine Ansicht, teilweise im Schnitt, eines erfindungsgemäßen,
nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spenders für Arzneimittel zur analen Anwendung,
Fig. 8 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung
über Osmose, Fig. 9 einen Schnitt durch eine Ausbildungsform nach der Erfindung,
bei der zur Veränderung der Wirkstoffabgabe durch den Spender-die semipermeablen
Membranen mit temporären zersetzbaren Überzügen versehen sind, Fig. 18 einen Schnitt
durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln
über Osmose mit einem zersetzbaren äußeren Überzug, und Fig. 11 bis 14 Diagramme
der mit Spendern nach der Erfindung erzielbaren Wirkstoff-Freisetzungs-Kurven.
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Der nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Spender nach. der Erfindung
ist in Fig. 1 mit 10 bezeichnet und weist einen Hauptteil 11 mit einer Wand 14 auf,
die, wie die aufgeschnittene Figurenhälfte 13 zeigt, eine Kammer 15 umgibt. Diese
dient zur Aufnahme eines Wirkstoffes oder eines einen Wirkstoff enthaltenden Gemischs.
Beide sind in der Zeichnung nicht dargestellt. An den Hauptteil 11 schließt sich
ein Hals 12 an.
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Dieser kann mit dem Hauptteil 11 einstückig ausgebildet oder aber
gesondert hergestellt und dann mit dem Hauptteil 11 verbunden sein.
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Die Wand 14 des Spenders 10 besteht wenigstens zum Teil aus einem
semipermeablen Material. Dieses weist in allen Richtungen einheitliche Merkmale
auf, d.h. es ist im wesentlichen undurchlöchert und im wesentlichen homogen. Wird
der Spender 10
bei der Anwendung in eine Umgebung eingesetzt, in
der er von außen von einer Flüssigkeit umgeben ist, lösen sich Moleküle dieser Außenflüssigkeit
im semipermeablen Material der Wand 14 und diffundieren durch dieses hindurch. Die
Außenflüssigkeft kommt dann in Berührung mit dem Wirkstoff oder mit dem Wirkstoff
enthaltenden Gemisch. Der Wirkstoff oder eine Komponente des Gemischs muß ein osmotisch
wirksames Gelöstes sein und durch Auflösung in der Außenflüssigkeit einen Konzentrationsunterschied
zwischen den Flüssigkeiten beiderseits des semipermeablen Materials der Wand 14
hervorrufen. Dieser Konzentrationsunterschied bewirkt weiteres Diffundieren von
Lösungsmittel-Molekülen in die Kammer 15, so daß ein osmotischer Druck entsteht
und Lösungsmittel, das Moleküle des osmotisch wirksamen Gelösten und Wirkstoff enthält,
aus dem Spender 10 über den Durchlaß 16 an die Umgebung 17 abgegeben wird. Die (Geschwindigkeit
der) Wirkstoffabgabe aus dem Spender 10 bleibt so lange konstant wie ~sich in der
Kammer 15 ungelöstes osmotisch wirksames Gelöstes befindet.
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In Fig. 2, 3, 4 und 5 ist eine weitere gebräuchliche Ausbildungsform
des erfindungsgemäß ausgebildeten Spenders 10 in verschiedenen Ansichten dargestellt.
Die Beschreibung dieser Ausbildungsform nach der Erfindung und ihre Wirkungsweise
trifft auch auf andere Ausbildungsformen zu. Der Spender 10 hat eine bohnenförmige
Gestalt und dient zur Abgabe von Augenheilmitteln. Wie deutlich aus Fig. 4 hervorgeht,
weist der Spender 10 eine Hohlkammer auf, die von schichtweise kombinierten Außenwänden
14 und 18 und einer Innenwand 19 umschlossen und begrenzt ist. In der Innenwand
19 ist ebenfalls ein kleiner Durchlaß 16 ausgebildet, der aus der Innenkammer des
hohlen Spenders 10 zu der Außenumgebung 17 im Augenbereich führt. Die Innenkammer
15 (Fig. 3) enthält eine Zubereitung, die wenigstens zum Teil in der Flüssigkeit,
die in der Außenumgebung des Augenbereichs vorhanden ist, löslich ist und ein Arzneimittel
20 (Fig. 3) enthält. Von der die Innenkammer 15 umschließenden Wand des Spenders
10, das sind die Außenwände 14 und 18 und die Innenwand 19, ist wenigstens ein Teil
semipermeabel,
so daß Flüssigkeit aus dem Augenbereich, in diesem Fall Wasser, an bestimsten Stellen
durch Diffusion in die Innenkammer 15 eindringen kann.
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Eine beliebige oder alle Wände 14, 18 und 19 können in der beschriebenen
Weise semipermeabel sein. Jene Teile der die Kammer 15 umgebenden Wände, die nicht
semipermeabel sind, sollen für die Außenflüssigkeiten aus dem Augenbereich und für
den Inhalt der KAmmer 15 im wesentlichen undurchlässig sein.
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Die zur Herstellung der Wände 14, 18 und 19 verwendeten Materialien
sollen während der Zeit der Arzneimittel-Abgabe in den Augenflüssigkeiten im wesentlichen
unlöslich, nicht allergen und biologisch inert sein. Sind die Wände des Spenders
10 aus einem unlöslichen Material hergestellt, muß der Spender, nachdem er seinen
Arzneimittelvorrat abgegeben hat, fortgenommen werden. Dies läßt sich vermeiden,
indem man-#and'e verwendet, die während der Zeit der Arzneimittel-Freisetzung erhalten
bleiben und erst danach zu unschädlichen Endprodukten biologisch abgebaut werden.
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In der Kammer 15 des Spenders 10 ist eine osmotisch wirksame Zubereitung
eines Augenheilmittels eingeschlossen. Um osmotisch wirksam zu sein, muß eine Komponente
der Zubereitung in der in der Außenumgebung vorhandenen Flüssigkeit, die in Fig.
3 mit 21 bezeichnet ist und die Wände des Spenders 10 durchdringt, löslich sein.
Bei dem in Fig. 2 bis 5 dargestellten Spender für Augenheilmittel handelt es sich
bei der permeablen (durchdringuDgsfähigen) Flüssigkeit um Tränenwasser, so daß eine
Komponente der Zubereitung wasserlöslich sein muß. Diese Löslichkeit ist notwendig,
damit die Zubereitung als osmotisch wirksame gelöste Substanz wirken, d.h. an den
semipermeablen Wänden eine unterschiedliche Wasseraktivität (unterschiedliche Konzentrationen
in Wasser) herbeiführen und im Innern des Spenders 10 einen osmotischen Druck erzeugen
kann. Die in der
Kammer 15 enthaltene Zubereitung kann allein aus
Arzneimitteln, die in einer permeablen Flüssigkeit löslich sind, zusammengesetzt
sein. Die Verwendung von unlöslichen Arzneimitteln ist möglich, wenn diesen osmotisch
wirksame gelöste Substanzen zugemischt sind.
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Bei der Anwendung wird der in Fig. 2 bis 5 dargestellte, ein Augenheilmittel
enthaltende Spender 10 in den Tränensack des Auges eingesetzt (Fig. 5). Aus Fig.
5 ist zu erkennen, daß der Spender 10 so eingesetzt ist, daß er unmittelbar am Augapfel
33 anliegt, um dem Auge 29 Arzneimittel über Osmose zuzuführen. Zum Auge 29 gehören
Augenlider 30 und 31 sowie Wimpern 32 und 36. Der Augapfel 33 ist in seinem hinteren
Bereich zum größten Teil von einer Sklera 34 und in mittleren Bereich von einer
Kornea 35 bedeckt. Die Augenlider 30 und 31 sind mit einer (nicht gezeichneten)
Epithelmembran oder einer Augenlid-Bindehaut überzogen. Die Sklera 34 ist von der
Konjunktiva bulbi überzogen. Die Lidbindehaut des oberen Augenlides 30 und der darunter
liegende Teil der Konjunktiva bulbi bilden einen in Fig. 5 nicht gezeichneten oberen
Tränensack (Umschlagfalte), während die Lidbindehaut des unteren Augenlides 31 und
der darunter liegende Teil der Konjunktiva bulbi einen mit einer gestrichelten Linie
38 angedeuteten unteren Tränensack (UmKhlagfalte) bilden. Der in Fig. 2 bis 4 dargestellte
Spender 10 läßt sich in beide Tränensäcke einsetzen und ist in Fig. 5 mit gestrichelten
Linien in seiner Wirkstellung gezeichnet.
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Die nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Vorrichtung nach der Erfindung
läßt sich für die Abgabe einer großen Vielfalt von Wirkstoffen verwenden. Unter
"Wirkstoffen" werden in dieser Beschreibung und in den nachfolgenden Schutzansprüchen
auch solche Verbindungen oder Zubereitungen aus Stoffen verstanden, die im dispergierten
Zustand in flüssigkeitenthaltenden Anwendungsstellen eine vorbestimmte wohltuende
und vorteilhafte Wirkung hervorbringen. Wirkstoffe sind beispieiseise
Pestizide,
Herbizide, Germizide, Biozid, Algizide Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien,
Planzenwuchs fördernde und hemmende Mittel, Konservierungsmittel, oberflächenwirksame
Mittel, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Fermentations-Wirkstoffe Nährstoffe,
Arzneimittel, pflanzliche Mineralien, Mittel zur Unfruchtbarmachung, pflanzliche
Hormone, Luftreinigungsmittel, Mittel zur Schwächung (Abschwächung) von Mikroorganismen
u.ä. Der Spender nach der Erfindung läßt sich mit zweckentsprechenden Gestaltformen
und Größen für die Freisetzung dieser Wirkstoffe an die gewählten flüssigkeitenthaltenden
Umgebungen, wie z.B.
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Körperhöhlen, Flüsse, A#arien, Belder und Behälter ausbilden.
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In der überwiegenden Zahl der Fälle ist in diesen Anwendungsstellen,
beispielsweise in landwirtschaftlicher oder physiologischer Umgebung, Wasser vorhandene
Wasser ist die ideale Flüssigkeit zum Durchdringen der semipermeablen Ende der Vorrichtung.
Zur Herstellung-der semipermeablen Teile der Wände der erfindungsgemäß ausgebildeten
Spender werden daher Materialien verwendet, die für Wasser durchlässig, für gelöste
Substanzen jedoch im wesentlichen undurchlässig sind. Zu den gebräuchlichsten Materialien
für die Herstellung der Wand gehören Membranen für Osmose und umgekehrte Osmose,
wie z.B.
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weichmacherfreies Zelluloseacetat, plastiziertes Zellulosetriac etat,
Agaracetat, Amylose4tiacetatS Beta-Glucanacetat, Beta-Glucantriacetat, Acetaldehyd#dimethyl-acetat,
Zelluloseacetat-methylcarbamat, Zelluloseacetatsuccinat, Zellulose acetat-dimethaminoacetat,
Zelluloseacetat-äthylcarbonat, Zellulo seacetat-chloracetat Zellul#seacetat-äthyloxalat,
Zelluloseacetat-methylsulfonat, Zelluloseacetat-butylsulfonat, Zelluloseäther, Zelluloseacetatpropionat,
Poly(vinylmethyl)-äther-Copolymere, Zelluloseacetat-diäthylaminoacetat, Zelluloseacetatoctat,
Zelluloseacetatlaurat, Methyl-Zellulose, Zelluloseacetat-p-toluolsulfonat, Triacetat
des Gummiarabicum, Zelluloseacetat mit acetylierter Hydroxyäthyl-Zellulose, hydroxylierte
5 Äthylenvinylacetat, aromatische schestickstoffhaltige Polymer-Membranen, die durchlässig
für Wasser, jedoch für
gelöste Substanzen im weantlichen undurchlässig
sind, Osmose-Membranen aus~polymeren Epoxiden, sowie Osmose-Membranen aus'Copolymeren
eines Alkenoxids und Alkylglycidyläther.
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Für die Herstellung von semipermeablen zünden für erfindungsgemäß
ausgebildete Spender sind im allgemeinen Materialien geeignet, die bei der in der
Anwendungsstelle herrschenden Temperatur gegen eine gesättigte Lösung des Kammerinhaltes
bei atmosphärischem Druck eine Durchlässigkeit für Flüssigkeit zwischen 0,01 und
10 cm3/cm2 je Stunde oder Tag oder höher aufweisen und gleichzeitig für die gelöste
Substanz in hohem Grade undurchlässig sind. Bei bevorzugten Materialien beträgt
die Wassersorption bei Umgebungstemperaturen mehr als fünf und weniger als dreißig
Gew#-Prozent. Die in den Spendern nach der Erfindung eingeschlossenen und von diesen
über Osmose abgegebenen Zubereitungen enthalten wie bereits erwähnt, eine große
Vielfalt von Wirkstoffen. Eine Art der von den Spendern freisetzbaren Wirkstoffen
sind Arzneimittel. Unter "Arzneimittel" wird im weiten Sinne eine physiologisch
oder pharmakologisch aktive Substanz verstanden, mit der eine örtlich begrenzte
oder das System als Ganzes erfassende Wirkung an der Verabreichungsstelle oder in
einem von der Anwendungsstelle affenten Bereich herbeigeführt wird.
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Zu den Arzneimitteln, die verabreicht werden können, zählen anorganische
und organische Verbindungen, beispielsweise auf das zentrale Nervensystem wirkende
Arzneimittel wie z#B.
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Hypnotica und Sedativa, d.h. Natrium-Pentobarbital und Phenobarbital;
Antidepressiva wie z.B. Isocarboxazid und Nialamid; Tranquillantien wie z.B. Chloropromazin
und Promazin; Antikonvulsiva; Muskelspasmolytika und Mittel gegen die Parkinson
sche Krankheit; fiebersenkende und Entzündung bekämpfende Mittel wie z.B. Aspirin;
örtlich wirkende Betäubungsmittel wie z.B. Procain; Spasmolytika und Mittel gegen
Geschwürbildung wie z.B. Scopolamin; Prostaglandine wie z.B. PGE1, PGE2, PGF14 ,
PGE2α, und PGA; antimikrobielle Mittel
(Antibiotika) wie
z.B. Penicillin; hormonale Wirkstoffe wie z.B. Prednisolons Oestrogen-Steroide wie
z.B.
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17P .Estradoil und Thinylestradoil; Steroide der Progesteron Reihe
beispielsweise zur Konzeptionsverhütung, wie z.B.
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17s -hydro#yprogesteronacetat, 19-Nor-Progesteron, Nor-Ethindron u.ä.;
Sympathominetika; kardiovaskulare Mittel; Diuretika; Mittel gegen parasitåre Erkrankungen;
hypoglykämische Mittel, und Augenheilmittel wie z.B.
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Pilocarpin-Base, Pilocarpinhydrochlorid, Pilocarpinnitrat.
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Soll ein Wirkstoff freigesetzt werden, der in der die Trennwand durchdringenden
Flüssigkeit, d.h. Wasser, beschränkt löslich ist, so können solchen Wirkstoffen
mit Vorteil verschiedene/doesmnotisch wirksamen gelösten Substanzen zusetzbare Stoffe,
umfassend organische und anorganische Verbindungen, beigegeben werden. Unter einem
"beschränkt löslichen" Wirkstoff wird in diesem Zusammenhang ein Wirkstoff verstanden,
dessen Löslichkeit in der Flüssigkeit weniger als etwa 1 Gew,-beträgt. Zu den mit
Vorteil als Zusätze verwendbaren osmotisch wirksamen gelösten Substanzen zählen
Salze wie z.B. Magnesiumsulfat, Magne siumchlo rid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid,
Ealiumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat,
Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat und Calciumlaktat sowie Verbindungen
wie z.B. d-hIannit, Harnstoff, Inositol, Weinsäure, Rohrzucker, Raffinose, Glukose
und .~-d-Lsktosemonohydrat.
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Durch Zugabe unterschiedlicher Mengen dieser gelösten Zusatzsubstanzen
zu den beschränkt löslichen Wirkstoffen wird an der semipermeablen Wand ein erhöhter
Unterschied der Wasseraktivität erzielt, mit dem eine Erhöhung (Verstärkung) des
Flüssigkeitsflusses in einer Richtung durch die Wand und der Wirkstoffabgabe einhergeht.
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Diese gelösten Zusatzsubstanzen können auch besser löslichen Wirkstoffen
zugesetzt werden, um die Geschwindigkeit ihrer
durch Osmose bewirkten
Freisetzung einzustellen. Die Verwendung der gelösten Substanzen erfolgt vorteilhaft
durch Vermischung mit dem Wirkstoff, entweder vor dem Einfüllen in die Kammer oder
durch Selbstvermischung nach dem Einfüllen in die Kammer.
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Handelt es sich um einen löslichen Wirkstoff, so wird dieser gewöhnlich
als#gesättigte Lösung in der die Wände infolge Osmose durchdringenden Flüssigkeit
freigesetzt.
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Bei einem beschränkt löslichen Wirkstoff kann es zweckmäßig sein,
ihn in Form einer Suspension in der strömenden Flüssigkeit abzugeben. Im #etztgenannten
Fall ist es notwendig, daß die Wirkstoffteilchen klein genug sind, um die Abgabeöffnung
passieren zu können. Die Größe dieser Teilchen soll vorzugsweise nicht mehr als
zwischen 3/4 und 1/10 der Größe der Abgabeöffnung betragen. Es ist häufig zweckmäßig,
die Suspension in der Flüssigkeit dadurch zu begünstigen, daß man dem gelösten Wirkstoff
ein Schutzkolloid oder Dispergens zusetzt. Hierzu gehören beispielsweise die wasserlöslichen
Gummen, Carboxymethyl-Zellulose, Poly(vinylalkohol)-Gelatine und nicht-toxische
oberflächenaktive Mittel wie z.B.
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Glycerylmonostearat, Lecithin und Sorbitanmonooleat.
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Die Menge des anfänglich im Spender befindlichen Wirkstoffes ist im
allgemeinen nicht begrenzt und ist größer oder gleich der Summe aus der zur Herbeiführung
der osmotischen Wirkung des Spenders erforderlichen Wirkstoffmenge und der Wirkstoffmenge,
die nach Freisetzung aus dem Spender die angestrebte Wirkung des Wirkstoffes zustande
bringt. Da im Rahmen der Erfindung eine Vielfalt von Vorrichtungen verschiedener
Größen und Formgebungen für eine Vielfalt von Anwendungen möglich ist, besteht für
die im Spender eingeschlossene Wirkstoffmenge keine kritische obere Grenze. Die
untere Grenze ist abhängig von der osmotischen Aktivität, der Abgabedauer des Produktes
und der Aktivität des Wirkstoffes. Im allgemeinen
enthält der Spender
zwischen 0,01 und 90 oder mehr Gew.-%a eines Wirkstoffes oder eines Gemischs aus
Wirkstoff und gelöster Substanz. Meistens ist der Spender in Größe und Form so ausgebildet,
daß er zwischen 0,01 und 5 cm3 des in der Flüssigkeit enthaltenen Produktes pro
Stunde während mehrerer Stunden, Tage, Monate oder längerer Zeiträume abgibt.
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Unter "Durchlaß" oder "Öffnung" und ~Durchlaß in Verbindung stehend
mitn werden Gebilde verstanden, durch die das Produkt unter der Wirkung der osmotischen
Pumparbeit des Spenders aus diesem austritt. Hierzu gehören Aussparungen, Öffnungen
und Porenelemente, durch die das Produkt wandern kann. Unter die angegebenen Begriffe
fallen ebenso biologisch abbaubare Materialien, die in der Anwendungsstelle zerfallen
und einen Durchlaß freigeben.
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Die Größe des Durchlasses soll so gewählt sein, daß der Wirkstoffausstoß
infolge Diffusion in der im Durchlaß vor-
Der gepumpte Ausstoß einer Vorrichtung nach der Erfindung ergibt sich aus der folgenden
Gleichung:
worin Am = Fläche der Membrane, tm = Dicke der Membrane, und k = ein Durchlässigkejts-Koeffizient,
der bestimmt wird nach
Um den angestrebten Osmose-Mechanismus sicherzustellen, soll die
maximale Größe Cies Durchlasses bestimmt sein nach der Gleichung
worin As = die Querschnittsfläche des Durchlasses, h = die Länge des Durchlasses
(bei einer Vorrichtung, bei der ein Durchlaß durch eine Membrane führt, entspricht
dies der Dicke der Membrane), D = der Diffusions-Koeffizient des Wirkstoffes in
der über Osmose in die Vorrichtung angezogenen Lösung, S = Löslichkeit in g/cm3,
und
wobei F stets wenigstens#2 und vorzugsweise mehr als 10, z.B. zwischen 10 und 1000,
betragen sollte.
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Die kleinste Größe des Durchlasses ist so zu wählen, daß in der Vorrichtung
kein hydrostatischer Drucküberschuß P entstehen kann. Diese kleinste Größe läßt
sich#nach der allgemeinen Gleichung bestimmen:
worin As = die Querschnittsfläche des Durchlasses, s = die Viskosität der Lösung
im Durchlaß, Ar = der hydrostatische Druckunterschied im Innern und außerhalb der
Vorrichtung, der vorzugsweise weniger als 20 Atmosphären beträgt, L = die Länge
des Durchlasses, und V/t = die Äusströmgeschwindigkeit der Flüssigkeit aus ir Vorrichtung.
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Die Spender nach der Erfindung sind mit wenigstens einem Durchlaß
ausgeführt. Die Anzahl der Durchlässe kann beliebig gemacht werden, solange die
zusammengefaßten Abmessungen innerhalb der obengenannten Grenzen bleiben.
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Während in Fig. 1 ein über Osmose wirkender Spender allgemeiner Ausbildung
und in Fig. 2 ein Spender zur Abgabe eines Augenheilmittels dargestellt ist, versteht
es sich, daß die Spender nach der Erfindung mit einer großen Vielfalt von Gestalten,
Größen und Formen zur Verabreichung der zahlreichen Wirkstoffe mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit
in verschiedene Bereiche und Umgebungen weiterbildbar sind.
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Beispielsweise kann der Spender nach der Erfindung in Gestalt von
kugeligem Granulat, Pillen, Tabletten, Stäben, Folien und Körnern zum Aufbringen
von Wirkstoffen, wie z.B. biolowischen Wirkstoffen auf beispielsweise Felder ausgebildet
sein. Zur Verabreichung von Arzneimitteln kann er beispielsweise die Form einer
oral einzunehmenden Tablette oder Pille haben, oder eine in die Vagina einführbare
Vorrichtung sein, Implants, Vorrichtungen für bukkale Anwendung, Prothesen, Zervikalringe,
intrauterin anwendbare Vorrichtungen mit beliebiger geometrischer Form zur bequemen
Anordnung in der Gebärmutter, oder als Spender für Augenheilmittel mit zweckmäßiger
geometrischer Gestalt ausgeführt sein, um ohne zu stören in der Umschlagfalte (Tränensack)
des Auges festgehalten werden zu können.
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Bei der in Fig. 6 dargestellten Ausbildungsform ist der Spender 10
im Hinblick auf die intrauterine Anwendung ausgebildet, um über Osmose ein Mittel
te1zur Unfruchtbarmachung zu verabreichen. Der Spender 10 ist H-förmig ausgebildet.
Er ist in eine Gebärmutterhöhle einsetzbar und liegt an den Wänden 23 und am- Fundüs
uteri 24 der Gebärmutter 25 an.
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Am hinteren Ende 27 des Spenders 10 ist ein Rückholfaden 26 befestigt.
Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die von einer semipermeablen Membrane gebildet
ist und eine Produktkammer (Wirkstoffkammer) 15 umschließt. Der Durchlaß 16 verbindet
die Kammer 15 mit der Gebärmutterhöhle 25. In der Kammer 15 ist ein Wirkstoff 20,
beispielsweise ein Mittel zur Unfruchtbarmachung enthalten, das in der in der Gebärmutter
vorhandenen und durch die semipermeable Wand 14 in die Kammer eindringenden Flüssigkeit
löslich sein und einen
osmotischen Druckunterschied zu dieser Flüssigkeit
erzeugen kann. Der Wirkstoff kann auch in der permeablen Flüssigkeit beschränkt
löslich sein. In diesem Fall ist ihm eine osmotisch wirksame gelöste Substanz zugemischt,
die in Uterinflüssigkeit löslich ist und gegenüber außerhalb befindlicher Uterinflüssigkeit
einen osmotischen Druckunterschied erzeugt.
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Uterinflüssigkeit oder in dieser enthaltenes Wasser kann durch die
WAnd 14 in die Kammer 15 mit einer Geschwindigkeit eindringen, die durch die Durchlässigkeit
der Wand 14 bestimmt wird. Die in die Kammer 15 eindringende Flüssigkeit löst dispergierte
Teilchen des Wirkstoffes 20 auf oder nimmt diese auf. Mit weiterem Eindringen von
Flüssigkeit in die Kammer 15 wird diese gesättigte Wirkstoff-Lösung oder -Dispersion
durch den Durchlaß 16 zur Gebärmutter hin mit einer Geschwindigkeit ausgeschoben,
die der Durchdringungsgeschwindigkeit der Flüssigkeit durch die Membrane entspricht,
welche ihrerseits bestimmt ist durch die auf die Flüssigkeit wirkende osmotische
Anziehungskraft, ausgedrückt als osmotischer Druckunterschied an der Wand.
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In Fig. 7 ist eine weitere Ausbildungsform des Spenders 10 nach der
Erfindung dargestellt, die zur Verabreichung eines Arzneimittels 20 in einem (nicht
gezeichneten) Analkanal bestimmt ist. Der Spender 10 weist eine Wand aus einer semipermeablen
Folie 14 auf, welche obelisk-förmig mit einem vorderen Ende 8 und einem hinteren
Ende 9 gestaltet ist.
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Die Wand 14 umgibt eine Wirkstoffkammer 15, die ein Reservoir bildet.
In der Kammer (Reservoir) 15 ist ein Arzneimittel 20 in fester Form enthalten. Die
Freigabe des Arzneimittels 20 erfolgt in dosierten Mengen über einen längeren Zeitraum
durch den Durchlaß 16 hindurch, der in einen Auslaß 17' endet.
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Die Wand 14 kann isotrop oder anisotrop sein. Bei diesem über Osmose
wirkenden Suppositorium erfolgt die Freisetzung des Arzneimittels über den bereits
beschriebenen Mechanismus.
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Die in Fig. 8 gezeigte Ausbildungsform einer Spenders 10 nach der
Erfindung ist eine Dosage-Form (dosage form) zur oralen Verabreichung eines Medikamentes.
Der Spender 10 weist eine Wand 14~auf, die wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen
Material besteht. Der Durchlaß 16 führt aus dem Spender heraus und gibt bei osmotischer
Wirkung Arzneimittel 20 an die Umgebung des Spenders ab. Der Spender 10 kann mit
mehr als. einem Durchlaß ausgeführt sein.
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Die in dem eben beschriebenen Spender vorhandene Wirkstoffmenge übersteigt
anfänglich die Menge, die in der im Spender enthaltenen Flüssigkeit aufgelöst werden
kann. Unter diesen physikalischen Bedingungen, nämlich bei Wirkstoff-Überschuß,
ergibt sich durch osmotische Wirkungsweise des Spenders eine Freisetzungsgeschwindigkeit
von im wesentlichen nullter Ordnung. Die Wirkstoff-Freisetzung ist bei Bedarf veränderbar,
indem man wenigstens einen Teil des semipermeablen Materials mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit
nach einem Muster (variabel) bestimmenden Material überzieht.
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Das di die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmende Material
wird in der Umgebung abgebaut und legt semipermeables Material unterschiedlicher
Größe frei. Dies führt zu Veränderungen der Geschwindigteit mit der die Flüssigkeit
in den Spender eintritt, und damit zu Veränderungen der Freisetzungs-Geschwindigkeit
des Wirkstoffes. Die Verwendung derartiger die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel
bestimmender Überzüge ist in Fig. 9 dargestellt 9 die einen Spender 10 im Schnitt
zeigte Die in Fig 9 gezeichnete Aus bildungsform des Spenders ist der in Fig 3 ähnlich
und weist zusätzlich die die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden Überzüge
auf. Der Spender 10 ist entsprechend Fig. 9 mit Wänden 14, ?18 und 19 versehen9
die eine Innenkammer 15 begrenzen In der Kammer 15 #r# e#n Wirkstoff 20 und eine
Flüssigkeit 21 enthalten0 Die Wände 14 und 18 zusind aus einem semipermeablen Material
hergestellt und würden bei
Fehlen des Überzuges den Durchtritt
der Außenflüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 15 zulassen und den Wirkstoff
20 durch einen (nicht gezeichneten) kleinen Durchlaß über Osmose freisetzen. An
den Wänden 14 und 18 sind die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmende Überzüge
9' angebracht, die aus synthetischen oder natürlich vorkommenden Materialien hergestellt
sind, welche schnell oder langsam abgebaut werden können und für Außenflüssigkeiten
undurchlässig sind. Die Überzüge 9t werden in der Anwendungsstelle durch Prozesse
wie z.B. Löslichmachung, Hydrolyse o.ä. abgebaut. Verschiedene Bereiche des semipermeablen
Materials können mit verschiedenen die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden
Überzügen versehen sein, so daß wechselnde Flächenbereiche semipermeablen Materials
freigelegt werden und sich in entsprechender Weise wechselnde Arzneimittel-Freisetzmngsgeschwindigteiten
ergeben.
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Um die angestrebte Wirkung der die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel
bestimmenden Überzüge zu erzielen, sind diese Überzüge für die die semipermeablen
Wände durchdringende Flüssigkeit undurchlässig. Sehr vorteilhaft für die Herstellung
von die Freisetz;ungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden Überzügen bei oralen
Verabreichungsformen von Arzneimitteln sind die darmlöslichen Überzüge, die dem
Angriff von Magenflüssigkeit standhalten und den Durchtritt von Wasser durch die
Wand verhindern, sich jedoch im Darm auflösen und Flüssigkeit in den Spender eindringen
lassen und somit einen vorbestinimten Verlauf der Freisetzung herbeiführen. Zu den
für die Anwendung der Erfindung geeigneten darmlöslichen Überzügen gehören jene
Materialien, die von den Enzymen im Darmtrakt umgesetzt werden sowie jene, die eine
ionisierbare polymerisierte Säure aufweisen, häufig ein Polymer mit langen Ketten
mit lonisierbaren Carboxyl-Gruppen, u.ä Zu den gebräuchlichen Materialien für die
Herstellung eines darmlöslichen Überzuges zählen Keratin, Keratin über Sandarak
und deS Styrol, Methacrylsäure mit Butyl-Halbester der Maleinsäure, uOa,
Gebräuchliche
darmlösliche Überzüge sind angegeben in Reminton's Pharmaceutical Seienees, Mach
Publishing Co., Eaton, Penna., 13. Ausg., 196#, 5. 604 bis 605.
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Der an der semipermeablen Wand 14 angebrachte Überzug 9' kann auch
aus einem die Freisetzung zeitabhängig bestimmenden Material hergestellt sein, das
sich in Umgebungs#flüssigkeiten allmählich abbaut und auf diese Weise die semipermeable
Wand für die Umgebungsflüssigkeit zugänglich macht. Durch Verändern der Dicke des
Überzuges kann jede beliebige Freisetzungskurve programmiert werden. Zu derartigen
Materialien gehören beispielsweise jene, die sich in Flüssigkeiten langsam auflösen
sowie Überzugsmaterialien, die in Körperflüssigkeiten hydrolisieren, beispielsweise
die polymeren, im wesentlichen linearen zweibasischen Säureanhydride nach der Formel
Andere Überzüge weisen Polyanhydrid-Polymere der Sebacin- und Acelainsäure und Polyhydroxy-Essigsäuren
auf.
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Der Überzug 9' kann auch aus einer hydrophoben Polycarbonsäure mit
durchschnittlich einem ionisierbaren Wasserstoffatom je 8 bis 22 Kohlenstoffatomen
bestehen. Diese Polysäure-Überzüge bauen sich durch Ionisieren des Wasserstoffatoms
der Carboxyl-Gruppe ab. Dieser Zerfall erstreckt sich über einen längeren Zeitraum,
wobei die semipermeable Wand während eines entsprechend langen Zeitraums freigelegt
ist. F~ur Überzüge geeignete Polycarbonsäure-Materialien sind beispielsweise die
hydrophoben Polysäuren nach der allgemeinen Formel
worin R unabhängig gewählte organische Reste sind, um durchschnittlich
insgesamt zwischen 8 und 22 Kohlenstoffatome je Wasserstoffatom der Carboxyl-Gruppe
zu erhalten. Durch Verändern dieses Verhältnisses innerhalb des angegebenen Bereiches
lassen sich die Abbaugeschwindigkeiten der aus diesen Polysäuren hergestellten Materialien
bainflussen. Die durch R1, R2 bis Rn dargestellten organischen Reste können aus
der Gruppe mit Kohlenwasserstoff-Resten und organischen Resten mit Heteroatomen
gewählt sein. Als Heteroatome in R1, R2 bis Rn sind beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff,
Schwefel und Phosphor sowie andere Heteroatome geeignet.
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Eine Gruppe der zum Überziehen des nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden
Spenders nach der Erfindung verwendeten Überzugsmaterialien enthält hydrophobe Polymere
einer Säure aus der Gruppe mit Acrylsäure, Wiedralkyl-Acrylsäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen
je Monomer-Einheit und Maleinsäure, entweder allein oder als Copolymer mit bis zu
ungefähr 2 Mol je Säure-Mol eines Copolymerisats aus einem olefinisch ungesättigten
Monomeren wie z.B. Äthylen oder Vinyläther mit niedrigen Alkylresten mit beispielsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei etwa 20% bis 90% der Säuregruppen mit einem Alkanol
mit zwischen 1 und etwa 10 Kohlenstoffatomen verestert wurden und wobei das Verhältnis
der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe
zwischen etwa 9:1und etwa 20:1 beträgt. Als Uberzugsmaterial ebenfalls geeignet
sind die hydrophoben, teilweise veresterten Copolymere der Acrylsäure, Methacrylsäure
oder der Maleinsäure mit, je Säure-Mol, zwischen 0,2 und 1,5 Mol Äthylen oder Vinyläther
mit niedrigen Alkylresten mit beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein
Anteil zwischen etwa 35% und etwa 70% der gesamten Carboxyl-Gruppen mit einem niedrigen
Alkanol mit zwischen etwa 3 und etwa 10 Kohlenstoffatomen verestert ist. Bei diesen
Copolymeren liegt das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der
Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 10:1 und etwa 15:1. Weiterhin sind geeignet
hydrophobe
Copolymere der Maleinsäure mit, je Mol Maleinsäure, etwa 1 Mol Äthylen oder Methylvinyläther.
Etwa die Hälfte der gesamten Carboxyl-Gruppen dieses Copolymeren ist mit einem niedrigen
Monoalkanol mit zwischen 4 und 8 Kohlenstoffatomen verestert, wobei das Verhältnis
der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa
10:1 und etwa 14:1 o.ä. beträgt. Andere zeitlich verzögert freisetzende Materialien
sind Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole mit zwischen 14 und
30 Kohlenstoffatomen, die Ester der Mono-, Di- oder Tiglycerylester von Fettsäuren
mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Silikon und substituierte Silikonderivate und dgl.
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Diese die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzüge sind mit
besonderem Vorteil bei osmotisch wirkenden oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln,
beispielsweise bei dem in Fig. 10 dargestellten Spender 10 anwendbar.
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Der Spender 10 dient der oralen Verabreichung eines Medikamentes und
gibt dieses an eine vorgewählte Umgebung mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit nullter
Ordnung ab. Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die vollständig oder wenigstens
zu einem Teil von einer Membrane aus einer semipermeablen Folie gebildet ist, die
das Arzneimittel umschließt.
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Auf die semipermeable Wand 14 ist ein Überzug 9' mit konstanter oder
unterschiedlicher Dicke aufgebracht, der sich im gastrointestinalen Trakt abbaut
oder aufgelöst wird. Der Überzug 9' kann aus einem darmlöslichen Material hergestellt
sein, das im Magen, nicht zerstört wird, sich im oberen Darmtrakt jedoch leicht
auflöst. Es kann sich auch um ein Material handeln, das sich-allmählich und kontinuierlich
abbaut oder während der Wanderung des Spenders durch den gastrsintestinalen Trakt
aufgelöst wird. Die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Spender heraus erfolgt
über einen Durchlaß 16. Der Spender 10 weist wenigstens einen Durchlaß auf. Es können
zusätzliche Durchlässe vorgesehen sein, um die Freisetzung der gleichen
oder
einer größeren Menge Arzneimittel bei verschiedenen osmotischen Puiifpleistungen
an den Wirt oder die Umgebung zu erzielen. Fig. 10 zeigt den Spender 10 im Schnitt.
Es sind die das Arzneimittel 20 umgebende semipermeable, unverdauliche, nicht-toxische
und biologisch inerte Wand 14 und der Durchlaß 16 zu erkennen. An der Wand 14 ist
ein die zeitlich verzögerte Freisetzung bewirkender Überzug 9' angebracht. Die Menge
des im osmotisch wirksamen Spender untergebrachten Arzneimittels 20 richtet sich
selbstverständlich nach dem Wirt und nach der Länge der Zeit, die es im Wirt verbleiben
soll, bevor es aus dem Körper ausgeschieden wird.
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Die Erfindung wird mit weiteren Einzelheiten anhand der folgenden
Beispiele erläutert.
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BEISPIEL 1 Es wird ein Spender zur Abgabe eines Arzneimittels über
Osmose im wesentlichen entsprechend der in Fig. 2, 3 und 4 dargestellten Ausbildungsform
hergestellt. Der Spender ist ellipsenförmig und weist zwei äußere semipermeable
Wände die in der Zeichnung mit 14 und 18 bezeichnet sind, sowie eine innere mittlere
Wand , 19, auf, deren Mittelbreich eine Kammer zur Aufnahme von Arzneimittel bildet.
Die Außenwände sind mit der mittleren Wand verschmolzen. Aus der Innenkammer des
Spenders führt zur Freisetzung des Arzneimittels ein Durchlaß 16 nach außen.
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Zuerst wird das Ausgangsmaterial für die beiden semipermeablen Wände
hergestellt, indem man 1T. Polyurethanäther (EstaneR 5714, Handelsname der B.F.
Goodrich Co.) gut mit 3 T.
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Tetrahydrofuran vermischt und das Gemisch auf einem mit Silikon beschichteten
trennfähigen Papier zu einer Folie von 0,25 mm Dicke auszieht. Die Folie wird bei
Raumtperatur an der Luft getrocknet und ergibt ein Material mit einer Dicke von
etwa 0,06 mm. Aus der Folie werden als semipermeable Wände
des
Spenders zwei ellipsenförmige Stücke von je etwa 16 mm . 6,75 mm ausgeschnitten.
Sodann wird das Ausgangsmaterial für die mittlere Wand hergestellt, indem man 20
T.
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Äthylenvinylacetat, 80 T. Methylenchlorid und 9,1 2. eines blauen
Pigmentes (blue lade) miteinander vermischt und zu einer Folie gießt, die nach dem
Trocknen eine Dicke von 0,10 mm aufweist. Aus dieser Folie wird ein 0,5 mm breites
ellipsenförmiges Stück von 16 mm . 6,75 mm ausgeschnitten.
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Dieses ellipsenförmige Stück ist hohl. Dieses mittlere Wandstück wird
mit einer unter Vakuum arbeitenden Laminiervorrichtung als Schicht auf eine der
semipermeablen Wände aufgebracht.
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Ein osmotisch wirksames Arzneimittel, Pilocarpinnitrat, mit einer
Löslichkeit von 0,25 g/cm3 in Wasser, wird in Äthylen/ Vinylacetat dispergiert und
in die KAmmer der mittleren Wand eingefüllt. Über den mittleren Ring wird mit Seidenfaden
eine poröse Naht gelegt und die dritte Wand als Schicht über die Naht und den mittleren
Ring aufgebracht.
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Wird dieser Spender am menschlichen Auge eingesetzt, wird Wasser aus
der Dränenflüssigteit sofort über Osmose durch die semipermeable Membrane hindurch
in die Mittelkammer des Spenders angezogen und löst dort das Arzneimittel auf. Beim
weiteren Eindringen von Wasser entsteht schnell ein osmotischer Druck, der das Arzneimittel
entlang der porösen Seidenfadennaht abgibt, welche tatsächlich einen Durchlaß von
der Mittelkammer zur Umgebung des Spenders bildet. Die Freisetzung des Pilocarpinnitrats
aus dem Spender erfolgt gesteuert mit einer konstanten Abgabe von 30 pg/h.
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BEISPIEL 2 Es wird ein nach dem OsmQse-Prinzip arbeitender Spender
für die Abagbe des Wirkstoffes, Kaliumchlorid, über Osmose hergestellt. Kaliumchlorid
läßt sich mit Vorteil als
Arzneimittel verwenden, wird jedoch auch
zum Auftauen von Eis und Schnee und als Mittel zum Einstellen der Ionenstärke benutzt.
Kristallines Kaliumchlorid und ein Bindemittel werden zu Tabletten mit einem Gewicht
von 500 mg und einem Durchmesser von 9,5 mm verpreßt. Die Tabletten werden in einer
Vorrichtung (Wurster air su#)ens1on apparatus) unter Verwendung einer 5-prozentigen
Lösung von Polymer in Dioxan mit Zelluloseacetat (Eastman Kodak E-320) überzogen.
Die Dicke des Überzuges beträgt etwa 0,25 mm. Durch mechanisches Bohren oder durch
Laser-Bohren wird bei jeder überzogenen Tablette ein Durchlaß durch die äußeren
Überzüge zum Kaliumchlorid-Kern hergestellt. Die Durchmesser der Durchlässe liegen
zwischen 0,1-0 mm und 0,27 mm.
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Sobald die Spender in ein wässriges Testmedium eingelegt sind, nehmen
sie durch ihre semipermeablen äußeren Überzüge Wasser auf. Dieses Wasser löst Wirkstoff.
Die Wirkstoff-Lösung wird unter osmotischem Druck mit 26 mg + 5% KCl pro Stunde
abgegeben. Diese Abgabeleistung bleibt, wie in Fig. 11 zu erkennen, während eines
längeren Zeitraumes konstant. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nicht von den
Abmessungen des Durchlasses, soweit sie innerhalb des getesteten Bereiches liegen,
abhängig. In weiteren Versuchen wurde der Durchmesser des Durchlasses auf 0,0025
mm oder darunter verringert oder auf 0,50 mm oder darüber erhöht. Eine Freisetzung
über Osmose stellte sich ein, jedoch häufig mit Geschwindigkeiten, die den Abmessungen
des Durchlasses proportional verschieden waren.
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BEISPIEL 3 Spender werden entsprechend dem Beispiel 2 hergestellt,
gewogen und mit einer Farbinarkierung gekennzeichnet. Acht gekennzeichnete Spender
werden mit regelmäßigen zeitlichen Zwischenabständen zwei Hunden verabreicht. Zwölf
Stunden nach Verabreichung der ersten Spender werden die Hunde getötet und die
Spender
herausgenommen, gespült, getrocknet und gewogen.
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Das Diagramm in Fig. 12 zeigt für jeden Spender das Gewicht des abgegebenen
KCl. Die-mittlere KOl-Abgabeleistung liegt bei 24,3 mg/h, ein Betrag, der mit dem
im Beispiel 2 ermittelten Wert übereinstimmt.
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BEISPIEL 4 700 mg-Portionen von Natriumphenobarbital werden zu kapselförmigen
Kernen verpreßt, an 0,4 mm im Durchmesser messenden Drähten aufgefädelt und dann
zur Herstellung eines Tauchüberzuges in eine Lösung von Zelluloseacetat (Eastman
Kodak B-376) in Dioxan getaucht und getrocknet. Der getrocknete Zelluloseacetat-Überzug
hat eine Dicke von etwa 0,28 mm. Die Drähte werden fortgenommen, so daß Durchlässe
mit einem Durchmesser von 0,4 mm entstehen. Diese Spender geben Phenobarbital über
einen Osmose-Mechanismus mit einer konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit ab. Werden
diese Spender während zwei Stunden in simulierten Magensaft und dann in simulierte
Darmflüssigkeit, wie in Ehe United States Pharmacopoeia, 18. Überarbeitung, 1970,
S. 1026 und 1027, beschriaben, gelegt, ergeben sich die in Fig. 13 angegebenen,
vom pH-Wert unabhängigen Freisetzungsgeschwindigkeiten.
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BEISPIEL 5 Es wird ein Spender entsprechend Beispiel 7 hergestellt.
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Die Vorrichtungen erfahren dann eine zusätzliche Behandlung durch
Überziehen der semipermeablen \Ende mit einem wasser undurchlässigen, die Freisetzungsgeschwindigkeit
bestimmenden Überzug aus hydrophobem BolymerenO Das Material für diesen Überzug
ist der n-Pentanolhalbester des Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäure-Anhydrid.
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Das Copolymere wird wie folgt dargestellt: 12,6 g (0,10 Äquivalente)
des Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäure-Anhydrid (Monsanto EMA, Sorte 31) werden
mit 50 ml (0,6 Mol) n-Pentylalkohol bei 120 bis 125 oO während 7 Stunden geruhrt.
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Die Lösung wird gekühlt und Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt
auszufällen (Gesamtvolumen 3L). Der Niederschlag wird abgetrennt und in 75 ml Aceton
gelöst. Nach dem Abziehen des Acetons wird das polymere Produkt durch Analyse als
der Pentylhalbester der SäUreform des anfänglichen Anhydrid-Copolymeren bestimmt.
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Dieses Polymere wird in wenig Aceton gelöst, mit einer Rakel auf die
semipermeablen Wände der Spender aufgetragen und trocknen gelassen. Beim Einsetzen
des überzogenen Spenders in den Bereich eines menschlichen Auges wird zunächst kein
Arzneimittel aus der Innenkammer freigesetzt, da der wasserundurchlässige, die Freisetzungsgeschwindigkeit
bestimmende Überzug den Durchtritt von Wasser durch die semipermeablen Wände verhindert,
so daß das Arzneimittel weder osmotischen Druck noch osmotische Pumparbeit#entwickelt.
Der den Verlauf der Freisetzung bestimmende Überzug ist jedoch abbaubar, so daß
die semipermeablen Wände nach einer Anfangsphase mit Wasser in Berührung kommen
und eine gesteuerte protrahierte Freisetzung des Arzneimittels über Osmose beginnt.
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BEISPIEL 6 Eine Anzahl der nach Beispiel 2 hergestellten und mit Zelluloseacetat
überzogenen Spender erhält einen weiteren äußeren Überzug. Dieser ist ein darmlöslicher
Überzug, der gegen die Azidität des Magens resistent ist und das Eindringen jeglicher
Flüssigkeit in die Kammer und die Abgabe von Arzneimittel aus dem Spender verhindert,
jedoch in der Alkalinität des Darms abgebaut wird und die Freisetzung von Arzneimittel
über Osmose zuläßt. Zu den mit Vorteil verwendbaren darmlöslichen Überzügen gehören
Keratin, Oalciumalginat, Schellack und dgl.
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Die Freisetzungskurve für diesen Spender weist zunächst einen Abschnitt
aus, während dem im Magen keine Abgabe erfolgt, an den sich ein Abschnitt anschließt,
der bestimmt ist durch die Freisetzung im Darm nah Auflösung des Überzuges (Fig.
i4).
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BEISPIEL Bei einem nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spender, beispielsweise
in einer Ausbildungsform entsprechend dem Beispiel 1, der zwei semipermeable Membranen
aufweist, wird nur eine Membrane mit einem die Freise~traingsge schwindigkeit des
Arzneimittels bestimmenden darmlöslichen Überzug aus einem Gemisch aus Schellack
und n-Butylstearat versehen. Durch orales Einnehmen dieses Spenders gelangt dieser
in den Magen und Arzneimittel wird über Osmose mit einer konstanten Geschweindigkeit
freigesetzt. Sobald der Spender in den Darm wandert, zerfällt der darmlösliche Überzug
und legt eine weitere semipermeable Membrane frei. Die Geschwindigkeit der osmotisch
bewirkten Freisetzung steigt propo#tional zu einer neuen konstanten Geschwindigkeit
an
Zusammenfassend kann ausgeführt werden, daß die Erfindung eine
einfache Abgabevorrichtung (Spender) für die protrahierte Freisetzung von Wirkstoffen
durch einen Osmose-Mechanismus sdEEft Der Spender weist eine Wand auf, die eine
osmotisch wirksame gelöste Substanz mit einem Wirkstoff umschließt und enthält.
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In der Wand ist ein kleiner Durchlaß ausgebildet, der die Verbindung
zwischen der gelösten Substanz mit dem Wirkstoff und der Umgebung des Spenders herstellt.
Die Wand des Spenders besteht wenigstens zum Teil aus einem Material, das für eine
an der Anwendungsstelle gewöhnlich vorkommende Außenflüssigkeit semipermeabel, jedoch
für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist. Bei der Anwendung durchdringt
die Außenflüssigkeit, die gewöhnlich Wasser ist, die semipermeablen Teile der Wand
und löst einen-Teil der osmotisch wirksamen gelösten Substanz mit Wirkstoff, die
von der Wand umgeben sind, auf. Bei weiterem Durchtritt von Flüssigkeit durch die
Wand wird ein osmotischer Druck erzeugt, der die Abgabe des Wirkstoffes durch den
kleinen Durchlaß hindurch bewirkt. Bei Bedarf ist an der semipermeablen Membrane
ein Überzug aus einem Material angebracht, das in bestimmten Umgebungen (Medien)
abbaubar ist, um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu drosseln. Durch den Überzug
ist die freiliegende Fläche des semipermeablen Materials veränderbar.
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/Ansprüche