DE3634864C2

DE3634864C2 - Abgabevorrichtung zum Freisetzen einer wärmeempfindlichen Wirkstoffzubereitung

Info

Publication number: DE3634864C2
Application number: DE19863634864
Authority: DE
Inventors: James B Eckenhoff; Felix Theeuwes; Joseph C Deters
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1986-10-13
Publication date: 1995-11-02
Anticipated expiration: 2006-10-14
Also published as: AU6265386A; GB2182559A; AU591171B2; GB2182559B; BE905583A; JPS63101315A; FR2604904A1; GB8623470D0; JPH0825868B2; FR2604904B1; DE3634864A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Abgabevorrichtung zum Freisetzen einer wärmeempfindlichen Wirkstoffzubereitung. Damit wird eine temperaturempfindliche Masse, ent haltend einen Wirkstoff, osmotisch mit gesteuerter Geschwindigkeit an eine Anwendungsumgebung über die Zeit abgegeben.

Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines Wirkstoffs an eine Anwendungsumgebung sind bekannt. Zum Beispiel offenbart die US-PS 3 760 984 eine Abgabevorrichtung, bestehend aus einem in der Wärme schrumpfenden Behälter, der auf der Außenseite einen osmotisch löslichen Stoff und eine davon entfernte Schicht aus einem für Flüssigkeit durchlässigen Polymer aufweist. Die Abga bevorrichtung besitzt einen Stopfen zum Füllen des Behälters. Die Abgabevorrichtung wird angetrieben, indem Flüssigkeit in die Vorrichtung gesaugt wird, wodurch sich der lösliche Stoff löst und eine Lösung bildet, die gegen den schrumpffähigen Be hälter einen Druck ausübt, was dazu führt, daß dieser schrumpft bzw. kleiner wird und den Wirkstoff aus der Vorrichtung frei setzt. In der US-PS 3 865 108 wird eine Abgabevorrichtung be schrieben, bestehend aus einem inneren zusammenfallbaren Rohr, das ein Arzneimittel enthält und das sich in einem Grundteil aus einem quellfähigen Material befindet. Die Vorrichtung setzt das Arzneimittel frei, indem das Grundteil und andere Teile Flüssigkeit aus der Umgebung absorbieren, sich dadurch ausdeh nen und das zusammenfallbare Röhrchen zusammendrücken, was dazu führt, daß Arzneimittel aus dem Röhrchen ausgestoßen wird. In der US-PS 3 971 376 wird eine Abgabevorrichtung beschrieben, bestehend aus einer Kapsel mit einheitlichen Wänden aus einem vernetzten Gel, das in Flüssigkeiten quellfähig ist. Ein texti les Material ist in das Material eingebettet, um die Festigkeit zu erhöhen und Probleme aufgrund der schlechten mechanischen Eigenschaften zu überwinden, die bei Materialien auftreten und sich bei der Flüssigkeitsaufnahme zum Antrieb der Vorrichtung zeigen. Die US-PS 3 987 790 beschreibt eine Verbesserung einer osmotischen Abgabevorrichtung, bestehend aus einer Leitung zur Füllung eines Beutels in der Vorrichtung. Die Vorrichtung wird angetrieben, indem ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff Flüssigkeit in die Vorrichtung saugt, die einen hydraulischen Druck gegen den Beutel ausübt, was dazu führt, daß dieser nach innen gedrückt wird und der Wirkstoff aus der Vorrichtung abge geben wird. In der US-PS 3 995 631 ist ein Beutel beschrieben, auf dessen Außenseite eine Schicht aus einem osmotisch lösli chen Stoff angeordnet ist und eine davon entfernte Wand aus einem Material, das teilweise eine gesteuerte Durchlässigkeit für Flüssigkeit aufweist. Bei der Anwendung entsteht aus dem löslichen Stoff eine Lösung, die den Beutel zusammendrückt und dadurch zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem Beutel führt. Die US-PS 4 320 758 offenbart eine Abgabevorrichtung, bestehend aus einem flexiblen Beutel, einer Hülle aus einer Dispersion aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff in einem löslichen Polymer und einer für Flüssigkeit durchlässigen äußeren Wand. Die Vorrichtung setzt Arzneimittel frei, indem die Hülle Wasser in den Zwischenraum zwischen der äußeren Wand und dem Beutel einsaugt, wodurch ein hydraulischer Druck auf den Beutel ausge übt wird, der dazu führt, daß der Beutel zusammengepreßt wird und das Arzneimittel aus dem Beutel freigesetzt wird.

Ferner ist aus der DE 33 10 096 C2 eine Abgabevorrichtung zur Freisetzung von Wirkstoffzubereitungen aus zwei Kompartimenten an eine Anwendungsumgebung mit kontrollierter Geschwindigkeit bekannt. Diese Abgabevorrichtung ist von einer Außenwand aus einer semipermeablen Membran oder einem Laminat aus einer semi permeablen Membran und einer mikroporösen Wand umgeben. In ihrem Inneren liegen zwei voneinander räumlich getrennte Kam mern oder Kompartimente für Wirkstoffzubereitungen vor. Zwi schen den zwei Kammern befindet sich eine die Kammern voneinan der trennende Wand aus einem sich in Gegenwart von Flüssigkeit ausdehnenden Hydrogel, die gleichfalls in Kontakt mit der Außen wand steht. Die Wirkstoffzubereitungen, die aus den Abgabe vorrichtungen der DE 33 10 096 verabreicht werden können, wer den unter Zutritt von Flüssigkeit aus der Anwendungsumgebung in eine freisetzbare Masse überführt, beispielsweise unter Lösung oder Suspendierung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffzuberei tung.

Gegenüber diesem Stand der Technik hat die Erfindung zur Auf gabe, eine verbesserte Abgabevorrichtung bereitzustellen, die sich insbesondere für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoff zubereitungen eignen, die auf Temperatur ansprechende Zusam mensetzungen, also Zusammensetzungen die beispielsweise bei Lagertemperatur fest und bei der Temperatur der Anwendungsum gebung freisetzbar sind, umfassen.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Abgabevorrichtung entsprechend Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteran sprüche.

Der Wirkstoffspender um faßt ein Lumen, in dem eine auf Temperatur empfindliche Masse ein expandierbares Teil, das teilweise die Masse umgibt, eine äußere semipermeable Wand, die das Teil und das Lumen umgibt, und ein Durchgang zur Freisetzung vorgesehen sind, wobei die Vorrichtung bzw. der Wirkstoffspender die Masse durch eine Kombination physikalisch-chemischer Vorgänge abgibt, indem die Masse schmilzt und flüssig, halbfest oder ähnliches wird, und eine nicht mischbare Grenzfläche zwischen dem expandierbaren Teil und der Masse aufrechterhalten bleibt und das expandierba re Teil quillt, um eine entsprechende Menge der Masse bzw. des Mittels aus dem Wirkstoffspender freizusetzen.

Bei der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung können die Wirkstoffe bzw. Arzneimittel in einem auf Temperatur anspre chenden lipophilen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten sein, der in Gegenwart thermischer Energie zu einer freisetzba ren Masse schmilzt, die nicht schädlich ist und dadurch im we sentlichen eine Reizung des Säugetiergewebes und eine Wechsel wirkung mit Gewebeproteinen des Säugetiers vermeidet. In der Abgabevorrichtung kann ein eutektisches Mittel enthalten sein, bestehend aus mindestens zwei Komponenten und mindestens einem Arzneimittel, wobei das eutektische Gemisch einen Schmelzpunkt besitzt, der nahezu der gleiche ist wie die Temperatur eines Warmblüters, und wobei das eutektische Gemisch bei der Tempera tur an das Säugetier aus der Vorrichtung abgegeben wird. In der Vorrichtung kann eine auf Temperatur ansprechende hydrophile Masse enthalten sein, umfassend unlösliche bis lösliche Arznei mittel, wobei die auf Temperatur ansprechende Masse als Reak tion auf die in einer biologischen Umgebung aufgenommene ther mische Energie ihre Form ändert und aus der Vorrichtung frei setzbar wird.

Dabei kann der Wirkstoff in wäßriger Umgebung chemisch instabil sein und in der Vorrichtung in einem nichtwäßrigen Träger ent halten sein, wobei das Mittel bzw. der Wirkstoff während der Freisetzung aus der Vorrichtung in dem nichtwäßrigen Träger ge schützt ist.

In den beiliegenden Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu ange geben sind, zeigen:

Fig. 1 eine Ansicht einer Abgabevorrichtung zur oralen Ver abreichung eines Wirkstoffs an einen Warmblüter;

Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung nach Fig. 1 entlang 2-2, um die innere Kammer und die thermodynamischen Teile zu zeigen, die die Vorrich tung in Form eines einheitlichen Wirkstoffspenders bilden;

Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung der Fig. 1, um die Kammer des Wirkstoffspenders zu zeigen, in der eine auf Temperatur empfindliche Mas se, enthaltend einen Wirkstoff, angeordnet ist;

Fig. 4 eine Ansicht eines aufgeschnittenen Wirkstoffspenders entsprechend Fig. 3, die die Ausdehnung eines treiben den Teils zeigt, das angewandt wird zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung;

Fig. 5 eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1, die ein Ver schlußteil in dem Lumen der Abgabevorrichtung zeigt;

Fig. 6 eine Ausführungsform nach der Erfindung, bei der die die Abgabevorrichtung bildenden Teile konzentrisch ange ordnet sind;

Fig. 7 eine Ausführungsform nach der Erfindung, bei der die die Abgabevorrichtung bildenden Teile taschenförmig angeordnet sind;

Fig. 8 ein Fließschema, das drei Herstellungsverfahren für eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung zeigt;

Fig. 9 ein Diagramm, das die Freisetzungsgeschwindigkeit einer Abgabevorrichtung zeigt, und

Fig. 10 ein Diagramm, das die Gesamtmenge an wärmeempfindli cher Masse zeigt, die aus der Vorrichtung abgegeben wird.

Im einzelnen ist in Fig. 1 beispielhaft eine Abgabevorrichtung 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 besteht aus einem Körper bzw. Hauptteil 11 mit einer Wand 12 und einem Durchgang 13 in der Wand 12, der das Äußere mit dem Inneren der Vorrichtung verbin det, wie aus Fig. 2 hervorgeht.

Fig. 2 ist ein Querschnitt durch Fig. 1 und zeigt die Abgabevor richtung 10, umfassend einen Körper 11, eine Außenwand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt, und einen Durchgang 13 in der Wand 12, der eine Verbindung zwischen der Kammer 14 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 herstellt. Die Wand 12 besteht aus einer semi permeablen polymeren wandbildenden Masse, die im wesentlichen für äußere Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für einen Wirkstoff oder andere in der Kammer 14 enthaltende Be standteile undurchlässig ist. Die Wand 12 ist nicht toxisch und behält ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt während der Lebensdauer der Vorrichtung 10 bei.

In der Kammer 14 ist eine Schicht oder Innenwand 15 aus einem expandierbaren treibenden Teil enthalten, das mit der Innenseite der Wand 12 in Kontakt steht. Die innere Schicht 15 umgibt teilweise die Kammer 14, mit Ausnahme einer Öffnung bzw. eines Öffnungsbereichs 16, der defi niert wird durch die voneinander entfernt liegenden Enden 17 der Schicht 15. Die innere Schicht 15 besitzt eine Form, die der Form der semipermeablen Wand 12 und der Kammer 14 ent spricht. Die Schicht 15 besteht aus einer Hydrogelmasse, die nicht vernetzt oder gegebenenfalls vernetzt ist und osmotische Eigenschaften besitzt, wie die Fähigkeit, eine äußere Flüssig keit durch die semipermeable Wand 12 einzusaugen und einen os motischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 12 gegen über einer Flüssigkeit außerhalb der Vorrichtung zu erzeugen.

Die Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten. Dabei umfaßt die Vorrichtung 10 die für die Fig. 1 und 2 be schriebenen Bauteile. Die Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 10, ent haltend in einer Kammer 14 einen Wirkstoff 18, der durch Punkte angegeben ist, und eine auf Temperatur ansprechende wärmeemp findliche Masse 19, die durch Wellenlinien angegeben ist. Die Masse 19 stellt ein Abgabemittel und einen Träger für den Transport des Wirkstoffs 18 dar. Der in der Kammer 14 enthalte ne Wirkstoff 18, der von der Vorrichtung 10 abgegeben werden kann, umfaßt Wirkstoffe, die sowohl in wäßrigen Flüssigkeiten als auch in einem lipophilen Medium von unlöslich bis sehr gut löslich sind. Die auf Temperatur ansprechende Masse 19, die den Wirkstoff 18 homogen oder heterogen darin verteilt oder gelöst enthält, besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem wasserfreien, wärmeempfindlichen, hydrophilen oder hydro phoben Material, das bei Raumtemperatur von 21°C und wenige Grad darüber und darunter feststoffartige Eigenschaften besitzt und einen Schmelzpunkt aufweist, der im wesentlichen der Kör pertemperatur von Säugetieren von 37°C und wenige Grade darüber und darunter entspricht. Der Ausdruck "Schmelzpunkt", "Erwei chungspunkt" oder "verflüssigt" wird im Rahmen der Erfindung so verwendet, daß er die Temperatur angibt, bei der die auf Tempe ratur ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst oder löst unter Bildung eines freisetzbaren Trägers, so daß sie zur Freisetzung des Wirkstoffs 18 aus der Vorrichtung 10 als Träger dienen kann.

Bei der Anwendung in der Anwendungsumgebung mit einer Tempera tur von 37°C und wenige Grad darüber und darunter setzt die Vorrichtung 10 den Wirkstoff 18 durch eine Kombination thermo dynamischer und kinetischer Aktivitäten frei. Das heißt, bei der Anwendung schmilzt die wärmeempfindliche Masse 19 und bil det eine flüssige, halbfeste oder ähnliche freisetzbare Phase zur Freisetzung des Wirkstoffs 18 durch den Durchgang 13. Indem die Masse 19 schmilzt, wird Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 von der hydrophilen Schicht 15 eingesaugt, um ein osmo tisches Gleichgewicht einzustellen, wobei diese kontinuierlich quillt und sich ausdehnt und im Volumen zunimmt und sich in die Kammer 14 hin ausdehnt, während eine intakte unmischbare Zwi schenschicht an der Grenzfläche aufrechterhalten bleibt. Indem die Schicht 15 ihr Volumen vergrößert, übt sie einen Druck ge gen die Masse 19 aus und drängt diese Masse, ihr Volumen zu verkleinern. Die gleichzeitig auftretende Expansion der Schicht 15, das Zusammenpressen der Kammer 14 und das Schmelzen der Masse 19 führen dazu, daß die den Wirkstoff 18 enthaltende Mas se 19 durch den Durchgang 13 an das Äußere der Vorrichtung 10 freigesetzt wird. Wenn die Fig. 3 und 4 zusammen betrachtet wer den, zeigen sie die Vorrichtung 10 bei der Anwendung zur Frei setzung des Wirkstoffs 18. Die Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 10 zu Beginn der Freisetzungsperiode, und Fig. 4 zeigt die Vorrich tung 10 nahe dem Ende der Freisetzungsperiode. Das Schmelzen der Masse 19 und die Unmischbarkeit der Masse 19 mit der sich ausdehnenden Schicht 15, das Quellen und die Expansion der Schicht 15 und die damit verbundene Volumenzunahme, wie in Fig. 4 zu sehen, zusammen mit der gleichzeitigen entsprechenden Volumenabnahme der Kammer 14, wie ebenfalls in Fig. 4 zu sehen, stellen die Freisetzung des Wirkstoffs 18 mit gesteuerter Ge schwindigkeit kontinuierlich über die Zeit sicher.

Fig. 5 zeigt eine Ausführungsform der Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 bis 4, die zusätzlichen einen Verschluß 20 aufweist, der in das offene Ende der Kammer 14 paßt. Der Verschluß 20 besitzt eine solche Form und ist geeignet, daß er dicht in die Kammer 14 paßt und in Kontakt steht mit der Innenfläche der Schicht 15. Das Äußere des Verschlusses 20 bildet eine flüssigkeits dichte Dichtung mit dem Teil der Innenseite der Schicht 15, mit dem er in Kontakt steht. Der Verschluß 20, der manchmal als Stopfen bezeichnet wird, besitzt eine axiale zentrale Bohrung als Durchgang 21, die sich vollständig durch den Verschluß 20 hindurcher streckt. Die Bohrung 21 ermöglicht einen Zugang zum Inneren der Vorrichtung 10, insbesondere der Kammer 14, um die Kammer 14 mit der Masse 19, die den Wirkstoff 18 enthält, zu füllen. Gleichzeitig stellt die Bohrung 21 einen Zugang zu dem Durch gang 13 in der semipermeablen Wand 12 der zur Freisetzung der Masse 19, die den Wirkstoff 18 enthält, aus der Vorrichtung 10.

Die Fig. 6 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfin dungsgemäßen Abgabevorrichtung 10. Die in der Fig. 6 dar gestellte Vorrichtung 10 wird vorzugsweise hergestellt durch Coextrudieren der die Vorrichtung 10 bildenden Struktur steile. In Fig. 6 ist die Vorrichtung 10 mit den Enden 22 und 23 offen dargestellt, um die Struktur der Vorrichtung 10 zu zei gen. Die Vorrichtung 10 besteht im wesentlichen aus einer semi permeablen Wand 12, die das Innere der Vorrichtung 10 vollstän dig umgab, bevor die Enden 22 und 23 entfernt wurden, um die Struktur der Vorrichtung 10 zu zeigen, einer mittleren quell fähigen, expandierbaren treibenden Zone 15 und einer inneren auf Temperatur ansprechenden Wirkstoffreservoirzone 26. Die Vorrichtung 10 umfaßt ferner ein Paar Abgabeöffnungen 13 in der geschlossenen umgebenden semipermeablen Wand 12 zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus den geschlossenen Enden 22 und 23 der Vorrichtung (in Fig. 6 nicht gezeigt).

Die Vorrichtungen 10 der Fig. 6 arbeiten wie oben beschrieben in der Anwendungsumgebung.

Fig. 7 zeigt eine Abgabevorrichtung 10, die in verschiedenen Formen hergestellt werden kann, zur Verwendung als Abgabepumpe. In der gezeigten Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 mög lichst klein gehalten zur Verwendung als implantierbarer Wirk stoffspender zur Verabreichung eines Wirkstoffs an ein Tier. Die Vorrichtung 10 ist entlang 8-8 aufgeschnitten und umfaßt eine formerhaltende Wand 12, die zumindest teilweise aus einem semipermeablen Material besteht, das eine innere quellfähige taschenförmige Kammer 42 umgibt. Die Tasche 42 ist ein offener Behälter mit einem Innenraum 14 und einer Öffnung 16, die im wesentlichen durch den Verschluß 20 verschlossen ist. Der Ver schluß 20 besitzt einen Einlaß/Auslaß als Füll/Abgabe-Öffnung 21. Die Tasche 42 enthält einen Wirkstoff 18 und eine auf Tem peratur entsprechende Trägermasse 19 für den Wirkstoff. Ein Durchgang 13 in der semipermeablen Wand 12 stimmt überein mit der Öffnung 21 zum Füllen der Vorrichtung 10 und zur Freiset zung des Wirkstoffs 18 aus der Vorrichtung 10.

Während in den Fig. 1 bis 7 Beispiele für verschiedene Abgabe vorrichtungen nach der Erfindung angegeben sind, können derar tige Vorrichtungen eine große Vielzahl von Formen und Größen besitzen zur Abgabe von Wirkstoffen an eine Anwendungsumgebung. Zum Beispiel kann die Vorrichtung zur oralen Verabreichung ge eignet sein und verschiedene übliche Formen und Größen besit zen, wie rund mit einem Durchmesser von 4,8 mm (3/16 inch) bis 25,4 mm (1 inch). Die Abgabevorrichtung kann geeignet sein als Bukkaltablette, Implantat, künstliche Drüse, zur Anwendung im Cervix, Uterus, Ohr, in der Nase, der Haut, der Vagina, dem Rektum, dem Pansen, z. B. bei Kühen, und als subkutane Abgabe vorrichtung. Die Vorrichtung kann auch eine solche Form und Größe besitzen und so gebaut sein, daß sie geeignet ist zur Freisetzung eines Wirkstoffs in Flüssigkeitsströmen, Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Gewächshäu sern, Transporteinrichtungen, Krankenhäusern, für Marine und militärische Zwecke, in Veterinärkliniken, Heimen, in der Land wirtschaft, in Zoos, Krankenzimmern, für chemische Reaktionen und in anderen Anwendungsumgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die Abgabevorrichtung 10 mit einer Wand versehen sein kann, umfassend ein semipermeables Material, das den Wirt oder das Tier nicht nachteilig beeinflußt, für den Durchgang einer äuße ren wasserartigen Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüs sigkeiten, durchlässig ist, während es im wesentlichen für den Durchgang von Wirkstoffen einschließlich Arzneimitteln und os motische Mittel undurchlässig bleibt und seinen Zusammenhalt in Gegenwart einer thermotropen Masse beibeibehält. Die selektiv semipermeablen Materialien, die die äußere Wand bilden, sind in Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, nicht toxisch und kön nen nicht abgebaut werden.

Repräsentative Materialien zur Herstellung der semipermeablen Wand umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copoly mere und ähnliches. Bei einer Ausführungsform umfassen typische Materialien Celluloseester, Cellulosemonoester, Cellulosedi ester, Cellulosetriester, Celluloseether und Celluloseester ether. Diese Cellulose-Polymere besitzen einen Substitutions grad D.S. an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis ein schließlich 3. Unter Substitionsgrad ist die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der An hydroglucoseeinheit vorhanden waren und durch eine substitu ierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt worden sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder voll ständig substituiert sein durch Gruppen, wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarb amat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ahnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacy lat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellu losealkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Triaroylate und ähnliches. Beispielhafte Polymere sind Cellulo seacetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Spe zielle Cellulose-Polymere umfassen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpripionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropio nat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutions grad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Bu tyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulose triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cel lulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosedi ester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulo sedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellu losedicarpylat und ähnliche; gemischte Celluloseester, wie Cel luloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropio natsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptanoat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 4 077 407 und können hergestellt werden nach Verfahren wie sie angegeben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Inter science Publishers, Inc., New York.

Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyddimethyl acetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethyl carbamat; Cellulosedimethylaminoacetat; semipermeable Polyami de; semipermeable Polyurethane; semipermeable Polysulfane; se mipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte, selektiv semi permeable Polymere, die erhalten worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie angege ben in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142; semipermeable Siliconkautschuke; semipermeable Poly mere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in der US-PS 3 133 132; semipermeable Polystyrolderivate; semiperme ables Polynatriumstyrolsulfonat; semipermeables Poly(vinylben zyltrimethyl)ammoniumchlorid; semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25×10^-1 bis 25×10^-7 (cm³·µm/ cm²·h·bar) [10^-1 bis 10^-7 (cc·mil/cm²·hr·atm)], angegeben in Atmosphären (bar) hydrostatischer oder osmotischer Druckdiffe renz über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 und aus Handbook of Common Polymers von J.R. Scott und W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Die zur Herstellung der quellfähigen, expandierbaren inneren Wand und der Tasche angewandten Materialien sind polymere Mate rialien allein und polymere Materialien vermischt mit osmoti schen Mitteln, die mit Wasser oder biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbieren und quel len oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand. Das Polymer besitzt die Fähigkeit, eine erhebliche Menge des einge saugten Wassers in der Molekularstruktur des Polymers festzu halten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere Gele, die in sehr hohem Maße quellen und sich ausdehnen können und üblicherweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere, die auch als Osmopoly mere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt, in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, löst es sich nicht in der Flüssigkeit. Das Polymer kann pflanzlichen, tieri schen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, umfassen Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 5 000 000; Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekular gewicht von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hy drogele; Poly(elektrolyt)komplexe; Poly(vinylalkohol) mit einem niederen Acetylgehalt; ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose; ein quellfähiges Gemisch aus Methylcel lulose, vermischt mit einem schwach vernetzten Agar; ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist durch Dispergieren von feinteiligem Copolymer von Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen; ein in Wasser quellfähiges Polymer von N-Vinyllactam und ähnliches.

Andere gelbildende, flüssigkeitseinsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen ex pandierbaren treibenden Teils, umfassend Pektin mit einem Mo lekulargewicht im Bereich von 30 000 bis 300 000; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3,0 mPa·s (15 bis 30 mP) und einer Bloomfestigkeit bis zu 150 g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; Polysaccaride wie Agar, Acacia, Karaya, Traganth, Algine und Guar; Carbopol®, saures Carboxypolymer und dessen Salze; Polyacrylamide; in Wasser quellfähige Inden Maleinsäure anhydrid-Polymere; Good-rite® Polyacrylsäure mit einem Moleku largewicht von 80 000 bis 200 000; Polyox® Polyethylenoxid-Po lymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000; mit Stärke gepfropfte Copolymere; Aqua-Keep® Acrylat-polymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Gewichts; Diester von Polyglucan; ein Gemisch aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly(N-vinyl-2-pyr rolidon); als Prolamin erhältliches Zein; Poly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 4000 bis 100 000 und ähnliches. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht die expandierbare Wand aus Polymeren und Polymermassen, die warmverformbar sind. Repräsentative Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind be kannt aus den US-PS 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893 und 4 327 725 und aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Die osmotisch wirksame Verbindung, die homogen oder heterogen mit dem quellfähigen Polymer vermischt sein kann unter Bildung eines stoßenden oder treibenden Teils, ist ein osmotisch wirk samer löslicher Stoff, der in der in das quellfähige Polymer eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugt. Osmotisch wirksame Verbindungen und lösliche Stoffe sind auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u. a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sorbit, Inosit, Saccharose, Glucose und ähnliche. Der osmotische Druck in bar der erfindungsgemäß ge eigneten osmotischen Mittel ist größer als 0, im allgemeinen 0 bis 500 bar oder darüber.

Das quellfähige, expandierbare Polymer dient, außer daß es eine treibende Kraft zur Abgabe eines Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10 darstellt, als Trägermatrix für einen osmotisch wirksamen löslichen (gelösten) Stoff. Der osmotisch lösliche Stoff kann homogen oder heterogen mit dem Polymer vermischt sein zur Er zeugung der gewünschten expandierbaren Wand oder Tasche. Die Masse umfaßt bei einer bevorzugten Ausführungsform mindestens ein Polymer und mindestens einen osmotischen Stoff. Allgemein umfaßt die Masse etwa 20 bis 90 Gew.-% Polymer und 80 bis 10 Gew.-% osmotischen Stoff, wobei bevorzugte Massen 35 bis 75 Gew. -% Polymer und 65 bis 25 Gew.-% osmotischen Stoff enthal ten.

Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, bezeich net irgendeine Masse, Zubereitung oder Verbindung, die zur Er zeugung einer vorbestimmten Wirkung abgegeben werden kann. Die Wirkstoffe umfassen Algizide, Antioxidantien, Luftreinigungs mittel, Biozide, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Kosmetika, Arzneimittel, Desinfektionsmittel, Fungizide, Nah rungsmittel, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbar keit verstärkende Mittel, Nahrungsmittelzusätze, Fermentations mittel, Germizide, Insektizide, Mikroorganismen schwächende Mittel, Nährstoffe, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzen wachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Sterilisationsmittel, Sexualsterilisantien, Vitamine und andere Mittel, die in der Umgebung bei Wirten und Tieren eine günstige Wirkung hervorrufen können. Das Mittel kann in dem auf Temperatur ansprechenden Material unlöslich bis sehr gut löslich sein.

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck "Arzneimittel" irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Fischen, Haustieren, Sporttieren, landwirt schaftlichen Tieren und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch" wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Ver abreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Ver änderungen als Reaktion auf eine Menge des an den Wirt verab reichten Arzneimittels (Stedman′s Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams und Wilkins, Baltimore, Maryland). Die wirksamen Arzneimittel, die abgegeben werden, können um fassen: anorganische und organische Arzneimittel wie solche, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, dämpfende Mittel, Schlafmittel (Hypnotika), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkin sonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Antimalaria mittel, hormonelle Mittel, Kontrazeptiva, Diuretika, Sympatho mimetika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel), Hypoglykämika, Opthalmika, Elektrolyte, Diagnostika, cardiovas kuläre Mittel und ähnliches. Die Wirkstoffmenge in der Vorrich tung kann 0,05 ng bis 20 g oder darüber betragen. Für medizini sche Zwecke kann die Vorrichtung verschiedene Mengen, z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und ähnliches enthalten. Die Vorrichtung kann einmal, zweimal oder dreimal täglich oder auch zweimal wöchentlich und ähnliches an gewandt werden.

Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" wie er hier verwendet wird, umfaßt thermoplastische Massen, die als Reaktion auf Wär me aus der Vorrichtung abgegeben werden können und sich beim Abkühlen wieder verfestigen oder. Der Ausdruck umfaßt auch thermotrope Massen, die imstande sind, als Reaktion auf thermi sche Energie sich nach und nach zu verändern. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet, bevorzugt die chemisch-physikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Trägers, feste oder feststoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 34°C, üblicherweise im Bereich von 20 bis 33°C, zu zeigen und bei Berührung mit Wärme bei Temperaturen von 33°C, üblicherweise im Bereich von 33 bis 44°C, flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf Tempera tur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und besitzt die Eigenschaft, daß er bei erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelös te wird, sich löst, erweicht oder verflüssigt, wodurch es mög lich wird, daß der auf Temperatur ansprechende Träger mit dem homogen oder heterogen damit vermischten Wirkstoff aus der Vor richtung abgegeben wird. Der auf Temperatur ansprechende Träger ist vorzugsweise lipophil, hydrophil oder hydrophob. Eine ande re wichtige Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen Mittels während der Lagerung und während der Freisetzung des Mittels aufrechtzuerhalten. Re präsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre Schmelzpunkte sind Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter + 2% Bienenwachs 35 bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distea rat 32 bis 35°C; hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmo nopalmitat 39 bis 39,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Polysorbat 60, 36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat, 2,5% Bienenwachs und 5,0% destilliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-, Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmi tin-, Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidonsäure; Triglyceryle von gesättigten Fettsäuren mit Mono- und Diglyce riden 34 bis 35,5°C; Propylenglykolmono- und -distearate 33 bis 34°C; partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehärtete Fettalkohole und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasser haltiges Lanolintriethanolamin-glycerylmonostearat 38°C; eutek tische Gemische von Mono-, Di- und Trigylceriden 35 bis 39°C; Whitepsol® H15, Triglycerid von gestättigten pflanzlichen Fett säuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® H32 frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem Ver seifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® E75 mit einem Verseifungswert von 220 bis 230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylengly kol wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von Ethy lenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C; 33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und 20% destilliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol 1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol 400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis 35°C und ähn liche. Die auf Temperatur ansprechende Masse stellt Mittel dar, um den Wirkstoff in einer festen Masse bei einer Temperatur von 20 bis 33°C zu lagern, wobei eine nicht mischbare Grenzfläche zwischen der quellfähigen Masse aufrechterhalten bleibt, und zur Abgabe des Mittels bei einer Temperatur von mehr als 33°C, üblicherweise von 33 bis 40°C. Die auf Temperatur ansprechende Masse kann, nachdem sie an eine biologische Umgebung abgegeben worden ist, leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert oder ähnliches werden zur wirksamen Anwendung des Wirkstoffs.

Die semipermeable Wand kann auf die expandierbare Wand oder Ta sche, auf die laminierte auf Temperatur ansprechende expandier bare Schicht durch Formen, Aufsprühen der die semipermeable Wand bildenden Masse oder durch Eintauchen in die Masse herge stellt werden. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der die Wand bildenden Materialien angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbeschich tungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß das Laminat bzw. die Tasche in einem Strom aus Luft und der wandbildenden Masse verwirbelt und gestürzt wird, bis die Wand die Teile umgibt und überzieht. Das Verfahren kann mit unter schiedlichen wandbildenden Massen wiederholt werden, um eine laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241; in "J. Am. Pharm. Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a.a.o., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Sciences", von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der semipermeablen Wand, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die expandierbare Wand, die Tasche, die auf Temperatur ansprechende Masse und die erhaltene Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beein flussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, aus gewählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenier ten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und hete rocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lö sungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Etha nol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methyl propylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-di chlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein kann wird die erfin dungsgemäßen Zwecke die semipermeable Wand bei einer Temperatur aufgebracht werden, die einige Grad unter dem Schmelzpunkt der auf Temperatur ansprechenden Masse liegt. Oder die thermopla stische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht werden nach dem Aufbringen der semipermeablen Wand.

Die expandierbare Wand, das Taschenteil oder die expandierbare Schicht können durch übliche Polymer-Warmverformungs-Verfahren hergestellt werden, wie durch Aufsprühen auf einen Dorn, Ein tauchen einer Form in eine wandbildende Masse, Blasen, Ziehen, Verpressen, Spritzgießen, Extrudieren und Laminatbildung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Tasche oder eine expandierbare geformte treibende Kammer nach dem in Fig. 10 ge zeigten Preßverfahren hergestellt. Das Verfahren des Formpres sens besteht in der Anwendung einer Hohlform und eines Stem pels. Eine Hohlform bildet eine Oberfläche des geformten Teils und die die Polymerwand bildende Masse wird in die Form gege ben. Der Stempel der Form bildet die andere Fläche der Tasche. Der Stempel verpreßt die Polymermasse, wenn die Form geschlos sen ist, und bei geschlossener Form wird die Polymermasse zu der Form der Tasche verpreßt. Die Hohlform und der Stempel wer den in dieser Stellung gehalten, bis die Polymermasse aushär tet. In Fig. 8 wird die Tasche oder die geformte treibende Kam mer durch den Buchstaben a angegeben und ist gezeigt nach der Entfernung aus der Preßform. Anschließend geht die Kammer bei einer Ausführungsform zu einer Füllstelle b, wo sie unter einen Fülltrichter geführt und mit der geschmolzenen Wirkstoffzube reitung gefüllt wird. Nach dem Abkühlen wird die gefüllte Kam mer bei c mit einer semipermeablen Wand überzogen und mit Hilfe eines Laserstrahls eine Öffnung durch die semipermeable Wand gebohrt, um eine Abgabevorrichtung zu erhalten. Bei einem ähn lichen Verfahren wird die geformte Kammer a bei d mit einem Verschluß versehen, der eine Füll/Abgabe-Öffnung besitzt und die geschlossene Kammer an der Füllstelle e bei Raumtemperatur mit einer geschmolzenen Wirkstoffzubereitung gefüllt. Schließ lich wird die gefüllte Kammer bei f mit einer semipermeablen Wand umgeben und eine Öffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt, die mit der Öffnung in dem Verschluß übereinstimmt, um eine Abgabevorrichtung zu er halten. Bei einer weiteren Arbeitsweise wird die geschlossene Kammer mit einer semipermeablen Membran (Wand) verschlossen und eine Öffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semiper meable Wand in Übereinstimmung mit der Öffnung in dem Verschluß gebohrt, um eine leere Abgabevorrichtung, wie in g angegeben, zu erhalten. Dann wird die Vorrichtung bei Raumtemperatur mit der geschmolzenen Wirkstoffzubereitung gefüllt, um die fertige einsatzfähige Vorrichtung h zu erhalten.

Der Ausdruck "Öffnung" oder "Durchgang", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel (und Methoden) in der semipermeablen Wand, die geeignet sind zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung. Die Öffnung kann durch mechanisches Bohren oder Bohren mit Hilfe eines Laserstrahls oder durch Ab bau eines abbaubaren Elements in der Wand, wie eines Gelatine stopfens, erzeugt werden. Eine Beschreibung von Öffnungen und deren bevorzugten maximalen und minimalen Größen ist in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 angegeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu tert.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung wurde folgendermaßen hergestellt: Zu nächst wurde ein expandierbarer kapselförmiger Behälter durch Spritzgießen einer polymeren Masse hergestellt. Der Behälter besaß einen Durchmesser von 12 mm und eine Tiefe von 40 mm. Die Wand des Behälters bestand aus einer Masse aus 30 Gew.-% Na triumchlorid und 70 Gew.-% Poly(ethylenoxid) mit einem Moleku largewicht von 3 000 000. Die die Wand bildenden Bestandteile wurden in einem handelsüblichen Mischer 20 Minuten unter Bil dung einer homogenen Masse vermischt. Die Masse wurde zu Ta bletten verpreßt und in eine Spritzgußvorrichtung eingebracht und der Behälter durch Spritzgießen bei 145 bis 150°C und 6,5-7,0 × 10 kPa geformt.

Anschließend wurde der Behälter mit einer wärmeempfindlichen Masse aus 0,5 Gew.-% Theophyllin, 77 Gew.-% hydriertem Pflan zenöl, 20 Gew.-% Sorbitantrioleat und 2,5 Gew.-% Bienenwachs gefüllt. Der Behälter wurde mit der wärmeempfindlichen Arznei mittelzubereitung bei 36 bis 37°C gefüllt. Nach dem Kühlen auf 21°C wurde eine äußere semipermeable Wand auf den gefüllten Be hälter aufgebracht durch Überziehen in einer Wurster-Luftver wirbelungsvorrichtung. Die semipermeable Wand wurde aus einer Methylenchloridlösung, enthaltend 5 Gew.-% Celluloseacetatbu tyrat, aufgebracht. Die semipermeable Wand wurde auf eine Dicke von 0,4 mm aufgebracht und die Wirkstoffspender-Vorstufe 5 bis 10 Tage in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Schließlich wurde eine 0,75 mm große Öffnung mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt zur Freisetzung der Arzneimit telzubereitung aus der Kammer der Abgabevorrichtung.

Beispiel 2

Der Behälter oder die Tasche mit weiter Öffnung wurde nach Bei spiel 1 hergestellt und mit einer Arzneimittelzubereitung aus 0,20 g Paracetamol, 0,02 g Codeinphosphat, 0,15 g Acetylsali cylsäure und 2,0 g Witepsol® H35, einem Glycerinestergemisch von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, bei denen Laurinsäure überwiegt, gefüllt. Die Masse wurde hergestellt durch Verreiben und gutes Vermischen der Arzneimittelsubstanzen und anschlie ßende Zugabe des Witepsol-Trägers bei 38 bis 40°C. Die Taschen wurden mit der geschmolzenen Masse gefüllt und beim Kühlen ent stand eine cremeartige Konsistenz. Die Taschen wurden mit einer semipermeablen Wand überzogen und mit Hilfe eines Laserstrahls eine Öffnung gebohrt, wie oben beschrieben.

Referenzbeispiel 3

Eine Abgabevorrichtung mit einer Kammer, enthaltend eine auf Temperatur ansprechende wärmeempfindliche Masse in laminarer Anordnung mit einer expandierbaren Masse, wurde folgendermaßen hergestellt: In eine Form wurden nacheinander zunächst eine ge schmolzene Masse aus 2,5% Pheno-barbital, 20,5% Glyceringela tine und 77,0% Theobromöl, ein Glycerid der Stearin-, Palmi tin- und Laurinsäuren, eingebracht, wobei beim Abkühlen auf Raumtemperatur die auf Temperatur ansprechende Schicht ent stand. Dann wurde in die Form ein Gemisch aus 30 Teilen Ethy lenglykol-monomethacrylat, enthaltend 0,12 Teile Ethylengly kol-dimethacrylat, und 10 Teile einer 0,13%igen wäßrigen Lö sung von Natriumbisulfat in wäßrigen Ethanol eingebracht. Das Gemisch polymerisierte bei 30°C, und 20 Minuten nach Einstel lung des Gleichgewichts auf Raumtemperatur wurde das feste Laminat aus der Form entnommen.

Anschließend wurde eine Lösung von 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in Aceton hergestellt und das Laminat durch 15maliges Eintauchen in die Lösung überzogen, und zwar wurde zunächst einmal 10 Sekunden und dann jeweils 1 Minu te pro Tauchvorgang eingetaucht mit einer dazwischenliegenden Trocknungszeit von jeweils 5 Minuten. Nach dem Eintauchen wurde die Vorrichtung 10 Tage bei Raumtemperatur von 22,2°C getrock net. Durch dieses Verfahren wurde eine 0,7 mm dicke semiper meable, geschwindigkeitsbestimmende Wand um das Laminat gebil det. Mit Hilfe eines Laserstrahls wurde ein Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der Vorrichtung mit der auf Temperatur ansprechenden Schicht verband.

Referenzbeispiel 4

Eine Abgabevorrichtung wurde folgendermaßen hergestellt: Zu nächst wurde ein wärmeempfindliches eutektisches Gemisch aus 77% natürlichem Fett mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 37°C und 19,5% Paraffinwachs mit einem Schmelzpunkt von 52°C er wärmt und verflüssigt. Zu der flüssigen Schmelze wurden 3,5% Acetylsalicylsäure gegeben und das Gemisch in eine Form gegos sen. Nach dem Abkühlen und Verfestigen wurden 500 mg Cyanamer® Polyacrylamid, ein Hydrogel mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 in die Form gegeben und die Schichten zu einer auf Tem peratur ansprechenden Schicht in Kontakt mit einer Hydrogel schicht verpreßt und die miteinander in Kontakt stehenden Schichten aus der Form entnommen.

Anschließend wurde eine semipermeable Wand hergestellt durch Vermischen von 85 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 mit 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Methanol und Auf sprühen auf die die schichtförmige Kammer bildenden Teile in einer Luftverwirbelungsvorrichtung, bis eine 0,25 mm dicke se mipermeable Wand die Kammer umgab. Die Vorrichtung wurde 2 Wo chen getrocknet und mit Hilfe eines Laserstrahls ein 0,4 mm Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der eine Ver bindung zu der auf Wärme ansprechenden Masse darstellte.

Referenzbeispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt mit den dort be schriebenen Massen, mit Ausnahme der auf Temperatur ansprechen den Masse, die jetzt aus einem Polyoxyethylenether eines Teil esters einer Fettsäure und einem cyclischen inneren Poly hydroxyether, enthaltend Arzneimittel, bestand. Der Polyoxy ethylenether besaß 2 bis 5 Oxyethylengruppen und die Teilester der Fettsäuren enthielten 14 bis 18 Kohlenstoffatome. Die Masse enthielt ein Arzneimittel, und die auf Temperatur ansprechende Masse schmolz schnell und vollständig bei Körpertemperatur un ter Bildung einer flüssigen Masse zur leichten Freisetzung aus der Vorrichtung.

Referenzbeispiel 6

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt zur Her stellung einer auf Temperatur ansprechenden Masse aus 85 mg Sobitan-monostearat-hydroxypolyoxyethylen-ether mit 4 Oxy ethylengruppen pro mol und einem Schmelzpunkt von 38°C, 5 mg Sorbitan-monostearat-hydroxypolyoxyethylen-ether mit 20 Oxy ethylengruppen pro mol, 5 mg des Fettsäureesters Sorbitan-mono ricinoleat und 15 mg Natriumindomethacin.

Beispiel 7

Eine wärmeempfindliche Masse zur Verwendung in der Abgabevor richtung nach Beispiel 1 wurde hergestellt durch Vermischen un ter Wärme von 30% Polyethylenglykol 1500, 30% Polyethylengly kol 4000, 30% Polyethylenglykol 400, % Kakaobutter und 1% Oxyprenolol-hydrochlorid. Die Masse zeigte eine Schmelzzeit von 15 bis 20 Minuten bei 37°C.

Beispiel 8

Eine osmotische Kapsel in Form eines dünnwandigen Zylinders mit einem halbkugelförmigen Boden wurde durch Spritzguß hergestellt aus einer Masse, bestehend im wesentlichen aus 65% Natrium chlorid, 20% Polyox®, einem Poly(oxyethylen)polymer mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 und 15% Polyethylenglykol 200 000. Die Spritzgußbedingungen, unter denen die Kapsel her gestellt wurde, waren die folgenden:

Temperatur der Düse\|180 ± 20°C
Zone 1 @	Zone 2	230 ± 25°C
Zone 3	220 ± 25°C
Temperatur	180 ± 25°C
Temperatur der Hohlform	18 ± 3°C
Temperatur des Stempels	8 ± 3°C
Temperatur der Formplatte	8 ± 3°C
Lampenzeit	13,5 ± 2 s
Injektionszeit	1,9 ± 2 s
Injektionsgeschwindigkeit	5 ± 1
Injektionsdruck	82,4 ± 6,9 daN/cm² (84 ± 7 kg/cm²)
Rückdruck	41,2 ± 6,9 daN/cm² (42 ± 7 kg/cm²)
Dauer eines Zyklus	20 s

innerer und äußerer Durchmesser bzw. innere und äußere Länge waren 1,17 und 1,33 bzw. 3,70 und 3,85 cm.

Die osmotische Kapsel wurde mit 2,88 g H-15 Witespol Glycerin ester einer gesättigten Fettsäure, enthaltend 0,1% öllöslichen roten Farbstoff, gefüllt. Die vorgefüllte Kapsel wurde in einer Kesselbeschichtungseinrichtung (Accela-Cota) mit Celluloseace tatbutyrat in einem Lösungsmittel, bestehend aus Methylenchlo rid zu Ethanol (95 : 5), überzogen, bis eine semipermeable Mem bran von 0,5 mm Dicke gleichmäßig darauf verteilt war. Die Sy steme wurden 7 Tage bei 55°C getrocknet und eine Ausgangsöff nung mit einem Durchmesser von 1 mm durch die Schicht gebohrt. Die Systeme wurden auf ihre Freisetzungsgeschwindigkeit unter sucht. Bei den beiliegenden Zeichnungen zeigt Fig. 9 die Frei setzungsgeschwindigkeit der temperaturempfindlichen Masse in mg pro Stunde × Tag aus dem System. Fig. 10 zeigt die Gesamtmenge an temperaturempfindlicher Masse, die freigesetzt wird, angege ben in %, bezogen auf die Gesamtmenge in dem System. Die Kreise zeigen die Freisetzung aus dem System bei vertikaler Stellung und die Quadrate die Freisetzung aus dem System in horizontaler Stellung.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtungen ist die Verabrei chung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit an die Vagina oder das Rektum eines Warmblüters möglich. Dabei wird:

(A) eine Abgabevorrichtung in die Körperhöhlung eingeführt, bestehend aus (1) einer inneren Wand aus einer quellfähigen, expandierbaren polymeren Masse, die eine innere Kammer umgibt und bildet, (2) einer Öffnung in der Wand, (3) einer Wirkstoff zubereitung in der Kammer, umfassend eine Dosiseinheit Arznei mittel zur Durchführung eines therapeutischen Programms und einen wärmeempfindlichen Träger, der bei Körpertemperatur schmilzt oder sich löst und ein Mittel darstellt für den Trans port des Arzneimittels aus der Vorrichtung, (4) einer äußeren Wand, die die Tasche und die Öffnung umgibt, wobei die äußere Wand aus einer semipermeablen polymeren Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für Arzneimittel undurchlässig ist, und (5) einer Öffnung durch die äußere Wand, die über die Öff nung mit der inneren Kammer in Verbindung steht;
(B) Flüssigkeit durch die semipermeable Wand von der inneren Wand mit einer Geschwindigkeit eingesaugt, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmo tischen Druckgradienten über die semipermeable Wand, was dazu führt, daß die Innenwand quillt und sich ausdehnt;
(C) die Arzneimittelzubereitung in der Kammer schmilzt unter Bildung einer fließfähigen Zubereitung und
(D) die Arzneimittelzubereitung wird aus der Kammer abgegeben, indem die Innenwand quillt und sich ausdehnt gegen die ge schmolzene Zubereitung, was dazu führt, daß die Zubereitung in therapeutisch wirksamer Menge durch die Öffnung mit gesteuerter Geschwindigkeit über den Durchgang abgegeben wird und die ge wünschte medizinische Wirkung über einen längeren Zeitraum von einer Stunde bis zu Monaten, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, ausübt.

Claims

1. Abgabevorrichtung (10) zum Freisetzen einer wärmeempfind lichen Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung mit ge steuerter Geschwindigkeit, umfassend

a) eine Innenwand (15), die eine innere Kammer (14) umgibt und bildet, in der die Wirkstoffzubereitung enthalten ist, bei welcher eine Öffnung (16) in der Wand (15) vorgesehen ist zum Füllen und Abgeben einer Wirkstoffzubereitung aus der Kammer (14) und die Innenwand (15) aus einem hydrophilen Hydrogel-Poly mer besteht, das ein Mittel darstellt, das Flüssigkeit absor biert, quillt und sich in die Kammer (14) hin ausdehnt;
b) eine wärmeempfindliche Wirkstoffzubereitung in der Kammer (14), welche bis zu einer Temperatur von 33°C ein Feststoff ist und über 33°C schmilzt;
c) eine Außenwand (12), die die Innenwand (15) umgibt und die aus einer Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff (18) im wesentlichen undurchlässig ist; und
d) einen Durchgang (13) in der Außenwand (12), der mit der Öffnung (16) in der Innenwand (15) zur Freisetzung einer Wirk stoffzubereitung aus der Vorrichtung (10) in Verbindung steht.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand (15) aus einer Masse, umfassend ein Hydrogel polymer und einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff, besteht.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung (16) der Wand (15) mit einem Verschluß (20) versehen ist, in dem sich ein Durchgang (21) be findet.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenwand (12) aus Celluloseester, Cellulosediester, Celluloseether, Cellulose esterether, Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetri acylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und/oder Celluloseacetatbutyrat besteht.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand (15) aus Polyethylenoxid besteht.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenwand (15) aus Polyethylenoxid, Polyethylenglykol und einem osmotisch wirksa men löslichen Stoff besteht.

7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer (14) eine wär meempfindliche Masse enthält, umfassend einen Glycerinester von gesättigten Fettsäuren.

8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Außenwand (12), die die Innenwand (15) umgibt und aus einer Masse besteht, die ausgewählt ist aus der Gruppe Polysulfon, Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyme thylmethacrylat und Polyurethan, umfaßt.