DE2328409B2 - Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender - Google Patents

Description

DS'

A₅ die Querschnittsfläche des Durchlasses,

h die Länge des Durchlasses,

D der Diffusions-Koeffizient des Wirkstoffes in

der Lösung,

5 Löslichkeit in g/cm³,
F wenigstens 2 und

— der durch die Pumpwirkung verursachte Ausstoß ist

und die minimale Größe des Durchlasses bestimmt ist durch die Gleichung

55

A_s die Querschnittsfläche des Durchlasses,
η die Viskosität der Lösung im Durchlaß,
Δ P der hydrostatische Druckunterschied der weniger als 20 bar beträgt,
L die Länge des Durchlasses, und
V/t die Ausströmgeschwindigkeit der Flüssigkeit aus der Vorrichtung ist.

6. Verwendung des Wirkstoff-Spenders gemäß Anspruch 1 bis 5, zur Augenbehandlung, wobei er in der Augenumschlagfalte (Tränensäcke) angeordnet wird.

Viele Wirkstoffe, wie z. B. Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien, haben eine bessere Wirkung, wenn sie über längere Zeiträume hinweg mit gesteuerten Abgabegeschwindigkeiten verabreicht werden. In der Vergangenheit wurden gesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeiten für Wirkstoffe hauptsächlich dadurch erreicht, daß man den Wirkstoff in einen Oberzug oder eine Membran einschloß, die sich langsam zersetzt und den Wirkstoff freigibt, oder daß man den Wirkstoff mit einer Membran umgab, durch die der Wirkstoff langsam diffundieren kann.

Auch wurden in der Vergangenheit zur Verabreichung von Wirkstoffen Osmose und osmotischer Druck angewandt, jedoch war hierbei die Verwendung komplizierter Mehrkammer-Körper mit wandernder Trennwand erforderlich, wie beispielsweise in Austrat. J. Exp. BioL, Band 30, S. 415 bis 420 (1955), beschrieben. Der in dieser Veröffentlichung dargestellte Körper weist drei Kammern auf. Eine davon ist mit Wasser gefüllt und von einer zweiten Kammer durch eine semipermeable Membrane getrennt Die zweite Kammer enthält eine Kongorot-Lösung. Diese zieht durch Osmose-Wirkung Wasser aus der ersten Kammer durch die Membrane hindurch an. Mit zunehmendem Volumen der zweiten Kammer wird auf die dritte Kammer, die Wirkstoff enthält. Druck ausgeübt und dadurch der Wirkstoff abgegeben.

Ein weiterer Wirkstoff-Spender herkömmlicher Art ist der in der US-Patentschrift 36 04 417 beschriebene Spender, der dem eine semipermeable Membrane und eine osmotisch wirksame gelöste Substanz erforderlich sind, die durch einen beweglichen Kolben von einer Lösung des Wirkstoffes getrennt ist Der bewegliche Kolben wird durch osmotischen Druck bewegt und schiebt den Wirkstoff aus dem Spender hinaus. Die Notwendigkeit eines beweglichen Kolbens setzt der Formgebung des Spenders enge Grenzen und führt zu Koiistruktionsproblemen, die die Anwendung des Spenders eingeschränkt haben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff-Spender mit einfachem Aufbau und ohne bewegliche Teile zu schaffen, der eine gesteuerte, kontinuierliche Abgabe einer Vielzahl von Wirkstoffen über längere Zeiträume ermöglicht

Diese Aufgabe wird gelöst durch einen nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Wirkstoff-Spender mit einer Wirkstoffkammer und wenigstens einem, die Verbindung zwischen der Wirkstoffkammer und der Umgebung des Spenders herstellenden, vorbestimmten kleinen Durchlaß, der dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wand der Wirkstoffkammer wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für die an der Anwendungsstelle vorhandene Außenflüssigkeit durchlässig, jedoch für den Wirkstoff undurchlässig ist, und daß in der Wirkstoffkammer eine osmotisch wirksame gelöste Substanz eingeschlossen ist.

Bei der Anwendung des Spenders durchdringt die Außenflüssigkeit, die gewöhnlich Wasser ist, die semipermeablen Teile der Wand und löst einen Teil der von der Wand eingeschlossenen und Wirkstoff enthaltenden osmotisch wirksamen gelösten bzw. löslichen Substanz auf. Bei weiterem Durchtritt von Flüssigkeit durch die Wand entsteht ein osmotischer Druck, der die Abgabe des Wirkstoffes durch den kleinen Durchlaß hindurch bewirkt. Bei Bedarf kann zur Drosselung der Abgabegeschwindigkeit an der semipermeablen Membrane ein Überzug aus einem Material angebracht sein, das sich in bestimmten Medien zersetzt bzw. abeebaut

wird. Mit diesem Oberzug läßt sich die freiliegende Fläche des semipermeabler! Materials verändern. Solange sich im Innern des Spenders ungelöste osmotisch wirksame Substanz befindet, bleibt die Lösung dieser Substanz im Spender gesättigt und die Fläche der semipermeabler! Membran ist konstant Die Geschwindigkeit, mit der der gelöste Wirkstoff aus dem Spender abgegeben wird, bleibt konstant, d.h. die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nullter Ordnung. In den Fällen, in denen der Wirkstoff in einer gekörnten, beispielsweise mikroverkapselten Form abgegeben wird, kann es vorkommen, daß die Freisetzung des Wirkstoffs nicht vollständig parallel zur Freisetzung der osmotisch wirksamen gelösten Substanz verläuft Durch Verändern des Verhältnisses zwischen Wirkstoff und is osmotisch wirksamer gelöster Substanz ist eine konstante Wirkstoff-Freisetzung erzielbar.

Die Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen mehrerer Ausführungsbeispiele mit weiteren Einzelheiten erläutert In der Zeichnung zeigt

F i g. 1 eine Ansicht in teilweise aufgeschnittener Darstellung eines Spenders nach de - Erfindung,

Fig.2 eine Draufsicht auf einen Spender nach der Erfindung in einer Ausführung zur Abgabe von Augenheilmitteln,

F i g. 3 eine Ansicht in vergrößertem Maßstab und im Schnitt längs der Linie 3-3 in F i g. 2,

F i g. 4 eine perspektivische Ansicht in auseinandergezogener Darstellung des in F i g. 2 gezeigten Spenders,

Fig.5 eine schematisiert gezeichnete Ansicht von vorn eines menschlichen Auges mit eingesetztem Spender der in F i g. 2 dargestellten Ausbildungsform,

Fig.6 eine Ansicht von vorn im Schnitt einer Gebärmutterhöhlung mit eingesetztem Spender nach der Erfindung, ν

F i g. 7 eine Ansicht, teilweise im Schnitt eines erfindungsgemäßen, nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spenders für Arzneimittel zur analen Anwendung,

F i g. 8 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung über Osmose,

Fig.9 einen Schnitt durch eine Ausbildungsform nach der Erfindung, bei der zur Veränderung der Wirkstoffabgabe durch den Spender die semipermeablen Membranen mit temporären zersetzbaren Überzü- <r> gen versehen sind,

Fig. 10 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln über Osmose mit einem zersetzbaren äußeren Überzug, und

F i g. 11 bis 14 Diagramme der mit Spendern nach der Erfindung erzielbaren Wirkstoff-Freisetzungs-Kurven.

Der nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Spender nach der Erfindung ist in F i g. 1 mit 10 bezeichnet und weist einen Hauptteil 11 mit einer Wand 14 auf, die, wie die aufgeschnittene Figurenhälfte 13 zeigt, eine Kammer IS umgibt Diese dient zur Aufnahme eines Wirkstoffes oder eines einen Wirkstoff enthaltenden Gemischs. Beide sind in der Zeichnung nicht dargestellt. An den Hauptteil 11 schließt sich ein Hals 12 an. Dieser kann mit dem Hauptteil 11 einstückig ausgebildet oder aber gesondert hergestellt und dann mit dem Hauptteil 11 verbunden sein.

Die Wand 14 des Spendet s IO besteht wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen Material. Dieses weist durchgehend einheitliche Eigenschaften auf, d. h. es ist nicht durchlöchert und im wesentlichen homogen. Wird der Spender 10 bei der Anwendung in eine Umgebung eingesetzt in der er von außen von einer Flüssigkeit umgeben ist lösen sich Moleküle dieser Außenflüssigkeit im semipermeablen Material der Wand 14 und diffundieren durch dieses hindurch. Die Außenflüssigkeit kommt dann in Berührung mit dem Wirkstoff oder mit dem Wirkstoff enthaltenden Gemisch. Der Wirkstoff oder eine Komponente des Gemisches muß ein osmotisch wirksamer Stoff sein und durch Auflösung in der Außenflüssigkeit einen Konzentrationsuni erschied zwischen den Flüssigkeiten beiderseits des semipermeablen Materials der Wand 14 hervorrufen. Dieser Konzentrationsunterschied bewirkt weiteres Diffundieren von Lösungsmittel-Molekülen in die Kammer 15, so daß ein osmotischer Druck entsteht und Lösungsmittel, das Molekül des osmotisch wirksamen Stoffs und des Wirkstoffs enthält aus dem Spender 10 über den Durchlaß 16 an die Umgebung 17 abgegeben wird. Die (Geschwindigkeit der) Wirkstoffabgabe aus dem Spender 10 bleibt so lange konstant wie sich in der Kammer 15 ungelöster osmotisch wirksamer Stoff befindet

In F i g. 2, 3, 4 und 5 ist eine weitere gebräuchliche Ausbildungsform des erfindungsgemäß ausgebildeten Spenders 10 in verschiedenen Ansichten dargestellt Die Beschreibung dieser Ausbildungsform und ihre Wirkungsweise trifft auch auf die anderen Ausbildungsformen im wesentlichen zu. Der Spender 10 hat eine bohnenförmige Gestalt und dient zur Abgabe von Augenheilmitteln. Wie deutlich aus F i g. 4 hervorgeht weist der Spender 10 eine Kammer auf, die von schichtweise kombinierten Außenwänden 14 und 18 und einer dazwischenliegenden Seitenwand 19 umschlossen und begrenzt ist In der Seitenwand 19 ist ebenfalls ein kleiner Durchlaß 16 ausgebildet der aus der Kammer des Spenders 10 zu der Außenumgebung 17 im Augenbereich führt Die Kammer 15 (Fig.3) enthält eine Zubereitung, die wenigstens zum Teil in der Flüssigkeit die in der Außenumgebung des Augenbereichs vorhanden ist löslich ist und ein Arzneimitlei 20 (F i g. 3). Von der die Kammer 15 umschließenden Wand des Spenders 10, das sind die Außenwände 14 und 18 und die Seitenwand 19, ist wenigstens ein Teil semipermeabel, so daß Flüssigkeit aus dem Augenbereich, in diesem Fall Wasser, an bestimmten Stellen durch Diffusion in die Kammer 15 eindringen kann.

Eine beliebige oder alle Wände 14,18 und 19 können in der beschriebenen Weise semipermeabel sein, der Rest sollte für die Außenflüssigkeiten im wesentlichen undurchlässig sein.

Die zur Herstellung der Wände 14, 18 und 19 verwendeten Materialien sollen während der Zeit der Arzneimittel-Abgabe in den Augenflüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, nichtallergen und biologisch inert sein. Sind die Wände des Spenders 10 aus einem unlöslichen Material hergestellt muß der Spender, nachdem er seinen Arzneimittelvorrat abgegeben hat, fortgenommen werden. Dies läßt sich vermeiden, indem man Wände verwendet, die während der Zeit der Arzneimittel-Freisetzung erhalten bleiben und erst danach zu unschädlichen Endprodukten biologisch abgebaut werden.

In der Kammer 15 des Spenders 10 ist eine osmotisch wirksame Zubereitung eines Augenheilmittels eingeschlossen. Um osmotisch wirksam zu sein, muß eine Komponente der Zubereitung in der in der Außenumgebung vorhandenen Flüssigkeit, die in Fig.3 mit 21 bezeichnet ist und die Wände des Spenders 10 durchdringt, löslich sein. Bei dem in F i g. 2 bis 5 dargestellten Spender für Augenheilmittel handelt es

sich bei der eindringenden Flüssigkeit um Tränenwasser, so daß eine Komponente der Zubereitung wasserlöslich sein muß. Die in der Kammer 15 enthaltene Zubereitung kann allein aus Arzneimitteln, die in der Tränenflüssigkeit löslich sind, zusammengesetzt sein. Die Verwendung von unlöslichen Arzneimitteln ist auch möglich, wenn diesen osmotisch wirksame gelöste Substanzen zugemischt sind.

Bei der Anwendung wird der in F i g. 2 bis 5 dargestellte Spender 10 in den Tränensack des Auges eingesetzt (F i g. 5). Aus F i g. 5 ist zu erkennen, daß er unmittelbar am Augapfel 33 anliegt, um dem Auge 29 Arzneimittel über Osmose zuzuführen. Zum Auge 29 gehören Augenlider 30 und 31 sowie Wimpern 32 und 36. Der Augapfel 33 ist in seinem hinteren Bereich zum größten Tei! von einer Skiera 34 und im mittleren Bereich von einer Kornea 35 bedeckt Die Augenlider 30 und 31 sind mit einer (nicht gezeichneten) Epithelmembran oder einer Augenlid-Bindehaut überzogen. Die Skiera 34 ist von der Konjunktive bulbi überzogen. Die Lidbindehaut des oberen Augenliedes 30 und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi bilden einen in Fig.5 nicht gezeichneten oberen Tränensack, während die Lidbindehaut des unteren Augenlides 31 und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi einen mit einer gestrichelten Linie 38 angedeutexen unteren Tränensack bilden. Der in F i g. 2 bis 4 dargestellte Spender 10 läßt sich in beide Tränensäcke einsetzen und ist in F i g. 5 mit gestrichelten Linien in seiner Wirkstellung gezeichnet

Der nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Wirkstoffspender läßt sich für die Abgabe einer großen Vielfalt von Wirkstoffen verwenden. Unter »Wirkstoffen« werden in dieser Beschreibung auch solche Verbindungen oder Zubereitungen aus Stoffen verstanden, die im dispergierten Zustand an flüssigkeitenthaltenden Anwendungsstellen eine vorbestimmte vorteilhafte Wirkung hervorbringen. Wirkstoffe sind beispielsweise Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Pflanzenwuchs fördernde und hemmende Mittel, Konservierungsmittel, oberflächenwirksame Mittel, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Fermentations-Wirkstoffe, Nährstoffe, Arzneimittel, pflanzliche Mineralien, Mittel zur Empfängnisverhütung, pflanzliche Hormone, Luftreinigungsmittel, Mittel zur Schwächung von Mikroorganismen u. ä. Der Spender nach der Erfindung läßt sich mit zweckentsprechenden Formen und Größen für die Freisetzung dieser Wirkstoffe an die gewählten flüssigkeitenthaltenden Umgebungen, wie z. B. Körperhöhlen, Flüsse, Aquarien, Felder und Behälter ausbilden.

Eine bevorzugte Art der von den Spendern freisetzbaren Wirkstoffe sind Arzneimittel. Unter »Arzneimittel« wird im weiten Sinne eine physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz verstanden, mit der eine örtlich begrenzte oder das System als Ganzes erfassende Wirkung an der Verabreichungsstelle oder in einem von der Anwendungsstelle entfernten Bereich herbeigeführt wird.

Zu den Arzneimitteln, die verabreicht werden können, zählen anorganische und organische Verbindungen, beispielsweise auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneimittel wie Hypnotica und Sedativa, z. B. Natrium-Pentaobarbital und Phenobarbital; Antidepressiva z. B. Isocarboxazid und Nialamid; Tranquillizer ζ. B. Chloropromazin und Promazin; Antikonvulsiva; Muskel-Spasmolytika und Mittel gegen Parkinson; fiebersenkende und Entzündung bekämpfende Mittel,

z. B. Aspirin; örtlich wirkende Betäubungsmittel, z. B. Procain; Spasmolytika und Mittel gegen Geschwürbildung, z.B. Scopolamin; Prostaglandine, z.B. PGEt, PGE₂, PGFi*, PGE₂(X und PGA; antimikrobielle Mittel (Antibiotika), z. B. Penicillin; hormonale Wirkstoffe, z. B. Prednisolon; Östrogen-Steroide, z. B. 17/?-östradiol und Thinylöstradiol; Steroide der Progesteron-Reihe bei spielsweise zur Konzeptionsverhütung, wie z. B. 17«-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Norprogesteron,

ίο Noräthindron u. ä.; Sympathominetika; kardiovaskuläre Mittel; Diuretika; Mittel gegen parasitäre Erkrankungen; hypoglykämische Mittel, und Augenheilmittel, z. B. Pilocarpin-Base, Pilocarpinhydrochlorid, Pilocarpinnitrat

is In der überwiegenden Zahl der Fälle ist an den Anwcndungssieüen, beispielsweise in landwirtschaftlicher oder physiologischer Umgebung, Wasser vorhanden. Wasser ist die ideale Flüssigkeit zum Durchdringen der semipermeablen Wände der Vorrichtung. Zur Herstellung der semipermeablen Teile der Wände der erfindungsgemäß ausgebildeten Spender werden daher Materialien verwendet, die für Wasser durchlässig, für gelöste Substanzen jedoch im wesentlichen undurchlässig sind. Zu den gebräuchlichsten Materialien für die Herstellung der Wand gehören Membranen für Osmose und umgekehrte Osmose, wie z. B.

weichmacherfreies Celluloseacetat

plastiziertes Cellulosetriacetat

Agaracetat, Amylose-triacetat,

ß-Glucanacetat jS-Glucantriacetat

Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Celluloseacetatmethylcarbamat Celluloseacetatsuccinat Celluloseacetat-dimethaminoacetat, Celluloseacetat-äthylcarbonat Celluloseacetat-chloracetat, Celluloseacetat-äthyloxalat Celluloseacetat-butylsulfonat, Celluloseether, Celluloseacetatpropionat, Poly(vinylmethyl)-äther-Copolymere, Celluloseacetat-diäthylaminoacetat, Celluloseacetatoctat, Celluloseacetatlaurat Methyl-Cellulose, Celluloseacetat-p-toluolfulfonat, Triacetat des Gummiarabicum, Celluloseacetat mit

acetylierterHydroxyläthyl-Cellulose,
hydroxyliertes Äthylenvinylacetat
aromatische

stickstoffhaltige Polymer-Membranen,

die durchlässig für Wasser, jedoch für gelöste Substanzen im wesentlichen undurchlässig sind, Osmose-Membranen aus polymeren Epoxiden, sowie Osmose-Membranen aus Copolymeren eines Alkenoxids und Alkylglycidyläther.

Für die Herstellung von semipermeablen Wänden für erfindungsgemäß ausgebildete Spender sind im allgemeinen Materialien geeignet die bei der in der Anwendungsstelle herrschenden Temperatur gegen eine gesättigte Lösung des Kammerinhaltes bei atmosphärischem Druck eine Durchlässigkeit für Flüssigkeit zwischen 0,01 und 10 cmVcm² je Stunde oder Tag oder höher aufweisen und gleichzeitig für die gelöste Substanz in hohem Grade undurchlässig sind. Bei bevorzugten Materialien beträgt die Wassersorption bei Umgebungstemperaturen mehr als fünf und weniger als dreißig Gew.-Prozent

Soll ein Wirkstoff freigesetzt werden, der in der die Trennwand durchdringenden Flüssigkeit d. h. Wasser, beschränkt löslich ist, so können solchen Wirkstoffen mit Vorteil verschiedene/osmotisch wirksame Substanzen wie organische und anorganische Verbindungen beigegeben werden. Unter einem »beschränkt löslichen« Wirkstoff wird in diesem Zusammenhang ein Wirkstoff verstanden, dessen Löslichkeit in der Flüssigkeit weniger als etwa 1 Gew.-% beträgt. Zu den mit Vorteil als Zusätze verwendbaren osmotisch wirksamen Substanzen zählen Salze wie z. B. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit Lithiumsulfat Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat

ι*β\Α /^n 1αϊ·.·*%!««»«« ,u«.,,:_a Az₀-Li-J..-. —.:_ j w, ;*

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Harnstoff, Inositol, Weinsäure, Rohrzucker, Raffinose, Glukose und a-d-Lactosemonohydrat

Durch Zugabe unterschiedlicher Mengen dieser löslichen Zusatzsubstanzen zu den beschränkt löslichen Wirkstoffen wird an der semipermeablen Wand ein erhöhter Druckgradient erzielt, mit dem eine Verstärkung des Flüssigkeitsflusses durch die Wand und der Wirkstoffabgabe einhergeht.

Diese löslichen Zusatzsubstanzen können auch besser löslichen Wirkstoffen zugesetzt werden, um die Geschwindigkeit ihrer durch Osmose bewirkten Freisetzung einzustellen. Die Verwendung der löslichen Substanzen erfolgt vorteilhaft durch Vermischen mit dem Wirkstoff, entweder vor dem Einfüllen in die Kammer oder durch Selbstvermischung nach dem Einfüllen in die Kammer.

Handelt es sich um einen löslichen Wirkstoff, so wird dieser gewöhnlich als gesättigte Lösung in der eindringenden Flüssigkeit freigesetzt

Bei einem beschränkt löslichen Wirkstoff kann es zweckmäßig sein, ihn in Form einer Suspension in der strömenden Flüssigkeit abzugeben. Im letztgenannten Fall ist es notwendig, daß die Wirkstoffteilchen klein genug sind, um die Abgabeöffnung passieren zu können. Die größe dieser Teilchen soll vorzugsweise nicht mehr als zwischen Vio und ³U der Größe der Abgabeöffnung betragen. Es ist häufig zweckmäßig, die Suspension in der Flüssigkeit dadurch zu begünstigen, daß man dem gelösten Wirkstoff ein Schutzkolloid oder Dispergens

-γ- = Λ—²- χ osmotischer Druck > zusetzt. Hierzu gehören beispielsweise die wasserlöslichen Gummen, Cabocymethyl-Cellulose, Poly(vinylalkohol)-Geltaine und nicht-toxische oberflächenaktive Mittel, z. B. Glycerylmonostearat, Lecithin und Sorbitanmonooleat.

Die Menge des anfänglich im Spender vorhandenen Wirkstoffs ist im allgemeinen nicht begrenzt und ist größer oder gleich der Summe der zur Herbeiführung der osmotischen Wirkung des Spenders erforderlichen Wirkstoff menge und der Wirkstoffmenge, die nach Freisetzung aus dem Spender die angestrebte Wirkung hervorruft.

Da im Rahmen der Erfindung eine Vielfalt von Vorrichtungen bzw. Spendern verschiedener Größen und Formen für eine Vielfalt von Anwendungen möglich ist, besteht für die im Spender eingeschlossene Wirkstoffmenge keine kritische obere Grenze. Die untere Grenze ist abhängig von der osmotischen Aktivität, der Abgabedauer des Produktes und der Aktivität des Wirkstoffes. Meistens ist der Spender in Größe und Form so ausgebildet, daß er zwischen 0,01 und 5 cm³ des in der Flüssigkeit enthaltenden Produktes pro Stunde während mehrerer Stunden, Tage, Monate oder längerer Zeiträume abgibt.

Unter »Durchlaß« oder »öffnung« und »Durchlaß in Verbindung stehend mit« werden Gebilde verstanden, durch die das Produkt unter der Wirkung der osmotischen Pumparbeit des Spenders aus diesem austritt Hierzu gehören Aussparungen, öffnungen und

Porenelemente, durch die das Produkt wandern kann. Unter die angegebenen Begriffe fallen ebenso biologisch abbaubare Materialien, die in der Anwendungsstelle zerfallen und einen Durchlaß freigeben. Die Größe des Durchlasses soll so gewählt sein, daß der Wirkstoffausstoß infolge Diffusion in der im

Durchlaß vorhandenen Flüssigkeit, —, stets kleiner ist als der der Pumpwirkung zuzuordnende Ausstoß durch den Durchlaß, ■=£■ ■ ^- ist vorzugsweise wesentlich kleiner als -γ-, beispielsweise 0,1 -^-. Der gepumpte

₄₀ Ausstoß einer Vorrichtung nach der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Gleichung:

Löslichkeit des Arzneimittels Löslichkeit des Arzneimittels Dichte des Arzneimittels

A_m Fläche der Membran,
t_m Dicke der Membran, und

k ein Durchlässigkeits-Koeffizient der bestimmt wird nach

cm³ Flüssigkeit Dicke der Membrane hem² osmotischer Druck

Um den angestrebten Osmose-Mechanismus sicherzustellen, soll die maximale Größe des Durchlasses bestimmt sein nach der Gleichung

A₁ I Qp 1

h die Länge des Durchlasses (bei einer Vorrichtung, bei der ein Durchlaß durch eine Membrane führt entspricht dies der Dicke der Membrane),

D der Diffusions-Koeffizient des Wirkstoffes in der über Osmose in die Vorrichtung eingezogenen Lösung,

S Löslichkeit in g/cm³, und F jy^L _f wobei Fstets wenigstens 2 und vorzugswei-

se mehr als 10, z.B. zwischen 10 und 1000, betragen sollte.

Die kleinste Größe des Durchlasses ist so zu wählen, daß in der Vorrichtung kein hydrostatischer Drucküberschuß /!/"entstehen kann. Diese kleinste Größe läßt sich

nach der allgemeinen Gleichung bestimmen:

A₅ die Querschnittsfläclie des Durchlasses,

worin

A_s die Querschnittsfläche des Durchlasses,
η die Viskosität der Lösung im Durchlaß,
ΔP der hydrostatische Druckunterschied im Innern und außerhalb der Vorrichtung, der vorzugsweise

weniger als 20 bar beträgt,
L die Länge des Durchlasses, und
V/t die Ausströmgeschwindigkeit der Flüssigkeit aus der Vorrichtung.

Die Spender nach der Erfindung haben wenigstens einen Durchlaß. Die Anzahl der Durchlässe kann beliebig sein, solange die zusammengefaßten Abmessungen innerhalb der obengenannten Grenzen bleiben.

Während in F i g. 1 ein über Osmose wirkender Spender allgemeiner Ausbildung und in F i g. 2 ein Spender zur Abgabe eines Augenheilmittels dargestellt ist, versteht es sich, daß die Spender nach der Erfindung eine große Vielfalt von Größen und Formen zur Verabreichung zahlreicher Wirkstoffe mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit an verschiedene Bereiche und Umgebungen besitzen können. Beispielsweise kann der Spender nach der Erfindung in Gestalt von kugeligem Granulat, Pillen, Tabletten, Stäben, Folien und Körnern zum Aufbringen von Wirkstoffen, z. B. biologischen Wirkstoffen auf beispielsweise Felder ausgebildet sein. Zur Verabreichung von Arzneimitteln kann er beispielsweise die Form einer oral einzunehmenden Tablette oder Pille haben, oder eine in die Vagina einführbare Vorrichtung sein, Implante, Vorrichtungen für bukkale Anwendung, Prothesen, Zervikalringe, intrauterin anwendbare Vorrichtungen mit beliebiger geometrischer Form zur bequemen Anordnung in der Gebärmutter, oder als Spender für Augenheilmittel mit zweckmäßiger geometrischer Gestalt ausgeführt sein, um ohne zu stören in dem Tränensack festgehalten werden zu können.

Bei der in F i g. 6 dargestellten Ausbildungsform ist der Spender 10 zur intrauterinen Anwendung geeignet, um über Osmose ein Mittel zur Empfängnisverhütung zu verabreichen. Der Spender 10 ist H-förmig. Er ist in die Gebärmutterhöhle einsetzbar und liegt an den Wänden 23 und am Fundus uteri 24 der Gebärmutter 25 an. Am hinteren Ende 27 des Spenders 10 ist ein Rückholfaden 26 befestigt Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die von einer semipermeablen Membrane gebildet ist und eine Wirkstoffkammer 15 umschließt Der Durchlaß 16 verbindet die Kammer 15 mit der Gebärmutterhöhle 25. In der Kammer 15 ist ein Wirkstoff 20, beispielsweise ein Mittel zur Unfruchtbarmachung enthalten.

In Fig.7 ist eine weitere Ausbildungsform des Spenders 10 dargestellt die zur Verabreichung eines Arzneimittels 20 in einem (nicht gezeichneten) Analkanal bestimmt ist Der Spender 10 weist eine Wand aus einer semipermeablen Folie 14 auf, welche obelisk-förmig mit einem vorderen Ende 8 und einem hinteren Ende 9 gestaltet ist In der Kammer 15 ist ein Arzneimittel 20 in fester Form enthalten. Die Freigabe des Arzneimittels 20 erfolgt in dosierten Mengen fiber einen längeren Zeitraum durch den Durchlaß 16 hindurch, der in einen Auslaß 17' endet Die Wand 14 kann isotrop oder anisotrop sein. Bei diesem über Osmose wirkenden Suppositorium erfolgt die Freisetzung des Arzneimittels über den bereits beschriebenen Mechanismus.

Die in Fig.8 gezeigte Ausbildungsform eines Spenders 10 ist eine Dosierungsform zur oralen Verabreichung eines Medikamentes. Der Durchlaß 16 führt aus dem Spender heraus und gibt bei osmotischer Wirkung Arzneimittel 20 an die Umgebung des Spenders ab. Der Spender 10 kann mit mehr als einem Durchlaß ausgeführt sein.

Die in dem eben beschriebenen Spender vorhandene Wirkstoffmenge übersteigt anfänglich die Menge, die in der im Spender enthaltenen Flüssigkeit aufgelöst werden kann. Unter diesen physikalischen Bedingungen,

ίο nämlich bei Wirkstoff-Überschuß, ergibt sich durch osmotische Wirkung eine Freisetzungsgeschwindigkeit von im wesentlichen nullter Ordnung. Die Wirkstoff-Freisetzung ist bei Bedarf veränderbar, indem man wenigstens einen Teil des semipermeablen Materials mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit nach einem Muster regelnden Material überzieht

Das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Material wird in der Umgebung abgebaut und legt semipermeables Material unterschiedlicher Größe frei.

Dies führt zu Veränderungen der Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit in den Spender eintritt, und damit zu Veränderungen der Freisetzungs-Geschwindigkeit des Wirkstoffes. Die Verwendung derartiger die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnder Überzüge ist in F i g. 9 dargestellt, die einen Spender 10 im Schnitt zeigt. Die in F i g. 9 gezeichnete Ausbildungsform des Spenders ist der in Fig.3 ähnlich und weist zusätzlich die die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel regelnden Überzüge auf. Der Spender 10 ist entsprechend F i g. 9 mit Wänden 14, 18 und 19 versehen, die eine Kammer 15 begrenzen. In der Kammer 15 sind ein Wirkstoff 20 und eine Flüssigkeit 21 enthalten. Die Wände 14 und 18 sind aus einem semipermeablen Material hergestellt und würden bei Fehlen des Überzuges den Durchtritt der Außenflüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 15 zulassen und den Wirkstoff 20 durch einen (nicht gezeichnet) kleinen Durchlaß über Osmose freisetzen. An den Wänden 14 und 18 sind die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmende Überzüge 9' angebracht die aus synthetischen oder natürlich vorkommenden Materialien hergestellt sind, welche schnell oder langsam abgebaut werden können und für Außenflüssigkeiten undurchlässig sind. Die Überzüge 9' werden in der Anwendungsstelle durch Prozesse wie

z. B. Löslichmachung, Hydrolyse o. ä. abgebaut Verschiedene Bereiche des semipermeablen Materials können mit verschiedenen die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Überzügen versehen sein, so daß wechselnde Flächenbereiche semipermeablen Materials freigelegt werden und sich in entsprechender Weise wechselnde Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeiten ergeben.

Sehr vorteilhaft für die Herstellung von die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Überzügen bei oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln sind die darmlöslichen Überzüge, die dem Angriff von Magenflüssigkeit standhalten und den Durchtritt von Wasser durch die Wand verhindern, sich jedoch im Darm auflösen und Flüssigkeit in den Spender eindringen lassen und somit einen vorbestimmten Verlauf der Freisetzung herbeiführen. Zu den für die Anwendung bei den erfindungsgemäßen Spendern geeigneten darmlöslichen Überzügen gehören jene Materialien, die von den Enzymen im Darmtrakt umgesetzt werden sowie jene, die eine ionisierbare polymerisierte Säure aufweisen, häufig ein Polymer mit langen Ketten mit ionisierbaren Carijnxyl-Gruppen, u.a. Zu den gebräuchlichen Materialien für die

Herstellung eines darmlöslichen Überzuges zählen Keratin, Keratin über Sandarak und Tolu-Balsam, ternäre Copolymere aus Styrol, Methacrylsäure mit Butyl-Halbestern der Maleinsäure, u. ä. Gebräuchliche darmlösliche Überzüge sind angegeben in Remintons Pharmaceutical Sciences, Mach Publishing Co., Eaton Penna, 13. Ausg. 1965, S. 604 bis 605.

Der auf die semipermeable Wand 14 angebrachte Überzug 9' kann auch aus einem die Freisetzung zeitabhängig bestimmenden Material hergestellt sein, das sich in Umgebungsflüssigkeiten allmählich abbaut und auf diese Weise die semipermeable Wand für die Umgebungsflüssigkeit zugänglich macht Durch Verändern der Dicke des Überzuges kann jede beliebige Freisetzungskurve programmiert werden. Zu derartigen Materialien gehören beispielsweise jene, die sich in Flüssigkeiten langsam auflösen sowie Überzugsmaterialien, die in Körperflüssigkeiten hydrolisieren, beispielsweise die polymeren, im wesentlichen linearen zweibasischen Säureanhydride der Formel

HOOC- (CH₂),,- C-fOC—(CH₂)- C

OH

Andere Überzüge weisen Polyanhydrid-Polymere der Sebacin- und Acelainsäure und Polyhydroxy-Essigsäure auf.

Der Überzug 9' kann auch aus einer hydrophoben Polycarbonsäure mit durchschnittlich einem ionisierbaren Wasserstoffatom je 8 bis 22 Kohlenstoffatomen bestehen. Diese Polysäure-Überzüge bauen sich durch Ionisieren des Wasserstoffatoms der Carboxyl-Gruppe ab. Dieser Zerfall erstreckt sich über einen längeren Zeitraum, wobei die semipermeable Wand während eines entsprechend langen Zeitraums freigelegt ist Für Überzüge geeignete Polycarbonsäure-Materialien sind beispielsweise die Hydrophoben Polysäuren der allgemeinen Formel

R¹-

-R²-

R"

C-OH C-OH C-OH

worin R unabhängig gewählte organische Reste sind, um durchschnittlich insgesamt zwischen 8 und 22 Kohlenstoffatome je Wasserstoffatom der Carboxyl-Gruppe zu erhalten. Durch Verändern dieses Verhältnisses innerhalb des angegebenen Bereichs lassen sich die Abbaugeschwindigkeiten der aus diesen Polysäuren hergestellten Materialien beeinflussen. Die durch R¹, R₂ bis R" dargestellten organischen Reste können aus der Gruppe der Kohlenwasserstoff-Reste und organischen Reste mit Heteroatomen gewählt sein. Als Heteroatome in R¹, R² bis R" sind beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor sowie andere Heteroatome geeignet

Eine Gruppje der zum Überziehen des Spenders verwendeten Uberzugsmaterialien umfaßt hydrophobe Polymere einer Säure aus der Gruppe Acrylsäure, Niederalkyl-Acrylsäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen je Monomer-Einheit und Maleinsäure, entweder allein oder als Copolymer mit bis zu ungefähr 2 Mol je Mol-Säure eines Copolymerisate aus einem olefinisch ungesättigten Monomeren wie Äthylen oder Vinyläther mit niederen Alkylresren mit beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei etwa 20% bis 90% der Säuregruppen mit einem Alkanol mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen verestert wurden und wobei das Verhältnis der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 9 :1 und etwa 20 :1 beträgt Als Überzugsmaterial ebenfalls geeignet sind die hydrophoben, teilweise

ίο veresterten Copolymere der Acrylsäure, Methacrylsäure oder der Maleinsäure mit, je Säure-Mol, zwischen 0,2 und 1,5 Mol Äthylen oder Vinyläther mit niedrigen Alkylresten mit beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein Anteil zwischen etwa 35% und etwa

is 70% der gesamten Carboxyl-Gruppen mit einem niedrigen Aikänol mti zwischen etwa 3 und etwa iö Kohlenstoffatomen verestert ist Bei diesen Copolymeren liegt das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 10:1 und etwa 15:1. Weiterhin sind geeignet hydrophobe Copolymere der Maleinsäure mit je Mol Maliensäure, etwa 1 Mol Äthylen oder Methylvinyläther. Etwa die Hälfte der gesamten Carboxyl-Gruppen dieses Copolymeren ist mit einem niedrigen Monoalkanol mit zwischen 4 und 8 Kohlenstoffatomen verestert wobei das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 10 :1 und etwa 14 :1 o. ä. beträgt Andere zeitlich verzögert freisetzende Materialien sind Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole mit zwischen 14 und 30 Kohlenstoff a tome, die Ester der Mono-, Dioder Triglycerylester von Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Silicon und substituierte Siliconderivate u. dgl.

'5 Diese die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzüge sind mit besonderem Vorteil bei osmotisch wirkenden oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln, beispielsweise bei dem in Fig. 10 dargestellten Spender 10 anwendbar.

Der Spender 10 dient der oralen Verabreichung eines Medikamentes und gibt dieses an eine vorgewählte Umgebung mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung ab. Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die vollständig oder wenigstens zu einem Teil von einer Membran aus einer semipermeablen Folie gebildet ist die das Arzneimittel umschließt Auf die semipermeable Wand 14 ist ein Überzug 9' mit konstanter oder unterschiedlicher Dicke aufgebracht, der sich im Gastrointestinal-Trakt abbaut oder aufgelöst wird. Der Überzug 9' kann aus einem darmlöslichen Material hergestellt sein, das im Magen nicht zerstört wird, sich im oberen Darmtrakt jedoch leicht auslöst Es kann sich auch um ein Material handeln, das sich allmählich und kontinuierlich abbaut oder während der Wanderung des Spenders durch den gastrointestinalen Trakt aufgelöst wird. Die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Spender erfolgt über einen Durchlaß 16. Es können zusätzliche Durchlässe vorgesehen sein, um die Freisetzung der gleichen oder einer größeren Menge Arzneimittel bei verschiedenen osmotischen Pumpleistungen an die Umgebung zu erzielen. F i g. 10 zeigt den Spender 10 im Schnitt Es sind die das Arzneimittel 20 umgebende semipermeable, unverdauliche, nicht-toxische und biologisch inerte Wand 14 und der Durchlaß 16 zu erkennen. An der Wand 14 ist ein die zeitlich verzögerte Freisetzung bewirkender Überzug 9' angebracht Die Menge des im osmotisch wirksamen Spender untergebrachten Arzneimittels 20 richtet sich

selbstverständlich nach dem Lebewesen und nach der Länge der Zeit, die der Spender im Organismus verbleiben soll, bevor er ausgeschieden wird.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wird ein Spender zur Abgabe eines Arzneimittels über Osmose im wesentlichen entsprechend der in F i g. 2, 3 und 4 dargestellten Ausbildungsform hergestellt Der Spender ist ellipsenförmig und weist zwei äußere semipermeable Wände, die in der Zeichnung mit 14 und 18 bezeichnet sind, sowie eine Seitenwand 19 auf, die eine Kammer zur Aufnahme von Arzneimittel bilden. Die Außenwände sind mit der Seitenwand verschmolzen. Aus der Kammer des Spenders führt zur Freisetzung des Arzneimittels ein Durchlaß 16 nach außen.

Zuerst wird das Ausgangsmaterial für die beiden semipermeablen Wände hergestellt, indem man 1 Teil Polyurethanäther gut mit 3 Teilen Tetrahydrofuran vermischt und das Gemisch auf einem mit Silicon beschichteten trennfähigen Papier zu einer Folie von 0,25 mm Dicke auszieht. Die Folie wird bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet und ergibt ein Material mit einer Dicke von etwa 0,06 mm. Aus der Folie werden als semipermeable Wände des Spenders zwei ellipsenförmige Stücke von je etwa 1'5 mm χ 6,75 mm ausgeschnitten. Sodann wird das Ausgangsmaterial für die Seitenwand hergestellt, indem man 20 Teile Äthylenvinylacetat, 80 Teile Methylenchlorid und 9,1 Teile eines blauen Pigmentes miteinander vermischt und zu einer Folie gießt, die nach dem Trocknen eine Dicke von 0,10 mm aufweist Aus dieser Folie wird ein 0,5 mm breites ellipsenförmiges Stück von 16 mm χ 6,75 mm ausgeschnitten. Dieses ellipsenförmige Stück ist hohl. Diese dazwischenliegende Seitenwand wird mit einer unter Vakuum arbeitenden Laminiervorrichtung als Schicht auf eine der semipermeablen Wände aufgebracht

Ein osmotisch wirksames Arzneimittel, Pilocarpinnitrat, mit einer Löslichkeit von 0,25 g/cm³ in Wasser, wird in Äthylen/Vinylacetat dispergiert und in die Kammer eingefüllt. Über den mittleren Ring wird mit Seidenfaden eine poröse Naht gelegt und die dritte Wand als Schicht über die Naht und den mittleren Ring aufgebracht

Wird dieser Spender am menschlichen Auge eingesetzt, wird Wasser aus der Tränenflüssigkeit sofort über Osmose durch die semipermeable Membrane hindurch in die Kammer des Spenders angezogen und löst dort das Arzneimittel auf. Beim weiteren Eindringen von Wasser entsteht schnell ein osmotischer Druck, der das Arzneimittel entlang der porösen Seidenfadennaht abgibt, welche einen Durchlaß von der Kammer zur Umgebung des Spenders bildet Die Freisetzung des Pilocarpinnitrats aus dem Spender erfolgt gesteuert mit einer konstanten Abgabe von 30 Hg/h.

Beispiel 2

Es wird ein Spender für die Abgabe des Wirkstoffs Kaliumchlorid über Osmose hergestellt. Kaliumchlorid läßt sich mit Vorteil als Arzneimittel verwenden, wird jedoch auch zum Auftauen von Eis und Schnee und als Mittel zum Einstellen der Ionenstärke benutzt.

Kristallines Kaliumchlorid und ein Bindemittel werden zu Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg und einem Durchmesser von 9,5 mm verpreßt. Die Tabletten werden in einer Vorrichtung unter Verwen dung einer 5%igen Lösung von Celluloseacetat ii Dioxan überzogen. Die Dicke des Oberzuges beträgi etwa 0,25 mm. Durch mechanisches Bohren oder durch Laser-Bohren wird bei jeder überzogenen Tablette eir Durchlaß durch die äußeren Überzüge zum Kaliumchlorid-Kern hergestellt. Die Durchmesser der Durchlässe liegen zwischen 0,10 mm und 0,27 mm.
Sobald die Spender in ein wäßriges Testmedium

to eingelegt sind, nehmen sie durch ihre semipermeabler! äußeren Überzüge Wasser auf. Dieses Wasser löst Wirkstoff. Die Wirkstoff-Lösung wird unter osmotischem Druck mit 26 mg ±5% KCl pro Stunde abgegeben. Diese Abgabeleistung bleibt, wie in Fig. 11 zu erkennen, während eines längeren Zeitraumes konstant Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nicht von den Abmessungen des Durchlasses, soweit sie innerhalb des getesteten Bereiches liegen, abhängig. In weiteren Versuchen wurde der Durchmesser des Durchlasses auf 0,0025 mm oder darunter verringert oder auf 0,50 mm oder darüber erhöht Eine Freisetzung über Osmose stellte sich ein, jedoch häufig mit Geschwindigkeiten, die den Abmessungen des Durchlasses proportional verschieden waren.

Beispiel 3

Spender werden entsprechend dem Beispiel 2 hergestellt, gewogen und mit einer Farbmarkierung gekennzeichnet Acht gekennzeichnete Spender werden mit regelmäßigen zeitlichen Zwischenabständen zwei Hunden verabreicht Zwölf Stunden nach Verabreichung der ersten Spender werden die Hunde getötet und die Spender herausgenommen, gespült, getrocknet und gewogen. Das Diagramm in F i g. 12 zeigt für jeden Spender das Gewicht des abgegebenen KCI. Die mittlere KCI-Abgabeleistung liegt bei 243 mg/h, eine Menge, der mit denn im Beispiel 2 ermittelten Wert übereinstimmt.

Beispiel 4

700-mg-Portionen von Natriumphenobarbital werden zu kapseiförmigen Kernen verpreßt, an 0,4 mm im Durchmesser messenden Drähten aufgefädelt und dann zur Herstellung eines Tauchüberzuges in eine Lösung von Celluloseacetat in Dioxan getaucht und getrocknet. Der getrocknete Celluloseacetat-Überzug hat eine Dicke von etwa 0,28 mm. Die Drähte werden fortgenommen, so daß Durchlässe mit einem Durchmesser von 0,4 mm entstehen. Diese Spender geben Phenobarbital über einen Osmose-Mechanismus mit einer konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit ab. Werden diese Spender während zwei Stunden in simulierten Magensaft und dann in simulierte Darmflüssigkeit, wie in The United States Pharmacopoeia, 18. Überarbeitung, 1970, S. 1026 und 1027, beschrieben, gelegt, ergeben sich die in F i g. 13 angegebenen, vom pH-Wert unabhängigen Freisetzungsgeschwindigkeiten.

Beispiel 5

Es wird ein Spender entsprechend Beispiel 1 hergestellt Die Vorrichtungen erfahren dann eine zusätzliche Behandlung durch Überziehen der semipermeablen Wände mit einem wasserundurchlässigen, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzug

b5 aus hydrophobem Polymeren.

Das Material für diesen Überzug ist der n-Pentanolhalbester eines Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäure-anhydrid.

_ Das Copolymer wird wie folgt hergestellt: 12,6 g (0,10 Äquivalente) des Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäureanhydrid werden mit 50ml (0,6 Mol) n-Pentylalkohol bei 120 bis 125° C 7 Stunden gerührt Die Lösung wird gekühlt und Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt anzufallen (Gesamtvolumen 31). Der Niederschlag wird abgetrennt und in 75 ml Aceton gelöst Nach dem Abziehen des Acetons wird das polymere Produkt durch Analyse als der Pentylhalbester der Säureform des anfänglichen Anhydrid-Copolymeren identifiziert

Dieses Polymere wird in wenig Aceton gelöst mit einer Rakel auf die semipermeablen Wände der Spender aufgetragen und trocknen gelassen. Beim Einsetzen des aberzogenen Spenders in den Bereidr eines menschlichen Auges wird zunächst kein Arzneimittel· aus der Innenkammer freigesetzt, da der wasserundurchlässige, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Überzug den Durchtritt von Wasser durch die semipermeablen Wände verhindert so daß das Arzneimittel weder osmotischen Druck noch osmotische Pumparbeit entwickelt Der den Verlauf der Freisetzung bestimmende Oberzug, ist jedoch abbaubar, so daß die semipermeablen Winde nach einer Anfangsphase mit Wasser in Berührung kommen und eine gesteuerte protrahiertr Freisetzung des Arzneimittels über Osmose beginnt

Beispiel 6

Eine Anzahl der nach Beispiel 2 hergestellten und mit Celluloseacetat aberzogenen Spender erhält einen weiteren äußeren Oberzug. Dieser ist ein darmlöslicher Überzug, der gegen die Azidität des Magens resistent ist und das Eindringen jeglicher Flüssigkeit in die Kammer und die Abgabe von Arzneimittel aus dem Spender verhindert, jedoch in der Alkalinitat des Darms abgebaut wird und die Freisetzung von Arzneimittel über Osmose zuläßt Zu den mit Vorteil verwendbaren darmlöslichen Oberzügen gehören Keratin, Calciumalginat Schellack u. dgL Die Freisetzungskurve für diesen Spender weist zunächst einen Abschnitt auf, während dem im Magen keine Abgabe erfolgt an den sich ein Abschnitt anschließt, der bestimmt ist durch die Freisetzung im Darm nach Auflösung des Überzuges (Fig. 14).

Beispiel 7

Bei einem nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spender, beispielsweise in einer Ausbildungsform entsprechend dem Beispiel 1 der zwei semipermeable Membranen, aufweist, wird nur eine Membrane, mit einem die Freisetzungsgescbwindigkeir des Arzneimittels bestimmenden darmtöslichcn Oberzug aus einem Gemisch aus Schellack und n-Butyhrtearat versehen. Durch orates Einnehmen dieses Spenders gelangt dieser in den Magen und Arzneimittel· wird Ober Osmose mit einer konstanten Geschwindigkeit freigesetzt Sobald der Spender in den Darnv wandert, zerfällt der darmlösliche Oberzug und legt eine weitere semipermeable Membrane frei; Die Geschwindigkeit der osmotisch bewirkten Freisetzung steigt proportional zu einer neuen konstanten Geschwindigkeit an.

Hierzu 5 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender mit einer Wirkstoffkammer und wenigstens einem, die Verbindung zwischen der Wirkstoffkamrner und der Umgebung des Spenders herstellenden, vorbestimmten kleinen Durchlaß, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand der Wirkstoffkammer wenigstens zum Teil aus <o einem semipermeablen Material besteht, das für die an der Anwendungsstelle vorhandene AuOenflüssigkeit durchlässig, jedoch für den Wirkstoff undurchlässig ist, und daß in der Wirkstoffkammer eine osmotisch wirksame Substanz eingeschlossen ist

2. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Kammer mit einer organischen oder anorganischen gelösten Substanz vermischt ist, die einen höheren osmotischen Druck als die in der Anwendungsstelle vorhandene Außenflüssigkeit entwickelt

3. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Teil des semipermeablen Materials von einem den Verlauf der Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzug bedeckt ist

4. Wirkstoff-Spender nach einem der Ansprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das semipermeable Material aus Celluloseacetat besteht

5. Wirkstoff-Spender nach einem der Ansprüche t bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die maximale Größe des Durchlasses bestimmt ist durch die Gleichung