DE2247949C2

DE2247949C2 - Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE2247949C2
Application number: DE2247949A
Authority: DE
Inventors: Hussain Dr. 40502 Lexington Ky. Anwar; Higuchi Dr. 66044 Lawrence Kans. Takeru
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1971-09-30
Filing date: 1972-09-29
Publication date: 1983-09-15
Also published as: NL166851B; ES407155A1; IL40450A0; DK140517C; NL7213250A; DK140517B; CA993358A; JPS5541206B2; FR2158201B1; JPS4840924A; BE789524A; DE2247949A1; AR195388A1; NL166851C; FR2158201A1; IT1059806B; CH576794A5; SE396695B; IL40450A

Description

20

Für viele Zwcke ist es erwünscht. Arzneimittel bzw. Wirkstoffe über Jängere Zeit mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich an den Körper abzugeben. Dabei ist es besonders günstig, wenn die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff abgegeben wird, eine Zeitabhängigkeit von 0 aufweist, d.h. die Geschwindigkeit im wesentlichen von der Zeit unabhängig ist

Es sind verschiedene Versuche unternommen worden, derartige Vorrichtungen bzw. Mittel zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen zu entwickeln. Eine Möglichkeit besteht darin, das Arzneimittel mit einem Trägermaterial zu vermischen, das durch die Körperflüssigkeiten allmählich abgebaut wird, wodurch das Arzneimittel nach und nach freigesetzt wird. Hierfür sind zahlreiche Träger angev. ardt worden, z. B. Wachse, öle. Fette, lösliche Polymere und dt .gleichen. Obwohl auf diese Weise teilweise eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs erreicht werden konnte, war diese niemals über einen längeren Zeitraum konstant, da beim Abbau des Trägers die Oberfläche, die den Körperflüssigkeiten ausgesetzt ist, laufend abnimmt und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit geringer wird. Es ist auch bekannt. Arzneimittel in einer Feststoffmatrix einzuschließen, durch die sie hindurch diffundieren können. Bei diesen »Gerüsttabletten« ist es ebenfalls nicht möglich, eine Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung zu erreichen. Sie folgt vielmehr der Gleichung d Wdf = konstant χ f-"² (J. Pharm. Sei, Bd. 52, S. 1145-1146 (1963)).

Zum Beispiel aus der US-PS 32 79 996 ist es bekannt, Arzneimittel in Kapseln einzuschließen, durch die der Wirkstoff hindurch diffundieren kann. Mit diesen Vorrichtungen kann jedoch ebenfalls keine konstante Abgabegeschwindigkeit über längere Zeiträume aufrechterhalten werden (s. zum Beispiel Fertility & Sterility, Bd. 22, No. 10, S. 671 - 676 (1971)).

Die US-PS 34 64 413 beschreibt den Einbau von Arzneimitteln in Mikrokapseln. Bei diesen Mikrokapseln ist jedoch eine Steuerung der Arzneimittelabgabe nicht möglich und diese Kapseln sind auch nicht für die Abgabe von Wirkstoffen über längere Zeiträume geeignet.

Chemburkar untersucht in seiner Dissertation an der Universität von Florida 1967 die Diffusion verschiedener Wirkstoffe, durch polymere Membranen, insbeson- dere solche aus Siliconkautschuk. Dabei hat er festgestellt, daß zahlreiche Arzneimittel mit gleichmäßiger Geschwindigkeit durch eine Membran aus Silicon kautschuk hindurchdiffundieren, während es bei Progesteron nicht möglich war, eine solche gleichmäßige Wirkstoffabgabe zu erreichen (veirgl. S. 63 unten und F ig. 20).

Die DE-OS 20 29 828 offenbart eine Vorrichtung zur Schwangerschaftsverhütung (IUD), wobei der Wirkstoff in einer Kapsel enthalten ist, deren Wand aus einer für den Wirkstoff durchlässigen Membran besteht. Als Membrantnaterial ist in dieser Druckschrift lediglich Siliconkautschuk angegeben. Diese »Silasticw-'Jorrichtung besitzt jedoch nur eine Wirkungsdauer von maximal 6 Monaten und außerdem nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs, in Obereinstimmung mit den Ergebnissen von Chemburkar kontinuierlich ab (vergL Antonio Scommegna in Pegulation of Human Fertility, Wayne State University Press, 1976, S. 235).

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs zu entwickeln, die über lange Zeiträume mit konstanter Geschwindigkeit einen Wirkstoff an den Uterus abgibt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe von Arzneimitteln mit gleichmäßiger Geschwindigkeit bestehend aus einem den Wirkstoff enthaltenen flüssigen Kern, wobei der Wirkstoff in der Flüssigkeit nur eine begrenzte Löslichkeit hat und in einer die Löslichkeit übersteigenden Menge vorhanden ist und die Flüssigkeit für den Wirkstoff durchlässig ist sowie einer die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs steuernden für diesen durchlässigen Hülle, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Vorrichtung zur intrauterinen Abgabe von Kontrazeptiva geeignet ist und die Hülle aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer besteht.

Der Kern, der Flüssigkeit und überschüssiges Arzneimittel enthält, dient als Reservoir für das Arzneimittel. Da er flüssig ist benetzt er ständig die Innenfläche der Wand, so daß für die Wand eine konstante Arzneimittelmenge verfügbar ist, um das abgegebene Mittel zu ersetzen. Kh Hilfe der erfindungsgemäßen Einrichtung wird aus dem Kern Arzneimittel mit einer gesteuerten und konstanten Geschwindigkeit an die Umgebung abgegeben, indem es durch die Wand hindurchtritt Die Arzneimittelabgabe läßt sich über längere Zeiträume aufrechterhalten.

Wenn man eine von der Zeitdauer unabhängige gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel erhalten will, muß folgendes ganz besonders beachtet werden:

(A) Das Arzneimittel darf in der den inneren Kern bildenden Flüssigkeit nur wenig löslich sein, damit stets ungelöstes Arzneimittel vorhanden ist, das als Reserve dient und das Arzneimittel ersetzt das vorher abgegeben wurde. Auf diese Weise hat das Arzneimittelreservoir immer die gleiche thermodynamische Wirksamkeit bis praktisch das gesamte Arzneimittel abgegeben ist.

(B) Das die Abgabe nach außen steuernde Material (Äthylen-Vinylacetat-Copolymer) muß eine geringere Permeabilität gegenüber dem Durchgang des Arzneimittels durch Diffusion aufweisen als das Material, das den flüssigen Kern bzw. das Reservoir bildet; auf diese Weise wird sichergestellt, daß die Arzneimittelabgabe aus der Einrichtung durch das Wandmaterial gesteuert wird. Wenn dieses Verhältnis der Durchlässigkeit nicht besteht, kann die beabsichtigte Abgabegeschwindigkeit der Größen-

Ordnung 0 nicht erreicht werden.

Die Erfindung sei nun anhand der Zeichnung näher erläutert

F i g. 1 zeigt im Querschnitt eine Uterushöhle, in welche eine erfindungsgemäße Vorrichtung eingeführt ist und

Fig.2 zeigt im Querschnitt eine Uterushöhle mit einer in »T«-Form ausgebildeten erfindungsgemäßen Vorrichtung.

In Fig. 1 ist eine erfindungsgemäße Vorrichtung 10 dargestellt mit deren Hilfe empfängsnisverhütende Mittel intrauterin freigesetzt werden können. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer Wand 11, durch welche das Arzneimittel 14, z. B. durch Diffusion, hindurchdringen kann und die den Kern 12, der aus einei Flüssigkeit 13 und einem Arzneimittel 14 besteht umhüllt Die Vorrichtung 10 besteht aus zwei zusammenhängenden Schleifen 20 und 21, die im Querschnitt einen Durchmesser von je etwa 1.5 bis 23 cm haben. Die Schleife 20, die größere der beiden, kann in die Uterushöhle 22 eingebracht werden, wo sie die Seiten 23 sowie den Fundus uteri 24 berührt Die kleinere Schleife 21 ist im Hals 26 des Uterus 25 angeordnet und hält die Vorrichtung im Uterus 25 fest

jj In F i g. 2 ist wieder eine erfindungsgemäße, intrauterin anwendbare Vorrichtung 10 zur Abgabe von empfängsnisverhütenden Arzneimitteln dargestellt Die Vorrichtung ist als »T« ausgeformt und umfaßt ein horizontales Stück 31 und ein vertikales Stück 30. Sie kann in die Uterushöhle 22 eingebracht werden, worin sie den Seiten 23 sowie den Fundus uteri 24 anliegt Die Vorrichtung 10 besitzt vorzugsweise abgerundete, keine Verletzung verursachende Enden und ein Bändchen 19 an dem nach unten ragenden Ende von 30 zur manuellen Herausnahme der Vorrichtung 10 aus dem Uterus 22. Das Bändchen 19 kann aus irgendeinem geeigneten Material, z. B. aus Nylon-Wundfaden mit einer Dicke von etwa 0,05 mm sein.

Das Arzneimittel 14 ist in der Flüssigkeit 13 nur begrenzt löslich und ist im Überschuß über seine Löslichkeitsgrenze vorhanden. Die Wand 11 ist gebildet aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer-Material, das fähig ist die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel zu regeln und durchlässig für das Letztere, z. B. durch Diffusion, ist. Die Geschwindigkeit mit der das Arzneimittel 14 die Wand M durchdringt ist geringer als diejenige, mit der es die Flüssigkeit 13 durchdringt Bei Verwendung der Vorrichtung dient der Kern als Arzneimittelreservoir und liefert Arzneimittel an die Wand U. Diese« Arzneimittel löst sich dann in der Wand 11 und wandert durch diese hindurch, so daß es zum Schluß ihre Außenfläche erreicht Da der Kern aus der Flüssigkeit 13 besteht die fortwährend die Innenfläche der äußeren Wand benetzt, wird das bisherige Problem, daß sich das innere Reservoir von dem äußeren, die Geschwindigkeit steuernden Material zurückzieht in diesem Fall vermieden. Die Wand 11 s»euert somit wirkungsvoll die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe während der gesamten Benutzungszeit, selbst über Zeiträume von mehreren Monaten oder Jahfen. Somit kann man eine Freisetzungsgejchwindigkeit nullter Ordnung für das Arzneimittel über Zeiträume von einem Jahr oder mehr erhalten.

Die Fig. 1 und 2, die Schleifen- oder T-Formen darstellen, sind lediglich illustrativ und die erfindungsgemäßen Vorrichtungeil sind hinsichtlich ihrer Ausgestaltung nicht eingeschränkt- Die Vorrichtung wird als IUD

von zylindrischer, elliptischer, runder oder birnenförmiger Form ausgebildet oder man gibt ihr eine andere geometrische Form, die sich gut in den Uterus einbringen läßt Andere Formen sind der Ota-Ring; der Ring mit Fortsatz, »Birngberg's Bow« nach US-Patent 33 19 625; der »Comet« nach US-Patent 32 56 878; die Majzlin-Feder nach US-Patent 33 97 691; die Lippes-Schleife nach US-Patent 32 50 271; die Vorrichtungen nach US-Patent 34 05 711, US-Patent 30 77 879 und US-Patent 33 23 520 u. dgL

Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat gegenüber bekannten Vorrichtungen viele Vorteile. Am wichtigsten ist daß sie eine Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung (d.Wdf = konstant) über längere Zeiträume, wie über einen Monat 1 Jahr oder länger ergibt Hinsichtlich ihres Aufbaues kann die Vorrichtung angesehen werden als eine Einheit aus zwei Strukturen, die gemeinsam dazu beitragen, den Wirkstoff zu verabreichen. Ein wichtiger Teil der Einrichtung ist die Wand aus dem Äthylen-Vmylacetat-Copolymer. das die Abgabe steuert und für den Wirkstoff permeabel ist Der andere Teil stellt einen als R-^ervoir dienenden flüssigen Kern dar, der von der Wand eingeschlossen wird und als Träger für den Wirkstoff dient und ebenfalls für diesen permeabel ist Die Stoffe, aus denen die Wand und die Kernflüssigkeit bestehen, sind innertuub einer einzigen Vorrichtung chemisch und strukturell verschieden. Sie werden so ausgesucht daß die Geschwindigkeit mit welcher das Arzneimittel durch die Wand abgegeben wird, geringer ist als die Geschwindigkeit mit der es die flüssige Phase des Kerns durchdringt

Die Wand und der Kern arbeiten beim Befördern des Wirkstoffs zusammen, indem zuerst Wirkstoff durch den flüssigen Träger hindurch an die Wand und daraufhin durch die Wand hindurch nach außen befördert wird. Der Durchgang des Wirkstoffs durch die Wand kann über zwei verschiedene Mechanismen geschehen, je nachdem, ob das Material, aus dem die Wand besteht einheitlich, d. h. homogen und als solches für den Durchgang des Wirkstoffs permeabel ist In diesem Fall durchdringt er die Wand selbst durch Diflusion. Die Wand kann aber auch Mikroporen besitzen, in denen Mittel enthalten sein können, durch welche das Arzneimittel diffundieren kann, 'n diesem Fall durchdringt das Arzneimittel nicht das Material der Wand, sondern diffundiert durch die Mikroporen. Möglich ist auch eine Kombination beider Mechanismen, wenn die Wand nicht nur an sich schon permeabel für das Arzneimittel ist, sondern auch noch Mikroporen enthält. Bei der Diffusion löst sich der Wirkstoff bis zu einem bestimmten Gleichgewicht in der Wandoberfläche und diffundiert dann in Richtung des niedrigeren chemischen Potentials, C. h. nach außen. An der zweiten G'eoJiäche entsteht ebenfalls ein Gleichgewicht Wenn die Grenzbedingungen an beiden Seiten der Wand konstant gehalten «erden, erhält man einen stetigen gleichmäßigen Fluß des Wirkstoffs, der durch das Fick'sche Diffusionsgesetz beschrieben werden kann. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel die Wand durchdringt, hängt im allgemeinen von der Löslichkeit des Arzneimittels im Wandmaterial ab sowie von der Dicke der Wand. Durch Variieren der Zusammensetzung und Dicke der Wand kann die Abgabegeschwindigkeit je Flächeneinheit gesteuert werden. Die TrägerPüssigkeit des Kerns ist permeabel für den Durchgang der Wirkstoffe. Dabei ist die Geschwindigkeit höher als die Diffusionsgeschwindig-

keit durch die Wand, so daß die letztere der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist.

Für beide obenerwähnten Mechanismen, nämlich die Diffusion durch das Wandmaterial selbst oder durch ein im Mikroporen der Wand anwesendes Diffusionsmedium gilt, daß die Durchgangs- oder Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die Wand geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel vom flüssigen Träger des Kerns abgegeben wird. Allgemein kann gesagt werden, daß das Verhältnis der Geschwindigkeit des Arzneimitteldurchganges durch die Kernflüssigkeit zu der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch die Wand abgegeben wird, zwischen 100 : 1 und 2:1, vorzugsweise zwischen 10:1 und 2 : 1 liegen sollte. Die Erfindung ist jedoch nicht auf dieses _n Verhältnis beschränkt, da auch geringere oder höhere Permeabililätsverhältnisse in Frage kommen, solange die Durchgangsgeschwindigkeit durch die Wand die niedrigere Geschwindigkeit ist.

Da der Kern einen flüssigen Träger enthält, benetzt er w die Wand von innen und bewirkt eine gleichmäßige Beförderung von Wirkstoffmolekülen zu allen Wandstellen, so daß die Wand im wesentlichen die thermodynamische Aktivität besitzt, die derjenigen des Arzneimittels entspricht, d. h. eine gleichmäßige Aktivi- ,-, tat, bis im wesentlichen das gesamte Arzneimittel aus dem Kern abgegeben ist. Eigentlich sollte man erwarten, daß die Wanderung des Arzneimittels aus dem Kern aufhört, wenn genügend Arzneimittel in die Wand übergetreten ist, um ein Gleichgewicht zu bilden; _Jo wenn jedoch die Vorrichtung in Kontakt mit Uterusgeweben oder -flüssigkeit steht, werden kontinuierlich Arzneimittelmoleküle von der Außenfläche der Wand entfernt. Für optimale Resultate sollte die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Wand geringer sein als die Geschwindigkeit, mit der das durch die Wand gewanderte Arzneimittel von deren Außenfläche abgelöst wird. Auf diese Weise wird erreicht, daß die Abgabegeschwindigkeit abhängig ist von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff durch die Wand hindurch freigesetzt wird. So kann, im Gegensatz zu den bekannten Vorrichtungen, die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel aus der erfindungsgemäßen Vorrichtung im wesentlichen konstant bleiben, bis praktisch das gesamte Arzneimittel abgegeben ist

Der Ausdruck »Kern« bedeutet hier ganz allgemein ein flüssiges Arzneimittelreservoir, einen Träger oder ein flüssiges Medium mit einem Gehalt an Arzneimittel, das konstant die Innenfläche der Wand der Vorrichtung benetzt und ihr Arzneimittel zuführt Im flüssigen Material des Kerns ist gelöstes und nicht gelöstes Arzneimittel entb-Jten. Das Arzneimittel kann das Material durch Diffusion oder Konvektion durchdringen. Beispiele für die Trägerflüssigkeiten sind; Lösungen, Emulsionen, Gele, Sole, Kolloide, Öle, Sirupe, Suspensionen und Dispersionen, flüssigkeitsähnliche Medien, Gemische daraus und dergL Die im Kern anwesende Flüssigkeit hat außer den bereits erwähnten Eigenschaften ein begrenztes Lösungsvermögen für das Arzneimittel, d. h, daß dieses nur in gegebenen Mengen in der Kernflüssigkeit löslich ist Ungelöstes Arzneimittel ist ebenfalls in der Kernflüssigkeit anwesend Im allgemeinen beträgt bei 25° C die Gewichtsmenge an in einem Träger gelöstem Arzneimittel zwischen etwa 1 und 10 Teilen Arzneimittel auf etwa 15 Teile Kernflüssigkeit Innerhalb dieses Bereiches lassen sich wie folgt einige Löslichkeitsgrade für das Arzneimittel angeben:

Löslich

1 Teil Arzneimittel auf 10 bis 25 Teile Träger
Teilweise löslich

1 Teil Arzneimittel auf 25 bis 100 Teile Träger
wenig löslich

1 Teil Arzneimittel auf 100 bis 1000 Teile Träger
besonders schwer löslich

1 Teil Arzneimittel auf 1000 bis 10 000 Teile Träger praktisch fast unlöslich

1 Teil Arzneimittel auf 10 000 bis 25 000 Teile Träger

Die Menge, in der in dem Reservoir ungelöster Wirkstoff vorhanden ist, hängt von dem betreffenden Wirkstoff und der gewünschten Dosierung ab. Es besteht keine kritische obere Grenze für die Menge an ungelöstem Wirkstoff im Kern, außer der durch die Größe gesetzten Grenze, da das ungelöste Arzneimittel als Reservequelle zum Ersatz von abgegebenem Arzneimittel fungiert, indem es in dem flüssigen Träger aufgelöst wird, so daß für die Wand stets Arzneimittel aus dem flüssigen Träger verfügbar ist, solange die Vorrichtung benützt wird. Die untere Grenze hängt ab von der Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels und der Zeitspanne, innerhalb der es aus der Vorrichtung freigesetzt wird. Im allgemeinen beträgt im Anfang die Menge an ungelöstem Arzneimittel im Kern etwa 90 bis 99,9 Gew.-°/o, berechnet auf die Gesamtmenge an im Kern anwesendem Arzneimittel.

Die Kernflüssigkeit kann natürlich oder synthetisch, anorganisch oder organisch, polar oder nicht polar sein. Sie darf das darin enthaltene Arzneimittel nicht schädigen und muß durchlässig für den Durchgang des Arzneimittels sein. Im allgemeinen diffundiert die angewendete Flüssigkeit nicht wesentlich aus dem Kern. Wenn die Kernflüssigkeit aus dem Reservoir bei Gebrauch diffundiert, wird sie im allgemeinen durch eine entsprechende Menge an Körperflüssigkeit ersetzt, die von außen in die Einrichtung hineindifiundiert. Ais zur Verwendung im Kern geeignete Flüssigkeiten seien genannt: Alkanole und Polyole, wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Thiodiäthylenglykol, Äthyiengrykolmonomethyläther, Äthylenglykolmono-n-butyläther, Äthylenglykoldiäthyläther, Propylenglykolmono-propyläther, flüssige Polyäthylenglykole vom Molekulargewicht 200, 300. 400 und 600, 1-3-Butylenglykol; Lösungsmittelsysteme, wie Äthylacetat-Äthylalkohol-Wasser 10:83:7; Isobutylacetat-Isobutylalkohol-Wasser 24 :46 :30; gemischte binäre Systeme, wie Methanol zu Wasser, Äthylalkohol zu Wasser, η-Amylalkohol zu Äthylacetat; gemischte tertiäre Systeme, wie n-Buty'acetat-Butylalkohol-Wasser 27 :27 :46; Ester, wie Methylpropionat, Methylisobutyrat, Butylstearat, Dibutylfumarat; Fette und öle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, wie Mandelöl, Babassuöl, Maisöl, Eucalyptusöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Palmöl, Erdnußöl, Soyabohnenöl, Tungöl und Heringöl; gesättigte, ungesättigte geradkettige oder verzweigte flüssige Fettsäuren, wie Capron-, Laurin-, Arachidin-, öl-, oder Linolsäure; Emulsionen des Einphasen- und Zweiphasentyps, wie ÖI-in-Wasser, Wasser-in-Öl, lipophile Flüssigkeit in hydrophiler Flüssigkeit mit oder ohne Suspendiermittel; Emulsionen von Rizinusöl in wäßriger Lösung von Schweinehautgelatine; Emulsionen von Gummiarabicum, Wasser und Äthylcellulose; halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 10 C-Atomen; Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen; Sirup

u. dgl. Andere Kernflüssigkeiten sind Siliconöl, medizinisches öl, steriles Wasser, Salzlösung, Dextrose, Dextrose in Wasser oder in Salzlösung; Kondensationsprodukte von Rizinusöl und Äthylenoxid mit 30 bis 35 Mol Äthylenoxid je Mol Rizinusöl; flüssige Glyceryltriester -, von niedrig molekularen Fettsäuren; öle mit Emulgatoren, wie Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren oder einem Phosphatid, z. B. Lecithin u. dgl.; wäßrige Medien in Anwesenheit eines Suspensionsmittels, z. B. von Natriumiarboxymethylcellulose; Natriumalginat; Poly-1₍₎ vinylpyrrolidon oder dergl., allein oder mit geeigneten Dispergiermitteln, wie Lecithin, Polyocyätbylenstearat und dergl.; und Amide, wie Acetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamid und dergl.; die Kernflüssigkeit kann auch andere Zusätze, wie Konser-15 vierungs-. Stabilisierungs- oder Netzmittel und dgl. enthalten.

Die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch bestimmte Stoffe hindurch abgegeben wird, kann durch den Fachmann durch eine ganze Reihe Standardverfah- _m ren leicht bestimmt werden, z. B. durch die Transmissionsmethode, die Sorptions/Desorptions-Methode und andere Verfahren, angeführt in J. Pharm. Sei., Vol. 52, S. 1145-1149; a.a.O. Vol. 53, S. 798-802, 1964; a.a.O. Vol. 54 S. 1459-1464, 1965; a.a.O. Vol. 55, S. 840- 843 und 1224-1239, 1966; Encyl. Polymer Sei. Technol., Vol. 5 und 9, S. 65 - 82 und 794 - 807, 1968 und den dort zitierten Literaturstellen.

Die Diffusionsgeschwindigkeit eines Arzneimittels innerhalb einer Flüssigkeit, eine Eigenschaft nach der _J0 die Kernflüssigkeit ausgewählt wird, kann bestimmt werde"¹ durch Messen der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch ein poröses Glasfilter von bekannter Porengröße und Dicke, bei dem die Poren mit der Flüssigkeit gefüllt sind, hindurchgeht. Die Geschwindigkeit wird gemessen in einer Vorrichtung aus zwei Kolben mit Rührwerk, die durch ein poröses Glasfilter getrennt sind. In einen Kolben wird reine Flüssigkeit eingefüllt, in den anderen eine gleiche Menge Flüssigkeit mit gelöstem Arzneimittel. Der Flascheninhalt wird gerührt und zu verschiedenen Zeitintervallen werden Proben genommen und untersucht. Dann wird die Geschwindigkeit der Arzneimitteldiffusion durch die Flüssigkeit in dem porösen Glasfilter und die Differenz der Arzneimittelkonzentration in den beiden Kolben berechnet. Das Verfahren ist beschrieben in Proc Roy. Sei, London, Ser. A, Vol. 148, S. 1935; ]. Pharm Sei, Vol. 55, S. 1224-1229, 1966. Der Diffusionskoeffizient eines Arzneimittels kann auch experimentell bestimmt werden mit Hilfe des in »Diffusion in Solids, Liquids and Gases«, von W. Jost, Kap. XI, s.436 bis 488, 1960, revidierte Ausgabe, Academic Press, Ine, New York beschriebenen Verfahrens.

Die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels läßt sich leicht bestimmen, da sie nach dem Fick'schen Gesetz direkt proportional ist der Fläche A (in cm²) des Arzneimittels, die dem Träger ausgesetzt ist und umgekehrt proportional der Länge des Weges, durch den die gelösten Arzneimittelmoleküle hindurchdiffundieren müssen, d. h. der Dicke der stagnierenden Schicht /(in cm). Die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels ist gegeben durch die Gleichung

Bedeutung haben. Siehe Remington Pharmaceutical Science, 14. Ausg. S. 246-269, 1970, Mack Publishing Company.

Die Löslichkeit eines Arzneimittels in Stoffen, die die Arzneimittelabgabe steuern und aus denen die Wand der erfindungsgemäßen Einrichtung besteht, sowie die Löslichkeit in Kernflüssigkeiten werden dadurch bestimmt, daß man eine gesättigte Lösung des Arzneimittels in dem Wand- bzw. Kernmaterial herstellt und die Menge an Arzneimittel, die dann im Material enthalten ist, bestimmt. Die Herstellung und Untersuchung von gesättigten Lösungen ist dem Fachmann bekannt. Einzelheiten zu beispielhaften Methoden zur Bestimmung der Löslichkeit sind beschrieben in Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, S. 542-556, 1971 McGraw-Hill. Inc; Encyclopaedic Dictionary of Physics. Vol. 6; S. 545-557.1962, Pergamon Press, Inc. Mit Hilfe derartiger Methoden kann man den Löslichkeitsgrad von verschiedenen Arzneimitteln in verschiedenen Kernflüssigkeiten wie folgt bestimmen:

östradiolvalerat wenig löslich in Sesamöl und Erdnußöl; Dienöstrol leicht löslich in fetten ölen; Ethinodioldiacetat wenig löslich in ölen; Progesteron wenig löslich in Pflanzenölen; e-Chlor-^-hydrocypregna-4,6-dien-3,20-dionacetat praktisch unlöslich in Wasser; 170-Hydroxy-6«-methyl-17-(l-propynyl)-androst-4-3n3-on leicht löslich in Aceton; 9/?,10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion leicht löslich in destilliertem Wasser; 17-Hydroxy-17«-pregn-4en-20-in-3-on leicht löslich in Alkohol und in Pflanzenölen, ^-Nor-^a-pregn^-en-20-in-3ß-17-dioldiacetat wenig löslich in ölen, 17-Hydroxy-6«-methylpregn-4-en-3,30-dionacetat wenig löslich in Methanol; ^-Hydroxy-ig-nor-^a-pregn^-en-20-in-3-on wenig löslich in Pflanzenölen, 17-0-östradiol wenig löslich in Pflanzenölen, Äthinylöstradiol löslich in verschiedenen Pflanzenölen usw.

Der Ausdruck »Arzneimittel« oder »Wirkstoff«, wie er hier gebraucht wird, bezeichnet die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu verabreichenden Kontrazeptiva. Die Gruppe von empfängnisverhütenden Mitteln bzw. Kontrazeptiva schließt gestagene Substanzen und östrogene Substanzen ein, die beim Menschen und anderen Säugetieren die Empfängnis verhüten können. Diese Substanzen können allgemein dadurch charakterisiert werden, daß sie einen Cyclopentanophenanthrenring aufweisen. Beispiele sind:

Pregn-4-en-3,20-dion (Progesteron);
idi

pg
17- Hydroxy-19-nor-17«-pregn-5( 10)-en-

3-20-in-3-on;
dl-110-Äthyl-17-äthinyI-17/3-hydroxygon-

4-en-3-on;

17(X-Äthinyl-17-hydroxy-5( 10)-östren-3-on;
17<x-Äthinyl-19-noröstosteron;
5-Chlor-17-hydroxypregna-4,6-dien-3^0-dion;
17/?-Hydroxy-6«-methyl-17-(l -propinyl)-

androst-4-en-3-on;
90,lOa-Pregna-4,6-dien-3,2O-dion;
17-Hydroxy-17«-pregn-4-en-20-in-3-on;
^OaS^di

R = ^-(C₁- C₂)

worin K die Lösungsgeschwindigkeit, D der Diffusionskoeffizient (in cm^z/sec) ist, und G, Ci und / die obige

65 pg

17-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion;
17«-Hydroxyprogesteron;
17-Hydroxy-6«-methylpregn-4-en-3,20-dion
usw. und Gemische daraus.

Die östrogenen empfängsnisverhütenden Mittel sind die östrogene und ihre metabolischen Produkte, die

Antifertilitätseigenschaiten aufweisen. Beispiele für diese Klasse sind:

J?-Östradiol,^-östradiol-3-benzoat,

17-/?-Cyclopentanpropionatöstradiol, r,

l,3,5(10)-östratrien-3,l7/?-dioldipropionat,

östra-1,3,5( 10)-trien-3,l 7-j9-diol-valerat,

östron, Äthinylöstradiol,

17-Äthiny)östradiol-3-methyläther,

W-Äthiny'üstradiol-S-cyclopentoäther,

östriol und dergleichen und Gemische daraus.

Die Menge an Arzneimittel in dem Kern, gelöst oder ungelöst, ist gleich oder größer als diejenige Arzneimittelmenge, die bei Abgabe aus der Einrichtung die gewünschten Wirkungen hervorbringt.

Allgemein gesprochen kann die erfindungsgemäße Einrichtung etwa 250 ng bis 50 g Arzneimittel enthalten, um dieses mit einer gesteuerten Geschwindigkeit von etwa 25 ng bis etwa 25 g oder mehr pro Tag abzugeben.

Wie aus dem vorangehenden hervorgeht, kann die erfindungsgemäße Vorrichtung über einen längeren Zeitraum vollkommen gleichmäßig das betreffende Mittel abgeben: Sie ist daher geeignet zur Verabreichung einer zur Empfängnisverhütung wirksamen Arzneimittelmenge, wobei eine Überdosierung vermieden wird.

Bei Vorrichtungen, die empfängsnisverhütende Mitte!, wie Progesteron abgeben, ist es zweckmäßig, etwa 10 bis 300 mg Mittel je Tag über eine Periode von etwa I Monat bis zu mehreren Jahren zu verabreichen und mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist es tatsächlich möglich, eine konstante Abgabegeschwindigkeit über so lange Zeiträume zu erhalten.

Eine Vorrichtung, die 25 mg Mittel je Tag über ein Jahr freigeben scH, muß etwa 10 mg Mittel in dem Kern enthalten. Wenn die tägliche Abgabe über 3 Jahre 250 mg betragen soll, muß die Vorrichtung etwa 300 mg Mittel im Kern enthalten.

Vorzugsweise arbeitet man in die Vorrichtung etwa 50 bis etwa 250 mg empfängsnisverhütendes Mittel ein und stellt sie so ein, daß das Mittel innerhalb etwa 1 bis 3 Jahren freigegeben wird.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird auf übliche Weise hergestellt. Man kann z. B. die Kernflüssigkeit mit dem betreffenden Mittel vermischen und das Gemisch in ein Wandmaterial, das die Freigabe des Mittels steuert und entsprechend ausgeformt ist, einschließen. Man kann auch das Gemisch aus Kernflüssigkeit und Arzneimittel in ein hochdurchlässiges Röhrchen geben, das dann in eine Wand aus dem die Freigabe steuernden Material eingeschlossen wird. Die Möglichkeit, die Wand von vornherein zu Röhrchen, Stäben, Scheiben, Filmen, Ringen oder anderen leicht-reproduzierbaren Formen von kontrollierbarer Zusammensetzung auszuformen, gestattet die Herstellung von Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln mit genau eingestellten Eigenschaften, was ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtungen über die bisher bekannten ist. Andere geeignete Herstellungsarten sind z. B. beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Vol. 46, S. 62-70,1969.

Die folgenden Beispiele, in denen Teile und Prozentsätze normalerweise Gewichtsteile und Gewichtsprozent bedeuten, dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung zur intrauterinen Schwangerschaftsverhütung arbeitet man wie folgt:

Zunächst mischt man 25% feingemahlenes kristallines Progesteron und 10% Bariumsulfat mit 65% medizinischem Silikonöl in einer entsprechenden Mischvorrichtung, so daß man eine Dispersion des Arzneimittels im Träger erhält. Das Progesteron ist nur wenig im Träger löslich und ist im Überschuß über seine Löslichkeit anwesend. Ein Teil der Dispersion wird in einen Abschnitt eines Röhrchens aus Äthylen/Vinylacetat-Copolymer (9% Vinylacetat) mit einem inneren Durchmesser von 0,23 cm und einem Außendurchmesser von 0,27 cm eingefüllt. Äthylen/Vinylacetat-Copolymer ist durchlässig für das Arzneimittel, jedoch mit einer geringeren Geschwindigkeit als die Kernflüssigkei;. Die Enden eines gefüllten Rohrabschnittes werden heiß verschweißt und das Rohrstück in einer erhitzten Foim mit einem Querstück aus nicht-gefülltem Äthylen/Vinylacetat-Copolymerrohr zu einer T-Form verbunden. Die Einrichtung gibt konstant über längere Zeit 65 — 70 μg Progesteron ab.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden Vorrichtungen zur intrauterinen Abgabe von kontrazeptiven Arzneimitteln hergestellt. Sie haben im wesentlichen die Gestalt eines T und gegen über längere Zeit Progesteron in gesteuerter Menge und Geschwindigkeit ab.

Tabelle I enthält einen Vergleich der mit diesen intrauterinen Vorrichtungen erreichbaren Abgabegeschwindigkeit mit derjenigen, die man mit einer ebenfalls als »T« geformten intrauterinen Vorrichtung erhält, bei welcher jedoch der senkrechte Schenkel des T aus Silikonrohr besteht und mit trockenem, gepulvertem Progesteron gefüllt ist. Die Abgabegeschwindigkeit dieser Vorrichtungen wird dadurch bestimrßv daß man jede Vorrichtung in einem separaten isotonischen physiologischen Kochsalzbad 37° C rührt und die optische Absorption der Testsalzlösung bei 248 nm bestimmt, wozu man 10-cm-Zellen in einem doppel-

_ω strahligen Ultraviolett-Spektro-Photometer benutzt Die Progesteronkonzentration in der Testlösung wird bestimmt durch Vergleich des Absorptionswertes bei 248 nm mit den Werten, die für verschiedene bekannte Progesteronkonzentrationen in isotonischer Kochsalz-

lösung bekannt sind Die Resultate werden ausgedrückt in \iz pro Tag abgegebenen Progesteron. In der Tabelle sind Werte angegeben, die mit zwei Serien von je 10 Vorrichtungen erhalten werden.

12

Tabelle	I	Abgabegesrhwindig-	yon intrauterinen Vorrich-	»T«-Form - trocken
Abgabegeschwindigkeiten	keit in ug/Tag,
tungen	»T«-Form - flüssiger
Zeit	Kern	Abgabegeschwindigkeit	1 Versuch 2
Tage	Bereich	ag/Tag,	727
			497
	74-92		415
		Versuch	320
Start	80-88	687
1	71-76	485
2	68-74	415
3	68-76	330	134
4
7	69-72
8	70-77
9	66-71	215	121
IQ	68-74
11	67-71		150
14
15	66-71	173
18	64-68
21	62-68	193
23	63-70
30
38
40

Wenn diese T-förmigen erfindungsgemäßen Vorrichtungen in den Uterus erwachsener Frauen eingesetzt werden, sind weitere überraschende Vorteile zu beobachten. An sich ist die T-Form für IVD's bekannt (US-PS 35 33 406) und solche Vorrichtungen haben sich im allgemeinen als bequem für die Trägerin erwiesen. Trotzdem konnten sich die bekanten T-förmigen IUD's aus Kunststoff und dergleichen zur Schwangerschaftsverhütung nicht recht einführen, da sie ein empfängnisverhütendes Mittel nicht über längere Zeiträume mit konstanter Geschwindigkeit abgeben, wie dies bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung der Fall ist. Der US-PS 35 33 406 ist zu entnehmen, daß bei Verwendung der üblichen T-förmigen Vorrichtungen 12,4% der getesteten Frauen schwanger wurden. In Am. ]. Obstet. Gynea, Vol. 109, S. 771-4 (1971) wird berichtet, daß mit den üblichen T-förmigen Vorrichtungen in 18,3% Schwangerschaft aufgetreten ist. Bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen, die über längere Zeit eine konstante Menge an empfängnisverhütendem Mittel abgeben, geht die Schwangersehaftsrate drastisch zurück auf weniger als 0,1% Schwangerschaften pro Jahr.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 wird eine erfindungsgemäße Vorrichtung hergestellt, die eine Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Copolymer (91% Äthylen und 9% Vinylacetat) von etwa 5 μπι Dicke und einen Kern von Progesteron in Wasser umfaßt. Eine derartige Vorrichtung gibt etwa 230 y.% Progesteron je cm² und Tag ab.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe von Arzneimitteln mit gleichmäßiger Geschwindigkeit, bestehend aus einem den Wirkstoff enthaltenden flüssigen Kern, wobei der Wirkstoff in der Flüssigkeit nur eine begrenze Löslichkeit hat und in einer, die Löslichkeit übersteigenden Menge vorhanden ist und die Flüssigkeit für den Wirkstoff durchlässig ist, sowie einer die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs steuernden, für diesen durchlässigen Hülle, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zur intrauterinen Abgabe von Kontrazeptiva geeignet ist und die Hülle aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer besteht