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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung,
insbesondere auf eine implantierbare Vorrichtung, die für eine subkutane
Verabreichung eines Arzneimittels mit einer im wesentlichen konstanten
Rate über
einen längeren
Zeitraum bestimmt ist.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die Publikationen und anderen Materialien,
die hier verwendet werden, um den Hintergrund der Erfindung zu beleuchten
und insbesondere um zusätzliche
Details bezüglich
der Praxis zu liefern, werden hier durch Referenz aufgenommen.
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Es besteht ein großer Bedarf
an lang wirkenden Arzneimittel-Abgabevorrichtungen,
speziell für
Kontrazeptiva, die ein Minimum an medizinischer Anleitung erfordern.
Dies betrifft insbesondere die unterentwickelten Länder und
die Entwicklungsländer,
in denen die Infrastruktur schwach ist und die Familienplanung nur zu
einem unzureichenden Level organisiert werden kann.
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Auf dem Fachgebiet ist eine große Anzahl
von subkutanen Implantaten für
die weibliche Kontrazeption bekannt. Als Beispiel kann das im Handel
erhältliche
Produkt Norplant
R genannt werden, das ein
Implantat ist, das einen Kern hat, der Levonorgestrel als Wirkstoff
enthält,
und bei dem der Kern von einer Membran eines Siliconelastomeren
aus Poly(dimethylsiloxan)(PDMS) umgeben ist. Ein spezielles Präparat dieser
Art ist Jadelle
R, bei dem der Kern eine
Matrix auf der Basis von Poly(dimethylsiloxan) mit darin dispergiertem
Levonorgestrel ist. Die Membran ist ein Elastomer, das aus PDMS
und einem Siliciumdioxidfüllstoff
besteht, der, außer dass
er die notwendigen Festigkeitseigenschaft für die Membran liefern, auch
die Permeation des aktiven Mittels durch die Membran verzögert.
US 3,854,480 beschreibt
eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung, zum Beispiel ein Implantat,
zur Freisetzung eines Arzneimittels bei kontrollierter Rate für einen
längeren
Zeitraum. Die Vorrichtung hat einen Kern aus einer Matrix, in der
das Arzneimittel dispergiert ist. Der Kern ist von einer Membran
umgeben, die in Körperflüssigkeiten
unlöslich
ist. Die Kernmatrix wie auch die Membran sind für das Arzneimittel durch Diffusion
permeabel. Die Materialien des Kerns und der Matrix sind so gewählt, dass
das Arzneimittel mit geringerer Geschwindigkeit durch die Membran
als durch die Kernmatrix diffundiert. Auf diese Weise kontrolliert
die Membran die Freisetzungsrate des Arzneimittels. Als geeignetes
Polymer für
die Kernmatrix wird Poly(dimethylsiloxan) (PDMS) genannt und als
geeignete Polymere für
die Membran werden Polyethylen und ein Copolymer aus Ethylen und
Vinylacetat (EVA) genannt.
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EP-B1-300306 beschreibt ein Implantat
zur subkutanen oder lokalen Verwendung und zur Freisetzung eines
Kontrazeptivums über
einen relativ langen Zeitraum. Die kontrazeptiv wirksame Substanz
ist in einer Kernmatrix dispergiert und der Kern ist von einer Membran
umgeben. Als aktive Substanzen werden hochwirksame Progestine, zum
Beispiel 3-Keto-desogesterel, Levonorgestrel und Gestoden genannt.
Die Materialien der Kernmatrix und der Membran basieren beide auf
Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat. Die Vinylacetatkonzentration
des Matrixpolymers ist höher
als die des Membranpolymers. Daher ist die Arzneimittelpermeation
durch die Membran langsamer als die Permeation durch die Kernmatrix.
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Implantate auf Androgenbasis zur
männlichen
Kontrazeption wie auch zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie
und anderen Krankheitsbildern infolge hormonaler Störungen,
zum Beispiel Hypogonadismus, wurden auf dem Fachgebiet beschrieben.
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Die
US
5,733,565 beschreibt ein kontrazeptives Implantat für Männer, das
7-α-Methyl-l9-nortestosteron
(MENT) oder 7-α-Methyl-l9-nortestosteronacetat
(MENT Ac) als aktives Mittel umfasst. Die Materialien der Kernmatrix
und der Membran basieren beide auf Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat
(EVA). Die Vinylacetatkonzentration des Matrixpolymers ist höher als
die des Membranpolymers. Die Testresultate zeigen, dass mit dem
EVA-Copolymer ein Implantat erzielt wird, das MENT Ac über einen
verlängerten
Zeitraum (etwa 180 Tage) freisetzt. Diese Resultate beweisen eine
Verbesserung gegenüber
Implantaten auf PDMS-Basis, die Androgene, zum Beispiel MENT Ac
enthalten. Die letztgenannten sind wegen der sehr schnellen Freisetzung des
Androgens in der Praxis nutzlos.
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Vorrichtungen, die aus EVA hergestellt
sind, leiden allerdings an einigen Nachteilen. Die Materialien sind
eher steif und nicht flexibel und sind daher eher unbequem, um als
Implantate unter der Haut getragen zu werden. Darüber hinaus
zeigten die in der
US 5,733,565 ,
die oben erwähnt
wurde, durchgeführten
Tests, dass das System auf der Basis von EVA MENT Ac freisetzte,
dagegen MENT nicht in ausreichender Menge freisetzte.
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Polysiloxane, zum Beispiel PDMS,
sind bevorzugte Polymere in Arzneimittel-Abgabevorrichtungen für eine große Vielzahl
unterschiedlicher Arzneimittel. Diese Polymere sind in subkutanen
Implantaten besonders nützlich.
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In EP-B1-300306, Beispiel 1, wird
erwähnt,
dass eine Polysiloxanschicht um das Implantat die Freisetzungsrate
des Arzneimittels nicht verzögert.
Die Verzögerungswirkung
auf die Arzneimittelpermeation, die durch Einmischen von Siliciumdioxid
in das PDMS erreicht wird, ist allerdings eher begrenzt. Wenn Siliciumdioxid
zu etwa 40 Gew.% der Endelastomerzusammensetzung in das PDMS-Polymer
eingemischt wird, wird typischerweise eine Abnahme bei der Arzneimittelpenetration
von etwa 20% erreicht. Im Allgemeinen wird eine Siliciumdioxid-Beladung nur einen
minimalen Einfluss auf die Arzneimittelpermeation haben. Der einzige
Weg, eine wesentlich stärkere
Verzögerung
zu erreichen, wäre
die Verwendung einer dickeren Membran. Dies würde allerdings zu Vorrichtungen
mit größerem Querschnitt
führen
und dies würde
wiederum zu Vorrichtungen, zum Beispiel Implantaten und dergleichen,
führen,
die schwierig zu injizieren und unbequem zu tragen sind.
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T. S. Gaginella et al.: "Nicotine: release
from silicon rubber implantats in vivo", Research Communications in Chemical
Pathology and Pharmacology, Januar 1974, Bd. 7, Nr. 1, S. 213-216, offenbart, dass
ein Siliconschlauch aus Trifluorpropylmethylpolysiloxan, der Nikotinbase
enthält,
subkutan Ratten implantiert wurde und Nikotin in vivo aus diesem
System in längerer
Zeit freigesetzt wurde.
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US-A-4 952 419 offenbart ein Verfahren
zur Bildung einer anhaftenden antimikrobiellen Beschichtung auf
der Oberfläche
eines Implantats, umfassend die Schritte Auftragen eines Siliconfluids
unter Bildung eines Films aus Siliconfluid auf der Oberfläche des
Implantats und In-Kontakt-Bringen der filmtragenden Oberfläche mit
einem antimikrobiellen Argens in einer am Film haftenden Pulverform.
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Der Querschnitt eines zylindrischen
Implantats sollte 3 mm nicht übersteigen.
Vorzugsweise sollte er im Bereich von 1,5 bis 2,7 mm liegen. Dieses
Merkmal stellt Anforderungen an die maximale Membrandicke: Die Dicke
sollte nicht größer als 0,4
mm sein. Die geeignete Länge
des Implantats sollte 50 mm nicht überschreiten.
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AUFGABEN DER
ERFINDUNG UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung
besteht in der Bereitstellung einer Arzneimittel-Abgabevorrichtung,
insbesondere einer implantierbaren Vorrichtung, die zur subkutanen
Verabreichung eines Arzneimittels mit einer im wesentlichen konstanten
Rate über
einen längeren
Zeitraum geeignet ist.
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Die Aufgabe besteht insbesondere
in der Bereitstellung einer Vorrichtung, mit der die Arzneimittelfreisetzungsrate
in einfacher Weise auf einen erwünschten
Level eingestellt werden kann.
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Die Aufgabe besteht insbesondere
in der Bereitstellung einer flexiblen und glatten Vorrichtung, die
einen kleinen Querschnitt hat und die leicht einzusetzen oder zu
injizieren ist und die bequem zu tragen ist.
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Somit betrifft die vorliegende Erfindung
eine Abgabevorrichtung zur kontrollierten Freisetzung eines therapeutisch
aktiven Mittels, insbesondere eines Androgens, über einen längeren Zeitraum, wobei die
Vorrichtung
- – einen
Kern, welcher das therapeutisch aktive Mittel umfasst, und
- – eine
Membran, welche den Kern umhüllt,
umfasst, wobei die Membran aus einem Elastomer besteht. Erfindungsgemäß ist das
Elastomer ein Elastomer auf Siloxan-Basis, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
die tägliche
in vitro-Freisetzungsrate für
MENT aus einer Reihe von Implantaten, bei denen die Membran variable
Mengen an 3,3,3-Trifluorpropyl-Substituenten enthält.
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DETAILIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Beschreibung
des Elastomers
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Das Elastomer, das zur Verwendung
in der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
insbesondere zur Verwendung in der Membran der Vorrichtung, geeignet
ist, ist ein Elastomer auf Siloxan-Basis, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
an den Si-Atomen der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
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Der Ausdruck "Elastomer auf Siloxan-Basis" soll so verstanden
werden, dass er Elastomere abdeckt, die aus Poly(disubstituierten
Siloxanen), in denen die Substituenten hauptsächlich Niedrigalkyl, vorzugsweise Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenylgruppen, worin das Alkyl
oder Phenyl substituiert oder unsubstituiert sein kann, sind, abdeckt.
Ein in großem
Umfang verwendetes und bevorzugtes Polymer dieser Art ist Poly(dimethylsiloxan)
(PDMS).
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Eine gewisse Menge der an die Si-Atome
der Siloxaneinheiten im Elastomer gebundenen Substituenten soll
3,3,3-Trifluorpropylgruppen
sein. Ein derartiges Elastomer kann auf verschiedenen Wegen erhalten werden.
Nach einer Ausführungsform
kann das Elastomer auf einem einzigen vernetzten Polymer auf Siloxan-Basis,
zum Beispiel ein Poly(dialkylsiloxan), basieren, in dem eine bestimmte
Menge der Alkylgruppen an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
ersetzt sind. Ein bevorzugtes Beispiel für solche Polymere ist Poly(3,3,3- trifluorpropylmethylsiloxan),
dessen Struktur als Verbindung I angegeben ist.
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Ein Polymer dieser Art, bei dem etwa
50% der Methylsubstituenten an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
ersetzt sind, ist im Handel verfügbar.
Der Ausdruck "etwa
50%" bedeutet, dass
der Grad der 3,3,3-Trifluorpropylsubstitution
tatsächlich
etwas unter 50% liegt, da das Polymer eine gewisse Menge (etwa 0,15%
der Substituenten) an vernetzbaren Gruppen, zum Beispiel Vinyl-
oder Vinylterminierte Gruppen, enthalten muss. Entsprechende Polymere
mit einem niedrigerem Substitutionsgrad an 3,3,3-Trifluorpropylgruppen können in
einfacher Weise synthetisiert werden.
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Der Verzögerungseffekt der 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
auf die Permeation von Arzneimitteln durch eine Membran des Elastomers
hängt von
der Menge dieser Gruppen ab. Darüber
hinaus hängt
der Effekt in hohem Maße
von den verwendeten Arzneimitteln ab. Wenn das Elastomer nur aus
einem einzigen Polymer besteht, wird es notwendig sein, Polymere
mit unterschiedlichen Mengen an 3,3,3-Trifluorpropylgruppen für verschiedene
Arzneimittel herzustellen und zu verwenden.
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Eine andere Ausführungsform, die besonders bevorzugt
ist, wenn geeignete Elastomere für
verschiedene unterschiedliche Arzneimittel benötigt werden, besteht darin,
ein Gemisch, umfassend a) ein nicht-fluorsubstituiertes Polymer
auf Siloxan-Basis
und b) ein fluorsubstituiertes Polymer auf Siloxan-Basis, zu vernetzen,
wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden hat. Das erste Ingredienz
des Gemisches, das nicht-fluorsubstituierte
Polymer, kann ein beliebiges Poly(disubstituiertes Siloxan) sein,
in dem die Substituenten hauptsächlich
mit Niedrigalkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
oder Phenylgruppen sind, wobei das Alkyl oder Phenyl substituiert
oder unsubstituiert sein kann. Ein bevorzugtes nicht-fluorsubstituiertes
Polymer ist PDMS. Das zweite Ingredienz des Gemischs, das fluorsubstituierte
Polymer, kann zum Beispiel ein Poly(dialkylsiloxan) sein, indem
eine bestimmte Menge der Alkylgruppen an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
ersetzt sind. Ein bevorzugtes Beispiel für solche Polymere ist Poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan),
wie es oben genannt wurde. Ein besonders bevorzugtes Polymer dieser
Art ist ein Polymer, das eine möglichst
hohe Menge an 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten
hat, zum Beispiel das im Handel verfügbare Polymer, bei dem etwa
50% der Methylsubstituenten an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
ersetzt sind. Ein Elastomer mit großem Permeations-Verzögerungseffekt
kann erhalten werden, indem ausschließlich oder hauptsächlich das
vorstehend beschriebene Polymer verwendet wird. Elastomere mit einem
geringeren Verzögerungseinfluss
auf die Permeation des Arzneimittels können erhalten werden, indem
Gemische mit steigenden Mengen des nicht-fluorsubstituierten Polymer
auf Siloxan-Basis verwendet werden. Das Elastomer sollte vorzugsweise
ein Füllstoff,
zum Beispiel amorphes Siliciumdioxid, enthalten, um der Membran,
die aus dem Elastomer hergestellt ist, ausreichende Festigkeit zu
verleihen.
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Verfahren zur
Herstellung des Elastomers
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Nach einer Ausführungsform wird das Elastomer
durch Vernetzung einer Vinyl-funktionellen Polysiloxankomponente
und eines Siliciumhydrid-funktionellen Vernetzungsmittels in Gegenwart
eines Katalysators hergestellt.
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Mit Vernetzung ist die Additionsreaktion
des Siliciumhydridfunktionellen Vernetzungsmittels mit der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
der Vinyl-funktionellen Polysiloxankomponente gemeint.
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Nach einer weiteren Ausführungsform
wird das Elastomer durch Vernetzung des Polymeren in Gegenwart eines
Peroxidkatalysators hergestellt.
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Der Ausdruck "Vinyl-funktionelles" Polysiloxan ist so zu verstehen, dass
er Polysiloxane, die mit Vinylgruppen oder mit Vinyl-terminierten
Gruppen substituiert sind, umfasst. Die "Vinyl-funktionelle Polysiloxankomponente" und die "Polysiloxankomponente", die zu vernetzen
ist, ist so zu verstehen, dass sie Copolymere mit Polysiloxanen,
die Vinylsubstituenten oder Vinyl-terminierte Substituenten haben,
umfasst. Zur Vernetzung werden die Mengen der Komponenten vorzugsweise
so ausgewählt,
dass das Verhältnis
der molaren Mengen der Silicumhydride zu den Doppelbindungen mindestens
1 ist.
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Wie oben beschrieben wurde, kann
das Elastomer hergestellt werden, indem ein einziges fluorsubstituiertes
Polymer auf Siloxan-Basis vernetzt wird oder indem ein Gemisch eines
nicht-fluorsubstituierten Polymeren auf Siloxan-Basis und eines
fluorsubstituierten Polymeren auf Siloxan-Basis vernetzt wird. Der
Ausdruck "Vinyl-funktionelle
Polysiloxankomponente" kann
somit ein Gemisch bezeichnen, das ein nicht- fluorsubstituiertes Polymer auf Siloxan-Basis
und ein fluorsubstituiertes Polymer auf Siloxan-Basis umfasst, wobei
das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten
gebunden umfasst. Alternativ kann die "Vinylfunktionelle Polysiloxankomponente" ein einziges fluorsubstituiertes
Polymer auf Siloxan-Basis sein, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst. Zusätzlich kann
ein sogenanntes Kompatibilisierungsmittel mit den oben genannten
Komponenten vermischt werden. Das Kompatibilisierungsmittel ist
typischerweise ein Block-Copolymer aus einem nicht-fluorsubstituierten
Polymer und einem fluorsubstituierten Polymer.
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Das Siliciumhydrid-funktionelle Vernetzungsmittel
ist vorzugsweise ein Hydrid-funktionelles Polysiloxan, das geradkettig,
verzweigt oder cyclisch sein kann. Das Hydridfunktionelle Siloxan
Vernetzungsmittel kann auch Trifluorpropylgruppen enthalten.
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Das fluorsubstituierte Polymer auf
Siloxan-Basis ist vorzugsweise ein PDMS-Polymer, wobei etwa 50%
der Methylgruppen im PDMS durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt
wurden.
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Vor der Vernetzung wird der Vinyl-funktionellen
Komponente vorzugsweise ein Füllstoff,
zum Beispiel amorphes Siliciumdioxid zugesetzt.
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Wenn das Elastomer durch Vernetzung
einer Polymerkomponente in Gegenwart eines Peroxidkatalysators hergestellt
wird, kann eine solche Polymerkomponente ein Gemisch sein, das ein
nicht-fluorsubstituiertes Polymer auf Siloxan-Basis und ein fluorsubstituiertes
Polymer auf Siloxan-Basis, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome
der Siloxaneinheiten gebunden umfasst, umfasst. Alternativ kann
diese Polymerkom ponente ein einziges fluorsubstituiertes Polymer
auf Siloxan-Basis
sein, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome
der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
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Der bei der Vernetzung eingesetzte
Katalysator ist vorzugsweise ein Edelmetallkatalysator, am gängigsten
ein Platinkomplex in Alkohol, Xylol, Divinylsiloxan oder cyclischem
Vinylsiloxan. Ein besonders geeigneter Katalysator ist ein Pt(0)-Divinyltetramethyldisiloxan-Komplex.
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Verschiedene
Typen von Vorrichtungen
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Die Vorrichtung kann eine beliebige
Vorrichtung sein, die zur Abgabe eines aktiven Mittels mit einer kontrollierten
Rate über
einen verlängerten
Zeitraum geeignet ist. Die Vorrichtung kann eine Vielzahl von Gestalten
und Formen zur Verabreichung des aktiven Mittels mit kontrollierten
Raten an unterschiedliche Bereiche des Körpers annehmen. Somit umfasst
die Erfindung externe und interne Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, zum Beispiel, transdermale
Pflaster und Implantate zur Freisetzung eines therapeutisch aktiven
Mittels in die Körpergewebe.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung.
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Aufbau des Kerns
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Der Kern der Vorrichtung kann aus
dem aktiven Mittel als solchem, zum Beispiel in flüssiger oder
kristallisierter Form, oder aus einem Gemisch mit pharmazeutisch
annehmbaren Exzipienzien bestehen.
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Vorzugsweise ist der Kern eine Elastomermatrix,
zum Beispiel eine PDMS-Elastomermatrix, in der das Arzneimittel
dispergiert ist.
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Nach einer anderen Alternative kann
die Kernmatrix aus dem neuen Elastomer bestehen, das ein Elastomer
auf Siloxan-Basis ist, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome
der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
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Therapeutisch
aktive Mittel
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Das therapeutisch aktive Mittel ist
vorzugsweise ein Hormon, ist aber nicht darauf beschränkt. Besonders
bevorzugte Hormone sind Androgene, zum Beispiel 7-α-Methyl-l9-nortestosteron
(MENT), 7-α-Methyl-l9-nortestosteronacetat
(MENT Ac), Testosteron, Methandroil, Oxymetholon, Methandion, Oxymesteron, Nordrolonphenylpropionat,
Norethandrolon und deren pharmazeutisch annehmbaren Ester. Besonders
vorteilhaft sind 7-α-Methyl-l9-nortestosteron
(MENT) und 7-α-Methyl-l9-nortestosteronacetat
(MENT Ac).
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Am vorteilhaftesten ist die Vorrichtung
ein Implantat zur subkutanen Verwendung und Verabreichung von MENT
oder MENT Ac bei kontrollierter Rate über einen längeren Zeitrau. Ein solches
Implantat kann zur männlichen
Kontrazeption wie auch zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie
und anderen Krankheitsbildern, die durch eine Hormonstörung, zum
Beispiel Hypogonadismus und männliche
Menopause, bedingt sind, verwendet werden. Bei der männlichen
Kontrazeption wird vorzugsweise ein Progestin mit dem Androgen (MENT
oder MENT Ac) kombiniert. Auf diese Weise kann das Implantat ein
Gemisch aus dem Androgen und dem Progestin enthalten.
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Herstellung
von Implantaten
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Die Implantate gemäß der vorliegenden
Erfindung können
nach Standardtechniken hergestellt werden. Das therapeutisch aktive
Mittel wird mit dem Kernmatrixpolymer, zum Beispiel PDMS, vermischt,
zu der gewünschten
Form durch Formen, Gießen,
Extrudieren oder andere geeignete Verfahren verarbeitet. Die Membranschicht
kann nach bekanntem Verfahren wie zum Beispiel mechanisches Dehnen,
Quellen oder Tauchen auf den Kern aufgebracht werden. Diesbezüglich wird
auf die US-Patente Nr. 3,832,252, Nr. 3,854,480 und Nr. 4,957,119
verwiesen. Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der
Implantate wird im finnischen Patent FI 97947 offenbart. Dieses
Patent offenbart eine Extrusionstechnologie, bei der vorgefertigte Stäbe, die
das aktive Ingredienz enthalten, mit einer äußeren Membran beschichtet werden.
Auf jeden solchen Stab folgt zum Beispiel ein anderer Stab ohne
aktives Ingredienz. Das gebildete Band wird an den Stäben geschnitten,
die kein aktives Mittel enthalten. Auf diese Weise ist keine spezielle
Versiegelung der Enden des Implantats notwendig.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden
Beispiele detaillierter beschrieben.
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EXPERIMENTELLER
ABSCHNITT
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Die vorliegende Erfindung wird in
den folgenden Beispielen detaillierter beschrieben.
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Es wurden elastomere Membranen verschiedenen
Typs (A bis E) hergestellt. Typ A stellt ein Elastomer aus einem
Gemisch, umfassend fluorsubstituierte (3,3,3-Trifluorpropyl-Substitutionsgrad
49,5%) und nicht-fluorsubstituierte Polymere auf Siloxan-Basis,
bei denen die Vernetzung durch Peroxidkatalysator durchgeführt worden
war, dar. Drei unterschiedli che Gemische mit variierenden Mengen
an fluorsubstituiertem Polymer wurden hergestellt (Beispiel 1).
Der Typ B (Beispiele 2 und 3) stellt ein Elastomer aus einem einzigen
fluorsubstituierten Polymer auf Siloxan-Basis dar, bei dem die Vernetzung
durch einen Peroxidkatalysator durchgeführt worden war. Der Typ C (Beispiel
4) stellt ein Elastomer aus einem Gemisch, umfassend fluorsubstituierte (3,3,3-Trifluorpropylsubstitutionsgrad
30%) und nicht-fluorsubstituierte Polymeren auf Siloxan-Basis, bei
denen die Vernetzung durch Peroxidkatalysator durchgeführt worden
war, dar. Der Typ D (Beispiel 5) stellt ein Elastomer aus einem
einzigen fluorsubstituierten Polymer auf Siloxan-Basis, bei dem
die Vernetzung durch Hydrosilylierung durchgeführt worden war, dar. Typ E
(Beispiel 6) stellt ein Elastomer aus einem Gemisch, umfassend fluorsubstituierte
(3,3,3-Trifluorsubstituitionsgrad 49,5%) und nicht-fluorsubstituierte
Polymeren auf Siloxan-Basis,
bei denen die Vernetzung durch Hydrosilylierung durchgeführt worden
war, dar.
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BEISPIEL 1
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Elastomere des Typs A
mit variierenden Mengen an fluorsubstituierten Polymeren
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Eine Reihe aus 50 [und außerdem 25
und 75] Gewichtsteilen mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-covinylmethylsiloxan),
50 [und 75 bzw. 25] Gewichtsteilen mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(dimethylsiloxan-covinylmethylsiloxan]
und ein 1,2 Gewichtsteilen Dibenzoylperoxid-polydimethylsiloxan-Paste
wurden mit einer Zwei-Walzen-Mühle vermischt.
Das Gemisch wurde für
5 Minuten bei +115°C
mit einer thermischen Presse gehärtet,
wodurch 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, die für 2 Stunden
bei +150°C
nachgehärtet
wurden.
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BEISPIEL 2
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Elastomer, Typ B
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100 Gewichtsteile mit Siliciumdioxid
gefülltes
Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan)
(Gehalt an Trifluorpropylmethylsiloxaneinheiten 60 mol-%, d. h.
Substitutionsgrad durch Trifluorpropylgruppen 30%) und 1,2 Gewichtsteile
Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste wurden mit einer Zwei-Walzen-Mühle vermischt.
Das Gemisch wurde für
5 Minuten bei +115°C
mit einer thermischen Presse gehärtet,
wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, die für 2 Stunden
bei 150°C
nachgehärtet wurden.
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BEISPIEL 3
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Elastomer, Typ B
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100 Gewichtsteile mit Siliciumdioxid
gefülltes
Po-ly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan-covinylmethylsiloxan)
(Gehalt and Trifluorpropylmethylsiloxaneinheiten 99 mol-%, d. h.
Grad der Trifluorpropylsubstitution 49,5%) und 1,2 Gewichtsteile
Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste wurde mit einer Zwei-Walzen-Mühle vermischt.
Das Gemisch wurde für
5 Minuten bei +115°C
mit einer thermischen Presse gehärtet,
wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, die für 2 Stunden
bei +150°C
nachgehärtet
wurden.
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BEISPIEL 4
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Elastomer, Typ C
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50 Gewichtsteile des mit Siliciumdioxid
gefüllten
fluorsubstituierten Polysiloxan von Beispiel 2, 50 Gewichtsteile
mit Siliciumdioxid gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan)
und 1,2 Gewichtsteile Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste
wurden mit einer Zwei-Walzen-Mühle
vermischt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei +115°C mit einer thermischen Presse
gehärtet,
wodurch 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden; diese wurden für 2 Stunden
bei +150°C
nachgehärtet.
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BEISPIEL 5
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Elastomer, Typ D
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100 Gewichtsteile mit Siliciumdioxid
gefülltes
Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) (Substitutionsgrad
durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen = 49,5%), 0,04 Gewichtsteile Pt(0)-divinyltetramethylsiloxankomplex,
0,05 Gewichtsteile 1-Ethinyl-1-cyclohexanol und 1,0 Geweichtsteile
Siliciumhydrid-Vernetzungsmittel wurden mit einem Zwei-Kammer-Mischer
vermischt. Das Gemisch wurde für
5 Minuten bei 115°C
mit einer thermischen Presse gehärtet,
wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden.
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BEISPIEL 6
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Elastomer, Typ E
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50 Gewichtsteile des mit Siliciumdioxid
gefüllten
fluorsubstituierten Polysiloxan von Beispiel 5, 50 Gewichtsteile
mit Siliciumdioxid gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co vinylmethylsiloxan), 0,04 Gewichtsteile Pt(0)-Divinyltetramethylsiloxankomplex,
0,05 Gewichtsteile 1-Ethinyl-l-cyclohexanol
und 1,0 Gewichtsteile Siliciumhydrid-Vernetzungsmittel wurden mit einem Zwei-Kammer-Mischer
vermischt. Das Gemisch wurde für
5 Minuten bei +115°C
mit einer thermischen Presse gehärtet,
wodurch 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden.
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Untersuchungen
der Membranpermeation
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Die Permeation verschiedener Arzneimittel
durch Elastomere des Typs A, B und C, die oben beschrieben wurden,
wurde untersucht.
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In den Permeationstests wurde die
Testapparatur verwendet, die in der Publikation von Yie W., Chien, Transdermal
Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker inc. New York und
Basel 1987, Seite 173, beschrieben ist.
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Der Arzneimittelfluss (Permeationen)
durch Membranen wurde mit einer Zwei-Kompartment-Diffusionszelle
bei 37°C
(Seite-an-Seite-Diffusionszelle,
Crown Glass Company) gemessen. Die Apparatur bestand aus zwei konzentrischen
Zellen (Donor- und Rezeptor-Kompartment), die durch eine zu untersuchende
Elastomermembran getrennt waren. Die Donor- und Rezeptor-Kompartments waren
beide ummantelt und wurden durch ein externes Zirkulationsbad thermostatisiert;
jedes Kompartment hatte einen Magnetrührer. Eine Arzneimittellösung und
ein Lösungsmittel
(ohne Arzneimittel) wurden in die Donor- und die Rezeptor-Kompartments
gegeben. Zu jedem vorbestimmten Zeitintervall wurden Proben aus
dem Rezeptorkompartment entnommen und durch dasselbe Volumen an
Lösungsmittel
ersetzt. Die Menge des Arzneimittels, die durch die Membran permeierte,
wurde durch HPLC gemessen. In allen Messungen waren die Dicke (0,4
mm) der Membran und die Oberfläche
der Membranen konstant.
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In den folgenden Tabellen wurde die
relative Permeation durch verschiedene Elastomermembranen für verschieden
Arzneimittel untersucht. Die Referenzmembran besteht aus einem Elastomer
auf der Basis von Dimethylsiloxan-vinylmethylsiloxancopolymer, das
Siliciumdioxid-Füllstoff
enthält.
In den folgenden Tabellen hat der Ausdruck "Trifluorpropylsubstitutionsgrad, %" die gleiche Bedeutung
wie oben beschrieben und diese Prozentangabe bedeutet die Substituenten
an den Si-Atomen
der Siloxaneinheiten im Elastomer, d. h. der 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten.
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Arzneimittel
2: Nestoron
TM (16-Methylen-l7-α-acetoxy-l9-norprogesteron)
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Arzneimittel
3: MENT (7-α-Methyl-l9-nortestosteron)
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Arzneimittel
4: MENT Ac (7-α-Methyl-l9-nortestosteron-acetat)
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Arzneimittel
5: Levonorgestrel
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Das oben beschriebene Elastomer wird
vorzugsweise entweder als Membran oder als Matrix zur Kontrolle
der Arzneimittelpermeation eingesetzt.
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Die Permeationstests zeigen, dass
das Elastomer zur Kontrolle der Permeation von Arzneimitteln, die hormonale
Wirkung haben, in hohem Maße
geeignet ist.
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Das Elastomer ist insbesondere für die Freisetzung
von hormonell aktiven Mitteln, wie Androgene, Antiprogestine und
Progestinen, geeignet.
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Herstellung von Implantaten,
die MENT als aktives Mittel enthalten
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Die hergestellten Implantate bestanden
aus drei Teilen: einem Kern, der MENT in einer Polymermatrix enthielt,
eine Membran, die den Kern bedeckt, und Endkappen mit Siliconklebstoff.
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Membranherstellung
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Das Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan),
das in den im Folgenden beschriebenen Implantattests verwendet wird,
ist ein Copolymer, in dem der Gehalt an Trifluorpropylmethylsiloxaneinheiten nahezu
100 mol% ist, d. h. dies entspricht einem Substitutionsgrad von
Silicium von nahezu 50%.
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[100] 50 Teile (Gewichtsteile) mit
Siliciumdioxid gefülltes
Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), [0] 50
Teile mit Siliciumdioxid gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan)
und 1,2 Teile Dibenzoylperoxidpoly(dimethylsiloxan)-Paste wurden
mit einer Zwei-Walzen-Mühle vermischt.
Das Gemisch wurde zu einer schlauchartigen Form mit einer Wanddicke
von 0,2 mm extrudiert und durch Wärme gehärtet. Die Membran wurde für 2 Stunden
bei +150°C
nachgehärtet
und in Stücke
mit 50 mm geschnitten.
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Als Referenz wurde ein Implantat
mit einer Membran aus im Handel erhältlichem PDMS verwendet. Das
Polymer der Kernmatrix war ebenfalls PDMS.
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Kernherstellung
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100 Teile (auf das Gewicht bezogen)
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan),
1 Teil Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Vernetzungsmittel,
0,05 Teile 1-Ethinyl-1-cyclohexanol-Inhibitor,
0,1 Teile Pt(0)-divinyltetramethyldisiloxankomplex
(Platingehalt 1 Gew.-%) und 100 Teile (auf das Gewicht bezogen)
MENT wurden in einen Zwei-Kammer-Mischer vermischt. Das Gemisch
wurde auf eine mit PTFE-bezogene Stainless-Steel-Form gegossen,
die für
30 Minuten auf +115°C
erhitzt wurde. Die Kerne wurden entfernt, gekühlt und in 40 mm-Stücke geschnitten.
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Implantatherstellung
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Membranstücke mit 50 mm wurden in Cyclohexan
quellen gelassen und dann wurden die MENT-enthaltenden Kerne eingesetzt.
Cyclohexan wurde verdampfen gelassen und die Enden der Implantate
wurden mit einem Siliconklebstoff verschlossen. Nach 24 Stunden
wurden die Enden geschnitten, wobei 2 mm-Endkappen erhalten wurden.
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Tests auf Arzneimittelfreisetzung
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Die Freisetzungsrate des Arzneimittels
aus dem Implantat wurde in vitro wie folgt gemessen:
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Die Implantate wurden in einer Stainless-Steel-Halterung
in vertikaler Position befestigt und die Halterungen mit den Implantaten
wurden in Glassflaschen gegeben, die 75 ml eines Auflösungsmediums
enthielten. Die Glasflaschen wurden in einem Schüttelwasserwasserbad mit 100
Upm bei 37°C
geschüttelt.
Das Auflösungsmedium
wurde in vorbestimmten Zeitintervallen entfernt und durch frisches
Auflösungsmedium
ersetzt; das freigesetzte Arzneimittel wurde dann durch HPLC analysiert.
Die Konzentration des Auflösungsmediums und
der Zeitpunkt des Austauschs des Mediums (Entnahme und Ersatz) wurden
so ausgewählt,
dass die Abflussbedingungen während
des Tests aufrecht erhalten wurden.
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Resultate
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1 zeigt
die tägliche
in vitro-Freisetzungsrate von MENT aus einer Reihe von Implantaten,
bei denen die Membran variable Mengen an 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten
enthält.
Die durch Rauten dargestellte Kurve bezieht sich auf eine Membran
aus einem Polymer, das keine 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten enthält (d. h.
normales PDMS). Die durch Quadrate gekennzeichnete Kurve betrifft
eine Membran mit einem Substitutionsgrad von 16% (d. h. 16% der
Substituenten an den Si-Atomen in den Siloxaneinheiten im Membranelastomer
sind 3,3,3-Trifluorpropylgruppen); und die mit Kreuzen markierte
Kurve bezieht sich auf eine Membran mit einem Substitutionsgrad
von 59,5% (wie oben definiert). Somit beweisen die Experimente den
starken Verzögerungseffekt,
der durch die 3,3,3-Trifluorpropylsubstitution des Membranpolymeren
verursacht wird. Darüber
hinaus zeigt die Figur, dass die Freisetzungsrate von MENT aus den
Implantaten, die eine Membran des neuen Elastomers haben, über einen
längeren
Zeitraum im Wesentlichen konstant ist, während die Freisetzungsrate
von MENT aus den Implantaten, die eine Membran aus normalen PDMS
haben, als Funktion der Zeit deutlich abnimmt.
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Nach dieser Technik können Implantate,
die Androgene, insbesondere MENT oder MENT Ac, enthalten, für eine Verwendung über längere Zeiträume hergestellt
werden.
