ES2201794T3 - Dispositivo de administracion de farmacos, espcialmente para la administracion de androgenos. - Google Patents

Dispositivo de administracion de farmacos, espcialmente para la administracion de androgenos.

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ES2201794T3
ES2201794T3 ES99954019T ES99954019T ES2201794T3 ES 2201794 T3 ES2201794 T3 ES 2201794T3 ES 99954019 T ES99954019 T ES 99954019T ES 99954019 T ES99954019 T ES 99954019T ES 2201794 T3 ES2201794 T3 ES 2201794T3
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Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Harri Jukarainen
Matti Lehtinen
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Abstract

Un dispositivo de distribución para la liberación controlada de un agente terapéuticamente activo, especialmente un andrógeno, durante un prolongado período de tiempo, comprendiendo dicho dispositivo - un núcleo que comprende dicho agente terapéuticamente activo, y - una membrana que recubre dicho núcleo, en donde dicha membrana está hecha de un elastómero basado en siloxano que comprende grupos 3, 3, 3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano, caracterizado porque en el elastómero de 1 a aproximadamente 50% de los sustituyentes unidos a los átomos de Si en las unidades siloxano son grupos 3, 3, 3-trifluoropropilo y porque el elastómero está hecho de i) una mezcla que comprende a) un polímero basado en siloxano no sustituido con flúor y b) un polímero basado en siloxano sustituido con flúor, comprendiendo dicho polímero grupos 3, 3, 3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano, o ii) un único polímero basado en siloxano que comprendegrupos 3, 3, 3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano, en donde dicho polímero o mezcla de polímeros están reticulados para formar el elastómero.

Description

Dispositivo de administración de fármacos, especialmente para la administración de andrógenos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un dispositivo de distribución de un fármaco, particularmente a un dispositivo implantable proyectado para la administración subcutánea de un fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo prolongado.
Antecedentes de la invención
Las publicaciones y otros materiales usados aquí para aclarar los antecedentes de la invención y, en particular, casos para proporcionar detalles adicionales respecto a la práctica, se incorporan aquí como referencia.
Hay una gran necesidad de dispositivos de distribución de fármacos de actividad a largo plazo, especialmente para contraceptivos, que requieren un mínimo de orientación médica. Esto concierne, particularmente, a países subdesarrollados y en desarrollo donde la infraestructura médica es escasa y donde la planificación familiar sólo puede estar organizada a un nivel insuficiente.
En la técnica se conocen un gran número de implantes subcutáneos para contracepción en hembras. Como ejemplo, puede mencionarse el producto Norplant®, comercialmente disponible, que es un implante con un núcleo que contiene levonorgestrel como sustancia activa, y donde el núcleo está rodeado por una membrana de un elastómero de silicona de poli(dimetilsiloxano) (PDMS). Un preparado especial de este tipo es Jadelle® en el que el núcleo es una matriz basada en poli(dimetilsiloxano) con levonorgestrel dispersado en dicho lugar. La membrana es un elastómero preparado de PDMS y carga de sílice que, además de dar las necesarias propiedades de resistencia de la membrana, también retarda la permeabilidad del agente activo a través de la membrana.
El documento US 3.854.480 describe un dispositivo de distribución de un fármaco, por ejemplo, un implante, para liberar un fármaco a una velocidad controlada durante un período prolongado de tiempo. El dispositivo tiene un núcleo de una matriz en el que el fármaco está dispersado. El núcleo está rodeado por una membrana que es insoluble en fluidos corporales. La matriz del núcleo así como la membrana son permeables al fármaco por difusión. Los materiales del núcleo y de la membrana se escogen de manera que el fármaco se difunde a través de la membrana a una velocidad menor que a través del núcleo de la matriz. Así, la membrana controla la velocidad de liberación del fármaco. Como un polímero adecuado para el núcleo de la matriz se menciona poli(dimetilsiloxano) (PDMS) y como polímeros adecuados para la membrana se mencionan polietileno y un copolímero de etileno y acetato de vinilo (EVA).
El documento EP-B1-300306 describe un implante para uso subcutáneo o local y para la liberación de un agente contraceptivo durante un tiempo relativamente largo. La sustancia contraceptivamente activa está dispersada en una matriz del núcleo y el núcleo está rodeado por una membrana. Como sustancias activas se mencionan progesteronas muy activas como 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel y gestodene. Los materiales de la matriz del núcleo y de la membrana están ambos basados en copolímeros de etileno y acetato de vinilo. La concentración de acetato de vinilo del polímero de la matriz es mayor que el del polímero de la membrana. Por tanto, la permeabilidad de la membrana al fármaco es menor que su permeabilidad a través de la matriz del núcleo.
En la técnica se han descrito implantes basados en andrógenos para la contracepción en varones, así como el tratamiento de la hipertrofia benigna de la próstata y otros estados debidos a trastornos hormonales como el hipogonadismo.
El documento US 5.733.565 describe un implante contraceptivo masculino que comprende 7-\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT) o acetato de 7-\alpha-metil-19-nortestosterona (Ac de MENT) como agente activo. Los materiales de la matriz del núcleo y de la membrana se basan ambos en copolímeros de etileno y acetato de vinilo (EVA). La concentración de acetato de vinilo del polímero de la matriz es mayor que la de polímero de la membrana. Los resultados de los ensayos muestran que un implante que libera Ac de MENT durante un período de tiempo prolongado (aproximadamente 180 días) se logra con copolímero EVA. Estos resultados demuestran una mejora sobre los implantes basados en PDMS que contienen andrógenos como el Ac de MENT. Los últimos son menos usados en la práctica debido a la muy rápida liberación del andrógeno.
Los dispositivos preparados de EVA adolecen, sin embargo, de ciertos inconvenientes. Los materiales son bastante rígidos y no flexibles y son, por ello, bastante no convenientes para llevar como implantes bajo la piel. Además, los ensayos llevados a cabo en el documento US 5.733.565 mencionado anteriormente, mostraron que el sistema basado en EVA liberó Ac de MENT pero no liberó MENT en una cantidad suficiente.
Los polisiloxanos, como PDMS, son los polímeros preferidos en dispositivos de distribución de fármacos para una gran variedad de fármacos diferentes. Estos polímeros son particularmente útiles en implantes subcutáneos.
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En el documento EP-B1-300306, Ejemplo 1, se menciona que una capa de polisiloxano alrededor del implante no retardaba la velocidad de liberación del fármaco. El efecto retardante sobre la permeabilidad del fármaco que puede lograrse por mezclar sílice en el PDMS es, sin embargo, bastante limitado. Si se mezcla sílice en el polímero PDMS hasta aproximadamente 40% en peso de la composición de elastómero final se logra, típicamente, una disminución en la penetración del fármaco de 20% en peso. En general, la carga de sílice tendrá sólo una influencia mínima en la permeabilidad del fármaco. La única forma de lograr un retardo fundamentalmente más acusado sería usar una membrana más gruesa. Esto daría como resultado, sin embargo, dispositivos de mayor sección transversal y esto conduciría alternativamente a dispositivos, como implantes y similares, que son difíciles de inyectar y no convenientes para llevar puestos.
T.S. Gaginella et al.: "Nicotina: liberación desde implantes de caucho de silicio in vivo", Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, enero de 1974, vol. 7, nº 1, páginas 213-216, describe que conductos siliconados de trifluoropropil-metilpolisiloxano conteniendo base de nicotina es implantado de forma subcutánea en ratas y la nicotina es liberada in vivo desde este sistema de una manera prolongada.
El documento US-A-4.952.419 describe un método para formar un recubrimiento antimicrobiano adherente sobre una superficie de un implante que comprende las etapas de aplicar un fluido de silicona para formar una película de fluido de silicona sobre la superficie del implante y poner en contacto la superficie que lleva la película con un agente antimicrobiano en una forma de polvo adherente a la película.
La sección transversal de un implante cilíndrico no debería superar los 3 mm. Preferiblemente, debería estar en el intervalo de 1,5 a 2,7 mm. Esta característica requiere de máximo espesor de membrana: el espesor no debería ser mayor de 0,4 mm. La longitud adecuada del implante no debería ser mayor de 50 mm.
Objetos y sumario de la invención
El objeto de esta invención se proporcionar un dispositivo de distribución de fármaco, particularmente un dispositivo implantable proyectado para administración subcutánea de un fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo prolongado.
De forma particular, el objeto es proporcionar un dispositivo con el que la velocidad de liberación del fármaco pueda ajustarse fácilmente a un nivel deseable.
De forma particular el objeto es proporcionar un dispositivo flexible y liso, que tenga una pequeña sección transversal y que sea fácil de insertar o inyectar y conveniente para llevar.
Así, la invención concierne a un dispositivo de distribución para la liberación controlada de un agente terapéuticamente activo, especialmente un andrógeno, sobre un período prolongado de tiempo, comprendiendo dicho dispositivo un núcleo que comprende dicho agente terapéuticamente activo, y una membrana que recubre dicho núcleo en donde dicha membrana se prepara de un elastómero. Según la invención, el elastómero es un elastómero basado en siloxano que comprende grupos 3,3,3-trifluoropropil unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la velocidad de liberación in vitro diaria de MENT a partir de una serie de implantes en los que la membrana contiene cantidades variables de sustituyentes 3,3,3-trifluoropropilo.
Descripción detallada de la invención
El elastómero adecuado para usar en el dispositivo según esta invención, particularmente para usar en la membrana del dispositivo, es un elastómero basado en siloxano que comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano.
La expresión "elastómero basado en siloxano" debe entenderse que cubre los elastómeros preparados de poli(siloxanos disustituidos) donde los sustituyentes son principalmente alquilo inferior, preferiblemente, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos fenilo, en donde dicho alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido. Un polímero ampliamente usado y preferido de este tipo es poli(dimetilsiloxano) (PDMS).
Una cierta cantidad de los sustituyentes unidos a los átomos de unidades siloxano en el elastómero deben ser grupos 3,3,3-trifluoropropilo. Un elastómero de este tipo puede lograrse de diferentes maneras. Según una realización, el elastómero puede estar basado en un único polímero reticulado basado en siloxano, tal como un poli(dialquilsiloxano) donde una cierta cantidad de los grupos alquilo en los átomos de Si son reemplazados por grupos 3,3,3-trifluoropropilo. Un ejemplo preferido de tales polímeros es poli(3,3,3-trifluoropropilmetilsiloxano), cuya estructura se muestra como compuesto I
1
Está comercialmente disponible un polímero de este tipo en el que aproximadamente el 50% de los sustituyentes metilos en los átomos de Si están reemplazados por grupos 3,3,3-trifluoropropilo. La expresión "aproximadamente el 50%" significa que el grado de sustitución de 3,3,3-trifluoropropilo es de hecho algo inferior al 50%, porque el polímero debe contener una cierta cantidad (aproximadamente el 0,15% de los sustituyentes) de grupos reticulables como vinilo o grupos terminados en vinilo. Pueden sintetizarse fácilmente polímeros similares con inferior grado de sustitución de los grupos 3,3,3-trifluoropropilo.
El efecto retardante de los grupos 3,3,3-trifluoropropilo en la permeabilidad de fármacos a través de una membrana del elastómero depende de la cantidad de estos grupos. Además, el efecto depende mucho del fármaco usado. Si el elastómero se prepara sólo de un único polímero, sería necesario preparar y usar polímeros con diferentes cantidades de grupos 3,3,3-trifluoropropilo para diferentes fármacos.
Según otra realización, que es particularmente preferida, si se necesitan elastómeros adecuados para varios fármacos diferentes, es para reticular una mezcla que comprende a) un polímero basado en siloxano no sustituido con flúor y b) un polímero basado en siloxano sustituido con flúor, en donde dicho polímero comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano. El primer ingrediente de la mezcla, el polímero no sustituido con flúor, puede ser cualquier poli(siloxano disustituido) donde los sustituyentes principalmente son alquilo inferior, preferiblemente grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos fenilo, en donde dicho alquilo o fenilo puede ser sustituido o no sustituido. Un polímero no sustituido con flúor preferido es PDMS. El segundo ingrediente de la mezcla, el polímero sustituido con flúor, puede, por ejemplo, ser un poli(dialquilsiloxano) donde una cierta cantidad de los grupos alquilo en los átomos de Si son reemplazados por grupos 3,3,3-trifluoropropilo. Un ejemplo preferido de tales polímeros es poli(3,3,3-trifluoropropilmetilsiloxano) como se ha mencionado anteriormente. Un polímero particularmente preferible de este tipo es un polímero que tiene tan alta cantidad de sustituyentes 3,3,3-trifluoropropilo como sea posible, tal como el polímero comercialmente disponible, en el que aproximadamente el 50% de los sustituyentes metilo de los átomos de Si son reemplazados por grupos 3,3,3-trifluoropropilo. Un elastómero con un gran efecto retardante de la permeabilidad puede lograrse usando exclusivamente o principalmente el polímero anteriormente mencionado. Elastómeros con menos influencia retardante sobre la permeabilidad del fármaco puede obtenerse usando mezclas con cantidades crecientes de polímero basado en siloxano no sustituidos con flúor.
El elastómero debería comprender preferiblemente una carga, tal como sílice amorfa, para dar una resistencia suficiente a la membrana hecha de dicho elastómero.
Métodos para la preparación del elastómero
Según una realización, el elastómero se prepara por reticulación, en presencia de un catalizador, un componente polisiloxano con función vinilo y un agente de reticulación con función hidruro de silicio.
Por reticulación se quiere decir la reacción de adición del agente reticulante con función hidruro de silicio con el doble enlace carbono-carbono del componente polisiloxano con función vinilo.
Según otra realización, el elastómero se prepara por reticulación del polímero en presencia de un catalizador peróxido.
La expresión polisiloxano "con función vinilo" debería ser entendida de cubrir polisiloxanos sustituidos con grupos vinilo o con grupos terminados en vinilo. El "componente polisiloxano con función vinilo" y el "componente polisiloxano" que ha de reticularse debe entenderse de cubrir copolímeros con polisiloxanos que tienen sustituyentes vinilo o sustituyentes terminados en vinilo.
Para la reticulación, las cantidades de los componentes se seleccionan, preferiblemente, de manera que la relación entre las cantidades molares de los hidruros de silicio y los enlaces dobles sea al menos 1.
Como se ha indicado anteriormente, el elastómero puede hacerse reticulando un único polímero basado en siloxano sustituido con flúor o reticulando una mezcla de un polímero basado en siloxano no sustituido con flúor y un polímero basado en siloxano sustituido con flúor. La expresión "componente polisiloxano con función vinilo" puede ser, así, una mezcla que comprende un polímero basado en siloxano no sustituido con flúor y un polímero basado en siloxano sustituido con flúor, en donde dicho polímero comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano. Alternativamente, el "componente polisiloxano con función vinilo" puede ser un único polímero basado en siloxano sustituido con flúor, en donde dicho polímero comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano.
Además, con los componentes anteriormente mencionados puede mezclarse un denominado compatibilizador. Típicamente, el compatibilizador es un copolímero de bloques de un polímero no sustituido con flúor y un polímero sustituido con flúor.
El agente de reticulación con función hidruro de silicio es, preferiblemente, un polisiloxano con función hidruro que puede ser de cadena recta, ramificada o cíclica. El agente de reticulación siloxano con función hidruro puede contener, también, grupos trifluoropropilo.
El polímero basado en siloxano sustituido con flúor es, preferiblemente, un polímero PDMS donde aproximadamente el 50% de los grupos metilo en dicho PDMS han sido reemplazados por grupos 3,3,3-trifluoropropilo.
Preferiblemente, al componente con función vinilo se añade una carga, tal como sílice amorfa, antes de la reticulación.
En caso de que el elastómero se prepare reticulando un componente polímero en presencia de un catalizador peróxido, un componente polímero de este tipo puede ser una mezcla que comprenda un polímero basado en siloxano no sustituido con flúor y un polímero basado en siloxano sustituido con flúor que comprenda grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades de siloxano. Alternativamente, este componente polímero puede ser un único polímero basado en siloxano sustituido con flúor, donde dicho polímero comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano.
El catalizador a usar en la reticulación es, preferiblemente, un catalizador de un metal noble, lo más comúnmente un complejo de platino en alcohol, xileno, divinilsiloxano o vinilsiloxano cíclico. Un catalizador especialmente adecuado es un complejo Pt(0)-divinil-tetrametil-disiloxano.
Diferentes tipos de dispositivos
El dispositivo puede ser cualquier dispositivo adecuado para la distribución de un agente activo a una velocidad controlada durante un prolongado período de tiempo. El dispositivo puede tomar una gran variedad de formas y figuras para administrar el agente activo a velocidades controladas a diferentes áreas del cuerpo. Así, la invención incluye dispositivos externos e internos de distribución de fármacos tales como parches e implantes transdérmicos para liberar un agente terapéuticamente activo en los tejidos corporales.
Según una realización preferida, el dispositivo es un implante para uso subcutáneo.
Estructura del núcleo
El núcleo del dispositivo puede consistir en agente activo como tal, por ejemplo en forma líquida o cristalizada, o en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, el núcleo es una matriz elastómero, tal como una matriz de elastómero PDMS en la que el fármaco está dispersado.
Según otra alternativa, la matriz del núcleo puede prepararse de un elastómero nuevo, que es un elastómero basado en siloxano que comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano.
Agentes terapéuticamente activos
Preferiblemente, el agente terapéuticamente activo es una hormona, pero no se limita a ella. Hormonas especialmente preferibles son andrógenos, como 7-\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT) y acetato de 7-\alpha-metil-19-nortestosterona (Ac de MENT), testosterona, methandroil, oximetolona, metanodiona, oximesterona, fenilpropionato de nordrolona, noretandrolona y sus ésteres farmacéuticamente aceptables. La 7-\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT) y el acetato de 7-\alpha-metil-19-nortestosterona (Ac de MENT) son particularmente preferibles.
Lo más preferiblemente, el dispositivo es un implante para uso y administración subcutánea de una MENT o un Ac de MENT a una velocidad controlada durante un prolongado período de tiempo. Un implante de este tipo puede usarse para la contracepción masculina así como tratamiento de hipertrofia benigna de próstata y otros estados debidos a trastornos hormonales tal como hipogonadismo y menopausia masculina. En la contracepción masculina, con el andrógeno (MENT o Ac de MENT) se combina, preferiblemente, una progesterona. Así, el implante puede contener una mezcla de andrógeno y progesterona.
Fabricación de los implantes
Los implantes según esta invención pueden ser fabricados de acuerdo con técnicas estándares. El agente terapéuticamente activo se mezcla con el polímero de la matriz del núcleo tal como PDMS, procesado a la forma deseada mediante moldeo, colada, extrusión u otros métodos apropiados.
La capa de membrana puede aplicarse sobre el núcleo según métodos conocidos como estirado mecánico, hinchamiento o inmersión. Se hace referencia a las patentes de EE.UU. US 3.832.252, US 3.854.480 y 4.957.119. Un método especialmente adecuado para la preparación de los implantes se describe en la patente finesa FI 97947. esta patente describe una tecnología de extrusión donde varillas prefabricadas que contienen el ingrediente activo se revisten mediante una membrana exterior. Cada varilla de este tipo es, por ejemplo, seguida de otra varilla sin ningún ingrediente activo. La cadena formada se corta en las varillas que no contienen el agente activo. De esta forma, no se necesita un especial sellado de los extremos del implante.
La invención se describe con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos.
Sección experimental
La invención se describe a continuación con mayor detalle en los siguientes ejemplos.
Se prepararon membranas de elastómeros de diferentes tipos (A-E). El tipo A representa un elastómero hecho de una mezcla que comprende polímeros basados en siloxano sustituidos con flúor (grado de sustitución con 3,3,3-trifluoropropilo del 49,5%) y no sustituidos con flúor, en donde la reticulación se llevó a cabo mediante catalizador de peróxido. Se prepararon tres diferentes mezclas con cantidades variables de polímero sustituido con flúor (Ejemplo 1). El tipo B (Ejemplos 2 y 3) representa un elastómero hecho de un único polímero basado en siloxano sustituido con flúor en donde la reticulación se realiza mediante catalizador de peróxido. El tipo C (Ejemplo 4) representa un elastómero hecho de una mezcla que comprende polímeros basados en siloxano sustituidos con flúor (grado de sustitución con 3,3,3-trifluoropropilo del 30%) y no sustituidos con flúor en donde la reticulación se realiza mediante catalizador de peróxido. El tipo D (Ejemplo 5) representa un elastómero hecho de un único polímero basado en siloxano sustituido con flúor en donde la reticulación se realiza por hidrosililación. El tipo E (Ejemplo 6) representa un elastómero hecho de una mezcla que comprende polímeros basados en siloxano sustituidos con flúor (grado de sustitución con 3,3,3-trifluoropropilo del 49,5%) y no sustituidos con flúor en donde la reticulación se realiza mediante hidrosililación.
Ejemplo 1 Elastómeros de tipo A con polímeros sustituidos con cantidades variables de flúor.
Con un molino de 2 laminadores, se mezclaron una serie de 50 [y adicionalmente 25 y 75] partes en peso de poli(trifluoropropilmetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) cargado con sílice, 50 [y 75 y 25 respectivamente] partes en peso de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) y 1,2 partes en peso de pasta dibentsoilperóxido-polidimetilsiloxano. La mezcla se curó a +150ºC durante 2 horas.
Ejemplo 2 Elastómero tipo B
Con un molino de 2 laminadores, se mezclaron 100 partes en peso de poli (trifluoropropilmetilsiloxano-co-dimetil-
siloxano-co-vinilmetilsiloxano) cargado con sílice (contenido de 60% en moles de unidades de trifluoropropilmetilsiloxano; es decir, el grado de sustitución con grupos trifluoropropilo es del 30%) y 1,2 partes en peso de pasta dibentsoilperóxido-polidimetilsiloxano. La mezcla se curó a +115ºC durante 5 minutos con una prensa térmica para dar membranas de 0,4 mm de espesor, que fueron curadas posteriormente a +150ºC durante 2 horas.
Ejemplo 3 Elastómero tipo B
Con un molino de 2 laminadores, se mezclaron 100 partes en peso de poli (trifluoropropilmetilsiloxano-co-dimetil-
siloxano-co-vinilmetilsiloxano) cargado con sílice (contenido de 99% en moles de unidades de trifluoropropilmetilsiloxano; es decir, el grado de sustitución con grupos trifluoropropilo es del 49,5%) y 1,2 partes en peso de pasta dibentsoilperóxido-polidimetilsiloxano. La mezcla se curó a +115ºC durante 5 minutos con una prensa térmica para dar membranas de 0,4 mm de espesor, que fueron curadas posteriormente a +150ºC durante 2 horas.
Ejemplo 4 Elastómero tipo C
Con un molino de 2 laminadores, se mezclaron 50 partes en peso del polisiloxano sustituido con flúor cargado con sílice del Ejemplo 2, 50 partes en peso de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) cargado con sílice y 1,2 partes en peso de pasta de dibentsoilperóxido-polidimetilsiloxano. La mezcla se curó a +115ºC durante 5 minutos con una prensa térmica para dar membranas de 0,4 mm de espesor, que fueron curadas posteriormente a +150ºC durante 2 horas.
Ejemplo 5 Elastómero tipo D
Con un mezclador de dos cámaras, se mezclaron 100 partes en peso de poli(trifluoropropilmetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) (grado de sustitución con grupos 3,3,3-trifluorpropilo = 49,5%), 0,04 partes en peso de complejo Pt(0)-diviniltetrametilsiloxano, 0,05 partes en peso de 1-etinil-1-ciclohexanol y 1,0 partes en peso de agente de reticulación de hidruro de silicio. La mezcla se curó a +115ºC durante 5 minutos con una prensa térmica para dar membranas de 0,4 mm de espesor.
Ejemplo 6 Elastómero tipo E
Con un mezclador de dos cámaras, se mezclaron 50 partes en peso de polisiloxano sustituido con flúor cargado con sílice del Ejemplo 5, 50 partes en peso de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano), 0,04 partes en peso de complejo Pt(0)-diviniltetrametilsiloxano, 0,05 partes en peso de 1-etinil-1-ciclohexanol y 1,0 partes en peso de agente de reticulación de hidruro de silicio. La mezcla se curó a +115ºC durante 5 minutos con una prensa térmica para dar membranas de 0,4 mm de espesor.
Estudios de permeabilidad de la membrana
Se ensayó la permeabilidad de los diferentes fármacos a través de los elastómeros de los tipos A, B y C descritos anteriormente.
En los ensayos de permeabilidad se usó el aparato de ensayo descrito en la publicación Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York y Basilea 1987, página 173.
Se midieron los flujos del fármaco (permeabilidades) a través de las membranas con una celda de difusión de dos compartimentos a 37ºC (celda de difusión en paralelo, Crown Glass Company). El aparato consistía en dos celdas concéntricas (compartimentos dador y aceptor) que eran separadas por la membrana del elastómero que va a investigarse. Los compartimentos dador y receptor fueron ambos revestidos y termostatados mediante un baño de circulación externa y cada compartimiento tenía un agitador magnético. Una solución del fármaco y un disolvente (sin fármaco) se añadieron en los compartimentos dador y aceptor. En cada intervalo de tiempo predeterminado, las muestras se sacaron del compartimiento receptor y se reemplazaron con el mismo volumen de disolvente. La cantidad de fármaco que había penetrado a través de la membrana se midió por HPLC. En todas las medidas, el espesor (0,4 mm) de la membrana y la superficie específica de las membranas era constante.
En las tablas siguientes, la permeabilidad relativa a través de diferentes membranas de elastómeros se estudiaron para diferentes fármacos. La membrana de referencia se hace de un elastómero basado en copolímero de dimetilsiloxano-vinilmetilsiloxano, que contiene carga de sílice. En las tablas de más abajo, la expresión "grado de sustitución con trifluoropropilo, %" tiene el mismo significado que el mencionado anteriormente y este porcentaje significa los sustituyentes en los átomos de Si de las unidades siloxano en el elastómero, es decir los sustituyentes 3,3,3-trifluoropropilo.
Fármaco 1: Gestodene
Tipo de elastómero Grado de sustitución con Permeabilidad
trifluoropropilo, % relativa
Referencia 0 1
A 7 0,63
A 16 0,37
A 29,5 0,18
B 30 0,45
B 49,5 0,06
Fármaco 2: Nestorone® (16-metileno-17-\alpha-acetoxi-19-norprogesterona)
Tipo de elastómero Grado de sustitución con Permeabilidad
trifluoropropilo, % relativa
Referencia 0 1
B 49,5 0,29
Fármaco 3: MENT (7-\alpha-metil-19-nortestosterona)
Tipo de elastómero Grado de sustitución con Permeabilidad
trifluoropropilo, % relativa
Referencia 0 1
B 49,5 0,09
Fármaco 4: Ac de MENT (acetato de 7-\alpha-metil-19-nortestosterona)
Tipo de elastómero Grado de sustitución con Permeabilidad
trifluoropropilo, % relativa
Referencia 0 1
A 7 0,59
A 16 0,49
A 29,5 0,28
B 49,5 0,20
Fármaco 5: Levonorgestrel
Tipo de elastómero Grado de sustitución con Permeabilidad
trifluoropropilo, % relativa
Referencia 0 1
B 20 0,77
B 30 0,41
B 49,5 0,05
C 11 0,73
El elastómero descrito anteriormente se usa, preferiblemente, o como membrana o como una matriz para controlar la permeabilidad del fármaco.
Los ensayos de permeabilidad muestran que el elastómero es muy adecuado para controlar la permeabilidad de fármacos con acción hormonal.
El elastómero es particularmente adecuado para la liberación de fármacos hormonalmente activos como andrógenos, antiprogesteronas y progesteronas.
Preparación de implantes que contienen MENT como agente activo
Los implantes fabricados constaban de tres partes: un núcleo que contiene MENT en una matriz polímero, una membrana que reviste el núcleo y remates con adhesivo de silicona.
Preparación de la membrana
El poli(trifluoropropilmetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) usado en los ensayos de implantes descritos en lo que sigue es un copolímero, donde el contenido de unidades de trifluoropropilmetilsiloxano es casi 100% en moles, es decir que corresponde a un grado de sustitución del silicio de casi el 50%.
\newpage
Con un molino de 2 laminadores, se mezclaron [100] 50 partes (en peso) de poli(trifluoropropilmetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano), [0] 50 partes de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) y 1,2 partes de pasta de dibenzoilperóxido-poli(dimetilsiloxano). La mezcla se extruyó a una forma de tubo con un espesor de pared de 0,2 mm y se curó por calor. La membrana se curó posteriormente a +150ºC durante 2 horas y se cortó en piezas de 50 mm.
Como referencia se usó un implante con una membrana de PDMS comercialmente disponible. El polímero de la matriz del núcleo era también PDMS.
Preparación del núcleo
En un mezclador de dos cámaras, se mezclaron 100 partes (en peso) de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano), 1 parte de reticulador de poli(hidrogenmetilsiloxano-co-diemtilsiloxano), 0,05 partes de inhibidor 1-etinil-1-ciclohexanol, 0,1 partes de complejo Pt(0)-diviniltetrametildisiloxano (contenido en platino 1% en peso) y 100 partes (en peso) de MENT. La mezcla se fundió en un molde de acero inoxidable revestido de PTFE, que se calentó a +115ºC durante 30 minutos. Los núcleos se sacaron, se enfriaron y se cortaron en piezas de 40 mm.
Preparación del implante
Piezas de membranas de 50 mm se hincharon con ciclohexano y se insertaron los núcleos que contenían MENT. Se dejó evaporar el ciclohexano y los extremos de los implantes se cerraron con un adhesivo de silicona. Después de 24 horas se cortaron los extremos para dar capacetes de 2 mm.
Ensayos de liberación del fármaco
La velocidad de liberación del fármaco desde el implante se midió in vitro como sigue:
Los implantes se sujetaron en posición vertical a un soporte de acero inoxidable y los soportes con los implantes se colocaron en botellas de vidrio que contenían 75 ml de un medio de disolución. Las botellas de vidrio se agitaron en baños de agua con vaivén a 100 rpm a 37ºC. El medio de disolución se retiró y se reemplazó por un medio de disolución reciente a intervalos de tiempo predeterminados, y el fármaco liberado se analizó por HPLC. La concentración del medio de disolución y el momento del cambio (retirada y reemplazo) del medio se seleccionaron de manera que, durante el ensayo, se mantuvieron condiciones de sumidero.
Resultados
La Figura 1 muestra la velocidad de liberación diaria in vitro de MENT desde una serie de implantes en los que la membrana contiene cantidades variables de sustituyentes 3,3,3-trifluoropropilo. La curva con marcas en forma de diamante se refiere a una membrana de un polímero que no contiene sustituyentes 3,3,3-trifluoropropilo (es decir, PDMS normal). La curva con marcas en forma de cuadrados se refiere a una membrana con un grado de sustitución de 16% (es decir, 16% de sustituyentes en los átomos de Si en las unidades siloxano en la membrana elastómero son grupos 3,3,3-trifluoropropilo); y la curva con marcas en forma de X se refiere a una membrana con un grado de sustitución de 49,5% (como se ha definido anteriormente). Así, los experimentos demuestran claramente el fuerte efecto retardante causado por la sustitución con 3,3,3-trifluoropropilo del polímero de la membrana. Además, la figura muestra que la velocidad de liberación de MENT desde los implantes con una membrana del nuevo elastómero es fundamentalmente constante durante un prolongado período de tiempo, mientras la velocidad de liberación de MENT de los implantes con una membrana de PDMS normal disminuye claramente en función del tiempo.
Según esta técnica, pueden prepararse implantes que contienen andrógenos, particularmente MENT o Ac de MENT, para ser usados durante largos períodos.

Claims (10)

1. Un dispositivo de distribución para la liberación controlada de un agente terapéuticamente activo, especialmente un andrógeno, durante un prolongado período de tiempo, comprendiendo dicho dispositivo
- un núcleo que comprende dicho agente terapéuticamente activo, y
- una membrana que recubre dicho núcleo, en donde dicha membrana está hecha de un elastómero basado en siloxano que comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano, caracterizado porque en el elastómero de 1 a aproximadamente 50% de los sustituyentes unidos a los átomos de Si en las unidades siloxano son grupos 3,3,3-trifluoropropilo y porque el elastómero está hecho de
i) una mezcla que comprende a) un polímero basado en siloxano no sustituido con flúor y b) un polímero basado en siloxano sustituido con flúor, comprendiendo dicho polímero grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano, o
ii) un único polímero basado en siloxano que comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano,
en donde dicho polímero o mezcla de polímeros están reticulados para formar el elastómero.
2. El dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque es un dispositivo implantable proyectado para administración subcutánea del agente activo.
3. El dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de polímeros es una mezcla de a) poli(dimetilsiloxano) y b) poli(dimetilsiloxano) en el que los grupos metilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano se han reemplazado en cierta medida por grupos 3,3,3-trifluoropropilo,
4. El dispositivo según la reivindicación 3, caracterizado porque aproximadamente 50% de los grupos metilo en el polímero b) se han reemplazado por grupos 3,3,3-trifluoropropilo.
5. El dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque el núcleo es una matriz de elastómero en el que está dispersado el fármaco.
6. El dispositivo según la reivindicación 5, caracterizado porque el elastómero del núcleo es PDMS.
7. El dispositivo según la reivindicación 5, caracterizado porque también el elastómero del núcleo es un elastómero basado en siloxano que comprende grupos 3,3,3-trifluoropropilo unidos a los átomos de Si de las unidades siloxano.
8. El dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéuticamente activo es un andrógeno.
9. El dispositivo según la reivindicación 8, caracterizado porque el andrógeno es MENT o Ac de MENT, y porque el dispositivo es un implante para uso subcutáneo.
10. El dispositivo según cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque el elastómero comprende una carga.
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