CZ301089B6 - Zarízení pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání androgenu - Google Patents
Zarízení pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání androgenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301089B6 CZ301089B6 CZ20011571A CZ20011571A CZ301089B6 CZ 301089 B6 CZ301089 B6 CZ 301089B6 CZ 20011571 A CZ20011571 A CZ 20011571A CZ 20011571 A CZ20011571 A CZ 20011571A CZ 301089 B6 CZ301089 B6 CZ 301089B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- elastomer
- siloxane
- polymer
- membrane
- core
- Prior art date
Links
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 9
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 title description 7
- -1 3,3,3-trifluoropropyl groups Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 60
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 58
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 63
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 38
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 19
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 29
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 28
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 19
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 229910052990 silicon hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000438 poly[methyl(3,3,3-trifluoropropyl)siloxane] polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N norethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Zarízení na dodávání a rízené uvolnování terapeuticky úcinné látky, zvlášte androgenu, po delší casový úsek, pricemž toto zarízení obsahuje jádro, v nemž je umístena terapeuticky úcinná látka, a membránu, která toto jádro uzavírá, a je vyrobena z elastomeru na bázi siloxanu obsahujícím 3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy kremíku siloxanových jednotek.
Description
Vynález se týká zařízení pro dodání léčiva, zvláště zařízení sloužící k podání léku podkožně a v podstatě konstantní rychlostí po delší období.
io Dosavadní stav techniky
Publikace a další materiály zde použité k osvětlení stavu techniky a především příklady, které poskytují doplňující detaily se vztahují k praxi, jsou uvedeny v odkazech.
ís Zařízení pro dlouhodobé podávání léku jsou v současnosti velmi zapotřebí a to především v oblasti antikoncepce, která si žádá minimum lékařských služeb. Toto se týká především zaostalých a rozvojových zemí, kde je slabá medicínská infrastruktura, a kde lze provádět plánování rodičovství jen na nedostačující úrovni.
Velké množství podkožních implantátů pro ženskou antikoncepci je v oboru již známo. Jako příklad může být uveden komerčně dostupný produkt Norplanr, který je implantátem s jádrem obsahujícím levonorgestrel jako aktivní látku, a kde je jádro obklopeno membránou ze silikonového elastomeru - poly(dimethylsiloxan) (PDMS). Speciálním preparátem tohoto druhu je JadelleR, u něhož je jádrem po ly(d imethy Isiloxanová) matrice, v níž je rozptýlen levonorgestrel.
Membránou je elastomer vyrobený z PDMS a plniva ze siliky, která kromě toho, že dodává nezbytnou pevnost membráně, také zpomaluje průnik aktivní složky přes membránu.
US 3 854 480 popisuje zařízení pro dodávání léku, například implantát pro uvolňování léku řízenou rychlostí po delší dobu. Toto zařízení má jako jádro matrici, ve které je lék rozptýlen.
Jádro je obklopeno membránou, která je nerozpustná v tělních tekutinách. Matrice jádra je stejně jako membrána propustná pro lék procházející difúzí. Materiály pro jádro a pro matrici jsou vybrány tak, aby lék difundoval membránou pomaleji než matricí jádra. Tedy v takovémto uspořádání membrána řídí rychlost uvolňování léku. Jako vhodný polymer pro matrici jádra je uváděn poly(dimethylsiloxan) (PDMS), a jako polymery vhodné pro membránu jsou uváděny polyethylen a kopolymer ethylenu a vinylacetátu (EVA).
EP-B1-300306 popisuje implantát pro podkožní nebo lokální použití pro uvolňování antikoncepční látky po relativně dlouhou dobu. Antikoncepčně účinná látka je rozptýlena v matrici jádra a jádro je obklopeno membránou. Jako účinné látky jsou uváděny vysoce účinné progestiny, jako
3-keto-desogestrel, levonorgestrel a gestoden. Materiály pro matrici jádra a pro membránu jsou v obou případech na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu. Koncentrace vinylacetátu v polymeru tvořícím matrici je větší než v polymeru tvořícím membránu. Tak je průnik léku membránou pomalejší než jeho průnik matricí jádra.
V oboru byly popsány implantáty pro mužskou antikoncepci založené na androgenech, stejně jako pro léčbu benigního zvětšení (hypertrofie) prostaty a dalších stavů způsobených hormonální poruchou, jako je hypogonadismus (snížená funkce pohlavních žláz).
US 5 733 565 popisuje mužský antikoncepční implantát, který obsahuje 7-a-methyl-l 9-nort50 estosteron (MENT) nebo 7-a-methyI-19-nortestosteronacetát (MENT Ac) jako účinnou látku.
Materiály pro matrici jádra a pro membránu jsou v obou případech na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu (EVA). Koncentrace vinylacetátu v polymeru matrice je vyšší než jeho koncentrace v polymeru membrány. Výsledky testů ukazují, že dlouhodobého uvolňování MENT Ac (kolem 180 dní) u implantátu je dosaženo použitím EVA kopolymerů. Tyto výsledky ukazují
-1 CZ 301089 B6 zlepšení oproti implantátům na bázi PDMS, které obsahují androgeny jako MENT Ac. Posledně jmenované nejsou použitelné v praxi, protože je v nich androgen uvolňován příliš rychle.
Zařízení vyrobená z EVA však mají také určité nedostatky. Materiály jsou dosti tuhé a neohebné, a proto jsou poměrně nepohodlné jako implantáty umístěné pod kůží. Navíc testy prováděné v US 5 733 565 uvedeném výše, ukázaly, že systém bázi EVA uvolňoval MENT Ac, ale neuvolňoval MENT v dostatečném množství.
V zařízeních pro dodávání celé řady různých léků jsou výhodné polymery polysiloxany, napří10 klad PDMS. Tyto polymery jsou obzvlášť vhodné pro podkožní implantáty.
V EP-B1-300306, v příkladu 1 se uvádí, že polysiloxanová vrstva kolem implantátu nezpomalovala rychlost uvolňování léku. Zpomalující efekt na průnik léku, kterého lze dosáhnout smícháním siliky s PDMS polymerem je však přesto omezen. Jestliže je silika zamíchána do PDMS polymeru do asi 40 % hmotn. výsledné elastomemí kompozice, je dosaženo přibližně 20% snížení průniku látky. Obecně bude mít přídavek siliky jen malý vliv na průnik léku. Jediným způsobem jak dosáhnout podstatného zpomalení průniku by tedy bylo použití silnější membrány. To by ovšem vedlo k zařízením, implantátům a podobně, které se špatně zavádějí a jsou nepohodlná při nošení. Průřez cylindrického implantátu by neměl přesahovat 3 mm. S výhodou by měl být mezi 1,5 až 2,7 mm. Tento požadavek ovlivňuje maximální tloušťku membrány: ta by neměla být větší než 0,4 mm. Vhodná délka implantátu by neměla přesáhnout 50 mm.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout zařízení pro dodávání léku, konkrétně implantovatelné zařízení pro podkožní dodávání léku v podstatě konstantní rychlostí po delší dobu.
Úkolem je především vytvoření zařízení pomocí něhož bude možno snadno uzpůsobit množství uvolňované látky požadovanou rychlostí.
Dále je úkolem vytvoření pružného a jemného zařízení, které bude mít malý průřez, a které se bude snadno zavádět nebo aplikovat injekčně a bude pohodlné na nošení.
Podstatou vynálezu je zařízení pro řízené uvolňování terapeuticky účinné látky, především androgenů (mužských pohlavních hormonů) po delší časový úsek. Zařízení podle vynálezu obsahuje jádro obsahující terapeuticky účinnou látku a membránu vytvořenou z elastomeru, která uzavírá jádro. Podle vynálezu je látkou tvořící membránu elastomer na bázi siloxanu, který obsahuje
3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
Elastomer vhodný pro použití v zařízeních podle vynálezu, zvláště pro použití v membráně zařízení, je elastomer na bázi siloxanu obsahujícího 3,3,3-trifluoropropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
Termín na „elastomer na bázi siloxanu“ by měl být chápán tak, že se týká elastomeru vyrobených z poly(disubstituováných siloxanu), kde jsou substituenty především nižší alkyly, s výhodou alkyly s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylové skupiny, přičemž alkyly a fenyly mohou být buď substituované nebo nesubstituované. Široce používaným a výhodným polymerem tohoto druhuje poly(dimethylsiloxan) (PDMS).
Určitý počet substituentů navázaných na atomy křemíku siloxanových jednotek v elastomeru tvoří 3,3,3-trifluorpropylové skupiny. Takový elastomer může být získán různými způsoby.
Podle jednoho provedení vynálezu může být elastomer založen na jednom jediném sesítěném polymeru na bázi siloxanu, například poly(dialkylsiloxan), kde je určitý počet alkylových skupin na atomech křemíku nahrazen 3,3,3-trifluorpropylovými skupinami. Výhodným příkladem takoCZ 301089 B6 vých polymerů je poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan), jehož struktura je ukázána jako sloučenina 1
(I).
Tento typ polymeru, v němž je přibližně 50 % methylových substituentů na atomech křemíku nahrazeno 3,3,3-trifluorpropylovými skupinami, je komerčně dostupný. Termín „přibližně 50 %“ znamená, že množství 3,3,3-trifluorpropylových substituentů je ve skutečnosti někde pod 50 %, protože polymer musí obsahovat určité množství (kolem 0,15 % substituentů) skupin s možností tvorby příčných vazeb, jako jsou vinylové a vinylem zakončené skupiny. Podobné polymery, io které mají menší počet 3,3,3-trifluorpropylových skupin lze snadno syntetizovat.
Zpomalující účinek 3,3,3-trifluorpropylových skupin na průnik léku membránou elastomeru závisí na počtu těchto skupin. Dále je účinek také značně závislý na použitém léku. Jestliže je elastomer vyroben pouze z jednoho druhu polymeru, pro různé léky by bylo nezbytné vyrobit a použít polymery s různými počty 3,3,3-trifluorpropylových skupin.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu, pokud je třeba elastomer vhodný pro více různých léků, jsou sesítěny složky směsi obsahující a) polymer na bázi siloxanu bez substituentů fluoru a b) polymer na bázi siloxanu se substituenty fluoru, kde uvedený polymer obsahuje 3,3,3-tri20 fluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek. První složka směsi, polymer bez substituentů fluoru, může být jakýkoliv poly(disubstituovaný siloxan), kde substituenty jsou převážně nižší alkyly, s výhodou alky love skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylové skupiny. Alkyly nebo fenyly mohou být substituované i bez substituentů. Jako polymer bez substituentů fluoru je s výhodou používán PDMS. Druhá složka směsi, polymer se substi25 tuenty fluoru může být například poly(dialkyl)siloxan, v němž je určitý počet alkylových skupin na atomech křemíku nahrazen 3,3,3-trifluorpropylovými skupinami. Výhodným příkladem takovýchto polymerů je poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan), jak bylo uvedeno výše. Výhodnějším polymerem tohoto typu je polymer obsahující co největší možný počet trifluorpropylových substituentů, jako komerčně dostupný polymer, v němž je přibližně 50 % methylových substi30 tuentů na atomech křemíku nahrazeno 3,3,3-trifluorpropylovými skupinami. Elastomer se značným zpomalujícím účinkem na průnik (permeaci) léku může být získán použitím pouze nebo hlavně výše uvedeného polymeru, Elastomery s menším zpomalujícím účinkem na průnik léku mohou být získány použitím směsí se zvyšujícím se počtem polymeru na bázi siloxanu bez substituentů fluoru.
Elastomer by měl s výhodou obsahovat plnivo, například amorfní siliku, aby se dosáhlo požadované pevnosti membrány vyrobené z uvedeného elastomeru.
Metody přípravy elastomeru
Podle jednoho provedení vynálezu je elastomer vyroben sesítěním (crosslingem - tvorba příčných vazeb) za přítomnosti katalyzátoru, polysiloxanové složky s vinylem jako funkční skupinou a síťujícího činidla s hydridem křemíku jako funkční skupinou.
Sesítěním je míněna další reakce síťujícího činidla s hydridem křemíku jako funkční skupinou s dvojnou C-C vazbou vinylové funkční skupiny polysiloxanové složky.
Podle jiného provedení vynálezu je elastomer vyroben sesítěním polymeru za přítomnosti peroxidového katalyzátoru.
CZ 301089 Bó
Termín polysiloxan s „vinylem jako funkční skupinou“ má být chápán jako polysiloxan substituovaný vinylovými skupinami nebo skupinami končícími vinylem. „Polysiloxanová složka s vinylem jako funkční skupinou“ a „polysiloxanová složka“, které mají být sesítčny, jsou míněny jako kopolymery s polysiloxany mající viny lové a vinylem končící substituenty.
Pro sesítění je počet složek s výhodou takový, že poměr molámího množství hydridů křemíku ke dvojným vazbám je alespoň 1.
Jak bylo uvedeno výše, může být elastomer vyroben sesítěním jednoho samotného polymeru na io bázi siloxanu se substituenty fluoru nebo sesítěním směsi siloxanového polymeru bez substituentů fluoru a polymeru na bázi siloxanu se substituenty fluoru. Termín „polysiloxanová složka s vinylem jako funkční skupinou“ může být tedy směs obsahující polymer na bázi siloxanu bez substituentu fluoru a polymeru na bázi siloxanu se substituenty fluoru, kde uvedený polymer obsahuje 3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
Případně „polysiloxanová složka s vinylem jako funkční skupinou“ může být samostatným polymerem na bázi siloxanu se substituenty fluoru, kde uvedený polymer obsahuje 3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
Dále, tak zvaný kompatibilizér může být smíchán s výše uvedenými složkami. Kompatibilizér je typický blokový kopolymer polymeru bez substituentu fluoru a polymeru se substituenty fluoru.
Síťující činidlo s hydridem křemíku jako funkční skupinou je s výhodou polysiloxan s hydridovou funkční skupinou, který může být lineární, rozvětvený nebo kruhový. Síťující siloxanové činidlo s hydridovou skupinou může také obsahovat trifluorpropylové skupiny.
S výhodou je jako polymer na bázi siloxanu se substituenty fluoru používán PDMS polymer, v němž přibližně 50 % methylových skupin bylo nahrazeno 3,3,3-trifluorpropylovými skupinami.
Plnivo, například amorfní silika, se přidává k viny lové funkční složce před sesítěním.
V případě, že je elastomer vytvořen sesítěním polymemích složek za přítomnosti peroxidového katalyzátoru, může být polymemí složkou směs obsahující polymer na bázi siloxanu bez fluorových substituentů a polymer na bázi siloxanu se substituenty fluoru obsahující 3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek. Polymemí složka může být i samostatnou makromolekulovou na bázi siloxanu se substituenty fluoru, který obsahuje
3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
Katalyzátorem sesítění je katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, nejčastěji platinový komplex v alkoholu, xylen, divinyl siloxan nebo cyklický vinylsiloxan. Komplex Pt(Oý-divinyltetra40 methyidisiloxanu je obzvlášť vhodným katalyzátorem.
Různé typy zařízení
Zařízením může být jakékoli zařízení vhodné pro podávání účinné látky v kontrolovaném množství po dlouhý časový úsek. Zařízení může mít různé tvary a různou podobu pro podávání účinné látky v kontrolovaném množství do různých částí těla. Vynález tedy zahrnuje zařízení pro vnitřní i vnější podávání léku, například náplasti na kůži a implantáty pro uvolňování léčebných látek v tělních tkáních.
Podle výhodného provedení je zařízením implantát pro podkožní umístění.
Konstrukce jádra
Jádro zařízení se může skládat z účinné látky jako takové v tekuté nebo krystalické formě nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Většinou je jádrem elastomemí matrice jako
PDMS elastomer v němž je lék rozptýlen.
Další alternativou je vytvoření matrice jádra z nového elastomeru, kterým je elastomer na bázi siloxanu obsahující 3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
Terapeuticky účinná látka
Vhodnou terapeuticky účinnou látkou bývá hormon, ale může jí být i jiná látka. Nejvýhodnějšími hormony jsou androgeny, například 7-a-methyl-19-nortestosteron (MENT), 7-a-methyl-19nortestosteronacetát (MENT Ac), testosteron, metandroil, oxymetolon, metanedion, oxymesteio ron, nordrolonfenylpropinát, noretandrolon a jejich farmaceuticky přijatelné estery. Obzvlášť vhodné jsou 7-a-methy 1-19-nortestosteron (MENT), 7-a-methy 1-19-nortestosteronacetát (MENT Ac).
Nejvýhodnějším zařízením podle vynálezu je implantát pro podkožní použití a podávání MENT nebo MENT Ac v kontrolovaných množstvích dlouhodobě. Takový implantát může být použit jak pro mužskou antikoncepci, tak pro léčbu benigního zvětšení prostaty a dalších poruch způsobených hormonální poruchou, jako je hypogonadismus a mužská menopausa. V mužské antikoncepci je progestin kombinován s androgeny (MENT nebo MENT Ac). Implantát může tedy obsahovat směs androgenu a progestinu.
Tvorba implantátů
Implantáty mohou být podle tohoto vyráběny podle běžných postupů. Terapeuticky účinná látka je smíchána s polymerem tvořícím matrici jádra, například s PDMS, upraveny do požadovaného tvaru formováním, odléváním, vytlačováním nebo jinou vhodnou metodou. Membrána je aptiko25 vána na jádro podle známých metod, například mechanické potažení, zahřátí a tím vzedmutí a nebo namáčení. Je uveden odkaz na US patenty US 3 832 252, US 3 854 480 a US 4 957 119. Obzvlášť vhodná metoda pro přípravu implantátů je uvedena ve finském patentu FI979 477. Tento patent uvádí technologii vytlačování, kdy předem vyrobené tyčky obsahující účinnou složku jsou pokryty vnější membránou. Každá taková tyčka je například následována další tyčkou bez účinné složky. Vytvořené vlákno je rozřezáno v místech, která neobsahují aktivní látku. Tímto způsobem se dosáhne toho, že není potřeba speciálně uzavírat konce implantátu. Podrobněji je tento vynález popsán v následujících nelimitujících příkladech.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 ukazuje denní in vitro uvolňované množství MENT ze sady implantátů v nichž membrána obsahovala různá množství 3,3,3-trifluorpropylových substituentů,
Příklady provedeni vynálezu
Experimentální část
Vynález je dále podrobněji popsán v následujících příkladech.
Byly připraveny elastomemí membrány různých typů (A-E). Typ A představuje elastomer vyrobený sesítěním ze směsi obsahující polymery na bázi siloxanu (stupeň substituce 3,3,3-trifluorpropylu odpovídá 49,5 %) a polymery na bázi siloxanu bez substituentů fluoru za přítomnosti peroxidového katalyzátoru. Byly připraveny tri různé směsi s různým množstvím polymeru se substituenty fluoru (příklad 1). Typ B (příklady 2 a 3) představuje eleastomer vyrobený sesítěním so z jediného polymeru na bázi siloxanu se substituenty fluoru za přítomnosti peroxidového katalyzátoru. Typ C (příklad 4) představuje elastomer vyrobený sesítěním ze směsi obsahující polymery na bázi siloxanu se substituenty fluoru (stupeň substituce 3,3,3-trifluorpropylu odpovídá 30%) a polymery na bázi siloxanu bez substituentů fluoru za přítomnosti peroxidového katalyzátoru. Typ D (příklad 5) představuje elastomer vyrobený z jediného typu polymeru na bázi siloxanu se substituenty fluoru hydrosilací. Typ E (příklad 6) představuje elastomer vyrobený ze směsi obsahující polymery na bázi siloxanu se substituenty fluoru (stupeň substituce 3,3,3trifluorpropylu 49,5 %) a polymery na bázi siloxanu bez substituentů fluoru hydrosilací,
Příklad 1
Elastomery typu A s různými množstvími polymerů se substituenty fluoru.
Série 50 hmotn. dílů [a dále 25 a 75] silikou plněného poly(trifluorpropylmethylsiloxan-coio viny Imethy Isiloxanu) a 50 hmotn. dílů [a 75 a 25 podle pořadí] silikou plněného poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxanu) a 1,2 hmotnostních dílů dibenzoylperoxid-polydimethylsiloxanové pasty bylo smícháno pomocí mlýnku opatřeného dvěma válečky. Směs byla tvrzena 5 minut při teplotě 115 °C termálním lisem, aby bylo dosaženo 0,4 mm silných membrán, které byly poté vystaveny na 2 hodiny teplotě 150 °C.
Příklad 2
Elastomer typu B.
V mlýnku opatřeném dvěma válečky bylo smícháno 100 hmotn. dílů silikou plněného poly(tri20 fluorpropylmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan-co-vinylmethylsíloxanu) (obsah trifluorpropylmethylsiloxanových jednotek je 60 mol %, množství trifluorpropylových substitučních skupin je 30%) a 1,2 hmotn. dílů dibenzoylperoxid-polydimethylsiloxanové pasty. Směs byla tvrzena 5 minut pri teplotě 115 °C termálním lisem, aby bylo dosaženo 0,4 mm silných membrán, které byly poté vystaveny na 2 hodiny teplotě 150 °C.
Příklad 3
Elastomer typu B.
V mlýnku opatřeném dvěma válečky bylo smícháno 100 hmotn. dílů silikou plněného poly(tri30 fluorpropylmethylsiloxan-<o-dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxanu) (obsah trifluorpropylmethylsiloxanových jednotek 99 mol %, množství trifluorpropylových substitučních skupin je 49,5 %) a 1,2 hmotn. dílů díbenzoylperoxid-polydimethylsiloxanové pasty. Směs byla tvrzena 5 minut pri teplotě 115 °C termálním lisem, aby bylo dosaženo 0,4 mm silných membrán, které byly poté vystaveny na 2 hodiny teplotě 150 °C.
Příklad 4 Elastomer typu C.
V mlýnku opatřeném dvěma válečky bylo smícháno 50 hmotn. dílů silikou plněného fluorsubsti40 tuovaného polysiloxanu z příkladu 2, 50 hmotn. dílů silikou plněného póly (dimethy lsiloxan-covinylmethyIsiloxanu) a 1,2 hmotn. dílů dibenzoylperoxid- polydimethylsiloxanové pasty. Směs byla tvrzena 5 minut při teplotě 115 °C termálním lisem, aby bylo dosaženo 0,4 mm silných membrán, které byly poté vystaveny na 2 hodiny teplotě 150 °C.
Příklad 5
Elastomer typu D.
Mixérem se dvěma komorami bylo smícháno 100 hmotn. dílů silikou plněného poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxanu) (stupeň substituce 3,3,3- triťluorpropylu je 49,5 %), a
0,04 hmotn. dílů Pt(O)-divinyltetramethyl-siloxanového komplexu, 0,05 hmotn. dílů 1 -ethinylCl 301089 B6
1-cyklohexanolu a 1,0 hmotn. dílů síťujícího činidla s hydridem křemíku. Směs byla tvrzena 5 minut při teplotě 115 °C termálním lisem, aby bylo dosaženo 0,4 mm silných membrán.
Příklad 6
Elastomer typu E.
Mixérem se dvěma komorami bylo smícháno 50 hmotn. dílů silikou plněného polysiloxanu se substituenty fluoru z příkladu 5, 50 hmotn. dílů silikou plněného poly(dimethylsiloxan-coto vinylmethylsiloxanu), 0,04 hmotn. dílů Pt(O>-divÍnyltetramethyl-siloxanového komplexu, 0,05 hmotn. dílů 1-ethinyl-1-cyklohexanolu a 1,0 hmotn, díl síťujícího činidla s hydridem křemíku.
Směs byla tvrzena 5 minut při teplotě 115 °C termálním lisem, aby bylo dosaženo 0,4 mm silných membrán.
Studium prostupnosti membrán
Zkoumal se průnik různých léků přes elastomery typu A, B a C, které byly popsané výše. V testech průniku byl použit přístroj popsaný v publikaci Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systematic Medications, Marcel Dekker inc. New Yourk and Basel 1987, strana 173.
Tok léků (průnik) přes membrány byl měřen pomocí difuzní buňky se dvěma komorami při 37 °C (spojené difuzní komory, Crown Gíass Company). Přístroj se skládal ze dvou soustředných komor (donomí a receptomí komory), které byly odděleny zkoumanou elastomemí membránou. Donomí a receptomí komory byly obě pokryty pláštěm a tepelně kontrolovány vnější cirkulující lázní a každá z těchto částí obsahovala magnetické míchadlo. Roztok léku a rozpouštědlo (bez léku) byly přidány do donomí a receptomí komory. V každém, předem stanoveném časovém intervalu byl odebrán vzorek z receptomí komory a nahrazen stejným objemem rozpouštědla. Množství léku, které proniklo přes membránu bylo měřeno pomocí HPLC. Ve všech měřeních byla tloušťka membrány (0,4 mm) a povrchová oblast membrány konstantní.
Byl zkoumán relativní průnik různých léků různými elastomemími membránami. Výsledky jsou ukázány v následujících tabulkách. Srovnávací membrána je vyrobena z elastomeru, který je kopolymerem dimethylsiloxan-vinylmethylsiloxanu, kteiý obsahuje silíku jako plnivo. V tabulkách uvedený termín „stupeň substituce trifluorpropylu, %“ má stejný význam jako v předchozím textu a procenta znamenají substituenty na atomech Si v siloxanových jednotkách elastomeru,
| 35 | jako jsou 3,3,3-trifluorpropylové substituenty. Lék 1: Gestoden | ||
| Typ eleastomeru | stupeň substituce trifluorpropylu % | relativní průnik | |
| 40 | Srovnávací | 0 | 1 |
| A | 7 | 0,63 | |
| A | 16 | 0,37 | |
| A | 29,5 | 0,18 | |
| B | 30 | 0,45 | |
| 45 | B Lék 2: Nestoron™ | 49,5 (16-methylen-17-a-acetoxy-19-norprogesteron) | 0,06 |
| Typ elastomeru | stupeň substituce trifluorpropylu % | relativní průnik | |
| 50 | Srovnávací | 0 | 1 |
| B | 49,5 | 0,29 |
Lék 3 : MENT (7-a-methyl-19-nortestosteron)
Typ elastomeru stupeň substituce trifluorpropylu %
49,5 relativní průnik
0,09
Srovnávací
B
| Lék 4 : MENT Ac (7-a-methyl-l9-nortestosteronacetát) | |
| Typ elastomeru | stupeň substituce trifluorpropylu % |
| Srovnávací | 0 |
| A | 7 |
| A | 16 |
| A | 29,5 |
| B | 49,5 |
| Lék 5 : Levonorgestrel | |
| Typ elastomeru | stupeň substituce trifluorpropylu % |
| Srovnávací | 0 |
| B | 20 |
| B | 30 |
| B | 49,5 |
| C | 11 |
relativní průnik
0,59
0,49
0,28
0,20 relativní průnik l
0,77
0,41
0,05
0,73
Výše popsaný elastomer je používán buď jako membrána, nebo jako matrice pro kontrolu průniku léků.
Testy průniku léků ukazují, že elastomer je velmi vhodný pro kontrolovaný průnik léků s hormonálními účinky.
Elastomer je velmi vhodný pro uvolňování léků s hormonálními účinky jako jsou androgeny, antiprogestiny a progestiny.
Příprava implantátů, které obsahují MENT jako účinnou látku
Vyrobené implantáty se skládají ze tří částí: jádra obsahujícího MENT v polymemí matrici, membrány kryjící jádro a silikonových adhesivních koncových víček.
Příprava membrány
Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinyímethylsiloxan) používaný v dále popisovaných tes40 těch implantátu je kopolymer s obsahem trifluorpropylmethylsiloxanových jednotek téměř 100 molámích procent, což odpovídá téměř 50 % stupni substituce křemíku.
[100] 50 hmotn. dílů sílikou plněného polyftrifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxanu), [0] 50 hmotn. dílů sílikou plněného poly(dimethylsiloxan-tO-vinylrnethylsiloxanu) a 1,2 hmotn. dílů dibenzoylperoxid-poly(dimethylsiloxanové) pasty bylo smícháno pomocí mlýnku opatřeném dvěma válečky. Směs byla vytlačena do formy ve tvaru trubičky s tloušťkou stěn 0,2 mm a vytvrzena zahříváním. Membrána byla poté vystavena na 2 hodiny teplotě 150 °C a pak nařezána na 50 mm kousky.
so Jako srovnávací byl použit implantát s membránou z komerčně dostupného PDMS. Polymer matrice jádra byl také PDMS.
Příprava jádra
100 hmotn. dílů poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxanu), 1 díl poly(hydrogenmethylsiloxan-cčJ-dimethylsiloxanového) síťujícího Činidla, 0,05 dílu 1-ethinyl-l-cyklohexanolového inhibitoru, 0,1 dílu Pt(0)-divinyltetramethylsiloxaiiového komplexu (obsah platiny 1 % hmotn.) a 100 hmotn. dílů MENT bylo smícháno ve dvoukomorovém mixem. Směs byla odlita do formy z nerezové oceli pokryté PTFE, ta byla zahřívána při 115 °C, 30 minut. Jádra byla odstraněna, ochlazena a nařezána na 40 mm dlouhé kousky.
Příprava implantátu ΐϋ 50 mm velké kousky membrány byly vzduty cyklohexanem a do nich byla vložena jádra obsahující MENT. Cyklohexan se nechal vypařit a konce implantátů byly uzavřeny silikonovým lepidlem. Po 24 hodinách byly konce uříznuty na 2 mm koncová víčka.
Test uvolňování léku
Míra uvolňování léku z implantátu byla měřena in vitro následovně:
Implantáty byly připojeny k držáku z nerezové oceli ve vertikální pozici a držáky s implantáty byly umístěny do skleněných lahví obsahujících 75 ml rozpouštěcího média. Skleněné láhve byly třepány ve vodní třepačce 100 otáček za minutu 37 °C. Rozpouštěl médium bylo odstraněno a nahrazeno čerstvým rozpouštěcím médiem v předem určených intervalech a uvolněný lék byl analyzován pomocí HPLC. Koncentrace rozpouštěcího média a okamžik výměny (odebrání a doplnění média) byly zvoleny tak, aby bylo zachováno ponoření implantátů během testu. Výsledky
Obr. 1 ukazuje rychlost uvolnění in vitro MENT ze série implantátů během dne, v nichž membrána obsahovala různé množství 3,3,3-trifluorpropylových substituentů. Křivka označená kosočtvercem patří membráně z polymeru, který neobsahoval žádné 3,3,3-trifluorpropylové substituenty (což je normální PDMS). Čtverečkem označená křivka se týká membrány s 16% stupněm substituce (to znamená, že 16 % substituentů na atomech křemíku v siloxanových jednotkách elastomeru membrány jsou 3,3,3-trifluorpropylové skupiny); a X označená křivka se týká membrány se 49,5% stupněm substituce (definováno výše). Takže, experimenty jasně ukazují silný zpomalující účinek způsobený zavedením 3,3,3-trifluorpropylových substituentů do polymeru membrány. Dále obrázek ukazuje, že rychlost uvolňování MENT z implantátů, u kterých byl použit nový elastomer při tvorbě membrány, zůstává stejný po velmi dlouhou dobu, zatímco rychlost uvolňování MENT z implantátů s normální PDMS membránou s časem klesá.
Podle této technologie mohou být připraveny implantáty pro dlouhodobé použití obsahující androgeny, především MENT a MENT Ac.
Pro odborníky v oboru bude zřejmé, že existují i další provedení a že nejsou nad rámec vynálezu.
Popsaná provedení jsou tedy ilustrativní a neměla by být chápána jako omezující.
Claims (9)
1. Zařízení pro řízené uvolňování terapeuticky účinné látky, zvláště androgenu, po delší časový úsek, přičemž zařízení obsahuje jádro obsahující terapeuticky účinnou látku a membránu obklopující jádro, kde membrána je vyrobena z elastomeru na bázi siloxanu obsahujícího 3,3,350 trifluorpropylové skupiny vázané na atomy křemíku siloxanových jednotek, vyznačující se tím, že 1 až méně než 50 % substituentů navázaných na atomy křemíku siloxanových jednotek v elastomeru tvoří 3,3,3-trifluorpropylové skupiny, a zeje elastomer vyroben buď
i) ze směsi polymerů obsahující a) polymer na bází siloxanu bez substituentů fluoru a b) polymer na bázi siloxanu se substituenty fluoru, který obsahuje 3,3,3-trifluorpropylové skupiny vázané na atomy křemíku siloxanových jednotek, nebo i i) ze samostatného siloxanového polymeru obsahujícího 3,3,3-trifluorpropylové skupiny vázané 5 na atomy křemíku siloxanových jednotek, přičemž samostatný polymer nebo směs polymerů jsou sesítěny tak, aby tvořily elastomer.
2. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že je implantovatelným zařízením pro podkožní dodávání aktivní látky,
3. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs polymerů je směsí a) poly(dimethylsiloxanu) a b) poly(dimethylsiloxanu), u něhož méně než 50 % methylových skupin vázaných na atomy křemíku siloxanových jednotek bylo nahrazeno 3,3,3-trifluorpropylovými skupinami.
4. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro je tvořeno elastomemí matricí, v níž je rozptýlena terapeuticky účinná látka.
5. Zařízení podle nároku4, vyznačující se tím, že elastomerem jádra je poly20 (dimethylsiloxan).
6. Zařízení podle nároku4, vyznačující se tím, že elastomer tvořící jádro je elastomer na bázi siloxanu obsahující 3,3,3-trifluorpropylové skupiny navázané na atomy křemíku siloxanových jednotek.
7. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeuticky účinnou látkou je androgen.
8. Zařízení podle nároku 7, vyznačující se tím, že androgen je 7-a-methyI-1930 nortestosteron nebo 7-a-methyl-19-nortestosteronacetát, přičemž zařízení je implantát pro podkožní použití.
9. Zařízení podle kteréhokoli předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že elastomer obsahuje plnivo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/190,607 US6117442A (en) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011571A3 CZ20011571A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ301089B6 true CZ301089B6 (cs) | 2009-11-04 |
Family
ID=22702035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011571A CZ301089B6 (cs) | 1998-11-12 | 1999-10-26 | Zarízení pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání androgenu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117442A (cs) |
| EP (1) | EP1128810B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003521456A (cs) |
| KR (1) | KR20010075699A (cs) |
| CN (1) | CN1367682A (cs) |
| AR (1) | AR021153A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241338T1 (cs) |
| AU (1) | AU769229B2 (cs) |
| BG (1) | BG65009B1 (cs) |
| BR (1) | BR9915327A (cs) |
| CA (1) | CA2351064A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170475A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301089B6 (cs) |
| DE (1) | DE69908399T2 (cs) |
| DK (1) | DK1128810T3 (cs) |
| EE (1) | EE05415B1 (cs) |
| ES (1) | ES2201794T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048769A1 (cs) |
| HU (1) | HU228191B1 (cs) |
| ID (1) | ID29339A (cs) |
| IL (2) | IL142524A0 (cs) |
| NO (1) | NO20012046L (cs) |
| NZ (1) | NZ511214A (cs) |
| PE (1) | PE20001365A1 (cs) |
| PL (1) | PL194873B1 (cs) |
| PT (1) | PT1128810E (cs) |
| RU (1) | RU2226388C2 (cs) |
| SK (1) | SK285073B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000028967A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103299B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063395A (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-16 | Leiras Oy | Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens |
| WO2001085132A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Leiras Oy | Drug delivery device, especially for the delivery of levonorgestrel |
| US6299894B1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-10-09 | Leiras Oy | Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene |
| AU2002313517B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-09-06 | Bayer Schering Pharma Oy | Drug delivery system |
| EP1438942A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-07-21 | Schering Oy | An otorhinological drug delivery device |
| US8541028B2 (en) | 2004-08-04 | 2013-09-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| EP3566742A1 (en) | 2005-10-13 | 2019-11-13 | Synthes GmbH | Drug-impregnated encasement |
| EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| EP2476409A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | Université Catholique De Louvain | Implant comprising a core and a tube encasing the core |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
| TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
| USD718435S1 (en) | 2012-05-30 | 2014-11-25 | Medicines360 | Intrauterine insertion device |
| EP3010560B1 (en) | 2013-06-21 | 2020-01-01 | DePuy Synthes Products, Inc. | Films and methods of manufacture |
| KR20200059224A (ko) * | 2017-09-27 | 2020-05-28 | 베이어 오와이 | 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법 |
| US11571328B2 (en) | 2018-04-09 | 2023-02-07 | Medicines360 | IUD insertion devices |
| US20200261258A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-20 | Medicines360 | Devices, systems, methods and kits for insertion and removal of iuds |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| EP0303306A1 (en) * | 1987-08-08 | 1989-02-15 | Akzo N.V. | Contraceptive implant |
| US4952419A (en) * | 1987-08-31 | 1990-08-28 | Eli Lilly And Company | Method of making antimicrobial coated implants |
| US5733565A (en) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Male contraceptive implant |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| IT8702928A0 (it) * | 1987-07-22 | 1987-07-22 | Alga Di Giudici Angelamaria & | Friggitrice con cestello rotante secondo un asse orizzontale. |
| RU2091081C1 (ru) * | 1990-04-02 | 1997-09-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Абсорбирующая полимерная композиция |
| JPH07216233A (ja) * | 1992-09-21 | 1995-08-15 | Toray Dow Corning Silicone Co Ltd | フルオロシリコーンゴム組成物 |
-
1998
- 1998-11-12 US US09/190,607 patent/US6117442A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-25 CO CO99067288A patent/CO5170475A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 PT PT99954019T patent/PT1128810E/pt unknown
- 1999-10-26 JP JP2000582015A patent/JP2003521456A/ja active Pending
- 1999-10-26 ES ES99954019T patent/ES2201794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 PL PL356658A patent/PL194873B1/pl unknown
- 1999-10-26 SK SK515-2001A patent/SK285073B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 CZ CZ20011571A patent/CZ301089B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 HK HK03101021.8A patent/HK1048769A1/zh unknown
- 1999-10-26 KR KR1020017006009A patent/KR20010075699A/ko not_active Withdrawn
- 1999-10-26 DK DK99954019T patent/DK1128810T3/da active
- 1999-10-26 WO PCT/FI1999/000886 patent/WO2000028967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 NZ NZ511214A patent/NZ511214A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AU AU10487/00A patent/AU769229B2/en not_active Ceased
- 1999-10-26 ID IDW00200101067A patent/ID29339A/id unknown
- 1999-10-26 CA CA002351064A patent/CA2351064A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-26 BR BR9915327-0A patent/BR9915327A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 IL IL14252499A patent/IL142524A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-26 EP EP99954019A patent/EP1128810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 EE EEP200100255A patent/EE05415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 DE DE69908399T patent/DE69908399T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 CN CN99813194A patent/CN1367682A/zh active Pending
- 1999-10-26 HU HU0202666A patent/HU228191B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AT AT99954019T patent/ATE241338T1/de active
- 1999-10-26 RU RU2001116118/15A patent/RU2226388C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 AR ARP990105744A patent/AR021153A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-10 PE PE1999001234A patent/PE20001365A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-10 IL IL142524A patent/IL142524A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-23 ZA ZA200103299A patent/ZA200103299B/en unknown
- 2001-04-26 NO NO20012046A patent/NO20012046L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-11 BG BG105500A patent/BG65009B1/bg unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| EP0303306A1 (en) * | 1987-08-08 | 1989-02-15 | Akzo N.V. | Contraceptive implant |
| US4952419A (en) * | 1987-08-31 | 1990-08-28 | Eli Lilly And Company | Method of making antimicrobial coated implants |
| US5733565A (en) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Male contraceptive implant |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301609B6 (cs) | Prostredek pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání progestinu a estrogenu | |
| AU781555B2 (en) | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties | |
| CZ301089B6 (cs) | Zarízení pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání androgenu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151026 |