JP6456935B2 - フィルム及び製造方法 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、「Ｆｉｌｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」と題する２０１３年６月２１日出願の米国仮特許出願第６１／８３７，７１６号の利益を主張するものである。

（参照による援用）
２００８年４月８日出願の米国特許出願第１２／０８９，５７４号は、２００６年１０月１２日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４００３８号の国内段階出願であり、これら両出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１２年１２月２７日出願の米国特許出願第１３／７２７，６８２号は、「Ｆｉｌｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」と題する２０１１年１２月２８日出願の米国仮特許出願第６１／５８０，６７９号の利益を主張するものであり、これら両出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本開示は、概して、フィルム（例えば、ポリマーフィルム）及び製造方法に関し、少なくともいくつかの実施形態では、穿孔フィルム及び医学的使用方法に関する。

高エネルギー下肢骨折は、軍事及び民間状況の両方における約１４％〜６０％の範囲の手術部位感染（ＳＳＩ）及び骨髄炎率に関連している。そのような骨折の治療のための現在の基準は、典型的には、骨折部固定のための金属インプラント（プレート及びスクリュー又は釘）の使用を含み、これは、骨折部位内に金属を入れ込む潜在的な不利点を有する。これらの金属インプラントは、バクテリアが身体の免疫系から隔離されたまま留まることのできる、バクテリアの接着及びバクテリアのバイオフィルムの形成のための部位として機能し、手術部位感染をもたらす場合がある。

創傷感染に対する予防法としての静脈内（ＩＶ）抗生物質の使用が標準的になっているが、ある特定の種類の整形外科外傷の感染率は依然として高いままである。全身性抗生物質は、創傷部位における局所的循環障害が原因で十分な濃度でインプラント表面に到達しない場合があり、バクテリアのバイオフィルム形成は非常に急速な場合がある。バイオフィルムに基づく感染は、全身性抗生物質療法及び宿主の免疫系に抵抗性があるだけでなく、典型的には、感染したインプラントを除去するための更なる手術を必要とする。

局所送達される抗生物質は、必要な場所に高濃度の抗生物質を送達し、インプラント表面上のバイオフィルムの発達を防止するために使用されることができるため、ＳＳＩ、特に高エネルギー骨折に関連するものを低減する見込みがある。動物における複数の研究は、手術直後のある期間にわたってインプラント表面がバクテリアによるコロニー形成から保護され得る場合、その後の感染率が著しく低減され得ることを実証している。

外科医は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）セメント、ビーズ、ゲル、及びコラーゲンスポンジを含む、抗生物質（典型的にはアミノグリコシド及び／又はバンコマイシン）の局所送達のための様々な製品を使用している。しかしながら、ある特定の状況、例えば当該部位において場所を取り、創傷閉鎖を困難にする場合では、これらの抗生物質治療は実用的ではなく、他の状況では、その除去のために別個の手術を必要とする場合がある。

感染は、整形外科手術又は外傷手術における大きな挑戦を表す。無菌法及び消毒法のような予防的対策にもかかわらず、手術部位は依然として、局所性病原体が毒性になり感染を引き起こすアクセスの部位である。

埋め込み型デバイスを抗生物質などの薬物でコーティングすることは、感染を低減させるために有効である。しかしながら、インプラント及び他の医療デバイスの数の多さ、大きさ、及び形状を考えると、各デバイスにコーティングを提供する規制的、財政的、かつ物流的負担は莫大である。鎮痛剤、抗悪性腫瘍剤、及び成長促進物質などのコーティング内で使用するための追加の薬物を考慮すると、この問題は増幅する。

本開示の実施形態は、ポリマーフィルムを対象とし、いくつかの実施形態では、穿孔ポリマーフィルム及びそれを作製する新規の流延方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本フィルムは、埋め込み型医療デバイスと共に使用されるためのものであるが、本フィルムは、いかなる用途で使用されてもよい。

現在存在する穿孔フィルムを形成する商業的な方法は、概して、第１の工程として固形フィルムを形成すること、第２の工程として次に該フィルムに穿孔すること、又は孔を開けることを伴う。本明細書に記載される実施形態のうちの少なくともいくつかの利点は、フィルムが形成されると同時にフィルムの孔又は開口が形成されることである。これは、形成されるポリマーフィルムが非常に薄く、その後の取り扱い若しくは加工に起因する損傷の危険性がある場合、又は、フィルムの厚さ及び／若しくは強度により、フィルムを損傷することなく従来の方法によって穿孔又は切断することが困難になる場合、有用であり得る。そのようなプロセスは、ポリマー溶液がその後の穿孔工程によって損傷し得る活性剤を含有する場合にも有利であり得る。活性剤は、当業者に既知の種類の抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、及び駆虫剤のうちの１つ又は２つ以上を含む抗菌剤などの薬物、又は、抗炎症薬、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、成長因子などの任意の好適な代替的な活性剤であり得る。

本開示の実施形態はまた、典型的には大量生産のために設計された連続プロセスである従来の方法によって経済的に作製するには少なすぎると見なされるような量の流延フィルムを作製するために有用であり得る。本開示の少なくともいくつかの実施形態の更なる利点は、流延シートに形成される開口（又は穿孔）が複雑な形状を有し得ることである。本開示のある特定の実施形態の更なる利点は、フィルムの少なくとも１つの側面が、いくつかの実施形態では摩擦を増加（又は低減）させ、かつ改善された触感をもたらす、非平面的表面を有するように形成され得ることである。本開示のこれらの利点並びに他の利点は、以下に更に詳細に記載される。

一実施形態では、可撓体であって、第１の表面及び反対側の第２の表面を有するフィルム（例えば、ポリマーフィルム）であって、該フィルムが、第１の表面から第２の表面まで延在する複数の開口と、複数の開口のそれぞれが複数の隆起縁のうちの１つによって包囲されるように第１の表面から突出する複数の隆起縁と、を有する、フィルムを備える、可撓体がある。好ましい実施形態では、本フィルムは、ポリマー材料からなる（即ち、ポリマーフィルム）。一実施形態では、本フィルムは単一層を備え、別の実施形態では、本フィルムは、複数の層、例えば、２つの層、３つの層、４つの層、最大７つの層などの、２つ又は３つ以上の層を備え得る。ある特定の実施形態では、本フィルムは接着剤層を備え得、例えば、本フィルムの第１の表面若しくは第２の表面、又はその両方が、接着剤層を備え得る。別の実施形態では、該層のうちの１つ又は２つ以上は、薬物含有層及び／又は薬物放出のための速度制御層（その中に含有される薬物を有するか若しくは有しない）であり得る。

一実施形態では、ポリマー材料は、生体再吸収性（bioresorbable）ポリマーを含む。一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、ポリエステル又はポリエステルの配合物（総じて「ポリエステル」）並びにそのコポリマー及び誘導体を含む。ある特定の好ましい実施形態では、ポリエステル（複数可）は加水分解性である。好適なポリエステルとしては、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリカプロラクトンを挙げることができる。一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ラクチド、及びカプロラクトンのコポリマーである。

一実施形態では、第１の表面は、複数の隆起した突出縁間に延在する連続した平面部分を含む。一実施形態では、複数の隆起した突出縁はそれぞれ、連続した平面部分から約０．１ｍｍ〜約１．０ｍｍ隆起している外縁部を有する。一実施形態では、本ポリマーフィルムは、複数の個別の溶出薬物構成成分を含み、本ポリマーフィルムは、本可撓体の埋め込み後の異なる期間で複数の個別の薬物構成成分を溶出するように構成される。更なる実施形態では、本可撓体は、ポリマーフィルムをスリーブへと形成するように構成された少なくとも１つの結合部を備える。一実施形態では、本ポリマーフィルムは、第１の平面方向における第１の引張強度、及び第１の平面方向に対して直角である第２の平面方向における第２の引張強度を有し、第１の引張強度は、第２の引張強度と実質的に等しい。一実施形態では、本ポリマーフィルムは、０．０６ｍｍ以下の公称厚さを有する。一実施形態では、第１の表面は、第２の表面の第２の触感とは異なる第１の触感を有する。

別の実施形態では、ポリマー溶液を、成形型の底部から延在する複数の突出部を有する片面成形型に入れることを含む、ポリマーフィルムを生成する方法がある。ある特定の実施形態では、ポリマー溶液は、成形型全体にわたるポリマーの助力のない流動を阻害する粘度を特徴とする。本プロセスは、ポリマー溶液を複数の突出部のそれぞれの周囲に付勢することと、ポリマー溶液を凝固させることと、を更に含む。一実施形態では、成形型は、複数の突出部のそれぞれの高度と実質的に等しい高度まで延在する外周形状を含む。一実施形態では、付勢することは、ブレード、棒、スキージ、又はローラーなどの付勢器具で外周形状及び複数の突出部全体を延伸して、ポリマー溶液が実質的に均一な厚さを有するようにポリマー溶液を複数の突出部の周囲及び成形型全体に流動させることを含む。一実施形態では、突出部の外表面の少なくとも一部、例えば突出部の上部は、延伸後、ポリマー溶液を実質的に含まない。一実施形態では、ポリマー溶液を入れる工程は、ポリマー溶液の一部が外周形状及び突出部の高度を超えるように成形型にポリマー溶液を堆積させることを含む。また更なる実施形態では、方法工程のうちの１つ又は２つ以上は、複数の層、例えば、２つの層、３つの層、４つの層、最大７つの層などの、２つ又は３つ以上の層を備えるフィルムが生成され得るように、繰り返されてもよい。ある特定の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を、第１のポリマー溶液を覆うように成形型に入れる工程と、１つ又は２つ以上のポリマー溶液を複数の突出部のそれぞれの周囲に付勢する工程と、を更に含む。これらの工程は、ポリマー溶液を凝固させる工程の前、間、又は後に起こり得る。したがって、本方法の一実施形態によると、成形型に入れられる１つ又は２つ以上のポリマー溶液のそれぞれは、成形型に次又はその後の追加のポリマー溶液を入れる工程の前、間、又は後に凝固し得る。一実施形態によると、１つ又は２つ以上のポリマー溶液は、凝固して接着剤層になることができるポリマー溶液を含み、別の実施形態によると、１つ又は２つ以上のポリマー溶液は、薬物放出のための速度制御層を構成する。

一実施形態では、ポリマー溶液を凝固させることは、ポリマー溶液の厚さを減少させることを含む。一実施形態では、ポリマー溶液を凝固させることは、複数の突出部のそれぞれの周囲に凝固したポリマーのメニスカスを形成することを含む。一実施形態では、成形型の底部から複数の突出部のそれぞれの頂部までの距離は、約０．３ｍｍ未満である。一実施形態では、ポリマー溶液は薬物を含有する。一実施形態では、ポリマー溶液は、９０℃未満の温度で溶媒、ポリマー、及び薬物を合わせることによって形成される。一実施形態では、外周形状は、成形型総面積を画定し、複数の突出部は、成形型総面積の少なくとも約１５％である面積を画定する。更なる実施形態では、本方法は、成形型から薬物溶出フィルムを剥離すること、又はさもなければ取り外すことを含む。

一実施形態では、ポリマー溶液は、架橋可能なプレポリマー溶液を含む。一実施形態では、凝固させる工程は、ＵＶ放射、温度変化、重合触媒、可溶性架橋剤、又はそれらの組み合わせをポリマー溶液に適用することにより、ポリマーを架橋することを含む。一実施形態では、ポリマー溶液は、個別の薬物単位を含む。一実施形態では、ポリマー溶液は、第１の溶媒及びポリマーを含み、凝固させる工程は、第１の溶媒がポリマー溶液から少なくとも実質的に除去され、ポリマーが薬物を含有するように凝固するように、第１の溶媒が可溶性であり、かつポリマー及び薬物が可溶性ではない第２の溶媒に、ポリマー溶液を曝露することを含む。

本明細書に開示されるポリマーフィルムは、手術部位に埋め込まれる医療用インプラントのバクテリアコロニー形成を含む、手術部位における微生物感染を阻害するために使用され得る。典型的には、本方法は、微生物阻害を必要とする手術部位を同定することと、活性剤（例えば、薬物）を含むポリマーフィルムと該手術部位を接触させることと、を含む。本方法はまた、微生物阻害を必要とする手術部位又は医療用インプラント上のゾーンを同定することと、例えばポリマーフィルムをインプラントに付着させることによって、ポリマーフィルムと医療用インプラントを接触させることと、手術部位に医療用インプラントを埋め込むことと、を含み得る。ポリマーフィルム及び医療用インプラントを接触させることは、手術時又はそれに近いとき、即ち、手術中に行われるため、外科医は、医療用インプラントの大きさ及び形状並びに対象患者に対する薬物要件に基づいて、ポリマーフィルムを接触する医療用インプラントと一致させることができる。

本ポリマーフィルム及び製造の方法に関する前述の「発明の概要」、並びに以下の実施形態の詳細な説明は、例示的な実施形態の添付の図面と共に読まれたときにより良く理解されるであろう。ただし、本発明は、図示された精密な配置及び手段に限定されるものでないことは理解されるべきである。

図中、
本開示の例示的な実施形態に従うフィルム（本事例ではポリマーフィルム）の一部の拡大された斜視概略図である。 本開示の例示的な実施形態に従うポリマーフィルムの開口の６０倍拡大写真である。 それぞれの埋め込み型医療デバイスと組み合わせた、図１Ｂのポリマーフィルムから形成された３つの例示的なスリーブの平面図である。 本開示の例示的な実施形態に従う成形型の一部の斜視図である。 図３Ａの成形型の頂面図である。 図３Ｂの線Ｃ−Ｃ付近で取られた、図３Ｂの成形型の断面側面図である。 図３Ｂに示される成形型の拡大された角部分である。 線３Ｅ−３Ｅに沿って取られた、図３Ｄに示される成形型の拡大された断面である。 図３Ａの成形型の一部分の拡大された斜視写真である。 本開示の別の例示的な実施形態に従う成形型の一部分の拡大された斜視写真である。 ポリマーが加えられた状態の図３Ａの成形型の概略側面断面図である。 ポリマーを成形型全体に延伸している延伸デバイスを示す、図４Ａに示される成形型の概略側面断面図である。 成形型全体に延伸され、凝固してポリマーフィルムを形成した後のポリマーを示す、図４Ａに示される成形型の概略側面断面図である。 別の実施形態に従う、成形型全体に延伸され、凝固してポリマーフィルムを形成した後のポリマーを示す、図４Ｃに示される成形型の概略側面断面図である。 更に別の実施形態に従う、成形型全体に延伸され、凝固してポリマーフィルムを形成した後のポリマーを示す、図４Ｃに示される成形型の概略側面断面図である。 本開示の例示的な実施形態に従う、自動流延装置の斜視図である。 成形型に加えられているポリマーを示す、図５の自動流延装置の斜視図である。 ポリマーを成形型全体に延伸している延伸デバイスを示す、図５の自動流延装置の斜視図である。 本開示の別の例示的な実施形態に従う成形型に加えられているポリマーの斜視図である。 ポリマーを成形型全体に延伸している延伸デバイスを示す、図８の成形型の斜視図である。 成形型から取り外されているポリマーフィルムを示す、図８の成形型の斜視図である。 １つの構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 別の構成で示される、図１に図示される種類の少なくとも１つのポリマーフィルムを含む、スリーブの頂面図である。 一実施形態に従う、図１１Ａ〜Ｊに図示されるスリーブのそれぞれのフィルムの一部の拡大された斜視図である。 図１１Ａ〜Ｊに図示されるスリーブのそれぞれの一部の拡大された頂面図、例えば図１１Ｅの領域１１Ｅ内の区域の頂面図などである。 図１１Ａ〜１１Ｊに示されるものなどのスリーブの継目の拡大図である。 本開示の例示的な実施形態に従うポリマーフィルムの降伏応力グラフである。 本開示の例示的な実施形態に従うポリマーフィルムの降伏点におけるひずみのグラフである。 本開示の例示的な実施形態に従うスリーブが食塩水溶液中に入れられるときの経時的な薬物放出の速度を示すグラフである。 本開示の例示的な実施形態に従うポリマーフィルムのインビトロ質量損失グラフである。 本開示の例示的な実施形態に従うポリマーフィルムのインビトロ分子量損失グラフである。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ａに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図１７Ａの線１７Ｂ−１７Ｂにおいて取られた、図１７Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図１７Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図１７Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図１７Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図１７Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図１７Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図１７Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｂに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図１８Ａの線１８Ｂ−１８Ｂにおいて取られた、図１８Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図１８Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図１８Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図１８Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図１８Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図１８Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図１８Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｃに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図１９Ａの線１９Ｂ−１９Ｂにおいて取られた、図１９Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図１９Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図１９Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図１９Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図１９Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図１９Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図１９Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｄに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図２０Ａの線２０Ｂ−２０Ｂにおいて取られた、図２０Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２０Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２０Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２０Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２０Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２０Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２０Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｅに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図２１Ａの線２１Ｂ−２１Ｂにおいて取られた、図２１Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２１Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２１Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２１Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２１Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２１Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２１Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｆに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図２２Ａの線２２Ｂ−２２Ｂにおいて取られた、図２２Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２２Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２２Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２２Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２２Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２２Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２２Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｇに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図２３Ａの線２３Ｂ−２３Ｂにおいて取られた、図２３Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２３Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２３Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２３Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２３Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２３Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２３Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｈに図示されるスリーブの一部の頂面、前面、右側斜視図である。 図２４Ａの線２４Ｂ−２４Ｂにおいて取られた、図２３Ａに図示されるスリーブの断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２４Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２４Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２４Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２４Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２４Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２４Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｉに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図２５Ａの線２５Ｂ−２５Ｂにおいて取られた、図２５Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２５Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２５Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２５Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２５Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２５Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２５Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 閉鎖構成で示される一対のフィルムを含む、図１１Ｊに図示されるスリーブの頂面、前面、右側斜視図である。 図２６Ａの線２６Ｂ−２６Ｂにおいて取られた、図２６Ａに図示されるスリーブの一部の断面立面図であり、フィルムが互いに部分的に分離されている開放構成でスリーブを示している。 図２６Ａに図示されるスリーブの頂面図である。 図２６Ａに図示されるスリーブの底面図である。 図２６Ａに図示されるスリーブの後面立面図である。 図２６Ａに図示されるスリーブの前面立面図である。 図２６Ａに図示されるスリーブの右側立面図である。 図２６Ａに図示されるスリーブの左側立面図である。 本開示の一実施形態に従う薬物含有ポリマーフィルムの存在下の様々なバクテリアについてのＣＦＵのｌｏｇ減少を示すグラフである。 本開示の実施形態に従う薬物含有ポリマーフィルムの存在下の最低有効濃度及び阻害ゾーンを示すグラフである。 本開示の一実施形態に従う薬物含有ポリマーフィルムの存在下のいくつかのバクテリアに対する阻害ゾーンを示すグラフである。

全体を通して同じ参照番号が同じ要素を示す図面を詳細に参照すると、図１Ａ及び３Ａでは、本開示の例示的な実施形態に従う、概して１０と指定されるポリマーフィルム、及び概して１８と指定される成形型が示されている。

図１Ａの実施形態を参照すると、フィルム１０（例えば、ポリマーフィルム）は、第１の表面１０ａと、横断方向Ｔに沿って第１の表面の反対側にある第２の表面１０ｂとを有する、可撓体１１である。図２にも図示されるように、可撓体１１、ひいてはフィルム１０は、横断方向Ｔに対して直角である横方向Ａに沿って互いに離間する第１の側面１０ｃ及び反対側の第２の側面１０ｄ、並びに横断方向Ｔ及び横方向Ａの両方に対して直角である長手方向Ｌに沿って互いに離間する第１の端部１０ｅ及び反対側の第２の端部１０ｆを画定する。一実施形態に従って、フィルム１０は、長手方向Ｌに沿う長さを画定するように長手方向Ｌに沿って伸長しており、横断方向Ｔに沿う厚さを画定し、横方向Ａに沿う幅を画定する。側面１０ｃ及び１０ｄ並びに端部１０ｅ及び１０ｆは、縁部を画定し得、組み合わせてフィルム１０の外側周辺部１３を画定し得る。

本フィルムは、ポリマー材料などの生物学的に適合性の材料の少なくとも１つの層を画定し得る。一実施形態では、フィルム１０は、生物学的に適合性の材料の単一の薄層から形成され得る。一実施形態では、フィルム１０は、生物学的に適合性の材料の２つ又は３つ以上の層、例えば２つの層、３つの層、４つの層、最大７つの層からなる。ある特定の実施形態では、フィルム１０は、接着剤層を備え得る。例えば、フィルム１０の第１の表面１０ａ若しくは第２の表面１０ｂ、又は第１の表面１０ａ及び第２の表面１０ｂの両方は、接着剤層が第１の表面１０ａ及び第２の表面１０ｂのうちの一方又は両方を画定するように、接着剤層を備え得る。例えば、フィルム１０が単一層から形成されるとき、フィルム１０の単一層は、接着剤の層がフィルム１０の単一層によって画定され、かつ第１及び第２の表面のうちの一方又は両方が接着剤層を備え得るように、接着特性を有し得る。あるいは、フィルム１０が複数（例えば、少なくとも２つ）の層を備えるとき、フィルム１０の２つ又は３つ以上の層のうちの少なくとも１つは、フィルムの第１及び第２の表面１０ａ及び１０ｂのうちの一方又は両方に適用される接着剤の層を含み得る。ある特定の実施形態では、フィルム１０の層のうちの１つ又は２つ以上は、薬物含有層及び／又は薬物放出のための速度制御層（その中に含有される薬物を有するか若しくは有しない）であり得る。別途記載のない限り、本明細書におけるフィルム１０の１つ又は２つ以上の層への言及は、フィルム１０が単一層から形成される実施形態、及び本フィルムが複数の層を備える実施形態の両方を含む。

好ましい実施形態では、生物学的に適合性の材料はポリマー材料であり、更に好ましい実施形態では、ポリマー材料は生体再吸収性である。骨プレート１２（図２参照）などの医療デバイスと共に使用される実施形態、例えば本フィルムが骨プレート１２の少なくとも一部を被覆する場合では、フィルム１０は、いくつかの実施形態では、インビボで埋め込まれると経時的に溶解し、患者へと吸収され、骨プレート１２のみを残す（骨プレート１２も生体再吸収性材料で作製されていない場合など）。他の実施形態では骨プレート１２も生体再吸収性材料で作製されてもよく、この場合、骨プレート１２及びフィルム１０の両方が最終的には溶解する。いくつかの実施形態では、フィルム１０は、吸収性の骨プレート１２から異なる速度（例えば、より速い又はより遅い速度）で吸収するように構成され得る。ある特定の実施形態では、使用中、フィルム１０の第１の表面１０ａは骨プレート１２に向いていてもよく、第２の表面１０ｂは骨プレート１２から離れる方向に向いていてもよく、かつ他の実施形態では、使用中、フィルム１０の第２の表面１０ｂは骨プレート１２に向いていてもよく、第１の表面１０ａは骨プレート１２から離れる方向に向いていてもよいことを理解されたい。本明細書において骨プレート１２を参照するが、フィルム１０は、筋骨格の修復に使用される任意の好適な整形外科用インプラントなどの、所望される任意の好適な医療用インプラントと組み合わせて使用されるように構成されること、かつ本明細書に別途記載のない限り、骨プレート１２への参照は、他の医療用インプラントに対する同程度の重要性と共に適用されることを理解されたい。

いくつかの実施形態では、生体再吸収性フィルム１０は、例えば、高密度な線維組織で包まれるか若しくはその中に包埋されるか、又は長期の異物曝露に関連する他の問題を提示する場合がある、非再吸収性のメッシュに勝る利点を有する。いくつかの実施形態では、フィルム１０は、部分的にのみ生体再吸収性である。

生体再吸収性ポリマーは、明確な終点と共に抗生物質などの薬物の制御放出を提供するために使用され得る。抗生物質が連続的に長期間存在することは、抗生物質抵抗性バクテリアの発達のための条件をもたらし得るため、多くの場合望ましくない。一実施形態では、フィルム１０の完全な分解は、所定かつ／又は選択可能な時間で薬物が完全に放出されることを確実にする。一実施形態では、薬物放出は、フィルム１０が完全に吸収されない場合でも、完全に放出されるか、又は実質的に完全に放出されることができる。

フィルム１０の吸収はまた、連続放出段階の抗生物質の放出に影響し、かつ／又はそれを制御することができる。フィルム１０が分解するにつれて、例えば、フィルムの透過性が上昇し得、より多くの薬物が放出され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、可撓性であり、十分に高い引張強度を有し、かつ溶液流延によって加工され得るフィルムを画定する。

好ましい生体再吸収性ポリマーの具体的な種類の１つは、脂肪族ポリエステルを含有するものである。そのようなポリエステルの例としては、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＴＭＣ）、ポリヒドロキシアルカノエート、並びにそれらのコポリマー、誘導体、及び配合物が挙げられる。生体再吸収性ポリマー材料は、その分子量、多分散性、結晶化度、ガラス転移温度、及び分解速度において異なり得、これはフィルムの機械的特性を究極的に変更し得る。

特に好ましい生体再吸収性ポリマーとしては、ＰＧＡ、ＰＬＡ、及びＰＣＬを含有するコポリマー組成物が挙げられる。一実施形態によると、フィルム１０は、約４０重量％〜約９５重量％、例えば約６０％〜約７５％、約６０％〜約７０％、約６５％〜約７５％、及び約６８％〜約７２％のグリコリド含有量を有するコポリマーからなる。別の実施形態によると、フィルム１０は、約１重量％未満（０重量％を含む）〜約５０重量％、例えば約５％パーセント〜約３０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約２２％、約１４％〜約１８％、及び約３０％〜約４０％のカプロラクトン含有量を有するコポリマーからなる。更なる実施形態によると、フィルム１０は、約１重量％未満（０重量％を含む）〜約１５重量％、例えば約１％未満〜約１０％、約１％未満〜約７．５％、約３％〜約７．５％、約１％未満〜約５％、及び約４％〜約７％のラクチド含有量からなる。

一実施形態では、フィルム１０は、４つのモノマー、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、及びトリメチレンカーボネートのうちの１つ又は２つ以上を含むコポリマーからなる。グリコリドが含まれてもよく、フィルム１０の分解を加速する効果を有し得る。ラクチドが含まれてもよく、フィルム１０の機械的強度を上昇させる効果を有し得る。カプロラクトン及びトリメチレンカーボネートが使用されてもよく、フィルム１０の可撓性を上昇させる効果を有し得る。

一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬ、ポリジオキサノン、ＴＭＣ、及びこれらのコポリマーのうちの１つ又は２つ以上を含む。一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、グリコール酸、カプロラクトン、乳酸、及びトリメチレンカーボネートのコポリマーから生成される。一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、約６０〜７０％のグリコール酸、約１７〜２０％のカプロラクトン、約５〜１０％の乳酸、及び約８〜１０％のトリメチレンカーボネートのコポリマーから生成される。一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、ラクトン、ラクタム、トリメチレンカーボネート、環状カーボネート、環状エーテル、パラ−ジオキサノン、β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシ吉草酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される繰り返し単位を含有する。一実施形態では、生体再吸収性ポリマーは、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、パラ−ジオキサノン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される繰り返し単位を含有する。フィルム１０は、同様に、又は別法として、アルギネート、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸塩、ゼイン、及びその他のものなどの天然バイオポリマーを含み得る。

更に図１Ａを参照すると、フィルム１０は、図１Ａ及び１Ｂに開口１４を包囲するものとして図示される隆起縁１４ａを含まず、第１の表面１０ａと第２の表面１０ｂとの間の横断方向Ｔに沿って測定される厚さｈ^３を含む、任意の好ましい寸法を有するように構成され得る。一実施形態では、フィルム１０は、骨プレート１２と、固定中にフィルム１０及び骨プレート１２を通して下層の骨へと駆動されるスクリューとの間の機械的連動に干渉しないように、十分に薄い（プレートとスクリューとの間にフィルムが捕捉される場合など）。いくつかの実施形態では、厚さｈ_３は、可能な限り最小化される。一実施形態では、フィルム１０の厚さは、フィルム１０の分解がプレート−スクリュー構造物などの骨プレート１２への接続の著しいゆるみを引き起こさないように選択される。

いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０５ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０５ｍｍ以下である。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０５ｍｍ未満、例えば約０．０４ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０６ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０７ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０８ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．０９ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．１ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．２ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．３ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．４ｍｍである。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は約０．５ｍｍである。

一実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は、フィルム本体１１全体にわたっておよそ均一である。いくつかの実施形態では、フィルム１０は、外側周辺部１３に沿って１つ又は２つ以上の縁部に向かって先細りしている。いくつかの実施形態では、フィルム１０の厚さｈ_３は、各領域の強度又は薬物送達を制御するために、フィルム本体１１の２つ又は３つ以上の部分において異なる。

いくつかの実施形態では、フィルム１０は、埋め込み、穿孔、及びスクリュー配置などの機械力に耐えるのに十分な強度をしている。他の実施形態では、フィルム１０は、スクリュー又は他の固定要素がフィルムの一領域を通って貫通するとその領域が破断することを可能にする引張特性を有する。これは、潜在的にフィルムへの損傷を引き起こし、かつ固定要素の正しい配置を阻害する場合がある、フィルムが固定要素ともつれること、又はさもなければその周囲に巻き付けられることを防止する利点を有する。一実施形態では、フィルム１０は、第１の平面方向における第１の引張強度、及び第１の平面方向に対して直角である第２の平面方向における第２の引張強度を有し、第１の引張強度は、第２の引張強度と実質的に等しい。一実施形態では、フィルム１０は、以下の表１〜３に列挙される強度特質を有する。以下の表に列挙される６つの試料のそれぞれは、約７０重量％のグリコリド、１７重量％のカプロラクトン、８重量％のトリメチレンカーボネート、及び５重量％のラクチドを含有するコポリマーからなるフィルムであった。

一実施形態では、フィルム１０は、約２％〜約４％の降伏点における引張ひずみ（オフセット０．２％）及び／又は約３％の平均引張ひずみを有する。一実施形態では、フィルム１０は、約９ＭＰａ〜約１４ＭＰａの降伏点における引張応力（オフセット０．２％）、及び／又は約１２．５ＭＰａの降伏点における平均引張応力を有する。一実施形態では、フィルム１０は、約２５ＭＰａ〜約３０ＭＰａの最大負荷における引張応力、及び／又は約２７ＭＰａの最大負荷における平均引張応力を有する。一実施形態では、フィルム１０は、約３０％〜約２１５％の破断点における引張ひずみ（標準）、及び／又は約８９％の破断点における平均引張ひずみを有する。一実施形態では、フィルム１０は、約４３０ＭＰａ〜約７５０ＭＰａの自動ヤング率、及び／又は約５９０ＭＰａの平均自動ヤング率を有する。フィルム１０は、前述の特性のうちの１つ又は２つ以上の組み合わせを特徴とする場合がある。

図１Ａ、１Ｂ、２、１１Ｋ、及び１１Ｌを参照すると、いくつかの実施形態では、フィルム１０は、複数の開口、即ち開口１４を含む。一実施形態では、開口１４は、フィルム１０を通る流体の通過又は移送を可能にする（例えば、生きている組織の付近に埋め込まれる場合）。いくつかの実施形態では、例えば、フィルム１０と骨プレート１２との間に「デッドスペース」を生じさせることを回避するために、スリーブの一方の側面から他方への（内側から外側への）流体の流動を可能にすることが重要である場合がある。更に、開口１４は、ポリマーから材料が浸出するにつれて、そのような開口を有しないスリーブよりも均一な薬物又は生物剤の分散を、隣接する組織及び骨に有利に提供することができる。

開口１４は、同じポリマーフィルム内での偏差を含む、任意の大きさ及び形状になるように構成され得る。一実施形態では、開口１４は、実質的に円筒状の側壁によって画定される。いくつかの実施形態では、開口１４は、内向きに対向する凸面であるセグメントを有する側壁を有する。いくつかの実施形態では、内向きに対向する凸面は、実質的に放物線状である。開口１４は、断面が完全に円形である必要はなく、いくつかの実施形態では、卵形、楕円形、星形、又はダイヤモンド形であり得る。いくつかの実施形態では、開口１４は、１つ又は２つ以上の頂点まで延在する。一実施形態では、そのような頂点は、使用中のフィルム１０の破断を促進する（例えば、開口によって弱点のゾーンが生じる場合）。一実施形態では、開口１４は、シート１２を完全に通って第１の表面１０ａから第２の表面１０ｂまで延在する（図４Ｃ参照）。一実施形態では、開口１４のうちの１つ又は２つ以上は、薬物放出又はフィルム１０の初期強度を制御するように、フィルム１０を部分的にのみ通って、例えば、第２の表面１０ｂから第１の表面１０ａに向かうがそこまでは延在しなくてもよい。ある特定の実施形態では、フィルム１０は、開口１４を有する第１の１つ又は２つ以上の領域、及び開口１４を欠く第２の１つ又は２つ以上の領域を有し得る。フィルムの領域は、フィルム表面１０ａ又は１０ｂの総表面積の少なくとも１０％の、実質的に楕円形又は四辺形のいずれかである、連続した任意の単一の領域として定義され得る。一実施形態によると、開口１４を有する１つ又は２つ以上の領域は、開口１４を有しない１つ又は２つ以上の領域によって分離され得る。別の実施形態によると、開口を有する領域は連続しており、更なる実施形態では、開口を有しない領域は連続している。例えば、フィルム１０の周辺部が開口を有し得る一方でフィルムの残りは開口を欠くか、又は別法として、フィルム１０の周辺部は開口を欠く一方でフィルムの残りが開口を有してもよい。分布パターンが、フィルム全体にわたる開口の均一又は規則的な分布を可能にすることに加えて、フィルムの任意の一領域により多くの又はより少ない開口を含むように、所望の通り構成され得ることを理解されたい。

開口１４は、フィルム１０の任意の所望の多孔率を可能にするように構成され得る。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１％〜約３０％、別の実施形態では約５％〜約２５％、別の実施形態では約１０％〜約２０％、好ましい実施形態では約１５％の範囲である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約２％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約３％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約４％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約５％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約６％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約７％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約８％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約９％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１０％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１１％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１２％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１３％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１４％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１５％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１６％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１７％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１８％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約１９％超である。一実施形態では、フィルム１０の多孔率は約２０％超である。

図１１Ｌを参照すると、一実施形態では、開口１４は、約０．１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、例えば約０．１ｍｍ〜１．０ｍｍ、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、０．５ｍｍ〜１．５ｍｍ、０．５ｍｍ〜１．０ｍｍ、０．１ｍｍ〜０．７５ｍｍ、０．５ｍｍ〜０．７５ｍｍ、０．７５ｍｍ〜１．０ｍｍ、及び０．７５ｍｍ〜１．５ｍｍなどの範囲内の平均最大断面長さ（例えば、直径）を有する。好ましい実施形態では、開口１４は、約０．７５ｍｍの平均最大断面長さ（例えば、直径）を有する。一実施形態では、開口は、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、２．５ｍｍ〜５．０ｍｍ、１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、１．５ｍｍ〜２．０ｍｍ、０．５ｍｍ〜１．０ｍｍ、０．５ｍｍ〜１．７５ｍｍ、及び１．０ｍｍ〜１．７５ｍｍなどの範囲内で隣接する開口から離間している。特に好ましい実施形態では、開口は、０．７５ｍｍの平均最大断面長さを有し、約１．７５ｍｍ離間している。好ましい実施形態では、開口１４は、約１．７５ｍｍ離間している。一実施形態では、開口１４は、規則的な配列（例えば、図１１Ｋに図示される整列された段及び列）で配置される。一実施形態では、開口１４は、不規則な配列で配置される。したがって、開口１４は、フィルム１０、骨インプラントの整列された骨固定孔、及び下層の骨を通して駆動される骨スクリューのねじ付きシャフトの直径が、開口１４の断面寸法、及び隣接する開口１４間の間隙の両方よりも大きいように概して構成され得、それにより、所与のスクリューシャフトが、１つより多い開口１４を含むフィルム１０の領域を通して駆動されるように構成される。骨固定スクリューのシャフトが、複数の開口１４などの開口１４のうちの少なくとも１つを通して、整列された骨インプラント孔を通して下層の骨へと駆動され得ることを理解されたい。開口１４のうちの少なくとも１つ又は２つ以上を通してスクリューシャフトを駆動する工程は、開口１４を欠くフィルム１０の領域を通してスクリューシャフトを駆動する工程と比較して、無作為で予想不可能なフィルムの破断を減少させることができる。

図１Ａ、１Ｂ、及び４Ｃを参照すると、いくつかの実施形態では、第１の表面１０ａは、連続した平面部分１５、並びに、連続した平面部分１５及び開口１４のそれぞれの１つを画定する１つ又は２つ以上の内面に隣接する、境界面（以下に記載されるように凝固したメニスカス１７として構成され得る）を画定し得る。一実施形態に従って、メニスカス１７のうちの１つ又は２つ以上は、横断方向Ｔに沿って、連続した平面部分１５に対して外向きに（例えば、第２の表面１０ｂから第１の表面１０ａに向かう方向に沿って）延在する、したがって第１の表面１０ａから外向きに延在する、隆起縁１４ａとして構成され得る。各開口１４周囲の隆起縁１４ａの利益は、各開口１４に補強材又はグロメットを提供し、隆起縁１４ａを欠く同様の穿孔フィルムに対してフィルム１０の機械的強度を有効に増加することを含み得る。隆起縁１４ａの更なる利益は、第１の表面１０ａ上の質感を含み得る。そのような質感は、触感のため、又は、例えば、第１の表面１０ａが別の表面と接触しているとき、フィルム１０の第１の表面１０ａの摩擦を増加させる（若しくは低減させる）目的のための利点となり得る。一実施形態では、隆起縁１４ａは、フィルム１０がインプラントの金属表面などの表面に接着する傾向を減少させ、フィルム１０から作製されたスリーブを骨プレート１２上に摺動させることをより容易にする。一実施形態では、縁１４ａは、骨プレート１２とフィルム１０との間にスタンドオフを提供し、それによって、骨プレート１２と接触しているフィルム１０の表面積を低減させる。

一実施形態では、連続した平面部分１５は、複数の隆起した突出縁１４ａの間に、例えば隆起縁１４ａのそれぞれから、その他の隆起縁１４ａまで延在する。一実施形態では、隆起縁１４ａは、実質的に衝突クレーターの外表面の形状をしている。一実施形態では、隆起縁１４ａは、連続的な凹状外表面を画定する。一実施形態では、凹状外表面は、放物線状の凹状面である。一実施形態では、縁１４ａのうちの１つ又は２つ以上（又はいくつかの実施形態では各縁１４ａ）は、凹状外表面及び反対側の凸状内表面を有し、そのいずれか又は両方が放物線状の形状をしている。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．１ｍｍ〜約１．０ｍｍ隆起している縁部を有し得る。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．１ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．２ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．３ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．４ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．５ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．６ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．７ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．８ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約０．９ｍｍ隆起している縁部を有する。一実施形態では、縁１４ａはそれぞれ、第１の表面１０ａの連続した平面部分１５から約１．０ｍｍ隆起している縁部を有する。

一実施形態では、縁１４ａは、縁１４ａを欠く第２の表面１０ｂの第２の触感とは異なる（例えば、外科用手袋を装着している外科医によって区別可能な）第１の触感を、第１の表面１０ａに付与する。一実施形態では、第１の表面１０ａ上の１つ又は２つ以上の領域内の開口１４はそれぞれ隆起縁１４ａによって境界されており、第１の表面１０ａ上の１つ又は２つ以上の他の領域内の開口１４はそのように境界されていない。一実施形態では、凝固したメニスカス１７は、第２の表面１０ｂから隆起縁１４ａの最も外側の端部までの高さｈ_４（図４Ｃ参照）を画定し得る。高さｈ_４は隆起縁１４ａによって画定され得、一実施形態によると第１の表面１０ａ全体にわたって均一であり得る。一実施形態では、隆起縁１４ａのうちの少なくとも１つは、他の隆起縁１４ａのうちの少なくとも１つの高さｈ_４と異なる高さｈ_４を有する。一実施形態では、１つ又は２つ以上の開口１４は、第１の表面１０ａ及び第２の表面１０ｂの一方又は両方の上の縁１４ａによって境界される。図１Ａに図示されるものなどの実施形態は、各開口１４を包囲する単一の連続的な縁１４ａを含み得る。連続的な縁は、任意の１つの開口に対して、又は開口１４から開口１４まで、厚さが実質的に均一であり、かつ／又は高さが実質的に均一であり得る。開口１４は、フィルム１０の全部又は少なくとも一部にわたって均一に離間していてもよい。他の実施形態では、フィルム１０の少なくとも一部は、２つの異なるパターンの開口１４を画定するように、少なくとも２つの異なる間隔構成で離間する開口１４を特徴とする。

いくつかの実施形態では、フィルム１０は、体内の送達のための１つ若しくは２つ以上の薬物又は他の物質を含む。そのような薬物としては、抗菌剤、抗線維化剤、麻酔剤、及び抗炎症剤、並びにタンパク質、成長阻害剤などの生物剤を含む他の種類の薬物が挙げられるが、これらに限定されない。更なる実施形態では、フィルム１０は、１つ又は２つ以上の生体適合性粒子を含み得る。該粒子は、一実施形態によると、骨再形成及び再生を助け得る。例えば、ある特定の実施形態では、粒子は、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム粒子などのカルシウム含有塩粒子である。これらのカルシウム塩は、骨再形成及び再生部位における使用のために周知である。他の潜在的な生体適合性粒子としては、例えば、シリコン、マグネシウム、ストロンチウム、及び亜鉛を含有する塩又は酸化物を挙げることができる。ある特定の実施形態では、該粒子は、ポリマーフィルム内で少なくとも部分的に不溶性であり、実質的に不溶性であり得る。該粒子がフィルム内で不溶性である実施形態では、該粒子は、ポリマーフィルム内の不均質な核生成部位を提供する。そのような核生成部位は、そのような核生成部位を有しないフィルムと比較して、フィルムの総合的な結晶化度を上昇させることに加えて、フィルムの結晶化の速度を上昇させることができる。ポリマーフィルムの結晶化度特性の変更は、弾性挙動の減少が好ましいときに望ましい場合がある。例えば、図１２及び１３（以下により完全に説明される）は、不溶性の生体適合性粒子を組み込むと（この場合、不溶性ゲンタマイシン硫酸塩粒子を５％及び１０％添加すると）、単味のポリマーフィルムの伸長及び降伏特性が減少することを示す。更に、結晶化度の上昇は、生分解性ポリマーフィルムの分解速度を潜在的に遅くする要因であり得る。

一実施形態では、フィルム１０は、薬物（単数又は複数）などの活性剤を含む。活性剤は、抗菌剤、例えば抗生物質、抗ウイルス剤、又は駆虫剤であり得るが、以前に言及されたように、例えば、抗炎症薬、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、成長因子などを含む、整形外科手術と共に典型的に使用される他の活性剤も、本開示の範囲内に企図されることを理解されたい。抗生物質を含む実施形態では、選択される抗生物質は、整形外科用インプラントに関連する感染に見出されるバクテリアの過半数に対して活性であり得る。これらは、主にブドウ球菌、及びグラム陰性桿菌を含む。

一実施形態では、選択される薬物は、本フィルムを製作する製造プロセスの間、安定している。用いられる製造プロセス、本フィルムのポリマー製剤、好ましい薬物、及び好ましい薬物の製剤処方（例えば、用いられる具体的な薬学的塩）に応じて、該薬物は、ポリマー製剤に対して可溶性又は不溶性のいずれであってもよい。該薬物がポリマー中で少なくとも部分的に（「実質的に」を含む）不溶性である実施形態では、本フィルムは、薬物粒子を物理的に封入することができる。該薬物がポリマー中で少なくとも部分的に（「実質的に」を含む）可溶性である実施形態では、本フィルムは、該薬物と、かつそれに対して、化学的に接合することができる。ある特定の実施形態では、本フィルムは、該薬物と、かつそれに対して、物理的に封入すること、及び化学的に接合することの両方が可能である。

一実施形態では、フィルム１０はゲンタマイシン硫酸塩を含む。ゲンタマイシン硫酸塩は１００℃超で熱的に安定しており、いくつかの実施形態で製造プロセスに使用されるＤＭＳＯを含む有機溶媒に対して安定している。ゲンタマイシン硫酸塩は、ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、並びにシュードモナス及びエンテロバクター種などのグラム陰性桿菌を含む黄色ブドウ球菌などの、整形外科感染に一般的に関連する多くのバクテリアに対して活性である。いかなる特定の理論にも束縛されることなく、金属性インプラントを含む骨折部位へのゲンタマイシンの局所送達は、骨折部位のゲンタマイシンの局所的により高い濃度が原因で、中等度である、又は全身レベルのゲンタマイシンに対して抵抗性があるいくつかのバクテリアによる感染を予防するのに有効であり得ると考えられる。

図４Ａ〜４Ｃを参照すると、一実施形態では、フィルム１０は、以前に言及されたように薬物が不均質な核生成部位を提供する生体適合性粒子として機能し得るように、フィルム内で少なくとも部分的に不溶性であり、かつ実質的に不溶性であり得る薬物を含む。更なる実施形態では、フィルム１０は、複数の個別の溶出薬物構成成分３０を含む。一実施形態では、フィルム１０は、埋め込み後の異なる期間で複数の個別の薬物構成成分３０を溶出するように構成される。一実施形態では、薬物構成成分３０（例えば、ゲンタマイシンなどの抗生物質）のインビボ溶出は、フィルム１０が水又は体液に接触するとすぐにバースト放出が起こり、ポリマーの分解速度によって第２相が制御される、２相プロセスである。いくつかの実施形態では、初期埋め込みによる創傷部位のバクテリア汚染を低減するために、ゲンタマイシンの初期バースト放出を有し、次に、残存している一切のバクテリアの成長及び／又はバイオフィルム形成を防止するために、その後数日から数週間の期間にわたってより低いレベルのゲンタマイシンの放出を有することが望ましい。一実施形態では、フィルム１０は、埋め込み後の初めの１時間以内に、薬物の最大約２０パーセントを溶出するように構成される。別の実施形態では、フィルム１０は、フィルム１０が生きている組織と接触して埋め込まれた約１週間後に、フィルム１０内に含有される薬物の最大約６０パーセントを溶出するように構成される。別の実施形態では、フィルム１０は、埋め込み後１０日以内に、薬物の最大約１００％を溶出するように構成される。一実施形態では、粒径とポリマー分解速度との組み合わせが薬物放出プロファイルを制御し、所望の２相放出をもたらす。一実施形態では、該薬物は、２〜３週間の期間にわたって放出される。他の実施形態では、該薬物は、より短い又はより長い時間枠にわたって放出される。

該薬物がフィルムと不溶性である一実施形態では、これら２相の間に放出される薬物の相対量は、フィルム内の該薬物の粒径によって制御される。一実施形態では、薬物構成成分３０は、フィルム１０全体に均一に分散され、フィルム１０の表面と接触しているいかなる薬物構成成分３０も、フィルム１０の表面と接触していない薬物構成成分３０よりも急速に溶解される。一実施形態では、埋め込まれるとフィルム１０の表面と接触するある量の薬物構成成分３０は、埋め込まれると一気に放出するように構成される。一実施形態では、薬物構成成分３０の大きさが大きいほど、表面と接触する薬物構成成分３０の割合は高くなり、バースト放出は大きくなる。この理由のため、薬物構成成分３０の大きさは、一実施形態では、直径１０マイクロメートル未満に保たれ、これはバースト放出を合計薬物含有量の約２０〜３５％に低減させる。一実施形態では、薬物構成成分３０は、直径２０マイクロメートル未満である。

一実施形態では、フィルム１０は、いくつかは薬物を含有しない場合がある１つ又は２つ以上の独立した層から、複数の薬物を送達するように構成される。ある特定の実施形態では、該層のうちの１つ又は２つ以上は、薬物含有層及び／又は薬物放出のための速度制御層（その中に含有される薬物を有するか若しくは有しない）であり得る。別の実施形態では、フィルム１０は、第１の薬物が、第２の薬物の第２の放出プロファイルと異なる第１の放出プロファイルに関連するように、それぞれがフィルム１０からの異なる放出速度を特徴とする、複数の薬物構成成分を含み得る。

本フィルムが、ある期間にわたってフィルムから手術部位環境へと放出することができる１つ又は２つ以上の抗生物質を含有する場合、抗生物質含有フィルムの存在が原因で、ある特定のバクテリア成長が生じ得ない阻害ゾーン（ＺＯＩ）がフィルムの周囲に形成され得る。本フィルムが中心軸又は中心点を画定する場合、ＺＯＩは、バクテリアがコロニー形成しない、中心軸又は中心点から３次元で延在する半径方向距離として定義される。一実施形態によると、本フィルムは、少なくとも１２ｍｍのＺＯＩを有する。本フィルムが抗生物質ゲンタマイシン（１３重量％）を含む一実施形態によると、本フィルムは、少なくとも２０ｍｍのＺＯＩを有し、バクテリアは、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、若しくはエンテロバクタークロアカ、又はそれらの組み合わせから選択される。

したがって、フィルム１０が、医療用インプラントと組み合わせて使用されるのに好適なカバーを画定する場合、該カバーは、有効であるためにインプラントの全表面積に重なり合う必要はなく、したがって、インプラントの一方又は両方の側面（例えば、骨対向側面、及び骨対向側面の反対側の側面）の表面積の少なくとも一部から最大でインプラントの一方又は両方の表面積の全体に重なり合うことができる。例えば、少なくとも１つのフィルム１０が、骨プレート１２などのインプラントを完全に被覆するように設計されるポリマーフィルムスリーブ３１（例えば、図１１Ａ〜Ｊ参照）として構成されたカバーを画定する場合では、フィルム１０は、骨折整復及びプレーティングの間に破断若しくは損傷する場合があるか、又はさもなければインプラントの全表面を被覆しない。あるいは、スリーブは、インプラントの一部のみを被覆するように設計され得る。この様式で、外科医は、特定の手術部位及び／又は医療用インプラントに必要とされる適切な阻害ゾーンを決定し、それに従ってポリマーフィルムを用いること、例えば、適切な長さ及び／又は量のポリマーフィルムを用いることができる。

図３Ａ〜１０を参照すると、本開示の例示的な実施形態に従ってフィルム１０を製造する方法に使用されるデバイスが示されている。

一実施形態では、１つの製造方法は、薬物送達のためのポリマーフィルム１０を生成する。一実施形態では、フィルム１０は、溶媒流延される。いくつかの実施形態では、溶媒流延方法は、吹込フィルム押出などの溶融プロセスの熱及び剪断によって潜在的に損傷し得る薬物構成成分３０を含有するフィルム１０の製作に有利である。パンチプレス（例えば、何百若しくは何千もの孔、又は複雑な幾何学的形状を有する孔を有する）を使用してフィルム１０を生成することは、時間がかかり、高価である場合もある。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、薄いフィルム１０及び開口１４を単一工程で生成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、開口１４の幾何学的形状及び配置を精確に所定通り制御し、フィルム１０の厚さを精確に所定通り制御しながら、フィルム１０及び本フィルムの周辺部内に数千の開口１４を生成する。

図３Ａ〜３Ｇを参照すると、いくつかの実施形態では、フィルム１０は、成形型１８内に流延される。一実施形態では、成形型１８は、成形型１８の底部１８ａから延在する複数の突出部又は柱２０を含む。ポリマー溶液が成形型１８内に堆積されると、柱２０は、ポリマー溶液が凝固してフィルム１０になるときに開口１４を画定する空間を占有する。一実施形態では、成形型１８は、射出成形されたポリプロピレンからなる。成形型１８は、ポリマー（図３Ｆ参照）、ガラス、金属（図３Ｇ参照）、又はセラミックを含む他の材料から製造されてもよい。一実施形態では、成形型１８は、２つ又は３つ以上の材料からなる。例えば、成形型１８の底部１８ａは、成形型への流延フィルムの接着を低減するため、かつ／又は柱２０を形成するために、ポリマーコーティングを有する金属から作製されてもよい。成形型内の空洞は、流延プロセス、圧縮成形プロセス、射出成形プロセス、化学エッチングプロセス、又は機械加工プロセスによって形成され得る。

一実施形態では、成形型１８は、約０．２５ｍの空洞深さを含む。一実施形態では、成形型１８の底部から複数の柱２０のそれぞれの頂部までの距離は、空洞深さ（即ち、周壁２２の高さ）と等しく、その逆も同様である。一実施形態では、柱２０は、フィルム１０の所望の厚さよりも長い。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．３ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．２ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．２５ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．３ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．３５ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．４ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．４５ｍｍ延在する。一実施形態では、柱２０は、成形型１８の底部１８ａから０．５ｍｍ延在する。

一実施形態では、柱２０は、上記の開口１４の選択される所定の大きさ、形状、パターン、及び配置を生み出すように配置される。一実施形態では、成形型１８の外周形状又は周壁２２は、成形型総面積を画定し、複数の柱２０は、最終的なフィルム１０の多孔率と実質的に等しいか又は対応する面積を画定する。

一実施形態では、成形型１８は、成形型１８の周壁２２の周囲に少なくとも部分的に延在する谷部２４を含む。一実施形態では、谷部２４は、成形型１８の周壁２２全体の周囲に延在する。いくつかの実施形態では、谷部２４は、周壁２２の上に成形型の空洞から流動する又は付勢されるいかなる過剰のポリマーをも保持する。一実施形態では、成形型１８は、成形型１８の少なくとも１つの外縁部から外向きに延在するハンドルを画定し得る延長部４０を含む。一実施形態では、延長部４０は、成形型１８内に配設されるポリマー溶液と接触することなく成形型１８を把持及び操作するために提供される。

本開示によると、ポリマー溶液を、成形型の底部から延在する複数の突出部を有する成形型に入れることを含む、ポリマーフィルムを生成する方法がある。ある特定の実施形態では、ポリマー溶液は、成形型全体にわたるポリマーの助力のない流動を阻害する粘度を特徴とする。本プロセスは、ポリマー溶液を複数の突出部のそれぞれの周囲に付勢することと、ポリマー溶液を凝固させることと、を更に含む。一実施形態では、成形型は、複数の突出部のそれぞれの高度と実質的に等しい高度まで延在する外周形状を含む。一実施形態では、付勢することは、ブレード、棒、スキージ、又はローラーなどの付勢器具で外周形状及び複数の突出部全体を延伸して、ポリマー溶液が実質的に均一な厚さを有するようにポリマー溶液を複数の突出部の周囲及び成形型全体に流動させることを含む。一実施形態では、突出部の外表面の少なくとも一部、例えば突出部の上部は、延伸後、ポリマー溶液を実質的に含まない。一実施形態では、ポリマー溶液を入れる工程は、ポリマー溶液の一部が外周形状及び突出部の高度を超えるように成形型にポリマー溶液を堆積させることを含む。また更なる実施形態では、方法工程のうちの１つ又は２つ以上は、本方法が、複数の層、例えば、２つの層、３つの層、４つの層、最大７つの層などの、２つ又は３つ以上の層を備えるフィルムを生成し得るように、繰り返されてもよい。ある特定の実施形態では、本方法は、１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を、第１のポリマー溶液を覆うように成形型に入れる工程（例えば、追加のポリマー溶液を入れる工程、第２の追加のポリマー溶液を入れる工程、第３の追加のポリマー溶液を入れる工程、最大第６の追加のポリマー溶液を入れる工程）と、１つ又は２つ以上のポリマー溶液を複数の突出部のそれぞれの周囲に付勢する工程と、を更に含む。１つ又は２つ以上のポリマー溶液を成形型に入れる工程は、ポリマー溶液を凝固させる工程の前、間、又は後に起こり得る。したがって、本方法の一実施形態によると、成形型に入れられる１つ又は２つ以上のポリマー溶液のそれぞれは、成形型に次又はその後の追加のポリマー溶液を入れる工程（例えば、第２の追加の溶液を凝固させる前、間、若しくは後に、成形型に第３の追加のポリマー溶液を入れる工程、又は、第１のポリマー溶液を凝固させる前、間、若しくは後に、成形型に追加のポリマー溶液を入れる工程）の前、間、若しくは後に凝固し得る。別の実施形態によると、成形型に入れられるポリマー溶液の全ては、実質的に同時に凝固し得る。一実施形態によると、１つ又は２つ以上のポリマー溶液は、凝固して接着剤層になることができるポリマー溶液を含み、別の実施形態によると、１つ又は２つ以上のポリマー溶液は、薬物放出のための速度制御層を構成する。

一実施形態では、ポリマー溶液２８が形成される。ポリマー溶液２８は、フィルム１０を生成するように、成形型１８の空洞に入れられる。該薬物がポリマー中で不溶性であるいくつかの実施形態では、溶媒及び薬物構成成分３０がまず混合されて良好に分散された懸濁液を形成し、次にポリマーが溶媒／薬物懸濁液中に添加及び溶解される。他の実施形態では、ポリマーが溶媒中に溶解され、次に不溶性の薬物が所望の量で溶液に添加される。更に他の実施形態では、該薬物は、ポリマー／溶媒溶液中で可溶性である。脂肪族ポリエステルがポリマー製剤を構成する実施形態では、典型的には極性溶媒が使用される。好適な極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びギ酸を挙げることができる。一実施形態では、ポリマー材料は、昇温でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に４：１の溶媒対ポリマー比で溶解され、薬物であるゲンタマイシン硫酸塩が１３重量％で添加される。一実施形態では、ポリマー溶液２８は、９０℃未満の温度で薬物単位３０をポリマー／溶媒配合物に導入することによって形成される。一実施形態では、ポリマー溶液２８は、ポリウレタン、ポリフマレート、ポリメタクリレートなどの架橋可能なプレポリマーを含む。

図４Ａ、６、及び８を参照すると、ポリマー溶液２８が調製されると、ポリマー溶液２８が、図示されるように片面成形型であり得る成形型１８に入れられる。いくつかの実施形態では、ポリマー溶液２８の粘度及び／又は柱２０の密度は、成形型１８全体にわたるポリマー２８の助力のない流動を実質的に阻害する。一実施形態では、ポリマー溶液２８を成形型１８に加えた後、ポリマー溶液２８の頂面は、成形型空洞及び柱２０の高さｈ_１よりも大きい、成形型１８の基部１８ａの上の高さｈ_２である。

図４Ｂ、７、及び９を参照すると、ポリマー溶液２８が成形型１８に加えられた後、一実施形態では、ポリマー溶液２８は、成形型１８の空洞内の複数の柱２０のそれぞれの周囲に付勢され得る。例えば、任意の好適な付勢器具２６が、複数の柱２０のそれぞれの周囲にポリマー溶液を付勢することができる。一実施形態では、ポリマー溶液２８が実質的に均一な厚さを有するように、柱２０の周囲及び成形型１８全体にわたってポリマー溶液２８を流動させるために、付勢器具２６は、例えば、摺動するブレード、棒、スキージ、又はローラーであり得るか、又は成形型１８が、付勢器具２６に対して周壁２２全体及び柱２０の上を動かされる。一実施形態では、付勢器具２６で成形型１８全体を延伸することにより、付勢器具２６が、柱２０の頂面から過剰のポリマーフィルム材料を除去する。一実施形態では、１つ又は２つ以上の柱２０の上面などの外表面は、延伸後、ポリマー溶液２８を実質的に含まない。

図４Ｃを参照すると、ポリマー溶液２８が成形型１８全体に延伸又は延展されると、ポリマー溶液２８は凝固してフィルム１０を形成する。一実施形態では、成形型１８は、溶媒を除去し、薄い流延フィルムをもたらすために、昇温の溶媒乾燥オーブンに入れられる。一実施形態では、ポリマー溶液２８は、ＵＶ放射、温度変化、重合触媒、可溶性架橋剤、又はそれらの組み合わせをポリマー溶液２８に適用することにより、ポリマーを架橋することによって凝固する。一実施形態では、凝固させる工程は、ポリマー溶液２８を含む成形型１８を第２の溶媒に曝露することを含む。例えば、ポリマー溶液２８が、ポリマー、薬物、及び第１の溶媒を含む一実施形態では、第１の溶媒は第２の溶媒中で可溶性であるが、ポリマー及び薬物構成成分は、第２の溶媒中で可溶性ではない。したがって、ポリマー溶液２８を第２の溶媒に曝露することによって、第１の溶媒がポリマー溶液から除去され、残ったポリマー及び薬物生成物が凝固して、例えば、フィルムを形成する。

一実施形態では、ポリマー溶液を凝固させることは、ポリマー溶液の厚さを、第１の厚さｈ_１から第２の厚さｈ_３に減少させる。一実施形態では、ポリマー溶液を凝固させることは、柱２０に隣接するポリマー溶液の厚さを、第１の厚さｈ_１から第２の厚さｈ_４に減少させる。一実施形態では、柱２０に隣接するフィルム１０の厚さｈ_４は、柱２０間のフィルム１０の厚さｈ_１よりも大きい。一実施形態では、フィルム１０を形成するためのポリマー溶液２８の凝固の間に、柱２０のそれぞれの周囲にメニスカスを形成するポリマー溶液が原因で、縁１４ａが生成され得る。一実施形態では、柱２０の周りに形成されるメニスカスは、ポリマー溶液２８が凝固したときに縁１４ａを画定する。一実施形態では、縁１４ａの高さｈ_４は、柱２０の材料及び幾何学的形状を慎重に選択すること、又は、例えば、フルオロポリマー又はシリコーン離型剤などの潤滑性材料で柱２０をコーティングすることによって制御され得る。一実施形態では、縁１４ａの高さｈ_４は、ポリマー溶液の濃度によって制御される。

図４Ｃ〜４Ｅを参照すると、柱２０を形成する材料は、開口１４周囲の縁１４ａの形成などの、開口１４と連続した平面部分１５との間の凝固したメニスカス１７の構成に影響し得る。連続した平面部分１５に対する縁１４ａの高さは、ｈ_４とｈ_３との間の差異であり、柱２０の周囲で凝固するポリマー溶液２８のメニスカスの結果であり得る。メニスカスは、柱２０付近のポリマー溶液の上面の湾曲によって画定され得、ポリマー溶液２８とそれぞれの柱２０との間の表面張力によって引き起こされる。ポリマー溶液２８は、柱２０に凸状又は凹状のいずれかのメニスカスを有し得る。隆起縁１４ａを生み出す凹状メニスカスは、ポリマー溶液の水平面が柱２０周囲で溶液全体よりも高くなるようにポリマー溶液の分子が柱２０の材料に引きつけられるとき（一般に接着として知られる）に生じ得る。一実施形態によると、図４Ｃに示されるように、柱２０は、ポリマー溶液中に凹状メニスカスを生じさせるように構成された材料を含み、ｈ_４はｈ_３よりも大きい。反対に、凸状メニスカスは、ポリマー溶液の分子が柱２０の材料よりも互いに対して強い引力を有するとき（凝集として一般に知られる）に生じる。一実施形態に従って、図４Ｄに示されるように、柱２０は、ポリマー溶液中に凸状メニスカスを生み出すように構成された材料を含み、ｈ_３はｈ_４よりも大きい。したがって、連続した平面部分１５と開口１４との間のメニスカス１７は、上記の様式で第２の表面１０ｂから外向きに延在する隆起縁１４ａとして構成され得るか、又は、第１の表面１０ａから第２の表面に向かう方向、連続した平面部分１５から開口１４のそれぞれのものに向かう方向に沿って、第２の表面１０ｂへと陥没する陥凹部として構成され得ることを理解されたい。図４Ｅに示される更なる実施形態によると、柱２０は、メニスカス１７においてｈ_４がｈ_３と実質的に等しくなるように、ポリマー溶液のメニスカスをほとんど生じさせないか、全く生じさせない（例えば、メニスカスが実質的にない）ように構成された材料を含む。

図１０を参照すると、ポリマー溶液２８が凝固すると、フィルム１０は、ポリマー溶液２８の流延の間に形成されるメニスカスが、凝固したメニスカス１７を画定するように、成形型１８から剥がし出される。

図５〜７を参照すると、フィルム１０を生成する方法は、自動化された又は部分的に自動化された流延機械４２を含み得る。一実施形態では、自動流延装置は、１つ又は２つ以上のプロセッサ及びメモリ（例えば、１つ又は２つ以上の不揮発性記憶デバイス）を有する１つ又は２つ以上のコンピュータ４４を含む。いくつかの実施形態では、メモリ又はメモリのコンピュータ読取り可能記憶媒体が、本明細書に開示される様々なシステム並びに方法を制御及び実行するためのプロセッサのためのプログラム、モジュール、及びデータ構造体、又はそれらのサブセットを格納する。一実施形態では、プロセッサによって実行されると、本明細書に開示される方法のうちの１つ又は２つ以上を実行するコンピュータ実行可能命令を格納しているコンピュータ読取り可能記憶媒体。

フィルム１０は、代替的な方法によって製造されてもよい。一実施形態では、ポリマー溶液２８は、裏張吸取紙層を有する穿孔フィルム材料上に流延され得、次に穿孔フィルムが吸取紙層から取り外され、流延シートに孔があったところの流延溶液を除去する。そのようなプロセスと上記のプロセスとの１つの差異は、いくつかの実施形態では、それが隆起縁１４ａ及び開口１４を生み出さないことである。

別の実施形態では、多孔性のフィルム１０は、凍結乾燥、即ちフリーズドライ法によって形成されてもよい。一実施形態では、ポリマー溶液の薄い固形フィルムが成形型内に流延され、次に成形型が溶液の凝固点未満の温度に冷やされ、次に真空下に置かれてフィルムから溶媒を除去する。いくつかの実施形態では、本プロセスはまた、上記の実施形態のうちのいくつかに記載される開口１４よりも大幅に小さい微細な孔を生成する。

一実施形態では、フィルム１０に使用されるポリマー材料は、架橋可能なプレポリマー液体であり得、付勢又は延伸されて成形型を充填し、上記の様式で過剰の材料を除去し、次にＵＶ放射、温度、触媒、又は他の手段によって適所に架橋される。一実施形態では、本プロセスは、流延フィルム１０の最終的な厚さが成形型の深さと実質的に等しくなり得、かつ開口１４周囲に縁１４ａがほとんど又は全くない状態になることを除いて、上記のものと非常に類似した最終的な生成品を生成することができる。

別の実施形態では、フィルム１０は、スクリーン印刷プロセスで薄い多孔性のフィルムとして生成され得る。一実施形態では、溶液の層が最終的なパターンでスクリーン印刷され、次に乾燥される。一実施形態では、これは大幅に薄い層を生成するが、ポリマーの複数の層を順に重ねてスクリーン印刷及び乾燥し、多層フィルムを画定し得る所望の厚さのフィルム１０を構築することができる。

別の実施形態では、同様の流延プロセスが、所望の開口の形状で、シリコーンなどの疎水性ポリマーから作製されるパターンを有するガラスプレートを使用して、上記のように実行されることができる。一実施形態では、ポリマー溶液の薄層がプレート上に流延されると、ガラスとパターン付きポリマーとの間の表面張力の差異が、溶液をガラス表面上に集中させ、パターン付き疎水性ポリマー表面から引き離させる。一実施形態では、次に溶液を乾燥させて、シリコーンポリマーと同じパターンの開口を有する固形フィルムを形成する。一実施形態では、本プロセスは、上記のように架橋可能プレポリマー液体を用いて実行されてもよい。

別の実施形態では、薄い多孔性のポリマーフィルムは、両面成形型を使用して作製され、ポリマー溶媒溶液が成形型に射出され、冷却されて溶液を凝固させる。一実施形態では、次に成形型を開け、冷却された溶液を空洞側に残して片面を取り外す。一実施形態では、冷却された溶液側をオーブンに入れ、ポリマー溶液を乾燥させてフィルム１０を形成する。

本開示の一実施形態によると、本フィルムは、生体適合性であり、かつ本フィルムの少なくとも１つの表面を別の表面（例えば医療デバイスの外表面）に接着して固定することができる、接着剤層を更に備える。一実施形態では、本フィルムの第１若しくは第２の表面又はその両方の実質的に全てが、接着剤層を有する。別の実施形態では、本フィルムの第１若しくは第２の表面又はその両方の一部のみが、例えば、第１若しくは第２の表面又はその両方の周辺部に沿って、接着剤層を有する。接着剤層は、溶媒流延プロセスの間に本フィルムと一体的に形成され得る。そのようなプロセスでは、接着剤が成形型に適用され、その後ポリマー溶液が接着剤層の上に流延される場合がある。あるいは、ポリマー溶液がまず成形型に流延され、接着剤層がポリマーの上に適用されてもよい。ある特定の実施形態では、ポリマー溶液自体が接着剤層を構成することができる。当然ながら、本フィルムの両面に適用された接着剤を有することが所望される場合、接着剤層は両方の様式で適用され得る。また更に別の実施形態では、本フィルムは、溶液流延成形され、例えば、本フィルム上に接着剤を浸漬、噴霧、又はコーティングすることによって、成形型からの取り外しの後に適用される接着剤層を別々に有してもよい。

本フィルムが以前に記載されたように表面接着剤層を含有する一実施形態によると、本フィルムの貯蔵、梱包、及び／又は出荷のためのフィルム貯蔵システムは、１）表面接着剤層を含有するフィルムと、２）表面接着剤層の上に配置されて、別の物体の表面、例えば、医療デバイス又は骨などの組織の表面などに本フィルムを接着して付着させることが所望されるようなときまで、接着剤層を保護及び遮蔽することができる、非接着性裏打ち材（例えば、ストリップ）と、を含み得る。そのようなとき、使用者、好ましくは外科医又は看護師は、非接着性裏打ち材を取り外し、所望の通り本フィルムを適用することができる。本フィルムが表面接着剤層を含有する別の実施形態によると、本フィルムの貯蔵、梱包、及び／又は出荷のためのフィルム貯蔵システムは、１）表面接着剤層を含有するフィルムと、２）フィルムが収集され得る収集器と、を含み得る。例えば、フィルム１０は、円筒などの収集器の周囲に巻き付けられ、医療デバイスの表面又は組織の表面に本フィルムを接着して付着させることが所望されるようなときまで、巻かれた構成で収集及び貯蔵されることができる。そのようなとき、使用者、好ましくは外科医又は看護師は、同定されたある長さのフィルムを展開し、所望の長さのフィルムを円筒から切断又はさもなければ分離し、所望の通り本フィルムを適用することができる。

他の実施形態では、フィルム１０は、所望の解剖学的部位に適用され、接着剤層の使用を伴わずに、又は接着剤層と共に、当該部位で固定されることができる。例えば、ある特定の実施形態では、解剖学的部位におけるフィルム固定のためのフィルム固定システムは、１）フィルムと、２）フィルム固定要素と、を含み得、該固定要素は、解剖学的部位に本フィルムを安全に付着させ、好ましくは、解剖学的部位における医療デバイスに、又は、解剖学的部位における骨若しくは腱などの組織に、本フィルムを安全に付着させる。一実施形態によると、固定要素は、スクリュー、ピン、ワイヤ、縫合糸、止め金、糊、又はそれらの組み合わせである。更に、ポリマーフィルム（接着剤層を有するか又は有しない）は、医療デバイスの周囲に１回又は２回以上巻き付けられ得る。上記のように、ある特定の実施形態では、本フィルムの接着剤層がフィルム固定要素として機能し得ることを理解されたい。更に別の実施形態によると、フィルム固定のためのシステムは、医療デバイスと更に組み合わされて、１）整形外科用医療デバイスと、２）フィルム及びフィルム固定要素を含むフィルム固定システムと、を含む、治療のためのシステム、例えば骨折固定のためのシステムを提供することができる。

医療デバイス又は組織にポリマーフィルムを付着させるための異なる可能性は、使用者に柔軟性を提供する。これらの実施形態のうちのある特定のものでは、使用者は、所望される又は必要とされる通りにポリマーの大きさ及び形状を決めることができ、医療デバイス表面又は組織の全部若しくは一部をポリマーフィルムで被覆することができる。例えば、インプラントの骨対向面のみにポリマーフィルムを選択的に付着させることができる。

図２及び１１Ａ〜１１Ｊを参照すると、フィルム１０を生成した後、フィルム１０は、医療用インプラントの表面上への、又はそれを覆う配置のために構成される活性生体適合性インプラントカバー２５へと形成されることができる。生体適合性インプラントカバー２５は、埋め込まれると活性生体適合性インプラントカバー２５が１つ又は２つ以上の活性剤を送達するように、本明細書に記載される種類の１つ又は２つ以上の活性剤を単独又は組み合わせて含むという点で、活性であると称され得る。医療用インプラントは、髄内釘若しくは骨プレートなどの骨インプラント、又は任意の代替的な医療用インプラント（整形外科修復及び／又は筋骨格修復に使用されるためのインプラントなど）であり得、フィルム１０は、骨プレート１２の少なくとも一部又は実質的に全部の形状に適合するように全体的に対応するように成形及び造形される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのフィルム１０が、骨プレート１２の少なくとも一部又は全体を受けるように構成されるスリーブ３１（図１１Ａ〜１１Ｊ及び１７Ａ〜２６Ｈ参照）として構成され得るカバー２５、又は骨プレート１２の１つ又は２つ以上の表面に接着して結合し得るストリップへと成形及び造形される。スリーブ３１の１つ又は２つ以上の表面は、骨プレート１２の１つ又は２つ以上の表面に接着して結合するような接着特性を有し得ることを更に理解されたい。

図１１Ａ〜１１Ｊ及び１７Ａ〜２６Ｈを広く参照すると、スリーブ３１は、第１のスリーブ部３１ａ、及び横断方向Ｔに沿って第１のスリーブ部３１ａから離間する第２のスリーブ部３１ｂを画定する、少なくとも１つのフィルム１０を含む。第１のスリーブ部３１ａの開口１４は、第２のスリーブ部３１ｂの開口１４と整列され得るか、又は、第１のスリーブ部３１ａの開口１４のうちの少なくとも１つ又は２つ以上から最大でその全ては、横方向及び長手方向のいずれか又は両方に沿って第２のスリーブ部３１ｂの他の開口の全てに対してオフセットであり得る。第１のスリーブ部３１ａは、内表面３５ａ及び内表面３５ａの反対側の外表面３７ａを画定する。同様に、第２のスリーブ部３１ｂは、内表面３５ｂ及び内表面３５ｂの反対側の外表面３７ｂを画定する。内表面３５ａ及び３５ｂは互いに対向し、外表面３７ａ及び３７ｂは、互いに反対側を向く。

内表面３５ａ及び３５ｂのいずれか又は両方は、第１の表面１０ａ又は第２の表面１０ｂのうちの一方によって画定され得、外表面３７ａ及び３７ｂのいずれか又は両方は、第１の表面１０ａ又は第２の表面１０ｂのうちの他方によって画定され得る。したがって、メニスカス１７（例えば、図１Ａ参照）は、内表面３５ａ又は外表面３７ａのいずれかに配設され得、かつ内表面３５ｂ又は外表面３７ｂに更に配設され得ることを理解されたい。一実施形態では、第１及び第２のスリーブ部３１ａ及び３１ｂは、メニスカス１７が内表面３５ａ及び３５ｂの両方又は外表面３７ａ及び３７ｂの両方のいずれかの上に配設されるように、互いにモノリシックである。スリーブ３１の少なくとも１つのフィルム１０が可撓性であるため、スリーブ３１は、第１及び第２のスリーブ部３１ａ及び３１ｂ、特に内表面３５ａ及び３５ｂが、スリーブ３１が第１及び第２のスリーブ部３１ａと３１ｂとの間の開口部を画定しないように横断方向Ｔに沿って互いに直接隣接する、第１の閉鎖構成と、スリーブ３１が第１及び第２のスリーブ部３１ａと３１ｂとの間、特に内表面３５ａと３５ｂとの間の開口部３３を画定する、第２の開放構成との間を反復し得る。したがって、内表面３５ａ及び３５ｂは、インプラント対向面、又は骨プレート対向面と称され得る。

開口部３３は、第１及び第２のスリーブ部３１ａと３１ｂとの間を画定した。開口部３３は、開口部３３内で受けられる骨プレート１２のそれぞれの高さ及び幅と少なくとも等しいか、又はそれより大きい場合がある、横断方向Ｔの高さ及び横方向Ａの幅を画定するような大きさであってもよい。開口部３３は、開口部３３が骨プレート１２の少なくとも一部から最大全てを受けるように寸法決定されるように、骨プレート１２の長さと等しいか、それ未満であるか、又はそれより大きい場合がある、長手方向Ｌに沿った長さを有し得る。したがって、スリーブ部３１ａ及び３１ｂのそれぞれは、骨プレート１２の少なくとも１つの表面の少なくとも一部から最大で全部を被覆するように構成される。

スリーブ３１は、所望される任意の様式で構成されてもよい。例えば、フィルム１０は、本明細書に記載される任意の様式で生成されてもよく、結果として生じるスリーブ３１内で受けられることになる予め選択された骨プレート形状の形状に対応し得る成形フィルムを画定するように成形されてもよい。フィルム１０が成形された後、結果として生じるフィルム１０の材料が、予め選択された骨プレート形状の形状に対応し得る第１の成形フィルムを画定するように、取り外され得る。第１の成形フィルムと実質的に同一である第２の成形フィルムが、第１の成形フィルムを画定した同じフィルム１０から、又は別個のフィルム１０から生成されることができる。例えば、材料は、第２の成形フィルムを画定するようにそれぞれのフィルム１０から取り外され得る。第１及び第２の成形フィルム１０は、それらのそれぞれの外側周辺部が横断方向Ｔに沿って整列されるように互いに隣接して位置付けられ得る。第１及び第２のフィルムの外側周辺部の少なくとも一部は、第１の成形フィルムが第１のスリーブ部３１ａを画定し、第２の成形フィルムが第２のスリーブ部３１ｂを画定するように、結合部又は別の方法で構成された密閉部などの密閉部１６を画定するように、本明細書に記載される種類の結合方法のうちのいずれか１つによって互いに結合し得る。

密閉部１６は、スリーブ３１の周辺部３９の一部の周りに延在し得る。例えば、スリーブ３１は、前端３９ａ、及び前端３９ａに近接して配設される近位部４３ａ、及び少なくとも長手方向Ｌに沿って前端から離間する後端３９ｂ（前端及び後端３９ａ及び３９ｂの少なくとも一部が横方向Ａに沿って互いに更に離間し得る実施形態を含む）であって、後端３９ｂに近接して配設される遠位端４３ｂを画定する、後端３９ｂを画定し得る。スリーブ３１は、それぞれ少なくとも横方向Ａに沿って互いに離間する第１及び第２の側面３９ｃ及び３９ｄ（第１及び第２の側面３９ｃ及び３９ｄの少なくとも一部が長手方向Ｌに沿って互いに更に離間し得る実施形態を含む）を更に画定し得る。第１及び第２の側面３９ｃ及び３９ｄは、前端３９ａと後端３９ｂとの間に、例えば前端３９ａから後端３９ｂまで延在する。端部３９ａ及び３９ｂは、側面３９ｃ及び３９ｄと組み合わせて、スリーブ３１の外側周辺部３９を画定し得る。密閉部１６は、第１のスリーブ部３１ａと第２のスリーブ部３１ｂとの間の外側周辺部３９における少なくとも１つの開口部４１を画定するように、外側周辺部３９の一部の周りに延在し得る。例えば、密閉部１６は、単独又は組み合わせの両方で、後端３９ｂの一部又は全体、第１及び第２の側面３９ｃ及び３９ｄの一方又は両方の一部又は全体、並びに前端３９ａの一部又は全体に沿って、延在し得る。例えば、一実施形態では、第１及び第２の側面３９ｃ及び３９ｄ並びに後端３９ｂは、スリーブ３１が前端３９ａにおいて開口部４１を画定するように結合する。あるいは又は更に、スリーブ３１は、後端３９ｂにおいて第２の開放端を画定し得る。あるいは又は更に、スリーブは、それぞれ側面３９ｃ及び３９ｄの一方又は両方において第３又は第４の開口部を画定し得る。第１、第２、第３、及び第４の開口部のうちの１つ又は２つ以上は、互いに連続していてもよい。

スリーブ３１が開放構成にあるとき、開口部４１は、骨プレート１２が開口部４１に挿入され、所望の場合はそこから取り外され、開口部３３に出入りすることができるような寸法であってもよい。あるいは、骨プレート１２は、第１及び第２のスリーブ部３１ａと３１ｂとの間に配置され得、スリーブ３１の周辺部の実質的な全体は、骨プレート１２が開口部３３内に配設され、かつフィルムから取り外し不可能になるようにスリーブによって実質的に封入されるように、密閉部１６を画定し得、つまり、スリーブ３１は、骨プレート１２がスリーブ部３１ａ及び３１ｂ又は密閉部１６のいずれも突破することなくスリーブ３１から取り外されるのに十分な大きさである、外側周辺部３９における開口部を画定しない。骨プレート１２が開口部内に配設されるとき、第１及び第２のスリーブ部３１ａ及び３１ｂが、骨プレート１２のそれぞれの反対側の表面の少なくとも一部を被覆することを理解されたい。

一実施形態に従って、密閉部１６の内側周辺部又は他の密閉部によって画定され得るような、スリーブ３１の外側周辺部３９及び開口部３３の外側周辺部のいずれか又は両方は、スリーブ３１がシースを画定し得るように骨プレート１２の外側周辺部に対して平行に延在し得る。したがって、密閉部は、開口部３３の外側周辺部を画定する内側境界を有し、内側境界の少なくとも一部から最大で全部が、スリーブ３１の外側周辺部３９に対して平行であり得ることを理解されたい。少なくとも１つのフィルム１０は、スリーブ３１を画定するように所望される任意の好適な様式で成形されてもよいことを理解されたい。例えば、記載されるように、２つの成形フィルムが、スリーブの第１及び第２の部分３１ａ及び３１ｂを画定するように隣接してもよい。第１及び第２の成形フィルムは、それぞれの１つ又は２つの成形フィルム１０を切断することによって生成され得る。あるいは、成形型の空洞が、スリーブ３１の外側周辺部３９を画定するように成形され得、成形されたままのフィルムが成形型から取り外され、したがって成形フィルムを画定してもよい。更に別法として、フィルム１０は、密閉部１６の内側周辺部が、結果として生じる開口部３３が異なる形状の複数の骨プレート１２を受けるような大きさであり、かつ密閉部１６の内側周辺部が骨プレート１２の外側周辺部に対して平行に延在しないような大きさ及び形状になるように、本明細書に記載される様式で結合し得る。

上記のように、スリーブ３１は、所望により結合部又は別の方法で構成された密閉部などの密閉部１６を含み得る。例えば、所望の通り成形され得る単一のフィルム１０は、折り目によって互いに分離されるスリーブ３１の第１及び第２の部分３１ａ及び３１ｂをフィルムが画定するように、折り目に沿ってそれ自体に折り重ねられることができる。したがって、この折り目は、スリーブ３１の外側周辺部３９の部分で密閉部を画定すると言うことができる。折り目は、この折り目によって互いに分離される２つの対称領域をフィルム１０が画定するように、例えばフィルム１０の正中線に配設されてもよい。折り目が折り目線を画定してもよいし、又はフィルム１０が円筒状に成形され、折り目の反対側のフィルムの２つの対向する縁部が組み合わさってスリーブ３１の側面のうちの１つを確定してもよい。結果として生じるスリーブ３１の外側周辺部３９の開放部分は、所望により開放したままでもよいし、又は閉鎖しても、例えば上記の様式で結合してもよい。したがって、折り畳まれたフィルム１０は、それ自体に少なくとも部分的に結合してもよい。例えば、フィルム１０の自由端は、スリーブ３１の第１及び第２の側面３１ｃ及び３１ｄの一方において結合部を画定するように互いに結合し得、折り目は、第１及び第２の側面３１ｃ及び３１ｄの他方を画定し得る。したがって、スリーブ３１は、第１及び第２の側面３１ｃ及び３１ｄの両方における密閉部１６を含み得る。一実施形態では、第２の表面１０ｂは、フィルム１０の対向する縁部において第１の表面１０ａに重なり合い、それにより第１の表面１０ａは、フィルム１０の対向する縁部が互いに結合するときに密閉部１６の少なくとも１つの領域を画定するように、フィルム１０の対向する縁部において内側スリーブ表面３５ａ及び３５ｂを画定する。あるいは、第１の表面１０ａが、フィルム１０の対向する縁部において第２の表面１０ｂに重なり合い、それにより第２の表面１０ａは、フィルム１０の対向する縁部が互いに結合するときに密閉部１６の少なくとも１つの領域を画定するように、フィルム１０の対向する縁部において内側スリーブ表面３５ａ及び３５ｂを画定する。フィルム１０の２つの対称領域は、例えば、上記の様式でフィルム１０の材料を取り外すことによって、又は成形型の空洞を輪郭に沿って成形することによって、予め選択された骨プレート形状に対応するように成形され得る。

いくつかの実施形態では、結合部などの密閉部１６は、図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｄ、及び１１Ｅに図示されるように第１及び第２のスリーブ部３１ａ及び３１ｂの少なくとも一方を通じて可視的であってもよいし、又は、例えば図１１Ｃ及び１１Ｆ〜１１Ｊに図示されるように第１及び第２のスリーブ部３１ａ及び３１ｂに隠されてもよいことを理解されたい。したがって、結合部などの密閉部１６が可視的である実施形態は、結合部などの密閉部１６が隠れるように構築されてもよく、したがって外側周辺部は、図１１Ｃ及び１１Ｆ〜１１Ｊに示されるように図示され得る。反対に、結合部などの密閉部１６が隠れている実施形態は、結合部などの密閉部が可視的になるように構築されてもよく、したがって外側周辺部３９は、図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｄ、及び１１Ｅに示されるように図示され得る。

ここで図１１Ａ〜１１Ｊ及び図１７Ａ〜２６Ｈを参照すると、スリーブ３１は、所望される任意の好適な大きさ及び形状を画定することができる。例えば、スリーブ３１は、（密閉部１６の内側周辺部が骨プレート１２の外側周辺部に対して実質的に平行になるように）それぞれの開口部内で受けられることになる骨にぴったり適合するように構成される、所望される任意の好適な大きさ及び形状のシースとして構築されてもよい。図１１Ａ〜１１Ｃ及び１７Ａ〜１９Ｈに図示されるように、スリーブ３１は、横方向Ａに沿った遠位部４３ｂにおけるスリーブ３１の断面寸法よりも大きい、横方向Ａに沿った近位部４３ａにおける断面寸法を画定し得る。例えば、側面３１ｃ及び３１ｄのうちの少なくとも１つは、後端３９ｂから前端３９ａに向かう方向に沿って延在するにつれて、それぞれの側面の隣接する領域から横方向に延在し、それ故に後端３９ｂから前端３９ａに向かう方向に沿って延在するにつれて、それぞれの側面の隣接する領域に対して反対側の側面から離れて横方向Ａに沿って広がる、広がった領域４５を画定し得る。側面３１ｃ及び３１ｄのうちの１つの広がった領域４５は、反対側の側面の広がった領域４５に対して更に又は等量（図１１Ｈ、１１Ｉ、及び２４Ａ〜２５Ｈ参照）横方向に延在し得る。更に、側面３１ｃ及び３１ｄのうちの１つの広がった領域４５は、反対側の側面の広がった領域４５に対して同じ形状（図１１Ｈ、１１Ｉ、及び２４Ａ〜２５Ｈ参照）又は異なる形状を画定し得る。図１１Ａ及び１７Ａ〜Ｈに図示される実施形態に従って、第２の側面３９ｄの広がった領域４５は、第１の側面３９ｃの広がった領域よりも更に横方向に延在する。したがって、前端３９ａの一部は、横方向に沿って後端３９ｂに対してオフセットであることを理解されたい。前端３９ａ及び後端３９ｂのいずれか又は両方は、別途記載のない限り、全ての実施形態において、所望により湾曲している（例えば、図示されるように凸状、又は所望により凹状）か、又は直線的であってもよい。図１１Ｂ、１１Ｃ、１８Ａ〜１８Ｈ、及び１９Ａ〜１９Ｈに図示される実施形態に従って、第２の側面３９ｄは広がった領域４５を含み、第１の側面３９ｃは、前端３９ａから後端３９ｂまで直線状である。ここで図１１Ｄ〜１１Ｇ及び２０Ａ〜２３Ｈを参照すると、第１及び第２の側面３９ｃ及び３９ｄの両方が、前端３９ａから後端３９ｂまで直線状かつ互いに対して平行に延在し得る。後端３９ｂは、所望により湾曲しているか、又は直線的であってもよい。スリーブ３１の長さは、長手方向Ｌに沿って前端３９ａから後端３９ｂまで所望される任意の寸法であってもよい。同様に、スリーブ３１の幅は、横方向Ａに沿って第１の側面３９ｃから第２の側面３９ｄまで所望される任意の寸法であってもよい。図１１Ｊ及び２６Ａ〜Ｈを参照すると、側面３９ｃ及び３９ｄのうちの一方の広がった領域４５は、側面３９ｃ及び３９ｄのうちの他方に向かって内向きに横方向に延在し得、側面３９のうちの他方の広がった領域４５は、外向きに横方向に延在し得る。例えば、図示されるように、第１の側面３９ｃの近位端４３ａは、後端３９ｂから前端３９ａに向かう方向に沿って第２の側面に向かって内向きに横方向に延在し得る。第２の側面３９ｄの近位端４３ａは、後端３９ｂから前端３９ａに向かう方向に沿って第１の側面３９ｃから離れて外向きに横方向に延在し得る。更に、広がった領域４５は、広がった領域４３と前端３９ａとの間に延在するある長さの近位部４３ａが、広がった領域４５に隣接して配設される側面３９ｄなどのそれぞれの側面の隣接する領域に対して平行に延在するように、前端３９ａから後端３９ｂに向かう方向に沿って前端３９ａから離間する位置まで延在し得る。

上記のように、活性生体適合性インプラントカバー２５は、シースを画定し得る所望される任意の大きさ又は形状のスリーブ３１などのスリーブとして構成され得るか、又は、インプラントカバー２５は、所望により別の方法で構成され得る。例えば、インプラントカバー２５は、骨プレート１２の１つ又は２つ以上の表面の少なくとも一部に重なり合うように構成されるフィルム１０の１つ又は２つ以上のストリップとして構成されてもよい。ストリップは、ストリップの外側周辺部が、骨プレート１２の外側周辺部と実質的に整列されるか、若しくはそれに対して平行になるように、上記のように成形されるか、又は、骨プレート１２より大きいか、若しくは骨プレート１２より小さい大きさであってもよい。したがって、ストリップは、スリーブ３１に対して、所望される任意の大きさ及び形状、例えば図１１Ａ〜１１Ｊ及び図１７Ａ〜２６Ｈに図示される形状、又は所望される任意の代替的な形状を画定し得る。ストリップの大きさは更に、図１１Ａ〜１１Ｊ及び図１７Ａ〜２６Ｈに図示されるスリーブ３１の大きさよりも大きいか、又は図１１Ａ〜１１Ｊ及び図１７Ａ〜２６Ｈに図示されるスリーブ３１の大きさよりも小さくてもよい。したがって、ストリップのうちの１つ又は２つ以上が、骨プレート１２の骨対向面の一部から最大で全部、骨対向面の反対側の骨プレート１２の外表面の一部から最大で全部、又はその両方に沿って、配置されてもよい。ストリップは、骨プレート１２に向いている内表面と、骨プレート１２から離れる方向に向いている外表面とを画定し得る。ストリップの内表面は、第１の表面１０ａ又は第２の表面１０ｂによって画定され得る。反対に、ストリップの外表面は、第１の表面１０ａ又は第２の表面１０ｂによって画定され得る。

一実施形態では、ストリップは、ストリップが骨プレート１２の骨対向面及び外表面の少なくとも一部に重なり合うように、骨プレート１２の周囲に、例えば骨プレート１２を中心とする回転の少なくとも２分の１巻き付くような大きさであってもよい。ストリップは、ストリップが所望の通り骨プレート１２の骨対向面及び外表面の一方又は両方の十分な面積に重なり合うまで、所望される回数の全回転分、骨プレート１２の周囲に巻き付けられてもよい。ストリップは、例えば、ストリップの所望の大きさ及び形状を画定するために、成形されたままのフィルム１０から材料を取り外すことによって、又は成形型の空洞を輪郭に沿って成形することによって、所望の通り寸法決定されることができる。

本明細書に記載されるように、フィルム１０（単数又は複数）の少なくとも一部が、結合部などの密閉部１６を画定するための結合方法によって互いに結合してもよい。ある特定の実施形態では、結合部は、フィルムの第１の領域を、例えば横断方向Ｔに沿ってフィルムの第１の領域と重なり合うフィルムの第２の領域に結合する、継目、糊、縫合糸、止め金、ピン、ワイヤ、スクリュー、熱、紫外光、又はそれらの組み合わせなどの結合部構成要素によって画定され得る。したがって、同じフィルムの２つの領域又は２つの別個のフィルムが結合してスリーブ３１を形成することができる。例えば、第１及び第２のフィルム１０は、第１のフィルム１０によって画定され得るフィルムの第１の領域が、第２のフィルム１０によって画定され得るフィルムの第２の領域に重なり合うように、互いに隣接して位置付けられ得る。フィルムの第１及び第２の領域は、所望により横断方向Ｔなどの任意の方向に沿って重なり合ってもよい。フィルムの重なり合う第１及び第２の領域は、結合部構成要素のうちの１つで互いに結合してもよい。あるいは、単一のフィルム１０は、密閉部１６を少なくとも部分的に画定するようにフィルム１０を折り畳むこと、及び自由端が重なり合うように単一のフィルムを輪郭に沿って成形することによって、スリーブへと形成されることができる。したがって、単一のフィルム１０の自由端は、フィルムの第１及び第２の重なり合う領域を画定することができる。フィルムの重なり合う第１及び第２の領域は、互いにモノリシックであり同じフィルム１０によって画定されるか、又は異なるフィルム１０によって画定されるかを問わず、密閉部１６を少なくとも部分的に画定するように、フィルムの第１及び第２の重なり合う領域の一方又は両方に、上記の結合部構成要素のうちのいずれかを適用することによって、互いに結合してもよい。例えば、互いに対向するフィルムの重なり合う第１及び第２の領域の一方又は両方の表面に沿って糊を適用してもよく、これらの表面を互いに及び／又は糊に面するようにしてもよい。別の実施形態では、結合部は、第１及び第２の重なり合う領域が軟化（又は溶融）し、互いに一体化し始めるまで、フィルムの該領域に熱及び／又は圧力を適用し、その後その部分を再凝固させることによって、画定され得る。更に、複数フィルムのスリーブ及びストリップが、例えば横断方向Ｔに沿って互いに直接隣接する２つの別個のフィルムを結合することによって調製され得る。

スリーブ３１に加えて、フィルム１０が、いくつかの実施形態では、ヘルニア治療用メッシュ、接着バリア、軟組織増強、濾過膜、薬物送達膜、移植骨収容（例えば、例えば脊椎固定手技又は長骨の区域性欠損移植において移植骨を適所に維持するため）、又は包帯などの創傷ケア製品などの他の医療用途に使用され得る。

本ポリマーフィルムは、微生物感染を受けやすいいかなる手術部位においても使用され得る。そのような方法は、任意のポリマーフィルムの実施形態及び／又は本明細書に開示される実施形態の組み合わせと共に使用され得る。典型的には、本方法は、微生物阻害を必要とする手術部位を同定することと、活性剤を含むポリマーフィルムと該手術部位を接触させることと、を含む。本方法はまた、微生物阻害を必要とする手術部位又は医療用インプラント上のゾーン（阻害ゾーン）を同定することと、ポリマーフィルムと医療用インプラントを接触させることと、手術部位に医療用インプラントを埋め込むことと、を含み得る。ある特定の実施形態では、本ポリマーフィルムは、バクテリアコロニー形成が起こりやすい材料からなる医療用インプラント、例えば、金属を含むインプラントと共に使用される。

本ポリマーフィルムは、大腿骨、腓骨、及び脛骨に関連する骨折などの、四肢、特に下肢における骨折部位に埋め込まれる、金属骨プレートと共に使用され得る。埋め込み後、手術部位におけるバクテリア成長を監視して、治療の有効性を決定することができる。

インプラントは、本明細書に記載される任意の様式で本フィルムと接触してもよい。例えば、本フィルムは、医療用インプラントの表面上への、又はそれを覆う配置のために構成されるインプラントカバーの形態であってもよい。スリーブの場合、本ポリマーフィルムは、インプラントの少なくとも一部の上に被せられる。本明細書に記載されるように、スリーブは、少なくとも１つの開放端を、ある特定の実施形態では２つの開放端を含み得る。あるいは、本ポリマーフィルムは、縫合糸、スクリュー、又は他の種類の締結具などの接着若しくは固定デバイスによってインプラントに接着又は付着してもよい。典型的には、医師が、問題の骨折を治療するために適切な輪郭を有するインプラント、例えば骨プレートなどを選択する。経皮的手技の場合、かつインプラント固定の前に、軟組織内の空洞を調製して、インプラント挿入中のポリマーフィルムへの応力を低減することができる。

ポリマーフィルム及びインプラントを接触させることは、典型的には、外科医が、大きさ及び形状、並びに対象患者に対する薬物要件に基づいて、ポリマーフィルムを接触する医療用インプラントと一致させることができるように、手術時又はそれに近いとき、即ち、手術中に行われる。インプラントがスリーブの形態である場合、スリーブは、それを開き、骨プレートなどのインプラントをプレートの解剖学的部分がスリーブ内に静置されるまで挿入することによって、適用され得る。スリーブは、インプラント全体又はインプラントの一部を被覆し得る。例えば、スリーブは、所望によりインプラントに適合するように切り込まれ、かつ／又は折り畳まれてもよい。手術部位における医療用インプラントの器具類の取り付け又はスクリュー／締結具の挿入の前に、本ポリマーフィルムは、最終的なインプラント固定の間に使用されるインプラント内の孔を通して穿孔され得る。これは、妨害なくポリマーフィルムを通るスクリュー／締結具の経路を提供する。次にインプラントは標準的な外科的手技を使用して付着されることができる。

ポリマーフィルムの合計薬物投与量は、インプラントの大きさ並びに外科的要求の関数である。一実施形態では、本ポリマーフィルムは、表面積１平方センチメートル当たり約０．６ｍｇのゲンタマイシン硫酸塩を含有する。送達される薬物の合計投与量は、ポリマーフィルム及びそれが接触するように設計されるインプラントの大きさに依存する。ある特定の実施形態では、外科医が、特定の患者の手術部位に必要とされる抗生物質の量を決定する。次に本ポリマーフィルムが送達の要求を満たすように操作され得る。例えば、患者が単一のポリマーフィルム内で利用可能なものよりも多くの抗生物質を必要とする場合、複数のポリマーフィルムが使用され得、かつ／又はより長いないしはさも大きいフィルムが選択され得る。ポリマーフィルムがスリーブの形態である限り、インプラントが複数のスリーブに適合されてもよい。患者がより少ない抗生物質を必要とする場合、本ポリマーフィルムは、例えば、切断又は切り込むことによって縮小され得る。本明細書に示されるように、外科医は、本ポリマーフィルムの切断又は切り込み込みが全体的な薬物負荷を低減させ得るが、抗菌処置の有効性を低減させないように、本ポリマーフィルムがインプラントの全表面積と接触していなくともインプラント上のバクテリアコロニー形成を防止する適切な阻害ゾーンを決定することができる。

一実施形態では、埋め込みの１時間以内に、本フィルム内の薬物含有量の２０％の初期放出がある。これには、約７〜１０日間にわたる残りの薬物含有量の持続放出が続く。本ポリマーフィルム自体は加水分解によって完全に分解され、埋め込みの６０〜９０日以内に身体に吸収される。

ゲンタマイシンの場合、ゲンタマイシン関連腎毒性は治療の持続時間に関連し、治療が停止した後数ヶ月間は完全な機能的回復が起こらない場合があるが、典型的には一過性である。腎毒性は血漿ゲンタマイシンレベルにも関連し、トラフレベルは２．０μｇ／ｍｌを超えないことが推奨される。本ポリマーフィルムから放出されるピーク血漿ゲンタマイシンレベルは、０．１μｇ／ｍｌの範囲内を含み、ヒツジ研究においてこのレベルを大きく下回ることが見出されている。ゲンタマイシンの局所投与は、全身性抗生物質治療と比較して特に有利であり得る。一実施形態によると、ゲンタマイシンの局所送達は、全身性抗生物質治療の比較可能な標準治療量よりも高い濃度の抗生物質を手術部位において提供し、したがって、当該部位におけるバクテリア成長を排除するより高い潜在性を可能にする。別の実施形態によると、ゲンタマイシンの局所送達は、全身性抗生物質治療の比較可能な標準治療量よりも低い血漿濃度を提供し、したがって、全身性抗生物質治療に起因する潜在的な有害作用、例えば腎毒性を潜在的に低減させる。したがって、局所送達は、全身性治療よりも少ない合計量でより高い濃度の抗生物質を送達する機会を提供する。

一実施形態では、手術部位における微生物感染を阻害する方法は、手術時又はそれに近いときに本開示のポリマーフィルムと医療用インプラントを接触させることであって、本フィルムが、１０マイクロメートル以下の粒径を有する薬物構成成分を含む、接触させることと、医療用インプラントを手術部位に埋め込むことと、を含む。本明細書に記載されるように、バクテリアに対して、本ポリマーフィルムは、コロニー形成単位の５〜７のｌｏｇ減少を生じさせることができる。

本方法のより具体的な実施形態では、本ポリマーフィルムは、スリーブの形態であり、かつグリコリド、トリメチレンカーボネート、ラクチド、及びカプロラクトンのコポリマーを含む生体再吸収性フィルムを含み、活性剤はゲンタマイシン硫酸塩であり、手術部位は脛骨などの下肢の骨折部位である。

（実施例１）
フィルム調製：約７０％のグリコール酸、１７％のカプロラクトン、５％の乳酸、及び８％のトリメチレンカーボネートのコポリマー（ＵＳ Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｔｈ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）からフィルムを生成した。このコポリマーを、２０重量％の濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、２０ｃｍ×２０ｃｍのガラスプレート上に薄いフィルムとして流延するか、又は５％若しくは１０％のゲンタマイシン硫酸塩と混合した後に流延するかのいずれかを行った。流延フィルムを最低１２時間にわたって６０℃の空気中で乾燥させて溶媒を除去し、次にガラスプレートから取り外し、更なる試験のために真空下で保管した。完成したフィルムは０．０６±０．０１ｍｍの厚さを有した。

引張試験：流延フィルムから切断された１０ｍｍ×８０ｍｍのストリップを、ＡＳＴＭ Ｄ８８２によって、乾燥状態及び室温で、２０ｍｍ／秒においてＩｎｓｔｒｏｎ試験スタンド（モデル３３４２）上で、破損するまで張力をかけて試験した。ｔ＝０で試験されたフィルムの初期降伏応力を図１２に示し、降伏点におけるフィルムの伸長を図１３に示す。フィルムへのゲンタマイシン硫酸塩の組み込みは、引張強度及び弾性の僅かな減少をもたらす。

薬物放出試験：流延フィルム（５％＆１０％のゲンタマイシン）から切断された直径１９ｍｍのディスク試料を、３７℃のＰＢＳに入れた。溶液中のゲンタマイシンの濃度を、蛍光偏光イムノアッセイ技術（ＴＤｘＦＬｘ，Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１日、２日、４日、７日時点で、最大１２週まで週１回測定した。結果を図１４に示す。

インビトロ分解：流延フィルム（単味、５％のゲンタマイシン、１０％のゲンタマイシン）から切断された直径１９ｍｍのディスク試料を、３７℃で１日、４日、７日にわたって、最大１０週まで週１回秤量し、リン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ）を含むバイアルに入れた。新鮮なＰＢＳを週１回交換し、ｐＨを監視した。試験時において、試料を溶液から取り出し、フリーズドライし、秤量した。希釈溶液粘度によって各試料の固有粘度も測定した（Ｃａｎｎｏｎ−Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅセミミクロ粘度計、ＨＦＩＰ中、２５℃において）。図１５に示されるように、組み込まれたゲンタマイシンのレベルにかかわらず、全ポリマーフィルムのインビトロ分解が同様の速度で進行した。固有粘度によって測定されるポリマーの分子量は、図１６に示されるように、インビトロでの初めの７日以内で急激に低下し、その後、より低速で低下した。

（実施例２）
例示的な一実施形態では、ヒツジへの埋め込みによってインプラントを試験した。インプラントは、外科的に挿入し骨に取り付ける直前に金属プレート上に慎重に被せた、管状の薄い（０．０５〜０．０８ｍｍ）透明なポリマースリーブを備える、金属プレートであった。スリーブは、プレートの両端で開口していたが、緊密な適合度を有し、全長にわたって完全に金属プレートを被覆した。スリーブは、合成コポリエステル（グリコリド、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ラクチド）からなり、全体にわたって等しく離間配置された直径１．５ｍｍの開口孔を有した。１つの群のスリーブは、トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）を１％の濃度で含有し、１つの群のスリーブは、ゲンタマイシンを１０％の濃度で含有し、１つの群のスリーブは、トリクロサン（１％）及びゲンタマイシン（１０％）両方の組み合わせを含有した。ゲンタマイシン及びトリクロサンの濃度は、各化合物の治療濃度域を決定するためのインビトロ試験に基づいて選択した。

疎水性のトリクロサンは、１０〜２０μｍの小さな粒子として懸濁されたままであった親水性のゲンタマイシンとは対照的に、ポリマー内に完全に溶解された。インビトロ試験は、乏しい水溶性が原因で、トリクロサンが、最小の初期バースト放出を伴い、これらのフィルムから３週間にわたって緩徐にしか放出されないことを示している。

スリーブの表面に曝露される、より水溶性のゲンタマイシンの約５０％が、挿入後２４時間以内に隣接する組織へと放出された。ポリマーの真中に封入される残りのゲンタマイシンは、より緩徐に溶解し、埋め込み後２〜３週間にわたって放出された。ポリマーを、手術後６０日以内に加水分解によって分解するように設計した。

抗菌剤の有無にかかわらず、該スリーブは、生体適合性であり、軟組織及び骨の治癒への最小の作用を有し、かつ金属性インプラントに対して腐食性であることが証明された。実験の更なる詳細は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｖｅｔ Ｓｕｒｇ．２０１２ Ｊａｎ １２．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｓｌｅｅｖｅｓ ｆｏｒ Ｍｅｔａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｉｍｐｌａｎｔ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｓｈｅｅｐ．ｖｏｎ Ｐｌｏｃｋｉ ＳＣ，Ａｒｍｂｒｕｓｔｅｒ Ｄ，Ｋｌｅｉｎ Ｋ，Ｋａｍｐｆ Ｋ，Ｚｌｉｎｓｚｋｙ Ｋ，Ｈｉｌｂｅ Ｍ，Ｋｒｏｎｅｎ Ｐ，Ｇｒｕｓｋｉｎ Ｅ，ｖｏｎ Ｒｅｃｈｅｎｂｅｒｇ Ｂ．に見出すことができる。

（実施例３）
例示的な一実施形態では、フィルム１０を以下の方法によって製造する。

ゲンタマイシン含水量の決定：
ゲンタマイシン硫酸塩粉末の含水量を、乾燥損失法によって測定する。約０．５グラムのゲンタマイシンをガラス瓶内で秤量し、次に３時間１１０℃に真空下で加熱し、２回目の秤量を行う。重量損失を含水量として記録し、これを使用して水分パーセントを算出する。

溶液混合：
１４．６９グラムのゲンタマイシン硫酸塩粉末を秤量し、上記のように算出された含水量パーセントを補正する。これを、櫂型混合機を使用して、１Ｌ容器内で４００ｇのＤＭＳＯ溶媒に混合する。ゲンタマイシンが均一に分散するまで、混合物を３０分間撹拌する。グリコール酸、カプロラクトン、乳酸、及びトリメチレンカーボネートモノマーを含有する１００ｇのコポリマーを懸濁液に添加し、混合容器を６５℃に加熱する。ポリマーが溶液中に完全に溶解するまで混合を２時間続け、次に溶液温度を５５℃に低下させる。

フィルム流延＆溶媒乾燥：
高密度ポリエチレン製の流延成形型及び延伸ブレードを使用して、ポリマー溶液から薄い穿孔フィルムを流延する。流延成形型及び延伸ブレードを、アルカリ洗剤溶液を使用して予め洗浄し、自動ＣＮＣ流延器具内に投入する。１５ｍｌのポリマー溶液をポリプロピレンシリンジ内に引き込み、これを流延器具内に投入する。流延器具が流延成形型上に溶液を自動的に分注し、成形型の表面全体をブレードで延伸する。ポリマー溶液で充填された成形型を、８５℃の溶媒乾燥オーブンに約９０分間入れ、フィルムを乾燥させる。成形型を乾燥オーブンから取り出し、２分以内にフィルムを成形型から剥離する。

スリーブ封着：
特別な形状の型を備えるインパルス熱封着プレスを使用して、流延フィルムをスリーブの形状に封着及び切断する。２つの流延フィルムをプレス内に配置し、プレスを０．６ＭＰａ（８０ｐｓｉ）の圧力で冷却し、４秒間２００℃に加熱する。過剰のフィルム材料からスリーブを取り除き、適切な長さに切断する。封着されたスリーブを５０℃の真空下で乾燥させ、水分バリア梱包内に密封して生体再吸収性ポリマーの分解を防止することができる。

（実施例４）
インビトロ研究を行い、一般的なバクテリア性病原体による金属インプラントのコロニー形成を防止するゲンタマイシン含有再吸収性ポリマーフィルムの有効性を評価した。寒天を使用してステンレス鋼及びチタン骨折固定プレートによる軟組織の被覆を模倣するコロニー形成アッセイは、本フィルムが、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌、及びエンテロバクタークロアカによる金属性インプラントのバクテリアコロニー形成を防止するに当たって有効であることを示している。これらのデータは、フィルムを有しない金属性インプラント（対照）と比較して、バクテリア計数の少なくとも５〜６のｌｏｇ減少を表す。

最小殺菌時間（time to kill）アッセイでは、ステンレス鋼プレートにバクテリアを播種した。次に、ゲンタマイシン硫酸塩含有フィルムをプレート上に配置し、残存しているバクテリアの数を異なる時点で測定した。標的のバクテリアの最小殺菌時間データを以下に示す。ゲンタマイシンフィルムは、両方とも典型的にゲンタマイシン抵抗性である黄色ブドウ球菌の多剤耐性株及び嫌気性菌プロピオニバクテリウムアクネスを除く、全てのグラム陽性菌（青色で示される：黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌（ＭＤＲ）、及び表皮ブドウ球菌）、並びにグラム陰性菌（緑色で示される：緑膿菌、エンテロバクタークロアカ、及びアシネトバクターバウマンニ）標的バクテリアによる「コロニー形成単位」（ＣＦＵ）として測定されるバクテリアコロニー形成の５〜７のｌｏｇ減少を生じさせるのに有効であった。図２７は、インビトロでのステンレス鋼のコロニー形成を防止するゲンタマイシン硫酸塩含有フィルムの有効性を図示する（ＩＳＯ ２２９１６による様々なバクテリア）。

（実施例５）
目的は、ゲンタマイシンフィルムの阻害ゾーンを測定することであった。４つの異なる種のバクテリアを用いて試験を行った。

試料
ゲンタマイシンフィルムの６ｍｍパンチ（０．１％、０．５％、１．０％、５．０％、及び１３％のゲンタマイシン硫酸塩、無水）（１３％のゲンタマイシンのフィルムは、他のゲンタマイシンフィルムとは別々に試験し、データを別々に収集し生成した）

対照
３０μｌのｄＰＢＳ中１２０μｇのゲンタマイシンを有するブランクフィルタディスク；３０μｌのｄＰＢＳ中のブランクフィルタディスク

バクテリア
黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ２５９２３、表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ １２２２８、緑膿菌ＡＴＣＣ １０１４５、エンテロバクタークロアカＡＴＣＣ ２９９４１

材料＆計器
ガラス培養管（ＶＷＲ番号：８９００１−４８０）；ブランクディスク、直径６．３５ｍｍ（ＶＷＲ番号：９０００２−１１４）；６ｍｍ使い捨て生検パンチ（ＶＷＲ番号：２１９０９−１４４）；Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ寒天皿（ＶＷＲ番号：１００２１９−１８８）；０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄ濁度標準（ＶＷＲ番号：２９４４７−３１８）；ｄＰＢＳ（ＶＷＲ番号：１２００１−６６４）；綿棒；インキュベーター；温度計；バクテリアフード

実験方法
−３６℃で一晩インキュベートした寒天皿からのコロニーをｄＰＢＳに加える。
−ｄＰＢＳを用いて０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の当量に濁度を調節する。
−濁度調節の１５分以内に、無菌綿棒をｄＰＢＳに浸漬する。この管の中で綿棒を旋回させ、綿棒を取り除くとき液体の上で管の側面に押し付ける。
−プレートの中央を下に１回画線することによってＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレートを播種する。次に綿棒でプレート全体に画線し、各回約６０°、２回回転させる。プレート全体を画線した後、綿棒でプレートの縁の周囲を画線する。
−フィルタディスク／パンチを皿上に配置する。
−皿の播種の１５分以内に３６℃のインキュベーターに入れる。
−１６〜１８時間インキュベートする。
−ノギスを使用してミリメートル単位でＺＯＩを測定する（ＺＯＩはディスクの中心点を通って測定される直線距離として測定された）。図２８は、最低有効濃度及び測定されたＺＯＩを図示する。

（実施例６）
バクテリアコロニー形成を防止するゲンタマイシン硫酸塩含有ポリマーフィルムの有効性を評価するために、スリーブ又はプレート全体を被覆するには短すぎたスリーブの形態のゲンタマイシン硫酸塩含有ポリマーフィルムでステンレス鋼の骨折固定プレートを被覆した（即ち、プレートの半分（長さ１１ｃｍのプレートの５．５ｃｍ）のみが被覆された）。これらのプレートにバクテリアを播種し、軟組織の被覆を模倣する３次元寒天アッセイで抗菌活性を評価した。４つの一般的な病原体（緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクタークロアカ、及び表皮ブドウ球菌）が評価され、ゲンタマイシン硫酸塩含有ポリマーフィルム（１３重量％のゲンタマイシン）が、ポリマーフィルムによって被覆されていないプレートの表面でさえ、鋼プレートのコロニー形成を有効に防止した（対照に対してＣＦＵの５〜６のｌｏｇ減少）。図２９は、様々なバクテリアについて測定された阻害ゾーンを図示する。

上に示され、かつ記載された例示的な実施形態に対して、その広義の発明の概念から逸脱することなく変更がなされ得ることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、本開示は、示されかつ記載された例示的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨及び範囲内の変更を網羅するよう意図されることが理解される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、特許請求される発明の一部である場合もそうでない場合もあり、開示される実施形態の特徴は組み合わされてもよい。本明細書に別途明確に記載されない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、１つの要素に限定されるものではなく、むしろ「少なくとも１つ」を意味するものとして読まれるべきである。

本発明の図及び説明のうちの少なくともいくつかは、本開示の明確な理解に関連する要素に注目するために簡略化されているが、明確にすることを目的として、当業者が理解する他の要素を排除することが、本発明の一部を構成してもよいことを理解されたい。しかしながら、そのような要素は当該技術分野で周知であり、かつそれらは本発明のより良い理解を必ずしも容易にするわけではないため、そのような要素の説明は本明細書において提供されない。

更に、本明細書に明記されている工程の特定の順序に依拠しないことの範囲内において、工程の特定の順序は請求項に対する制限と解釈されるべきでない。更に、全ての実施形態の方法工程は、別途記載のない限り本明細書に記載される任意の他の実施形態の方法工程に組み込まれ得、全ての実施形態の構造的特徴は、別途記載のない限り全ての他の実施形態に組み込まれ得ることを理解されたい。本発明の方法を対象とした請求項は、書かれた順序における工程の実行に限定されるべきでない、また当業者は工程が変わり得るものであってかつ本発明の精神及び範囲内に依然留まり得ることを容易に認識できる。

〔実施の態様〕
（１） 可撓体であって、
第１の表面及び反対側の第２の表面を有するフィルムであって、前記フィルムが、前記第１の表面から前記第２の表面まで延在する複数の開口と、前記複数の開口のそれぞれが複数の隆起縁のうちの１つによって包囲されるように前記第１の表面から突出する前記複数の隆起縁と、を有する、フィルムを備え、
前記フィルムが、複数の層を備え、
前記複数の層のうちの少なくとも１つが、薬物を含有する薬物含有層を含み、
前記複数の層のうちの少なくとも１つが、接着剤層を含む、可撓体。
（２） 前記接着剤層が、前記第１の表面及び前記第２の表面のうちの１つを画定する、実施態様１に記載の可撓体。
（３） 前記複数の層のうちの少なくとも１つが、前記薬物の速度放出（rate release）を制御するように構成された速度制御層を含む、実施態様１又は２に記載の可撓体。
（４） 前記フィルムが、生分解性ポリマーを含む、実施態様１〜３のいずれかに記載の可撓体。
（５） 前記薬物が、前記ポリマー中で少なくとも部分的に不溶性である、実施態様４に記載の可撓体。

（６） 前記フィルムが、１つ又は２つ以上の生体適合性粒子を更に含む、実施態様１〜５のいずれかに記載の可撓体。
（７） 前記粒子が、カルシウム含有塩粒子を含む、実施態様６に記載の可撓体。
（８） 前記フィルムが、前記開口を有する第１の領域及び前記開口を欠く第２の領域を画定する、実施態様１〜７のいずれかに記載の可撓体。
（９） 多層フィルムを形成する方法であって、
第１のポリマー溶液を、成形型の底部から延在する複数の突出部を有する前記成形型に入れる工程と、
前記ポリマー溶液を前記複数の突出部のそれぞれの周囲に付勢する工程と、
１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を前記成形型に入れる工程と、
前記ポリマー溶液を凝固させる工程と、を含み、
複数の開口を有する多層フィルムが形成される、方法。
（１０） １つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を前記成形型に入れる前記工程は、前記ポリマー溶液を付勢することが前記第１のポリマー溶液及び前記１つ又は２つ以上のポリマー溶液を付勢することを含むように、付勢する前記工程の前に起こる、実施態様９に記載の方法。

（１１） 前記ポリマー溶液を凝固させる前記工程が、１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を前記成形型に入れる前記工程の前及び後の両方で起こる、実施態様９に記載の方法。
（１２） 前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液のうちの少なくとも１つが、薬物を含む、実施態様９〜１１のいずれかに記載の方法。
（１３） 前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液のうちの少なくとも１つが、凝固したときに接着剤層を構成する、実施態様９〜１２のいずれかに記載の方法。
（１４） 前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液のうちの少なくとも１つが、凝固したときに薬物放出のための速度制御層を構成する、実施態様９〜１３のいずれかに記載の方法。
（１５） フィルムの貯蔵、梱包、及び／又は出荷のためのフィルム貯蔵システムであって、
実施態様１〜８のいずれかに記載の可撓体と、
前記接着剤層上に配置された取り外し可能な非接着性裏打ち材と、を備える、フィルム貯蔵システム。

（１６） フィルムの貯蔵、梱包、及び／又は出荷のためのフィルム貯蔵システムであって、
実施態様１〜８のいずれかに記載の可撓体と、
前記フィルムを収集するように構成された収集器であって、前記フィルムが前記収集器から分離可能である、収集器と、を備える、フィルム貯蔵システム。
（１７） 整形外科処置のためのシステムであって、
整形外科用医療デバイスと、
実施態様１〜８のいずれかに記載の可撓体及びフィルム固定要素を含むフィルム固定システムと、を備える、システム。
（１８） 前記整形外科用医療デバイスが、骨固定孔を有する骨プレートである、実施態様１７に記載の整形外科処置のためのシステム。
（１９） 前記骨固定孔と整列するように構成されたねじ付きシャフトを有する骨を更に備える、実施態様１８に記載の整形外科処置のためのシステム。
（２０） 前記骨スクリューの前記ねじ付きシャフトの直径は、前記スクリューシャフトが１つより多い開口を含む前記骨固定孔と整列された前記フィルムの領域を通して駆動されるように構成されるように、少なくとも２つの隣接する開口の断面寸法、及び前記少なくとも２つの隣接する開口間の間隙の両方よりも大きい、実施態様１９に記載の整形外科処置のためのシステム。

Claims (18)

1. 埋め込み型医療デバイスと組み合わせて用いるための可撓体であって、
   生分解性ポリマーを備えるフィルムであって、前記フィルムは第１の表面及び反対側の第２の表面を有し、前記フィルムが、前記第１の表面から前記第２の表面まで延在する複数の開口と、前記複数の開口のそれぞれが複数の隆起縁のうちの１つによって包囲されるように前記第１の表面から突出する前記複数の隆起縁と、を有する、フィルムを備え、
   前記フィルムが、複数の層を備え、
   前記フィルムが埋め込みの後に薬物を溶出するように構成されるように、前記複数の層のうちの少なくとも１つが、前記薬物を含有する薬物含有層を含み、
   前記複数の層のうちの少なくとも１つが、接着剤層を含む、可撓体。
2. 前記接着剤層が、前記第１の表面及び前記第２の表面のうちの１つを画定する、請求項１に記載の可撓体。
3. 前記複数の層のうちの少なくとも１つが、前記薬物の速度放出を制御するように構成された速度制御層を含む、請求項１又は２に記載の可撓体。
4. 前記薬物が、前記ポリマー中で少なくとも部分的に不溶性である、請求項１に記載の可撓体。
5. 前記フィルムが、１つ又は２つ以上の生体適合性粒子を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の可撓体。
6. 前記粒子が、カルシウム含有塩粒子を含む、請求項５に記載の可撓体。
7. 前記フィルムが、前記開口を有する第１の領域及び前記開口を欠く第２の領域を画定する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の可撓体。
8. 埋め込み型医療デバイスと組み合わせて用いるための多層フィルムを形成する方法であって、
   第１のポリマー溶液を、成形型の底部から延在する複数の突出部を有する前記成形型に入れる工程と、
   ポリマー溶液のメニスカスが前記複数の突出部の周囲に形成されるように、前記ポリマー溶液を前記複数の突出部のそれぞれの周囲に付勢する工程と、
   １つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を前記成形型に入れる工程と、
   前記ポリマー溶液を凝固させる工程と、を含み、
   前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液の少なくとも１つは、生体再吸収性ポリマーを備え、
   前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液の少なくとも１つは、薬物を備え、
   複数の開口を有する多層フィルムが形成され、
   前記ポリマー溶液を凝固させる工程は、前記多層フィルムの１つ又は２つ以上の隆起縁を画定するために前記メニスカスを凝固させることを含む、方法。
9. １つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を前記成形型に入れる前記工程は、前記ポリマー溶液を付勢することが前記第１のポリマー溶液及び前記１つ又は２つ以上のポリマー溶液を付勢することを含むように、付勢する前記工程の前に起こる、請求項８に記載の方法。
10. 前記ポリマー溶液を凝固させる前記工程が、１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液を前記成形型に入れる前記工程の前及び後の両方で起こる、請求項８に記載の方法。
11. 前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液のうちの少なくとも１つが、凝固したときに接着剤層を構成する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記第１のポリマー溶液又は前記１つ又は２つ以上の追加のポリマー溶液のうちの少なくとも１つが、凝固したときに薬物放出のための速度制御層を構成する、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. フィルムの貯蔵、梱包、及び／又は出荷のためのフィルム貯蔵システムであって、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の可撓体と、
    前記接着剤層上に配置された取り外し可能な非接着性裏打ち材と、を備える、フィルム貯蔵システム。
14. フィルムの貯蔵、梱包、及び／又は出荷のためのフィルム貯蔵システムであって、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の可撓体と、
    前記フィルムを収集するように構成された収集器であって、前記フィルムが前記収集器から分離可能である、収集器と、を備える、フィルム貯蔵システム。
15. 整形外科処置のためのシステムであって、
    整形外科用医療デバイスと、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の可撓体及びフィルム固定要素を含むフィルム固定システムと、を備える、整形外科処置のためのシステム。
16. 前記整形外科用医療デバイスが、骨固定孔を有する骨プレートである、請求項１５に記載の整形外科処置のためのシステム。
17. 前記骨固定孔と整列するように構成されたねじ付きシャフトを有する骨スクリューを更に備える、請求項１６に記載の整形外科処置のためのシステム。
18. 前記骨スクリューの前記ねじ付きシャフトの直径は、前記ねじ付きシャフトが１つより多い開口を含む前記骨固定孔と整列された前記フィルムの領域を通して駆動されるように構成されるように、少なくとも２つの隣接する開口の断面寸法、及び前記少なくとも２つの隣接する開口間の間隙の両方よりも大きい、請求項１７に記載の整形外科処置のためのシステム。

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