KR102249720B1 - 필름 및 제조 방법 - Google Patents

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제임스 드와이어
제프레이 초민
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디퍼이 신테스 프로덕츠, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 실시 형태들은 천공 중합체 필름 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 필름은 이식가능한 의료 장치와 함께 사용하기 위한 것이다. 일 실시 형태에, 제1 표면 및 반대편의 제2 표면을 갖는 중합체 필름을 포함하는, 가요성 본체가 있으며, 상기 필름은 제1 표면으로부터 제2 표면까지 연장되는 복수의 개구들, 및 복수의 융기된 립들로서, 복수의 개구들 각각이 복수의 융기된 립들 중 하나에 의해 둘러싸이도록 제1 표면으로부터 돌출되는, 상기 복수의 융기된 립들을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름은 단일 층을 포함하고, 다른 실시 형태에서, 필름은 복수의 층들을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 필름은 접착제 층을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 층들 중 하나 이상은 약물 함유 층 및/또는 약물 방출을 위한 속도 제어 층일 수 있다.

Description

필름 및 제조 방법{FILMS AND METHODS OF MANUFACTURE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 "필름 및 제조 방법(Films and Methods of Manufacture)"이라는 명칭으로 2013년 6월 21일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/837,716호의 이익을 주장하며, 이 출원은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
참고로 포함
2008년 4월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/089,574호는, 2006년 10월 12일자로 출원된 PCT/US2006/040038의 국내 단계 출원이며, 이들 출원 둘 모두는 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다. 2012년 12월 27일자로 출원된 미국 특허 출원 제13/727,682호는 "필름 및 제조 방법(Films and Methods of Manufacture)"이라는 명칭으로 2011년 12월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/580,679호의 이익을 주장하며, 이들 출원 둘 모두는 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 필름 (예를 들어, 중합체 필름) 및 제조 방법에 관한 것이며, 적어도 일부 실시 형태에서, 의료 용도의 천공 필름 및 방법에 관한 것이다.
고에너지 하지 말단 골절은, 군대 및 민간 환경 둘 모두에서 대략 14% 내지 60% 범위의 수술 부위 감염 (surgical site infection; SSI) 및 골수염 비율과 연관되어 있다. 그러한 골절의 치료에 대한 현재의 표준은 전형적으로 골절 고정을 위해 금속 임플란트 (판 및 스크류 또는 못)를 사용하는 것을 포함하는데, 이는 골절 부위 내에 금속을 배치하는 것의 잠재적인 단점을 갖는다. 이러한 금속 임플란트는, 세균이 신체의 면역계로부터 격리된 채로 유지될 수 있는, 세균 부착 및 세균 생물막 형성을 위한 부위로서 역할을 할 수 있어서, 수술 부위 감염을 가져온다.
상처 감염에 대한 예방법으로서 정맥 내(IV) 항생제의 사용이 표준으로 되었지만, 소정 유형의 정형외과 외상에서는 여전히 감염률이 높다. 전신적 항생제는 상처 부위에서의 국소적으로 약화된 순환으로 인해 충분한 농도로 임플란트 표면에 도달하지 못할 수 있고, 세균 생물막 형성이 매우 빠를 수 있다. 생물막에 기반을 둔 감염은 전신적 항생제 요법 및 숙주 면역계에 내성이 있을 뿐만 아니라, 감염된 임플란트를 제거하기 위해 추가적인 수술을 전형적으로 필요로 한다.
국소적으로 전달되는 항생제는 SSI, 특히 고에너지 골절과 연관된 것의 감소를 보장하는데, 요구되는 곳에 고농도의 항생제를 전달하고 임플란트 표면 상의 생물막의 발현을 예방하는 데 사용될 수 있기 때문이다. 동물에서의 다수의 연구는, 수술 직후 소정 기간 동안 세균에 의한 집락화(colonization)로부터 임플란트 표면이 보호될 수 있다면, 후속 감염의 비율이 유의하게 감소될 수 있음을 입증하였다.
외과 의사들은 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA) 시멘트, 비드(bead), 겔, 및 콜라겐 스펀지를 포함하는, 항생제, 전형적으로 아미노글리코사이드 및/또는 반코마이신의 국소 전달을 위한 다양한 제품들을 사용해 왔다. 그러나, 소정 상황에서, 예를 들어, 부위에서 공간을 차지하여 상처 봉합을 어렵게 만드는 경우에, 이러한 항생제 치료 제품은 실용적이지 않으며, 다른 상황에서는 그의 제거를 위해 별도의 수술이 또한 필요할 수 있다.
정형외과 또는 외상 수술에 있어서 감염은 주된 문제를 나타낸다. 무균법 및 소독과 같은 예방 조치에도 불구하고, 수술 부위는 여전히 국소적 병원체가 치명적으로 되고 감염을 유발하는 접근 부위이다.
이식가능한 장치를 항생제와 같은 약물로 코팅하는 것이 감염을 감소시키는 데에 효과적이었다. 그러나, 임플란트 및 다른 의료 장치의 많은 수, 크기, 및 형상을 고려하면, 각각의 장치에 코팅을 제공하는 것의 규제 부담, 경제적 부담, 및 수송상의 부담이 막대하다. 진통제, 항신생물제, 및 성장 촉진 물질과 같은 추가적인 약물을 코팅에 사용하는 것을 고려한다면 문제는 증폭된다.
본 발명의 실시 형태는 중합체 필름, 및 일부 실시 형태에서, 천공 중합체 필름 및 이를 제조하는 신규한 캐스팅(casting) 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 필름은 이식가능한 의료 장치와 함께 사용하기 위한 것이나, 필름은 임의의 응용에 사용될 수 있다.
현재 존재하는 천공 필름을 형성하는 상업적인 방법은 일반적으로 제1 단계로서 고체 필름을 형성한 후에 제2 단계로서 상기 필름 내에 구멍들을 천공하거나 절단하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 적어도 일부의 이점은, 필름이 형성됨과 동시에 필름의 구멍들 또는 개구들이 형성된다는 점이다. 이는, 형성되는 중합체 필름이 매우 얇고 후속의 취급 또는 가공으로 인해 손상될 위험이 있는 경우, 또는 필름의 두께 및/또는 강도가 필름을 손상시키지 않으면서 전통적 방법에 의해 천공 또는 절단하는 것을 어렵게 하는 경우에 유용할 수 있다. 그러한 공정은, 후속하는 구멍-펀칭 단계에 의해 손상될 수 있는 활성제를 중합체 용액이 함유하는 경우에 또한 유리할 수 있다. 활성제는 약물, 예를 들어, 당업자에게 공지된 유형의 항균제, 항바이러스제, 및 항기생충제 중 하나 이상을 포함하는, 항미생물제, 또는 임의의 적합한 대안적인 활성제, 예를 들어, 항염증제, 스테로이드, 진통제, 오피오이드, 성장 인자 등일 수 있다.
본 발명의 실시 형태는, 전형적으로 대량 생산을 위해 설계된 연속 공정인 전통적 방법에 의해 경제적으로 제조하기에는 너무 적다고 생각되는 것들과 같은 분량의 캐스팅된 필름을 제조하는 데에 또한 유용할 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시 형태의 추가적인 이점은 캐스팅된 시트 내에 형성된 개구들 (또는 천공들)이 복잡한 형상을 가질 수 있다는 점이다. 본 발명의 소정 실시 형태의 추가의 이점은 필름의 적어도 하나의 면이 비-평면 표면을 갖도록 형성될 수 있다는 점이며, 이는 일부 실시 형태에서 마찰을 증가시키고 (또는 감소시키고) 개선된 촉감을 제공한다. 본 발명의 이들 이점은, 다른 것들과 더불어 하기에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
일 실시 형태에, 제1 표면 및 반대편의 제2 표면을 갖는 필름 (예를 들어, 중합체 필름)을 포함하는 가요성 본체(flexible body)가 있으며, 상기 필름은 제1 표면으로부터 제2 표면까지 연장되는 복수의 개구들, 및 복수의 융기된 립(raised lip)들로서, 복수의 개구들 각각이 복수의 융기된 립들 중 하나에 의해 둘러싸이도록 제1 표면으로부터 돌출되는, 상기 복수의 융기된 립들을 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, 필름은 중합체성 재료 (즉, 중합체 필름)로 이루어진다. 일 실시 형태에서, 필름은 단일 층을 포함하고, 다른 실시 형태에서, 필름은 복수의 층들, 예를 들어, 2개 이상의 층, 예를 들어, 2개의 층, 3개의 층, 4개의 층, 7개 이하의 층을 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 필름은 접착제 층을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 필름의 제1 표면 또는 제2 표면, 또는 둘 모두가 접착제 층을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 층들 중 하나 이상은 약물 함유 층 및/또는 (약물이 함유되거나 함유되지 않은) 약물 방출을 위한 속도 제어 층일 수 있다.
일 실시 형태에서, 중합체 재료는 생체흡수성(bioresorbable) 중합체를 포함한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 폴리에스테르, 또는 폴리에스테르들의 블렌드 (집합적으로 "폴리에스테르") 및 이들의 공중합체들 및 유도체들을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서 폴리에스테르(들)는 가수분해성이다. 적합한 폴리에스테르는, 예를 들어, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리카프로락톤을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 락타이드, 및 카프로락톤의 공중합체이다.
일 실시 형태에서, 제1 표면은 복수의 융기된 돌출 립들 사이에서 연장되는 연속된 평면 부분을 포함한다. 일 실시 형태에서, 복수의 융기된 돌출 립들은 각각 연속된 평면 부분 위로 대략 0.1 mm 내지 대략 1.0 mm만큼 융기된 외측 에지를 갖는다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 복수의 개별 용출 약물 성분(discrete eluting drug component)들을 포함하며, 여기서 중합체 필름은 복수의 개별 약물 성분들을 가요성 본체의 이식 후 상이한 기간에 용출하도록 구성된다. 추가의 실시 형태에서, 가요성 본체는 중합체 필름을 슬리브(sleeve)로 형성하도록 구성된 적어도 하나의 부착부(attachment)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 제1 평면 방향으로의 제1 인장 강도 및 제1 평면 방향에 수직인 제2 평면 방향으로의 제2 인장 강도를 가지며, 여기서 제1 인장 강도는 제2 인장 강도와 실질적으로 동일하다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 공칭 두께가 0.06 mm 이하이다. 일 실시 형태에서, 제1 표면은 제1 촉감을 가지며, 이는 제2 표면의 제2 촉감과 상이하다.
다른 실시 형태에서, 1면 주형(one sided mold)의 저부(bottom)로부터 연장되는 복수의 돌출부들을 갖는 상기 주형에 중합체 용액을 넣는 단계를 포함하는 중합체 필름을 제조하는 방법이 있다. 소정 실시 형태에서, 중합체 용액은 주형을 전반에서 중합체의 비보조 유동(unaided flow)을 억제하는 점도를 특징으로 한다. 본 공정은 복수의 돌출부들 각각의 주위로 중합체 용액을 가압하는 단계; 및 중합체 용액을 고형화시키는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형은 복수의 돌출부 각각의 고도와 실질적으로 동일한 고도까지 연장된 주변부 형태(perimeter form)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 가압하는 단계는 블레이드, 바아(bar), 스퀴지(squeegee), 또는 롤러와 같은 가압 기구를, 주변부 형태 및 복수의 돌출부를 가로질러 드로잉(drawing)하여서 중합체 용액이 실질적으로 균일한 두께를 갖도록 중합체 용액을 복수의 돌출부 주위로 그리고 주형 전반에서 유동하도록 가압하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 드로잉 후에 돌출부의 외측 표면의 적어도 일부분, 예를 들어, 돌출부의 상측 부분에는 중합체 용액이 실질적으로 부재한다. 일 실시 형태에서, 넣는 단계는 중합체 용액의 일부가 주변부 형태 및 돌출부의 고도 위에 있도록 중합체 용액을 주형 내에 배치하는 단계를 포함한다. 여전히 추가의 실시 형태에서, 복수의 층들, 예를 들어, 2개 이상의 층, 예를 들어, 2개의 층, 3개의 층, 4개의 층, 7개 이하의 층을 포함하는 필름을 생성할 수 있도록, 방법 단계들 중 하나 이상을 반복할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 본 방법은 하나 이상의 추가의 중합체 용액을 주형에 제1 중합체 용액 위에 넣는 단계, 및 복수의 돌출부들 각각의 주위로 하나 이상의 중합체 용액을 가압하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 단계는 중합체 용액을 고형화시키는 단계 전에, 동안에, 또는 후에 일어날 수 있다. 따라서, 본 방법의 일 실시 형태에 따르면, 주형에 넣어진 하나 이상의 중합체 용액 각각은 주형에 다음의 또는 후속의 추가의 중합체 용액을 넣는 단계 전에, 동안에, 또는 후에 고형화될 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 하나 이상의 중합체 용액은 접착제 층으로 고형화될 수 있는 중합체 용액을 포함하며, 다른 실시 형태에 따르면, 하나 이상의 중합체 용액은 약물 방출을 위한 속도 제어 층을 포함한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 중합체 용액의 두께를 감소시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 복수의 돌출부들 각각의 주위에 고형화된 중합체의 메니스커스를 형성하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형의 저부로부터 복수의 돌출부들 각각의 상부까지의 거리는 대략 0.3 mm 미만이다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 약물을 함유한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 용매, 중합체, 및 약물을 90℃ 미만의 온도에서 조합하여 형성된다. 일 실시 형태에서, 주변부 형태는 총 주형 면적을 한정하고, 복수의 돌출부들은 총 주형 면적의 약 15% 이상인 면적을 한정한다. 추가의 실시 형태에서, 본 방법은 주형으로부터 약물 용출 필름을 박리하거나, 또는 달리 제거하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액은 가교결합성 예비중합체 용액을 포함한다. 일 실시 형태에서, 고형화시키는 단계는 중합체 용액에 UV 방사, 온도 변화, 중합 촉매, 용해성 가교결합제, 또는 이들의 조합을 적용함으로써 중합체를 가교결합시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 개별 약물 단위들을 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 제1 용매 및 중합체를 포함하고 고형화시키는 단계는 중합체 용액을 제2 용매에 노출시키는 단계를 포함하며, 제1 용매가 중합체 용액으로부터 적어도 실질적으로 제거되고 중합체가 고형화되어 약물을 함유하도록 제1 용매는 제2 용매에 용해성이고 중합체 및 약물은 제2 용매에 용해성이 아니다.
본 명세서에 개시된 중합체 필름은, 수술 부위에 이식된 의료용 임플란트의 세균 집락화를 포함하는, 수술 부위에서의 미생물 감염을 억제하는 데에 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 방법은 미생물 억제를 필요로 하는 수술 부위를 확인하는 단계 및 수술 부위를 활성제 (예를 들어, 약물)를 포함하는 중합체 필름과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 미생물 억제를 필요로 하는 수술 부위 또는 의료용 임플란트에서의 구역을 확인하는 단계, 예를 들어, 중합체 필름을 임플란트에 부착하여, 의료용 임플란트를 중합체 필름과 접촉시키는 단계, 및 의료용 임플란트를 수술 부위에 이식하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 중합체 필름과 의료용 임플란트의 접촉은 수술 시점에 또는 그에 근접하여, 즉, 수술 중에 수행되기 때문에, 외과 의사는 의료용 임플란트의 크기 및 형상과 대상 환자에 대한 약물 요건에 기초하여 중합체 필름을 접촉될 의료용 임플란트와 매칭할 수 있다.
전술한 발명의 내용과 더불어, 중합체 필름 및 제조 방법의 실시 형태들의 하기 상세한 설명은 예시적인 실시 형태들의 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 도시된 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도면에서,
도 1a는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 필름 (이 경우에는 중합체 필름)의 일부분의 확대 개략 사시도;
도 1b는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 개구의 60x 확대 사진;
도 2는 각자의 이식가능한 의료 장치와 조합된 도 1b의 중합체 필름으로부터 형성된 3개의 예시적인 슬리브의 평면도;
도 3a는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 주형의 일부분의 사시도;
도 3b는 도 3a의 주형의 평면도;
도 3c는 도 3b의 라인 C-C에 대하여 취한 도 3b의 주형의 측단면도;
도 3d는 도 3b에 도시된 주형의 확대된 코너 섹션;
도 3e는 라인 3E-3E를 따라 취한 도 3d에 도시된 주형의 확대된 단면;
도 3f는 도 3a의 주형의 소정 섹션의 확대된 사시 사진;
도 3g는 본 발명의 다른 예시적인 실시 형태에 따른 주형의 소정 섹션의 확대된 사시 사진;
도 4a는 중합체가 첨가된 도 3a의 주형의 개략 측단면도;
도 4b는 주형을 가로질러 중합체를 드로잉하는 드로잉 장치를 나타내는, 도 4a에 도시된 주형의 개략 측단면도;
도 4c는 주형을 가로질러 드로잉하고 고형화시켜서 중합체 필름을 형성한 후의 중합체를 나타내는, 도 4a에 도시된 주형의 개략 측단면도;
도 4d는 다른 실시 형태에 따라 주형을 가로질러 드로잉하고 고형화시켜서 중합체 필름을 형성한 후의 중합체를 나타내는, 도 4c에 도시된 주형의 개략 측단면도;
도 4e는 또 다른 실시 형태에 따라 주형을 가로질러 드로잉하고 고형화시켜서 중합체 필름을 형성한 후의 중합체를 나타내는, 도 4c에 도시된 주형의 개략 측단면도;
도 5는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 자동화된 캐스팅 장치의 사시도;
도 6은 주형에 첨가되는 중합체를 나타내는, 도 5의 자동화된 캐스팅 장치의 사시도;
도 7은 주형을 가로질러 중합체를 드로잉하는 드로잉 장치를 나타내는, 도 5의 자동화된 캐스팅 장치의 사시도;
도 8은 본 발명의 다른 예시적인 실시 형태에 따른 주형에 첨가되는 중합체의 사시도;
도 9는 주형을 가로질러 중합체를 드로잉하는 드로잉 장치를 나타내는, 도 8의 주형의 사시도;
도 10은 주형으로부터 제거되는 중합체 필름을 나타내는, 도 8의 주형의 사시도;
도 11a는 일 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11b는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11c는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11d는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11e는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11f는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11g는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11h는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11i는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11j는 다른 구성으로 도시된, 도 1에 예시된 유형의 적어도 하나의 중합체 필름을 포함하는 슬리브의 평면도;
도 11k는 일 실시 형태에 따른 도 11a 내지 도 11j에 예시된 바와 같은 슬리브들 각각의 필름의 일부분의 확대 사시도;
도 11l은 도 11a 내지 도 11j에 예시된 바와 같은 슬리브들 각각의 일부분의 확대 평면도, 예를 들어, 도 11e에서의 영역 11E 내의 면적의 평면도;
도 11m은 도 11a 내지 도 11j에 도시된 것들과 같은 슬리브의 시임(seam)의 확대도;
도 12는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 항복 응력(yield stress) 그래프;
도 13은 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 항복 변형률(strain at yield) 그래프;
도 14는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 슬리브를 식염수에 넣었을 때 시간 경과에 따른 약물 방출 속도를 예시하는 그래프;
도 15는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 시험관 내(in-vitro) 질량 손실 그래프;
도 16은 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 시험관 내 분자량 손실 그래프;
도 17a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11a에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 17b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 17a의 라인 17B-17B에서 취한 도 17a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 17c는 도 17a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 17d는 도 17a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 17e는 도 17a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 17f는 도 17a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 17g는 도 17a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 17h는 도 17a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 18a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11b에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 18b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 18a의 라인 18B-18B에서 취한 도 18a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 18c는 도 18a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 18d는 도 18a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 18e는 도 18a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 18f는 도 18a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 18g는 도 18a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 18h는 도 18a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 19a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11c에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 19b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 19a의 라인 19B-19B에서 취한 도 19a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 19c는 도 19a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 19d는 도 19a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 19e는 도 19a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 19f는 도 19a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 19g는 도 19a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 19h는 도 19a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 20a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11d에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 20b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 20a의 라인 20B-20B에서 취한 도 20a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 20c는 도 20a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 20d는 도 20a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 20e는 도 20a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 20f는 도 20a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 20g는 도 20a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 20h는 도 20a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 21a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11e에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 21b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 21a의 라인 21B-21B에서 취한 도 21a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 21c는 도 21a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 21d는 도 21a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 21e는 도 21a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 21f는 도 21a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 21g는 도 21a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 21h는 도 21a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 22a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11f에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 22b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 22a의 라인 22B-22B에서 취한 도 22a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 22c는 도 22a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 22d는 도 22a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 22e는 도 22a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 22f는 도 22a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 22g는 도 22a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 22h는 도 22a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 23a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11g에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 23b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 23a의 라인 23B-23B에서 취한 도 23a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 23c는 도 23a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 23d는 도 23a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 23e는 도 23a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 23f는 도 23a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 23g는 도 23a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 23h는 도 23a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 24a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11h에 예시된 슬리브의 일부분의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 24b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 24a의 라인 24B-24B에서 취한 도 23a에 예시된 슬리브의 단면도;
도 24c는 도 24a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 24d는 도 24a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 24e는 도 24a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 24f는 도 24a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 24g는 도 24a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 24h는 도 24a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 25a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11i에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 25b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 25a의 라인 25B-25B에서 취한 도 25a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 25c는 도 25a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 25d는 도 25a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 25e는 도 25a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 25f는 도 25a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 25g는 도 25a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 25h는 도 25a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 26a는 폐쇄 구성으로 도시된 한 쌍의 필름들을 포함하는, 도 11j에 예시된 슬리브의 상부, 정면, 우측 사시도;
도 26b는, 필름들이 서로 부분적으로 분리되게 하는 개방 구성의 슬리브를 나타내는, 도 26a의 라인 26B-26B에서 취한 도 26a에 예시된 슬리브의 일부분의 단면도;
도 26c는 도 26a에 예시된 슬리브의 평면도;
도 26d는 도 26a에 예시된 슬리브의 저면도;
도 26e는 도 26a에 예시된 슬리브의 배면도;
도 26f는 도 26a에 예시된 슬리브의 정면도;
도 26g는 도 26a에 예시된 슬리브의 우측면도;
도 26h는 도 26a에 예시된 슬리브의 좌측면도;
도 27은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 약물 함유 중합체 필름의 존재하에서의 다양한 세균에 대한 CFU의 로그 감소를 나타내는 그래프;
도 28은 본 발명의 실시 형태들에 따른 약물 함유 중합체 필름들의 존재하에서의 최소 유효 농도 및 억제 구역을 나타내는 그래프; 및
도 29는 본 발명의 실시 형태에 따른 약물 함유 중합체 필름의 존재하에서의 몇몇 세균에 대한 억제 구역을 나타내는 그래프이다.
도면을 상세하게 참조하면 (여기서 유사한 도면 부호는 전반에서 유사한 요소를 나타냄), 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름 (일반적으로 (10)으로 표시됨) 및 주형 (일반적으로 (18)로 표시됨)이 도 1a 및 도 3a에 나타나 있다.
도 1a의 실시 형태를 참조하면, 필름(10) (예를 들어, 중합체 필름)은 제1 표면(10a), 및 횡방향(T)을 따라 제1 표면의 반대편에 있는 제2 표면(10b)을 갖는 가요성 본체(11)이다. 또한 도 2에 예시된 바와 같이, 가요성 본체(11), 및 따라서 필름(10)은, 횡방향(T)에 수직인 측방향(A)을 따라 서로 이격된 제1 및 제2 대향 측부들(10c, 10d), 및 횡방향(T) 및 측방향(A) 둘 모두에 수직인 종방향(L)을 따라 서로 이격된 제1 및 제2 대향 단부들(10e, 10f)을 한정한다. 일 실시 형태에 따르면, 필름(10)은 종방향(L)을 따라 길어서 종방향(L)을 따라 길이를 한정하고, 횡방향(T)을 따라 두께를 한정하고, 측방향(A)을 따라 폭을 한정한다. 측부들(10c, 10d) 및 단부들(10e, 10f)은 에지들을 한정할 수 있으며, 조합되어, 필름(10)의 외주연부(13)를 한정할 수 있다.
필름은 중합체성 재료와 같은 생체 적합성(biologically compatible) 재료의 적어도 하나의 층을 한정할 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 생체 적합성 재료의 얇은 단일 층으로부터 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 생체 적합성 재료의 2개 이상의 층, 예를 들어, 2개의 층, 3개의 층, 4개의 층, 7개 이하의 층으로 구성된다. 소정 실시 형태에서, 필름(10)은 접착제 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 필름(10)의 제1 표면(10a) 또는 제2 표면(10b), 또는 제1 표면(10a)과 제2 표면(10b) 둘 모두가 접착제 층을 포함할 수 있어서, 접착제 층이 제1 표면(10a) 및 제2 표면(10b) 중 하나 또는 둘 모두를 한정한다. 예를 들어, 필름(10)이 단일 층으로부터 형성되는 경우, 필름(10)의 단일층은 접착 특성들을 가질 수 있어서, 접착제의 층이 필름(10)의 단일 층에 의해 한정되고 제1 및 제2 표면 중 하나 또는 둘 모두가 접착제 층을 포함할 수 있다. 대안적으로, 필름(10)이 복수의 (예를 들어, 적어도 2개의) 층을 포함하는 경우, 필름(10)의 2개 이상의 층들 중 적어도 하나는 필름의 제1 표면(10a) 및 제2 표면(10b) 중 하나 또는 둘 모두에 적용된 접착제의 층을 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 필름(10)의 층들 중 하나 이상은 약물 함유 층 및/또는 약물 방출을 위한 (내부에 약물이 함유되거나 함유되지 않은) 속도 제어 층일 수 있다. 달리 지시되지 않는다면, 필름(10)의 하나 이상의 층들에 대한 본 명세서에서의 언급은 필름(10)이 단일 층으로부터 형성되는 실시 형태, 및 필름이 복수의 층들을 포함하는 실시 형태 둘 모두를 포함한다.
바람직한 실시 형태에서, 생체 적합성 재료는 중합체성 재료이고, 추가로 바람직한 실시 형태에서, 중합체성 재료는 생체흡수성이다. 골판(12) (bone plate; 도 2 참조)과 같은 의료 장치와 함께 사용되는 실시 형태에서, 필름이 골판(12)의 적어도 일부분을 덮는 경우에, 필름(10)은, 일부 실시 형태에서, 생체 내 이식되고 환자 내로 흡수될 때 시간 경과에 따라 용해되어서, (예를 들어, 골판(12)이 또한 생체흡수성 재료로 제조되지 않는다면) 오직 골판(12)만 남겨질 것이다. 다른 실시 형태에서 골판(12)은 또한 생체흡수성 재료로 제조될 수 있는데, 이 경우에 골판(12) 및 필름(10) 둘 모두는 결국 용해될 것이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 흡수성 골판(12)과 상이한 속도 (예를 들어, 더 빠르거나 더 느린 속도)로 흡수되도록 구성될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 사용 동안 필름(10)의 제1 표면(10a)은 골판(12)을 향할 수 있고 제2 표면(10b)은 골판(12)으로부터 멀어지는 쪽을 향할 수 있으며, 다른 실시 형태에서, 사용 동안 필름(10)의 제2 표면(10b)은 골판(12)을 향할 수 있고 제1 표면(10a)은 골판(12)으로부터 멀어지는 쪽을 향할 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서는 골판(12)에 대해 언급하지만, 필름(10)은 원하는 대로 임의의 적합한 의료용 임플란트, 예를 들어, 근골격 수복에 사용되는 임의의 적합한 정형외과 임플란트와 조합하여 사용하도록 구성되고, 본 명세서에서 달리 지시되지 않는다면, 골판(12)에 대한 언급은 동등한 중요성으로 다른 의료용 임플란트에 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시 형태에서, 생체흡수성 필름(10)은, 예를 들어, 치밀한 섬유 조직으로 둘러싸이게 되거나 그 안에 내포되거나 장기간의 이물질 노출과 연관된 다른 문제점을 제공할 수 있는 비-흡수성 메시에 비해 이점을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 단지 부분적으로만 생체흡수성이다.
생체흡수성 중합체는, 명확한 종점(definite end point)을 갖는, 항생제와 같은 약물의 제어된 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 항생제의 연속된 장기간의 존재는 종종 바람직하지 않은데, 항생제 내성균의 발현을 위한 조건을 생성할 수 있기 때문이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 완전한 분해는 약물이 사전-결정되고/되거나 선택가능한 시간 후에 완전히 방출될 것임을 보장한다. 일 실시 형태에서는, 심지어 필름(10)이 완전히 흡수되지 않는 경우에도, 약물이 완전히 방출되거나 실질적으로 완전히 방출될 수 있다.
필름(10)의 흡수는 또한, 연속 방출 단계에서 항생제의 방출에 영향을 주고/주거나 제어할 수 있다. 필름(10)이 분해됨에 따라, 예를 들어, 필름의 투과성이 증가할 수 있으며, 더 많은 약물이 방출될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체는 가요성인 필름을 한정하고, 충분히 높은 인장 강도를 가지며, 용액 캐스팅에 의해 가공될 수 있다.
한 가지 특정 부류의 바람직한 생체흡수성 중합체는 지방족 폴리에스테르를 함유하는 것들이다. 그러한 폴리에스테르의 예에는 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리다이옥사논, 폴리(트라이메틸렌 카르보네이트) (TMC), 폴리하이드록시알카노에이트, 및 이들의 공중합체, 유도체, 및 블렌드가 포함된다. 생체흡수성 중합체 재료들은 그들의 분자량, 다분산도, 결정도, 유리 전이 온도, 및 분해 속도가 상이할 수 있으며, 이는 궁극적으로 필름의 기계적 특성들을 변경시킬 수 있다.
특히 바람직한 생체흡수성 중합체에는 PGA, PLA 및 PCL을 함유하는 공중합체 조성물이 포함된다. 일 실시 형태에 따르면, 필름(10)은 중량 기준으로 약 40% 내지 약 95%; 예를 들어 약 60% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 65% 내지 약 75%, 및 약 68% 내지 약 72%의 글리콜라이드 함량을 갖는 공중합체로 구성된다. 다른 실시 형태에 따르면, 필름(10)은 중량 기준으로 약 1% 미만 (0% 포함) 내지 약 50%; 예를 들어 약 5% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 22%, 약 14% 내지 약 18%, 및 약 30% 내지 약 40%의 카프로락톤 함량을 갖는 공중합체로 구성된다. 추가의 실시 형태에 따르면, 필름(10)은 중량 기준으로 약 1% 미만 (0% 포함) 내지 약 15%; 예를 들어 약 1% 미만 내지 약 10%, 약 1% 미만 내지 약 7.5%, 약 3% 내지 약 7.5%, 약 1% 미만 내지 약 5%, 및 약 4% 내지 약 7%의 락타이드 함량으로 구성된다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 4가지 단량체; 글리콜라이드, 락타이드, 카프로락톤, 및 트라이메틸렌 카르보네이트 중 하나 이상을 포함하는 공중합체로 구성된다. 글리콜라이드가 포함될 수 있으며 필름(10)의 분해를 가속하는 효과를 가질 수 있다. 락타이드가 또한 포함될 수 있으며 필름(10)의 기계적 강도를 증가시키는 효과를 가질 수 있다. 카프로락톤 및 트라이메틸렌 카르보네이트가 사용될 수 있으며 필름(10)의 가요성을 증가시키는 효과를 가질 수 있다.
일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 PLA, PGA, PCL, 폴리다이옥사논, TMC 및 이들의 공중합체 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 글리콜산, 카프로락톤, 락트산, 및 트라이메틸렌 카르보네이트의 공중합체로부터 생성된다. 일 실시 형태에서 생체흡수성 중합체는 대략 60 내지 70%의 글리콜산, 대략 17 내지 20%의 카프로락톤, 대략 5 내지 10%의 락트산 및 대략 8 내지 10%의 트라이메틸렌 카르보네이트의 공중합체로부터 생성된다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, 글리콜라이드, 락톤, 락탐, 트라이메틸렌 카르보네이트, 환형 카르보네이트, 환형 에테르, 파라-다이옥사논, 베타-하이드록시부티르산, 베타-하이드록시프로피온산, 베타-하이드록시발레르산, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반복 단위를 함유한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, ε-카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트, 파라-다이옥사논, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반복 단위를 함유한다. 필름(10)은 또한 또는 대안적으로 알기네이트, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 하이알루로네이트, 제인 등과 같은 천연 생중합체(biopolymer)를 포함할 수 있다.
도 1a를 여전히 참조하면, 필름(10)은, 도 1a 및 도 1b에서 개구들(14)을 둘러싸는 것으로 예시된 융기된 립들(14a)을 포함하지 않고서 제1 표면(10a)과 제2 표면(10b) 사이에서 횡방향(T)을 따라 측정되는 두께(h3)를 포함하는 임의의 바람직한 치수들을 갖도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 충분히 얇아서, 필름은 (필름이 판과 스크류 사이에 포획되는 경우와 같은) 고정 동안 필름(10) 및 골판(12)을 통해 밑에 놓인 골 내로 구동되는 스크류들과 골판(12) 사이의 기계적 상호맞물림을 방해하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 두께(h3)는 가능한 한 최소화된다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 두께는, 필름(10)의 분해가 판-스크류 구조체와 같은, 골판(12)에 대한 연결의 유의한 이완을 유발하지 않도록 선택된다.
일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.05 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.05 mm 이하이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.05 mm 미만, 예를 들어 대략 0.04 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.06 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.07 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.08 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.09 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.1 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.2 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.3 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.4 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 대략 0.5 mm이다.
일 실시 형태에서, 필름(10)의 두께(h3)는 필름 본체(11)의 전반에서 대략 균일하다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 외주연부(13)를 따라 하나 이상의 에지를 향해 테이퍼 형성된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 영역의 강도 또는 약물 전달을 제어하도록, 필름(10)의 두께(h3)는 필름 본체(11)의 둘 이상의 섹션들에서 상이하다.
일부 실시 형태에서, 필름(10)은 이식, 드릴링, 및 스크류 배치와 같은 기계적 힘을 견디기에 충분한 강도의 것이다. 다른 실시 형태에서, 필름(10)은, 스크류 또는 다른 고정 요소가 필름의 소정 영역을 통과할 때, 그 영역이 인열되도록 허용하는 인장 특성들을 갖는다. 이는 필름이 고정 요소와 얽히거나 그렇지 않으면 고정 요소 주위에 감싸지는 것 (이는 잠재적으로 필름에 대한 손상을 유발할 있고 고정 요소의 정확한 배치를 저해할 수 있음)을 방지하는 이점을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 제1 평면 방향으로의 제1 인장 강도 및 제1 평면 방향에 수직인 제2 평면 방향으로의 제2 인장 강도를 가지며, 여기서 제1 인장 강도는 제2 인장 강도와 실질적으로 동일하다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 하기 표 1 내지 3에 열거된 바와 같은 강도 특징들을 갖는다. 하기 표에 열거된 6개의 샘플 각각은 중량 기준으로 대략 70%의 글리콜라이드, 17%의 카프로락톤, 8%의 트라이메틸렌 카르보네이트, 및 5%의 락타이드를 함유하는 공중합체로 구성된 필름이었다.
[표 1]
Figure 112016005267797-pct00001
[표 2]
Figure 112016005267797-pct00002
[표 3]
Figure 112016005267797-pct00003
일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 2% 내지 대략 4%의 항복 인장 변형률 (오프셋 0.2%) 및/또는 대략 3%의 평균 인장 변형률을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 9 MPa 내지 대략 14 MPa의 항복 인장 응력(오프셋 0.2%), 및/또는 대략 12.5 MPa의 평균 항복 인장 응력을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 25 MPa 내지 대략 30 MPa의 최대 하중 인장 응력, 및/또는 대략 27 MPa의 평균 최대 하중 인장 응력을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 30% 내지 대략 215%의 파단 인장 변형률 (표준), 및/또는 대략 89%의 평균 파단 인장 변형률을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 430 MPa 내지 대략 750MPa의 자동 영률(automatic Young's modulus), 및/또는 대략 590MPa의 평균 자동 영률을 갖는다. 필름(10)은 전술한 특성 중 하나 이상의 조합을 특징으로 할 수 있다.
도 1a, 도 1b, 도 2, 도 11k 및 도 11l을 참조하면, 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 복수의 개구들 또는 개구들(14)을 포함한다. 일 실시 형태에서, (예를 들어, 생체 조직 부근에 이식된 경우) 개구(14)는 필름(10)을 통한 유체의 통과 또는 수송을 가능하게 한다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 필름(10)과 골판(12) 사이에 "무용 공간(dead space)"이 생성되는 것을 피하기 위해, 슬리브의 하나의 측으로부터 다른 측으로 (내측으로부터 외측으로) 유체 유동을 가능하게 하는 것이 중요할 수 있다. 추가적으로, 개구들(14)은, 재료가 중합체로부터 침출됨에 따라, 그러한 개구들이 없는 슬리브보다 인접 조직 및 골에 대한 약물 또는 생물학적 제제의 더 고른 분포를 유리하게 제공할 수 있다.
개구들(14)은, 동일 중합체 필름 내에서의 변화를 포함하는, 임의의 크기 및 형상이 되도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 개구들(14)은 실질적으로 원통형인 측벽들에 의해 한정된다. 일부 실시 형태에서, 개구들(14)은 내향 볼록 표면(inwardly facing convex surface)들인 세그먼트들을 갖는 측벽들을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 내향 볼록 표면은 실질적으로 포물면형이다. 개구들(14)은 단면이 완전히 원형일 필요가 없으며, 일부 실시 형태에서, 형상이 난형, 타원형, 별 모양, 또는 다이아몬드형일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개구들(14)은 하나 이상의 정점(apex)까지 연장된다. 일 실시 형태에서, 그러한 정점은 사용 동안 필름(10)에서의 인열을 촉진한다 (예를 들어, 개구에 의해 취약 구역이 생성되는 경우). 일 실시 형태에서, 개구들(14)은 제1 표면(10a)으로부터 제2 표면(10b)까지 시트(12)를 완전히 통과하여 연장된다 (도 4c 참조). 일 실시 형태에서, 약물 방출을 제거하거나 또는 필름(10)의 초기 강도를 증가시키기 위해서, 개구들(14) 중 하나 이상은 필름(10)을 단지 부분적으로만 통과하여, 예를 들어, 제2 표면(10b)으로부터 제1 표면(10a)을 향해서 그러나 그에 다다르지 않게 연장될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 필름(10)은 개구들(14)을 갖는 제1의 하나 이상의 영역 및 개구들(14)이 결여된 제2의 하나 이상의 영역을 가질 수 있다. 필름 영역은 필름 표면(10a) 또는 필름 표면(10b)의 총 표면적의 10% 이상의, 실질적으로 타원형 또는 사각형 중 어느 하나인, 임의의 단일의 연속된 영역으로서 정의될 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 개구들(14)을 갖는 하나 이상의 영역은 개구들(14)을 갖지 않는 하나 이상의 영역에 의해 분리될 수 있다. 다른 실시 형태에 따르면, 개구들을 갖는 영역이 연속되고, 추가의 실시 형태에서는, 개구들을 갖지 않는 영역이 연속된다. 예를 들어, 필름(10)의 주연부는 개구들을 가질 수 있지만, 필름의 나머지에는 개구들이 결여되거나, 또는 대안적으로 필름(10)의 주연부에는 개구들이 결여될 수 있지만 필름의 나머지는 개구들을 갖는다. 필름 전반에서 개구들의 고르거나 규칙적인 분포를 허용할 뿐만 아니라 필름의 임의의 하나의 영역에서 더 많거나 더 적은 개구들을 포함하도록 원하는 대로 분포 패턴이 구성될 수 있음이 이해되어야 한다.
개구들(14)은 필름(10)의 임의의 원하는 다공도를 허용하도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 1% 내지 대략 30%, 다른 실시 형태에서 대략 5% 내지 약 25%, 다른 실시 형태에서 대략 10% 내지 약 20%, 및 바람직한 실시 형태에서 대략 15%의 범위이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 1% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 2% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 3% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 4% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 5% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 6% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 7% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 8% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 9% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 10% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 11% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 12% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 13% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 14% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 15% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 16% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 17% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 18% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 19% 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공도는 대략 20% 초과이다.
도 11l을 참고하면, 일 실시 형태에서, 개구들(14)은 평균 최대 단면 길이 (예를 들어, 직경)이 대략 0.1 mm 내지 대략 1.5 mm, 예를 들어 대략 0.1 mm 내지 1.0 mm, 0.1 mm 내지 0.5 mm, 0.5 mm 내지 1.5 mm, 0.5 mm 내지 1.0 mm, 0.1 mm 내지 0.75 mm, 0.5 mm 내지 0.75 mm, 0.75 mm 내지 1.0 mm, 및 0.75 mm 내지 1.5 mm의 범위이다. 바람직한 실시 형태에서 개구들(14)은 평균 최대 단면 길이 (예를 들어, 직경)이 약 0.75 mm이다. 일 실시 형태에서, 개구들은 접해 있는 개구들로부터 대략 0.5 mm 내지 약 5 mm, 예를 들어, 대략 0.5mm 내지 대략 2.5 mm, 2.5 mm 내지 5.0 mm, 1.0 mm 내지 2.0 mm, 1.5 mm 내지 2.0 mm, 0.5 mm 내지 1.0 mm, 0.5 mm 내지 1.75 mm, 및 1.0 mm 내지 1.75 mm의 범위로 이격되어 있다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 개구들은 평균 최대 단면 길이가 0.75 mm이고 대략 1.75 mm 이격되어 있다. 바람직한 실시 형태에서, 개구들(14)은 대략 1.75 mm 이격되어 있다. 일 실시 형태에서, 개구들(14)은 규칙적인 어레이 (예를 들어, 도 11k에 예시된 바와 같이 정렬된 행 및 열)로 배열된다. 일 실시 형태에서, 개구들(14)은 불규칙적인 어레이로 배열된다. 따라서, 개구들(14)은 일반적으로 필름(10), 골 임플란트의 정렬된 골 고정 구멍, 및 밑에 놓인 골을 통해 구동되는 골 스크류의 나사형성된(threaded) 샤프트의 직경이 개구들(14)의 단면 치수 및 인접한 개구들(14) 사이의 간극(gap) 둘 모두보다 크도록 구성될 수 있어서, 주어진 스크류 샤프트는 하나 초과의 개구(14)를 포함하는 필름(10)의 영역을 통해 구동되도록 구성된다. 골 고정 스크류의 샤프트는, 복수의 개구들(14)과 같은 개구들(14) 중 적어도 하나를 통해, 정렬된 골 임플란트 구멍을 통해, 그리고 밑에 놓인 골 내로 구동될 수 있음이 이해되어야 한다. 개구들(14) 중 적어도 하나 이상을 통해 스크류 샤프트를 구동시키는 단계는, 개구들(14)이 결여된 필름(10)의 영역을 통해 스크류 샤프트를 구동시키는 단계와 비교하여, 필름의 무작위의 예측할 수 없는 인열을 감소시킬 수 있다.
도 1a, 도 1b 및 도 4c를 참조하면, 일부 실시 형태에서, 제1 표면(10a)은 연속된 평면 부분(15) 및 계면들을 한정할 수 있으며, 그러한 계면들은 연속된 평면 부분(15), 및 개구들(14) 중 각자의 개구를 한정하는 하나 이상의 내부 표면에 접해 있는, 하기에 기재된 바와 같은 고형화된 메니스커스들(17)로서 구성될 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 메니스커스들(17) 중 하나 이상은 횡방향(T)을 따라 (예를 들어, 제2 표면(10b)으로부터 제1 표면(10a)을 향하는 방향을 따라) 연속된 평면 부분(15)에 대해 밖으로 연장되고, 이에 따라 제1 표면(10a)으로부터 밖으로 연장되는 융기된 립(14a)으로서 구성될 수 있다. 각각의 개구(14) 주위의 융기된 립(14a)의 이점은, 각각의 개구(14)에 보강 또는 그로밋(grommet)을 제공하여, 융기된 립들(14a)이 결여된 유사한 천공 필름에 비해 필름(10)의 기계적 강도를 효과적으로 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 융기된 립들(14a)의 추가의 이점은 제1 표면(10a) 상의 텍스처를 포함할 수 있다. 그러한 텍스처는 촉감을 위한 이점, 또는 예를 들어, 제1 표면(10a)이 다른 표면과 접촉되는 경우에 필름(10)의 제1 표면(10a)의 마찰을 증가시키는 (또는 감소시키는) 목적을 위한 이점일 수 있다. 일 실시 형태에서, 융기된 립들(14a)은 필름(10)이 임플란트의 금속 표면과 같은 표면에 접착하는 경향을 감소시켜서, 필름(10)으로 제조된 슬리브가 골판(12) 상으로 더 용이하게 활주하게 한다. 일 실시 형태에서, 립들(14a)은 골판(12)과 필름(10) 사이에 스탠드-오프(stand-off)를 제공하여서, 골판(12)과 접촉하는 필름(10)의 표면적을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 연속된 평면 부분(15)은 복수의 융기된 돌출 립들(14a) 사이에서, 예를 들어, 융기된 립들(14a) 각각으로부터 융기된 립들(14a) 중 다른 것으로 연장된다. 일 실시 형태에서, 융기된 립들(14a)은 실질적으로 충돌 분화구(impact crater)의 외측 표면의 형상이다. 일 실시 형태에서, 융기된 립들(14a)은 연속적인 오목한 외측 표면을 한정한다. 일 실시 형태에서, 오목한 외측 표면은 포물면형의 오목한 표면이다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 중 하나 이상 (또는, 일부 실시 형태에서, 각각의 립(14a))은 오목한 외측 표면 및 반대편의 볼록한 내부 표면을 가지며, 이들 중 어느 하나 또는 둘 모두는 포물면 형상이다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.1 mm 내지 대략 1.0 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.1 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.2 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.3 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.4 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.5 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.6 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.7 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.8 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 0.9 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a) 각각은 제1 표면(10a)의 연속된 평면 부분(15) 위로 대략 1.0 mm만큼 융기된 에지를 가질 수 있다.
일 실시 형태에서, 립들(14a)은 제1 표면(10a)에 제1 촉감을 부여하는데, 이는 립들(14a)이 결여된 제2 표면(10b)의 제2 촉감과 상이하다 (예를 들어, 수술 장갑을 착용한 외과 의사에 의해 구별될 수 있다). 일 실시 형태에서, 제1 표면(10a) 상의 하나 이상의 영역 내의 개구들(14)은 각각 융기된 립(14a)에 접하고 제1 표면(10a) 상의 하나 이상의 다른 영역 내의 개구들(14)은 그렇게 접하지 않는다. 일 실시 형태에서, 고형화된 메니스커스(17)는 제2 표면(10b)으로부터 융기된 립들(14a)의 최외측 단부까지의 높이(h4) (도 4c 참조)를 한정할 수 있다. 높이(h4)는 융기된 립들(14a)에 의해 한정될 수 있으며, 일 실시 형태에 따르면 제1 표면(10a)에 걸쳐 균일할 수 있다. 일 실시 형태에서, 융기된 립들(14a) 중 적어도 하나는 융기된 립들(14a) 중 적어도 다른 하나의 높이(h4)와 상이한 높이(h4)를 갖는다. 일 실시 형태에서, 제1 표면(10a) 및 제2 표면(10b) 중 하나 또는 둘 모두 상에서 하나 이상의 개구(14)는 립(14a)에 접한다. 도 1a에 예시된 것과 같은 실시 형태는, 각각의 개구(14)를 둘러싼 단일 연속 립(14a)을 포함할 수 있다. 연속 립은, 임의의 하나의 개구에 대해, 또는 개구(14)마다, 두께가 실질적으로 균일하고/하거나 높이가 실질적으로 균일할 수 있다. 개구들(14)은 필름(10)의 전부 또는 적어도 일부에 걸쳐 고르게 이격될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 필름(10)의 적어도 일부분은, 개구들(14)의 2가지 상이한 패턴들을 한정하도록, 적어도 2가지의 상이한 이격 구성으로 이격되는 개구들(14)을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 필름(10)은 체내에 전달하기 위한 하나 이상의 약물 또는 다른 물질을 포함한다. 그러한 약물은 항미생물제, 항섬유화제, 마취제, 및 항염증제뿐만 아니라, 단백질, 성장 저해제 등과 같은 생물학적 제제를 포함하는 다른 부류의 약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 추가의 실시 형태에서, 필름(10)은 하나 이상의 생체적합성(biocompatible) 입자를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에 따른 입자들은 골 개조(remodeling) 및 재성장에 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 소정 실시 형태에서, 입자들은 칼슘-함유 염 입자들, 예를 들어, 인산칼슘 또는 황산칼슘 입자들이다. 이러한 칼슘 염은 골 개조 및 재성장 부위에서의 사용에 대해 잘 알려져 있다. 다른 잠재적인 생체적합성 입자들에는, 예를 들어, 규소, 마그네슘, 스트론튬, 및 아연을 함유하는 염 또는 산화물이 포함될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 입자들은 중합체 필름에 적어도 부분적으로 불용성이며, 실질적으로 불용성일 수 있다. 입자들이 필름에 불용성인 실시 형태에서, 입자들은 중합체 필름 내의 불균질한 핵형성 부위들을 제공한다. 그러한 핵형성 부위들은, 그러한 핵형성 부위들을 갖지 않는 필름과 비교하여, 필름의 결정화 속도를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 필름의 전체 결정도를 증가시킬 수 있다. 탄성 거동의 감소가 바람직한 경우에 중합체 필름의 결정성 특성의 변화가 요구될 수 있다. 예를 들어, (하기에 더욱 완전히 설명되는) 도 12 및 도 13은, 불용성 생체적합성 입자들의 포함 (이 경우에, 불용성 황산겐타마이신 입자들의 5% 및 10% 첨가) 시, 플레인 중합체 필름의 연신 및 항복 특성의 감소를 나타낸다. 추가로, 결정도의 증가는 생분해성 중합체 필름의 분해 속도를 잠재적으로 늦추는 요인일 수 있다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 활성제, 예를 들어, 약물 또는 약물들을 포함한다. 활성제는 항미생물제, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 또는 항기생충제일 수 있지만, 앞서 언급된 바와 같이, 예를 들어, 항염증 약물, 스테로이드, 진통제, 오피오이드, 성장 인자 등을 포함하는, 정형외과 수술과 관련하여 전형적으로 사용되는 다른 활성제가 또한 본 발명의 범주 내에서 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 항생제를 포함하는 실시 형태에서, 선택된 항생제는 정형외과 임플란트 관련 감염에서 발견되는 대부분의 박테리아에 대해 활성일 수 있다. 이들은 주로 포도상구균 및 그램 음성 간균을 포함한다.
일 실시 형태에서, 선택된 약물은 필름을 제작하는 제조 공정 동안 안정하다. 이용되는 제조 공정, 필름의 중합체 제형, 바람직한 약물, 및 바람직한 약물의 약학적 제형 (예를 들어, 이용되는 특정 약학적 염)에 따라, 약물은 중합체 제형과 용해성일 수 있거나 불용성일 수 있다. 약물이 중합체에 적어도 부분적으로 불용성인 - 실질적으로 불용성인 것을 포함함 - 실시 형태에서, 필름은 약물 입자들을 물리적으로 포획할 수 있다. 약물이 중합체에 적어도 부분적으로 용해성인 - 실질적으로 용해성인 것을 포함함 - 실시 형태에서, 필름은 약물과 그리고 약물에 화학 결합할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 필름은 약물을 물리적으로 포획하는 것 및 약물과 그리고 약물에 화학 결합하는 것 둘 모두가 가능하다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 황산겐타마이신을 포함한다. 황산겐타마이신은 100℃ 초과에서 열적으로 안정하며, 일부 실시 형태에서 제조 공정에 사용되는 DMSO를 포함하는 유기 용매에 대해 안정하다. 황산겐타마이신은 정형외과 감염과 보통 연관되는 다수의 세균, 예를 들어, MRSA를 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 응고효소 음성 포도상구균, 및 그램 음성 간균, 예를 들어, 슈도모나스(Pseudomonas) 종 및 엔테로박터(Enterobacter) 종에 대해 활성이다. 임의의 특정 이론에 의해 구애됨이 없이, 골절 부위에서의 겐타마이신의 국소적으로 더 높은 농도로 때문에, 금속성 임플란트를 수용하는 골절 부위로의 겐타마이신의 국소 전달은, 전신적 수준의 겐타마이신에 대해 중간 내성이거나 내성인 일부 세균에 의한 감염을 방지하는 데 효과적일 수 있는 것으로 여겨진다.
도 4a 내지 도 4c를 참조하면, 일 실시 형태에서, 약물이 앞서 언급된 바와 같은 불균질한 핵형성 부위를 제공하는 생체적합성 입자의 역할을 할 수 있도록, 필름(10)은 필름에 적어도 부분적으로 불용성이고 실질적으로 불용성일 수 있는 약물을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 필름(10)은 복수의 개별 용출 약물 성분들(30)을 포함한다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 이식 후의 상이한 기간에 복수의 개별 약물 성분들(30)을 용출시키도록 구성된다. 일 실시 형태에서, 생체 내에서의 약물 성분들(30) (예를 들어, 겐타마이신과 같은 항생제)의 용출은 2-단계 과정인데, 필름(10)이 물 또는 체액과 접촉하자마자 일어나는 폭발 방출(burst release), 및 중합체의 분해 속도에 의해 제어되는 제2 단계를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 초기 이식 시에 상처 부위의 세균 오염을 감소시키기 위한 겐타마이신의 초기 폭발 방출 후에, 임의의 잔존하는 세균의 성장 및/또는 생물막 형성을 방지하기 위한 차후 수일 내지 수주의 기간 동안의 겐타마이신의 더 낮은 수준의 방출을 갖는 것이 바람직하다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 이식 후 처음 1시간 내에 약물의 대략 20% 이하를 용출하도록 구성된다. 다른 형태에서는, 필름(10)이 생체 조직과 접촉하여 이식되고 대략 1 주 후에 필름(10) 내에 함유된 약물의 대략 60% 이하를 용출하도록 필름(10)이 구성된다. 다른 실시 형태에서, 필름(10)은 이식 후 10일 이내에 약물의 대략 100% 이하를 용출하도록 구성된다. 일 실시 형태에서는, 입자 크기와 중합체 분해 속도의 조합이 약물 방출 프로파일을 제어하며, 요구되는 2-단계 방출을 생성한다. 일 실시 형태에서, 약물은 2 주 내지 3 주의 기간에 걸쳐 방출된다. 다른 실시 형태에서, 약물은 더 짧거나 더 긴 기간에 걸쳐 방출된다.
일 실시 형태에서, 약물이 필름과 불용성인 경우, 이러한 두 단계 동안 방출되는 약물의 상대적인 양은 필름 내의 약물의 입자 크기에 의해 제어된다. 일 실시 형태에서, 약물 성분들(30)은 필름(10)의 전반에 고르게 분포되며, 필름(10)의 표면과 접촉된 임의의 약물 성분들(30)은 필름(10)의 표면과 접촉되지 않은 약물 성분들(30)보다 더 신속하게 용해된다. 일 실시 형태에서, 이식 시에 필름(10)의 표면과 접촉되는 소정 분량의 약물 성분들(30)은 이식 시에 폭발적으로 방출되도록 구성된다. 일 실시 형태에서, 약물 성분들(30)의 크기가 더 클수록, 표면과 접촉된 약물 성분들(30)의 비율이 더 높고, 폭발 방출이 더 크다. 이러한 이유로, 약물 성분들(30)의 크기는, 일 실시 형태에서, 직경이 10 마이크로미터 미만으로 유지되며, 이는 폭발 방출을 총 약물 함량의 대략 20 내지 35%까지 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 약물 성분들(30)은 직경이 20 마이크로미터 미만이다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 하나 이상의 독립적인 층 (이들 중 일부는 약물을 함유하지 않을 수 있음)으로부터 다수의 약물을 전달하도록 구성된다. 소정 실시 형태에서, 층들 중 하나 이상은 약물 함유 층 및/또는 약물 방출을 위한 (약물이 함유되거나 함유되지 않은) 속도 제어 층일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 필름(10)은 복수의 약물 성분들을 포함할 수 있는데, 각각은 필름(10)으로부터의 상이한 방출 속도를 특징으로 하여서, 제1 약물이 제2 약물의 제2 방출 프로파일과 상이한 제1 방출 프로파일과 연관되도록 한다.
필름이 소정 기간에 걸쳐 필름으로부터 수술 부위 환경으로 방출될 수 있는 하나 이상의 항생제를 함유하는 경우, 항생제 함유 필름의 존재로 인해 소정 세균 성장이 일어날 수 없는 억제 구역 (Zone of Inhibition; ZOI)이 필름 주위에 형성될 수 있다 필름이 중심축 또는 중심점을 한정하는 경우, ZOI는 세균이 집락화하지 않는, 중심축 또는 중심점으로부터 3차원으로 연장되는 방사상 거리로서 정의된다. 일 실시 형태에 따르면, 필름은 ZOI가 12 mm 이상이다. 필름이 항생제 겐타마이신 (13 중량%)을 포함하는 일 실시 형태에 따르면, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 또는 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 경우, 필름은 ZOI가 20 mm 이상이다.
따라서, 필름(10)이 의료용 임플란트와 조합하여 사용하기에 적합한 커버를 한정하는 경우, 커버는 효과적이기 위해 임플란트의 전체 표면적을 덮어씌울 필요는 없으며, 따라서 최대 임플란트의 일측 또는 양측의 표면적의 전체까지, 임플란트의 일측 또는 양측 (예를 들어, 골-대향 측 및 골-대향 측의 반대편 측)의 표면적의 적어도 일부를 덮어씌울 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 필름(10)이, 임플란트, 예를 들어, 골판(12)을 완전히 덮도록 설계된 중합체 필름 슬리브(31) (예를 들어, 도 11a 내지 도 11j 참조)로서 구성된 커버를 한정하는 그러한 경우에, 필름(10)은 골절 정복(reduction) 및 플레이팅 동안 인열 또는 손상될 수 있거나, 그렇지 않다면 임플란트의 전체 표면을 덮지 않는다. 대안적으로, 슬리브는 임플란트의 단지 일부를 덮도록 설계될 수 있다. 이러한 방식에서, 외과 의사는 특정 수술 부위 및/또는 의료용 임플란트를 위해 필요한 적절한 억제 구역을 결정할 수 있고, 중합체 필름을 이용할 수 있으며 따라서, 예를 들어, 적절한 길이 및/또는 양의 중합체 필름을 이용할 수 있다.
도 3a 내지 도 10을 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 필름(10)의 제조 방법에 사용되는 장치가 나타나 있다.
일 실시 형태에서, 제조 방법은 약물 전달을 위한 중합체 필름(10)을 생성한다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 용매 캐스팅된다. 일부 실시 형태에서, 용매 캐스팅 방법은, 블로운 필름 압출(blown film extrusion)과 같은 용융 공정의 열 및 전단에 의해 잠재적으로 손상될 수 있는 약물 성분(30)을 함유하는 필름(10)의 제작에 유리하다. (예를 들어, 수백 개 또는 수천 개의 구멍 또는 복잡한 기하학적 형태를 갖는 구멍을 갖는) 펀치 프레스(punch press)를 사용하여 필름(10)을 생성하는 것은 또한 시간 소모적이고 고가일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 단일 단계로 얇은 필름(10) 및 개구들(14)을 생성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은, 개구들(14)의 기하학적 형태 및 배치의 정확한 미리 결정된 제어 및 필름(10)의 두께의 정확한 미리 결정된 제어를 갖고서, 필름(10), 및 필름의 주연부 내의 수천 개의 개구들(14)을 생성한다.
도 3a 내지 도 3g를 참조하면, 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 주형(18) 내에서 캐스팅된다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 연장되는 복수의 돌출부들 또는 포스트들(20)을 포함한다. 중합체성 용액이 주형(18) 내에 배치될 때, 포스트들(20)은 중합체성 용액이 필름(10)으로 고형화될 때 개구들(14)을 한정하는 공간을 차지한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 사출 성형된 폴리프로필렌으로 구성된다. 주형(18)은, 중합체 (도 3f 참조), 유리, 금속 (도 3g 참조), 또는 세라믹을 포함하는 다른 재료로부터 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 둘 이상의 재료로 구성된다. 예를 들어, 주형(18)의 저부(18a)는 주형에 대한 캐스팅된 필름의 접착을 감소시키고/시키거나 포스트들(20)을 형성하기 위해 중합체 코팅을 갖는 금속으로부터 제조될 수 있다. 주형 내의 공동(cavity)은 캐스팅 공정, 압축 성형 공정, 사출 성형 공정, 화학적 에칭 공정, 또는 기계가공 공정에 의해 형성될 수 있다.
일 실시 형태에서, 주형(18)은 대략 0.25 mm의 공동 깊이를 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)의 저부로부터 복수의 포스트들(20) 각각의 상부까지의 거리는 공동 깊이 (즉, 외주 벽(peripheral wall; 22)의 높이)와 같거나, 그 반대도 성립한다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 필름(10)의 요구되는 두께보다 더 길다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.3 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.2 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.25 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.3 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.35 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.4 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.45 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 주형(18)의 저부(18a)로부터 0.5 mm 연장된다.
일 실시 형태에서, 포스트들(20)은 상기에 기재된 개구들(14)의 미리 결정된 선택된 크기, 형상, 패턴, 및 배열을 생성하도록 배열된다. 일 실시 형태에서, 주형(18)의 주변부 형태 또는 외주 벽(22)은 총 주형 면적을 한정하고, 복수의 포스트들(20)은 필름(10)의 최종 다공도(ultimate porosity)와 실질적으로 동일하거나 이에 상응하는 면적을 한정한다.
일 실시 형태에서, 주형(18)은 주형(18)의 외주 벽(22) 주위에 적어도 부분적으로 연장된 트로프(trough)(24)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 트로프(24)는 주형(18)의 전체 외주 벽(22) 주위에 연장된다. 일부 실시 형태에서, 트로프(24)는 주형의 공동으로부터 외주 벽(22)을 넘어서 유동하거나 가압되는 임의의 여분의 중합체를 보유한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 연장부(40)를 포함하며, 이는 주형(18)의 적어도 하나의 외측 에지로부터 밖으로 연장되는 손잡이를 한정할 수 있다. 일 실시 형태에서, 연장부(40)는 주형(18) 내에 배치된 중합체 용액과 접촉하지 않으면서 주형(18)을 붙잡고 다루기 위해 제공된다.
본 발명에 따르면, 주형의 저부(bottom)로부터 연장되는 복수의 돌출부들을 갖는 주형에 중합체 용액을 넣는 단계를 포함하는, 중합체 필름의 제조 방법이 있다. 소정 실시 형태에서, 중합체 용액은 주형을 전반에서 중합체의 비보조 유동을 억제하는 점도를 특징으로 한다. 본 공정은 복수의 돌출부들 각각의 주위로 중합체 용액을 가압하는 단계; 및 중합체 용액을 고형화시키는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형은 복수의 돌출부 각각의 고도와 실질적으로 동일한 고도까지 연장된 주변부 형태를 포함한다. 일 실시 형태에서, 가압하는 단계는, 블레이드, 바아, 스퀴지, 또는 롤러와 같은 가압 기구를, 주변부 형태 및 복수의 돌출부를 가로질러 드로잉하여서 중합체 용액이 실질적으로 균일한 두께를 갖도록 중합체 용액을 복수의 돌출부 주위로 그리고 주형 전반에서 유동하도록 가압하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 드로잉 후에 돌출부의 외측 표면의 적어도 일부분, 예를 들어, 돌출부의 상측 부분에는 중합체 용액이 실질적으로 부재한다. 일 실시 형태에서, 넣는 단계는 중합체 용액의 일부가 주변부 형태 및 돌출부의 고도 위에 있도록 중합체 용액을 주형 내에 배치하는 단계를 포함한다. 여전히 추가의 실시 형태에서, 본 방법이 복수의 층들, 예를 들어, 2개 이상의 층, 예를 들어, 2개의 층, 3개의 층, 4개의 층, 7개 이하의 층을 포함하는 필름을 생성할 수 있도록, 방법 단계들 중 하나 이상이 반복될 수 있다. 소정 실시 형태에서 본 방법은, 주형 내에 제1 중합체 용액 위에 하나 이상의 추가의 중합체 용액을 넣는 단계 (예를 들어, 추가의 중합체 용액을 넣는 단계, 제2의 추가의 중합체 용액을 넣는 단계, 제3의 추가의 중합체 용액을 넣는 단계, 최대로 그리고 제6의 추가의 중합체 용액을 넣는 단계를 포함함), 및 복수의 돌출부들 각각의 주위로 하나 이상의 중합체 용액을 가압하는 단계를 추가로 포함한다. 주형에 하나 이상의 중합체 용액을 넣는 단계는 중합체 용액을 고형화시키는 단계 전에, 동안에, 또는 후에 일어날 수 있다. 따라서, 본 방법의 일 실시 형태에 따르면, 주형에 넣어진 하나 이상의 중합체 용액 각각은 주형에 다음의 또는 후속의 추가의 중합체 용액을 넣는 단계 전에, 동안에, 또는 후에 고형화될 수 있다 (예를 들어, 제2의 추가적인 용액을 고형화시키는 단계 전에, 동안에, 또는 후에 주형에 제3의 추가의 중합체 용액을 넣거나; 또는 제1 중합체 용액을 고형화시키기 전에, 동안에, 또는 후에 주형에 추가의 중합체 용액을 넣는다). 다른 실시 형태에 따르면, 주형에 넣어진 중합체 용액들 모두는 실질적으로 동시에 고형화될 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 하나 이상의 중합체 용액은 접착제 층으로 고형화될 수 있는 중합체 용액을 포함하며, 다른 실시 형태에 따르면, 하나 이상의 중합체 용액은 약물 방출을 위한 속도 제어 층을 포함한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액(28)을 형성한다. 중합체 용액(28)을 주형(18)의 공동에 넣어서 필름(10)을 생성한다. 약물이 중합체에 불용성인 일부 실시 형태에서, 용매 및 약물 성분(30)을 먼저 혼합하여 잘 분포된 현탁액을 형성하고, 이어서 중합체를 첨가하고 용매/약물 현탁액에 용해시킨다. 다른 실시 형태에서는, 중합체를 용매에 용해시키고, 이어서 불용성 약물을 원하는 양으로 용액에 첨가한다. 또 다른 실시 형태에서, 약물은 중합체/용매 용액에 용해성이다. 지방족 폴리에스테르가 중합체 제형을 구성하는 실시 형태에서는, 전형적으로 극성 용매가 사용될 것이다. 적합한 극성 용매는 다이메틸 설폭사이드 (DMSO), 테트라하이드로푸란 (THF), 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 다이메틸포름아미드 (DMF), 및 포름산을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서는, 승온에서 중합체 재료를 4:1의 용매 대 중합체 비로 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시키고 약물 황산겐타마이신을 13 중량%로 첨가한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액(28)은 90℃ 미만의 온도에서 중합체/용매 블렌드로 약물 단위들(30)을 도입함으로써 형성된다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액(28)은 가교결합성 예비중합체, 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리푸마레이트, 폴리메타크릴레이트 등을 포함한다.
도 4a, 도 6, 및 도 8을 참조하면, 일단 중합체 용액(28)이 제조되면, 중합체 용액(28)을 주형(18)에 넣는데, 상기 주형은 예시된 바와 같이 1면 주형일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체 용액(28)의 점도 및/또는 포스트들(20)의 밀도는 주형(18) 전반에서 중합체(28)의 비보조 유동을 실질적으로 억제한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)에 중합체 용액(28)을 첨가한 후에, 중합체 용액(28)의 상부 표면은 주형(18)의 저부(18a) 위로 높이(h2)를 가지며, 이는 주형 공동 및 포스트들(20)의 높이(h1)보다 더 크다.
도 4b, 도 7 및 도 9를 참조하면, 주형(18)에 중합체 용액(28)을 첨가한 후에, 일 실시 형태에서, 주형(18)의 공동 내의 복수의 포스트들(20) 각각의 주위로 중합체 용액(28)을 가압할 수 있다. 예를 들어, 임의의 적합한 가압 기구(26)가 복수의 포스트들(20) 각각의 주위로 중합체 용액(28)을 가압할 수 있다. 일 실시 형태에서, 가압 기구(26)는, 예를 들어, 활주하는 블레이드, 바아, 스퀴지, 또는 롤러일 수 있거나, 또는 주형(18)이 주변부 벽(22)에 걸쳐 그리고 포스트들(20)을 넘어서 가압 기구(26)에 대해 이동되어, 중합체 용액(28)이 실질적으로 균일한 두께를 갖도록 중합체 용액(28)을 포스트들(20) 주위로 그리고 주형(18) 전반에서 유동하도록 가압한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)을 가로질러 가압 기구(26)를 드로잉하는 단계는, 가압 기구(26)가 포스트들(20)의 상부 표면으로부터 여분의 중합체 필름 재료를 제거하게 한다. 일 실시 형태에서, 드로잉 후에 하나 이상의 포스트들(20)의 외측 표면, 예를 들어, 상측 표면에는 중합체 용액(28)이 실질적으로 부재한다.
도 4c를 참조하면, 일단 중합체 용액(28)이 주형(18) 전반에 드로잉 또는 스프레딩되면, 중합체 용액(28)을 고형화시켜 필름(10)을 형성한다. 일 실시 형태에서는, 주형(18)을 승온에서 용매 건조 오븐에 넣어서 용매를 제거하여서, 얇은 캐스팅된 필름을 남길 수 있다. 일 실시 형태에서는, 중합체 용액(28)에 UV 방사선, 온도 변화, 중합 촉매, 용해성 가교결합제, 또는 이들의 조합을 적용함으로써 중합체를 가교결합시켜 중합체 용액(28)을 고형화시킨다. 일 실시 형태에서, 고형화시키는 단계는 중합체 용액(28)을 수용하는 주형(18)을 제2 용매에 노출시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 중합체 용액(28)이 중합체, 약물, 및 제1 용매를 포함하는 일 실시 형태에서, 제1 용매는 제2 용매에 용해성이지만, 중합체 및 약물 성분은 제2 용매에 용해성이 아니다. 따라서, 중합체 용액(28)을 제2 용매에 노출시킴으로써, 중합체 용액으로부터 제1 용매가 제거되고 중합체 및 약물 제품이 남아서 고형화되어, 예를 들어, 필름을 형성한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 중합체 용액의 두께를 제1 두께(h1)로부터 제2 두께(h3)로 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 포스트들(20)에 가까운 중합체 용액의 두께를 제1 두께(h1)로부터 제2 두께(h4)로 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20)에 가까운 필름(10)의 두께(h4)는 포스트들(20) 사이의 필름(10)의 두께(h1)보다 크다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액(28)을 고형화시켜 필름(10)을 형성하는 동안 포스트들(20) 각각의 주위에 메니스커스를 형성하는 중합체 용액으로 인해 립들(14a)이 생성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 포스트들(20) 주위에 형성된 메니스커스들은 중합체 용액(28)이 고형화된 때에 립들(14a)을 한정한다. 일 실시 형태에서, 립들(14a)의 높이(h4)는, 포스트들(20)의 재료 및 기하학적 형태의 신중한 선택에 의해서, 또는 포스트들(20)을 예를 들어, 플루오로중합체 또는 실리콘 이형제와 같은 윤활성 재료로 코팅함으로써 제어할 수 있다. 일 실시 형태에서, 립들(14a)의 높이(h4)는 중합체 용액의 농도에 의해 제어된다.
도 4c 내지 도 4e를 참조하면, 포스트들(20)을 형성하는 재료는 개구들(14)과 연속된 평면 부분(15) 사이의 고형화된 메니스커스(17)의 구성, 예를 들어 개구들(14) 주위의 립들(14a)의 형성에 영향을 줄 수 있다. 연속된 평면 부분(15)에 대한 립들(14a)의 높이는 h4와 h3 사이의 차이이며, 중합체 용액(28)의 메니스커스가 포스트들(20) 주위에서 고형화된 결과일 수 있다. 메니스커스는 포스트들(20) 부근의 중합체 용액의 상측 표면에서 곡선에 의해 한정될 수 있으며, 중합체 용액(28)과 각자의 포스트들(20) 사이의 표면 장력에 의해 야기된다. 중합체 용액(28)은 포스트들(20)에서의 볼록한 메니스커스 또는 오목한 메니스커스 중 어느 하나를 가질 수 있다. 융기된 립들(14a)을 생성하는 오목한 메니스커스는, 중합체 용액의 분자들이 포스트들(20)의 재료에 대해 인력 (보통 부착으로 알려 있음)을 가져서, 일반적으로 용액보다 포스트들(20) 주위에서 중합체 용액의 수준이 더 높은 경우에 발생할 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 도 4c에 나타난 바와 같이, 포스트들(20)은 중합체 용액에서 오목한 메니스커스를 유발하도록 구성된 재료를 포함하는데, 여기서, h4는 h3보다 크다. 반대로, 볼록한 메니스커스는 중합체 용액의 분자들이 포스트들(20)의 재료에 대해서보다 서로에 대해 더 강한 인력 (보통 응집으로 알려져 있음)을 갖는 경우에 발생한다. 일 실시 형태에 따르면, 도 4d에 나타난 바와 같이, 포스트들(20)은 중합체 용액에서 볼록한 메니스커스를 생성하도록 구성된 재료를 포함하는데, 여기서, h3은 h4보다 크다. 따라서, 연속된 평면 부분(15)과 개구들(14) 사이의 메니스커스들(17)은, 상기에 기재된 방식으로 제2 표면(10b)으로부터 밖으로 연장되는 융기된 립들(14a)로서 구성될 수 있거나, 또는 연속된 평면 부분(15)으로부터 개구들(14) 각자의 개구들까지, 제1 표면(10a)으로부터 제2 표면을 향한 방향을 따라 제2 표면(10b) 내로 움푹 들어간 함몰부로서 구성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 도 4e에 도시된 바와 같은 추가의 실시 형태에 따르면, 포스트들(20)은 중합체 용액의 메니스커스가 최소한이거나 없도록 (예를 들어, 메니스커스가 실질적으로 없도록) 구성된 재료를 포함하여서, 메니스커스(17)에서 h4는 h3과 실질적으로 같다.
도 10을 참조하면, 일단 중합체 용액(28)이 고형화되면, 중합체 용액(28)의 캐스팅 동안 형성된 메니스커스들이 고형화된 메니스커스들(17)을 한정하도록, 주형(18)으로부터 필름(10)을 박리한다.
도 5 내지 도 7을 참조하면, 필름(10)의 제조 방법은 자동화되거나 부분적으로 자동화된 캐스팅 기계(42)를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 자동화된 캐스팅 장치는 하나 이상의 프로세서 및 메모리 (예를 들어, 하나 이상의 비휘발성 저장 장치)를 갖는 하나 이상의 컴퓨터(44)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 메모리 또는 메모리의 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는, 프로세서가 본 명세서에 개시된 다양한 시스템 및 방법을 제어 및 실행할 수 있도록 프로그램, 모듈 및 데이터 구조, 또는 그의 서브세트를 저장한다. 일 실시 형태에서, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는, 프로세서에 의해 실행될 때, 본 명세서에 개시된 방법들 중 하나 이상을 수행하는 컴퓨터-실행가능한 명령어들을 저장한다.
필름(10)은 대안적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 배킹 블로터 층(backing blotter layer)을 갖는 천공 필름 재료 상에 중합체 용액(28)을 캐스팅하고, 이어서 블로터 층으로부터 천공 필름을 제거하여, 캐스팅 시트 내에 구멍이 있었던 곳에서 캐스팅된 용액을 제거할 수 있다. 그러한 공정과 상기에 기재된 공정과의 한 가지 차이점은, 일부 실시 형태에서, 그러한 공정은 융기된 립(14a) 및 개구들(14)을 생성하지 않는다는 점이다.
다른 실시 형태에서, 다공성 필름은 동결건조법 또는 냉동건조법에 의해 또한 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 중합체 용액의 얇은 고체 필름을 주형 내에서 캐스팅하고, 이어서 용액의 빙점 미만의 온도로 주형을 냉각시키고, 이어서 진공하에 놓아서 필름으로부터 용매를 제거한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 공정은 또한 상기 실시 형태들 중 일부에 기재된 개구들(14)보다 훨씬 더 작은 미세한 기공을 생성할 것이다.
일 실시 형태에서, 필름(10)을 위해 사용되는 중합체 재료는 가교결합성 예비중합체 액체일 수 있으며, 상기에 기재된 방식으로 가압하거나 드로잉하여 주형을 채우고 여분의 재료를 제거하고, 이어서, UV 방사선, 온도, 촉매, 또는 다른 수단에 의해서 제자리에서 가교결합시킬 수 있다. 일 실시 형태에서, 이러한 공정은, 캐스팅된 필름(10)의 최종 두께가 주형의 깊이와 실질적으로 동일할 수 있고 개구들(14) 주위에 립(14a)이 거의 또는 전혀 없다는 점을 제외하고는, 상기에 기재된 것과 매우 유사한 최종 제품을 생성할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 필름(10)은 스크린 인쇄 공정에서 얇은 다공성 필름으로서 생성될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 용액의 층을 최종 패턴으로 스크린 인쇄한 후에 건조시킨다. 일 실시 형태에서, 이는 훨씬 더 얇은 층을 생성하지만, 다수의 중합체 층들을, 하나를 다른 하나의 위에, 스크린 인쇄하고 건조시켜서 필름(10)의 요구되는 두께를 구축할 수 있으며, 이는 다층 필름을 한정할 수 있다.
다른 실시 형태에서는, 요구되는 개구들의 형상으로, 실리콘과 같은 소수성 중합체로 제조된 패턴을 갖는 유리 플레이트를 사용하여 상기에 기재된 것과 유사한 캐스팅 공정을 수행할 수 있다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액의 얇은 층이 플레이트 상에 캐스팅되는 경우, 유리와 패턴화된 중합체 사이의 표면 장력 차이로 인해, 용액이 유리 표면 상에 집중되고 패턴화된 소수성 중합체 표면으로부터 벗어난다. 일 실시 형태에서, 이어서 용액을 건조시켜 실리콘 중합체와 동일한 패턴으로 개구들을 갖는 고체 필름을 형성한다. 일 실시 형태에서, 이러한 공정은 상기에 기재된 바와 같은 가교결합성 예비중합체 액체를 사용하여 또한 수행할 수 있다.
다른 실시 형태에서는, 2면 주형(two-sided mold)을 사용하여 얇은 다공성 중합체 필름을 제조하는데, 중합체 용매 용액을 주형 내에 주입하고, 냉각시켜 용액을 고형화시킨다. 일 실시 형태에서, 이어서 주형을 개방하고 한 면을 제거하여, 공동 면에 냉각된 용액을 남긴다. 일 실시 형태에서, 냉각된 용액 면을 오븐에 넣어서 중합체 용액을 건조시키고 필름(10)을 형성한다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 필름은 접착제 층을 추가로 포함하는데, 접착제 층은 생체적합성이며 필름의 적어도 하나의 표면을 다른 표면 (예를 들어 의료 장치의 외측 표면)에 접착식으로 고정할 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름의 제1 표면 또는 제2 표면, 또는 둘 모두의 실질적으로 전부가 접착제 층을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 필름의 제1 표면 또는 제2 표면, 또는 둘 모두의 단지 일부만이, 예를 들어 제1 표면 또는 제2 표면 또는 둘 모두의 주연부를 따라, 접착제 층을 갖는다. 접착제 층은 용매 캐스팅 공정 동안 필름과 일체형으로 형성될 수 있다. 그러한 공정에서는, 접착제가 주형에 적용되고, 후속하여 중합체 용액이 접착제 층의 상부에 캐스팅될 수 있다. 대안적으로, 중합체 용액이 주형에 먼저 캐스팅되고 접착제 층이 중합체 위에 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 중합체 용액 그 자체가 접착제 층을 포함할 수 있다. 물론, 필름의 양측 표면에 접착제를 적용하는 것이 바람직한 경우에는, 접착제 층을 둘 모두의 방식으로 적용할 수 있다. 여전히 또 다른 실시 형태에서, 필름을 용액 캐스팅 성형하고, 주형으로부터 제거한 후에, 예를 들어 필름 상에 접착제를 디핑(dipping), 분무, 또는 코팅하여 적용된 접착제 층을 개별적으로 가질 수 있다.
필름이 앞서 기재된 바와 같은 표면 접착제 층을 포함하는 일 실시 형태에 따르면, 필름의 보관, 패키징 및/또는 수송을 위한 필름 보관 시스템은 1) 표면 접착제 층을 포함하는 필름, 및 2) 예를 들어, 의료 장치 또는 골과 같은 조직의 표면과 같은 다른 물체의 표면에 필름을 접착식으로 부착하는 것이 바람직한 시점까지, 표면 접착제 층 위에 배치되어 접착제 층을 보호하고 차폐할 수 있는 비접착성 배킹 재료 (예를 들어, 스트립)를 포함할 수 있다. 그러한 시점에, 사용자, 바람직하게는 외과 의사 또는 간호사는 비접착성 배킹 재료를 제거하고, 필름을 원하는 대로 적용할 수 있다. 필름이 표면 접착제 층을 포함하는 다른 실시 형태에 따르면, 필름의 보관, 패키징 및/또는 수송을 위한 필름 보관 시스템은 1) 표면 접착제 층을 포함하는 필름, 및 2) 필름이 수집될 수 있는 수집기(collector)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 필름(10)은 원통과 같은 수집기 둘레에 권취되고, 필름을 의료 장치의 표면 또는 조직의 표면에 접착식으로 부착하는 것이 요구되는 것과 같은 시점까지, 롤형 구성으로 수집 및 보관될 수 있다. 그러한 시점에, 사용자, 바람직하게는 외과 의사 또는 간호사는 확인된 바와 같은 필름의 길이를 풀 수 있고, 원통으로부터 필름의 원하는 길이를 절단하거나 달리 분리하고 요구되는 대로 필름을 적용할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 필름(10)을 요구되는 해부학적 부위에 적용하고 접착제 층의 사용 없이, 또는 접착제 층과 함께 그러한 부위에 고정할 수 있다. 예를 들어 소정 실시 형태에서, 해부학적 부위에서의 필름 고정을 위한 필름 고정 시스템은 1) 필름 및 2) 필름 고정 요소를 포함할 수 있으며, 여기서, 고정 요소는 필름을 해부학적 부위에 확실하게 고정하고, 바람직하게는 필름을 해부학적 부위에서의 의료 장치에 또는 해부학적 부위에서의 골 또는 건과 같은 조직에 확실하게 부착한다. 일 실시 형태에 따르면, 고정 요소는 스크류, 핀, 와이어, 봉합사, 스테이플, 글루(glue), 또는 이들의 조합이다. 추가로, 중합체 필름 (접착제 층을 갖거나 갖지 않음)은 의료 장치 둘레에 1회 이상 감싸질 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 소정 실시 형태에서, 필름의 접착제 층은 필름 고정 요소로서 기능할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또 다른 실시 형태에 따르면, 필름 고정을 위한 시스템은 의료 장치와 추가로 조합되어, 치료용 시스템, 예를 들어 1) 정형외과 의료 장치 및 2) 필름 및 필름 고정 요소를 포함하는 필름 고정 시스템을 포함하는, 골절 고정용 시스템을 제공할 수 있다.
중합체 필름을 의료 장치 또는 조직에 부착하는 데 대한 다양한 가능성은 사용자에게 유연성을 제공한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 사용자는 중합체의 크기 및 형상을 원하는 대로 또는 필요한 대로 변화시킬 수 있으며, 의료 장치 표면 또는 조직의 전부 또는 일부를 중합체 필름으로 덮을 수 있다. 예를 들어, 중합체 필름을 임플란트의 오직 골-대향 표면에만 선택적으로 부착할 수 있다.
도 2 및 도 11a 내지 도 11j를 참조하면, 필름(10)을 생성한 후에, 의료용 임플란트의 표면 상의 또는 위의 배치를 위해 구성된 활성 생체적합성 임플란트 커버(25)로 필름(10)을 형성할 수 있다. 생체적합성 임플란트 커버(25)는, 단독으로 또는 조합하여, 본 명세서에 기재된 유형의 하나 이상의 활성제를 포함하여서, 이식될 때, 활성 생체적합성 임플란트 커버(25)가 하나 이상의 활성제를 전달한다는 점에서 활성으로 지칭될 수 있다. 의료용 임플란트는 골 임플란트, 예를 들어, 골수내 못(intramedullary nail) 또는 골판, 또는 임의의 대안적인 의료용 임플란트 (예를 들어, 정형외과 및/또는 근골격 수복에 사용하기 위한 임플란트)일 수 있으며, 필름(10)은 골판(12)의 적어도 일부 또는 실질적으로 전부의 형상에 대체로 대응 내지 정합하도록 형상화되고 만들어진다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 필름(10)은 골판(12)의 적어도 일부 또는 전체를 수용하도록 구성된 슬리브(31) (도 11a 내지 도 11j 및 도 17a 내지 도 26h 참조)로서 구성될 수 있는 커버(25), 또는 골판(12)의 하나 이상의 표면에 접착식으로 부착될 수 있는 스트립으로 형상화되고 만들어진다. 슬리브(31)의 하나 이상의 표면은 접착 특성을 가져서 골판(12)의 하나 이상의 표면에 접착식으로 부착할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
일반적으로 도 11a 내지 도 11j 및 도 17a 내지 도 26h를 참조하면, 슬리브(31)는 제1 슬리브 부분(31a), 및 횡방향(T)을 따라 제1 슬리브 부분(31a)으로부터 이격된 제2 슬리브 부분(31b)을 한정하는 적어도 하나의 필름(10)을 포함한다. 제1 슬리브 부분(31a)의 개구들(14)은 제2 슬리브 부분(31b)의 개구들(14)과 정렬될 수 있거나, 또는 제1 슬리브 부분(31a)의 개구들(14) 중 적어도 하나 이상 내지 전부가 측방향 및 종방향 중 어느 하나 또는 둘 모두를 따라 제2 슬리브 부분(31b)의 개구들 중 다른 것들 모두에 대해 오프셋될 수 있다. 제1 슬리브 부분(31a)은 내측 표면(35a) 및 내측 표면(35a) 반대편의 외측 표면(37a)을 한정한다. 유사하게, 제2 슬리브 부분(31b)은 내측 표면(35b) 및 내측 표면(35b) 반대편의 외측 표면(37b)을 한정한다. 내측 표면들(35a, 35b)은 서로를 향해 있으며, 외측 표면들(37a, 37b)은 서로 반대편을 향해 있다.
내측 표면들(35a, 35b) 중 어느 하나 또는 둘 모두는 제1 표면(10a) 또는 제2 표면(10b) 중 하나에 의해 한정될 수 있고, 외측 표면들(37a, 37b) 중 어느 하나 또는 둘 모두는 제1 표면(10a) 또는 제2 표면(10b) 중 다른 하나에 의해 한정될 수 있다. 따라서, 메니스커스들(17) (예를 들어 도 1a 참조)이 내측 표면(35a) 또는 외측 표면(37a) 중 어느 하나에 배치될 수 있으며, 내측 표면(35b) 또는 외측 표면(37b)에 추가로 배치될 수 있음이 이해되어야 한다. 일 실시 형태에서, 메니스커스들(17)이 내측 표면들(35a, 35b) 둘 모두 또는 외측 표면들(37a, 37b) 둘 모두 중 어느 하나 상에 배치되도록, 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b)은 서로 모놀리식이다. 슬리브(31)의 하나 이상의 필름(10)이 가요성이기 때문에, 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b), 및 특히 내측 표면들(35a, 35b)이 횡방향(T)을 따라 서로 바로 인접하여서 슬리브(31)가 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b) 사이에 개방부를 한정하지 않는 제1 폐쇄 구성과, 슬리브(31)가 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b) 사이에, 특히 내측 표면들(35a, 35b) 사이에 개방부(33)를 한정하는 제2 개방 구성 사이에서 슬리브(31)가 반복될 수 있다. 따라서, 내측 표면들(35a, 35b)은 임플란트 대향, 또는 골판 대향, 표면들로 지칭될 수 있다.
개방부(33)는 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b) 사이에 한정된다. 개방부(33)는 개방부(33) 내에 수용되는 골판(12)의 각자의 높이 및 폭과 적어도 동일하고 그보다 클 수 있는, 횡방향(T)에서의 높이 및 측방향(A)에서의 폭을 한정하도록 크기설정될 수 있다. 개방부(33)가 골판(12)의 적어도 일부 내지 전체를 수용하도록 크기설정되도록, 개방부(33)는 골판(12)의 길이와 같거나, 더 작거나, 더 클 수 있는 종방향(L)을 따른 길이를 가질 수 있다. 따라서, 슬리브 부분들(31a, 31b) 각각은 골판(12)의 적어도 하나의 표면의 적어도 일부, 그리고 최대 전체를 덮도록 구성된다.
슬리브(31)는 원하는 대로 임의의 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 필름(10)은 본 명세서에 기재된 임의의 방식으로 생성될 수 있으며, 생성된 슬리브(31) 내에 수용될 미리 선택된 골판 형상의 형상에 상응할 수 있는 형상화된 필름을 한정하도록 형상화될 수 있다. 필름(10)이 성형된 후에, 미리 선택된 골판 형상의 형상에 상응할 수 있는 제1 형상화된 필름을 한정하도록, 생성된 필름(10)의 재료가 제거될 수 있다. 제1 형상화된 필름을 한정하는 동일한 필름(10)으로부터, 또는 개별적인 필름(10)으로부터, 제1 형상화된 필름과 실질적으로 동일한 제2 형상화된 필름을 생성할 수 있다. 예를 들어, 재료를 각자의 필름(10)으로부터 제거하여, 제2 형상화된 필름을 한정할 수 있다. 제1 및 제2 형상화된 필름들(10)은 그들의 각자의 외주연부들이 횡방향(T)을 따라 정렬되도록 서로 인접하게 위치될 수 있다. 제1 형상화된 필름이 제1 슬리브 부분(31a)을 한정하고 제2 형상화된 필름이 제2 슬리브 부분(31b)을 한정하도록, 제1 및 제2 필름들의 외주연부들의 적어도 일부가 본 명세서에 기재된 유형의 부착 방법들 중 임의의 하나에 의해 서로에 부착되어, 클로저(16), 예를 들어, 부착부 또는 대안적으로 구성된 클로저를 한정할 수 있다.
클로저(16)는 슬리브(31)의 주연부(39)의 일부에 대해 연장될 수 있다. 예를 들어, 슬리브(31)는 전방 단부(39a) 및 전방 단부(39a)에 근접하게 배치된 근위 부분(43a), 및 적어도 종방향(L)을 따라 전방 단부(39b)로부터 이격된 후방 단부를 한정할 수 있고 (전방 및 후방 단부들(39a, 39b)의 적어도 일부가 또한 측방향(A)을 따라 서로 이격될 수 있는 실시 형태를 포함함), 후방 단부(39b)에 근접하게 배치된 원위 단부(43b)를 한정한다. 슬리브(31)는, 각각, 적어도 측방향(A)을 따라 서로 이격된 제1 및 제2 측부들(39c, 39d)을 추가로 한정할 수 있다 (제1 및 제2 측부들(39c, 39d)의 적어도 일부가 종방향(L)을 따라 서로 추가로 이격될 수 있는 실시 형태를 포함함). 제1 및 제2 측부들(39c, 39d)은 전방 및 후방 단부들(39a, 39b) 사이에서, 예를 들어, 전방 단부(39a)로부터 후방 단부(39b)까지 연장된다. 측부들(39c, 39d)과 조합된 단부들(39a, 39b)은 슬리브(31)의 외주연부(39)를 한정할 수 있다. 클로저(16)는 외주연부(39)의 일부에 대해 연장되어서, 제1 슬리브 부분(31a)과 제2 슬리브 부분(31b) 사이의 외주연부(39)에서 적어도 하나의 개방부(41)를 한정할 수 있다. 예를 들어, 클로저(16)는, 단독 또는 조합 둘 모두로, 후방 단부(39b)의 일부 또는 전부, 제1 및 제2 측부들(39c, 39d) 중 하나 또는 둘 모두의 일부 또는 전부, 및 전방 단부(39a)의 일부 또는 전부를 따라 연장될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 측부들(39c, 39d) 및 후방 단부(39b)가 부착되어서, 슬리브(31)가 전방 단부(39a)에서 개방부(41)를 한정한다. 대안적으로 또는 추가로, 슬리브(31)는 후방 단부(39b)에서 제2 개방 단부를 한정할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 슬리브는, 각각, 측부들(39c, 39d) 중 하나 또는 둘 모두에서 제3 또는 제4 개방부를 한정할 수 있다. 제1, 제2, 제3, 및 제4 개방부들 중 하나 이상은 서로 연속적일 수 있다.
슬리브(31)가 개방 구성에 있을 때, 개방부(41)는 골판(12)이 개방부(41) 내로 삽입되고, 원하는 경우 그것으로부터 제거되고, 개방부(33) 내외로 삽입 및 제거될 수 있도록 치수설정될 수 있다. 대안적으로, 골판(12)이 제1 및 제2 슬리브 부분(31a, 31b) 사이에 배치될 수 있고, 슬리브(31)의 주연부의 실질적으로 전체가 클로저(16)를 한정할 수 있어서, 골판(12)이 개방부(33) 내에 배치되고 필름으로부터 비-제거가능하도록 슬리브에 의해 실질적으로 캡슐화되는데, 이는 슬리브(31)가 슬리브 부분(31a, 31b) 또는 클로저(16) 중 어느 하나를 파괴함이 없이 골판(12)이 슬리브(31)로부터 제거되기에 충분하게 크기설정된 개방부를 외주연부(39)에서 한정하지 않음을 의미한다. 골판(12)이 개방부 내에 배치될 때, 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b)은 골판(12)의 각자의 대향된 표면들의 적어도 일부분을 덮는 것으로 이해되어야 한다.
일 실시 형태에 따르면, 클로저(16) 또는 다른 클로저의 내주연부에 의해 한정될 수 있는 것과 같은, 개방부(33)의 외주연부 및 슬리브(31)의 외주연부(39) 중 어느 하나 또는 둘 모두가, 골판(12)의 외주연부에 평행하게 연장될 수 있어서, 슬리브(31)가 시스(sheath)를 한정할 수 있다. 따라서, 클로저는 개방부(33)의 외주연부를 한정하는 내측 경계를 갖고 내측 경계의 적어도 일부 내지 전부는 슬리브(31)의 외주연부(39)에 평행할 수 있음이 이해되어야 한다. 적어도 하나의 필름(10)을 원하는 대로 임의의 적합한 방식으로 형상화시켜서 슬리브(31)를 한정할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기재된 바와 같이, 2개의 형상화된 필름들을 접하게 하여, 슬리브의 제1 및 제2 부분들(31a, 31b)을 한정할 수 있다. 제1 및 제2 형상화된 필름은 각자의 1개 또는 2개의 성형된 필름(10)을 절단하여 생성할 수 있다. 대안적으로, 슬리브(31)의 외주연부(39)를 한정하도록 주형의 공동을 형상화시킬 수 있고, 그렇게 성형된 필름을 주형으로부터 제거하여서 형상화된 필름을 한정할 수 있다. 여전히 대안적으로, 생성되는 개방부(33)가 복수의 상이하게 형상화된 골판들(12)을 수용하도록 크기설정되도록 클로저(16)의 내주연부가 크기설정 및 형상화되고, 클로저(16)의 내주연부가 골판(12)의 외주연부에 평행하게 연장하지 않도록, 본 명세서에 기재된 방식으로 필름(10)이 부착될 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 슬리브(31)는 클로저(16), 예를 들어, 부착부 또는 대안적으로 원하는 대로 구성된 클로저를 포함할 수 있다. 예를 들어, 원하는 대로 형상화될 수 있는 단일 필름(10)은 접힘부(fold)를 따라 그 자체에 관하여 접힐 수 있어서, 필름은 접힘부에 의해 서로 분리되는 슬리브(31)의 제1 및 제2 부분들(31a, 31b)을 한정한다. 따라서, 접힘부는 슬리브(31)의 외주연부(39)의 일부에서 클로저를 한정한다고 말할 수 있다. 접힘부는, 필름(10)이 접힘부에 의해 서로 분리된 2개의 대칭 영역들을 한정하도록, 예를 들어 필름(10)의 중심선에 배치될 수 있다. 접힘부는 접힘선(fold line)을 한정할 수 있거나, 또는 필름(10)은 실린더로 형상화될 수 있고, 접힘부 반대편에 있는 필름의 2개의 대향된 에지들은, 조합하여, 슬리브(31)의 측부들 중 하나를 한정할 수 있다. 슬리브(31)의 외주연부(39)의 생성되는 개방 부분들은 원하는 대로 개방된 채로 남겨질 수 있거나, 폐쇄될 수 있으며, 예를 들어, 상기에 개시된 방식으로 부착될 수 있다. 따라서, 접힌 필름(10)은 그 자체로 적어도 부분적으로 부착될 수 있다. 예를 들어, 필름(10)의 자유 단부들이 서로 부착되어서 슬리브(31)의 제1 및 제2 측부들(31c, 31d) 중 하나에서 부착부를 한정할 수 있고, 접힘부는 제1 및 제2 측부들(31c, 31d) 중 다른 하나를 한정할 수 있다. 따라서, 슬리브(31)는 제1 및 제2 측부들(31c, 31d) 둘 모두에서 클로저(16)를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제2 표면(10b)은 필름(10)의 대향된 에지들에서 제1 표면(10a)에 중첩하여서, 필름(10)의 대향된 에지들이 서로 부착될 때 클로저(16)의 적어도 소정 영역을 한정하도록 제1 표면(10a)이 필름(10)의 대향된 에지들에서 내측 슬리브 표면들(35a, 35b)을 한정한다. 대안적으로, 제1 표면(10a)은 필름(10)의 대향된 에지들에서 제2 표면(10b)에 중첩하여서, 필름(10)의 대향된 에지들이 서로 부착될 때 클로저(16)의 적어도 소정 영역을 한정하도록 제2 표면(10a)이 필름(10)의 대향된 에지들에서 내측 슬리브 표면들(35a, 35b)을 한정한다. 예를 들어 필름(10)의 재료를 제거함으로써, 또는 상기에 기재된 방식으로 주형 공동을 윤곽형성함으로써, 필름(10)의 2개의 대칭 영역들은 미리 선택된 골판 형상에 상응하도록 형상화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 클로저(16), 예를 들어 부착부는, 도 11a, 도 11b, 도 11d, 및 도 11e에 예시된 바와 같이 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b) 중 적어도 하나를 통해 가시적일 수 있거나, 또는 예를 들어 도 11c 및 도 11f 내지 도 11j에 예시된 바와 같이 제1 및 제2 슬리브 부분들(31a, 31b)에 의해 은폐될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 클로저(16), 예를 들어 부착부가 가시적인 그러한 실시 형태는 클로저(16), 예를 들어 부착부가 은폐되도록 구성될 수 있고, 따라서 도 11c 및 도 11f 내지 도 11j에 도시된 바와 같이 외주연부가 예시될 수 있다. 반대로, 클로저(16), 예를 들어 부착부가 은폐되는 그러한 실시 형태는 클로저, 예를 들어 부착부가 가시적이도록 구성될 수 있고, 따라서 도 11a, 도 11b, 도 11d, 및 도 11e에 도시된 바와 같이 외주연부(39)가 예시될 수 있다.
이제 도 11a 내지 도 11j 및 도 17a 내지 도 26h를 참조하면, 슬리브(31)는 원하는 대로 임의의 적합한 크기 및 형상을 한정할 수 있다. 예를 들어, 슬리브(31)는 (클로저(16)의 내주연부가 골판(12)의 외주연부에 실질적으로 평행하도록) 각자의 개방부 내에 수용될 골에 꼭 맞는 형태로 구성된 임의의 적합하게 크기설정되고 형상화된 시스로서 원하는 대로 구성될 수 있다. 도 11a 내지 도 11c 및 도 17a 내지 도 19h에 예시된 바와 같이, 슬리브(31)는 측방향(A)을 따른 원위 부분(43b)에서의 슬리브(31)의 단면 치수보다 큰, 측방향(A)을 따른 근위 부분(43a)에서의 단면 치수를 한정할 수 있다. 예를 들어, 측부들(31c, 31d) 중 적어도 하나는, 그것이 후방 단부(39b)로부터 전방 단부(39a)를 향하는 방향을 따라 연장될 때 각자의 측부의 인접한 영역으로부터 밖으로 측방향으로 연장되며, 따라서 그것이 후방 단부(39b)로부터 전방 단부(39a)를 향하는 방향을 따라 연장될 때 각자의 측부의 인접한 영역에 대해 반대측로부터 멀어지는 쪽으로 측방향(A)을 따라 벌어지는 벌어진 영역(45)을 한정할 수 있다. 측부들(31c, 31d) 중 하나의 벌어진 영역(45)은, 반대측의 벌어진 영역(45)에 대해, 추가로 또는 동일한 양 (도 11h, 도 11i 및 도 24a 내지 도 25h 참조)으로 측방향으로 밖으로 연장될 수 있다. 추가로, 측부들(31c, 31d) 중 하나의 벌어진 영역(45)은, 반대측의 벌어진 영역(45)에 대해, 동일한 형상 (도 11h, 도 11i 및 도 24a 내지 도 25h 참조) 또는 상이한 형상을 한정할 수 있다. 도 11a 및 도 17a 내지 도 17h의 예시된 실시 형태에 따르면, 제2 측부(39d)에서의 벌어진 영역(45)은 제1 측부(39c)에서의 벌어진 영역보다 더 멀리 측방향으로 밖으로 연장된다. 따라서, 전방 단부(39a)의 부분은 측방향을 따라 후방 단부(39b)에 대해 오프셋되는 것으로 이해되어야 한다. 전방 단부(39a) 및 후방 단부(39b) 중 어느 하나 또는 둘 모두는, 달리 지시되지 않는다면, 모든 실시 형태에서 원하는 대로 곡선형 (예를 들어, 예시된 바와 같이 볼록하거나 또는 원하는 대로 오목함) 또는 직선형일 수 있다. 도 11b, 도 11c, 도 18a 내지 도 18h, 및 도 19a 내지 도 19h에서 예시된 실시 형태에 따르면, 제2 측부(39d)는 벌어진 영역(45)을 포함하고, 제1 측부(39c)는 전방 단부(39a)로부터 후방 단부(39b)까지 선형이다. 이제 도 11d 내지 도 11g 및 도 20a 내지 도 23h를 참조하면, 제1 및 제2 측부들(39c, 39d) 둘 모두는 전방 단부(39a)로부터 후방 단부(39b)까지 선형으로 그리고 서로 평행하게 연장될 수 있다. 후방 단부(39b)는 원하는 대로 곡선형이거나 직선형일 수 있다. 슬리브(31)의 길이는 종방향(L)을 따라 전방 단부(39a)로부터 후방 단부(39b)까지 원하는 대로 임의의 치수일 수 있다. 유사하게, 슬리브(31)의 폭은 측방향(A)을 따라 제1 측부(39c)로부터 제2 측부(39d)까지 원하는 대로 임의의 치수일 수 있다. 도 11j 및 도 26a 내지 도 26h를 참조하면, 측부들(39c, 39d) 중 하나에서의 벌어진 영역(45)은 측부들(39c, 39d) 중 다른 하나를 향해 내향으로 측방향으로 연장될 수 있고, 측부들(39) 중 다른 하나에서의 벌어진 영역(45)은 외향으로 측방향으로 연장될 수 있다. 예를 들어, 예시된 바와 같이, 제1 측부(39c)의 근위 단부(43a)는 후방 단부(39b)로부터 전방 단부(39a)로 향하는 방향을 따라 제2 측부를 향해 내향으로 측방향으로 연장될 수 있다. 제2 측부(39d)의 근위 단부(43a)는 후방 단부(39b)로부터 전방 단부(39a)로 향하는 방향을 따라 제1 측부(39c)로부터 멀리 외향으로 측방향으로 연장될 수 있다. 더욱이, 벌어진 영역(45)은 전방 단부(39a)로부터 후방 단부(39b)로 향하는 방향을 따라 전방 단부(39a)로부터 이격된 위치까지 연장될 수 있어서, 벌어진 영역(43)과 전방 단부(39a) 사이에서 연장되는 근위 부분(43a)의 길이는 벌어진 영역(45)에 인접하게 배치된 각자의 측부, 예를 들어, 측부(39d)의 인접한 영역에 평행하게 연장된다.
상기에 기재된 바와 같이, 활성 생체적합성 임플란트 커버(25)는 시스를 한정할 수 있는 슬리브, 예를 들어 원하는 대로 임의의 크기설정되거나 형상화된 슬리브(31)로서 구성될 수 있거나, 또는 임플란트 커버(25)는 대안적으로 원하는 대로 구성될 수 있다. 예를 들어, 임플란트 커버(25)는, 골판(12)의 하나 이상의 표면의 적어도 일부를 덮어씌우도록 구성된 필름(10)의 하나 이상의 스트립으로서 구성될 수 있다. 스트립들은 스트립들의 외주연부가 골판(12)의 외주연부와 실질적으로 정렬하거나, 또는 평행하도록 상기에 기재된 바와 같이 형상화될 수 있거나, 또는 골판(12)보다 크거나 골판(12)보다 작게 크기설정될 수 있다. 따라서, 스트립들은 원하는 대로 임의의 크기 및 형상, 예를 들어 슬리브(31)에 대해 도 11a 내지 도 11j 및 도 17a 내지 도 26h에 예시된 바와 같은 형상, 또는 원하는 대로 임의의 대안적인 형상을 한정할 수 있다. 스트립들은 도 11a 내지 도 11j 및 도 17a 내지 도 26h에 예시된 슬리브들(31)의 크기보다 크게, 또는 도 11a 내지 도 11j 및 도 17a 내지 도 26h에 예시된 슬리브들(31)의 크기보다 작게 추가로 크기설정될 수 있다. 따라서, 스트립들 중 하나 이상은 골판(12)의 골 대향 표면의 일부 내지 전부, 골 대향 표면 반대편에 있는 골판(12)의 외측 표면의 일부 내지 전부, 또는 둘 모두를 따라 배치될 수 있다. 스트립은 골판(12)을 향하는 내측 표면, 및 골판(12)으로부터 멀어지는 쪽을 향하는 외측 표면을 한정할 수 있다. 스트립의 내측 표면은 제1 표면(10a) 또는 제2 표면(10b)에 의해 한정될 수 있다. 반대로, 스트립의 외측 표면은 제1 표면(10a) 또는 제2 표면(10b)에 의해 한정될 수 있다.
일 실시 형태에서, 스트립이 골판(12)의 골 대향 표면 및 외측 표면의 적어도 일부를 덮어씌우도록, 스트립들은 골판(12) 주위를, 예를 들어 골판(12) 주위를 적어도 1/2 회전만큼 감싸도록 크기설정될 수 있다. 스트립이 원하는 대로 골판(12)의 골 대향 표면 및 외측 표면 중 하나 또는 둘 모두의 충분한 면적을 덮어씌울 때까지, 스트립은 원하는 만큼 많은 완전한 회전으로 골판(12) 주위에 감싸질 수 있다. 스트립은, 예를 들어, 그렇게 성형된 필름(10)으로부터 재료를 제거함으로써, 또는 주형 공동을 윤곽형성하여 스트립의 원하는 크기 및 형상을 한정함으로써, 원하는 대로 치수설정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 필름(10) 또는 필름들(10)의 적어도 일부는 부착 방법에 의해 서로 부착되어서, 클로저(16), 예를 들어 부착부를 한정할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 부착부는, 필름의 제1 영역을, 예를 들어 횡방향(T)을 따라, 필름의 제1 영역과 중첩하는 필름의 제2 영역에 부착하는 부착 구성요소들, 예를 들어, 시임, 글루, 봉합사, 스테이플, 핀, 와이어, 스크류, 열, 자외광, 또는 이들의 조합에 의해 한정될 수 있다. 따라서, 동일한 필름 또는 2개의 개별적인 필름들의 2개의 영역들이 부착되어 슬리브(31)를 형성할 수 있다. 예를 들어, 제1 필름(10)에 의해 한정될 수 있는 필름의 제1 영역이, 제2 필름(10)에 의해 한정될 수 있는 필름의 제2 영역과 중첩하도록, 제1 및 제2 필름들(10)은 서로 인접하여 위치될 수 있다. 필름의 제1 및 제2 영역들은 원하는 대로 임의의 방향을 따라, 예를 들어, 횡방향(T)을 따라 중첩할 수 있다. 필름의 중첩하는 제1 및 제2 영역들은 부착 구성요소들 중 하나에 의해 서로 부착될 수 있다. 대안적으로, 단일 필름(10)은, 필름(10)을 접어서 적어도 부분적으로 클로저(16)를 한정하고, 자유 단부들이 중첩하도록 단일 필름을 윤곽형성함으로써 슬리브로 형성될 수 있다. 따라서, 단일 필름(10)의 자유 단부들은 필름의 제1 및 제2 중첩 영역들을 한정할 수 있다. 필름의 중첩하는 제1 및 제2 영역은, 서로 모놀리식이며 동일한 필름(10)에 의해 한정되든지 또는 상이한 필름들(10)에 의해 한정되든지, 필름의 제1 및 제2 중첩 영역들 중 하나 또는 둘 모두에 상기에 기재된 부착 구성요소들 중 임의의 것을 적용하여 적어도 부분적으로 클로저(16)를 한정함으로써 서로 부착될 수 있다. 예를 들어, 글루는 서로를 향하는 필름의 중첩하는 제1 및 제2 영역들의 하나 또는 둘 모두의 표면을 따라 적용될 수 있으며, 표면들은 서로 및/또는 글루에 맞대어질 수 있다. 다른 실시 형태에서, 필름의 영역들이 연화 (또는 용융)되고 서로 일체화될 때까지 제1 및 제2 중첩 영역들에 열 및/또는 압력을 가하고 후속하여 부분들을 재-고형화시킴으로써 부착부를 한정할 수 있다. 또한, 다중-필름 슬리브들 및 스트립들은, 예를 들어 횡방향(T)으로, 서로 바로 인접한 2개의 개별적인 필름들을 부착함으로써 제조할 수 있다.
슬리브(31)에 더하여, 필름(10)은, 일부 실시 형태에서, 탈장 수복 메시(hernia repair mesh), 유착 배리어(adhesion barrier), 연부 조직 증강술, 여과 막, 약물 전달 막, 골 이식편 컨테인먼트(bone graft containment) (예를 들어, 척추 유합술(spinal fusion procedure), 또는 장골에서의 분절 결손 이식(segmental defect grafting)에서 골 이식편을 제자리에 유지하기 위한 것), 또는 붕대와 같은 상처 케어 제품과 같은 다른 의료 응용을 위해 사용될 수 있다.
중합체 필름은 미생물 감염에 민감한 임의의 수술 부위에서 사용될 수 있다. 그러한 방법은 본 명세서에 개시된 임의의 중합체 필름 실시 형태 및/또는 실시 형태들의 조합에 의해 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 방법은 미생물 억제를 필요로 하는 수술 부위를 확인하는 단계 및 수술 부위를 활성제를 포함하는 중합체 필름과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 미생물 억제를 필요로 하는 수술 부위 또는 의료용 임플란트에서의 구역 (억제 구역)을 확인하는 단계, 의료용 임플란트를 중합체 필름과 접촉시키는 단계, 및 의료용 임플란트를 수술 부위에 이식하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 중합체 필름은 세균 집락화에 민감한 재료로 구성된 의료용 임플란트, 예를 들어, 금속을 포함하는 임플란트와 함께 사용된다.
중합체 필름은, 대퇴골, 비골, 및 경골과 관련된 골절과 같은, 사지, 특히, 하지의 골절 부위에 이식될 금속 골판과 함께 사용될 수 있다. 이식 후에, 수술 부위에서의 세균 성장을 모니터링하여서 처리의 유효성을 결정할 수 있다.
임플란트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 방식으로 필름과 접촉할 수 있다. 예를 들어, 필름은 의료용 임플란트의 표면 상에 또는 위에 배치하기 위해 구성된 임플란트 커버의 형태일 수 있다. 슬리브의 경우에, 중합체 필름은 임플란트의 적어도 일부 위로 미끄러진다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 슬리브는 적어도 하나의 개방 단부, 및 소정 실시 형태에서 2개의 개방 단부들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 중합체 필름은 접착제 또는 고정 장치, 예를 들어, 봉합사, 스크류, 또는 다른 유형의 패스너에 의해서 임플란트에 접착 또는 부착될 수 있다. 전형적으로, 의사는 문제가 되는 골절을 치료하기에 알맞은 윤곽을 갖는 임플란트, 예를 들어, 골판을 선택할 것이다. 경피적 수술의 경우, 임플란트 고정 전에, 연조직 내에 공동을 준비하여, 임플란트 삽입 동안의 중합체 필름 상의 응력을 감소시킬 수 있다.
중합체 필름과 임플란트의 접촉은 전형적으로 수술 시점에 또는 그에 근접하여, 즉, 수술 중에 수행되어서, 외과 의사는 크기 및 형상과 대상 환자에 대한 약물 요건에 기초하여 중합체 필름을 접촉될 의료용 임플란트와 매칭할 수 있다. 임플란트가 슬리브의 형태인 경우, 슬리브를 개방하고, 임플란트, 예를 들어, 골판을, 골판의 해부학적 부분이 슬리브 내에 안착될 때까지 삽입함으로써 슬리브를 적용할 수 있다. 슬리브는 전체 임플란트 또는 임플란트의 일부를 덮을 수 있다. 예를 들어, 슬리브는 원하는 대로 임플란트에 정합하도록 트리밍되고/되거나 접힐 수 있다. 수술 부위에의 의료용 임플란트의 기기 부착 또는 스크류/패스너 삽입 전에, 최종 임플란트 고정 동안 사용될 임플란트 내의 구멍들을 통해 중합체 필름에 구멍을 뚫을 수 있다. 이는 중합체 필름을 통과하는 스크류/패스너를 위한 방해받지 않는 경로를 제공할 것이다. 이어서 임플란트를 표준 수술 절차를 사용하여 부착할 수 있다.
중합체 필름의 총 약물 투여량은 임플란트의 크기뿐만 아니라 수술적 요구의 함수이다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 표면적 1 제곱센티미터당 대략 0.6 mg의 황산겐타마이신을 함유한다. 전달되는 약물의 총 용량은 중합체 필름 및 중합체 필름이 접촉하도록 설계된 임플란트의 크기에 따라 좌우된다. 소정 실시 형태에서, 외과 의사는 특정 환자의 수술 부위에 필요한 항생제의 양을 결정할 것이다. 이어서, 중합체 필름을 조작하여 전달 요구를 충족시킬 수 있다. 예를 들어, 환자가 단일 중합체 필름에서 이용가능한 것보다 더 많은 항생제를 필요로 하는 경우, 다수의 중합체 필름들을 사용할 수 있고/있거나 더 길거나 또는 달리 더 대형인 필름을 선택할 수 있다. 중합체 필름이 슬리브의 형태인 경우에, 임플란트에 다수의 슬리브들이 장착될 수 있다. 환자가 더 적은 항생제를 필요로 하는 경우, 중합체 필름은, 예를 들어, 절단 또는 트리밍에 의해 감소될 수 있다. 본 명세서에 지시된 바와 같이, 외과 의사는 중합체 필름이 임플란트의 전체 표면적과 접촉하고 있지 않더라도 임플란트 상의 세균 집락화를 방지할 적절한 억제 구역을 결정할 수 있어서, 중합체 필름을 절단 또는 트리밍하는 것이 전체 약물 부하를 감소시킬 수 있지만 항미생물 처리의 유효성을 감소시키지는 않는다.
일 실시 형태에서, 이식 1 시간 이내에 필름 내의 약물 함량의 20%가 초기에 방출된다. 그 후에 대략 7 내지 10일 동안 남아 있는 약물 함량의 지속적인 방출이 이어진다. 이식 60 내지 90일 이내에 중합체 필름 자체가 가수분해에 의해 완전히 분해되고 신체에 의해 흡수된다.
겐타마이신의 경우에, 겐타마이신-관련 신장독성(nephrotoxicity)은 치료 지속 시간과 관련되며, 전형적으로 일시적이지만, 요법 중단 후 수 개월 동안 완전한 기능적 회복이 일어나지 않을 수 있다. 신장독성은 또한 혈장 겐타마이신 수준과 관련되며, 권고되는 최저 수준(trough level)은 2.0 ㎍ /ml을 넘지 않는다. 중합체 필름으로부터 방출되는 최대 혈장 겐타마이신 수준은 양(sheep) 연구에서 이러한 수준보다 충분히 아래인 것으로 나타났으며, 0.1 ug/ml 정도를 포함한다. 겐타마이신의 국소 투여는 전신적 항생제 치료와 비교하여 특히 유리할 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 겐타마이신의 국소 전달은 전신적인 항생제 치료의 케어 양의 필적하는 표준물보다 더 높은 농도의 항생제를 수술 부위에서 제공하므로, 그 부위에서의 세균 성장을 없앨 가능성이 더 크다. 다른 실시 형태에 따르면, 겐타마이신의 국소 전달은 전신적인 항생제 치료의 케어 양의 필적하는 표준물보다 더 낮은 혈장 농도를 제공하므로, 전신적 항생제 치료로 인해 생길 수 있는 잠재적인 부작용, 예를 들어, 신장독성을 잠재적으로 감소시킨다. 따라서, 국소 전달은 전신적 치료보다 더 적은 전체의 양으로 더 높은 농도의 항생제를 전달할 기회를 제공한다.
일 실시 형태에서, 수술 부위에서 미생물 감염을 억제하는 방법은, 수술 시점에 또는 그 부근에 의료용 임플란트를 본 발명의 중합체 필름과 접촉시키는 단계로서, 상기 필름은 10 마이크로미터 이하의 입자 크기를 갖는 약물 구성 요소를 포함하는, 상기 단계; 및 의료용 임플란트를 수술 부위에 이식하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 세균과 관련하여, 중합체 필름은 군체 형성 단위의 5 내지 7 로그 감소를 제공할 수 있다.
본 발명의 더욱 특정 실시 형태에서, 중합체 필름은 슬리브의 형태이며 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 락타이드 및 카프로락톤의 공중합체를 포함하는 생체흡수성 필름을 포함하고, 활성제는 황산겐타마이신이고, 수술 부위는 경골과 같은 하지의 골절 부위이다.
실시예 1
필름 제조: 대략: 70% 글리콜산, 17% 카프로락톤, 5% 락트산 및 8% 트라이메틸렌 카르보네이트 (미국 코네티컷주 노스 헤븐 소재의 유에스 서지칼(US Surgical))의 공중합체로부터 필름들을 제조하였다. 이러한 공중합체를 20중량%의 농도로 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해시키고, 20 cm × 20 cm 유리 플레이트 상에 얇은 필름으로서 캐스팅하거나, 또는 5% 또는 10% 황산겐타마이신과 혼합한 후에 캐스팅하였다. 캐스팅된 필름들을 공기 중에서 60℃에서 최소 12시간 동안 건조시켜 용매를 제거한 후에, 유리 플레이트로부터 제거하고 추가의 시험을 위해 진공하에서 보관하였다. 완성된 필름들은 두께가 0.06 ±0.01 mm이었다.
인장 시험: 캐스팅된 필름들로부터 절단한 10 mm × 80 mm 스트립들을, ASTM D882에 따라, 건조한 실온에서, 20 mm/sec로 인스트론(Instron) 시험 스탠드 (모델 3342)에서 파단 장력(tension to failure)을 시험하였다. t=0에서 시험한 필름들의 초기 항복 응력이 도 12에 나타나 있으며, 항복에서의 필름들의 연신율이 도 13에 나타나 있다. 황산겐타마이신을 필름들에 포함시키는 것은 인장 강도 및 탄성의 사소한 감소를 가져온다.
약물 방출 시험: 캐스팅된 필름들 (5% 및 10% 겐타마이신)로부터 절단한 19 mm 직경 디스크 샘플들을 37℃에서 PBS에 넣었다. 형광 편광 면역분석 기법 (TDxFLx, 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories))을 사용하여, 용액 중 겐타마이신의 농도를 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 1일, 2일, 4일, 7일 및 매주 12주까지 측정하였다. 결과가 도 14에 나타나 있다.
시험관 내 분해: 캐스팅된 필름들 (플레인, 5% 겐타마이신, 10% 겐타마이신)로부터 절단한 19 mm 직경 디스크 샘플들을 칭량하고, 37℃에서 인산염 완충 식염수 (PBS)가 담긴 바이알에 1일, 4일, 7일 및 매주 10주까지 동안 넣었다. 매주 신선한 PBS로 바꾸고 pH를 모니터링하였다. 시험 시점에, 샘플들을 용액으로부터 꺼내고, 냉동 건조하고, 칭량하였다. 묽은 용액 점도 (캐논-우벨호드 세미 마이크로 비스코미터(Cannon-Ubbelhode semi micro viscometer), HFIP 중에 25℃에서)에 의해 각각의 샘플의 고유 점도를 또한 측정하였다. 도 15에 나타난 바와 같이, 포함된 겐타마이신의 수준과 관계없이, 모든 중합체 필름들의 시험관 내 분해가 유사한 속도로 진행되었다. 고유 점도에 의해 측정되는 중합체의 분자량은, 도 16에 나타난 바와 같이, 시험관 내에서 처음 7일 이내에 급속히 강하한 후에, 더 느린 속도로 강하하였다.
실시예 2:
예시적인 일 실시 형태에서, 임플란트들을 양에 이식하여 시험하였다. 임플란트들은 금속 플레이트들이었으며, 그들을 골에 외과적으로 삽입하고 부착하기 직전에 관형의 얇은(0.05 내지 0.08 mm) 투명 중합체 슬리브들을 금속 플레이트들 위에 신중하게 미끄러지게 하였다. 슬리브들은 억지 끼워맞춤(tight fit)을 가졌으며, 금속 플레이트들을 전체 길이에 걸쳐 완전히 덮었으나, 그들은 플레이트들의 양측 단부들에서 개방되어 있었다. 슬리브들은 전반적으로 동일하게 이격된 1.5 mm 직경의 개구 구멍들을 갖는 합성 코폴리에스테르 (글리콜라이드, 카프로락톤, 트라이메틸렌카르보네이트, 락타이드)로 구성하였다. 일군의 슬리브들은 1%의 농도로 트라이클로산 (2,4,4'-트라이클로로-2'-하이드록시다이페닐 에테르)을 함유하였고, 일군의 슬리브들은 10%의 농도로 겐타마이신을 함유하였으며, 일군의 슬리브들은 트라이클로산 (1%) 및 겐타마이신 (10%) 둘 모두의 조합을 함유하였다. 겐타마이신 및 트라이클로산의 농도는 각각의 화합물에 대한 치료 범위(therapeutic window)를 결정하기 위한 시험관 내 시험에 기초하여 선택하였다.
10 내지 20 μm의 작은 입자로서 현탁된 채 남아 있는 친수성 겐타마이신과는 대조적으로, 소수성 트라이클로산은 중합체 내부에서 완전한 용액 상태였다. 시험관 내 시험은, 트라이클로산이 그의 불량한 수용해성으로 인해, 최소의 초기 폭발 방출을 동반하여, 이러한 필름들로부터 3주까지의 기간에 걸쳐 단지 천천히 방출된다는 것을 나타내었다.
슬리브들의 표면에 노출된, 대략 50%의 더 수용성인 겐타마이신은 삽입 후 24 시간 이내에 인접 조직 내로 방출되었다. 중합체의 한가운데에 캡슐화된 잔류 겐타마이신은 더 천천히 용해되며, 이식 후 2 내지 3주의 기간에 걸쳐 방출되었다. 중합체는 수술 후 60일 이내에 가수분해를 통해 분해되도록 설계하였다.
항미생물제를 갖거나 갖지 않는 슬리브들은 연조직 및 골 치유에 대해 최소의 영향을 주면서 생체적합성이고, 금속성 임플란트에 대해 부식성이 아닌 것으로 판명되었다. 실험의 부가적인 상세 사항은, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 문헌[Vet Surg. 2012 Jan 12. Biodegradable Sleeves for Metal Implants to Prevent Implant-Associated Infection: An Experimental In Vivo Study in Sheep. von Plocki SC, Armbruster D, Klein K, Kampf K, Zlinszky K, Hilbe M, Kronen P, Gruskin E, von Rechenberg B.]에서 찾아 볼 수 있다
실시예 3:
예시적인 일 실시 형태에서, 필름(10)을 하기의 방법에 의해 제조한다:
겐타마이신 수분 함량의 결정:
황산겐타마이신 분말의 수분 함량을 건조 감량법(loss on drying method)에 의해 측정한다. 대략 0.5 그램의 겐타마이신을 유리병 내에서 칭량한 후, 진공하에 3시간 동안 110℃로 가열하고 다시 칭량한다. 중량 손실을 수분 함량으로서 기록하고, 이를 사용하여 % 수분을 계산한다.
용액 혼합:
상기에 계산된 바와 같은 % 수분 함량에 대해 보충하여, 14.69 그램의 황산겐타마이신 분말을 칭량한다. 이것을, 패들 혼합기(paddle mixer)를 사용하여 1 L 용기 내에서 400 g의 DMSO 용매 내에 혼합한다. 겐타마이신이 균일하게 분포될 때까지 30분 동안 혼합물을 교반한다. 글리콜산, 카프로락톤, 락트산, 및 트라이메틸렌 카르보네이트 단량체들을 함유하는 공중합체 100 g를 현탁액에 첨가하고, 혼합 용기를 65℃로 가열한다. 중합체가 용액으로 완전히 용해될 때까지 2시간 동안 혼합을 계속한 후에, 용액 온도를 55℃로 감소시킨다.
필름 캐스팅 & 용매 건조:
고밀도 폴리에틸렌으로 제조된 드로잉 블레이드 및 캐스팅 주형을 사용하여 중합체 용액으로부터 얇은 천공 필름을 캐스팅한다. 캐스팅 주형 및 드로잉 블레이드를, 알칼리성 세제 용액을 사용하여 사전-세정하고 자동화된 CNC 캐스팅 설비 내에 로딩한다. 폴리프로필렌 주사기 내에 15 ml의 중합체 용액을 흡인하고, 이를 캐스팅 설비 내에 로딩한다. 캐스팅 설비는 캐스팅 주형 상에 용액을 자동으로 분배하고, 주형의 표면을 가로질러 블레이드를 드로잉한다. 중합체 용액으로 충전된 주형을 85℃에서 대략 90분 동안 용매 건조 오븐 내에 넣어서 필름을 건조시킨다. 건조 오븐으로부터 주형을 제거하고 2분 이내에 주형으로부터 필름을 박리시킨다.
슬리브 밀봉:
특수하게 형상화된 다이를 갖는 임펄스 열 밀봉 프레스(impulse heat sealing press)를 사용하여, 캐스팅된 필름을 슬리브의 형상으로 밀봉하고 절단한다. 2개의 캐스팅된 필름들을 프레스 내에 위치시키고, 80 psi의 압력으로 프레스를 폐쇄하고, 4초 동안 200℃로 가열한다. 여분의 필름 재료로부터 슬리브들을 제거하고 적절한 길이로 절단한다. 밀봉된 슬리브들을 진공하에 50℃에서 건조시키고 수분 배리어 패키징(moisture barrier packaging) 내에 밀봉하여 생체흡수성 중합체의 분해를 방지할 수 있다.
실시예 4
시험관 내 연구를 수행하여서, 흡수성 중합체 필름을 함유하는 겐타마이신이 보통의 세균 병원체에 의한 금속 임플란트의 집락화를 방지하는 것의 유효성을 평가하였다. 스테인리스 강 및 티타늄 골절 고정 플레이트의 연조직 커버리지를 모의하도록 한천을 사용하는 집락화 분석은, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 엔테로박터 클로아카에에 의한 금속성 임플란트의 세균 집락화를 방지하는 데 본 필름이 효과적임을 나타내었다. 이러한 데이터는, 필름을 갖지 않는 금속성 임플란트 (대조군)와 비교하여, 세균수의 적어도 5 내지 6 로그 감소를 나타낸다.
사멸 시기 분석(time to kill assays)에서는, 스테인리스 강 플레이트에 세균을 접종하였다. 그 후에, 황산겐타마이신 함유 필름을 플레이트 상에 놓고 상이한 시점들에 생존 세균의 수를 측정하였다. 목표 세균에 대한 사멸 시기 데이터가 하기에 나타나 있다. 겐타마이신 필름은, 스타필로코쿠스 아우레우스의 다중-약물 내성 균주, 및 혐기성 프로피오니박테리움 아크네스(P. acnes) (둘 모두 전형적으로 겐타마이신 내성임)를 제외한, 모든 그램 양성 (청색으로 나타남: 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA), 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 스타필로코쿠스 아우레우스 (MDR) 및 스타필로코쿠스 에피더미디스) 및 그램 음성 (녹색으로 나타남: 슈도모나스 아에루기노사, 엔테로박터 클로아카에, 및 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii)) 목표 세균에 의한, "군체 형성 단위" (CFU)로서 측정되는, 세균 집락화의 5 내지 7 로그 감소를 제공하기에 효과적이었다. 도 27은 시험관 내 스테인리스 강의 집락화 (ISO 22916에 따른 다양한 세균)를 방지하는 데 있어서의 황산겐타마이신 함유 필름의 유효성을 나타낸다.
실시예 5
겐타마이신 필름의 억제 구역을 측정하는 것이 목적이었다. 4가지 상이한 종의 세균을 사용하여 시험을 수행하였다.
샘플
겐타마이신 필름의 6 mm 펀치 (0.1%, 0.5%, 1.0%, 5.0%, 및 13% 황산겐타마이신, 무수물) (13% 겐타마이신 필름은 다른 겐타마이신 필름들과 개별적으로 시험하고 데이터를 개별적으로 수집 및 제공하였다)
대조군
30 ul dPBS 중 120 ug 겐타마이신을 갖는 블랭크 필터 디스크; 30 ul dPBS 중 블랭크 필터 디스크
세균
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 25923; 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 12228; 슈도모나스 아에루기노사 ATCC 10145; 엔테로박터 클로아카에 ATCC 29941
재료 및 장비
유리 배양관 (VWR #:89001-480); 블랭크 디스크, 6.35mm 직경 (VWR#: 90002-114); 6 mm 일회용 생검 펀치 (VWR#: 21909-144); 뮐러 힌톤(Mueller Hinton) 한천 접시 (VWR #: 100219-188); 0.5 맥팔랜드(McFarland) 탁도 표준물 (VWR #: 29447-318); dPBS (VWR #: 12001-664); 면봉; 인큐베이터; 온도계; 세균 후드(Bacterial hood)
실험 방법
- 36℃에서 dPBS에 하룻밤 인큐베이팅한 한천 접시로부터의 군체를 부가한다.
- dPBS를 사용하여 탁도를 0.5 맥팔랜드 표준물 등가로 조정한다.
- 탁도 조정 15분 이내에, 멸균 면봉을 dPBS에 담근다. 이러한 관 내에서 면봉을 휘젓고, 면봉을 꺼낼 때, 액체 위의 관의 측면에 면봉을 누른다.
- 뮐러-힌톤 한천 플레이트의 중간을 따라 1회 스트리킹(streaking)하여 플레이트를 접종한다. 이어서, 면봉을 전체 플레이트에 걸쳐 스트리킹한다; 매번 약 60°씩 2회 회전시킨다. 전체 플레이트를 스트리킹한 후에, 면봉을 플레이트의 테두리 주위에 스트리킹한다.
- 필터 디스크/펀치를 접시 상에 놓는다.
- 접시 접종 15분 이내에 36℃ 인큐베이터에 넣는다.
- 16 내지 18시간 인큐베이팅한다.
- 슬라이드 캘리퍼스를 사용하여 밀리미터 단위로 ZOI를 측정한다 (ZOI는 디스크의 중심점을 통과하여 측정된 선형 거리로서 측정하였다). 도 28은 최소 유효 농도 및 측정된 ZOI를 나타낸다.
평균 ZOI (mm)
Figure 112016005267797-pct00004
평균 ZOI (mm)
Figure 112016005267797-pct00005
실시예 6
세균 집락화를 방지하는 황산겐타마이신 함유 중합체 필름의 유효성을 평가하기 위하여, 스테인리스 강 골절 고정 플레이트들을, 너무 짧아서 전체 플레이트를 덮을 수 없는 슬리브들 또는 슬리브들의 형태의 황산겐타마이신 함유 중합체 필름들로 덮었는데, 즉, 플레이트의 단지 절반 (11 cm 길이 플레이트의 5.5 cm)만을 덮었다. 이러한 플레이트들에 세균을 접종하고, 연조직 커버리지를 모의하는 3차원 한천 분석에서 항미생물 활성에 대해 평가하였다. 4가지 일반적인 병원체 (슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 엔테로박터 클로아카에, 및 스타필로코쿠스 에피더미디스)를 평가하였고, 황산겐타마이신 함유 중합체 필름 (13중량% 겐타마이신)은 강 플레이트, 심지어 중합체 필름으로 덮여 있지 않은 플레이트의 그러한 표면의 집락화를 효과적으로 방지하였다 (대조군 대비 CFU의 5 내지 6 로그 감소). 도 29는 다양한 세균에 대한 측정된 억제 구역을 나타낸다.
당업자는 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 상기에 예시되고 기재된 예시적인 실시 형태들에 변화가 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 예시되고 기재된 예시적인 실시 형태들로 한정되지 않으며, 이것은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범주 내의 변경을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 예를 들어, 예시적인 실시 형태들의 특정한 특징은 청구된 발명의 일부일 수 있거나 또는 일부가 아닐 수 있으며, 개시된 실시예들의 특징들은 조합될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 기술되지 않으면, 단수형 용어("a", "an" 및 "the")는 하나의 요소에 한정되지 않으며, 대신 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 판독되어야 한다.
본 발명의 도면 및 설명 중 적어도 일부는 본 발명의 명확한 이해를 위해 관련 있는 요소에 초점이 맞추어지도록 단순화되었고, 한편 명확함을 위해, 당업자가 인식할 다른 요소의 제거가 또한 본 발명의 일부분에 포함될 수 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 이러한 요소들은 본 기술 분야에 잘 알려져 있기 때문에, 그리고 상기 요소들은 본 발명을 더 잘 이해하는 것을 반드시 용이하게 하는 것은 아니기 때문에, 이러한 요소들의 설명은 본 명세서에 제공되지 않는다.
또한, 본 방법이 본 명세서에 기술된 단계들의 특정 순서에 의존하지 않는다면, 상기 단계들의 특정 순서는 청구범위에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 게다가, 모든 실시 형태들의 방법 단계들이 달리 지시되지 않는다면 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태의 방법 단계들에 포함될 수 있으며, 모든 실시 형태들의 구조적 특징들이 달리 지시되지 않는다면 모든 다른 실시 형태들에 포함될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 방법에 관한 청구항들은 기재된 순서로 그의 단계들을 수행하는 것으로 한정되지 않아야 하며, 당업자라면 상기 단계들이 달라질 수 있지만 그럼에도 본 발명의 사상 및 범주 내에 있을 수 있음을 쉽게 알 수 있다.

Claims (20)

  1. 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체(flexible body)로서,
    생분해성 중합체를 포함하는 필름으로서, 상기 필름은 제1 표면 및 반대편의 제2 표면을 갖고, 상기 필름은 상기 제1 표면으로부터 상기 제2 표면까지 연장되는 복수의 개구들, 및 상기 복수의 개구들 각각이 복수의 융기된 립(raised lip)들 중 하나에 의해 둘러싸이도록 상기 제1 표면으로부터 돌출되는 상기 복수의 융기된 립들을 갖는, 상기 필름을 포함하며,
    상기 필름은 복수의 층들을 포함하고,
    상기 복수의 층들 중 적어도 하나는 약물을 함유하는 약물 함유 층을 포함하며, 상기 약물은 상기 생분해성 중합체에서 적어도 부분적으로 불용성이고,
    상기 복수의 층들 중 적어도 하나는 접착제 층을 포함하는, 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 접착제 층은 상기 제1 표면 및 상기 제2 표면 중 하나를 한정하는, 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복수의 층들 중 적어도 하나는 상기 약물의 방출 속도를 제어하도록 구성된 속도 제어 층을 포함하는, 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 필름은 하나 이상의 생체적합성 입자를 추가로 포함하는, 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 입자는 칼슘-함유 염 입자를 포함하는, 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 필름은 상기 개구들을 갖는 제1 영역 및 상기 개구들이 결여된 제2 영역을 한정하는, 이식가능한 의료 장치와 조합하여 사용하기 위한 가요성 본체.
  9. 다층 필름의 형성 방법으로서,
    주형의 저부(bottom)로부터 연장되는 복수의 돌출부들을 갖는 상기 주형에 제1 중합체 용액을 넣는 단계;
    상기 복수의 돌출부들 각각의 주위로 상기 중합체 용액을 가압하여, 상기 중합체 용액의 메니스커스가 상기 복수의 돌출부들 주위에 형성되게 하는 단계;
    하나 이상의 추가의 중합체 용액을 상기 주형에 넣는 단계; 및
    상기 중합체 용액을 고형화시키는 단계;를 포함하며,
    상기 제1 중합체 용액 또는 상기 하나 이상의 추가의 중합체 용액 중 적어도 하나는 생분해성 중합체를 포함하고,
    상기 제1 중합체 용액 또는 상기 하나 이상의 추가 중합체 용액 중 적어도 하나는 약물을 포함하고,
    상기 중합체 용액들 중 적어도 하나는 고형화된 때 접착제 층을 포함하고,
    복수의 개구들을 갖는 다층 필름이 형성되고,
    상기 중합체 용액의 메니스커스를 고형화시키는 단계는 상기 다층 필름의 하나 이상의 융기된 립을 한정하는, 다층 필름의 형성 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 중합체 용액을 상기 주형에 넣는 단계는 상기 가압하는 단계 전에 일어나서, 상기 중합체 용액을 가압하는 단계는 상기 제1 중합체 용액 및 상기 하나 이상의 중합체 용액을 가압하는 단계를 포함하는, 다층 필름의 형성 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 중합체 용액을 고형화시키는 단계는, 상기 하나 이상의 추가의 중합체 용액을 상기 주형에 넣는 단계 전 및 후 둘 모두에서 일어나는, 다층 필름의 형성 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 중합체 용액 또는 상기 하나 이상의 추가의 중합체 용액 중 적어도 하나는 고형화된 때 약물 방출을 위한 속도 제어 층을 포함하는, 다층 필름의 형성 방법.
  15. 필름의 보관, 패키징 및/또는 수송을 위한 필름 보관 시스템으로서,
    제1항 또는 제2항의 상기 가요성 본체; 및
    상기 접착제 층 위에 배치된 제거가능한 비접착성 배킹 재료(backing material)
    를 포함하는, 필름 보관 시스템.
  16. 필름의 보관, 패키징 및/또는 수송을 위한 필름 보관 시스템으로서,
    제1항 또는 제2항의 상기 가요성 본체; 및
    상기 필름을 수집하도록 구성된 수집기(collector)로서, 상기 필름은 상기 수집기로부터 분리가능한, 상기 수집기
    를 포함하는, 필름 보관 시스템.
  17. 정형외과 치료용 시스템으로서,
    정형외과 의료 장치; 및
    제1항 또는 제2항의 상기 가요성 본체, 및 필름 고정 요소를 포함하는 필름 고정 시스템
    을 포함하는, 정형외과 치료용 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 상기 정형외과 의료 장치는 골 고정 구멍을 갖는 골판(bone plate)인, 정형외과 치료용 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 상기 골 고정 구멍과 정렬되도록 구성된 나사형성된(threaded) 샤프트를 갖는 골 스크류를 추가로 포함하는, 정형외과 치료용 시스템.
  20. 제19항에 있어서, 상기 골 스크류의 상기 나사형성된 샤프트의 직경은 적어도 2개의 인접한 개구들의 단면 치수, 및 상기 적어도 2개의 인접한 개구들 사이의 간극(gap) 둘 모두보다 커서, 상기 나사형성된 샤프트는 하나 초과의 개구를 포함하는 상기 골 고정 구멍과 정렬된 상기 필름의 영역을 통해 구동되도록 구성되는, 정형외과 치료용 시스템.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10433892B2 (en) * 2012-03-27 2019-10-08 National University Corporation Nagoya University Three-dimensional structure produced from a material containing polyhydroxyalkanoate, kit for preparation of bone filler, and intramedullary rod
US20140277530A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Smed-Ta/Td, Llc Fixation of bone implants
US9370385B2 (en) * 2014-08-21 2016-06-21 Jeffrey Weinzweig Bone fixation methods and devices
GB201505527D0 (en) * 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
WO2018063096A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Orchid Medical Pte Ltd Elastic bioresorbable encasement for implants
US20200237954A1 (en) * 2017-09-14 2020-07-30 Allvivo Vascular, Inc. Self adhesive film for delivery of actives
EP3691618A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
EP3793536A1 (en) * 2018-05-12 2021-03-24 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable polymer depots for the controlled release of therapeutic agents
CN109363820B (zh) * 2018-11-02 2020-09-01 中俄国际医学研究股份有限公司 一种人性化骨骼夹板制作方法
CN113081370B (zh) * 2021-03-09 2024-04-26 浙江万里学院 一种适用于雌性中华鳖泄殖腔的给药装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082540A1 (en) 1998-06-18 2002-06-27 3M Innovative Properties Company Drug delivery dressing having fluid control film
US20050129732A1 (en) 2001-07-13 2005-06-16 Flow Focusing, Inc. Biodegradable, antibiotic, controlled release tape
US20070191848A1 (en) 2006-02-01 2007-08-16 Zimmer Technology, Inc. Hydrogel bone plate spacer

Family Cites Families (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US371819A (en) * 1887-10-18 Feathering blades of paddle and other wheels
FR1181333A (fr) 1957-08-20 1959-06-15 Comp Generale Electricite Appareil permettant de déceler si un point d'une installation électrique est sous tension, et de vérifier la concordance de phase entre les tensions en deux points deladite installation
FR1183333A (fr) 1957-09-25 1959-07-06 Omniplast Procédé de fabrication, par coulage, d'articles pelliculaires, en matière plastique et, en particulier, d'articles pelliculaires ajourés
US3155095A (en) 1961-02-07 1964-11-03 Adolph M Brown Anastomosis method and means
US3719736A (en) 1970-10-08 1973-03-06 Gen Foods Corp Method of producing perforated plastic film
US3949037A (en) 1972-09-14 1976-04-06 Dacor, Incorporated Method of making a simulated brick having a configured undercut face and a reverse surface having a sharp upstanding peripheral edge
US4148871A (en) 1977-10-11 1979-04-10 Pitt Colin G Sustained subdermal delivery ofdrugs using poly(ε-caprolactone) and its copolymers
SU683207A1 (ru) 1977-12-27 1985-03-07 Предприятие П/Я А-7924 Способ получени сшитого полиметилметакрилата
DE2806609C2 (de) 1978-02-16 1980-03-13 Anton Dr. 4400 Muenster Haerle Osteosynthesehilfsmittel
FR2445763A1 (fr) 1979-01-03 1980-08-01 Hureau Jean Claude Procede pour l'extrusion d'une gaine thermoplastique sous forme d'un film tubulaire pourvu de perforations et dispositif pour la mise en oeuvre du procede
CA1190855A (en) 1980-09-03 1985-07-23 Rolf W. Pfirrmann Treatment of osteitis
US4605730A (en) 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4774091A (en) 1983-10-14 1988-09-27 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Long-term sustained-release preparation
US4659700A (en) 1984-03-02 1987-04-21 Johnson & Johnson Products, Inc. Chitosan-glycerol-water gel
US4605414A (en) 1984-06-06 1986-08-12 John Czajka Reconstruction of a cruciate ligament
DE3445738A1 (de) 1984-12-14 1986-06-19 Draenert Klaus Implantat zur knochenverstaerkung und verankerung von knochenschrauben, implantaten oder implantatteilen
DE3533369A1 (de) 1985-09-19 1987-03-19 Alois Prof Dr Med Bloemer Antibioticahaltiges mittel und seine verwendung als chirurgisches kunststoffmaterial
US4730726A (en) 1987-04-21 1988-03-15 United States Surgical Corporation Sealed sterile package
DE3800259A1 (de) 1988-01-05 1989-07-13 Mecron Med Prod Gmbh Implantierbare prothese
US4888023B1 (en) 1988-01-19 1996-01-23 Osteonics Corp Femoral prosthesis with uncoupled distal tip
US5100668A (en) 1988-06-14 1992-03-31 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release systems containing heparin and growth factors
DE3831657A1 (de) * 1988-09-17 1990-03-22 Boehringer Ingelheim Kg Vorrichtung zur osteosynthese und verfahren zu ihrer herstellung
ES2075063T3 (es) * 1988-11-30 1995-10-01 Nihon Tokkyo Kanri Co Ltd Peliculas separables.
US5147400A (en) 1989-05-10 1992-09-15 United States Surgical Corporation Connective tissue prosthesis
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
JPH0385179A (ja) 1989-08-30 1991-04-10 Sumitomo Bakelite Co Ltd 医療用バルーンカテーテル
US5268178A (en) 1989-09-25 1993-12-07 The Board Of Regents, The University Of Texas System Biodegradable antibiotic implants and methods of their use in treating and preventing infections
US5093319A (en) 1989-10-31 1992-03-03 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Use of derivatives of chitin soluble in aqueous solutions for preventing adhesions
DE3939363A1 (de) 1989-11-29 1991-06-06 Aesculap Ag Verfahren zur herstellung von koerperimplantaten aus resorbierbarem kunststoffmaterial
DE4010051C1 (ko) 1990-03-29 1991-08-08 Upat Gmbh & Co, 7830 Emmendingen, De
IT1248934B (it) * 1990-06-01 1995-02-11 Fidia Spa Membrane forate biocompatibili,processi per la loro preparazione,loro impiego come supporto per la crescita in vitro di cellule epiteliali, pelli artificiali cosi' ottenute e loro impiego nei trapianti di pelle
US5281221A (en) 1990-12-05 1994-01-25 Tadych Kevin L Antimicrobial device for use in external fixators
JPH04221538A (ja) 1990-12-21 1992-08-12 Olympus Optical Co Ltd 穿刺装置
GB2251795B (en) 1991-01-17 1995-02-08 Minnesota Mining & Mfg Orthopaedic implant
FR2673843B1 (fr) 1991-03-14 1995-01-13 Centre Nat Rech Scient Composition pharmaceutique implantable, bioresorbable a base de poly(acide lactique), destinee a mettre en óoeuvre une antibiotherapie interne locale.
WO1992019195A1 (en) 1991-04-25 1992-11-12 Brown University Research Foundation Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products
US5800829A (en) 1991-04-25 1998-09-01 Brown University Research Foundation Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core
FR2678823B1 (fr) 1991-07-11 1995-07-07 Legrand Jean Jacques Dispositif de renforcement d'un ligament au cours d'une plastie ligamentaire.
EP0523926A3 (en) 1991-07-15 1993-12-01 Smith & Nephew Richards Inc Prosthetic implants with bioabsorbable coating
US5260066A (en) 1992-01-16 1993-11-09 Srchem Incorporated Cryogel bandage containing therapeutic agent
US5571193A (en) 1992-03-12 1996-11-05 Kampner; Stanley L. Implant with reinforced resorbable stem
US6071567A (en) 1992-03-25 2000-06-06 Reeves Brothers, Inc. Formation of compressible ply containing high melting point thermoplastic microspheres and printing blankets comprising same
WO1993019803A1 (en) 1992-03-31 1993-10-14 Boston Scientific Corporation Medical wire
US7101392B2 (en) 1992-03-31 2006-09-05 Boston Scientific Corporation Tubular medical endoprostheses
US6277084B1 (en) 1992-03-31 2001-08-21 Boston Scientific Corporation Ultrasonic medical device
US5955095A (en) 1992-04-22 1999-09-21 Brown University Research Foundation Microporous macrocapsules
US5383928A (en) 1992-06-10 1995-01-24 Emory University Stent sheath for local drug delivery
US5521193A (en) 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
DE4222380A1 (de) 1992-07-08 1994-01-13 Ernst Peter Prof Dr M Strecker In den Körper eines Patienten perkutan implantierbare Endoprothese
BR9307455A (pt) 1992-11-16 1999-06-01 Univ Brown Res Found Macrocápsula processos de terapia celular e de determinação a retentividade viral de uma camisa externa de uma macrocápsula permeavelmente seletiva
YU48736B (sh) 1992-12-16 1999-09-27 Milorad prof. dr. Mitković Uređaj za spoljnu fiksaciju kostiju
US5468253A (en) 1993-01-21 1995-11-21 Ethicon, Inc. Elastomeric medical device
CA2114290C (en) 1993-01-27 2006-01-10 Nagabushanam Totakura Post-surgical anti-adhesion device
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE69432734T2 (de) 1993-09-14 2004-04-29 Smith & Nephew, Inc., Memphis Biologischer Bandersatz
US6248110B1 (en) 1994-01-26 2001-06-19 Kyphon, Inc. Systems and methods for treating fractured or diseased bone using expandable bodies
WO2003059213A2 (en) 1994-01-26 2003-07-24 Kyphon Inc. Inflatable device for use in surgical protocol relating to fixation of bone
US6241734B1 (en) 1998-08-14 2001-06-05 Kyphon, Inc. Systems and methods for placing materials into bone
US6716216B1 (en) 1998-08-14 2004-04-06 Kyphon Inc. Systems and methods for treating vertebral bodies
US5656605A (en) 1994-01-26 1997-08-12 Institute Of Molecular Biology, Inc. Device to promote drug-induced nerve regeneration
US6726691B2 (en) 1998-08-14 2004-04-27 Kyphon Inc. Methods for treating fractured and/or diseased bone
US20030032963A1 (en) 2001-10-24 2003-02-13 Kyphon Inc. Devices and methods using an expandable body with internal restraint for compressing cancellous bone
US5507814A (en) 1994-03-30 1996-04-16 Northwestern University Orthopedic implant with self-reinforced mantle
US6165210A (en) 1994-04-01 2000-12-26 Gore Enterprise Holdings, Inc. Self-expandable helical intravascular stent and stent-graft
US6001123A (en) 1994-04-01 1999-12-14 Gore Enterprise Holdings Inc. Folding self-expandable intravascular stent-graft
US5947893A (en) 1994-04-27 1999-09-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Method of making a porous prothesis with biodegradable coatings
DE4414675C1 (de) 1994-04-27 1995-09-28 Kirsch Axel Abdeckeinrichtung für Knochendefektstellen und Verfahren zu deren Herstellung
WO1995029646A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Boston Scientific Corporation Medical prosthetic stent and method of manufacture
EP1217101B8 (en) 1994-04-29 2006-02-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with collagen
US20030086975A1 (en) 2001-11-08 2003-05-08 Timothy Ringeisen Method for making a porous Polymeric material
JP3125579B2 (ja) 1994-05-24 2001-01-22 三菱マテリアル株式会社 生体用セメント充填装置
ES2135752T3 (es) 1994-06-30 1999-11-01 Procter & Gamble Bandas de transporte de fluido que exhiben gradientes de energia superficial.
JP3250127B2 (ja) 1994-07-14 2002-01-28 三菱マテリアル株式会社 生体用セメント注入治具
DE4424883A1 (de) 1994-07-14 1996-01-18 Merck Patent Gmbh Femurprothese
US6331188B1 (en) 1994-08-31 2001-12-18 Gore Enterprise Holdings, Inc. Exterior supported self-expanding stent-graft
US6015429A (en) 1994-09-08 2000-01-18 Gore Enterprise Holdings, Inc. Procedures for introducing stents and stent-grafts
US5489305A (en) 1994-10-03 1996-02-06 Timesh, Inc. Mandibular prostheses
DE69534825T2 (de) 1994-12-02 2006-11-02 Omeros Corp., Seattle Reparatursystem für sehnen und bänder
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
IL116433A (en) 1994-12-19 2002-02-10 Galen Chemicals Ltd INTRAVAGINAL DRUG DELIVERY DEVICES FOR THE ADMINISTRATION OF 17β-OESTRADIOL PRECURSORS
US5612052A (en) 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6774278B1 (en) * 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DE59510855D1 (de) 1995-11-08 2004-03-18 Ct Pulse Orthopedics Ltd Zwischenwirbelprothese
CN1206353A (zh) 1995-11-21 1999-01-27 E·N·勒纳 提高有机体内生物活性物质和化合物释放的装置
JPH09201330A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Nissho Corp ドレナージチューブ組立体
FR2745710B1 (fr) 1996-03-11 1998-05-29 Rippstein Pascal Francois Dispositif passe-tendon
DE19646212A1 (de) 1996-11-08 1998-05-14 Pelikan Scotland Ltd Mehrschichtiger Verbundkörper
US5755720A (en) 1997-01-03 1998-05-26 Mikhail Michael W E Method and apparatus for performing hip prosthesis surgery
US5713904A (en) 1997-02-12 1998-02-03 Third Millennium Engineering, Llc Selectively expandable sacral fixation screw-sleeve device
AUPO530997A0 (en) 1997-02-25 1997-03-20 Esnouf, Philip Stuart Surgical aid for connective tissue grafting and method for employing same
WO1998051240A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Hayes Medical, Inc. Temporary implantable prosthesis
US6306166B1 (en) 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
US6468300B1 (en) 1997-09-23 2002-10-22 Diseno Y Desarrollo Medico, S.A. De C.V. Stent covered heterologous tissue
US6254627B1 (en) 1997-09-23 2001-07-03 Diseno Y Desarrollo Medico S.A. De C.V. Non-thrombogenic stent jacket
US6986788B2 (en) 1998-01-30 2006-01-17 Synthes (U.S.A.) Intervertebral allograft spacer
US7087082B2 (en) 1998-08-03 2006-08-08 Synthes (Usa) Bone implants with central chambers
USRE38614E1 (en) 1998-01-30 2004-10-05 Synthes (U.S.A.) Intervertebral allograft spacer
US6143033A (en) 1998-01-30 2000-11-07 Synthes (Usa) Allogenic intervertebral implant
US5984926A (en) 1998-02-24 1999-11-16 Jones; A. Alexander M. Bone screw shimming and bone graft containment system and method
US6494898B1 (en) 1998-02-25 2002-12-17 United States Surgical Corporation Absorbable copolymers and surgical articles fabricated therefrom
WO1999049819A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Parallax Medical, Inc. Pressure applicator for hard tissue implant placement
ATE286692T1 (de) 1998-04-07 2005-01-15 Macropore Inc Membran mit gewellter oberfläche zur führung des gewebes
US6280411B1 (en) 1998-05-18 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Localized delivery of drug agents
JP4393706B2 (ja) 1998-06-01 2010-01-06 カイフォン・ソシエテ・ア・レスポンサビリテ・リミテ 内部身体領域内の配置のための展開可能な予備形成された構造
US6719773B1 (en) 1998-06-01 2004-04-13 Kyphon Inc. Expandable structures for deployment in interior body regions
US6165202A (en) 1998-07-06 2000-12-26 United States Surgical Corporation Absorbable polymers and surgical articles fabricated therefrom
WO2000007527A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Synthes Ag Chur Intervertebral allograft spacer
EP1119379A1 (en) 1998-09-02 2001-08-01 Boston Scientific Limited Drug delivery device for stent
US6350284B1 (en) 1998-09-14 2002-02-26 Bionx Implants, Oy Bioabsorbable, layered composite material for guided bone tissue regeneration
US6248112B1 (en) 1998-09-30 2001-06-19 C. R. Bard, Inc. Implant delivery system
US6235869B1 (en) 1998-10-20 2001-05-22 United States Surgical Corporation Absorbable polymers and surgical articles fabricated therefrom
US6063395A (en) 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
US6117442A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of androgens
US6884427B1 (en) 1999-02-08 2005-04-26 Aderans Research Institute, Inc. Filamentary means for introducing agents into tissue of a living host
US6331186B1 (en) 1999-03-22 2001-12-18 Scimed Life Systems, Inc. End sleeve coating for stent delivery
US6221097B1 (en) 1999-03-22 2001-04-24 Scimed Life System, Inc. Lubricated sleeve material for stent delivery
US6104276A (en) 1999-03-22 2000-08-15 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. FBT, its bleeder resistor, and device for coupling bleeder resistor
US6443980B1 (en) 1999-03-22 2002-09-03 Scimed Life Systems, Inc. End sleeve coating for stent delivery
AU4055900A (en) 1999-03-31 2000-10-16 Gregory W. Stocks Joint prosthesis assembly and method for installing same
SE515227C2 (sv) 1999-04-28 2001-07-02 Bruce Medical Ab Kropp för åstadkommande av in- och tillväxt av benvävnad och/ eller bindväv och sätt för framställning av kroppen
IT1307263B1 (it) 1999-08-05 2001-10-30 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per angioplastica con azione antagonista della restenosi,relativo corredo e componenti.
JP4859317B2 (ja) 1999-08-06 2012-01-25 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 薬剤放出生分解性繊維インプラント
WO2002054978A2 (en) 1999-08-18 2002-07-18 Intrinsic Orthopedics Inc Devices and method for nucleus pulposus augmentation and retention
US6425919B1 (en) 1999-08-18 2002-07-30 Intrinsic Orthopedics, Inc. Devices and methods of vertebral disc augmentation
US7220281B2 (en) 1999-08-18 2007-05-22 Intrinsic Therapeutics, Inc. Implant for reinforcing and annulus fibrosis
US7682647B2 (en) 1999-09-03 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of a drug eluting implantable medical device
US6759054B2 (en) 1999-09-03 2004-07-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene vinyl alcohol composition and coating
US6503556B2 (en) 2000-12-28 2003-01-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming a coating for a prosthesis
US6749626B1 (en) 2000-03-31 2004-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Actinomycin D for the treatment of vascular disease
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6713119B2 (en) 1999-09-03 2004-03-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for a prosthesis and a method of forming the same
US6287628B1 (en) 1999-09-03 2001-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Porous prosthesis and a method of depositing substances into the pores
US6379381B1 (en) 1999-09-03 2002-04-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Porous prosthesis and a method of depositing substances into the pores
US6503954B1 (en) 2000-03-31 2003-01-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible carrier containing actinomycin D and a method of forming the same
PT1229873E (pt) 1999-10-29 2004-03-31 Univ Drexel Associacao de hidrogeis para substituicao do "nucleus pulposus" nos discos intervertebrais
US6287291B1 (en) 1999-11-09 2001-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Protective sheath for catheters
US6476079B1 (en) 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
US6908624B2 (en) 1999-12-23 2005-06-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6379382B1 (en) 2000-03-13 2002-04-30 Jun Yang Stent having cover with drug delivery capability
CA2400319C (en) 2000-03-15 2008-09-16 Orbus Medical Technologies Inc. Coating that promotes endothelial cell adherence
US20030229393A1 (en) 2001-03-15 2003-12-11 Kutryk Michael J. B. Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation
US7698111B2 (en) 2005-03-09 2010-04-13 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method and apparatus for computational analysis
US7279008B2 (en) 2000-03-16 2007-10-09 Smith & Nephew, Inc. Sheaths for implantable fixation devices
US6746483B1 (en) 2000-03-16 2004-06-08 Smith & Nephew, Inc. Sheaths for implantable fixation devices
AR027685A1 (es) 2000-03-22 2003-04-09 Synthes Ag Forma de tejido y metodo para realizarlo
US6818247B1 (en) 2000-03-31 2004-11-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene vinyl alcohol-dimethyl acetamide composition and a method of coating a stent
US6451050B1 (en) 2000-04-28 2002-09-17 Cardiovasc, Inc. Stent graft and method
US6520984B1 (en) 2000-04-28 2003-02-18 Cardiovasc, Inc. Stent graft assembly and method
AU2004202878B2 (en) 2000-05-10 2005-12-01 Fisher & Paykel Healthcare Limited Components For Breathing Circuits
BR0102116B1 (pt) 2000-05-10 2010-09-21 componente para um membro de circuito de respiração.
US6299894B1 (en) 2000-05-10 2001-10-09 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene
US6569180B1 (en) 2000-06-02 2003-05-27 Avantec Vascular Corporation Catheter having exchangeable balloon
US7238168B2 (en) 2000-06-02 2007-07-03 Avantec Vascular Corporation Exchangeable catheter
KR20030029621A (ko) 2000-07-14 2003-04-14 카이폰 인코포레이티드 척추체의 치료 시스템 및 방법
US6451003B1 (en) 2000-08-16 2002-09-17 Biolink Corporation Method and apparatus for overcoming infection in a tissue pocket surrounding an implanted device
DE10041684A1 (de) 2000-08-24 2002-03-07 Inst Textil & Faserforschung Beschichtungsmaterial zur medizinischen Behandlung aus resorbierbarem synthetischem Material, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung in der Medizin
US7503936B2 (en) 2000-08-30 2009-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for forming and retaining intervertebral disc implants
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US6716444B1 (en) 2000-09-28 2004-04-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
KR100922027B1 (ko) 2000-10-25 2009-10-19 키폰 에스에이알엘 골절 회복용 캐뉼러를 사용하여 골절된 골을 회복시키기 위한 시스템 및 방법
US6692498B1 (en) * 2000-11-27 2004-02-17 Linvatec Corporation Bioabsorbable, osteopromoting fixation plate
US6545097B2 (en) 2000-12-12 2003-04-08 Scimed Life Systems, Inc. Drug delivery compositions and medical devices containing block copolymer
US6599323B2 (en) 2000-12-21 2003-07-29 Ethicon, Inc. Reinforced tissue implants and methods of manufacture and use
US7192604B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Ethicon, Inc. Implantable biodegradable devices for musculoskeletal repair or regeneration
KR100408458B1 (ko) 2000-12-27 2003-12-06 한국과학기술연구원 생분해성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체
US7504125B1 (en) 2001-04-27 2009-03-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. System and method for coating implantable devices
US6547812B1 (en) 2000-12-29 2003-04-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy using a radioactive implantable device and a radiosensitizer agent
JP4840895B2 (ja) 2001-02-20 2011-12-21 株式会社日本吸収体技術研究所 液体分配ユニットとそれを備えた吸収体製品
US6827743B2 (en) 2001-02-28 2004-12-07 Sdgi Holdings, Inc. Woven orthopedic implants
NL1017672C2 (nl) 2001-03-22 2002-09-24 Hendrik Glastra Implanteerbaar samenstel met therapeutische werking.
US6899994B2 (en) 2001-04-04 2005-05-31 Kodak Polychrome Graphics Llc On-press developable IR sensitive printing plates using binder resins having polyethylene oxide segments
US6632235B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Synthes (U.S.A.) Inflatable device and method for reducing fractures in bone and in treating the spine
US20050209629A1 (en) 2001-04-19 2005-09-22 Kerr Sean H Resorbable containment device and process for making and using same
US6973718B2 (en) 2001-05-30 2005-12-13 Microchips, Inc. Methods for conformal coating and sealing microchip reservoir devices
US6592885B2 (en) 2001-06-07 2003-07-15 Matthew D. Phaneuf Method for making infection-resistant fabricated textile articles for biomedical applications
US6666880B1 (en) 2001-06-19 2003-12-23 Advised Cardiovascular Systems, Inc. Method and system for securing a coated stent to a balloon catheter
US7247313B2 (en) 2001-06-27 2007-07-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyacrylates coatings for implantable medical devices
US7175873B1 (en) 2001-06-27 2007-02-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof
US20030050644A1 (en) 2001-09-11 2003-03-13 Boucher Ryan P. Systems and methods for accessing and treating diseased or fractured bone employing a guide wire
IN2014DN10834A (ko) 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US7168605B2 (en) 2001-09-18 2007-01-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Microtubes for therapeutic delivery
CN2534997Y (zh) 2001-09-21 2003-02-12 钱本文 股骨颈保护装置
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
WO2003035142A2 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Emory University Catheter for modified perfusion
WO2003037191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Concentric Medical Device for vaso-occlusion
US20030088307A1 (en) 2001-11-05 2003-05-08 Shulze John E. Potent coatings for stents
US7137993B2 (en) 2001-12-03 2006-11-21 Xtent, Inc. Apparatus and methods for delivery of multiple distributed stents
US20030135266A1 (en) 2001-12-03 2003-07-17 Xtent, Inc. Apparatus and methods for delivery of multiple distributed stents
US7147656B2 (en) 2001-12-03 2006-12-12 Xtent, Inc. Apparatus and methods for delivery of braided prostheses
US7270668B2 (en) 2001-12-03 2007-09-18 Xtent, Inc. Apparatus and methods for delivering coiled prostheses
US7309350B2 (en) 2001-12-03 2007-12-18 Xtent, Inc. Apparatus and methods for deployment of vascular prostheses
US7351255B2 (en) 2001-12-03 2008-04-01 Xtent, Inc. Stent delivery apparatus and method
US7182779B2 (en) 2001-12-03 2007-02-27 Xtent, Inc. Apparatus and methods for positioning prostheses for deployment from a catheter
US7294146B2 (en) 2001-12-03 2007-11-13 Xtent, Inc. Apparatus and methods for delivery of variable length stents
EP1467678A1 (en) 2001-12-21 2004-10-20 Cardiovasc, Inc. Composite stent with polymeric covering and bioactive coating
US6863530B2 (en) 2001-12-28 2005-03-08 Incumed, Inc. Expandable polymer dental implant and method of use
US6840770B2 (en) 2001-12-28 2005-01-11 Mcdevitt Dennis Expandable polymer dental implant and method of use
US7070613B2 (en) 2002-01-04 2006-07-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Non-compliant balloon with compliant top-layer to protect coated stents during expansion
US8221482B2 (en) 2002-01-28 2012-07-17 Orbusneich Medical, Inc. Flared ostial endoprosthesis and delivery system
US6790224B2 (en) 2002-02-04 2004-09-14 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices
DE50200594D1 (de) 2002-02-08 2004-08-12 Storz Karl Gmbh & Co Kg Ankerelement zum Verankern eines Ligamenttransplantates
RU2322233C2 (ru) 2002-03-11 2008-04-20 Алькон, Инк. Имплантируемая система для доставки лекарственных средств
EP1344538A1 (en) 2002-03-14 2003-09-17 Degradable Solutions AG Porous biodegradable implant material and method for its fabrication
US7041308B2 (en) 2002-04-18 2006-05-09 Poly-Med, Inc. Drug-polymer coated stents with segmented homochain copolyesters
US6981991B2 (en) 2002-06-27 2006-01-03 Ferree Bret A Arthroplasty devices configured to reduce shear stress
US7622146B2 (en) 2002-07-18 2009-11-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof
WO2004010854A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Mast Biosurgery Ag Apparatus and method for preventing adhesions between an implant and surrounding tissues
US20050019404A1 (en) 2003-06-30 2005-01-27 Hsing-Wen Sung Drug-eluting biodegradable stent
CA2633589A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Angiotech International Ag Perivascular wraps
US6863692B2 (en) 2002-11-14 2005-03-08 Zimmer Technology, Inc. Implant sleeve and method
US7122058B2 (en) 2002-12-02 2006-10-17 Gi Dynamics, Inc. Anti-obesity devices
US7695446B2 (en) 2002-12-02 2010-04-13 Gi Dynamics, Inc. Methods of treatment using a bariatric sleeve
US7025791B2 (en) 2002-12-02 2006-04-11 Gi Dynamics, Inc. Bariatric sleeve
US7608114B2 (en) 2002-12-02 2009-10-27 Gi Dynamics, Inc. Bariatric sleeve
US20040106199A1 (en) 2002-12-02 2004-06-03 Eliseev Alexey V. Charged cyclodextrin derivatives and their use in plant cell and tissue culture growth media
US7678068B2 (en) 2002-12-02 2010-03-16 Gi Dynamics, Inc. Atraumatic delivery devices
US7766973B2 (en) 2005-01-19 2010-08-03 Gi Dynamics, Inc. Eversion resistant sleeves
US7491234B2 (en) 2002-12-03 2009-02-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for delivery of therapeutic agents
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7666216B2 (en) 2002-12-24 2010-02-23 Novostent Corporation Delivery catheter for ribbon-type prosthesis and methods of use
US7311727B2 (en) 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
US20050107870A1 (en) 2003-04-08 2005-05-19 Xingwu Wang Medical device with multiple coating layers
US20040267347A1 (en) 2003-05-01 2004-12-30 Cervantes Marvin John Protective elongated sleeve for stent systems
US7931695B2 (en) 2003-07-15 2011-04-26 Kensey Nash Corporation Compliant osteosynthesis fixation plate
US7744620B2 (en) 2003-07-18 2010-06-29 Intervalve, Inc. Valvuloplasty catheter
US7169405B2 (en) 2003-08-06 2007-01-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and devices for the treatment of intervertebral discs
US7296998B2 (en) 2003-09-22 2007-11-20 Bartee Chaddick M Hydrophilic high density PTFE medical barrier
US7208008B2 (en) 2003-10-02 2007-04-24 Medtronic Vascular, Inc. Balloonless direct stenting device
US7618647B2 (en) 2003-10-03 2009-11-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Using bucky paper as a therapeutic aid in medical applications
CN1878579A (zh) 2003-11-07 2006-12-13 拜克技术有限公司 制备药物洗脱医疗器械的方法和由该方法得到的医疗器械
AU2004291062A1 (en) 2003-11-10 2005-06-02 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
US8465453B2 (en) 2003-12-03 2013-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Kits, apparatus and methods for magnetically coating medical devices with living cells
US20090118817A1 (en) 2005-06-16 2009-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Magnetic Medical Apparatus, Kits, and Methods
US7723395B2 (en) 2004-04-29 2010-05-25 Kensey Nash Corporation Compressed porous materials suitable for implant
EP1694247A2 (en) 2003-12-15 2006-08-30 Technion Research And Development Foundation, Ltd. Therapeutic drug-eluting endoluminal covering
US20050159805A1 (en) 2004-01-20 2005-07-21 Jan Weber Functional coatings and designs for medical implants
US20050272153A1 (en) 2004-01-27 2005-12-08 Zou Xuenong Bone tissue engineering by ex vivo stem cells ongrowth into three-dimensional trabecular metal
TWI434676B (zh) 2004-03-19 2014-04-21 Merck Sharp & Dohme 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置
AU2005228145B2 (en) 2004-03-24 2011-03-03 Corium Pharma Solutions, Inc. Transdermal delivery device
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7465318B2 (en) 2004-04-15 2008-12-16 Soteira, Inc. Cement-directing orthopedic implants
US7578834B2 (en) 2004-05-03 2009-08-25 Abdou M S Devices and methods for the preservation of spinal prosthesis function
WO2005112570A2 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Medtronic Vascular, Inc. Drug-polymer coated stent
US7758654B2 (en) 2004-05-20 2010-07-20 Kensey Nash Corporation Anti-adhesion device
US7785615B2 (en) 2004-05-28 2010-08-31 Cordis Corporation Biodegradable medical implant with encapsulated buffering agent
US20050278011A1 (en) 2004-06-10 2005-12-15 Peckham John E Stent delivery system
US20050288766A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Xtent, Inc. Devices and methods for controlling expandable prostheses during deployment
US7402172B2 (en) 2004-10-13 2008-07-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Intraluminal therapeutic patch
AU2005302484A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Microchips, Inc. Orthopedic and dental implant devices providing controlled drug delivery
US20080013299A1 (en) * 2004-12-13 2008-01-17 Optomec, Inc. Direct Patterning for EMI Shielding and Interconnects Using Miniature Aerosol Jet and Aerosol Jet Array
US7771382B2 (en) 2005-01-19 2010-08-10 Gi Dynamics, Inc. Resistive anti-obesity devices
CA2598177C (en) 2005-02-18 2014-10-28 Zimmer, Inc. Fully porous prosthetic hip stem
DE102005007596A1 (de) 2005-02-18 2006-08-24 Breeze Medical, Inc., Boca Raton Überzug, Herstellungsverfahren und Verfahren zum Aufbringen eines Überzuges auf ein medizinisches Instrument sowie medizinisches Instrument
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
EP1868527A4 (en) 2005-03-17 2009-12-30 Active Implants Corp IMPLANT DEVICES
DE102005017023A1 (de) 2005-04-13 2006-10-19 Bayer Materialscience Ag UV-stabilisierte Polycarbonatformkörper
US20070038299A1 (en) 2005-08-12 2007-02-15 Arthrotek, Inc Multilayer microperforated implant
US7789915B2 (en) 2005-08-31 2010-09-07 Vance Products Incorporated Stent for implantation
US7550012B2 (en) 2005-08-31 2009-06-23 Cook Ireland Limited Stent for implantation
JP5137841B2 (ja) 2005-10-13 2013-02-06 シンセス ゲーエムベーハー 薬物含浸容器
NL1030364C2 (nl) 2005-11-07 2007-05-08 Ft Innovations Fti B V Implantaat en werkwijze voor het vervaardigen van een dergelijk implantaat.
US20070142892A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Vipul Bhupendra Dave Self-expanding stent delivery system
US8048443B2 (en) 2005-12-16 2011-11-01 Cerapedics, Inc. Pliable medical device and method of use
WO2007092417A1 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Tepha, Inc. Toughened polylactic acid polymers and copolymers
MX2008010126A (es) 2006-02-08 2010-02-22 Tyrx Pharma Inc Protesis de malla temporalmente rigidizadas.
US8591531B2 (en) 2006-02-08 2013-11-26 Tyrx, Inc. Mesh pouches for implantable medical devices
US8197536B2 (en) 2006-03-10 2012-06-12 Cordis Corporation Method for placing a medical device at a bifurcated conduit
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
BRPI0709672B8 (pt) 2006-03-31 2021-06-22 3088922 Inc implante ocular insersível em um lúmen ocular e método de distribuição de um agente terapêutico a um olho
US20070246776A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Synopsys, Inc. Stress engineering for cap layer induced stress
CN101495065B (zh) 2006-04-25 2014-07-23 泰里福来克斯医学公司 磷酸钙聚合物复合材料及其制备方法
KR101346873B1 (ko) 2006-04-27 2014-01-02 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 흡음 특성을 갖는 구조화된 필름
US9468746B2 (en) 2006-08-22 2016-10-18 Medtronic Vascular, Inc. Systems and methods for local bioactive material delivery
US20080057096A1 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Den-Mat Corporation Biocompatible stent
US20100028402A1 (en) 2006-10-25 2010-02-04 Marina Dobrovolskaia Nanoparticle-based anticoagulant
US9023114B2 (en) 2006-11-06 2015-05-05 Tyrx, Inc. Resorbable pouches for implantable medical devices
US20080107711A1 (en) 2006-11-08 2008-05-08 Alexis Paul Shelokov Bioabsorbable Implantable Material Fortified with Antibiotics for Localized Delivery of Drugs
EP3292837B1 (en) 2006-11-22 2022-11-09 Inspire M.D Ltd Optimized stent jacket
GB0702864D0 (en) 2007-02-14 2007-03-28 Benoist Girard Sas Prosthetic implant for use without bone cement
JP2008224297A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Hitachi High-Technologies Corp 自動分析装置および自動分析装置用の小容量試薬容器
WO2008121816A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Tyrx Pharma, Inc. Biodegradable, polymer coverings for breast implants
US8430852B2 (en) 2007-04-17 2013-04-30 Medtronic, Inc. Therapeutic sleeve for implantable medical device
WO2009009684A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Osteotech, Inc. Delivery system
US9216101B2 (en) 2007-07-10 2015-12-22 Boston Scientific Scime, Inc. Dual taper stent protector
US20090081276A1 (en) 2007-08-13 2009-03-26 Eben Alsberg Bioresorbable implant composition
US20090069904A1 (en) 2007-09-12 2009-03-12 Applied Medical Research Biomaterial including micropores
TW200930343A (en) 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
EP2052700A1 (en) 2007-09-26 2009-04-29 Microchips, Inc. Drug delivery device and method for use with prosthetic device implantation
RU77539U1 (ru) 2007-09-26 2008-10-27 Николай Алексеевич Алешин Пластина для челюстно-лицевой хирургии
AU2008334083B2 (en) 2007-11-30 2013-11-28 Cook Medical Technologies Llc Method and device for vascular therapy
EP2080603A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Manufacturing film or sheet material having openings
US20090192609A1 (en) 2008-01-29 2009-07-30 Zimmer, Inc. Implant device for use in an implant system
WO2009111716A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Balloon catheter devices with sheath covering
CN101587099B (zh) 2008-05-21 2012-03-28 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 表面声波感测器的制作方法
KR20110056539A (ko) 2008-09-10 2011-05-30 이브이쓰리 인크. 개선된 스텐트 배치를 갖는 스텐트들 및 카테터들
CN101402736A (zh) * 2008-11-12 2009-04-08 华中科技大学 可生物降解的不饱和聚磷酸酯及其制备与应用方法
FR2941616B1 (fr) 2009-01-30 2012-06-08 T H T Textile Hi Tec Plaque implantable pour la refection de parois
CN102316823B (zh) 2009-02-11 2016-06-08 新加坡南洋理工大学 多层外科用假体
US9339630B2 (en) 2009-02-19 2016-05-17 Medtronic Vascular, Inc. Retractable drug delivery system and method
US20100228333A1 (en) 2009-03-04 2010-09-09 William Joseph Drasler Drug eluting surface covering
US20100249783A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug-eluting implant cover
US20100247600A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Therapeutic drug eluting implant cover and method of making the same
WO2010135440A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Medtronic, Inc. A cover having self-anchoring protrusions for use with an implantable medical device
US9504771B2 (en) 2009-11-09 2016-11-29 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug eluting composite
JP2011216178A (ja) 2010-03-18 2011-10-27 Panasonic Corp 再生装置、再生システム及びサーバ
JP2011207847A (ja) 2010-03-30 2011-10-20 Nitto Denko Corp フィルム状製剤及びその製造方法
DK2563453T3 (en) * 2010-04-28 2017-05-22 Kimberly Clark Co Nano-patterned medical device with improved cellular interaction and process for its preparation
US8697117B2 (en) 2010-08-02 2014-04-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Drug-eluting films
WO2012018715A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Devore Dale P Collagen-based implants for sustained delivery of drugs
CN101912663B (zh) * 2010-08-18 2013-09-04 清华大学 空心微针阵列芯片、经皮给药贴片、器件及制备方法
JP2013005984A (ja) * 2011-06-27 2013-01-10 Kyocera Medical Corp 骨プレート
BR112014001450A2 (pt) * 2011-07-20 2017-07-18 F Kiser Patrick dispositivos intravaginais para distribuição de droga
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082540A1 (en) 1998-06-18 2002-06-27 3M Innovative Properties Company Drug delivery dressing having fluid control film
US20050129732A1 (en) 2001-07-13 2005-06-16 Flow Focusing, Inc. Biodegradable, antibiotic, controlled release tape
US20070191848A1 (en) 2006-02-01 2007-08-16 Zimmer Technology, Inc. Hydrogel bone plate spacer

Also Published As

Publication number Publication date
EP3010560A1 (en) 2016-04-27
US20180028714A1 (en) 2018-02-01
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KR20160024926A (ko) 2016-03-07
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US20200061234A1 (en) 2020-02-27
CA2916249A1 (en) 2014-12-24
EP3010560B1 (en) 2020-01-01
AU2014281010A1 (en) 2015-12-10
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TW201511740A (zh) 2015-04-01
US10500304B2 (en) 2019-12-10

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