CN107029292A - 具有用于医疗装置的优选微结构的抗微生物涂层 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有用于医疗装置的优选微结构的抗微生物涂层。本发明公开了一种具有抗微生物涂层的医疗装置。所述装置在其外表面的至少一部分上具有包含抗微生物剂的第一涂层。所述第一涂层具有外表面。存在包含抗微生物剂的第二不连续聚合物涂层,所述第二不连续聚合物涂层位于所述第一涂层的外表面的上面并且覆盖所述第一涂层的外表面的一部分。所述第二不连续涂层具有微结构。
Description
本申请是申请日为2010年10月26日,申请号为201080049682.5,发明名称为“具有用于医疗装置的优选微结构的抗微生物涂层”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有抗微生物涂层的医疗装置,具体地,涉及可用作外科手术植入物的具有抗微生物涂层的医疗装置。
背景技术
非吸收性、生物相容性聚合物在具有多种疾病的患者的外科治疗和医疗护理中起到不可估量的作用。最通常的是,非吸收性生物相容性聚合物用于多种医疗装置中,包括缝线以及用于疝修复和盆腔底修复的人工网,其中这些装置的至少一部分保持在体内以提供组织的必要性持久强固。外科网实际上已成为疝修复和盆腔底修复手术中的护理标准,该标准提供必要的强度和结构以强固失能组织,从而获得对解剖缺陷的持久无张力修复。而在外科伤口闭合方面,某些单丝和编织缝线由非吸收性生物相容性聚合物构成并且通常用于为血管吻合、心脏瓣膜修复和其他矫形外科用途(包括其他常规应用和用途中的肌腱修复和深组织闭合)提供持久固定。
与所有外科手术相同,装入非吸收性聚合物强固物(例如,缝线或网)的外科伤口可能易于感染。此外,早就已知的是,非吸收性植入式材料即使以无菌状态提供使用,但仍可能通过提供用于细菌附着、定植和生物膜形成的基底而充当感染源。这种生物膜一旦形成后就对利用常规和可得的抗生素的处理具有极好的抗性,并且可危及生命或者可另外导致受害患者经受长期的痛苦。已抵制抗生素处理的感染外科伤口常常进行重新手术以触及和移除非吸收性植入式材料并且清除感染,然后植入新假体以允许重新开始愈合过程。这种手术通常需要延长的住院期,费用可观且对患者带来相当多痛苦以及任何外科手术伴随的风险。
目前用于生物吸收性聚合物的抗微生物剂可能不足以用于非吸收性聚合物植入物。尽管据信生物吸收性聚合物上的生物膜形成也可因支持细菌附着的吸收性聚合物基底的瞬态特性而较低程度地产生,但这些感染较易处理并且生物吸收性聚合物植入物的最终移除很少需要,因为它们将自然地代谢并且随时间推移而离开身体。由此,在几小时至几天的持续时间内保持活性的短期抗微生物剂可能较适于用作吸收性植入物的预防方案。
相比之下,对于非吸收性植入物,如果细菌污染在初始短效抗微生物剂中存活,则其将往往会利用吸收性植入物的表面作为附着基底而无阻碍地发展和生长。在这种情况下,当在手术后数周至数月由其医师查看时,可观察到患者具有感染迹象。甚至已提出,在这些情况下,这种感染的初始源在外科手术期间可能不会遇到,而是后来通过循环系统被系统性地引入。在这种情形下,在外科手术期间引入的设计为抑制细菌生长的短期抗微生物剂可能失效。
由此,除了可用于生物吸收性聚合物植入物的强力而短效的抗微生物效果之外,非吸收性植入物可能需要长效效力以抑制其表面上的细菌定植和生物膜形成。
在医疗领域中,组合医疗装置的使用正日益增加。具体地讲,在至少一个侧面上加入生物吸收性膜或织物的疝网可用于抑制在内脏器官和植入网由生物吸收性和非吸收性聚合物组件组成的表面之间形成结缔组织粘连。由于已知结缔组织粘连导致多种并发症(包括长期疼痛、患者的运动性降低)以及如果将来需要进行手术时给医生带来的困难性,因此这些组合产品解决了重要需求。然而,当考虑外科手术部位感染时,可能最适用于生物吸收性组件的抗微生物剂有可能并非最适用于非吸收性组件。对于非吸收性组件,由于上述各种原因,长效或甚至持久的抗微生物表面是期望的。然而,对于生物吸收性组件,可能重要的是,抗微生物剂也为生物吸收性的,并且优选的是可以等于或大于生物吸收性聚合物的吸收速率或降解速率的速率被吸收。就疝网装置而言,该网的组织隔离性生物吸收层可极其快速地吸收。例如,组织隔离性材料(例如氧化再生纤维素)可在两周或更短的时间内吸收和/或降解。对于这些组合产品,需要长效抗微生物剂与速效、快速吸收的抗微生物剂一起使用,用于下面非吸收性网的表面保护。
迄今为止,可对在外科手术期间夹带在伤口中的细菌提供主动攻击的快速扩散的抗微生物剂和对植入表面处的细菌定植提供长效抑制的抗微生物剂的组合仍未被公开。另外也未公开这种组合涂层的独特微结构,所述微结构提供从植入时起有效且同时地发挥作用的抗微生物剂同时允许至少一种长期抗微生物剂保持附着至医疗装置的表面以抑制长期的细菌附着。此外,速效、长程的抗微生物剂(产生大“抑制区”)(在组合植入物的生物吸收性组件中使用)以及长效抗微生物剂(提供长期保护以防植入物的非吸收性组件的表面定植)的使用仍未被描述或公开。
因此,本领域一直需要用于植入式医疗装置的新型抗微生物涂层。
发明内容
因此,本发明公开了具有新型抗微生物涂层的新型医疗装置。所述医疗装置包括具有表面的非吸收性结构。第一抗微生物涂层设置在非吸收性结构的表面的至少一部分上,该第一抗微生物涂层具有涂层表面并且由第一抗微生物剂组成或包含第一抗微生物剂,存在由第二抗微生物剂组成或包含第二抗微生物剂的第二不连续聚合物涂层。第二涂层施用到第一抗微生物涂层表面的至少一部分上。第二不连续涂层具有微结构。
本发明的另一个方面为利用本发明的上述涂覆型医疗装置治疗患者的方法。
本发明的又一个方面为制备具有抗微生物涂层的医疗装置的方法。
本发明的这些方面和其他方面以及优点将通过下列描述和附图变得更为显而易见。
附图说明
图1a-d为各种抗微生物涂层的微结构的示意图。
图2为附着细菌(CFU)数相对银涂层厚度的图示。
图3为示意性地示于图1c中的组合抗微生物涂层(三氯生+银)的扫描电子显微图。
图4为示出具有不同微结构的三氯生和银抗微生物剂组合涂覆的植入式网样品的附着细菌(CFU)数的比较图。
图5a和5b为附着至具有不同微结构的抗微生物表面的细菌的示意图。
图6为通过附着数对数减少示出长期功效的图,其中将经三氯生-银涂覆的网与具有类似微结构的经三氯生单独涂覆的网进行比较。
图7为组织隔离网的示意图,其中非吸收性部分是利用具有长期抗微生物剂和速效抗微生物剂的涂层涂覆的,生物吸收性部分是利用具有速效抗微生物剂或者说是包含速效抗微生物剂的涂层涂覆的。
图8为示出银涂覆网以及具有微结构的银+三氯生组合网对金黄色葡萄球菌的抑制区的图。
具体实施方式
本发明的抗微生物涂层的微结构采用至少一种抗微生物剂对植入物的非吸收性部分或结构的表面处的细菌附着提供长期抑制,同时提供扩散性的长程抗微生物剂释放以杀灭距植入物的非吸收性部分的表面一段距离内的细菌。这样,可利用如下方式实现相对细菌增毒作用的进攻性和防卫性措施:通过第一抗微生物剂进行防护以防装置表面处的细菌附着并且通过第二微生物剂释放对距装置表面一段距离内的细菌提供长程攻击。
具体地讲,描述了具有抗微生物剂的生物吸收性聚合物涂层与抗微生物金属一起使用。将抗微生物金属用作植入物的非吸收性部分或结构的表面的至少一部分上的第一或底涂层。将具有第二抗微生物剂的生物吸收性第二涂层施用至第一抗微生物金属涂层表面的至少一部分上。可将第二长程抗微生物剂与其他吸收性聚合物组合以有利于处理、附着至植入物和控制从植入物的释放速率。在替代实施例中,当装置由吸收性和非吸收性组件或结构构成时,可将第二长程抗微生物剂加入到整个基质中或植入式装置的吸收性组件的表面上。
本申请中的术语“微结构”被定义为具有常规含义,例如,包括相界、取向、尺寸标度和表面形态的材料的微结构。
术语“速效”和“长程”抗微生物剂被定义为指快速扩散并且对于细菌生长提供大约数小时至数天的抑制(显示出其中细菌生长得以阻止的大抑制区)的抗微生物剂。
术语“长效”和“短程”抗微生物剂被定义为指缓慢扩散并且对于细菌生长提供大约数天至数周的抑制(显示出附着至表面的细菌的显著对数减少,而甚至不显示出抑制区)的抗微生物剂。
本申请中的术语“生物吸收性聚合物”被定义为指在接触组织和/或体液时降解或吸收的生物降解性或生物吸收性聚合物。例如,通过水解反应生物降解的那些聚合物。
可利用本发明的新型双层涂层涂覆的医疗装置包括任何常规的医疗装置及其等同物。这种装置通常具有结构。示例性的装置包括(但不限于)植入或保持在体内或身体组织内的装置,例如外科网、外科缝线、矫形外科植入物、骨锚、销轴、或螺钉、人工血管、心脏瓣膜、起搏器等等。本发明的一个尤其优选的实施例为在用于各种外科手术(包括(例如)疝修复手术)中的植入式外科网上提供本发明的双层涂层。疝修复装置将优选地由非吸收性组件和吸收性组件组成。
第一涂层将优选地施用至非吸收性组件的基本上整个外表面。尽管如果需要,可将第一涂层施用到非吸收性组件的外表面区域的仅仅一部分上。非吸收性组件将通常由常规生物相容性材料(包括生物相容性聚合物,例如聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯等等)制成。如果需要,非吸收性组件可由其他常规生物相容性材料(包括金属合金、陶瓷、复合材料等等)制成。
第一涂层将由金属或金属合金组成,或包含金属或金属合金。可用于本发明的实施中的金属和金属合金的实例包括(但不限于)银、银合金、铜、铜合金、金、金合金、锌、锌合金、硒等等。如果需要,第一涂层可以为含有这种金属合金的生物相容性聚合物涂层。合适的聚合物涂层将包括聚酯和聚酯共聚物、PVP、聚乙二醇等等以及它们的组合。在尤其优选的实施例中,通过已知方法(包括物理气相沉积、化学气相沉积、电镀等等)将金属施用到非吸收性组件的表面的至少一部分上。所存在的金属量将足以有效地涂覆植入物的不均匀表面以产生连续膜从而提供如上文所述的“长效”和“短程”抗微生物效果。第一涂层的厚度将足以有效地均匀覆盖植入物的底层纤维和表面。涂层厚度的范围将通常为约20nm至约1000nm、更通常为约20nm至约500nm、并且优选为约50nm至约400nm。当将聚合物涂层用作第一涂层时,可类似地使用常规涂覆方法,包括喷涂、浸涂、刷涂等等。聚合物涂层的厚度将足以提供所需的抗微生物效果,并且足以提供表面的有效覆盖。
如此前所述并且除此以外,可用于将第一金属涂层施用至医疗装置的方法包括物理气相沉积、化学气相沉积、离子植入、电镀,或者上述方法的组合。
施用至本发明的医疗装置的第二涂层优选为含有抗微生物剂的聚合物涂层。聚合物涂层将由常规的生物相容性、生物降解性或生物吸收性聚合物组成(包括常规的生物降解性聚合物,例如聚酯和聚酯共聚物、PVP、或聚乙二醇)。生物降解性或生物吸收性聚合物将包括丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已酸内酯、聚对二氧杂环己酮、和它们的共聚物和组合物以及等同物。可掺入到第二涂层中的抗微生物剂包括常规抗微生物剂(包括LAE、氯己定(chlorohexidine)、奥替尼啶、三氯生、和聚六亚甲基双胍(PHMB)等等)。足量的选用抗微生物剂将被掺入到第二涂层中以有效地产生从植入物周边延伸至少1mm的抑制区,其中对细菌增毒作用的抑制持续至少一天时间。所述量将根据抗微生物剂的化学式和特性而变化,但通常所述量的范围为约100至约10,000PPM,更通常为约500至约5000PPM,优选为约1000至约3000PPM。
当施用到第一涂层的外表面上时,第二涂层将以使其具有不连续微结构的方式进行施用。这种不连续微结构将提供足够的开口以暴露第一涂层的表面积的一定百分比。第一涂层的暴露面积将足以有效地抑制装置表面的细菌附着和定植。通常,暴露面积将为第一涂层面积的约10%至约90%,更通常约25%至约90%,更通常约50至约90%。
可用于本发明的第二涂层中的不连续微结构包括形成直径为约0.1至20um的涂层岛或区段或区域的分立小滴。尤其优选的微结构是将第二涂层以分立小滴进行施用,从而形成直径为约0.1至20um的大致半球状形状。小滴或岛在施用后将优选具有圆形、半球形、或圆盘形构型,但它们可具有其他构型(包括基本上细长的卵圆体、球体、杆、锥体、圆盘、圆柱体、纤维以及其他的三维几何构型等等,或者不规则的三维形状)。小滴在施用后将具有约0.1至约20um直径的尺寸。相邻的涂覆小滴或岛优选通过足够距离间隔开以有效形成不连续的第二层并且使下面涂层的表面充分暴露,从而在接触体液时提供由第一涂层产生的有效量的抗微生物剂。通常,该距离将为约1微米至约20微米,更通常为约1微米至约10微米,优选为约1微米至约2微米。尽管并非为优选的(并且未示出),但顶涂层或第二涂层可具有形式为连续涂层的微结构,所述连续涂层具有暴露下面的第一或底涂层的开孔。所述孔将具有足够的面积以有效形成第二涂层的不连续微结构并且使下面第一涂层的有效量的面积暴露,从而在接触体液时提供得自第一涂层的有效量的抗微生物剂。
通常,各个孔的面积将为约1微米2至约4微米2,更通常为约1微米2至约100微米2,优选为约1微米2至约400微米2。所述孔的总面积将为下面第一涂层的约1%至约90%,更通常为10%至约50%,优选为约15%至约30%。
第二涂层的厚度将足以有效地包含并且获得充分剂量的第二抗微生物剂,同时不抑制假体的处理特性。通常,该涂层厚度将为约20um或更低,但可使用较厚的涂层,这取决于如下特性:基底材料的性质和类型、装置的构造、所用的第一涂层的类型等。
可按多种常规方法来施用第二涂层以获得具有所需微结构和厚度的不连续涂层。这些方法包括:微喷涂(如可利用常规可得的喷涂装置完成)、喷墨喷涂、印刷、静电喷涂等。
现在参见图1A-D,其中示出了网装置的纤维10。如图1A所示,可看到纤维10具有外表面11。可看到纤维10在外表面11上具有抗微生物的第一或底涂层20。可看到抗微生物的第一涂层20具有外表面21。可看到图1B的纤维10具有直接施用到纤维10的表面11上的第二涂层30(即,不存在第一涂层20),使得第二涂层具有分立和不连续微结构体31的微结构。现在参见图1c,可看到纤维10具有施用到表面11上的第一涂层20和施用到表面21上的第二不连续涂层30,所述第二不连续涂层30具有分立、不连续小滴或结构体31的微结构。图1d示出了纤维10,所述纤维10具有施用到表面11上的第一涂层20和施用到表面21上的连续第二涂层40,以使表面21的任何部分均未暴露。图5a和5b为附着有细菌的经涂覆纤维表面的图。这些图在下面作进一步描述。
本发明带涂层的医疗装置可用于多种常规外科手术及其等同物中。所述手术包括(但不限于)疝修复、关节替换、结扎、面容重建、隆胸等等。
以下实例旨在说明本发明的原理和实施。
抗微生物功效评价描述:
1.细菌附着减少分析
细菌附着为生物膜形成并导致感染的第一步。评价用于体外细菌附着的原型网将为网的生物膜抵制特性提供相对直接的指示。在包含20%新生牛血清(加热灭活的,无菌过滤的FCS,Lot#057K8416)、10%TSB(胰酶大豆肉汤)和70%生理盐水的培养基SST中进行体外附着分析。以约1×10e6CFU/ml的量将S.aureus ATCC 6538接种到所述培养基中,并且在37℃下、转速为60rpm的的培养摇瓶(12400,New Brunswick,NJ USA)中温育24小时。温育之后,冲洗网样品以除去未附着的细胞。将定植细菌通过超声处理进行移除和匀化并且通过使用包含Tween 80(2.5mL/L)和卵磷脂(0.35g/L)的TSA琼脂的琼脂倾注平板法进行计数。使用包含中和剂的稀释和平板培养基(plating medium)来消除得自涂层中的抗微生物剂的任何延滞效应。将平板在37℃下温育24小时。通过平板计数来测定附着活微生物的数量并且以CFU/网进行记录。细菌附着数对数减少定义为得自对照网的CFU的对数-得自经处理网的CFU的对数。对于长期功效,将网样品在37℃的无菌生理盐水中浸渍给定时间,随后进行附着分析。
2.抑制区检测分析
抑制区检测分析测量抗微生物组件的长程功效,所述抗微生物组件产生快速和强大的功效。在该分析中,将测试用细菌以约5logCFU/板喷雾接种到TSA板(胰酶大豆琼脂)的表面上。利用无菌工具将测试制品放置到接种板的表面上。将板在37℃下温育24-48小时。将测试制品周围的清晰无生长区域标定为抑制区并且以从测试制品的边缘到抑制区的边缘的平均距离(mm)来定义。
实例1
将抗微生物涂层施用至疝修复网,所述疝修复网由多个聚丙烯机织纤维构成并且以商品名Prolene Soft MeshTM(PSM)(Ethicon Inc.Somerville,NJ,USA)出售。首先通过称为溅涂的物理气相沉积方法将金属形式的银涂覆到构成PSM的聚丙烯纤维的表面上。改变沉积工艺的持续时间以在网纤维上产生具有约6nm至约60nm的多种厚度的金属银涂层。聚丙烯纤维10上的银涂层20的横截面的示意图示于图1a中。为了测量涂层的厚度,在网样品旁边溅涂利用可移除条带部分覆盖的载玻片。在完成溅射之后,从载玻片移除条带并且利用轮廓曲线仪来测定载玻片上的银的阶梯厚度。该方法能尤其有效地用于估计大约60nm或更大的银膜厚度。然后可从这些试验获得膜厚度与溅涂持续时间的相关性来估计小于60nm的膜厚度。为了获得对单独银涂层(在将其与其他抗微生物剂结合之前)的有效性的理解,根据上述方法来测定网的细菌附着数对数减少和抑制区。暴露于金黄色葡萄球菌(S.aureus)的网样品随估计膜厚度变化的结果示于图2中。在仅~6nm的膜厚度下实现约3的细菌附着数对数减少,而在~60nm的膜厚度下实现约4的细菌附着数对数减少。
实例2
将第二抗微生物剂施用到按实例1所述制备的涂覆银的Prolene Soft Mesh样品上。将三氯生与由65%丙交酯和35%乙交酯构成的聚丙交酯-乙交酯共聚物PLA/PGA 65/35混合。为了有利于处理和微结构控制,将约2.0重量%的三氯生与约4.5重量%的PLA/PGA共聚物树脂在乙酸乙酯溶剂中混合。然后通过Asymtek(A Nordson Company,Amhesrt,Ohio,USA)生产的自动微喷设备将该溶液喷涂到网上。称重施用喷涂涂层之前和之后的网以确定膜中的三氯生浓度。将在此研究中制备的样品的三氯生浓度保持在约700和约900ppm之间。通过改变微喷涂层机的工艺参数和三氯生-共聚物溶液的配方比例来调整三氯生-共聚物涂层的微结构。制备的微结构表征为:1)示意性地示于图1b中的“不连续三氯生”,其中包含在喷涂过程中形成的小滴30的不连续三氯生已固化在聚丙烯纤维基底10上;2)示意性地示于图1c中的“银+不连续三氯生”,其中包含在喷涂过程中产生的小滴30的不连续三氯生已固化在金属银第一涂层20上;和3)“银+连续三氯生”,其中已将包含涂层40的连续三氯生施用到金属银底涂层上。“经不连续三氯生涂覆的银”的扫描电子显微图示于图3中。三氯生共聚物混合物清晰地显示为位于经银涂覆的聚丙烯纤维的表面上的固化小滴。
根据前述方法来测试上述网样品的细菌附着数对数减少和抑制区。在该样品集中,银膜厚度经估计为约6nm厚度。此研究的结果示于图4中。仅涂覆含三氯生的共聚物的不连续微结构的样品经验证具有1.1的细菌附着数对数减少。出乎意料的是,具有金属银第一涂层和连续的含三氯生的共聚物的第二涂层的样品尽管具有两种抗微生物剂,却类似地产生1的细菌附着数对数减少。然而,“银+不连续三氯生”样品表现出明显较高的细菌附着数减少,其中细菌附着数对数减少为2.3。
具有细菌50附着的经涂覆表面11的示意图示于图5a和b中。在图5a中,细菌50试图直接附着到连续的含三氯生的共聚物的涂层40上。在这种情况下,第一银底涂层或基涂层20的表面21被连续的含抗微生物剂(如,三氯生)的顶涂层40掩盖,由此银(或涂层20中的其他抗微生物剂)不能抑制细菌附着直至共聚物顶涂层40开始分解和吸收。在图5b中,含三氯生的共聚物的涂层30为不连续的(即,具有尺度与各个细菌50的尺寸相当的不连续微结构)。如此,细菌50可同时暴露于底涂层和抗微生物剂(如,银)以及含三氯生的共聚物。由于若干原因,这种情况尤为重要。首先,在这种情况下,银或第一抗微生物剂尽管可能为短程的,但与起作用的三氯生(不连续顶涂层中的抗微生物剂)相比仍可能更有效地减少细菌附着。实际上,如下事实支持这个前提,即在图4所示的细菌附着分析中,“银+不连续三氯生”样品表现好于“银+连续三氯生”样品。第二,三氯生相为瞬态的,并可在共聚物涂层本身吸收之前快速扩散出共聚物涂层。在这种情况下,银可被不含抗微生物剂的共聚物掩盖,并可出现细菌生长。最后,可通过两种不同抗微生物剂的组合实现的协同效应更可能在其中顶部抗微生物涂层为不连续的后一情况中产生,因为这种微结构可使银和三氯生的同时释放。
重要的是,应当注意,尽管植入物表面处的细菌附着数减少是重要的,并且确实为本发明的一个目的,但还应该提出,离开植入物表面的进攻性、速效和长程的抗微生物作用对于抑制感染也是重要的。使用相对金黄色葡萄球菌的抑制区分析和通过附着对数减少分析的长期功效来比较三氯生涂覆的、银涂覆的和“银+三氯生”涂覆的网样品的长期、长程功效。图8示出了银+不连续三氯生相比于短程银涂覆网的长程功效。图6示出了银+不连续三氯生相比于单独三氯生涂覆的网的长期功效。三氯生-共聚物不连续涂层与单独涂覆银的样品相比提供显著改善的抑制区,如图8所示。另外,其与单独涂覆三氯生的具有类似不连续微结构的网相比显示具有长期功效,如图6所示。
为了达到在装置表面提供进攻性速效和长程抗微生物功效与对细菌附着提供长效抑制相结合的目标,金属银和不连续形式的三氯生均为必需的。实际上,这是提供细菌附着的显著减少以及有效抑制区(分别如图4和图6所示)的唯一样品组合。然而,可使用其他长效抗微生物剂(包括但不限于:金属金和铜)代替银作为非吸收性植入物的第一共形抗微生物涂层。同样,可使用产生抑制区的其他不连续速效、长程抗微生物剂来代替三氯生,其包括但不限于:氯代己二烯、乙酸月桂酯、奥替尼啶等等。此外,应该指出的是,在装置表面处实现速效长程抗微生物效果与对细菌附着抑制相结合的理念也可采用单一抗微生物剂获得,其中所述单一抗微生物剂与缓慢吸收或甚至不吸收的聚合物混合,并且以植入物的底涂膜进行施用。可将包含与快速吸收的聚合物混合,或者单独甚至不与其他聚合物混合的抗微生物剂的后续顶部涂膜施用到底涂层上。优选地,可根据图1c和图1d中的示意图施用这些涂层。最优选地,根据图1c(基于上述同样原因)来最佳地施用这些涂层。
就由非吸收性和吸收性组件构成的植入物而言,具体地,例如,就具有附连至非吸收性组件的至少一个面的生物吸收性膜或织物的组织隔离疝网而言,可通过在吸收性膜本身内掺入速效吸收性抗微生物剂在非吸收性组件表面处实现进攻性速效和长程抗微生物效果与对细菌附着的抑制相结合。这种构造对于其中吸收性膜至少部分地包围或包封非吸收性组件的那些植入物可能尤其重要,如用于疝修复手术中的组织隔离网产品的情形。
实例3
按常规方式准备用于开放性肠切除外科手术的患者。将本发明的双层抗微生物涂层涂覆的外科网用作切口疝修复的植入物。按如下方式进行外科手术。患者带有必须通过开放性手术去除的大肠缺陷。位置准备:先经由穿过腹腔(其中切除大肠的一部分并且进行肠吻合术)的切口触及大肠。通过使用使附着性降低的疝网以及筋膜、表皮下和表皮闭合的常用技术来执行切口疝的闭合,所述疝网放置在腹膜内并且利用支持缝线进行固定以实现切口缺陷的无张力修复。
在成功完成修复手术之后,以下述时间间隔和方式来监测患者的感染。由于肠切除的固有特性,其中执行手术的区域可被肠排泄物污染。而且,在任何手术中均存在污染的可能性是已知的。对患者施用系统剂量的预防性抗生素,随后将其移至恢复室并停留4天。连续监测患者的生命体征并定期监测修复部位的发红、发炎和其他感染迹象。该患者经观察在手术后四天未见感染迹象。
本发明具有新型抗微生物涂层的医疗装置具有许多优点。这些优点包括装置抑制植入物的细菌定植的能力。装置在植入物周围创建在短时间内杀菌的区域的能力。植入物在长于几小时或几天的时期内抑制细菌定植的能力。植入物抑制所述植入物的细菌定植并同时在所述植入物周围创建在某个持续时间内杀菌的区域的能力。这些优点均全部得以实现,而所述装置的预定用途、其特定或独特功能却未被损害。
虽然本发明已通过其详细实施例得到了显示和描述,但本领域技术人员将理解,可对本发明作出形式上和细节上的各种变化而不背离受权利要求书保护的本发明的精神和范围。
Claims (21)
1.一种医疗装置,包括:
具有表面的非吸收性结构;
位于所述表面的至少一部分上的第一抗微生物涂层,所述第一抗微生物涂层具有涂层表面并且包含第一抗微生物剂;以及
包含第二抗微生物剂的第二不连续聚合物涂层,其中所述第二涂层施用到所述第一抗微生物涂层的涂层表面的至少一部分上,并且其中所述第二不连续涂层具有微结构,
其中所述第二不连续抗微生物涂层包括分立小滴,其中所述分立小滴直径为0.1至20微米,相邻的小滴之间的距离为1微米至20微米,暴露面积为第一涂层面积的10%至90%;或者所述不连续涂层包括具有多个孔的涂层,使得这些孔暴露所述下面第一涂层的区域,其中各个孔的面积为1微米2至400微米2,所述孔的总面积为下面第一涂层的1%至90%。
2.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述第二涂层的微结构与细菌的微结构基本上等同。
3.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述第二聚合物不连续涂层包括微结构,所述微结构不阻止细菌或其他微生物在所述细菌或微生物的长度的至少一部分上与所述第一抗微生物涂层直接接触。
4.根据权利要求3所述的医疗装置,其中所述第二不连续聚合物涂层的平均表面积小于约400um^2。
5.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述第一抗微生物涂层在植入后超过约14天的持续时间内对细菌附着提供长效抑制。
6.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述第二不连续聚合物涂层中的所述抗微生物剂在体内从其聚合物涂层快速释放,从而提供速效和长程的抗微生物效果或对细菌的抑制区。
7.根据权利要求1所述的装置,其中所述第二不连续涂层包含生物吸收性聚合物。
8.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述装置包括具有丝和纤维的网。
9.根据权利要求8所述的医疗装置,其中所述第一抗微生物涂层提供所述丝和纤维的基本连续覆盖。
10.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述固化小滴在所述第一涂层表面上的表面覆盖百分比范围为约1%至70%。
11.根据权利要求1所述的装置,其中所述第一抗微生物涂层包含抗微生物金属。
12.根据权利要求11所述的装置,其中所述抗微生物金属包括银或银合金。
13.根据权利要求1所述的装置,其中所述第一和第二抗微生物剂相同,并且其中所述抗微生物剂从所述第二不连续层的释放速率快于所述抗微生物剂从所述第一抗微生物涂层的释放速率。
14.根据权利要求7所述的装置,其中所述不连续聚合物涂层包含选自PLA/PGA和PCL/PGA共聚物的生物吸收性聚合物。
15.根据权利要求1所述的装置,其中所述第二抗微生物剂选自三氯生、氯己定、LAE、AgI和奥替尼啶。
16.根据权利要求1所述的装置,其中所述不连续第二层包括微结构,所述微结构包括具有基本几何形状的分立部分。
17.根据权利要求1所述的装置,其中所述分立部分具有选自半球形、圆盘形、立方体、圆柱体、纤维、锥体、不规则三维形状等,以及它们的组合的基本几何形状。
18.根据权利要求1所述的涂层,其中所述第二不连续涂层通过选自喷涂、印刷和浸涂的涂覆方法施用。
19.根据权利要求1所述的医疗装置,其中所述第一涂层具有第一厚度,所述第二涂层具有第二厚度。
20.具有表面的非吸收性结构、位于所述表面的至少一部分上的第一抗微生物涂层和包含第二抗微生物剂的第二不连续聚合物涂层在制备医疗装置中的用途,所述医疗装置用于一种进行外科修复手术的方法,其中所述第一抗微生物涂层具有涂层表面并且包含第一抗微生物剂,所述第二涂层施用到所述第一抗微生物涂层的涂层表面的至少一部分上,所述第二不连续涂层具有微结构,所述方法包括将所述医疗装置附连至体腔内的组织缺陷以有效地修复所述组织缺陷,
其中所述第二不连续抗微生物涂层包括分立小滴,其中所述分立小滴直径为0.1至20微米,相邻的小滴之间的距离为1微米至20微米,暴露面积为第一涂层面积的10%至90%;或者所述不连续涂层包括具有多个孔的涂层,使得这些孔暴露所述下面第一涂层的区域,其中各个孔的面积为1微米2至400微米2,所述孔的总面积为下面第一涂层的1%至90%。
21.一种制备具有抗微生物涂层的医疗装置的方法,包括:
提供包括具有表面的非吸收性结构的医疗装置;
将第一抗微生物涂层施用到所述表面的至少一部分上,所述第一抗微生物涂层具有涂层表面并且包含第一抗微生物剂;以及
施用包含第二抗微生物剂的第二聚合物涂层,其中所述第二涂层施用到所述第一抗微生物涂层的涂层表面的至少一部分上,使得所述第二涂层具有不连续的微结构,
其中所述第二不连续抗微生物涂层包括分立小滴,其中所述分立小滴直径为0.1至20微米,相邻的小滴之间的距离为1微米至20微米,暴露面积为第一涂层面积的10%至90%;或者所述不连续涂层包括具有多个孔的涂层,使得这些孔暴露所述下面第一涂层的区域,其中各个孔的面积为1微米2至400微米2,所述孔的总面积为下面第一涂层的1%至90%。
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