BR112012010038B1

BR112012010038B1 - revestimentos microbicidas com microestrutura preferencial para dispositivos médicos

Info

Publication number: BR112012010038B1
Application number: BR112012010038-6A
Authority: BR
Inventors: Frank Cichocki; Michael (Jake) Hamilton; Xintian Ming
Original assignee: Ethicon, Inc
Priority date: 2009-10-28
Filing date: 2010-10-26
Publication date: 2018-11-06
Also published as: AU2010315564B2; JP5805650B2; JP2013509249A; WO2011056530A1; AU2010315564A1; BR112012010038A2; CA2778811C; EP2493524A1; CA2778811A1; EP2493524B1; US20110098724A1; US8808724B2; CN102639164A; CN107029292A; RU2012121827A

Abstract

dispositivo médicos tendo revestimento antimicrobianos com microestrutura preferencial. dispositivos médicos tendo revestimento antimicrobiano. o dispositivo tem uma primeira camada de revestimento tendo um agente antimicrobiano sobre pelo menos parte das superfícies externas do dispositivo. o primeiro revestimento tem uma superfície externa. há um segundo revestimento polimérico descontínuo contendo um agente antimicrobiano, que está no topo de e cobre parte da superfície externa do primeiro revestimento. o segundo revestimento descontínuo tem uma microestrutura.

Description

(54) Título: REVESTIMENTOS MICROBICIDAS COM MICROESTRUTURA PREFERENCIAL PARA DISPOSITIVOS MÉDICOS (51) IntCI.: A61L 31/08; A61L 31/10; A61L 17/00; A61L 27/30; A61L 27/34.

(30) Prioridade Unionista: 28/10/2009 US 12/607,556.

(73) Titular(es): ETHICON, INC.

(72) Inventorfes): FRANK C1CHOCKI; MICHAEL (JAKE) HAMILTON; XINTIAN MING.

(86) Pedido PCT: PCT US2010054018 de 26/10/2010 (87) Publicação PCT: WO 201W56530 de 12/05/2011 (85) Data do Início da Fase Nacional: 27/04/2012 (57) Resumo: DISPOSITIVO MÉDICOS TENDO REVESTIMENTO ANTIMICROBIANOS COM MICROESTRUTURA PREFERENCIAL. Dispositivos médicos tendo revestimento antimicrobiano. O dispositivo tem uma primeira camada de revestimento tendo um agente antimicrobiano sobre pelo menos parte das superfícies externas do dispositivo. O primeiro revestimento tem uma superfície Externa. Há um segundo revestimento polimérico descontínuo contendo um agente antimicrobiano, que está no topo de e cobre parte da superfície externa do primeiro revestimento. O segundo revestimento descontínuo tem uma microestrutura.

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para REVESTIMENTOS MICROBÍCIDAS COM MICROESTRUTURA PREFERENCIAL PARA DISPOSITIVOS MÉDICOS.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a dispositivos médicos tendo revestimentos microbícidas, mais particularmente, dispositivos médicos tendo revestimentos microbícidas úteis como implantes cirúrgicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os polímeros biocompatíveis não absorvíveis desempenham um papel valioso no tratamento cirúrgico e no cuidado médico de pacientes com uma variedade de queixas. Mais comumente, os polímeros biocompatíveis não absorvíveis são usados em uma variedade de dispositivos médicos incluindo suturas e redes prostéticas para reparo de hérnia e do revestimento pélvico inferior, sendo que pelo menos uma porção desses dispositivos permanece no corpo para proporcionar o reforço permanente necessário ao tecido. As redes cirúrgicas têm, de fato, se tornado um padrão de tratamento em caso de procedimentos para reparo de hérnia e reparo do revestimento pélvico inferior, proporcionando a resistência e estrutura necessárias para reforçar tecidos comprometidos, resultando em um reparo permanente e livre de tensão do defeito anatômico. Voltando para o fechamento de ferida cirúrgica, certas suturas por monofilamentos e tranças compreendem polímeros biocompatíveis não absorvíveis e são comumente usadas para proporcionar a fixação permanente de anastomose de vaso sanguíneo, reparo à válvula cardíaca e usos ortopédicos inclusive reparo ao tendão e fechamento de tecido profundo, entre outros usos e aplicações convencionais.

Assim como em todos os procedimentos cirúrgicos, as feridas cirúrgicas que incorporam reforços de polímero não absorvível, tais como suturas ou redes, podem ser propensas à infecção. Além disso, já se sabe há bastante tempo que materiais de implante não absorvíveis, embora fornecidos para uso em estado esterilizado, podem servir como um nido de infecção ao oferecer um substrato para a adesão de bactérias, colonização e formação de biofilme. Biofilmes desse tipo, uma vez estabelecidos, podem ser extrema2/20 mente resistentes ao tratamento com antibióticos convencionais e disponíveis, e podem se tornar uma ameaça à vida ou podem, em vez disso, resultar, a longo prazo, em sofrimento prolongado para o paciente afligido. Feridas cirúrgicas infeccionadas que resistiram ao tratamento com antibióticos são comumente reoperadas para acessar e remover materiais de implante não absorvíveis e conter a infecção antes que um novo prostético seja implantado a fim de permitir que o processo de cura comece novamente. Esses procedimentos requerem, com frequência, permanência prolongada no hospital, com custos substanciais e sofrimento considerável para o paciente bem como com os riscos que acompanham qualquer procedimento cirúrgico.

Os agentes microbicidas atualmente usados nos polímeros bioabsorvíveis podem ser insuficientes para os implantes de polímero não absorvível. Embora se acredite que a formação de biofilme em polímeros bioabsorvíveis pode ocorrer também em menor grau, devido à natureza temporária do substrato de polímero absorvível que serve de suporte à fixação de bactérias, essas infecções são mais fáceis de tratar e a remoção final dos implantes de polímeros bioabsorvíveis é raramente necessária já que eles metabolizam naturalmente e deixam o corpo com o tempo. Como tal, um agente microbicida a curto prazo que permanece ativo em uma duração que vai de horas a dias pode ser mais aceitável como solução profilática para os implantes absorvíveis.

Em comparação, com os implantes não absorvíveis, se a contaminação por bactérias sobrevivesse a um agente microbicida de curta ação inicial, ela tenderia a progredir e crescer sem impedimentos com o uso das superfícies dos implantes não absorvíveis como substrato de fixação. Em tais casos, observa-se que os pacientes, quando examinados pelos médicos várias semanas ou vários meses após a cirurgia, têm indicações de infecção. Já foi até proposto que a fonte inicial dessa infecção não era provavelmente encontrada durante o procedimento cirúrgico nesses casos, mas, em vez disso, era introduzida sistemicamente através do sistema circulatório durante um evento posterior. Nesses cenários, um agente microbicida a curto prazo projetado para inibir a multiplicação de bactérias e introduzido durante a ci3/20 rurgia, pode ser ineficiente.

Como tal, em adição ao efeito microbicida potente mas de curta ação que pode ser usado para os implantes poliméricos bioabsorvíveis, os implantes não absorvíveis podem exigir a ação de uma eficácia duradoura contra a colonização por bactérias e contra a formação de biofilme em suas superfícies.

O uso da combinação de dispositivos médicos que consiste tanto de componentes poliméricos bioabsorvíveis quanto de não absorvíveis está crescendo nas artes médicas. Em particular, as redes de hérnia que incorporam um filme ou tecido bioabsorvível em pelo menos um lado podem ser usadas para inibir a formação de adesões de tecido conjuntivo entre os órgãos internos e a superfície da rede implantada. Já que se sabe que adesões de tecido conjuntivo resultam em complicações múltiplas, inclusive dor a longo prazo, redução na mobilidade do paciente e dificuldade para o cirugião caso futuras operações sejam necessárias, essa combinação de produtos satisfaz uma necessidade importante. Entretanto, quando se consideram as infecções nos locais de operação, o agente microbicida que pode se adequar mais ao componente bioabsorvível pode não se adequar mais ao componente não bioabsorvível. Para o componente não bioabsorvível, uma superfície antimicrobiana duradoura ou mesmo permanente é desejável por todas as razões descritas anteriormente. Entretanto, para o componente bioabsorvível, pode ser importante que o agente microbicida seja também bioabsorvível e, de preferência, absorvível em uma taxa igual ou superior à taxa de absorção ou à taxa de degradação do polímero bioabsorvível. No caso de dispositivos com rede de hérnia, o tecido que separa a camada bioabsorvível da rede pode ser absorvido de modo bastante rápido. Por exemplo, o tecido que separa materiais como celulose regenerada por oxigênio pode ser absorvido e/ou sofrer degradação dentro de duas semanas ou menos. Para essas combinações de produtos, existe a necessidade de um agente microbicida de ação rápida e absorção rápida em combinação com um agente microbicida de longa duração para a proteção das superfícies de uma rede subjacente não absorvível.

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Até esta data, a combinação tanto de um agente microbicida de difusão rápida, que pode oferecer um ataque ofensivo inicial contra as bactérias que penetraram na ferida durante o procedimento cirúrgico, quanto de um agente microbicida que proporciona uma inibição de longa duração contra a colonização por bactérias na superfície de um implante, ainda não foi apresentada. Tampouco foram apresentadas microestruturas singulares de tais revestimentos combinatórios que ofereçam agentes microbicidas que agem efetiva e simultaneamente desde o momento da implantação, ao mesmo tempo que permitem que pelo menos um agente microbicida de longa duração permaneça fixado às superfícies do dispositivo médico a fim de evitar fixação de bactérias a longo prazo. Além disso, o uso de agentes microbicidas de ação rápida e amplo alcance (que produzem uma ampla zona de inibição) no componente bioabsorvível da combinação de implantes juntamente com agentes microbicidas de duração prolongada que oferecem proteção a longo prazo contra a colonização das superfícies do componente não bioabsorvível do implante, ainda não foi descrito ou apresentado.

Portanto, existe a necessidade contínua, nesta técnica, de revestimentos microbicidas inovadores para os dispositivos médicos implantáveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Consequentemente, apresentam-se, agora, dispositivos médicos inovadores que têm revestimentos microbicidas inovadores. Os dispositivos médicos têm uma estrutura não absorvível com uma superfície. Um primeiro revestimento microbicida é contido em pelo menos parte da superfície da estrutura não absorvível, o primeiro revestimento microbicida tem uma superfície de revestimento e consiste de ou contém um primeiro agente microbicida, há um segundo revestimento polimérico descontínuo que consiste de ou contém um segundo agente microbicida. O segundo revestimento é aplicado sobre pelo menos parte da superfície do primeiro revestimento microbicida. O segundo revestimento descontínuo tem uma microestrutura.

Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de um paciente com o uso dos dispositivos médicos revestidos da

5/20 presente invenção, descritos anteriormente.

Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para a fabricação de um dispositivo médico que tem um revestimento microbicida.

Esses e outros aspectos e vantagens da presente invenção ficarão mais aparentes a partir da seguinte descrição e dos desenhos em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As figuras 1a-d são representações esquemáticas da microestrutura de vários revestimentos microbicidas.

A figura 2 é um gráfico da contagem de bactérias fixadas (unidades formadoras de colônia ou UFC) em função da espessura do revestimento de prata.

A figura 3 é uma micrografia eletrônica por varredura da combinação de revestimento microbicida (triclosan mais prata) esquematicamente representada na Figura 1c.

Afigura4 é um gráfico mostrando uma comparação da contagem das bactérias fixadas (UFCs) em relação às amostras de rede implantável revestida com a combinação antimicrobiana de triclosan mais prata que têm microestruturas variadas.

As figuras 5a e 5b são representações esquemáticas das bactérias fixadas às superfícies antimicrobíanas com microestruturas diferentes.

A figura 6 é um gráfico mostrando a eficácia a longo prazo da redução log da fixação da rede revestida com a combinação de triclosan e prata em comparação com a rede revestida apenas com triclosan de microestrutura similar.

A figura 7 é uma representação esquemática de uma rede de separação de tecido em que a seção não absorvível é revestida com uma camada de revestimento que tem um agente microbicida de longa duração e um agente microbicida de ação rápida, e a seção bioabsorvível é revestida com uma camada de revestimento que tem o agente microbicida de ação rápida ou, em outras palavras, contém o agente microbicida de ação rápida.

A figura 8 é um gráfico mostrando a zona de inibição contra S.

6/20 aureus da rede revestida com prata e da rede de combinação de prata mais triclosan com microestrutura.

DESCRIÇÃO DETALHADA

As microestruturas dos revestimentos microbicidas da presente invenção oferecem inibição a longo prazo contra a fixação de bactérias na superfície da porção não absorvível ou estrutura do implante com pelo menos um agente microbicida, ao mesmo tempo em que oferece uma liberação difusiva do agente microbicida de alcance mais amplo a fim de exterminar as bactérias a certa distância da superfície da porção não absorvível do implante. Desta forma, uma abordagem tanto ofensiva quanto defensiva à potenciação das bactérias pode ser alcançada com proteção contra a fixação de bactérias na superfície do dispositivo fornecida pelo primeiro agente microbicida, e um ataque de amplo alcance contra as bactérias a certa distância da superfície do dispositivo fornecido pela liberação do segundo agente microbicida.

Em particular, descreve-se o uso de metais microbicidas em combinação com revestimentos poliméricos bioabsorvíveis que têm agentes microbicidas. Usa-se o metal microbicida como um primeiro revestimento ou revestimento de base em pelo menos parte das superfícies da porção não absorvível ou estrutura dos implantes. Aplica-se o segundo revestimento bioabsorvívef que tem um segundo agente microbicida a pelo menos uma porção da superfície do primeiro revestimento metálico microbicida. O segundo agente microbicida de longo alcance pode ser combinado com um polímero absorvível adicional para facilitar o processamento, fixação ao implante e controle da taxa de liberação a partir do implante. Em uma modalidade alternativa, quando um dispositivo consiste de componentes ou estruturas tanto absorvíveis quanto não absorvíveis, o segundo agente microbicida de longo alcance pode ser incorporado em toda a matriz ou sobre a superfície do componente absorvível do dispositivo implantável.

O termo microestrutura, para uso na presente invenção, é definido de modo a ter seu significado convencional, por exemplo, a estrutura microscópica de um material que inclui limites de fase, orientações, escala de tamanho e moforlogia de superfície.

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Os termos de ação rápida e de amplo alcance, em relação ao agente microbicida, são definidos de modo a significar um agente microbicida que se espalha rapidamente e fornece inibição contra a multiplicação de bactérias em termos de horas até dias, exibindo uma larga zona de inibição em que a multiplicação de bactérias é impedida.

Os termos de duração prolongada e de curto alcance, em relação ao agente microbicida, são definidos de modo a significar um agente microbicida que se espalha vagarosamente e fornece inibição contra a multiplicação de bactérias em termos de dias até semanas, exibindo uma profunda redução logarítmica contra a fixação de bactérias à superfície mesmo sem exibir uma zona de inibição.

O termo polímero bioabsorvível, como aqui definido, destina-se a significar um polímero biodegradável ou bioabsorvível que sofre degradação ou é absorvido quando em contato com tecidos e/ou fluidos corporais. Por exemplo, os polímeros que sofrem biodegradação por meio de uma reação de hidrólise.

Os dispositivos médicos que podem ser revestidos com revestimentos inovadores de duas camadas da presente invenção incluem quaisquer dispositivos médicos convencionais e equivalentes dos mesmos. Dispositivos desse tipo apresentam, tipicamente, uma estrutura. Exemplos de dispositivos incluem, mas não se limitam a, dispositivos que são implantados ou permanecem no corpo ou no tecido corporal como redes cirúrgicas, suturas cirúrgicas, implantes ortopédicos, ancoragens ósseas, pinos ou parafusos, vasos prostéticos, válvulas cardíacas, marcapassos e similares. Uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção envolve aplicar os revestimentos de duas camadas da presente invenção às redes cirúrgicas implantáveis que são usadas em vários procedimentos cirúrgicos, inclusive, por exemplo, procedimentos de reparo de hérnia. Os dispositivos de reparo de hérnia consistirão, de preferência, tanto de um componente não absorvível quanto de um componente absorvível.

A primeira camada de revestimento deverá ser, de preferência, aplicada a substancialmente todas as superfícies externas do componente

8/20 não absorvível. Entretanto, se desejado, a primeira camada de revestimento pode ser aplicada apenas a partes das seções das superfícies externas do componente não absorvível. O componente não absorvível deverá ser produzido, tipicamente, a partir de materiais biocompatíveis convencionais, inclusive de polímeros biocompatíveis como polipropileno, polietíleno, poliéster, tereftalato de polietíleno, fluoreto de polivinilideno (PVDF), politetraflúor etileno e similares. Se desejado, o componente não bioabsorvível pode ser produzido a partir de outros materiais biocompatíveis convencionais, inclusive de ligas metálicas, cerâmicas, compósitos, etc., e similares.

A primeira camada de revestimento deverá consistir de um metal ou liga metálica, ou os conterá. Exemplos de metais e ligas metálicas que podem ser usados na prática da presente invenção incluem, mas não se limitam a, prata, ligas de prata, cobre, ligas de cobre, ouro, ligas de ouro, zinco, ligas de zinco, selênio e similares. Se desejado, é possível que a primeira camada de revestimento seja um revestimento de polímero biocompatível que contém tais ligas metálicas. Revestimentos adequados de polímero deverão incluir poliésteres e copolímeros de poliéster, PVP, polietíleno glicóis e similares bem como combinações dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial, aplica-se o metal a pelo menos uma porção das superfícies do componente não absorvível por meio de processos conhecidos que incluem deposição física de vapor, deposição química de vapor, galvanoplastía e similares. A quantidade de metal presente deverá ser suficiente para efetivamente revestir as superfícies irregulares do implante, produzindo um filme contínuo, e para proporcionar o efeito microbicida de longa duração e de curto alcance, conforme descrito anteriormente. A espessura do primeiro revestimento deverá ser suficiente para efetiva e uniformemente cobrir as fibras e superfícies subjacentes do implante. A espessura do revestimento deverá variar, tipicamente, de cerca de 20 nm a cerca de 1000 nm; mais tipicamente, de cerca de 20 nm a cerca de 500 nm; e, de preferência, de cerca de 50 nm a cerca de 400 nm. Quando se usa um revestimento polimérico para o primeiro revestimento, processos convencionais de revestimento podem ser usados de modo similar, inclusive aspersão, imersão, escovação e similares.

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A espessura do revestimento polimérico deverá ser suficiente para proporcionar o efeito microbicida desejado e suficiente para proporcionar cobertura eficaz para a superfície.

Conforme mencionado anteriormente e em adição a isso, os métodos que podem ser usados para aplicar o primeiro revestimento metálico aos dispositivos médicos da presente invenção incluem deposição física de vapor, deposição química de vapor, implantação de íon, galvanoplastia ou combinações dos mesmos.

O segundo revestimento que é aplicado aos dispositivos médicos da presente invenção é, de preferência, um revestimento polimérico que contém um agente ou agentes microbicidas. O revestimento polimérico deverá consistir de um polímero convencional biocompatível, biodegradável ou bioabsorvível incluindo polímeros convencionais biodegradáveis tais como poliésteres e copolímeros de poliéster, PVP ou polietileno glicóis. Os polímeros biodegradáveis ou bioabsorvíveis deverão incluir lactídeos, glicólides, ácido polilático, ácido poliglicólico, policaprolatona, polidioxanona e copolímeros bem como combinações dos mesmos, assim como seus equivalentes. Os agentes microbicidas que podem ser incorporados ao segundo revestimento incluem agentes microbicidas convencionais, inclusive LAE, clorexidina, octentidína, triclosan e poliexametileno biguanida (PHMB) e similares. Uma quantidade suficiente do agente microbicida selecionado deverá ser incorporada ao segundo revestimento a fim de efetivamente produzir uma zona de inibição que se estende por pelo menos 1 mm da circunferência do implante, sendo que estabelece-se uma potenciação da inibição de bactérias para uma duração de pelo menos um dia. A quantidade deverá variar a depender da fórmula química e das características do agente microbicida, mas, tipicamente, as quantidades deverão estar na faixa de cerca de 100 a cerca de 10.000 ppm; mais tipicamente, de cerca de 500 a cerca de 5.000 ppm; e, de preferência, de cerca de 1.000 a cerca de 3.000 ppm.

Quando aplicado sobre a superfície externa do primeiro revestimento, o segundo revestimento deverá ser aplicado de tal maneira que tenha uma microestrutura descontínua. Essa microestrutura descontínua deverá

10/20 fornecer aberturas suficientes para que uma porcentagem da área superficial do primeiro revestimento seja exposta. A área do primeiro revestimento que é exposta deverá ser suficiente para, efetivamente, inibir a fixação de bactérias e a colonização da superfície do dispositivo. Tipicamente, a área exposta deverá ser de cerca de 10% a cerca de 90% da área do primeiro revestimento; mais tipicamente, de cerca de 25% a cerca de 90%; e, mais tipicamente, de cerca de 50 a cerca de 90%.

As microestruturas descontínuas que podem ser usadas no segundo revestimento da presente invenção incluem gotículas distintas que formam ilhas, seções ou áreas de revestimento na ordem de 0,1 a 20 um de diâmetro. Uma mícroestrutura particularmente preferencial deverá ter o segundo revestimento aplicado sob a forma de gotículas distintas para formar configurações substancialmente hemisféricas na ordem de 0,1 a 20 um de diâmetro. As gotículas ou ilhas deverão, de preferência, ter uma configuração circular, hemisférica ou em formato de disco mediante a aplicação, embora possam ter outras configurações incluindo as de ovais substancialmente alongados, esferas, hastes, pirâmides, discos, cilindros e fibras bem como outras configurações de geometria tridimensional e similares, ou formas irregulares tridimensionais. As gotículas deverão, durante a aplicação, ter um tamanho de cerca de 0,1 a cerca de 20 um de diâmetro. É preferível que as gotículas ou ilhas de revestimento adjacentes sejam separadas por uma distância suficientemente efetiva para permitir a formação da segunda camada descontínua e permitir uma exposição suficiente da superfície do revestimento subjacente para proporcionar uma quantidade eficaz de agente microbicida produzido a partir da primeira camada quando em contato com algum fluido corpóreo. Tipicamente, essa distância deverá ser de cerca de 1 mícron a cerca de 20 mícrons; mais tipicamente, de cerca de 1 mícron a cerca de 10 mícrons; e, de preferência, de cerca de 1 mícron a cerca de 2 mícrons. Embora não seja preferível (e não seja ilustrado), o revestimento superior ou segundo revestimento pode ter uma mícroestrutura que se encontra sob a forma de um revestimento contínuo que tem poros abertos que expõem o primeiro revestimento ou revestimento de base subjacente. Os poros deverão

11/20 ter uma área suficientemente eficaz para permitir a formação da microestrutura descontínua da segunda camada de revestimento e permitir que uma quantidade eficaz da área do primeiro revestimento subjacente seja exposta a fim de proporcionar que uma quantidade eficaz de agente microbicida esteja disponível junto à primeira camada quando em contato com algum fluido corpóreo.

Tipicamente, a área de cada poro deverá ser de cerca de 1 mícron² a cerca de 4 mícrons²; mais tipicamente, de cerca de 1 mícron² a cerca de 100 mícrons²; e, de preferência, de cerca de 1 mícron² a cerca de 400 mícrons². A área total dos poros deverá ser de cerca de 1% a cerca de 90% do primeiro revestimento subjacente; mais tipicamente, de cerca de 10% a cerca de 50%; e, de preferência, de cerca de 15% a cerca de 30%.

A espessura do segundo revestimento deverá ser suficiente para efetivamente conter e disponibilizar uma dose potente do segundo agente microbicida ao mesmo tempo em que não inibe as características de manuseio do prostético. Tipicamente, a espessura do revestimento deverá ser de cerca de 20 um ou menos, embora revestimentos mais espessos possam ser usados a depender de características tais como natureza e tipo dos materiais de substrato, a construção do dispositivo, o tipo do primeiro revestimento usado, etc.

O segundo revestimento pode ser aplicado em uma variedade de maneiras convencionais a fim de se obter um revestimento descontínuo que tenha a microestrutura e espessura desejadas. Tais métodos incluem os seguintes: revestimento por microaspersão (como pode ser realizado com unidades de aspersão de revestimento convencionalmente disponíveis), aspersão por jato de tinta, processos de estampagem, revestimento por aspersão eletrostática, etc.

Agora com referência às figuras 1A-D, uma fibra 10 de um dispositivo de rede é ilustrada. Conforme visto na figura 1A, observa-se que a fibra 10 apresenta uma superfície externa 11. Observa-se que a fibra 10 apresenta uma primeira camada de revestimento microbicida ou camada de revestimento de base 20 sobre a superfície externa 11. Observa-se que a

12/20 primeira camada de revestimento microbicida 20 apresenta uma superfície externa 21. Observa-se que a fibra 10 da figura 1B apresenta a segunda camada de revestimento 30 aplicada diretamente à superfície 11 da fibra 10 (isto é, o primeiro revestimento 20 não se encontra presente), de forma tal que o segundo revestimento tem uma microestrutura de microestruturas distintas e descontínuas 31. Agora com referência à figura 1c, observa-se que a fibra 10 apresenta o primeiro revestimento 20 aplicado à superfície 11, e o segundo revestimento descontínuo 30 aplicado à superfície 21 que tem uma microestrutura de estruturas ou gotículas distintas e descontínuas 31. A figura 1d ilustra uma fibra 10 que tem um primeiro revestimento 20 aplicado sobre a superfície 11 e um segundo revestimento 40 aplicado sobre a superfície 21 que não é descontínua, de modo tal que nenhuma parte da superfície 21 é exposta. As figuras 5a e 5b são ilustrações de superfícies revestidas de fibra que têm bactérias a elas fixadas. Essas figuras são adicionalmente descritas mais abaixo neste documento.

Os dispositivos médicos revestidos da presente invenção podem ser usados em uma variedade de procedimentos cirúrgicos convencionais e seus equivalentes. Os procedimentos incluem, mas não se limitam a, reparo de hérnia, substituição de articulação, ligações, reconstrução facial, aumento do volume dos seios e similares.

Os exemplos a seguir são ilustrativos dos princípios e da prática da presente invenção.

Descrição da avaliação da eficácia antimicrobiana:

1. Teste da redução da fixação de bactérias

A fixação de bactérias é a primeira etapa para a formação de biofilme e, por conseguinte, de infecção. Avaliar um protótipo de rede quanto à fixação de bactérias in vitro pode fornecer uma indicação relativamente direta da propriedade de resistência a biofilme da rede. Realizou-se o teste de fixação in vitro em meio SST que contém 20% de soro de novilha recém nascida (soro de feto de novilha desativado por calor, esterilizado por filtragem, lote número 057K8416), 10% de CTS (caldo triptcaseína de soja) e 70% de solução salina. O meio foi inoculado com S. aureus ATCC 6538 a cerca de

13/20 x 10e6 UFC/ml e foi incubado em um agitador de incubador (12400, New Brunswick, NJ, EUA) com rotação de 60 rpm durante 24 h a 37°C. Após a incubação, lavou-se a amostra de rede a fim de remover as células não fixadas. As bactérias colonizadas foram removidas e homogeneizadas por sonicação e foram numeradas por métodos que usam placa de ágar com um Tween 80 contendo ágar tripticase de soja (ATS) (2,5 mL/L) e lecitina (0,35 g/L). Usou-se um meio de diluição e laminação que continha agentes neutralizantes a fim de eliminar a passagem de qualquer efeito resultante dos agentes microbicidas no revestimento. As placas foram incubadas a 37°C durante 24 horas. Determinou-se o número de organismos viáveis fixados através da contagem na placa. O número foi relatado como UFC/rede. Definiu-se a redução log da fixação de bactérias como Log UFC da rede de controle - log UFC da rede tratada. Para se determinar a eficácia a longo prazo, amostras de rede foram encharcadas com solução salina estéril a 37°C durante um período determinado de tempo e, então, submetidas ao teste de fixação.

2. Teste da zona de inibição

Um teste de zona de inibição mede a eficácia de alcance amplo de um componente microbicida que produz eficácia rápida e potente. Nesse teste, bactérias de teste são inoculadas por aspersão na superfície de placas de ATS (ágar tripticase de soja) a cerca de 5 logUFC/placa. Colocou-se o artigo de teste sobre a superfície da placa inoculada com a ajuda de instrumentos esterilizados. As placas foram incubadas a 37°C durante 24 a 48 h. Uma zona claramente sem multiplicação de bactérias ao redor dos artigos de teste foi identificada como zona de inibição e foi definida como a distância média em mm da borda do artigo de teste até a borda da zona de inibição. Exemplo 1

Revestimentos microbicidas foram aplicados a uma rede de reparo de hérnia compreendendo uma pluralidade de fibras tecidas de polipropileno e comercializados sob o nome de Prolene Soft Mesh™ (PSM), pela Ethicon Inc., de Somerville, NJ, EUA. As superfícies das fibras de polipropileno que compreendem a PSM receberam prímeiramente um revestimento de

14/20 prata sob forma metálica por meio de um processo de deposição física de vapor chamado de revestimento por bombardeamento iônico. Variou-se a duração do processo de deposição a fim de se produzirem revestimentos de prata metálica sobre as fibras de rede com uma variedade de espessuras de cerca de aproximadamente 6 nm a cerca de 60 nm. Uma representação esquemática da seção transversal de um revestimento de prata, 20, sobre fibra de polipropileno, 10, é mostrada na figura 1a. Para medir a espessura dos revestimentos, lâminas de vidro parcialmente cobertas com uma fita removível foram revestidas com bombardeamento iônico ao longo do lado das amostras de rede. No término do processo de bombardeamento iônico, removeu-se a fita da lâmina de vidro e usou-se um perfilômetro para medir a espessura de ressalto da prata na lâmina. Esta abordagem foi particularmente eficaz para se fazer uma estimativa da espessura do filme de prata na ordem de 60 nm ou superior. Estabeleceu-se uma correlação entre espessura de filme e duração do revestimento por bombardeamento iônico a partir desses testes a fim de se estimar uma espessura de filme inferior a 60 nm. A fim de compreender a eficácia apenas dos revestimentos de prata antes de combiná-los com outros agentes microbicidas, as redes foram testadas quanto à redução log da fixação de bactérias e quanto à zona de inibição de acordo com os procedimentos descritos anteriormente. Apresentam-se, na figura 2, os resultados, em função da espessura estimada de filme, para as amostras de rede expostas a S. aureus. Alcançou-se cerca de 3 log de redução da fixação de bactérias numa espessura de filme de prata de apenas ~6 nm enquanto que se alcançou 4 log de redução da fixação de bactérias numa espessura de filme de ~ 60 nm.

Exemplo 2

Aplicou-se um segundo agente microbicida às amostras de Prolene Soft Mesh revestidas com prata e produzidas conforme descrito no exemplo 1. Combinou-se o triclosan com um copolímero de polilactida-g!icolida compreendendo 65% de lactídeo e 35% de glicolida, PLA/PGA 65/35. Para facilitar o processamento e o controle da microestrutura, cerca de 2,0%, em peso, de triclosan foram combinados com cerca de 4,5%, em peso,

15/20 de resina de copolímero de PLA/PGA em um solvente de acetato de etila. Essa solução foi, então, aplicada como revestimento sobre a rede com o uso de um equipamento automatizado de microaspersão produzido pela Asymtek (uma companhia da Nordson, de Amhesrt, Ohio, E.U.A.). Pesaram-se as amostras de rede antes e depois da aplicação dos revestimentos por aspersão a fim de se determinar a concentração do triclosan no filme. A concentração do triclosan para as amostras produzidas neste estudo foi mantida entre aproximadamente cerca de 700 e cerca de 900 ppm. Mediante a variação dos parâmetros de processo do dispositivo de aplicação de revestimento por microaspiração e da razão de formulação do triclosan em relação à solução de copolímero, a microestrutura do revestimento de triclosan-copolímero foi ajustada. As microestruturas produzidas foram caracterizadas como: 1) triclosan descontínuo, esquematicamente representada na figura 1b, em que gotículas 30 contendo triclosan descontínuo produzidas no processo de aspersão se solidificaram sobre o substrato de fibra de polipropileno 10, 2) prata mais triclosan descontínuo, esquematicamente representada na figura 1 c, em que gotículas 30 contendo triclosan descontínuo produzidas no processo de aspersão se solidificaram sobre o primeiro revestimento de prata metálica 20, e 3) prata mais triclosan contínuo em que um revestimento 40 contendo triclosan contínuo foi aplicado ao revestimento inferior de prata metálica. Um amostra por micrógrafo eletrônico de varredura do triclosan descontínuo revestido com prata é mostrada na figura 3. A mistura de copolímero de triclosan é claramente evidente como gotículas solidificadas sobre a superfície da fibra de propileno revestida com prata.

As amostras de rede descritas previamente foram testadas quanto à redução log da fixação de bactérias e quanto à zona de inibição pelos métodos descritos anteriormente. Nesse conjunto de amostras, estimou-se a espessura do filme de prata em cerca de 6 nm. Os resultados desse estudo são apresentados na figura 4. As amostras revestidas com um copolímero contendo apenas uma microestrutura descontínua de triclosan demonstraram 1,1 log de redução da fixação de bactérias. Inesperadamente,

16/20 amostras com um primeiro revestimento de prata metálica e um segundo revestimento de polímero contendo triclosan contínuo, apesar de terem 2 agentes microbicidas, tiveram desempenho semelhante com uma redução log da fixação de bactérias de 1. Entretanto, uma redução substancialmente maior na fixação de bactérias foi exibida pelas amostras de prata mais triclosan descontínuo, com uma redução log da fixação de bactérias de 2,3.

Representações esquemáticas das superfícies de fibras revestidas 11, com bactérias 50 fixadas, são mostradas nas figuras 5a e b. Na figura 5a, bactérias 50 tentam se fixar diretamente à camada de revestimento 40 com copolímero contendo triclosan contínuo. Nesse caso, a superfície 21 do primeiro revestimento inferior ou revestimento de base 20 com prata é mascarada pelo revestimento superior contendo agente microbicida (por exemplo, triclosan) contínuo 40 e, como tal, a prata (ou outro agente microbicida no revestimento 20) não pode inibira fixação de bactérias até que o revestimento superior de copolímero 40 comece a se decompor e a ser absorvido. Na figura 5b, o revestimento copolimérico 30 contendo triclosan é descontínuo (isto é, tem uma microestrutura descontínua) numa escala comparável à do tamanho das bactérias individuais 50. Assim, as bactérias 50 podem ser expostas tanto ao revestimento de base quanto ao agente microbicida (por exemplo, prata) e copolímero contendo triclosan, ao mesmo tempo. Isto é importante por várias razões. Primeiramente, nesse caso, a prata ou primeiro agente microbicida, enquanto que potencialmente de curto alcance, pode ser mais eficaz para reduzir a fixação de bactérias do que o ativo de triclosan (isto é, o agente microbicida no revestimento superior descontínuo). Com efeito, o fato de que a amostra de prata mais triclosan descontínuo teve melhor desempenho do que a amostra de prata mais triclosan contínuo no teste de fixação de bactérias apresentado na figura 4, dá apoio a essa premissa. Em segundo lugar, a fase de triclosan é temporária e pode, em pouco tempo, escapar do revestimento copolimérico antes que o próprio revestimento copolimérico seja absorvido. Nesse caso, a prata pode ser mascarada por um copolímero desprovido de agente microbicida e a multiplicação de bactérias pode ocorrer. Finalmente, os efeitos sinérgicos que

17/20 podem ser realizados pela combinação dos dois agentes microbícidas diferentes têm mais probabilidade de ocorrer no último caso, no qual o revestimento microbicida superior é descontínuo, já que essa microestrutura possibilita a liberação simultânea tanto de prata quanto de triclosan.

É importante notar que, enquanto a redução na fixação de bactérias à superfície do implante é vital e certamente um objetivo desta invenção, também se propõe que uma ação antimicrobiana ofensiva, de longa duração e de amplo alcance mesmo fora da superfície do implante também é importante para a prevenção de infecção. O teste de zona de inibição e o teste da eficácia duradoura pela redução Ioga rítmica de fixação contra S. aureus foram usados para comparar a eficácia de longa duração e de amplo alcance das amostras de rede revestidas com triclosan, revestidas com prata e revestidas com prata mais triclosan. A figura 8 mostra a eficácia de amplo alcance da prata mais triclosan descontínuo em comparação com o alcance limitado da rede revestida com prata. A figura 6 mostra a eficácia a longo prazo da prata mais triclosan descontínuo em comparação com a rede revestida apenas com triclosan. O revestimento descontínuo de copolímero-triclosan forneceu uma melhora substancial da zona de inibição em comparação com a amostra revestida apenas com prata, conforme mostrado na figura 8. Além disso, exibiu uma eficácia a longo prazo, em comparação com a rede revestida apenas com triclosan, com uma microestrutura descontínua similar, conforme mostrado na figura 6.

A fim de alcançar o objetivo de proporcionar uma ação ofensiva rápida e um efeito microbicida de amplo alcance, combinados com uma inibição duradoura contra a fixação de bactérias na superfície do dispositivo, tanto a prata metálica quanto o triclosan em forma descontínua foram necessários. De fato, esta foi a única combinação de amostras que forneceu uma redução substancial na fixação de bactérias juntamente com uma zona de inibição eficaz, conforme mostrado nas figuras 4 e 6, respectivamente. Entretanto, outros agentes microbícidas de longa duração incluindo, mas não se limitando a ouro e cobre metálicos, podem ser usados em vez da prata como primeiro revestimento microbicida conformai do implante não absor

18/20 vivei. De modo semelhante, outros agentes microbicidas descontínuos de ação rápida e de amplo alcance, que produzem uma zona de inibição, podem ser usados no lugar do triclosan, incluindo, mas não se limitando a: clorexadieno, acetato de laurila, octinedina e similares. Além disso, deve-se notar que o conceito de se alcançar um efeito microbicida de ação rápida e amplo alcance em combinação com inibição contra a adesão bacteriana à superfície do dispositivo pode também ser obtido com um único agente microbicida que é misturado com um polímero de absorção lenta ou mesmo não absorvente e aplicado com um filme de base ao implante. Um agente microbicida subsequente contendo um filme superior, que é misturado com um polímero de absorção rápida, ou mesmo usado sozinho sem polímero adicional, pode ser aplicado sobre o revestimento de base. Esses revestimentos podem ser aplicados, de forma otimizada, de acordo com as representações esquemáticas nas figuras 1ce 1d, mas, com a máxima preferência, de acordo com a figura 1c, pelas mesmas razões descritas anteriormente.

No caso de implantes que compreendem componentes não absorvíveis e absorvíveis, especificamente a título de exemplo, redes de hérnia que separam tecido com filmes ou panos bioabsorvíveis ligados a pelo menos um lado do componente não bioabsorvível, um agente microbicida ofensivo de ação rápida e efeito de amplo alcance combinado com uma inibição duradoura contra a fixação de bactérias às superfícies do componente não bioabsorvível pode ser conseguido ao se incorporar o agente microbicida absorvível de ação rápida ao próprio filme absorvível. Essa construção pode ser particularmente importante para aqueles implantes em que o filme absorvível circunda ou encapsula, pelo menos em parte, o componente não bioabsorvível, como no caso de produtos de rede que separam tecido usados em procedimentos de reparo de hérnia.

Exemplo 3

Prepara-se um paciente de maneira convencional para um procedimento cirúrgico aberto de remoção de parte do intestino. Utiliza-se uma rede cirúrgica revestida com os revestimentos microbicidas de duas camadas da presente invenção como um implante para o reparo de hérnia por

19/20 incisão. Realiza-se o procedimento cirúrgico da seguinte forma. O paciente apresenta um defeito no intestino grosso que precisa ser removido por meio de uma cirurgia aberta. Após a preparação, acessa-se o intestino grosso anteriormente por meio de uma incisão através da cavidade peritoneal por onde se remove parte do intestino grosso e se realiza a anastomose dos intestinos. Efetua-se o fechamento da hérnia resultante da incisão pelo uso de uma rede de hérnia para redução da adesão colocada intraperitonealmente e fixada com suturas de suporte a fim de criar um reparo isento de tensão ao defeito causado pela incisão bem como com técnicas comuns de fechamento fascial, subcuticular e dérmico.

Depois de se completar com sucesso o procedimento de reparo, monitora-se o paciente quanto a infecção nos seguintes intervalos e da seguinte maneira. Devido à natureza inerente da remoção de parte do intestino, o campo no qual se realizou a operação poderia ser contaminado com excreções oriundas dos intestinos. Adicionalmente, sabe-se que, em qualquer procedimento, existe o potencial de contaminação. Administra-se ao paciente uma dose sistêmica de antibióticos profiláticos e, então, remove-se o mesmo para um quarto de recuperação durante 4 dias. Monitoram-se continuamente os sinais vitais do paciente e monitora-se regularmente o local do reparo em busca de vermelhidão, irritação e de outros indícios de infecção. Observa-se o paciente até que ele não demonstre nenhum sina! de infecção quatro dias após a operação.

Os dispositivos médicos da presente invenção com revestimentos microbicidas inovadores têm muitas vantagens. As vantagens incluem a habilidade dos dispositivos de inibirem a colonização bacteriana do implante. A habilidade dos dispositivos de criar uma zona em torno do implante que, por uma curta duração, é antibacteriana. A habilidade do implante de inibir colonização bacteriana por um período maior do que algumas horas ou dias. A habilidade do dispositivo de inibir a colonização do implante e, simultaneamente, criar uma zona em torno do implante que, durante algum tempo, é antibacteriana. Todas essas vantagens são alcançadas sem comprometer o uso pretendido do dispositivo nem suas funções específicas ou exclusivas.

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Embora esta invenção tenha sido mostrada e descrita em relação às modalidades detalhadas da mesma, os versados na técnica compreenderão que várias alterações na forma e detalhe da mesma podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção reivindicada.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo médico que compreende:

uma estrutura não absorvível (10) tendo uma superfície (11);

um primeiro revestimento microbicida (20) em pelo menos parte da superfície (11), o dito primeiro revestimento microbicida (20) tendo uma superfície de revestimento (21) e compreendendo um primeiro agente microbicida; e, um segundo revestimento (30) de um polímero compreendendo um segundo agente microbicida, sendo que o dito segundo revestimento é aplicado sobre pelo menos parte da superfície de revestimento (21) do primeiro revestimento microbicida (20), caracterizado pelo fato de que o segundo revestimento (30) tem uma microestrutura descontínua (31) compreendendo gotículas distintas do dito polímero compreendendo o dito segundo agente microbicida.
2. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ditas gotículas tem diâmetro de 0,1 a 20 pm.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o segundo revestimento descontínuo (30) compreende um polímero bioabsorvível.
4. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo compreende uma tela tendo filamentos e fibras.
5. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de revestimento microbicida (20) fornece uma cobertura substancialmente contínua dos filamentos e fibras
6. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as gotículas distintas da segunda

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2/3 cobertura de revestimento cobrem de 1% a 70% da superfície da primeira camada de revestimento (20).
7. Dispositivo médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a primeira camada de revestimento microbicida (20) compreende um metal microbicida.
8. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o metal microbicida compreende prata ou uma liga de prata.
9. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tanto o primeiro como o segundo agentes microbicidas são idênticos, e sendo que a taxa de liberação do agente microbicida a partir da segunda camada descontínua (30) é maior que a liberação do agente microbicida da primeira camada de revestimento microbicida (20).
10. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o revestimento polimérico descontínuo compreende um polímero bioabsorvível selecionado do grupo consistindo em copolímero de PLA/PGA e PCL/PGA.
11. Dispositivo médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentess, caracterizado pelo fato de que o segundo agente microbicida é selecionado do grupo que consiste em triclosan, clorexidina, LAE, Agl, e octenidina.
12. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as gotículas distintas têm um formato substancialmente geométrico selecionado do grupo consistindo em hemisférios, discos, cubos, cilíndricos, fibras, pirâmides, formatos tridimensionais irregulares e similares e combinações dos mesmos.
13. Dispositivo médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o

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3/3 dispositivo é uma tela de separação de tecido implantável para inibir adesões cirúrgicas em procedimentos de reparação de hérnia.
14. Método de fabricação de um dispositivo médico como definido na reivindicação 1 tendo um revestimento microbicida, que compreende:

fornecer um dispositivo médico (10) que compreende uma estrutura não absorvível tendo uma superfície;

aplicar um primeiro revestimento microbicida em pelo menos parte da superfície, o dito primeiro revestimento microbicida (20) tendo uma superfície de revestimento e compreendendo um primeiro agente microbicida; e, aplicar um segundo revestimento polimérico (30) que compreende um segundo agente microbicida sobre pelo menos parte da superfície de revestimento do primeiro revestimento microbicida, caracterizado pelo fato de que o dito segundo revestimento é aplicado por revestimento por microaspersão, em que o segundo revestimento tem uma microestrutura descontínua formada de gotículas distintas.

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