ES2313031T3 - Antimicrobianos que comprenden plata. - Google Patents

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Abstract

Una composición antimicrobiana que comprende plata y ácido fusárico que reacciona con la pared celular de un microbio para inhibir la resistencia microbiana a la plata.

Description

Antimicrobianos que comprenden plata.
La presente invención se refiere a composiciones de antimicrobianos que comprenden plata en combinación con un inhibidor de la resistencia microbiana a la plata.
El efecto antimicrobiano de la plata se ha conocido durante siglos. Sin embargo, aún debe establecerse el modo de acción exacto de las sales de plata en la muerte de los microbios. Se sabe que las sales de plata se unen con particular avidez al ADN y al ARN. Las sales de plata también se unen con fuerza particular a una diversidad de moléculas orgánicas tales como: ácidos carboxílicos, tioles, fenoles, aminas, fosfatos y compuestos halogenados. Tras la unión a las proteínas, aquellas con actividad enzimática generalmente se desactivan. También deben tenerse en cuenta los potenciales de oxidación-reducción de la plata y de las sales de plata.
La plata metálica es un antimicrobiano eficaz, ya sea en forma de películas finas, nanopartículas o plata coloidal. Los compuestos químicos de la plata son también útiles como antimicrobianos. Por ejemplo, las siguientes sales de plata complejas resultan de preferencia para el uso contra cepas bacterianas sensibles y resistentes:
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También se conoce la resistencia de ciertos microbios a las sales de plata, y usualmente se atribuye a la presencia de una proteína ligadora específica de la plata que intercepta al ion, o a dos proteínas de exportación diferentes. Una de las proteínas de exportación de la plata es una ATPasa de tipo P codificada por un plásmido (silP) y la otra es un antiportador de cationes/protones de tres polipéptidos dependiente del potencial de membrana codificado por un plásmido (silCBA).
El documento US 5744151 desvela una composición antimicrobiana que comprende plata y ácido salicílico. La composición tiene una concentración final de ácido salicílico del 5% y de nitrato de plata estabilizado del 0,2%. Dicha composición ha mostrado actividad antimicrobiana en Staphylococcus aureus y Escherichia coli y puede incorporarse en diferentes apósitos para heridas.
El documento WO 01/26627 describe una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones bacterianas o fúngicas en un mamífero que comprende un componente de plata y fosfatidiilcolina, esfingomielina, colesterol, fosfatidiletanolamina o fosfatidilserina.
El documento WO 03/028762 describe composiciones antimicrobianas tópicas que controlan o previenen la resistencia a la eficacia antimicrobiana. Las composiciones comprenden un agente antimicrobiano en combinación con los agentes antimutagénicos o antioxidantes que bloquean la resistencia bacteriana intrínseca o adquirida. Los agentes antimutagénicos o antioxidantes funcionan al parecer evitando el daño al ADN bacteriano por los radicales libres. Sin embargo, es poco probable que sean eficaces contra las mutaciones debidos a transferencia genética, por ejemplo la transferencia genética por virus o plásmidos, que es la causa más común de propagación de la resistencia a los antibióticos. Por consiguiente, existe una necesidad de mejores procedimientos para inhibir la resistencia a la eficacia antimicrobiana.
Actualmente se ha encontrado que ciertos aditivos pueden inhibir o revertir el desarrollo de la resistencia a la plata en ciertos microbios al interactuar con la pared celular microbiana para desorganizar la estructura de la pared celular y permitir de este modo que la plata entre en la célula microbiana y/o al promover la transferencia de la plata a través de la pared de la célula microbiana y/o al inhibir la bomba de iones que transfiere los iones de plata fuera la célula microbiana a través de la pared celular.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que comprende plata y ácido fusárico que interactúa con una pared celular microbiana para inhibir la resistencia microbiana a la plata.
De preferencia, la sustancia inhibidora es una sustancia que, cuando se prueba según los procedimientos que se describen a continuación, inhibe el desarrollo de la resistencia a la plata en al menos un microorganismo seleccionado del grupo constituido por Staphylococcus aureus (ATCC 13709), Staphylococcus epidermidis (diversas cepas CNS), Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), Candida albicans (ATCC 10231), Escherichia coli (ATCC 9637 y AG100), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 y diversas cepas PSI), Staphylococcus aureus, Enterococci resistentes a Vancomicina (VRE F23232, VRE F23245 y VRE 4030101). Otros microorganismos de interés incluyen Streptococcus pyogenes, y ciertas bacterias anaerobias tales como Bacteroides spp., Prevotella spp., porfiromonas spp., Peptostreptococcus spp., y Clostridia spp. En algunas formas de realización, el compuesto inhibidor no tiene actividad antimicrobiana contra el microorganismo diana cuando se administra solo, es decir sin plata.
Se espera que los inhibidores de resistencia incluyan moléculas que puedan promover el transporte de la plata a través de la pared celular, y/o desorganizar la pared celular para permitir la entrada de la plata en la célula de los microorganismos, y/o desorganizar los mecanismos de las bombas del iones en la pared celular para retirar la plata de la célula. Pueden funcionar, por ejemplo por transporte activo de los iones de plata, o modificando las características de permeabilidad de la membrana, por ejemplo por la desorganización física o modificando el tipo y la naturaleza de los fosfolípidos presentes en la membrana. De preferencia, los inhibidores de resistencia de la presente invención no son compuestos antimutagénicos o antioxidantes.
La composición antimicrobiana según la presente invención puede comprender típicamente desde aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 5% en peso del compuesto que inhibe la resistencia, basado en el peso seco de la composición, por ejemplo desde aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 3% en peso del compuesto que inhibe la resistencia.
En este documento, el término "plata" se refiere a plata metálica y/o a compuestos de plata. En ciertas formas de realización la plata comprende la plata metálica, en cuyo caso puede estar por ejemplo bajo la forma de una película fina o partículas coloidales (nanopartículas) como se conocen convencionalmente en la técnica. Como alternativa o además, la plata puede estar presente como un compuesto químico o como un complejo, tal como los presentados anteriormente con respecto a la técnica anterior.
De preferencia, la cantidad de plata en las composiciones según la presente invención es de desde aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 5% en peso, de más preferencia desde aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 2% en peso, y de mayor preferencia desde aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 1% en peso, de mayor preferencia aún de aproximadamente 0,3% en peso. Cantidades menores de plata podrían dar un efecto antimicrobiano insuficiente. Cantidades mayores de plata podrían dar lugar a efectos antiproliferativos en las células de cicatrización de heridas.
La plata y el compuesto inhibidor pueden dispersarse en o sobre cualquier vehículo convencional para las composiciones antimicrobianas, tales como un líquido, un gel, una pasta o un sólido. En ciertas formas de realización la plata y el compuesto inhibidor pueden dispersarse en o sobre un material de soporte sólido, y de preferencia se aplican a una superficie de tal material.
Por ejemplo, el material de soporte sólido puede ser una tela tejida, una tela de punto, una tela no tejida, o una esponja liofilizada o secada por disolventes. Por ejemplo, el material de soporte sólido puede ser una tela que comprende filamentos textiles que están recubiertos individualmente con una fina película de la plata. Los materiales de soporte especialmente adecuados incluyen materiales de paños de carbón vegetal de la clase descrita en los documentos GB-A-2206495 y GB-A-2167053. Otros materiales de soporte adecuados incluyen paños de celulosa regenerada oxidada, tales como los paños SURGICEL disponibles de Johnson & Johnson Medical Limited. Otros materiales de soporte adecuados son las esponjas liofilizadas que comprenden, por ejemplo, colágeno, ORC, alginatos, quitosán, o mezclas de los mismos. Las esponjas liofilizadas de este tipo están descritas en el documento EP-A-1153622.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un apósito para heridas que comprende una composición antimicrobiana según la presente invención.
El apósito para heridas está de preferencia en forma de lámina y comprende una capa activa del material según la invención. La capa activa sería normalmente la capa que durante el uso entra en contacto con de la herida, pero en algunas formas de realización podría estar separada de la herida por una lámina superior permeable a los líquidos. De preferencia, el área de la capa activa es de desde aproximadamente 1 cm^{2} hasta aproximadamente 400 cm^{2}, de más preferencia desde aproximadamente 4 cm^{2} hasta aproximadamente 100 cm^{2}.
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De preferencia, el apósito para heridas comprende además una lámina posterior que se extiende sobre la capa activa opuesta al lado que contacta con la herida de la capa activa. De preferencia, la lámina posterior es más grande que la capa activa tal que una región marginal de 1 mm a 50 mm de ancho, de preferencia de 5 mm a 20 mm de ancho, se extiende alrededor de la capa activa para formar un así llamado apósito isla. En tales casos, la lámina posterior está recubierta, de preferencia, con un adhesivo de grado médico sensible a la presión en al menos su región marginal.
De preferencia, la lámina posterior es sustancialmente impermeable a los líquidos. La lámina posterior es de preferencia semipermeable. Es decir, la lámina posterior es de preferencia permeable al vapor de agua, pero no es permeable al agua líquida o al exudado de las heridas. De preferencia, la lámina posterior es también impermeable a los microorganismos. Las láminas posteriores modelables continuas adecuadas tendrán de preferencia una tasa de transmisión del vapor de agua (MVTR) de la lámina posterior sola de 300 a 5000 g/m^{2}/24 horas, de preferencia de 500 a 2000 g/m^{2}/24 horas a 37,5ºC a una diferencia de humedad relativa del 100% al 10%. El grosor de la lámina posterior está de preferencia en el intervalo desde 10 hasta 1000 micrómetros, de más preferencia desde 100 hasta 500 micrómetros. Se ha descubierto que tales tasas de transmisión del vapor de agua permiten a la herida bajo el apósito cicatrizar bajo condiciones de humedad sin que se produzca maceración de la piel que rodea la herida.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona apósito para heridas que comprende una composición antimicrobiana según la presente invención.
La preparación de herida está de preferencia en forma de lámina y comprende una capa activa del material según la invención. La capa activa sería normalmente la capa que durante el uso entra en contacto con la herida, pero en algunas formas de realización podría estar separada de la herida por una lámina superior permeable a los líquidos. De preferencia, el área de la capa activa es de desde aproximadamente 1 cm^{2} hasta aproximadamente 400 cm^{2}, de más preferencia desde aproximadamente 4 cm^{2} hasta aproximadamente 100 cm^{2}.
De preferencia, el apósito para heridas comprende además una lámina posterior que se extiende sobre la capa activa opuesta al lado que contacta con la herida de la capa activa. De preferencia, la lámina posterior es más grande que la capa activa tal que una región marginal de 1 mm a 50 mm de ancho, de preferencia de 5 mm a 20 mm de ancho, se extiende alrededor de la capa activa para formar un así llamado apósito isla. En tales casos, la lámina posterior está recubierta, de preferencia, con un adhesivo de grado médico sensible a la presión en al menos su región marginal.
De preferencia, la lámina posterior es sustancialmente impermeable a los líquidos. La lámina posterior es de preferencia semipermeable. Es decir, la lámina posterior es de preferencia permeable al vapor de agua, pero no es permeable al agua líquida o al exudado de las heridas. De preferencia, la lámina posterior es también impermeable a los microorganismos. Las láminas posteriores modelables continuas adecuadas tendrán de preferencia una tasa de transmisión del vapor de agua (MVTR) de la lámina posterior sola de 300 a 5000 g/m^{2}/24 horas, de preferencia de 500 a 2000 g/m^{2}/24 horas a 37,5ºC a una diferencia de humedad relativa del 100% al 10%. El grosor de la lámina posterior está de preferencia en el intervalo desde 10 hasta 1000 micrómetros, de más preferencia desde 100 hasta 500 micrómetros. Se ha descubierto que tales tasas de transmisión del vapor de agua permiten a la herida bajo el apósito cicatrizar bajo condiciones de humedad sin que se produzca maceración de la piel que rodea la herida.
La superficie del apósito que contacta con la herida está de preferencia protegida por una lámina de cubierta que puede retirarse. La lámina de cubierta está normalmente formada a partir de material termoplástico flexible. Los materiales adecuados incluyen los poliésteres y las poliolefinas. De preferencia, la superficie del lado adhesivo de la lámina de cubierta es una superficie que puede retirarse. Es decir, una superficie que se adhiere sólo débilmente a la capa activa y al adhesivo en la lámina posterior para ayudar a pelar la capa adhesiva de la lámina de cubierta. Por ejemplo, la lámina de cubierta puede formarse a partir de un plástico no adherente tal como un fluoropolímero, o puede proporcionarse con un recubrimiento que puede retirarse tal como un recubrimiento de silicona o de fluoropolímero que puede retirarse.
Las composiciones y los apósitos según la presente invención son de preferencia estériles y están empaquetados en un envase impermeable a los microorganismos. De preferencia, el nivel de esterilidad es mejor que 10^{-6}. De preferencia, el apósito se ha esterilizado por irradiación gamma.
Las composiciones y los apósitos según la presente invención pueden comprender además iones metálicos terapéuticamente eficaces diferentes de la plata, por ejemplo bismuto, cobre, níquel, cinc, manganeso, magnesio, oro, o mezclas de los mismos. De preferencia, las cantidades de tales metales son desde 0,001 hasta 10% en peso de la composición o del apósito, de más preferencia desde 0,01 hasta 1% en peso de la composición o del apósito. De preferencia, las cantidades de dichos otros metales son desde 10 hasta 10000 ppm, de más preferencia desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1000 ppm en la composición o en el apósito.
De preferencia, los apósitos para heridas según la presente invención son adecuados para su aplicación directamente a una superficie de herida.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición según la presente invención para la preparación de un apósito para el tratamiento de heridas. De preferencia, el medicamento es un apósito para heridas según la presente invención. De preferencia, el tratamiento comprende la aplicación del apósito directamente a la superficie de la herida.
La superficie del apósito que contacta con la herida está de preferencia protegida por una lámina de cubierta que puede retirarse. La lámina de cubierta está normalmente formada a partir de material termoplástico flexible. Los materiales adecuados incluyen los poliésteres y las poliolefinas. De preferencia, la superficie del lado adhesivo de la lámina de cubierta es una superficie que puede retirarse. Es decir, una superficie que se adhiere sólo débilmente a la capa activa y al adhesivo en la lámina posterior para ayudar a pelar la capa adhesiva de la lámina de cubierta. Por ejemplo, la lámina de cubierta puede formarse a partir de un plástico no adherente tal como un fluoropolímero, o puede proporcionarse con un recubrimiento que puede retirarse tal como un recubrimiento de silicona o de fluoropolímero que puede retirarse.
Las composiciones y los apósitos según la presente invención son de preferencia estériles y están empaquetados en un envase impermeable a los microorganismos. De preferencia, el nivel de esterilidad es mejor que 10^{-6}. De preferencia, el apósito se ha esterilizado por irradiación gamma.
Las composiciones y los apósitos según la presente invención pueden comprender además iones metálicos terapéuticamente eficaces diferentes de la plata, por ejemplo bismuto, cobre, níquel, cinc, manganeso, magnesio, oro, o mezclas de los mismos. De preferencia, las cantidades de tales metales son desde 0,001 hasta 10% en peso de la composición o del apósito, de más preferencia desde 0,01 hasta 1% en peso de la composición o del apósito. De preferencia, las cantidades de dichos otros metales son desde 10 hasta 10000 ppm, de más preferencia desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1000 ppm en la composición o en el apósito
De preferencia, los apósitos para heridas según la presente invención son adecuados para su aplicación directamente a una superficie de herida.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición según la presente invención para la preparación de un apósito para el tratamiento de heridas. De preferencia, el medicamento es un apósito para heridas según la presente invención. De preferencia, el tratamiento comprende la aplicación del apósito directamente a la superficie de la herida.
A continuación se describirán las formas de realización específicas de la invención con más detalle, con objeto ilustrativo, en los siguientes ejemplos.
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Ejemplo de referencia 1
Se usó un procedimiento de zona de inhibición para evaluar la actividad antimicrobiana de los apósitos que contienen plata comercialmente disponibles. Se prepararon discos (6 mm) de las preparaciones de barrera impregnadas (Acticoat®, Apósito para heridas hidrófilo, Arglaes®, Contreet®-H y Silverlon®) y se colocaron en superficies con las bacterias de prueba que se habían sembrado en agar nutritivo Oxoid®. Se midieron las zonas de inhibición bacteriana diariamente durante los primeros cinco días de incubación. Cada experimento se realizó por triplicado y los tamaños de las zonas se informaron como promedios.
La resistencia se observó visualmente por el crecimiento de colonias individuales en zonas diferentes de las zonas de inhibición transparentes alrededor de los discos. En otros casos, se observó que la resistencia tomó la forma mayor crecimiento en el borde de la zona.
Los experimentos se realizaron con bacterias obtenidas del American Type Culture Collection o de fuentes de la Universidad. Las cepas de las bacterias evaluadas en estos estudios incluyeron Staphylococcus aureus (ATCC 13709), Staphylococcus epidermidis (diversas cepas CNS), Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), Candida albicans (ATCC 10231), Escherichia coli (ATCC 9637 y AG100), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 y diversas cepas PSI) y una cepa de Staphylococcus aureus hospitalaria resistente a múltiples fármacos (proporcionada por el Departamento de Microbiología Clínica y Patología) y Enterococci resistente a la Vancomicina (VRE F23232, VRE F23245 y VRE 4030101).
Se descubrió que ninguno de los apósitos que contenían plata era eficaz contra E. coli (AG100), E. coli (ATCC 9637) y K. pneumoniae (ATCC 10031).
Se descubrió que la levadura C. albicans se volvió resistente a la plata, en ausencia moléculas inhibidoras, en casi todos los casos. Por consiguiente, estas especies parecen ser modelos de prueba adecuados para ensayar la capacidad de las moléculas de prueba para superar la resistencia a la plata.
También se examinaron el nitrato de plata y la sulfadiazina de plata con objeto de comparación. Fueron inactivos contra Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. Se observó actividad contra Staphylococcus aureus, Salmonella choleraesuis, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans. Se observó resistencia con Candida albicans.
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Ejemplo 1
(No es parte de la invención)
El tocoferol (vitamina E) es un potente antioxidante, neutraliza los radicales libres inestables, es liposoluble y ejerce sus efectos estabilizando las membranas biológicas. Como resultado de estas propiedades está implicado en la prevención de una gran variedad de enfermedades degenerativas, incluidos la enfermedad cardiaca, el cáncer, la senilidad y la diabetes.
Se introdujo tocoferol en cada apósito añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y los resultados se resumen en la Tabla 1.
Los resultados demuestran que el tocoferol no tiene actividad antimicrobiana inherente, aunque en una muestra se observó alguna actividad antimicrobiana contra M. smegmatis.
Los resultados también demuestran que el tocoferol supera la resistencia a la plata en algunas especies bacterianas. El tocoferol revirtió la resistencia a la plata de C. albicans a la plata derivada de Acticoat, Silverlon y Contreet H en todos los casos. El tocoferol aumentó el tamaño de las zonas de inhibición contra S. choleraesuis y P. aeruginosa en todos los apósitos. Esta observación sugiere que el tocoferol puede aumentar la sensibilidad de las bacterias a la plata, y sería coherente con la molécula que tiene propiedades que podrían usarse para superar la resistencia a la plata. Sin embargo, el tocoferol fue ineficaz para eliminar la capacidad de S. aureus y M. smegmatis para volverse resistentes a la plata.
Ejemplo 2
(No es parte de la invención)
El resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxistilbeno) es un compuesto que se encuentra en gran parte de las pieles de las uvas rojas y que ha sido usado históricamente en la medicina oriental para tratar enfermedades de los vasos sanguíneos y en la enfermedad cardiaca. Tiene propiedades antioxidantes y se ha mostrado que previene o reduce el crecimiento tumoral en estudios en animales por un mecanismo que incluye la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX-1), una enzima que convierte el ácido araquidónico en sustancias proinflamatorias que estimulan el crecimiento de las células tumorales.
Se trató cada apósito con resveratrol añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y se resume en la Tabla 2.
Puede observarse que el resveratrol demostró el mismo patrón del tocoferol sobre la resistencia. No tiene actividad antimicrobiana inherente, revirtió casi completamente la resistencia a la plata contra C. albicans, y pareció aumentar la sensibilidad de S. choleraesuis y P. aeruginosa a la plata (como se observa por un aumento en las zonas de inhibición). Sin embargo, como con el tocoferol, el resveratrol no eliminó y en algunos casos pareció promover la capacidad de S. aureus y M. smegmatis para volverse resistentes a la plata.
Ejemplo 3
(No es parte de la invención)
El ácido mirístico es un ácido graso natural que está contenido en las grasas de plantas y animales y que se usa también como un aditivo en muchos alimentos.
Se embebió ácido mirístico en cada apósito añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y los resultados se resumen en la Tabla 3.
Los resultados muestran que el ácido mirístico no tiene actividad antimicrobiana inherente contra ninguna de las cepas probadas. No pareció aumentar las zonas de inhibición cuando se añadió a los apósitos que contenían plata en ausencia de signos evidentes de resistencia a la plata. Sin embargo, en cuatro casos se observó resistencia a la plata frente el apósito solo (C. albicans frente a Acticoat, Silverlon y Contreet-H y S. aureus frente a Contreet-H). Estos datos son coherentes con los datos para el ácido fusárico, y sugieren que estas moléculas pueden ser particularmente útiles para superar la resistencia a la plata.
Ejemplo 4
(No es parte de la invención)
Green Tea (Pharmanex®) está presente en el té verde y es un potente antioxidante. Es comercializado por una diversidad de compañías como una sustancia, que protegerá contra la enfermedad por medio de un mecanismo que incluye el barrido de los radicales libres.
Se embebió Green Tea (Pharmanex®) en cada apósito añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y se resume en la Tabla 4.
Se descubrió que el extracto de té verde tiene propiedades únicas. Aunque, en cinco de cada ocho casos no tuvo propiedades antimicrobianas por sí solo, mostró actividad antimicrobiana contra S aureus, M. smegmatis y C. albicans. Esto dificultó mucho la interpretación de los resultados ya que la aparente capacidad de esta molécula para ayudar a superar la resistencia a la plata de C. albicans puede explicarse en parte por su actividad antimicrobiana inherente contra esta especie. Sin embargo, una propiedad interesante de esta molécula es que aunque la plata o el Pharmanex no tienen actividad antibacteriana por sí solos, en este sistema de prueba, la combinación de estas moléculas pareció promover la actividad antibacteriana contra K. pneumoniae.
Ejemplo 5
(No es parte de la invención)
La curcumina es cualquier fármaco anticáncer que ejerce sus efectos al inhibir proteincinasas involucradas en la fase G2 del ciclo celular. Se sabe también que evita que un gran número de moléculas (por ejemplo, pesticidas) entren a las células.
Se embebió curcumina en cada apósito añadiendo 5 ml de una disolución madre de 10 \mug/ml. Se evaluó el efecto de estos tratamientos sobre las colonias resistentes a la plata, y los resultados se muestran en la Tabla 5.
Los resultados demuestran que esta molécula mostró actividad antimicrobiana contra S. aureus, M. Smegmatis, y C. albicans. Estas observaciones demuestran que la curcumina tiene propiedades antimicrobianas en sí misma, y aunque se observaron algunos efectos sinérgicos con los apósitos que contenían plata contra C. albicans, es muy poco probable que esto se debiera a un mecanismo que implique la reversión de la resistencia a la plata. Es probable que los efectos farmacéuticos, o la curcumina, puedan explicar las propiedades antimicrobianas aquí observadas.
Los efectos antimicrobianos inherentes de la curcumina sugieren que esta molécula no es adecuada para el uso como una molécula que pudiera aumentar la sensibilidad de las células bacterianas a la plata o revertir la resistencia a la plata.
Ejemplo 6
(No es parte de la invención)
El ácido elágico es un compuesto que se encuentra en muchas frutas tales como las frambuesas. Se ha informado que inhibe mutaciones en bacterias y por consiguiente se probó como una potencial molécula que podría inhibir cambios a nivel molecular (ADN) que darían como resultado la resistencia de las bacterias a la plata. Sin embargo, se ha mostrado que esta molécula tiene propiedades antimicrobianas inherentes. Tuvo efectos sinérgicos con la plata; sin embargo, por sus propiedades antimicrobianas propias resultó imposible establecer el mecanismo de esta resistencia a la plata.
Ejemplo 7
El ácido fusárico es una micotoxina producida por ciertos mohos y hongos. Se sabe que es un inhibidor de la dopamina beta hidroxilasa. Sin embargo, el ácido fusárico es inactivo por sí mismo contra las bacterias patogénicas humanas.
El efecto del ácido fusárico en el desarrollo de la resistencia a la plata se estudió por medio de un procedimiento similar al de los Ejemplos 1 y 2. Se embebieron 5 \mul de una disolución de 10 mg/ml en un disco de 6 mm del apósito. Se midió el diámetro de la zona de inhibición en mm tras incubar durante 5 días a 37ºC, se registró el número de colonias resistentes dentro de la zona de inhibición como valores CR. R% + aproximación del área de inhibición cubierta por colonias resistentes. En los estudios con ácido fusárico, se usaron también cinco cepas de S. epidermidis hospitalarias, resistentes a múltiples fármacos. El ácido fusárico fue inactivo por sí mismo contra estas cepas pero no se observó desarrollo/surgimiento de resistencia cuando se combinó el ácido fusárico con preparaciones de plata. Se observaron resultados similares con cinco cepas de P. aeruginosa hospitalarias, resistentes a múltiples fármacos. Los datos obtenidos para el ácido fusárico se muestran en la Tabla 6.
Los ejemplos anteriores demuestran que el tocoferol (vitamina E), el resveratrol y el ácido mirístico tienen la capacidad de revertir la resistencia a la plata que exhibe C. albicans. Además, el tocoferol y el resveratrol parecen aumentar la sensibilidad de algunos tipos de bacteria a la plata pero no tienen efecto en la sensibilidad de otras especies a la plata. Se descubrió que estas dos moléculas son ineficaces para revertir la resistencia a la plata que exhiben S. aureus y M. smegmatis, lo que sugiere que ambas moléculas carecen de la capacidad universal de revertir la resistencia a la plata. Por el contrario, aunque el ácido mirístico no aumentó el tamaño de las zonas de inhibición, cuando se aplicó a los apósitos de bacterias salvajes, revirtió la resistencia a la plata en los cuatro casos en que se observó resistencia a la plata. El ácido fusárico es un compuesto particularmente prometedor para la inhibición de la resistencia a la plata en una variedad de microorganismos patogénicos.
TABLA 1
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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Claims (12)

1. Una composición antimicrobiana que comprende plata y ácido fusárico que reacciona con la pared celular de un microbio para inhibir la resistencia microbiana a la plata.
2. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en la que la plata comprende plata metálica.
3. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la plata se aplica a un material de soporte sólido.
4. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende desde aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 5% en peso de plata, basado en el peso seco de la composición.
5. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende desde aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 5% en peso de uno o más compuestos que inhiben la resistencia, basado en el peso seco de la composición.
6. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un material de sustrato sólido que incorpora la plata y el compuesto que inhibe la resistencia.
7. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 6, en la que el sustrato es una tela tejida, una tela de punto, una tela no tejida, o una esponja liofilizada o secada por disolventes.
8. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 6, en la que el sustrato comprende carbón vegetal.
9. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 6, en la que el sustrato comprende un material seleccionado del grupo constituido por celulosa regenerada oxidada, colágeno, quitosán, alginatos y mezclas de los mismos.
10. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es estéril y está empaquetada en un envase impermeable a los microorganismos.
11. Un apósito para heridas que comprende una composición antimicrobiana según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Un apósito para heridas según la reivindicación 11, que es estéril y está empaquetado en un envase impermeable a los microorganismos.
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