CN108135166A - 预防病原体的组织定植和处理动物组织上的生物膜的方法 - Google Patents

Abstract

提供了一种抗微生物产品和使用方法。该抗微生物产品包含水溶性抗微生物有机硅烷(3‑(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵)和各种另外的辅助化合物，包括抗炎药物、杀菌剂、渗透剂和/或清洁剂。还描述了包括包封该产品的微囊的示例性递送系统。使用方法包括将递送系统包埋到物品如绷带、插入物或伤口覆盖物内，微囊包含的产品通过特定于物品预期用途的机制和时间释放。所述方法包括通过破坏现有的微生物生物膜生长，穿透现有的生物膜从而杀死微生物，以及通过提供残留的粘结的有机硅烷，然后杀死通过休眠程度逃过杀灭的存留细胞微生物而在动物组织基底上局部地治疗生物膜感染。

Description

预防病原体的组织定植和处理动物组织上的生物膜的方法

背景

技术领域

本公开总体上涉及具有抗微生物活性的抗微生物化合物；特别地涉及用于局部处理动物和人体中(包括眼睛、耳道、皮肤和皮下组织、脚趾甲及感染的伤口和擦伤)的生物膜和其他微生物病原体的有机硅烷季铵化合物。

背景技术

自从发现微生物及其在引起疾病中的作用以来，人类和动物中感染的预防和治疗已经成为公共健康的目标。作为疾病的细菌理论的结果，在控制致病微生物的传播、扩散和影响方面已经取得了很大的进展。例如，简单的技术如常规的手洗和硬质表面的彻底清洁对于防止通过接触传播的疾病的扩散是非常有效的。一种这样的方法是通过使用被设计用于过滤微生物和在一些情况下，通过使用嵌入面罩中的化学物质来破坏微生物的面罩。一些面罩短时间使用，例如手术口罩。其他面罩由一般人群较长时间佩戴，通常在佩戴者处于呼吸道感染期间而生病时。这些方法的缺点是活的病原体仍然包埋在用过的面罩中，或者面罩含有在处置时对环境有害的化学物质。此外，环境中存在的有毒的杀生物剂可能导致微生物的突变，其然后对这些杀生物剂成为抗性的。而在尽管采取了这种预防措施而感染仍然发生时，局部和全身性抗微生物剂的治疗如使用抗生素已经对于这些预防措施成为有价值的辅助手段。人们普遍认为，杀菌剂和消毒剂作为一般的原生质毒素发挥作用。抗生素通常采用以下四种机制之一起作用：“抑制或调节参与细胞壁生物合成、核酸代谢和修复或者蛋白质合成的酶”，或“膜结构的破坏”，“影响细胞壁结构的抗生素在肽聚糖合成和细胞壁构建的不同阶段发挥作用”。

这些局部的药物治疗正在失去效力，且微生物感染仍然是全球死亡的头号原因。世界卫生组织声称抗微生物剂耐药性“如此严重以至于威胁到现代医学的成就”。抗生素失效的重要原因是生物膜形成。生物膜可以由流动或沉积到表面上的有机或无机颗粒形成，包括死亡微生物、其产物和碎屑的层“调理层(Conditioning Layer)”。调理层促进浮游微生物与动物组织基质的粘附，并提供有助于菌落生长和防御的营养物和邻近病原体。在附着于调理层之后，微生物开始分裂成新的细胞并产生EPS(细胞外聚合物物质)并且三维生物膜开始成形，EPS有助于粘附。在EPS中和通过在生物膜内的通道中流动的流体，借助于从生物膜细胞排出的化学物质，在生物膜内的细胞之间建立细胞间的通信；这些系统被称为“群体感应”。多达百分之四十(40％)的单个微生物基因改变表达，因为它们由于从浮游到生物膜状态的转变的结果而呈现不同的功能。生物膜内不同细菌和真菌类型的个体微生物之间也存在遗传物质的交换。这些显著的生理变化帮助生物膜抵抗消毒，发展抗生素抗性，释放致命的毒素并分解材料。交换的遗传物质赋予对抗生素的额外抗性，并且该过程导致在生物膜的连续病原体群体内快速建立抗生素抗性。因此，微生物生长的控制是科学和公共卫生以及医学的广泛领域中的重要问题。

根据微生物、载体和周围环境条件，表面上的微生物细胞可能增殖，最终导致形成生物膜。由于通过扩散和通过生物膜通道内的转运的生物膜渗透的降低以及由于通过生物膜的EPS基质呈现的对各种抗生素和抗微生物剂的防御，被生物膜感染的动物组织更容易对消毒有抵抗力。生物膜可以使微生物细胞在苛刻的条件下存活，并且所包埋的细胞比那些浮游形式的细胞对抗生素和杀生物剂的易感性可能低最高1000倍。绷带、碎片和脱落的组织作为被部分处理过的废弃物被丢弃到环境中，从而使病原体与已经丧失其效力的稀释和降解的化合物接触，从而抵抗它们的作用并且在某些情况下对这些抗生素变成抗性的。

依赖于抗生素导致了微生物的适应，其导致产生对现有临床治疗有抗性的“超级细菌”。过去较少认识到但实际上更常见的情况是，微生物抗生素耐药性是由于微生物在生物膜中协同和协作地发挥作用。这可能是由于由群体感应或EPS基质内的细胞外DNA导致的遗传适应，或者也可能是由于产生采取低代谢状态或休眠且变为对抗生素高度抗性的细胞(称为存留细胞(Persister Cell))。在这方面，可以理解的是，对可以局部应用以破坏生物膜并且不导致抗生素抗性的化合物存在迫切的需求。

有关生物膜已经了解很多，但更多的是其一般性质而不是特殊性，尽管大量的研究正在迅速带来新的见解。生物膜属于牙医学对于牙菌斑、市政对于自来水管及医学中对于感染的治疗和对于从医院病房到外科手术器械的一切事物的消毒中的重大科学研究领域。目前关于生物膜内物质转运的细节的研究正在进行持续和不断的揭示，但生物化学相互作用的许多方面还不完全清楚。已知，当生物膜潮湿或在液体中时，生物膜内的通道可靠地通过EPS承载微生物的渗出物---允许微生物之间的群体感应以及允许液体、营养物和氧比通过扩散更快速地渗透生物膜的渗出物。随着生物膜在微生物群体中生长和随着水合的细胞外聚合物特质(EPS)的周围基质的渗出物的多样化，它们然后通过微生物之间的化学信号传导发生生物组织化，该化学信号传导通过生物膜层内液体借以循环以为微生物提供营养和放出微生物产生的化学物的开放和连通通道而促进。这些通道(不规则的和有些曲折的)测量的直径在26和150μM之间，且当没有过度脱水时，特别是在湿润的或潮湿的环境中，已经显示允许液体流动，其允许在通道内实验引入的胶乳纳米颗粒或珠子(通过显微镜可识别)的追踪。众所周知，分子扩散发生在生物膜中，但扩散比通过通道的流动进行的转移要慢得多。1996年的一篇研究文章---在生物膜研究的年代之前---描述了生物膜的抗生素渗透，预测其显著的效能损失不能通过扩散或通过生物膜层中不同的pH或氧气梯度而完全解释。

已经证实抗生素容易地通过扩散(较缓慢地)或通过通道(由此其全部深度可以在几分钟到几小时内被渗透)进入生物膜，但并非所有的抗生素或杀菌剂穿过通道的能力是相似的，在不同层次水平(其中氧和营养梯度不同以及其中EPS含量干扰基因表达的水平)的功效也不同。一些抗生素进展到生物膜中的进程是缓慢的(例如红霉素)，如一些洁净剂(surficant)/杀菌剂(例如十六烷基三甲基溴化铵)一样，而其它的抗微生物剂如环丙沙星和苯扎氯铵更迅速地移动到生物膜中，然而通道流动或扩散在渗透生物膜中的速率与其杀灭或去除效率不相关。进入生物膜通道中的流动的延迟似乎与抗生素之间对EPS基质中物质的反应性的差异有关。看起来渗透差异更多的是随渗透的速度而不是渗透的无能力而变化。被含有改变基因表达和微生物粘附的化学物质(如eDNA)的EPS基质保护和低代谢存留细胞的存在是抗生素效能缺乏的主要原因，特别是那些容易被其杀灭反应消耗的抗生素。且由于这些因素以及层环境中的其他变化，抗生素效价可能在生物膜的不同层中有所不同。

在生物膜内，当其越老、越厚时更是如此，存在着空间的生理异质性，其中较高代谢活性的微生物在上游，而存留细胞驻留在处于保护的低代谢状态的较低层中。存留细胞代谢减慢的原因似乎是因为局部条件，包括营养梯度、氧梯度、pH梯度和废产物梯度。而且，不同的抗生素在不同的生物膜层处和对微生物代谢的不同下降水平(直至完全休眠)或多或少是有效的。微生物抗性机制倾向于针对与每种抗生素相关的每种微生物是特异性的。如果抗生素在上层表现较好而在较低层失效，则整体治疗将由于存留细胞而失败，且如果抗生素在上层性能较差，反之亦然。随着生物膜受到不同抗生素的挑战，生物膜内的一些微生物通过呈现不同的基因表达而适应；这解释了当相同的抗生素(例如环丙沙星或妥布霉素)的二次呈现遇到改变的抗性时部分成功治疗后的失败。

季铵化合物广泛用于细菌生长的临床和工业控制，其功效自其20世纪30年代引入以来没有改变。季铵化合物的抗微生物作用涉及通过将带正电荷的季氮与酸性磷脂的极性头基相结合而扰乱细胞质和外膜脂双层。致死性通过细胞质物质的普遍和渐进的渗漏发生。然而，季铵化合物在处理生物膜方面具有总体上有限的效力。接触活性杀生物(“CAB”)季铵化合物是对无生命物体提供无毒、非浸出表面覆盖的杀虫剂。这些产品提供了一种不可见的微生物抑制性涂层，其杀死漂浮到处理过的表面上的单细胞浮游微生物。CAB产品通常以液体形式提供，并且施应到表面上，诸如表面消毒之后的墙壁或台面，或通过洗衣机漂洗循环施应到衣物上。在干燥时，CAB粘结到表面，并对随机地接触涂层的新微生物建立杀灭场。CAB产品的有效期相对较短。而且，一旦应用，难以确定其生物活性在什么时候变得缩减和CAB不再维持消毒的表面。一个未明的问题是，没有定期清洁的CAB可预期填满灰尘和碎片，从而形成引诱的调理层而与其声称的目的相反。因此，使用的大多数CAB产品并没有取得商业上的成功。因此，需要CAB化合物的不同的、新颖的和创造性的用途，以解决上面提出的问题；即为抗生素治疗表面感染提供有效补充；抑制微生物、体液和颗粒物质的转移；减少污染环境的毒性化合物的使用；和降低可能扩散并具有致命后果的治疗抗性菌株的可能性。

发明内容

本公开总体上涉及抗微生物化合物(统称为“硅烷化合物”)的新的和新颖的用途，特别地涉及有机硅烷季铵化合物，其用于杀死浮游微生物、用于破坏生物膜、用于干扰生物膜细胞之间的通讯和其基质稳态的扰动而用于治疗动物和人的眼睛、耳道、皮肤和皮下组织的感染，控制伤口和动物组织表面的生物膜挂膜(biofilm colonization)，以及治疗与其相关的感染中发现的其它微生物病原体。

公开了包含有机硅烷；载体；和递送系统的抗微生物作用方法。硅烷化合物作用方法有离子和机械两个组成部分。首先分子的N+(氮原子)上的正电荷引起对微生物的吸引，使细胞壁离子地弱化，导致渗透性增加，并且长的碳链紧靠、缠绕和刺破弱化的细胞壁。这种双重作用方法确保了细胞的破坏。该分子具有将化合物共价结合到所处理区域的表面并且保持有效直到组织脱落或被替换的额外益处。这允许潜在地破坏在最初的攻击中存活的任何存留细胞。最后，该化合物是无毒的，且不会伤害环境或促进对硅烷化合物或其他抗生素的抗性。

硅烷化合物中3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵的分子大小为高度约28-30nM和宽度10nM，其足够小以横穿生物膜通道。生物膜功能(包含群体感应)所需的通道允许硅烷化合物在通道内与营养物一起流动。通过3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵(以下称为“三羟基甲硅烷基季铵(TrihydroxysilylQuat)”)分子的N+(氮)原子的存在而具有的正电荷在帮助流动和提供对负性微生物细胞壁的离子吸引中是重要的。

生物膜最深层中的氧梯度是最低的，这是被认为在促进存留细胞形成中最关键的条件。通道允许液体流到达生物膜的最低层，并允许硅烷化合物尺寸的分子到达基底层中的存留细胞。在通道内，氮原子的正电荷吸引微生物的通常带负电荷的细胞壁，和通过影响细胞壁的磷脂和蛋白质，使其更易渗透，且硅烷碳链可以接触、穿透和缠绕微生物细胞壁。只要靶细胞在其细胞膜上带有负电荷，则硅烷化合物的杀伤作用对于活性细胞和存留细胞是相同的。因此，通过首先在生物膜的上层中是活性的，数天治疗方案的硅烷化合物可以减小微生物的群体和生物膜的厚度。这使得最低层更容易接近，并且易于产生改善的营养和氧梯度，从而促进位于基部的微生物的代谢活性的提高。硅烷化合物的活性(不同于许多通过杀灭作用消耗的抗生素的活性)在杀死单一微生物后且随着微生物细胞的崩溃不一定是失活的，其可能保留在流中或在膜的EPS中以杀灭较低层中的细胞。

通过使用三羟基甲硅烷基季铵化合物实现的改进似乎是由于已知的细胞壁损伤的离子效应加物理接触、缠结和刺穿弱化的细胞壁的长碳链的组合。如我们的临床前证据所表明的，硅烷化合物的杀灭方法不受EPS基质反应性的影响。

硅烷化合物旨在治愈严重的皮肤感染并预防导致蜂窝组织炎，脓肿形成或败血症的并发症。皮肤是身体的最大器官。成人皮肤重约8磅，面积约22平方英尺。它起到探测刺激、调节温度和保护身体的作用。但是，它也可能会被感染。皮肤的每个区域在毛发存在、颜色、油腺、出汗、血流和愈合以及感染抗性方面是不同的。头皮、直肠周围和面部区域倾向于愈合良好并抵抗感染，而下肢倾向于愈合更缓慢。例如，狗的耳道皮肤可能成为感染库。生物膜皮肤感染对治疗的抗性要强许多倍，并可支持导致蜂窝组织炎、脓肿形成和威胁生命的败血症的混合微生物群体。由于皮肤在数量和质量上的重要性，皮肤感染的有效治疗不仅对于人类和动物的健康至关重要，而且对于其生存是至关重要的。硅烷化合物为现有的药物治疗提供了有效的替代，带来了长期的缓解，并有望改善皮肤感染临床治疗的所有方面。由于硅烷化合物不是抗生素，因此其不具有抗生素促进微生物抗性的缺点。

在一些实施方式中，递送系统是在其中包封了3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵分子的微囊或用有机硅烷涂覆的微粒。在一些实施方式中，有机硅烷的浓度小于0.10重量％。在一些实施方式中，有机硅烷的浓度在0.10重量％和1.00重量％之间。在一些实施方式中，有机硅烷的浓度大于1.00重量％。在一些实施方式中，有机硅烷的浓度大于10.0重量％。在一些实施方式中，载体是选自由水、醇、聚乙二醇或石油基油膏组成的载体化合物组的化合物。

在一些实施方式中，硅烷化合物进一步包含酶。在一些实施方式中，所述酶是蛋白水解酶。在一些实施方式中，酶是作用于包含N-酰基高丝氨酸内酯的底物的酶。

在一些实施方式中，硅烷化合物还包含清洁剂。在一些实施方式中，该清洁剂是季铵化合物。在一些实施方式中，硅烷化合物还包含抗炎剂。在一些实施方式中，该抗炎剂包括类固醇分子。在一些实施方式中，所述抗炎剂是选自于由氢化可的松、醋酸曲安西龙、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、间苯二酚和甲基间苯二酚组成的抗炎化合物组的化合物。在一些实施方式中，硅烷化合物还包含杀菌剂。在一些实施方式中，杀菌剂是选自于由己基间苯二酚、甲基间苯二酚和乙醇组成的杀菌化合物组的化合物。在一些实施方式中，硅烷化合物进一步包含局部麻醉剂。在一些实施方式中，局部麻醉剂是选自于由盐酸利多卡因和盐酸苯佐卡因组成的局部麻醉化合物组的化合物。在一些实方式中，硅烷化合物还包含有助于处理角蛋白的渗透剂。在一些实施方式中，渗透剂是DMSO，二甲亚砜。

在一些实施方式中，硅烷化合物含有选自于由柠檬酸盐、磺酸盐、碳酸盐和磷酸盐组成的缓冲化合物组的缓冲剂。

在一些实施方式中，抗微生物产品还伴随有香料，其中在微囊破裂的条件下，抗微生物产品粘附到物品上并且香料变成活性的；并且其中活化的抗微生物产品的有用抗微生物活性的时间对应于其中存在活性香料的气味的时间。在一些实施方式中，有机硅烷是3-(三甲氧基甲硅烷基)季铵化合物或3-(三羟基甲硅烷基)季铵化合物。

公开了一种治疗感染的方法，所述方法包括以下步骤：将包含有机硅烷的含水抗微生物产品应用于人或动物组织基底；杀灭微生物细胞和生物膜；并建立有效处理任何残留的存留细胞的再活化的使用方法。皮肤感染的治疗需要重复应用。随着组织感染的减少，随着肿胀减少而变得更加容易接近，和随着生物膜被破坏以及更多的组织被暴露，更多的硅烷可以变为粘结到组织基底上。残留的三羟基甲硅烷基季铵化合物将继续杀灭复活的浮游微生物，直到组织脱落或皮肤脱落。通过临床观察(见下文)，高度耐药性的狗“Conner”通过每隔几周在每只耳朵中仅使用滴剂而为无感染的。

公开了一种向敷料、纱布、水刺布，无纺材料、熔喷或其他材料提供无毒抗微生物处理的方法，所述方法包括以下步骤：对于应用含有有机硅烷的产品的递送系统；在使用时激活递送系统；和粘附有机硅烷。

本发明公开了一种向感染部位的敷料和过滤材料提供无毒抗微生物处理的方法，所述方法包括以下步骤：在制造物品表面的过程中用包封抗微生物产品的微囊嵌入该表面，所述抗微生物产品包含有机硅烷，和从微囊释放抗微生物产品。

在一些实施方式中，所述方法还包括将处理的材料放置在存在微生物生物膜的区域、容器附近的步骤。

如附图所示，本发明的上述和其它特征和优势将从以下对本发明的特定实施方式的更详细描述中变得明显。

附图说明

将参照以下附图详细描述一些实施方式，其中相同的标号表示相同的部件：

图1是表示三羟基甲硅烷基有机硅烷分子的一般化学结构的示意图；

图2是表示三甲氧基甲硅烷基有机硅烷分子的一般化学结构的示意图。

图3是包含用于抗微生物产品的微囊的递送系统的示意性表示；

图4是包含包封了抗微生物产品、老化指示剂和香料的微囊的递送系统的示意性表示；

图5a是生物膜的示意性表示，其显示了微生物细胞和EPS(细胞外聚合物物质)及含3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵分子的流体填充通道的一般构型；

图5b是生物膜的放大示意性表示，其显示了微生物细胞和EPS(细胞外聚合物物质)及含有3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵分子的流体填充通道的一般构型；

图5c是生物膜的进一步更大的放大示意性表示，其显示了微生物细胞和EPS(胞外聚合物物质)及含有3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵分子的流体填充通道的一般构型；

图6是治疗感染和/或传染病和/或向敷料或过滤器提供短期消毒剂性能的方法300的图解；和

图7是形成具有嵌入其中的抗微生物产品递送系统的物品的方法400的图解。

具体实施方式

通过示例的方式参照上面列出的附图给出了下文描述的所公开方法的实施方式的详细描述，但不意味着进行限制。尽管详细示出和描述了某些实施方式，但应该理解的是，可以在不脱离所附权利要求的范围的情况下进行各种改变和修改。本公开的范围决不限于构成部件的数量、其材料、其形状、其相对布置等，且其仅作为本公开的实施方式的实例被公开。

作为详细描述的序言，应当指出，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数指示物，除非上下文另有明确指示。为本文使用的术语提供了一些通用的定义。“生物膜”是其中细胞在在生命或无生命基质上相互粘着的任何微生物类群。这些粘附细胞通常嵌入自身产生的细胞外聚合物物质(EPS)中。生物膜状态的微生物通过称为“群体感应”的用化学信号进行的通信来作出集体决定。在生物膜中生长的微生物细胞在生理上与相同生物体的浮游细胞不同，其相反地是可以在液体培养基中漂浮或游动的单细胞。“有机硅烷”是指包含硅、氧和碳元素及C-Si共价键和季铵结构的氮原子的化合物家族的化合物。“有机硅烷”还包括有机硅烷的任何季铵盐。“微生物细胞”和“微生物”可互换使用，并被理解为意指任何单细胞的微生物、细菌、酵母或真菌。“微囊”是指更宽泛的“微粒”类别的子集，其中微囊是具有核芯的微粒，所述核芯包含被明显不同的第二材料或化合物包围的一种材料或化合物。作为通常接受的微粒尺寸范围，微囊的尺寸在1微米至1000微米(1毫米)的宽范围内。因此，出于本申请的目的，微囊的尺寸范围介于大纳米颗粒的尺寸与在无放大的情况下眼睛可见的物体之间。微粒还可以指包含为了形成嵌入调理层或更成熟的生物膜中的目的而自身被有机硅烷涂覆的颗粒的固体化合物。“动物组织”是指在其上附着有微生物的皮肤、表皮衬里、皮肤皮下组织、肉芽组织，角膜及脊椎动物眼睛和耳道的外膜。

公开了使用抗微生物产品100(硅烷化合物)的方法。产品100是与根据产品100的预期应用选择的混合物中的其他化合物组合的有机硅烷102。

产品100的抗微生物作用由有机硅烷提供。有机硅烷是包含与碳共价键合的硅原子的分子。有机硅烷通常可以是两亲性的，具有水溶性和脂溶性组分两者。有机硅烷102包含含有硅-三甲氧基或硅-三羟基“头部”的亲水性“帽”和含有十八或二十个原子的直链碳链的疏水性“尾”。头部和尾在与另外的两个甲基基团键合的氮原子处接合以形成(阳离子)季铵基团。三羟基头部基团促进有机硅烷与人或动物组织基质140的酶促或化学结合。带正电荷的亲水性季铵基团允许对大多数细菌和真菌常见的带负电的微生物细胞进行离子吸引。一旦被吸引到微生物负性细胞壁电荷，有机硅烷的疏水性直链烃尾部结合、缠绕或穿透已经损坏的磷脂细胞膜，从而破坏该膜，引起细胞的裂解及死亡。这种微生物杀灭机制由于几个原因是有利的。有机硅烷102不会因其与目标微生物的相互作用而被改变或消耗。有机硅烷是无毒的，且不会对环境产生不利影响。

在本发明的各种实施方式中，将其它辅助化合物加入到产品100中。对于其中产品100用于保健和兽药应用的一些实施方式，加入抗炎剂103以减轻炎症和发痒。在一些实施方式中，加入局部麻醉剂以减轻炎症引起的疼痛和发痒以防止刮伤。对于其中产品100用于杀死生物膜中的微生物的一些实施方式，产品100还包含纤维素酶。在一些实施方式中，产品100还包含其他酶或化合物以帮助分解生物膜的EPS基质。在一些实施方式中，产品100包含改变粘度的试剂。在一些实施方式中，产品100包含促进未结合的产品100穿过皮肤和角质的跨上皮递送的试剂。对于一些实施方式，添加角质层分离剂以帮助渗透。对于一些实施方式，加入二甲亚砜以帮助渗透指甲的角质。

参考附图，图1和图2各自描述了有机硅烷102。这些有机硅烷先前都没有被批准用于治疗人或动物的感染。三甲基甲硅烷基季铵化合物(三甲氧基甲硅烷基季铵)仅作为三羟基甲硅烷基形式的前体被说明，其在通过加至水中时被水解。三甲氧基甲硅烷基季铵在水中是不稳定的，且通常在40％至50％的薄荷醇中运输。三甲氧基甲硅烷基季铵的传统使用方法是向水中加入稀释的甲醇溶液。对于三甲氧基甲硅烷基季铵化合物所要求的EPA标签标明：“危险。腐蚀性。引起不可逆的眼睛损伤和皮肤灼伤。甲醇可能会导致失明。吸入可能是致命的。如果吞咽或通过皮肤吸收可能是有害的。”

水中的三甲氧基甲硅烷基季铵经历水解，且然后通过缩合共价结合到表面。3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵的水解结果是{RSi(OMe)₃+3H₂O-→3MeOH+RSi(OH)₃}和形成3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵，其是在水中没有其他添加剂的情况下稳定的分子。然后该化合物必须在短时间(例如几小时至最多12小时)内使用来处理表面或织物以产生永久的表面涂覆。甲醇的存在使得该化合物具有公共健康危害性，因为它不适合用作药物。

当作为杀虫剂用于无生命的物体上时，与经过清洁和通常经消毒的表面粘结和干燥对于三甲氧基甲硅烷基季铵的有效性是关键的。在干燥过程中，三羟基甲硅烷基分子在表面上凝聚并强烈共价键合。“通过永久性改变其所应用的表面，硅烷单体与其自身交联、聚合并赋予针对微生物攻击的持久保护性屏障”。重要的是注意，这种防御是针对浮游微生物的，并且递送系统涉及干燥和粘结以防止但不治疗生物膜。同样的情况是，由这些粘结的分子产生的表面保护取决于定期的清洁，因为屏障的深度只有20到40nM，并且在被微小的碎屑和碎片覆盖时是无效的。细菌的大小范围从120nM到1000nM，且因此来自被杀死的微生物的碎片导致的屏障的覆盖是一个问题。事实上，如果不定期清理，碎屑和碎片可能会成为调理层。

重要的是强调，对于动物组织产品，硅烷化合物不使用三甲基分子而是使用三羟基分子，因为其在水中的稳定性且因此允许其在没有甲醇的毒性的情况下使用。权利要求29和化合物100的微生物杀灭能力是由于分子102，3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵而不是由于载体或任何添加的辅助剂。硅烷化合物的新颖性不是新发现分子的新颖性，而是其靶标(建立的皮肤感染，包括浮游微生物和生物膜两者)以及使用直接应用于感染组织而不干燥的液体形式的递送方法。该分子(三羟基甲硅烷基季铵)以前没有被美国食品及药物管理局批准用作治疗已确立感染的药物(环境保护署分类为杀虫剂)，且因此对于三甲氧基/三羟基-甲硅烷基组没有相当的动物用途。

这些非限制性实例显示具有抗微生物活性的两种有机硅烷102的基本结构。有机硅烷102共有的是甲硅烷基“头部”，季铵基团和脂族烃“尾”。产品100的实施方式包含三羟基甲硅烷基季铵形式的有机硅烷102，和在一些实施方式中，包含另外的结构和功能性组分，彼此补偿以向产品100添加功能性和性能的辅助剂，其结构和功能将在本文更详细地描述。

在图1所示的示例性的实施方式中，有机硅烷102是3-羟基甲硅烷基有机硅烷。该分子的甲硅烷基“头部”显示在图的左侧，包含三个三羟基基团，其在一些实施方式中发生反应以与生物或非生物基质共价键合。还显示了季铵基团，其将甲硅烷基“头部”与脂族烃“尾”连接。在图2所示的示例性实施方式中，有机硅烷102是3-甲氧基甲硅烷基有机硅烷。在化合物100中，有机硅烷102是3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基铵分子。离子电荷的差异(正的是有机硅烷氮原子，而负的是大多数微生物的细胞壁)造成吸引。细胞壁受到损坏的干扰和导致分解的细胞质膜弱化增加了渗透性和渗漏，并且进一步据信微生物细胞135的持续破坏通过与有机硅烷102的碳链疏水“尾”结合而发生，引起物理破坏和死亡。

在涉及用产品100治疗其中存在炎症和水肿的感染动物组织基质的一些实施方式中，抗炎化合物是有用的治疗辅助剂以减少肿胀、获得额外的进路(例如在耳道的情况下)并减少发痒和擦伤。微生物感染通常会产生炎症反应。炎症引起局部肿胀，增加疼痛和/或瘙痒，并且如果明显的话，可能会干扰愈合。这在其中炎症迫使动物抓挠感染的基质因而加重炎症并导致额外的刺激和更多的抓挠的兽医学应用中是特别重要的。皮肤和耳道感染如此普遍，以至成为兽医诊疗的主要原因，经常是在家庭治疗几周失败后寻求兽医。仅仅是出于经济原因，如此之大的发病率是严重的问题。然而，困难的病例并不罕见，且对患有过敏、湿疹或糖尿病的宠物来说，该疾病在由疼痛、瘙痒降低生活方式和损害全身健康方面是严重的。特别是，存在着反复发病---几个品种的共同问题---这种发病对日常功能具有实质性的负面影响，包括瘙痒、耳道的疼痛狭窄和听力损失。在兽医学中，外耳炎是严重的问题，尤其是伴随生物膜形成和在耳道狭窄的狗中。而且，在撕裂伤的情况下，特别是可能暴露肌腱的那些撕裂伤，所导致的肌腱炎可能导致肢体的丧失或动物生命的丧失。

因此，用局部或全身性抗炎化合物的治疗通常是有用的。且因此，在一些实施方式中，产品100还包含抗炎分子。此类抗炎化合物的一些非限制性实例包括类固醇，例如醋酸曲安西龙、氢化可的松、戊酸倍他米松和双丙酸倍他米松。在一些实施方式中，产品100还包含用于治疗与炎性反应相关的疼痛和瘙痒的局部麻醉剂，一些非限制性实例包含盐酸利多卡因、盐酸苯佐卡因、己基间苯二酚和甲基间苯二酚。

实验性实施例

硅烷化合物的初步临床证据已经证明与现有疗法相比，在效力、成本、使用频率、减少由于生物膜和存留细胞引起的长期性方面的显著改善，并且因此满足对于宠物未满足的医疗需求。这些好处将在下面讨论，但列出硅烷化合物优于现有疗法的优点是方便的：

·它不促进存留细胞的抗性，因为它杀死微生物并有效地灭活、破坏生物膜。

·其使用模式，每天两次或每天一次，促进顺应性。

·其低毒性满足了适合环保使用的需求。

·它治疗动物中对先前尝试的抗生素不耐受或过敏的情况；与抗生素没有交叉反应性。

·它粘结在组织上和存留在治疗区中作为存留细胞重新激活的治疗发挥作用。

·提供单一药剂治疗酵母、真菌和细菌感染的功效。

·由于以上几个原因，可以节约成本：这种单一药剂的成本低于抗生素或抗真菌药物的获取成本，并且比在单一混合物中提供两种抗微生物剂的成本要低得多。

在一个实验性实施例中，包含有机硅烷102的产品100的制剂成功地用于治疗ShihTzu狗中混合细菌/真菌感染性外耳炎和感染性皮炎的严重长期病例。“Conner”是11岁7个月的阉割的雄性Shih Tzu狗，被提供用于细菌性和念珠菌性皮炎(马拉色氏霉菌(Malassezia sp.))的再评估。Conner有干燥性角膜结膜炎、全身性蠕形螨病和过敏症的过往病史。在口服抗生素(阿莫西林/克拉维酸(13.6mg/kg)一天两次口服，4周)和口服抗真菌剂(氟康唑，5.4mg/kg，每天1次治疗两周；然后每隔一天一次，再两周)的常规疗法失败两个月后，开始评价和产品100的后续治疗。先前的失败治疗还包含使用抗脂溢洗发剂和抗微生物洗发剂(Duoxo洗发剂)每周2-3次给动物洗澡，然后使用基于燕麦的洁肤霜(cream rinse)每天两次使用抗微生物纸巾(Douxo Chlorhexiding)和抗微生物洗液(ResiKeto)清洁和处理Conner的胸部、颈部、爪子和面部。每天一次用Tris-EDTA/酮康唑溶液(TrizUltra plus)清洁耳朵，并每日两次用阿米卡星耳用制剂处理。

皮肤科检查显示两侧耳中极其丰富的脓性渗出物，具有狭窄耳道及两侧耳廓中部(medial pinnae)的红疹、苔藓样硬化和水肿。该动物具有广泛性混合性稀毛症/脱发、红疹、色素沉着过度和苔癣样硬化，在背侧躯干、腿、爪和腹部上的结痂。脸上和脖子上的毛发严重杂乱。垫下方的皮肤结痂，伴有湿性皮炎和棕色脓性渗出物。在下颌、髋臼和腿弯部结节组中触诊到淋巴结肿大。

皮肤刮片的细胞学检查揭示了具有球菌和双球菌的大量细菌性皮炎。广泛性严重马拉色霉菌(酵母)皮炎主要集中在胸腹部和爪子上。耳科检查显示双侧严重细菌性外耳炎，和细胞学检查显示大量的杆菌和球菌混合群体，以及偶尔的马拉色霉菌。在所有生命阶段观察到犬蠕形螨(Demodex canis)。周围淋巴结(左前肩胛骨和左腿弯部)的细针抽吸物与反应性淋巴结病一致。

最初通过用基于水杨酸的耳清洁剂清洁耳和每只耳朵中滴注0.5ml的包含有机硅烷102(3-三羟基甲硅烷基(trihydroxsily)丙基二甲基十八烷基氯化铵)的产品100来治疗外耳炎。除去垫，并在两天时间内使用(Splash洗发剂)，然后用抗微生物洗发液(Douxo洗发剂)，接着用必需脂肪酸洁肤霜(洁肤霜)对狗进行沐浴和梳理。沐浴后，使用润湿的纱布海绵垫将包含有机硅烷3-三羟基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵的产品100敷用到面部褶皱和身体上。

“Conner”7天后返回进行简短的复查。耳细胞学检查显示双侧细菌性外耳道炎完全消退及所有部位细菌性皮炎的明显改善。在每只耳朵中仅观察到少量的耵聍渗出物。苔藓样硬化和潮湿性皮炎大幅减少。在任何地方都没有观察到脓性渗出物。重复进行局部治疗(用Splash洗发剂、Douxo洗发剂和洁肤霜洗浴)，随后使用润湿的纱布垫应用包含有机硅烷102(3-三羟基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵)的产品100。用基于水杨酸的耳朵清洁剂的清洁和通过在每只耳朵滴注包含有机硅烷102(3-三羟基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵)的产品100的处理重复耳部治疗。在一个月的过程中每周复查显示持续的改善，且没有细菌或马拉色霉菌感染的复发。

在第二个实验性实施例中，2009年4月出生的浅黄褐色哈巴小猎犬(fawn Puggle)“Lillie”在2014年11月观察到左耳中的急性耳炎发作，之前没有任何创伤史、洗澡、游泳或医疗问题。耳道有脓性分泌物排出，且耳廓前部和后部的炎症明显。收集培养物拭子以获得ID和敏感性，并且在使用在通用清洁液中浸泡的Q-尖端清洁耳朵之后，将含有有机硅烷102(3-三羟基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵)溶液及类固醇的产品100用于每天冲洗耳道。

培养和敏感性的结果显示多杀性巴氏杆菌(Pasteurella Multocida)1+、凝固酶阳性葡萄球菌(Staph)物种3+和马拉色霉菌酵母1+的混合感染。冲洗药物治疗持续两周，且重新检查耳朵。外耳道大张开放，且没有显示出指示任何先前感染的脓性碎片或炎症。推荐用定期进行总体清洁。

一个月后，Lillie返回，具有清洁后耳炎的第二次发作。据了解，美容师已经在耳朵上施用了用于“耳螨”的药物治疗，并且感染在施用后48小时内开始。主人再次被指示用含类固醇的包含有机硅烷102(3-三羟基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵)溶液的产品100冲洗耳朵，并在1周内重新检查它们。在一个星期内，主人打电话报告，耳朵已经清理完毕，且不需要重新检查预约。

自那时以来，Lillie已被观察到潜在的过敏症，并且一直在其耳朵上发痒，导致外耳廓上的溃疡和损伤。耳细胞学检查显示没有病原体，只是炎性和上皮细胞。尽管广泛性红疹在Lillie的身体上变得更为普遍，但是通过每周的常规清洁和产品100溶液的冲洗，她的耳朵至此时仍能够保持无感染。

在第三个临床实施例中，诊所拥有的5岁黄色实验动物名称为Seger，他在2014年12月在兽医医院观察到并被诊断为慢性双侧耳炎。它过去曾在其他兽医诊所接受耳上的常规耳部清洁剂“zymox”和Triz EDTA的治疗。多种抗生素和含有局部抗生素的制剂与清洁一起使用，但在停药后数周内出现复发。最常用的抗生素是庆大霉素，及制剂如Otomax、Mometamax或Panalog中抗真菌制霉菌素或克霉唑。这些化合物还含有少量的用于炎症的类固醇。BNT也被作为每周包装使用。这包含恩诺沙星、制霉菌素和曲安西龙。

最初产生的培养物结果是包括球菌/杆菌以及2-3+酵母的混合感染。在2015年3月，Seger再次被培养，并被诊断出在双耳中有4+铜绿假单胞菌感染以及1+酵母分离物。此时，Seger的管理员被指示每天用硅烷化合物冲洗耳朵，并在两周内重新检查。

重新检查时，脓性排出物几乎消失，且耳廓皮肤溃疡明显消除。

两周后(最初开始治疗后4周)再次观察Seger，并且它的所有耳炎已经消除，并且在任一个耳道中没有观察到溃疡或排出物。指示主人此后每周使用常规清洁剂/处理。

由于护理人员用完了药物，Seger在十月再次观察到耳炎。在使用硅烷化合物的整个治疗期间，它没有任何并发症。

一些抗生素和酶在相对较窄的pH范围内最佳地发挥功能。因此，产品100的一些实施方式以足以维持硅烷化合物组分的最佳活性所需的pH范围的浓度水平向处理化合物添加缓冲剂。特定缓冲剂基于存在于生物动物组织基质上的局部条件来选择。将环境pH保持在期望范围内的缓冲剂包括，但不限于柠檬酸盐、磺酸盐、碳酸盐和磷酸盐。优选的缓冲化合物及其用于维持所需pH范围的浓度取决于处理区域的环境微环境条件，并且是本领域技术人员已知的。

微生物细胞135可以是细菌、古细菌、原生生物或真菌，并且特别地可以是在生物膜破坏中存活下来的细胞，所谓的存留细胞。由于存留细胞生活在具有比上层低的氧和营养物梯度的生物膜下层，因此它们变为休眠的。这逐渐导致微生物降低代谢活性，最终导致休眠和对抗生素杀伤的极端抗性。只要在微生物细胞壁上存在负的细胞壁电荷，有机硅烷102可以起到杀死微生物的作用。如果细胞壁电荷通过休眠减少或消除，细胞将在环境适宜时重新活化，通常认为是当更多的氧气和营养物存在时。本文描述的治疗方法杀死重活化的存留细胞，且从而减少感染的长期性。

参考图5a-5c，微生物通常由于组成的膜蛋白在细胞壁上携带净的负电荷。例如，革兰氏阳性菌的细胞壁含有带负电荷的磷壁酸。革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌(以及其他微生物)的细胞膜包含带负电荷的磷脂分子。因此，微生物被离子吸引到阳离子化合物，例如含有季铵基团的有机硅烷102(其可以附着到动物组织基质上或在液体生物膜通道中自由漂浮，并且可以连接到细胞壁和细胞质膜上)。如果如有机硅烷102的化合物是两亲性的，则分子的亲水性部分可能横穿过细菌细胞壁和细胞质膜，导致微生物细胞135的细胞裂解和死亡。结果，包含有机硅烷102的产品100吸引和连接到动物组织基质140导致基质140变成在接触时杀死再活化的存留细胞135的构型。因为这种基质杀灭不破坏和消耗产品100，所以减少了药物治疗的施用频率，并且在不将杀生物剂释放到环境中的情况下完成了微生物杀灭。

产品100另外包含图3中示意性示出的载体108。在一些实施方式中，载体108是将产品100的各种子组分保持在悬浮液或溶液中的化合物。所使用的具体化合物是基于产品100的最终用途所必需的特性来选择的。例如，如果产品100将被用在基质上，例如在狗的外耳道内壁的皮肤上，则载体108可以是润肤剂、蜡、醇、非离子表面活性剂或其他合适的化合物。根据产品100的预期最终用途，载体在一些实施方式中是凝胶、洗剂、油膏、水性液体溶液混悬液。

还根据产品100的期望的最终用途来选择按产品100的重量计的有机硅烷102浓度。在其中需要高抗微生物活性来处理完全建立的生物膜的情况下，有机硅烷的浓度在生物膜周围和生物膜的连通通道中提供了更高的有机硅烷分子浓度。实际上，脂族烃分子“尾”的“云”更密集。另外，较高的有机硅烷浓度产生较高的阳离子电荷密度，导致对微生物磷脂细胞膜的较强静电微生物吸引力和清洁作用。可以使用产品100中达到和超过5％重量的有机硅烷102浓度，然而，当以超过约3％的浓度使用时，产品100中有机硅烷102的聚合通过经由-S-O-S-共价键的分子间交联而增加。在应用于使用产品100处理的基质如皮肤上皮或开放性伤口时，在一些应用中，通过上皮更新脱落的产品可能需要产品100的再应用。无论化合物的作用机理如何，细菌和其他微生物对抗微生物化合物的抗性的风险理论上随着细菌和其他微生物与抗微生物化合物之间环境遭遇的增加而提高。因此，明智的是尽力减少在一般环境中具有抗菌微生物性的任何组合物的量。因此，在其中需要定期重新应用产品100的上述和其它情况下，产品100中较低浓度的有机硅烷102对于降低最终排放到环境中的有机硅烷102的总量是有用的。尽管有这样的理论，据信这些制剂的使用对环境和/或引起生物膜突变的风险是最小的。

根据本文所述的几个实施方式的产品100的优点包括产品100的上述非浸出性质；降低微生物抗性的风险(给出所有微生物共有的细胞壁和细胞膜的独特机械破坏)；当用于治疗动物组织基质感染时，有机硅烷的相对无毒性；以及产品100粘结到动物组织基质上时的稳定性，减少了频率地重复应用的需要和随后产品100的有机硅烷和其他组成化合物到环境中的扩散。

在一些实施方式中，使用滴管将产品100和/或递送系统160作为液体应用于现有的生物膜。在一些实施方式中，产品100作为气溶胶、其他喷雾剂应用，或者作为凝胶或油膏涂抹到动物组织基质上。一个非限制性实例是其中产品100以液体形式应用于狗的慢性感染外耳道内的完全建立的生物膜，如在上文所述的案例研究中那样。

图4示出了包封产品100的微囊121。微囊121是产品100的递送系统的一个实例。在一些实施方式中，微囊121包含包裹和容纳产品100的材料。用于形成微囊121的化合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、邻苯二甲酸醋酸纤维素、明胶、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、硬脂醇和苯乙烯马来酸酐。微囊121的许多其他组成是可能的，且微囊121的确切组成、构造和制造从一般用于微囊的广泛组合物和制造技术选择，并且其容易获得并且是本领域技术人员已知的。这种递送系统产品100的一个实例被封装在微囊121中，并且随后当微囊121被破坏时释放。微囊121的破坏在选择的时间和以对于产品100的特定用途特异性的方式实现。例如，微囊121可以通过刮擦而破裂，如当狗响应于由炎症引起的瘙痒而抓挠其外耳道的口时。以这种方式，产品100被配置为释放以处理产生症状的区域。另一个实例是掺入微囊到面罩、过滤器或纱布中。因为产品100在微囊121破裂时变成活性的，产品100的有效使用寿命根据何时最需要抗菌剂在由最终使用者的时间段内开始。当抗微生物活性降低时，在重新施用新鲜产品100(不在布上)之前从表面去除产品100的薄层和任何相关联的、缠结的细胞碎片。除了蛋白水解角蛋白酶之外，产品100的一些实施方式包含其他酶。例如，N-酰基高丝氨酸内酯是作为参与群体感应的激素发挥作用的细菌产生的氨基糖，在该群体感应中细菌群体限制其生长密度和其他基于群体的特征，例如酶系统的基因调控和鞭毛相对菌毛的表达。

产品100的递送系统160的一些实施方式需要使用者对被治疗的表面140施加直接的力。在一些非限制性实例中，产品100被应用到一次性外科手术口罩上，被封装在嵌入口罩中的微囊121的递送系统160中。具体而言，在使用口罩之前将包含微囊121的递送系统160应用于三层口罩的消毒的中间层。然而，一旦使用者想要使用新的口罩，使用者必须对口罩施加力，例如通过将侧面折叠和在一起摩擦以使微囊121破裂而将产品100递送至口罩的中间层。一旦从破裂的微囊121释放，产品100变干燥且然后作为产品100的微观床发挥作用，其有效地破坏经由佩戴者的呼吸产生的气流遇到口罩中间层的微生物。如本文所述，递送系统160可以与任何纺织物、织物、布料、材料、物体、实体和/或事物(无论是多孔的还是无孔的)一起使用，以及时地将产品100递送到其上以有效地用作抗微生物剂。

产品100的递送系统160的实施方式可以进一步包括将包封产品100的微囊12应用在医疗器械和/或医疗用品中。特别地，产品100可以通过微囊121施用到绷带、纱布、纱布敷料、缝合线、棉球、棉布敷料、棉拭子、棉签涂抹器、棉卷和其他类似用途的医疗用品的表面140。

在一些实施方式中，递送系统160的实施方式还包含香料130。香料130可以与产品100一起封装在微囊121内。香料130也可以粘结到微囊121的外表面并配置为与产品100反应(在微囊121破裂后产品100释放时)。在一些实施方式中，香料130被配置为在香料130活化之后的预定时间段内发出、展现或以其它方式产生可检测的气味。递送系统160的实施方式可以包含香料130，其所带的气味持续与产品100保持生物活性一样长的时间。换句话说，递送系统160的一些实施方式包含计算和配置为匹配产品100的预期生物学活性寿命的设定时间长度。例如，可以基于诸如基质140的特征、外部环境条件以及所使用的产品100的浓度和量的因素来精确地确定产品100的生物学活性寿命。以这种方式，使用者能够通过从香料130散发的气味的存在来确定产品100是否保持生物活性或已经过期。一旦过期，使用者可以通过气味的缺乏来确定产品100不再是生物活性的，并且应当考虑对其进行消毒和再处理或丢弃物品142。

产品100的递送系统160的一些实施方式还包含老化指示剂125。在一些实施方式中，老化指示剂125与产品100一起被包封在微囊121中。在一些实施方式中，老化指示剂125被粘结到微囊121的外表面并且被配置成在与产品100接触时激活着色剂或褪色剂。在一些实施方式中，老化指示剂125被配置为发出、展现或以其他方式释放颜色、褪色剂或时间相关的颜色(其在老化指示剂125被激活之后的预定时间段内改变颜色)。递送系统160的一些实施方式包括老化指示剂125，其包含在与产品100的生物学活性的使用寿命相匹配的时间段内变化颜色或改变颜色的褪色或时间相关性颜色。换句话说，递送系统160的一些实施方式包括被计算和配置为匹配产品100的预期寿命期限的时间段。例如，可以基于如表面140的特征、外部环境条件、所使用的产品100的浓度和量的因素来确定产品100的生物学活性寿命。以这种方式，使用者能够通过颜色、褪色或时间相关的颜色确定产品100是否保持生物活性或已经过期。一旦过期，使用者可以通过气味的缺乏来确定产品100不再是生物活性的，并且应该考虑重新处理或丢弃物品142。

图6显示了治疗感染和/或传染病的方法。方法300的应用步骤310包括将用于包含有机硅烷的产品的递送系统应用于基质。在一些实施方式中，应用步骤310的递送系统包括微囊递送系统，诸如上文讨论的微囊121。在一些实施方式中，应用步骤310的递送系统是不包含微囊的递送系统，例如通过液滴或喷洒待处理的区域。在一些实施方式中，应用步骤310包括整合递送系统，如通过在制造过程中将容纳包含有机硅烷的产品的微胶囊嵌入，例如，处理制品的部分或全部材料组合物中。例如，在一些实施方式中，围绕经皮中央静脉导管的一部分的毛毡套被制造成在整个毛毡套的纤维上包含一定量的微囊和掺杂在该纤维内。方法300的激活步骤320包括激活递送系统。在一些实施方式中，激活步骤320包含破坏包封含有有机硅烷的产品的微囊。在一些实施方式中，激活步骤320的另外的非限制性实例包括从其包装中移除处理的物品。在前面提到的中央静脉导管实例中，在一些实施方式中，激活步骤320可以包括将带有处理的毛毡套的导管节段切向地穿过皮肤插入/穿刺部位，其中随着毛毡套穿过皮肤，包封产品的微囊被机械破裂。方法300的粘附步骤330包括将有机硅烷粘附到基质上。在一些实施方式中，例如前述的中央静脉导管实例，粘附步骤330涉及包含有机硅烷的产品的释放的、活化的组分的反应，例如，粘结于毛毡套的材料、导管的表面以及位于皮下组织的细胞间基质内的蛋白质。有机硅烷与表面的粘结可以是通过有机硅烷与表面材料之间的共价键合、离子键合、静电键合或其他相互作用。

方法300可以进一步包括将一种或多种处理的制品置于微生物易于生长的位置，例如其中微生物已知或预期存在的区域，和/或其中生物膜已经形成或可能发生的区域24。或者，处理的制品可以紧靠这样的区域放置，但不是直接放置在该区域中。通过将处理的物品紧靠这样的区域放置而不直接与这样的区域接触，包含有机硅烷和/或另外的阳离子清洁剂或其他物质的产品100的静电特性可以吸引和拖拉附近的微生物到阳离子产物上，从而降低寻求保护以免受微生物定植和/或感染以及可能的生物膜形成的邻近区域中微生物的浓度。

图7示出了形成其中嵌有抗微生物产品递送系统的物品的方法400。方法400包括形成步骤410、破裂步骤420和粘附步骤430。在一些实施方式中，形成步骤410包括在制备物品的过程中，将包含有机硅烷的抗微生物产品的微囊输送系统结合到物品的材料组合物中。破裂步骤420包括通过物理/机械、化学或电子方式破坏微囊，由此实现抗微生物产品从递送系统的释放。粘附步骤430包括将有机硅烷分子与表面粘附，例如通过有机硅烷与被处理表面的材料组合物之间的共价键、离子键、静电力或其他分子相互作用。

所公开的应用方法使得抗微生物剂沥出到环境中最小化，由于其综合的机械和静电作用机制使微生物抗性发生的机会降至最低，对于用于过滤进出呼吸系统的空气传播的病原体到敷料中以帮助治疗感染是安全和有效的，并且可以通过递送系统直接结合到诸如医疗器械和用品的制品上。

再次参照图6，描述了治疗感染和/或传染病的方法。方法300的应用步骤310包括将包含有机硅烷的产品的递送系统应用于基质。在一些实施方式中，应用步骤310的递送系统包含微囊递送系统，例如，上文讨论的微囊121。在一些实施方式中，应用步骤310的递送系统是不包含微囊的递送系统，例如通过液滴或喷洒待处理的区域。方法300的激活步骤320包括激活递送系统。在一些实施方式中，激活步骤320包括破坏包封包含有机硅烷的产品的微囊。在一些实施方式中，微囊的破坏在狗或其他动物响应于由炎症引起的瘙痒而抓挠处理的基质时发生。方法300的粘附步骤340包括将有机硅烷粘附到基质上。在一些实施方式中，粘附步骤340涉及产物的释放的、活化的组分(例如有机硅烷)与基质的材料组合物的反应。例如，有机硅烷粘附于蛋白质分子，如角蛋白、胶原蛋白和位于皮肤表面上或皮下和更深层组织的细胞间基质内的其他蛋白质。有机硅烷与动物组织基底的粘结通常是通过共价键合，但可能是由于离子键合、静电键合或其它相互作用。

为了最好地解释本发明及其实际应用，并由此使本领域的普通技术人员能够制造和使用本发明，呈现了在此阐述的实施方式和实施例。然而，本领域的普通技术人员将认识到，前面的描述和实施例仅出于说明和示例的目的而被呈现。所提供的描述并不意图是穷尽的或将本发明限制于所公开的确切形式。可能根据上述教导进行许多修改和变化。

Claims (13)

1.一种治疗活体脊椎动物的皮肤、皮下组织、角膜和结膜的微生物感染的方法，所述方法包括：

向感染的组织局部地应用包含液体制备物的组合物，所述液体制备物基本上由水中浓度为约0.01w/v％至约25.0w/v％的3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵组成；和

以有效治疗微生物病原体引起的感染的剂量和频率重复局部应用所述组合物，所述微生物病原体包含负细胞壁电荷，该负细胞壁电荷被离子地吸引到所述组合物的正电荷并拉入突出的碳原子链中，这分裂并破坏细胞壁，从而导致微生物细胞死亡。

2.如权利要求1所述的方法，其中将3-(三甲基)丙基二甲基十八烷基氯化铵混入水性溶液中，其水解以产生3-(三羟基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述液体包含丙二醇以增加粘度。

4.如权利要求1所述的方法，其中以足以更好地侵入角蛋白、鸡眼、老茧及坚硬的、增厚的感染皮肤和指甲的量作为渗透剂加入辅助剂二甲亚砜。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物被包封在微囊内或被涂覆到微粒外部以将所述组合物局部供应到伤口或感染组织，并因此提供即时的和延时的组合物剂量。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述感染包含具有生物膜基质的生物膜。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含作为辅助剂的蛋白水解酶，其有助于分解生物膜的细胞外物质，且因此干扰生物膜的群体感应(QS)信号传导机制，从而降低生物膜周边防御，帮助生物膜的分散和加速所述组合物渗透入所述生物膜基质中以杀死微生物。

8.如权利要求6所述的方法，还包括通过响应于将所述液体制备物局部应用于包含所述生物膜的感染而穿透所述生物膜的防御来破坏所述生物膜的微生物；导致所述生物膜基质内的微生物死亡和完全破坏所述生物膜，包括存留细胞(由于其代谢状态而设计为在攻击下存活的微生物)；并防止复发或慢性感染。

9.一种向表面提供抗微生物处理的方法，所述方法包括以下步骤：

将包封包含有机硅烷的抗微生物产品的微囊包埋在多孔或过滤材料中；

激活递送系统；和

将材料粘附到待治疗的感染区域。

10.如权利要求9所述的方法，还包括将所述表面布置在所述感染区域附近的步骤。

11.如权利要求9所述的方法，还包括使用所述表面作为屏障来限制或防止活体脊椎动物暴露于空气或液体传播的病原体的步骤。

12.如权利要求9所述的方法，还包括通过使用诸如气味或颜色变化的老化指示剂或其他警示来警告使用者所述抗微生物处理不再有效的时间的步骤。

13.如权利要求9所述的方法，通过通过使用微囊将所述抗微生物产品直接结合到物品如医疗器械和供应品上。