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Hintergrund
der Erfindung
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Über
fünf Millionen
Amerikaner leiden an chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich,
dies ist der Grund Nummer eins für
den Ausfall von Arbeitstagen in den Vereinigten Staaten wurde. Die
Folge war, daß über 20 Milliarden
Dollar jedes Jahr für
die Behandlung von Schmerzen im unteren Rückenbereich ausgegeben werden,
was dies heute zu einem der teuersten Aufgaben im Bereich der Gesundheitspflege
macht.
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Weil die Gründe der Schmerzen im unteren
Rückenbereich
unklar sind, wird angenommen, daß 75% der Fälle mit einer degenerativen
Erkrankung der Bandscheibe verbunden sind, wo die Bandscheibe der
Wirbelsäule
leidet, wird die mechanische Funktionalität infolge der Dehydratation
der zentralen Bandscheibenregion reduziert, was als Kernpulpose
bekannt ist. Die Reduktion der Fähigkeit
der Bandscheibe Ladungen gleichmäßig und
effizient zwischen den Wirbelkörper
zu übertragen,
führt zur
Schädigung
in der ringförmigen Region
der Scheibe, die als Ringraumfibrose bekannt ist. Fissuren und Risse
im Ringraum können
auf eine Scheibe übertragen
werden, die brechen oder zerreißen
kann, was zu einem Zusammenstoß der
Nerven in der Region der Scheibe führt. Dieser Zusammenstoß kann zu
Schmerzen im unteren Rückenbereich
oder der Beine abhängig
von den Nerven, die betroffen sind, führen. Gegenwärtige Behandlungen
reichen von konservativer Bettnahe bis zu hoch invasiven chirurgischen
Eingriffen (z. B. spinale Verschmelzung und Discectomie), die bei
der Schmerzverminderung, aber nicht bei der Wiederherstellung der
Bandscheibenfunktion helfen.
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Spinale Verschmelzung wird durch
die vollständige
Entfernung der Bandscheibe erreicht, die Lücke oder der Raum werden mit
einem Knochenimplantat gefüllt
und geben der Region genug Stabilität durch Metallfixierplatten
und -schrauben, so daß die
Wirbelkörper
miteinander verschmelzen können.
Obwohl die Verschmelzungen dazu dienen, den Schmerz zu vermindern,
stellt die Verschmelzung die physiologische Biomechanik des Wirbelsegments
nicht wieder her. Tatsächlich
führt der
Mangel an Beweglichkeit innerhalb des Segments zu weiterer Degeneration
der meisten distalen Bandscheiben (Leong, J. C. et al. Spine 1983,
793–799).
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Discectomie wird verwendet, wenn
die Scheibe gebrochen ist und durch das Zusammenstoßen von Nervenbündeln Schmerzen
verursacht werden. Bei dieser Operation wird die Region des Zusammenstoßens der
fibrösen
Ringraumes herausgeschnitten, der Druck auf die Nerven wird vermindert
und der Schmerz eliminiert. Ähnlich
der spinalen Verschmelzung mangelt es bei dieser Anwendung jedoch,
die physiologische Biomechanik des Wirbelsegments wiederherzustellen.
Des weiteren wird der Weg der Degeneration der Scheibe weiter fortschreiten
und eine spinale Verschmelzung wird in der Zukunft wahrscheinlich
benötigt
werden.
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Eine alternative Anwendung degenerative
Erkrankungen zu behandeln, ist die Entfernung der erkrankten Scheibe
und diese durch ein synthetisches Implantat zu ersetzen. Die Ersetzung
der Scheibe kann dazu dienen, den Schmerz zu eliminieren, wobei
die physiologische Beweglichkeit wiederhergestellt wird. Die Ausgestaltungen
schließen
Gleitoberflächen
mit geringer Reibung, wie ein Ball und eine Hülse (US-Patent 5 258 031),
Feder- und Gelenksysteme (US-Patent 4 309 777; US-Patent 5 320 644;
US-Patent 4 759 769), Flüssigkeit
enthaltende Kammern (US-Patent 4 083 477; Deutsches Patent
DE-OS 37 41 493 ) und Scheiben
aus Gummi und anderen Elastomeren (Edelang, H. G., J. Biomed. Mater.
Res. Appl. Biomater. 1989, 23: 189–194; US-Patent 4 911 716;
US-Patent 5 171 281), ein. Für
keines dieser Konzepte wurde nachgewiesen, daß es wirksam dem Wirbelsäulensegment
seine Funktionalität
wiederverleiht. Feder- und Gelenksysteme können nicht an die Veränderung
des Rotationszentrums der Bandscheibe angepaßt werden und mit Flüssigkeiten
gefüllte
und elastische Materialien können
die Kompressions-und Torsionsbelastungen der Biomechanik der Wirbelsäule nicht
aushalten.
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Begrenzte klinische Behandlung mit
dem Ersatz der Bandscheibe wurden durchgeführt. Menschlichen Patienten
wurde ein auf Hexen-Basis mit Carbon-Black gefüllter Polyolefingummikern,
der mit zwei porösen beschichteten
Titanplatten vulkanisiert war (US-Patent 5 071 437), implantiert,
wobei bei 2 von 6 Patienten der Gummikerns brach. Klinische Daten
sind auch für
den LINK-Scheiben-Ersatz verfügbar,
der aus einer Endplatte aus einer Kobalt-Chrom-Legierung und einem
Polyethylenkern besteht (US-Patent 4 759 766). Bei einem klinischen
Versuch mit 93 Patienten wurde eine Linderung der Rückenschmerzen
nur für
20% der Patienten und eine Schmerzlinderung der Beine nur für 40–50% der
Patienten nach einer durchschnittlichen Implantationszeit von einem
Jahr berichtet (Griffith, S. L. et al. Spine 1994 19: 1842–1849).
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Es wurden auch Versuche unternommen,
nur die Kernpulpose zu ersetzen. Bei dem Ersatz der Kernpulpose
wird erwartet, daß die
anfängliche Dehydratisierung
des degenerierten Kerns angehalten wird und die Bandscheibe zu einem
voll hydratisierten Zustand zurückkehrt,
so daß der
degenerative Prozeß,
einschließlich der
begleitenden Schmerzen, aufgeschoben oder verhindert wird und die
mechanische Funktion des Wirbelsegment wiederhergestellt wird.
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Kernersatz wurde in den frühen 1960iger
Jahren mit selbsttrocknendem Silikon durchgeführt, das in den Scheibenzwischenraum
von Leichen gespritzt wurde (Nachemson, A. Bull. Hosp. Joint Dis.
1962 23: 130–132).
Zuerst zeigte sich Silikon als ein vielversprechendes Material für den Ersatz
der Kernpulpose, bis Silikonsynovitis und die damit verbundenen
Komplikationen zu einer Begrenzung der klinischen Verwendung dieses
Materials führten
(Cham, M. et al. Skeletal Radiol. 1998 27: 13–17).
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Hydrogele sind dreidimensionale,
in Wasser quellbare Strukturen, die hauptsächlich aus hydrophilen Homopolymeren
oder Copolymeren gebildet werden (Lowman, A. M. und Peppas, N. A.,
Hydrogels, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, E. Mathiowitz,
Ed., John Wiley and Sons, 1999, pp. 397–418). Diese Materialien sind
größtenteils
unlöslich,
dadurch daß chemische
oder physikalische Vernetzungen vorhanden sind. Die physikalischen
Vernetzungen können
Verhakungen, Kristallite oder schwache Assoziationen, wie Van der Waals
Kräfte
oder Wasserstoffbrückenbindungen
sein. Die Vernetzungen liefern Netzwerkstrukturen und physikalische
Integrität.
Aus diesem Grund wurden die Hydrogele als brauchbare Materialien
für den
Kernersatz vorgeschlagen. Zusätzlich
können
sie mit mechanischen Eigenschaften ähnlich denen des Kerns selbst
ebenso gut wie mit ähnlichen
physiologischen Eigenschaften hergestellt werden, wobei sie etwa
70% Wassergehalt unter physiologischen Belastungsbedingungen aufrechterhalten.
US-Patent 5 047 055 und US-Patent 5 192 326 beschreiben ein Hydrogel,
daß für den Ersatz
der Kernpulpose verwendet wird, das einen 100% semi-kristallinen
Polyvinylalkohol (PVA) umfaßt.
PVA ist ein bioverträgliches
Polymer, das die Fähigkeit
aufweist, Wasser oder physiologische Flüssigkeiten zu adsorbieren und
mechanische Belastung zu vertragen, wie sie in der Kernregion der
Bandscheibe existieren.
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PVA ist jedoch nicht vollständig innerhalb
der physiologischen Umgebung des Körpers stabil. Es wurde gefunden,
daß PVA
durch das Ausschmelzen von kleinen Kristalliten mit der Zeit abgebaut
wird, wobei sich eine Verminderung der mechanischen Eigenschaften
ergibt und die Moleküle
in die physiologische Umgebung sickern. Demgemäß sind diese Vorrichtungen
durch die Instabilität
des PVC begrenzt, was zu einem Gewichtsverlust und Degeneration
der mechanischen Eigenschaften über
die Zeit der Immersion in vitro oder Implantation in vivo führt.
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Das US-Patent 5 976 186 offenbart
einen Prothesekern, der aus Hydrogelen von leicht quervernetzten bioverträglichen
Homopolymeren und Copolymeren, HYPAN oder stark hydrolisiertes kristallines
PVA, das einen Gleichgewichtswassergehalt (EWC) von etwa 30 bis
etwa 90% aufweist, hergestellt wird. Es wurde gelehrt, daß teilweise
hydratisierte Xerogel-Stäbchen oder
-Röhrchen
in den Kernraum einer Bandscheibe implantiert werden können, worin
sie auf ihr EWC schneller infolge ihrer größeren Oberfläche gebracht
werden können.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein modifiziertes PVA Hydrogel, das als Bandscheibenersatz und insbesondere
als Ersatz der Kernpulpose verwendet wird, das durch die Zugabe
eines zweiten Polymers stabilisiert wird, vorzugsweise Polyvinylpyrollidon
(PVP) oder Copolymere aus PVP und Polymethylmethacrylat, Polyacrylamid,
Polyacrylsäure,
Polyacrylonitril oder Polyethylengykol. Bei der Implantation des
neuen Hydrogels wird erwartet, daß es insbesondere bei Säugetieren,
insbesondere Menschen, mit einer frühen Diagnose einer Bandscheibenerkrankung
bevor der Annulus eine signifikante Degenerierung erleidet. wirksam
ist.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist es, einen Prothesekern als Bandscheibenersatz bereitzustellen,
der ein Hydrogel umfaßt,
das aus einer Mischung von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrollidon
hergestellt wird, wobei das Hydrogel bis zu 5% Polyvinylpyrollidon
umfaßt.
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Eine andere Aufgabe der vorliegenden
Erfindung ist es, ein Verfahren zum Ersetzen der Kernpulpose bereitzustellen,
daß die
Implantation in den Kernraum einer Bandscheibe eines Prothesekerns
einschließt,
daß das
oben genannte Hydrogel umfaßt.
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Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden
Erfindung ist es, eine Behandlung der Bandscheibe, die mit mit Degeneration
verbundenen Schmerzen verbunden ist, bereitzustellen, die die Implantation
in ein Tier umfaßt,
daß an
mit Degeneration verbundenen Schmerzen der Bandscheibe leidet, umfassend
das oben erwähnte
Hydrogel, so daß die
mit Degeneration verbundenen Schmerzen der Bandscheibe vermindert
werden.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Es wurde nun gefunden, daß durch
die Zugabe von Polyvinylpyrollidon (PVP) zu Polyvinylalkohol (PVA)
ein Hydrogel hergestellt wird, daß stabiler als PVP allein ist
und daß adäquate mechanische
Eigenschaften ebenso wie Bioverträglichkeit aufweist, um als
eine brauchbare Kernprothese zu dienen. Diese Gele haben einheitliche
Eigenschaften, dadurch daß keine
Vernetzungsmittel für
die Gelierung notwendig sind. Vielmehr werden diese Materialien
durch Mischung der Polymere gebildet und die physikalische Vernetzung
kommt infolge der Wasserstoffbrückenbindungen
der Interketten zwischen PVP und PVA ebenso wie der Wasserstoffbrückenbindungen
der Intraketten durch die PVA Kristallisation zu Stande. Die Gelierungstechnik
liefert eine reine Herstellungstechnik ohne Bedenken hinsichtlich
des Durchsickern von nicht reagierten, toxischen Monomeren oder
Vernetzungsmitteln.
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Demgemäß betrifft die vorliegende
Erfindung einen Prothesekern als Bandscheibenersatz, der dieses Hydrogel
umfaßt,
ebenso wie ein Verfahren zum Ersatz der Kernpulpose durch Implantation
dieses Hydrogelcopolymers. Hydrogele, die für die vorliegende Erfindung
verwendet werden, umfassen eine Mischung von PVA und 0,1% bis 50%,
vorzugsweise 1 bis 5% eines zweiten Polymers, vorzugsweise PVP oder
Copolymere aus PVP und Polymethylmethacrylat, Poylacrylamid, Polyacrylsäure, Polyacrylonitril
oder Polyethylenglykol. In einer bevorzugten Ausführungsform
umfaßt
das Hydrogel eine Mischung aus PVA und 2,5% PVP. Es wird angenommen,
daß die
Implantation des Prothesekerns der vorliegenden Erfindung brauchbar
bei der Verminderung von Schmerzen bei Säugetieren, insbesondere Menschen,
ist, die an der Degeneration der Bandscheiben leiden.
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Das assozierte Gel, daß sich aus
PVA und PVP zusammensetzt, ist ein „Gedächtnis"-Material, dies bedeutet, daß es sich
an eine gegebene geometrische Form aus seinem hydratisierten oder
dehydratisierten Zustand erinnern oder diesen wiedergewinnen kann.
Diese Materialeigenschaften können
beim Einführen
des Copolymermaterials als ein Implantat in einem dehydratisierten
Zustand in dem Kernraum der Scheibe unter Verwendung von arthroskopischen
Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, ausgenutzt werden. Dies
erlaubt die Einführung
von kleineren dehydratisierten Copolymeren mit klinischen Verfahren,
die minimal invasiv sind. Das Copolymere kann nach der Einführung mit
physiologischer Salzlösung
wieder hydratisiert werden. Die Kombination mit minimal invasiven
Verfahren mit Nachlassen von Schmerzen und potentieller Wiederherstellung
von funktionellen Bindungsbiomechaniken dient dazu, dieses neue
Copolymermaterial zu einem wichtigen Fortschritt für den Chirurgen
und den Patienten zu machen.
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Vier PVA/PVP Copolymerzusammensetzugen
(C2-C5)- und reines PVA (C1)-Hydrogele wurden mit einer Tiefkühl-Auftau-Technik
synthetisiert (die Zusammensetzungen sind unten in Tabelle 1 aufgeführt).
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Tabelle
1: Untersuchung der Stabilität
der Polymerzusammensetzungen
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Eine über 39 Tage geführte Abbauuntersuchung
wurde durchgeführt,
um die Unterschiede zwischen den Copolymeren und reinem PVA zu festzustellen.
Fünf Proben
vom jedem Material wurden in phosphatgepufferten Salzlösungen (PBS)
bei einem pH von 7,4 bei 37°C über 39 Tage
getaucht. Vor der Immersion wurden für jede Probe die Trockengewichte
der nicht gequollenen Polymere gemessen und notiert. In den ersten 7
Tagen wurden täglich
Gewichtsmessungen mit jeder Probe durchgeführt, während weitere Messungen danach
wöchentlich
gemacht wurden.
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Im ersten Teil der Untersuchung bauten
die PVA-Gele als letzte ab. Jedoch nach 3 Wochen zeigten C2 und
C3 PVA/PVP-Copolymere die geringsten Gewichtsänderungen als die anderen Proben,
einschließlich reines
PVA (C1). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß das C2-Copolymer, bei dem
0,5% PVP zu PVA gegeben wurde, das stabilste Hydrogelsystem ist.
Jedoch haben sowohl C2 als auch C3 eine bessere Stabilität gegenüber reinen
PVA-Hydrogelen.
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Zusätzliche Experimente wurden
mit Copolymeren umfassend 0; 0,5; 1; 5; 10; 17,5 oder 25% PVP (Molekulargewicht
= 10 Kilodalton) und PVA (Molekulargewicht = 143 Kilodalton) durchgeführt. Die
Ergebnisse dieser Versuche bestätigten,
daß die
Zugabe von PVP zu PVA die Masseverlust über 120 Tage in vitro reduziert.
Insbesondere wurde mit 5% PVP, das zu PVA gegeben wurde, ein 50%iger
Anstieg der Retention der Masse, verglichen mit reinem PVA allein,
erhalten.
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Die mechanischen Eigenschaften von
PVA allein gegenüber
einem Hydrogel, daß 5%
PVP und PVA umfaßt
wurde 2 und 56 Tage nach der Immersion in vitro verglichen. Eine
15%ige Reduktion im Koeffizienten des PVA Materials wurde während dieser
Periode der Emersion beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigt das 5% PVP/PVA-Hydrogel
einen 20%igen Anstieg im Koeffizienten in der gleichen Zeit. Für diesen
Anstieg des Koeffizienten wird angenommen, daß er infolge der erhöhten Kristallinität in der
Polymermischung über
die Emersionszeit in vitro vorhanden ist. Insbesondere weist das
5% PVP/PVA-Hydrogel
eine Änderung
in der Hitzeenthalpie von 75,9 auf 81,3 über genau drei Wochen der Immersion
in vitro auf, was auf eine erhöhte
Kristallinität und
Wasserstoffbrückenbindungen
innerhalb der Polymers weist.
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Unter Verwendung der FTIR Analyse
wurde gefunden, daß die
PVA/PVP-Hydrogele
durch Interketten- und Intraketten- Wasserstoffbrückenbindungen
zusammengehalten werden. Diese Wasserstoffbrückenbindungen, die als Interpolymerkomplexe
bekannt sind, dienen als sekundäre,
physikalische Vernetzungen, die ein Netzwerk mit zusätzlicher
Stabilität
bereitstellen, für
den Fall, daß PVA-Kristallite
aus dem Gel in vivo aussickern, hierfür wurde gezeigt, daß dies vorkommt. Über die
Zeit der Immersion wurde gefunden, daß die PVP-Ketten die ersten
sind, die sich herauslösen,
was in einer verminderten Gewichtsfraktion von PVP mit einer Immersion
bis zu 24 Stunden resultiert. Neben diesem Herauslösen bewirkt
das PVP die Stabilisierung der kristallinen Regionen innerhalb des
PVA-Anteils der Polymere, reduziert in großem Maße die Kristallschmelze, die
für PVA
allein zu beobachten ist. Die gesamte Abnahme der Elution des Polymers
in den Körper
vermindert die Möglichkeit
einer entzündlichen
Anwort infolge des großen
Polymers, der in der lokalen Region des Kerns abgeladen wird. Zusätzlich sind
die mechanischen Eigenschaften des Copolymers stabiler.
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Demgemäß werden die assoziierten Hydrogele
der vorliegenden Erfindung aus einer Mischung aus PVA und einem
zweiten Polymer hergestellt, vorzugsweise Poyvinylpyrollidon oder
Copolymeren aus PVP und Polymethylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Polyacrylonitril
oder Polyethylenglykol können
verwendet werden als ein Prothesekern für den Kernpulposeersatz bei
Säugetieren,
einschließlich
Menschen verwendet werden, für
die eine frühe
degenerative Scheibenerkrankung diagnostiziert wurde, ohne den Annulus
zu brechen oder zu zerreißen.
Ein Fachmann kann die Hydrogele der vorliegenden Erfindung im dehydratisierten Zustand
in den Kernraum einer Bandscheibe einbringen, wobei Standard, maginal
invasive chirurgische Techniken oder arthroskopische Verfahren verwendet
werden, die bekannt sind. Die Hydrogele werden dann wieder in situ
hydratisiert, wobei z. B. physiologische Salzlösungen verwendet werden. Bei
der Implantation des Prothesekerns wird erwartet, daß die Verminderung
von Schmerzen ebenso wie für
funktionelle Bandscheibenaktiviltät erhalten werden.
