DE60113874T2

DE60113874T2 - Verfahren zur wiederherstellung des fettpolsters

Info

Publication number: DE60113874T2
Application number: DE60113874T
Authority: DE
Inventors: Eric Andre Montreal DESROSIERS
Original assignee: Biosyntech Canada Inc
Current assignee: Biosyntech Canada Inc
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-11-15
Also published as: US20020094959A1; JP2004517655A; EP1339393A2; CA2429009A1; ES2250515T3; CA2429009C; DE60113874D1; US6989373B2; EP1339393B1; WO2002039977A2; ATE305773T1; AU2002218081A1; WO2002039977A3

Description

Hintergrund der Erfindung
(a) Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zum Wiederherstellen der Dicke eines geschädigten oder degenerierten Fettpolsters.
(b) Beschreibung des Standes der Technik
Fersenschmerzen sind ein verbreitetes Leiden, das jedes Jahr etwa 1 % der nordamerikanischen Bevölkerung dazu bringt, einen Arzt aufzusuchen. Die Schmerzen sind oftmals auf eine Fasciitis plantaris oder auf Fersensporne zurückzuführen. Diese Erkrankungen können in der Regel auf Unfälle oder spezielle Aktivitäten zurückgeführt werden, sind aber oft durch eine Atrophie des calcanealen Fettpolsters erschwert. Dieses Fettpolsterkissen spielt, durch ein Verteilen der Belastung und eine Aufnahme der Stoßenergie, eine entscheidende biomechanische Rolle für die Stoßaufnahme beim Gehen und Rennen.
Die Fettpolster stellen Kissen dar, gebildet aus in Verbindung stehenden Fascientaschen, die mit Fettsäuren gefüllt sind. Anatomisch können an den drei Berührungspunkten mit dem Boden drei verschiedene Fettpolster unter der plantaren Oberfläche klar erkannt werden, d. h. unter der Ferse, auf dem metatarsalen Kopf, und auf der äußeren Bogenberührungsfläche.
Blechschmidt (Blechschmidt, E., Die Architektur des Fersenpolsters. Gegenbaurs Morphologisches Jahrbuch, 73: 20–68, 1934 (übersetzt und neu herausgegeben als: Blechschmidt, E., The Structure of the Calcaneal Padding Foot & Ankle, 2: 260–283, 1982)) führte eine sorgfältige Untersuchung durch, wobei sagittale, frontale als auch horizontale Schnitte verwendet wurden, um die anatomische Struktur dieser Polster während der Entwicklung von Föten und Erwachsenen aufzuzeichnen. Diese Arbeit belegte gut die Struktur der Polster und lieferte die ersten Hinweise, wie diese mit ihrer physiologischen Rolle in Beziehung zu setzen sind. Die Polster sind aus Septen zusammengesetzt, die ein Trabekelnetzwerk aus in Verbindung stehenden Kammern bilden. Diese Kammern sind in Windungen angeordnet, die der Krümmung und Verdrehung des Calcaneus selbst folgen. Diese Anordnung ließ auf eine Art von biomechanischer Optimierung schließen.
Die meisten Versuche, die Biomechanik des Fersenpolsters zu untersuchen, basierten auf den Belastungs-Deformations-Kurven, die durch in vivo Stoßexperimente, durch Pendel- und Fallversuche oder durch Verwendung einer Kraftmeßplattform erhalten wurden. Andere führten in vitro Experimente durch (Bennett, M. B. and Ker, R. F., Journal of Anatomy, 171: 131–138, 1990; ind Aerts, P., et al., Journal of Biomechanics, 28: 1299–1308, 1995; and Ker, R. F., Journal of Experimental Biology, 199 (Patent 7): 1501–1508, 1996). Alle Ergebnisse hoben die Effizienz der Polster hervor, das Muskelskelettsystem vor Boden-Fersen-Stößen zu dämpfen, und brachten einen beträchtlichen Einblick in den Umfang der physiologischen Rolle der Polster in der Biomechanik des Fußes. Es ergab sich daraus, daß das Fersenpolster eine optimierte Struktur zum Tragen von Belastungen aufweist (Jahss, M. H., et al., Foot & Ankle, 13: 227–232, 1992).
Weitere Informationen ergaben sich aus der Untersuchung der Fettsäurezusammensetzung des Fersenfettpolsters (Buschmann, W. R., et al., Foot & Ankle, 14: 389–394, 1993). Unter Verwendung der kapillaren Gas-Flüssigkeits-Chromatographie ermittelte diese Gruppe, daß das Fettpolster normaler Einzelpersonen hauptsächlich aus dem folgenden Fettsäuregemisch zusammengesetzt ist:
Tabelle 1 Fettsäurezusammensetzung des Fersenfettpolsters
Die physiologische Mechanik der Polster beruht auf der Bewegung von Fettsäuren, die in einem komplexen Septensystem eingepaßt sind. Dieses System ist analog zu einem mechanischen Stoßdämpfer. Seine Charakteristiken hängen von der Porosität des Trabekelnetzwerkes ab, wie durch Blechschmidt untersucht wurde (Blechschmidt, E., Die Architektur des Fersenpolsters. Gegenbaurs Morphologisches Jahrbuch, 73: 20–68, 1934, übersetzt und neu herausgegeben als: Blechschmidt, E., The Structure of the Calcaneal Padding. Foot & Ankle, 2: 260–283, 1982)), und von den Eigenschaften der Fettsäuren (Buschmann, W. R., et al., Foot & Ankle, 14: 389–394, 1993). Das Verhältnis von ungesättigten Fettsäuren zu gesättigten Fettsäuren wirkt sich natürlich auf die Viskosität des Fettes aus und verändert die biomechanischen Eigenschaften der Polster (Jahss, M. H., et al., Foot & Ankle, 13: 227–232, 1992).
Die Fettpolster werden für gewöhnlich mit dem Alter atrophisch (D'Ambrosia, R. D., Orthopedics, 10:137–142, 1987; und Jahss, M. H., et al., Foot & Ankle, 13: 227–232, 1992), aber die Gefahr einer frühzeitigen Atrophie erhöht sich, wenn die Einzelperson übergewichtig ist, Diabetes hat (Alexander, R., McN., et al., Journal of Zoology – London, A209: 405–419, 1986) bzw. oft dünnsohlige oder hochhackige Schuhe getragen hat. Auch führt die Behandlung der Fasciitis plantaris mit Cortisoninjektionen zu einem Voranschreiten der Atrophie der Polster (D'Ambrosia, R. D., Orthopedics, 10: 137–142, 1987). Atrophische Kissen weisen in der Regel eine verringerte Höhe aufgrund eines Verlustes an Fettsäuresubstanz oder durch eine Herniation der Fascien auf (Buschmann, W. R., et al., Foot & Ankle, 16: 254–258, 1995). Dünne Fettpolster können sehr unangenehm sein und zu schmerzhaften Pathologien führen (Narváez, J. A., et al., Radiographics, 20: 333–352, 2000). Ein Vergleichsexperiment an 200 Fersenpolstern zeigte, daß die Füße mit den dünnsten Fettpolstern auch die geringste Stoßdämpfung aufwiesen.
Plantare Injektionen von Silikonflüssigkeit sind verwendet worden, um lokale in Zusammenhang mit Druck stehende Fußerkrankungen, wie Hühneraugen und Schwielen, zu lindern (Balkin, S. W., Fluid silicone implantation of the foot. In Neale's common foot disorders: diagnosis and management. 5^th ed. Lorimier, D., Churchill Livingstone, U.K., 387–400, 1997) und um Risikofaktoren für eine Geschwürbildung im diabetischen Fuß zu verringern (Van Schie, C.H.M., et al., Diabetes Care, 23: 634–638, 2000). Das Silikon wird vom Histozytenzellkörper verschlungen und darin als mikroskopische Tröpfchen zurückgehalten und stimuliert die örtliche Ablagerung von Collagenfasern. Es verdickt die Haut an der Stelle der Injektion durch Hervorrufen der lokalen Bildung von narben-ähnlichem fibrösen Gewebe. Es ist nicht verträglich mit der gewöhnlichen Fettsäurezusammensetzung und nimmt nicht teil am Wiederherstellen der normalen physiologischen Funktion des Fettpolsters.
WO 99/07416 bezieht sich auf temperaturkontrollierte pH-abhängige ionische Polysaccharidgele, wie wäßrige Chitosan-Organophosphat systeme. Die Gele können verwendet werden, um einen Gewebedefekt oder eine Kavität zu füllen.
US-5,126,141 bezieht sich auf wäßrige thermisch reversible Gelzusammensetzungen, die ein Polyoxialkylenpolymer und ein ionisches Polysaccharid umfassen. Die Zusammensetzungen können auf verletzte Gebiete der Organe aufgetragen werden, die in Körperhöhlen liegen.
US-5,587,175 bezieht sich auf hyperosmotische, hypoosmotische oder isoosmotische Gele ausbalancierten pH-Wertes. Die Gele werden für eine Wirkstofffreisetzung verwendet.
US-5,266,326 bezieht sich auf ein Verfahren zum Verändern von Alginsäuresalzen in situ zum Vorbeugen und Behandeln von verschiedenen intraartikulären und extraartikulären Komplikationen.
Ältere und aktive Teile der Bevölkerung sind besonders durch die Fettpolsteratrophie betroffen. Mit dem normalen Verlust der Fettpolster beginnt sich ein Druckgebiet über dem metatarsalen und dem Fersengebiet bereits im Alter von 30 Jahren zu entwickeln (D'Ambrosia, R. D., Orthopedics, 10: 137–142, 1987). Die Einzelpersonen, die an dieser Erkrankung leiden, sind zur Zeit nur auf Orthosen und Dämpfung durch Einlegesohlen angewiesen. Daher wäre es höchst wünschenswert, ein Verfahren zum Wiederherstellen der Dicke der Polster und folglich deren Dämpfungsfunktion zu entwickeln.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren für das Wiederherstellen der Dicke der Polster und folglich deren Dämpfungsfunktion zu schaffen.
Es wurde gemäß der vorliegenden Erfindung somit festgestellt, daß die Dicke der Fettpolster durch die Injektion einer geeigneten Lösung wiederhergestellt werden kann. Solch eine Lösung muß dem gewöhnlicherweise in den Fettpolstern vorliegenden Fettsäuregemisch physiko-chemisch und mechanisch gleichartig sein, um sich an dessen biomechanischer Funktion zu beteiligen. Fettpolster liegen nicht nur im Fuß, sondern auch in anderen Teilen des menschlichen Körpers vor. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher nicht nur Fettpolster des Fußes, sondern auch der anderen Teile des menschlichen Körpers.
Die Lösung muß auch injizierbar, ungiftig bzw. biokompatibel sein und eine ausreichend lange Verweilzeit in dem Polster aufweisen, um einen sicheren und langanhaltenden Effekt zu schaffen.
Es wird daher gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer biokompatiblen Lösung geschaffen, mit einer intrinsischen Viskosität über 5 mPa·s bei physiologischer Temperatur, die im wesentlichen einem Fettsäuregemisch ähnlich ist, das für gewöhnlich in einem gesunden Fettpolster vorliegt, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung geschädigter oder degenerierter Fettpolster eines Wirtes, der Bedarf daran hat.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt Fettpolster dar, die in einem Fuß eines Menschen anzutreffen sind;
2 stellt einen Graphen dar, der einen Vergleich der mechanischen Eigenschaften des natürlichen Fettsäuregemisches des Fettpolsters und einer vereinfachten Formulierung zweier Fettsäuren bei Raumtemperatur (22,0 ± 0,5 °C) zeigt;
3 stellt eine bevorzugte Verabreichungsweise einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in eine Ferse eines Patienten dar; und
4 stellt eine injizierte gefärbte Fettsäurezusammensetzung in dem Polster gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung zielt ab auf ein Wiederherstellen von Fettpolstern des Fußes durch ein Injizieren einer geeigneten Lösung in solche Fettpolster.
Der Begriff „Fettpolster" bezieht sich hierin auf alle Kissen, die aus Fascientaschen hergestellt und mit Fettsäuren gefüllt sind, die in Menschen und Säugetieren vorhanden sind. „Atrophisches Fettpolster" beschreibt ein normales vollständig entwickeltes Fettpolster, das eine Verringerung an Volumen, Dicke, Gewicht oder Größe durchlaufen hat (z. B. Verlust an Fettsäuren).
Der Begriff „Wiederherstellen" bezieht sich hierin auf den Vorgang des vollständigen oder teilweisen Wiederbringens spezifischer normaler physiologischer Eigenschaften, wie die physiko-chemischen, die physikalischen (Dicke), die mechanischen oder die physiologischen Funktionen (Dämpfung).
Der Begriff „Dämpfung" bezieht sich hierin auf die Leistungsfähigkeit des Polsters, Stoßenergie abzuführen.
Der Begriff „biokompatibel" bezieht sich hierin auf die Beschaffenheit einer Lösung, die mit biologischen Geweben kompatibel sein kann, die nicht giftig für die biologischen Gewebe ist und die von den biologischen Geweben toleriert wird.
Der Begriff „Lösung" bezieht sich hierin auf alle flüssigen, organisch oder wäßrig, Systeme niedriger bis hoher Viskosität, auf alle Dispersionen von Feststoffen in flüssigen, organisch oder wäßrig, Systemen niedriger bis hoher Viskosität, und auf alle gelierten, organisch oder wäßrig, extrudierbaren oder injizierbaren Systeme. Solche Lösungen können sowohl lösliche Moleküle kleiner Größe, lösliche Monomere, lösliche Oligomere, lösliche Polymere und Copolymere als auch nicht-lösliche feste organische oder mineralische Einheiten, wie Mikropartikel oder Nanopartikel, umfassen.
Der Begriff „autologe Lösung" bezieht sich hierin auf jede Flüssigkeit, die zu einem zu behandelnden Patienten autolog ist oder die von dem zu behandelnden Patienten stammt.
Der Begriff „Vehikel" bezieht sich hierin auf alle flüssigen Chemikalien, entweder organisch oder wäßrig. „Metabolisch absorbierbares Vehikel" bezieht sich auf alle Vehikel, wie oben beschrieben, die in vivo ohne weiteres und vollständig durch normale metabolische Stoffwechselwege eliminiert oder verbraucht werden, z. B. Wasser, Isopropylalkohol, etc.
„Polymer" deckt allgemein alle der makromolekularen oder Polymerchemie angehörenden Moleküle ab: Polymere, Copolymere, makromolekulare Ketten, Kunststoffe, Biopolymere, künstliche Polymere, etc.
„Selbstgelierend" bezieht sich auf die Fähigkeit, sich unter spezifischen Bedingungen, wie der inneren Zusammensetzung und/oder der Wirkung externer Stimuli, in Gele umzuwandeln. Es umfaßt pH-ausgelöstes oder pH-kontrolliertes Gelieren, Thermo-Gelieren, ionisches Gelieren, und Ähnliches.
In der vorliegenden Erfindung wird eine Lösung für das Wiederherstellen der Fettpolster des Fußes aus einem Gemisch von Fettsäuren hergestellt, die für gewöhnlich in menschlichen Fettpolstern vorhanden sind. Der relative Anteil jeder Fettsäure wird so bestimmt, daß:

1) er der natürlichen Fettsäurezusammensetzung des Fettpolsters angepaßt ist, wie durch Buschmann et al. gemessen (siehe oben), oder
2) ähnliche mechanische Eigenschaften wie die der natürlichen Fettsäurezusammensetzung des Fettpolsters erzielt werden.

In diesem letzten Fall kann ein vereinfachtes Gemisch verwendet werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß eine geeignete Mischung aus einer gesättigten und einer ungesättigten Fettsäure, wie 17 % Palmitinsäure und 83 % Ölsäure (Gew./Gew.), eine ähnliche Beanspruchung-Dehnungskurve liefert (2).
Die Fettsäuren werden abgewogen, in einem Behälter vereinigt, erwärmt, so daß die Komponenten schmelzen, und gemischt. Die Lösung kann durch ein geeignetes Verfahren sterilisiert werden, bevorzugt durch ein Filtrieren der warmen Lösung durch ein 0,2 μm-Filter.
Um die Durchführbarkeit des Ansatzes der Fettpolsterwiederherstellung durch das Injizieren eines Fettsäuregemisches zu belegen, wurde eine Spritze, die ein gefärbtes Gemisch (Öl rot) von Fettsäuren enthielt, das die normale Zusammensetzung des Polsters nachahmt, für die Injektion in Leichnamen verwendet: Myristat 1,9 %, Palmitat 15,9 %, Stearat 1,7 %, Palmitoleat 12,3 %, Vaccenat 4,8 %, Oleat 46,4 % und Linoleat 17,0 (Gew./Gew.). Der Inhalt der Spritze wurde unter dem laufenden Was serhahn geschmolzen und in die drei Fettpolster jedes Fußes mit einer Nadel von Standardlänge (2 – 3 cm) injiziert. In der Regel können die Polster durch ein Einführen einer Nadel etwa 1 cm unterhalb der Hautoberfläche bei den drei Hauptdruckpunkten des Fußes erreicht werden (3). Die Nadel geht zuerst durch die dicke plantare Hautschicht, bevor die weicheren, darunterliegenden Fettpolster erreicht werden. Es ist daher einfach zu bemerken, wenn die Nadel durch die Dermis geht und das Fettpolster erreicht. Das Fettpolster unter der Ferse ist 1,6 bis 2,0 cm dick. Es gibt dort eine kleine (etwa 0,5 mm dicke) Bursa synovialis zwischen dem Polster und dem Calcaneum, welche vermieden werden sollte. Es ist einfach klinisch einzuschätzen, ob dieses Kompartiment versehentlich punktiert worden ist. An den zwei anderen Polsterstellen gibt es keine Bursa synovialis.
Gefolgt von einem Massieren resultierte dieses Injektionsverfahren durchweg im Verteilen des Farbstoffes in den gesamten Polstern (4), ohne ein Verteilen in die anderen Gewebe. Dies bestätigt die Zwischenverknüpfung der Polstertrabekelstruktur und demonstriert deren Begrenzung durch eine äußerliche Hülle.
Der Krankenhausarzt kann den zunehmenden Widerstand in der Spritze bemerken, während das Fettpolster wieder gefüllt wird. Die Lösungsvolumina, die in dieser Leichnamsuntersuchung injiziert werden konnten, sind in Tabelle 2 angegeben. Das angegebene Volumen bezeichnet das ungefähre injizierte Volumen, bis der Stempel der Spritze nicht mehr weiter geschoben werden konnte, so daß sich das Polster hart anzufühlen begann.
Tabelle 2 Injizierbare Lösungsvolumina
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Wiederherstellung der Funktionalität der Fettpolster des Fußes den Schritt des Injizierens einer Lösung in das sub-calcaneale Fettpolster, auch Fersenfettpolster genannt, und/oder das außenseitige Bogenfettpolster und/oder das metatarsale Fettpolster, auch als Ballenfettpolster bezeichnet, oder alle notwendigen kombinierten Injektionen in solche Fettpolster. Das Verfahren unterstützt auch alle weiteren möglichen periodischen Injektionen der Lösung in solche Fettpolster, die in langfristigen therapeutischen Behandlungen notwendig sein können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung gemäß Anspruch 1 geschaffen für das Wiederherstellen der Dicke atrophisch geschädigter oder degenerierter Fettpolster des Fußes mit einer injizierbaren Lösung. Die Verwendung umfaßt die Schritte a) Injizieren einer Lösung in das sub-calcaneale (Ferse), außenseitige Bogenfettpolster oder metatarsale (Ballen) Fettpolster des Fußes; b) das Wiederherstellen zunächst der Dicke des natürlichen Polsters; und c) das Schaffen einer dauerhaften Zunahme der Dicke des Polsters für eine ausreichend lange Zeit, von einigen Wochen bis zur Dauerhaftigkeit.
Die zu injizierende Lösung hat eine intrinsische Viskosität über 5 mPa·s, vorzugsweise zwischen 5 mPa·s und 1.000 mPa·s, bei einer Temperatur nahe der physiologischen Temperatur (37 °C). Die Lösungsviskosität kann jedoch mit abnehmender oder zunehmender Temperatur stark variieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Lösung eine oder mehrere natürliche oder unnatürliche gesättigte und mono- oder poly-ungesättigte Fettsäure(n), die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Palmitat, Stearat, Myristat, Palmitoleat, Oleat, Vaccenat und Linoleat; und ihren azyklischen, zyklischen, heterozyklischen, aromatischen Esterderivaten, die eine oder mehrere Gruppe(n) enthalten, wie Hydroxy, Acyloxy, Aryloxy, Amino, Sulfhydryl, Sulfonat, Sulfat, Phosphonat, Phosphat, Bis-, Tris- und Polyphosphonate und -phosphate, Phosphatidyl, Nukleoside, Oligosaccharide, Polysaccharide, Polyole, und ein Gemisch davon. Die Lösung kann zusätzlich ein pharmazeutisches Mittel enthalten.
In einer Ausführungsform ist der Fettsäurebestandteil mit einem geeigneten metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel gemischt, so daß die Viskosität verringert und eine Injizierbarkeit bei Raumtemperatur ermöglicht ist.
Die Fettsäurelösung kann ein metabolisch absorbierbares Flüssigkeitsvehikel umfassen, aus einer Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasser, alkoholischen Lösungsmitteln, Alkylenglykolen bzw. Polyalkoholen. Das metabolisch absorbierbare Flüssigkeitsvehikel ist bevorzugter aus einer Gruppe ausgewählt, bestehend aus Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglykol und Glycerol, und jedem Gemisch davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Lösung Oleat und Palmitat. Die Lösung kann in gelierter oder fester Form bei geringer Temperatur bis zu Raumtemperatur vorliegen, z. B. 20 °C und darunter, aber kann eine mehr oder weniger viskose Flüssigkeit bei höheren Temperaturen werden, z. B. oberhalb von 30 bis 40 °C. Beispielsweise kann die Lösung bei einer Temperatur unter der physiologischen Temperatur gelagert werden und vor der Verwendung auf eine Temperatur über der physiologischen Temperatur erhitzt werden, so daß die Lösung injizierbar ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Lösung hochviskos oder wandelt sich in ein Gel um, nachdem die Lösung mit einem der folgenden Verfahren in das Polster injiziert worden ist: a) Gelieren: Die Lösung wird als eine Flüssigkeit injiziert und wandelt sich später in dem Polster in situ in ein Gel um; b) in situ-Polymerisation: Die Lösung, die Monomere und/oder Oligomere enthält, oder ein Gemisch von zwei oder mehreren verschiedenen Monomeren, wird als eine Flüssigkeit injiziert und polymerisiert oder copolymerisiert später in situ in dem Polster; c) Konzentration: Die Lösung enthält einen viskosen Bestandteil, der mit einem geeigneten metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel gemischt ist, so daß die Viskosität verringert und die Injizierbarkeit ermöglicht ist, wobei das Lösungsmittel oder das Vehikel nach Injektion in das Polster von dem Organismus absorbiert wird, somit die Konzentration und daher die Viskosität des viskosen Bestandteils erhöht wird.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Lösung eine selbstgelierende Lösung dar, wie eine Stimuli-ausgelöste selbstgelierende polymere Lösung und bevorzugt eine thermogelierende Lösung. Diese thermogelierende Lösung kann ein thermogelierendes auf Chitosan basierendes wäßriges System sein, wie in der als WO 99/07416 veröffentlichten internationalen Anmeldung beschrieben. Solche selbstgelierenden Lösungen können bei niedrigen Temperaturen oder bei Raumtemperatur flüssig sein, z. B. 20 °C oder darunter, und können bei einer höheren Temperatur ein festes Gel bilden, z. B. über 30 °C. Umgekehrt können sol che selbstgelierenden Lösungen bei hohen Temperaturen flüssig sein, z. B. über 40 °C, aber bei einer niedrigeren Temperatur ein Gel bilden, z. B. unter 40 °C. Typische thermogelierende polymere Lösungen können mit Polymeren gestaltet werden, ausgewählt aus Polyacrylsäure, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, auf Polyethylenoxid basierende Triblockcopolymere bzw. Chitosan, etc. Das Verfahren schließt kein anderes Verfahren injizierbarer selbstbildender Systeme aus, z. B. „lower critical solution temperature" (LCST), Flüssigkristalle, Polymerfällung (fest), in situ-Fällung, Coagulation, etc.
In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Lösung ein Polymer, wie ein künstliches oder synthetisches Polymer oder eines seiner Derivate, mit einem geeigneten metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel, wie Wasser. Das Polymer kann aus einer Gruppe ausgewählt sein, bestehend aus Cellulose und seinen substituierten Derivaten, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol und seinen Copolymeren, Polyethylenglycol-Copolymere mit anderen Kunststoffen, wie Polyhydroxysäuren, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und dem Gemisch davon.
Die Lösung kann gleichermaßen ein Biopolymer umfassen, wie ein Polysaccharid oder ein Polypeptid oder eines seiner Derivate, mit einem geeigneten metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel, wie Wasser. Die Lösung kann Hyaluronsäure oder Collagen umfassen oder eines ihrer Derivate, oder ein Gemisch davon, mit einem geeigneten metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel, wie Wasser. Die Lösung kann mit Elementen formuliert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Fettsäuren, thermogelierender auf Chitosan basierender Lösung, Collagen oder Derivaten, Hyaluronsäure, Polyethylenglycol und einem geeigneten metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel. Andere Biopolymere können umfassen Polylysin, Gelatine, Chitosan, Alginat bzw. Chondroitinsulfat.
Die Lösung kann eine wäßrige Flüssigkeit oder eine nicht-wäßrige Flüssigkeit umfassen. Im allgemeinen sind wäßrige (auf Wasser basierende) Lösungen zu beobachten. Es können biokompatible Flüssigkeitsvehikel verwendet werden, wie wasserlösliche und wasserunlösliche Lösungsmittel oder flüssige Chemikalien, z. B. Ethyllactat, Ethylacetat, Glycerolformal, Triacetin, N-Methyl-pyrrolidon, Propylencarbonat, Dimethylsulfoxid, Alkylenglycole (Ethylenglycol), Glycerol, Ethanol, Isopropylalkohol, alkoholische Lösungsmittel, Polyalkohole.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Lösung im allge meinen an die Fettpolster durch das Injizieren mittels eines Nadel-/Spritzensystems verabreicht. Jede Vorrichtung, die es ermöglicht, die Lösung an die Polster perkutan zu verabreichen, kann sich als geeignet erweisen. Die Lösung kann unter Verwendung jeder Vorrichtung injiziert werden, die für ein Verabreichen injizierbarer Füllstoffe gestaltet ist.
Es ist beabsichtigt, daß das hierin beschriebene Verfahren an jedem anderen Fettpolster des Körpers von Mensch und Säugetier in gleicher Weise anwendbar ist, wobei solche Fettpolster als abgeschlossene Kissen in Verbindung stehender Kammern definiert sind, die mit Fettsäuren gefüllt sind, für das teilweise oder vollständige Wiederherstellen der physikalischen Funktionen atrophischer, geschädigter oder degenerierter Polster mit einer injizierbaren Lösung, durch das Injizieren in das Polster und dem Wiederherstellen zuerst der Dicke des natürlichen Polsters für eine ausreichend lange Zeit, von einigen wenigen Wochen bis zur Dauerhaftigkeit.
Die vorliegende Erfindung läßt sich ohne weiteres verstehen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche angegeben sind, um die Erfindung zu veranschaulichen.
Beispiel 1
Ein Gemisch wird gemäß der natürlichen Fettsäurezusammensetzung des Fettpolsters formuliert. Die Fettsäureverhältnisse werden speziell gemäß der relativen Anteile der Fettsäuren festgelegt, wie durch Buschmann et al. gemessen (siehe oben), und insgesamt auf 100 % angegeben: Myristat 1,9 %, Palmitat 15,9 %, Stearat 1,7 %, Palmitoleat 12,3 %, Vaccenat 4,8 %, Oleat 46,4 % und Linoleat 17,0 % (Gew./Gew.).
Die Fettsäuren werden gewogen, in einer braunen Glasflasche vereinigt, in einem Wasserbad auf 65 °C erwärmt und unter Verwendung eines Magnetrührers gemischt. Das Gemisch wird durch ein Filtrieren durch ein 0,2 μm-Filter sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in 5 ml Aliquote auf braune Glasphiolen verteilt, um Photooxidation zu vermeiden.
Jede Phiole, die bei oder unter Raumtemperatur gelagert wird, kann zunächst durch ein schwaches Aufwärmen oberhalb des Schmelzpunktes des Gemisches (37 – 40 °C) verwendet werden, wobei warmes Leitungswasser oder eine andere milde Wärmequelle verwendet werden kann. Die verflüssigte Lösung wird dann aus der Phiole mit einer 5 ml-Spritze gezogen, die mit einer feinen Nadel ausgestattet ist (26 G).
Die plantare Oberfläche des Fußes des Patienten wird mit Seife gewaschen, mit Wasser gespült, getrocknet und mit 70 %igem Isopropylalkohol und einem sterilen Gazetuch vorbereitet. Die Injektionsstelle kann zunächst durch eine geeignete Lösung, wie 3 %igem Mepivacain, betäubt werden.
Die Lösung wird dann etwa 1 cm unter die Oberfläche der Haut in das atrophische Fettpolster injiziert. An der Fersenstelle befindet sich diese Injektionsstelle direkt über dem Calcaneus, wo sich ein Fersensporn für gewöhnlich entwickelt.
Der Krankenhausarzt kann den erhöhten Widerstand in der Spritze bemerken, während das Fettpolster wieder gefüllt wird.
Beispiel 2
Das Gemisch ist eine einfache Kombination einiger weniger Fettsäuren, die für gewöhnlich in den Fettpolstern des menschlichen Fußes vorhanden sind. Das Gemisch wird so formuliert, daß mechanische Eigenschaften ähnlich zu denjenigen der natürlichen Fettsäurezusammensetzung des Fettpolsters erzielt werden. Eine geeignete Mischung gesättigter und ungesättigter Fettsäuren, wie 17 % Palmitinsäure und 83 Ölsäure (Gew./Gew.), kann dieses Ziel erreichen.
Die Fettsäuren werden gewogen, in einer braunen Glasflasche vereinigt, in einem Wasserbad auf 65 °C erwärmt und unter Verwendung eines Magnetrührers gemischt. Das Gemisch wird durch die Filtration durch ein 0,2 μ-Filter sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in 5 ml Aliquote auf braune Glasphiolen verteilt, um Photooxidation zu vermeiden.
Jede Phiole, die bei oder unter Raumtemperatur gelagert wird, kann zunächst durch ein schwaches Aufwärmen oberhalb des Schmelzpunktes des Gemisches (37 – 40 °C) verwendet werden, wobei warmes Leitungswasser oder eine andere milde Wärmequelle verwendet werden kann. Die verflüssigte Lösung wird dann aus der Phiole mit einer 5 ml-Spritze gezogen, die mit einer feinen Nadel ausgestattet ist (26 G).
Die plantare Oberfläche des Fußes des Patienten wird mit Seife gewaschen, mit Wasser gespült, getrocknet und mit 70 %igem Isopropylalkohol und einem sterilen Gazetuch vorbereitet. Die Injektionsstelle kann zunächst durch eine geeignete Lösung, wie 3 %igem Mepivacain, betäubt werden.
Die Lösung wird dann etwa 1 cm unter die Oberfläche der Haut in das atrophische Fettpolster injiziert. An der Fersenstelle befindet sich diese Injektionsstelle direkt über dem Calcaneus, wo sich der Fersensporn normalerweise entwickelt.

Claims

Verwendung einer biokompatiblen Lösung mit einer intrinischen Viskosität über 5 mPa·s bei einer physiologischen Temperatur, die im Wesentlichen einem normalerweise in einem gesunden Fettpolster vorliegenden Fettsäure-Gemisch ähnlich ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung geschädigter oder degenerierter Fettpolster eines Wirtes mit Bedarf daran.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Fettpolster im subkalkanealen, äußeren Gewölbe oder im Matatarsalknochen eines Fußes lokalisiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin sich die Lösung aus einer oder mehr natürlichen oder unnatürlichen gesättigten Fettsäure(n) und/oder einer oder mehr einfach oder mehrfach ungesättigten Fettsäure(n) zusammensetzt.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die gesättigte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Palmitat, Stearat und Myristat; und ihren acyclischen, cyclischen, heterocyclischen, aromatischen Esterderivaten, enthaltend eine oder mehr Gruppe(n), wie zum Beispiel Hydroxy, Acyloxy, Aryloxy, Amino, Sulfhydryl, Sulfonat, Sulfat, Phosphonat, Phosphat, Bis-, Tris- und Polyphosphonate und -phosphate, Phosphatidyl, Nukleoside, Oligosaccharide, Polysaccharide, Polyole, und jedwedes Gemisch davon.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die ungesättigte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Palmitoleat, Oleat, Vaccenat und Linoleat und ihren acyclischen, cyclischen, heterocyclischen, aromatischen Esterderivaten, enthaltend eine oder mehr Gruppe(n), wie zum Beispiel Hydroxy, Acyloxy, Aryloxy, Amino, Sulfhydryl, Sulfonat, Sulfat, Phosphonat, Phosphat, Bis-, Tris- und Polyphosphonate und -phosphate, Phosphatidyl, Nukleoside, Oligosaccharide, Polysaccharide, Polyole, und jedwedes Gemisch davon.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Lösung eine autologe Lösung darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Fettsäuren zur Reduktion der Viskosität und zum Ermöglichen der Injizierbarkeit bei Raumtemperatur mit einem metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel gemischt sind.
Verwendung nach Anspruch 7, worin das Flüssigkeitsvehikel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasser, alkoholischen Lösungsmitteln, Alkylenglykolen und Polyalkoholen.
Verwendung nach Anspruch 7, worin das Flüssigkeitsvehikel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglykol und Glycerol, und einem Gemisch davon.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Lösung mindestens Palmitat und Oleat umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Lösung hochviskos wird und sich nach der Injektion in ein Gel umwandelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Lösung ein Polymer oder ein Biopolymer umfasst.
Verwendung nach Anspruch 12, worin das Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cellulose, einem substituierten Derivat davon, Poly(ethylenglykol), Poly(propylenglykol), einem Copolymer von (Poly(ethylenglykol), einem Copolymer von Poly(propylenglykol), einem Poly(ethylenglykol)-Copolymer mit einer Poly(hydroxysäure), einem Poly(vinylalkohol) oder einem Poly(vinylpyrrolidon) oder einem Gemisch davon.
Verwendung nach Anspruch 12, worin das Biopolymer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Polysaccharid und einem Polypeptid oder einem Derivat davon.
Verwendung nach Anspruch 14, worin das Biopolymer aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus dem Thermogelieren einer auf Chitosan basierenden Lösung, Kollagen, einem Derivat von Kollagen, Hyaluronsäure, Polylysin, Gelatine, Chitosan, Alginat und Chondroitinsulfat.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die Lösung Monomere und/oder Oligomere oder ein Gemisch aus zwei oder mehr verschiedenen Monomeren umfasst und nach der Injektion im Polster polymerisiert oder copolymerisiert.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die Lösung eine viskose Komponente enthält, die mit einem metabolisch absorbierbaren Flüssigkeitsvehikel zur Reduktion der Viskosität und zum Ermöglichen der Injizierbarkeit gemischt wird, worin das Vehikel nach der Injektion im Wirt absorbiert wird, wobei folglich die Konzentration und daher die Viskosität der Lösungsmittelkomponente erhöht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin die Lösung ein natürliches, künstliches oder synthetisches Polymer und ein metabolisch absorbierbares Flüssigkeitsvehikel umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Lösung eine wässrige Flüssigkeit umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Lösung eine nicht wässrige Flüssigkeit umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin die Lösung eine selbstgelierende polymere Lösung darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin die Lösung eine thermogelierende Lösung darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin die Lösung eine thermogelierende auf Chitosan basierende Lösung darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Lösung Hyaluronsäure oder Derivate davon und ein metabolisch absorbierbares Flüssigkeitsvehikel umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Lösung Kollagen oder ein Derivat davon und ein metabolisch absorbierbares Flüssigkeitsvehikel umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Lösung Elemente umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Fettsäuren, thermogelierender auf Chitosan basierender Lösung, Kollagen oder Derivaten davon, Hyaluronsäure oder Derivaten davon, Poly(ethylenglykol) und einem metabolisch absorbierbarem Flüssigkeitsvehikel.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Lösung eine feste Komponente umfasst.
Verwendung nach Anspruch 27, worin die feste Komponente einen Mikropartikel oder Nanopartikel darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, worin die Lösung eine Flüssigkeit bei einer Temperatur von und unter 20°C darstellt, aber bei Temperaturen über 30°C ein Gel bildet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, worin die Lösung unter einem Gel oder einer festen Form, bei einer Temperatur unter der physiologischen Temperatur gelagert wird, wobei die Lösung auf eine physiologische Temperatur erhitzt wird, um injizierbar zu sein.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin die Lösung bei einer Temperatur zwischen 20 und 45°C vorerhitzt wird, um flüssig und injizierbar zu sein.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, worin die Lösung zum Zeitpunkt der Injektion ein Gel darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 32, worin die Lösung ein bioaktives Mittel oder ein Pharmazeutikum enthält.