DE69935155T2

DE69935155T2 - Gesteuertes freisetzungssystem zur abgabe von therapeutika in den innenohrkanal

Info

Publication number: DE69935155T2
Application number: DE69935155T
Authority: DE
Inventors: K. Irving Greenwood Village ARENBERG; H. Michael Los Gatos ARENBERG; MelTec GmbH Christine LEMKE; A. John Denver BERGLUND; Felix Los Gatos THEEUWES
Original assignee: Durect Corp
Current assignee: Durect Corp
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2019-12-04
Also published as: AU761837B2; ATE353615T1; AU2164600A; EP1767175A1; US8197461B1; DK1133269T3; CA2350838A1; EP1133269B1; CA2350838C; US6685697B1; DE69935155D1; ES2283146T3; WO2000033775A1; EP1133269A1; PT1133269E

Description

Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Medikamentenzufuhreinheit gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
Solch eine Medikamentenzufuhreinheit ist aus dem US Patent Nr. 5,476,446 bekannt.
Hintergrund der Erfindung
Um Erkrankungen des Ohrs zu behandeln, kann es oft erforderlich sein, therapeutische Wirkstoffe verschiedenen Ohrgeweben in einer kontrollierten, sicheren und effizienten Art und Weise zuzuführen. Zum Beispiel wurde eine Vielfalt von Strukturen entwickelt, die die Fähigkeit haben, therapeutische Wirkstoffe dem äußeren Gehörgang des Außenohrs zuzuführen/zu verabreichen. Das US Patent Nr. 4,034,759 von Haerr offenbart ein aus einem Schwammmaterial (z. B. dehydrierter Cellulose) gefertigtes hohles, zylindrisches Rohr, welches in den äußeren Gehörgang eines Patienten eingesetzt wird. Sobald flüssige Medikamente in Kontakt mit dem Rohr gebracht werden, expandiert es demgemäß gegen die Wände des Gehörgangs. Folglich wird ein versehentliches Entfernen des Rohrs verhindert. Außerdem werden durch das Rohr absorbierte medizinische Materialien zu Behandlungszwecken in Kontakt mit den Wänden des äußeren Gehörgangs gehalten. Andere Absorptionsgeräte, die zur Behandlung des äußeren Gehöhrgangs und verwandter Gewebestrukturen entworfen wurden, sind in dem US Patent Nr. 3,528,419 von Joechle, dem US Patent Nr. 4,159,719 von Haerr und dem US Patent Nr. 2,642,065 von Negri offenbart. Das Negri-Patent beschreibt speziell ein medizinisches Zu fuhrgerät mit einem intern befestigten, zerbrechlichen Medizinbehälter, der, sobald er zerbrochen ist, flüssige Medizin in ein absorbierendes Teil abgibt.
Jedoch ist die Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen in einer kontrollierten und effektiven Art und Weise im Hinblick auf Gewebestrukturen des Innenohrs (z. B. jene Teile des Ohrs, die von dem Ohrkapselknochen umgeben und innerhalb des Schläfenknochens enthalten sind, welcher das dichteste Knochengewebe des gesamten menschlichen Körpers ist) erheblich schwieriger. Die gleiche Situation findet sich in Verbindung mit Gewebematerialien, die in das Innenohr führen (z. B. die runde Fenstermembran). Beispielhafte Innenohrgewebestrukturen von grundsätzlicher Bedeutung für Behandlungszwecke beinhalten, aber beschränken sich nicht auf die Cochlea, den Ductus/Saccus endolymphaticus, das vestibuläre Labyrinth und all die Kammern (und Verbindungsröhren), die diese Komponenten beinhalten. Zugang zu diesen und anderen Innenohrgeweberegionen wird typischerweise durch eine Vielfalt von Strukturen erreicht, die die runde Fenstermembran, das ovale Fenster/die Steigbügelfußplatte, das ringförmige Band und die Ohrkapsel/den Schläfenknochen, beinhalten, aber sich nicht darauf beschränken, wobei all diese, wie unten noch in näheren Einzelheiten beschrieben wird, als "Mittel-Innenohr-Grenzgewebestrukturen" aufgefasst werden sollen. Außerdem soll, wie hierin angedeutet, das Mittelohr als physiologische luftgefüllte Gewebezone hinter der tympanischen Membran (z. B. dem Trommelfell) und vor dem Innenohr definiert sein.
Die oben aufgeführten Innenohrgewebe sind von minimaler Größe und nur durch invasive mikrochirurgische Verfahren leicht zugänglich. Um verschiedene mit Innenohrgeweben assoziierte Krankheiten und Leiden zu behandeln, ist oft die Zufuhr von Arzneien zu solchen Strukturen von grundlegender Bedeutung. Repräsentative Arzneien, die typischerweise zur Behandlung von Innenohrgeweben verwendet werden, beinhalten, aber beschränken sich nicht auf Harnstoff, Manitol, Sorbitol, Glycerol, Lidocain, Xylocain, Adrenalin, Immunoglobuline, Natriumchlorid, Steroide, Heparin, Hyaluronidase, Aminoglykosid-Antibiotika (Streptomycin/Gentamycin), Antioxidantien, Neurotrophine, Nervenwachstumsfaktoren, verschiedene therapeutische Peptide und Polysaccharide. Von besonderem Interesse in dieser Liste sind Verbindungen, die verwendet werden, um die Permeabilität der runden Fenstermembran innerhalb des Ohrs zu verändern, zum Beispiel mittels Hyaluronidase und (unten definierten) iontophoretischen Techniken. Ferner kann die Behandlung von Innenohrgeweben und/oder Flüssigkeitshohlräumen eine Veränderung deren Drucks, Volumens, elektrischen Aktivität und Temperatureigenschaften beinhalten. Besonders im Hinblick auf den Druck von verschiedenen Flüssigkeiten innerhalb des Innenohrs und seinen assoziierten Kammern muss ein präzises Gleichgewicht gehalten werden. Ungleichgewichte in den Druck- und Volumenniveaus von solchen Flüssigkeiten können verschiedene Probleme verursachen, was Leiden beinhaltet, die bekannt sind als endolymphatischer Hydrops, endolymphatische Hypertonie, perilymphatische Hypertonie, perilymphatischer Hydrops, perilymphatische Fistula, intracochleare Fistula, Meniere-Krankheit, Tinnitus, Vertigo, Haarzellen oder Ganglionzellen-Schaden/funktionsstörungsbedingter Hörverlust und Risse in verschiedenen Membranstrukturen innerhalb des Ohrs beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist.
Konventionelle Methoden zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zum Innenohr beinhalten das Füllen des Mittelohrs mit einer Lösung oder einem anderen Träger des therapeutischen Wirkstoffs (siehe z. B. Shea Otolaryngol Clin North Am. 30(6):1051-9 (1997)). Andere Methoden verwenden natürlich vorkommende Materialien wie Gelatine (z. B. Gelschaum, siehe z. B. Silverstein Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112:44-8 (1984); Lundman et al. Otolaryngol 112:524 (1992); Nedzelski et al. Am. J. Otol. 14:278-82 (1993); Silverstein et al. Ear Nose Throat J 75:468-88 (1996); Ramsay et al. Otolaryngol. 116:39 (1996); Ruan et al. Hear Res 114:169 (1997); Wanamaker et al. Am. J. Otology 19:170 (1998); Arriaga et al. Laryngoscope 108:1682-5 (1998); and Husmann et al. Hear Res 125:109 (1998)), Hyaluronan oder Hyaluronsäure (siehe z. B. WO 97/38698; Silverstein et al. Am J Otol. 19(2):196-201 (1998)) oder Fibrinkleber oder andere auf Fibrin basierende Vehikel (siehe z. B. Balough et al. Otolaryngol, Head Neck Surg. 119: 427-31 (1998) Parked. Larvngoscope 107:1378-81 (1997)). Obwohl diese Methoden schließlich auf eine Zufuhr eines Medikaments in das Innenohr (z. B. durch Perfusion durch die runde Fenstermembran) hinauslaufen, ist im Allgemeinen die Zufuhr des therapeutischen Wirkstoffs nicht gut kontrolliert und/oder die Verwendung des Trägermaterials kann mit ungünstigen Nebeneffekten verbunden sein. Zum Beispiel kann die Verwendung von auf Gelatine basierenden Materialien, wie Gelschaum, Fibrose in dem Mittelohrhohlraum verursachen (siehe z. B. Laurent et al. Am. J. Otolarvngol 7 (3): 181-6 (1986); Liening et al. Otolarvnzol. Head Neck Surg. 116 454-7 (1997)). Außerdem behalten natürlich vorkommende Trägermaterialien im Allgemeinen ihre Form im Anschluss an die Einführung in das Ohr nicht bei (z. B. sind die Materialien von Natur aus viskos oder werden auf die Einführung in das Ohr hin flüssiger). Die Veränderungen der Form des Trägermaterials machen es extrem schwierig, das Material vollständig aus dem Einführungsort wieder herauszubekommen, falls dies gewünscht sein sollte (z. B. um die Therapie zu beenden). Veränderungen in der Form des Trägermaterials können sogar die Zufuhr von zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffen in nachfolgenden Behandlungen verhindern (siehe z. B. Silverstein et al. Am J. Otol 18: 586-9 (1997), wo beschrieben ist, wie Gelschaum pastenartig wird und weitere Injektionen dieses Materials am Erreichen der Innenohrflüssigkeiten hindert).
Von weiterem Interesse im Hinblick auf die Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu dem Mittelohr, dem Innenohr und Mittel-Innenohr-Grenzgewebestrukturen beschrieben in den US Patenten Nr. 5,421,818; 5,474,529 und 5,476,446, all jene die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind. Das US Patent Nr. 5,421,818 beschreibt ein Behandlungssystem, das einen Reservoirteil mit einem internen Hohlraum umfasst, der dazu bestimmt ist, einen Vorrat von therapeutischen Flüssigkeitspräparaten darin zu halten. Das Gerät umfasst ferner Flüssigkeitstransportmittel (z. B. Poren, eine halbdurchlässige Membran und dergleichen), die es flüssigen Materialien erlauben, auf Anforderung beispielsweise der runden Fenstermembran zur nachfolgenden Diffusion in das Innenohr zuzuführen. Das US Patent Nr. 5,474,529 beinhaltet einen therapeutischen Behandlungsapparat mit einer Vielzahl von Reservoirabschnitten und mehreren Röhrchenabschnitten, die zur Implantation in zum Beispiel den Saccus und Ductus endolymphaticus mittels standardmikrochirurgischer Techniken bestimmt sind. Schließlich offenbart das US Patent Nr. 5,476,446 einen therapeutischen Behandlungsapparat, der einen Reservoirabschnitt zum Halten der flüssigen Arzneimaterialien und einem ersten und zweiten Röhrchen beinhaltet. Das zweite Röhrchen könnte in dem äußeren Gehörgang des Patienten nahe dem Trommelfell liegen, wobei das erste Röhrchen zum Beispiel innerhalb einer in der Steigbügelfußplatte oder dem ringförmigen Band geformten Öffnung liegen, sodass die Arzneimaterialien von dem Reservoirabschnitt dem Innenohr zugeführt werden können.
Ein anderer Ansatz, um Materialien in und aus dem Innenohr zu transportieren (z. B. über die runde Fensternische/die runde Fenstermembran), ist in der anhängigen US Patentanmeldung Nr. 08/874,208 (Arenberg et al.) mit dem Titel "INNER EAR FLUID TRANSFER AND DIAGNOSTIC SYSTEM" offenbart, bei der die Anmelderin Mitinhaberin ist und die am 13. Juni 1997 eingereicht wurde. Diese Anmeldung beschreibt ein System, bei dem eine oder mehrere Flüssigkeitstransportkanäle bereitgestellt werden, die wirksam mit einem Abdeckungsteil verbunden sind, das über oder zumindest teilweise in der Nische angeordnet werden kann, um eine Flüssigkeit aufnehmende Zone herzustellen. Das Abdeckteil kann eine plattenartige Struktur sein oder kann ein komprimierbares Material beinhalten. Repräsentative komprimierbare Zusammensetzungen zur Verwendung mit dem Abdeckteil beinhalten im Wesentlichen nicht flüssige absorbierende, schaumstoffartige Produkte wie Polyethylenschaumstoff, Polyetherschaumstoff, Polyesterschaumstoff, Polyvinylchlorid-Schaumstoff, Polyurethan-Schaumstoff und Schaumgummi (z. B. synthetischer oder natürlicher).
Noch ein weiteres System, um Materialien in und aus dem Innenohr zu transportieren, ist in der anhängigen US Patentanmeldung Nr. 09/121,460 (Arenberg et al.) mit dem Titel "FLUID TRANSFER AND DIAGNOSTIC SYSTEM FOR TREATING THE INNER EAR" offenbart, bei der die Anmelderin Mitinhaberin ist und die am 23. Juli 1998 eingereicht wurde. Dieses spezielle System verwendet einen Flüssigkeitstransportkanal, der einen oder mehrere Durchgänge umfasst. An dem Kanal befestigt ist eine aufblasbare Blase, die zur zumindest teilweisen Einsetzung in einen inneren Hohlraum des Ohres (z. B. die runde Fensternische) bemessen ist. Sobald sie aufgeblasen ist, greift die Blase an der internen Seitenwand des inneren Hohlraums ein, wodurch die Blase und ein Teil des Kanals in dem inneren Hohlraum gesichert werden und somit einen Transport von Flüssigkeiten zu und von dem inneren Hohlraum ermöglicht wird.
Die WO 97/38698 offenbart eine die Verabreichung von einem Präparat aus Hyaluronsäure und Gentamycin zur Behandlung von Menieres Krankheit. Dieses Präparat wird durch eine feinkalibrige Nadel in das Mittelohr eingespritzt und ist imstande, seine Lage beizubehalten, um eine Oberfläche bereitzustellen, die im Wesentlichen die runde Membran des Mittelohrs berührt.
Ungeachtet der oben beschriebenen Ansätze, die eine Vielzahl von Vorteilen bieten, verbleibt hierbei ein Bedarf auf dem Gebiet an zusätzlichen Methoden und Geräten zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen in das Innenohr. Die vorliegende Erfindung bietet solche Methoden und Geräte.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein maßgeschneidertes System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen in einer hoch effektiven Art und Weise zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, die mit einem minimalen Grad an chirurgischem Eingreifen erreicht wird.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, das imstande ist, sowohl einen anhaltenden als auch einen kontrollierten (z. B. mit Depotwirkung) Medikamententransport in einer genauen und gezielten Art und Weise zu gewährleisten.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, das imstande ist, in Patienten allen Alters effektiv verwendet zu werden, und ferner in der Lage ist, eine breite Vielfalt von therapeutischen Wirkstoffen in unterschiedlichen Dosierungen zuzuführen. Diese Dosierungen beinhalten Mikrodosierungssituationen, bei denen Medikamente in Nanogramm- oder Mikrogrammmengen bereitgestellt werden sollen.
Es ist ein noch weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, die mit einem minimalen Grad an Patientenunannehmlichkeiten erreicht wird.
Es ist ein noch weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, das sicher und effektiv ist und wenn überhaupt wenig ärztliche Überwachung benötigt.
Es ist ein sogar noch weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, das ein minimales Kostenniveau mit sich bringt und zur Behandlung einer breiten Vielfalt von Innenohrleiden verwendet werden kann.
Es ist ein sogar noch weiteres Ziel der Erfindung, ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung zu stellen, das dem behandelnden Arzt einen beträchtlichen Grad an Kontrolle über die Dauer der Medikamentenzufuhr, die Rate des Medikamententransports in das Innenohr und die Art der Medikamente, die verabreicht werden können, ermöglicht.
Diese Ziele werden mit der Medikamentenzufuhreinheit gemäß Anspruch 1 erreicht. Die Erfindung stellt ein System zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zu Innenohrgeweben und Geweberegionen zur Verfügung, das ein Trägermedienmaterial zur kontrollierten Abgabe verwendet, welches mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen kombiniert ist (z. B. imprägniert, gefüllt oder beschichtet). Das Trägermedienmaterial (z. B. in Form einer einzelnen Einheit oder "Masse") wird dann vollständig in die runde Fensternische eines Patienten neben oder an der runden Fenstermembran eingesetzt. Die natürliche physiologische Umgebung der runden Fensternische (einschließlich deren pH, Temperaturniveau und Feuchtigkeitsniveau) arbeitet mit dem Trägermedienmaterial zusammen, um zu bewirken, dass die Medikamentenmaterialien davon abgegeben werden. Falls das Trägermedienmaterial ein biologisch abbaubares Material umfasst, wird der biologisch abbaubare Materialanteil in nebenliegende Geweberegionen absorbiert und danach durch den Körper metabolisiert. Falls das Trägermedienmaterial ein nicht biologisch abbaubares Material umfasst, das zum Beispiel über die Zeit im Körper nicht abgebaut wird, wird solch ein Material im Allgemeinen während des Therapieverlaufs am Implantationsort verbleiben und kann später entfernt werden. In einem Ausführungsbeispiel behält das Trägermedienmaterial seine Form bei (z. B. auf Grund von Quervernetzung), sodass die Medikamentenzufuhreinheit nach der Medikamentenzufuhr oder wenn es wünschenswert ist, die Therapie zu beenden, physisch von der runden Fensternische oder einem anderen Implantationsort entfernt werden kann.
Nach der vorstehend erläuterten Abgabe in die runde Fensternische wandert der therapeutische Wirkstoff in die runde Fenstermembran hinein und durch sie hindurch. Dieser Schritt wird in Übereinstimmung mit einer Vielfalt von physikalischen Wechselwirkungen zwischen dem therapeutischen Wirkstoff und der runden Fenstermembran vollzogen, einschließlich der, aber nicht notwendigerweise beschränkt auf die folgenden Prozesse: Osmose, Diffusion, Elektrodiffusion, Elektroosmose, aktiver/passiver Transport, Ansaugen per Dochtwirkung durch Oberflächenspannung oder einer Kombination davon. Es gibt andere wichtige Einzelheiten, Veränderungen und Ausführungsbeispiele, die mit diesem einzigartigen Verfahren verbunden sind und unten näher erläutert werden. Als Folge davon werden die gewünschten therapeutischen Wirkstoffe (z. B. Medikamentenverbindungen) in einer kontrollierten, vollständigen, im Wesentlichen automatischen und gleichmäßigen Art und Weise mit einem minimalen Grad an Patientenunannehmlichkeiten und ärztlicher Interaktion zugeführt. Diesbezüglich repräsentiert die vorliegende Erfindung einen wesentlichen Fortschritt in der Behandlung von Innenohrgeweben und in der otologischen Medikamentenzufuhr.
Die vorliegende Erfindung umfasst somit ein minimal-invasives Medikamentenzufuhrsystem und eine Methode, die viele Vorteile bietet, darunter: (1) die wiederholbare, exakte, effiziente und anhaltende aktive/passive Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen durch die runde Fenstermembran (oder andere, wie unten genauer erläuterte, Mittel-Innenohr-Grenzflächenstrukturen) in das Innenohr; (2) die Zufuhr einer breiten Vielfalt von therapeutischen Wirkstof fen (z. B. pharmazeutischen Arzneimitteln) in einer sicheren und direkten Art und Weise durch die Verwendung von Trägermaterialien zur kontrollierten Abgabe; (3) die Durchführung von effektiver Medikamentenzufuhr ohne übermäßig invasive chirurgische Verfahren; (4) die Fähigkeit, einen einzelnen Medikamentenzufuhrschritt in Gang zu setzen, der die kontrollierte/anhaltende Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen in das Innenohr eines Patienten ohne weitere medizinische Verfahren, Überwachung oder Patientenunannehmlichkeiten zur Folge haben wird; und (5) die Erreichung der oben beschriebenen Vorteile durch die Verwendung eines Trägermedienmaterials zur kontrollierten Abgabe, das mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen (z. B. pharmazeutischen Präparaten) kombiniert ist und zumindest teilweise in der runden Fensternische eines Patienten in Form einer Masse angeordnet ist, welche sich aus einem Pellet oder einer anderen strukturellen Einheit zusammensetzt. Dementsprechend repräsentiert die vorliegende Erfindung wie unten im Detail erläutert einen Fortschritt in der Technik der Behandlung, Diagnose und Arzneizufuhr des Innenohrs.
Wie oben bemerkt, beinhaltet die vorliegende Erfindung eine hoch effektive und minimal-invasive Methode zum kontrollierten und ortsspezifischen Transport (z. B. "Mikrodosierung") von vom Arzt benannten therapeutischen Wirkstoffen in das Innenohr über die runde Fenstermembran, die sich, wie vorher erläutert, zentral in der runden Fensternische befindet.
Die folgende Zusammenfassung der vorliegenden Erfindung stellt einen allgemeinen Überblick über die oben erwähnten neuartigen Besonderheiten dar. Eine detailliertere Offenbarung der Erfindung wird später in der detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele präsentiert. Um die hierin angeführten Ziele zu erreichen, wird zuerst eine aus einzelnen Teilen bestehende Medikamentenzufuhreinheit zur Verfügung gestellt. Die Medikamentenzufuhreinheit (die zur vollständigen Anordnung in der runden Fensternische oder anderer innerer Ohrhohlräume, wie vorher bemerkt, bemessen ist) beinhaltet zwei Hauptkomponenten, nämlich (1) mindestens ein Trägermedienmaterial zur kontrollierten Abgabe und (2) ein oder mehrere mit dem Trägermedienmaterial (vorzugsweise, aber nicht ausnahmslos in einer homogenen Art und Weise) kombinierte, ausgewählte therapeutische Wirkstoffe. Der Begriff "therapeutische Wirkstoffe" soll so ausgelegt werden, dass er Medikamente und jegliche andere Materialien in flüssiger, fester, halbfester, kristalliner oder anderen Formen umfasst, die therapeutische Vorteile in Verbindung mit den Innenohrgeweben oder den anderen Geweben von Interesse bieten. Ergänzungspräparate, die Weichmacher, Gleitmittel und dergleichen beinhalten, aber sich nicht darauf beschränken, können auch innerhalb der Medikamentenzufuhreinheit in ausgewählten variablen Mengen, wie benötigt und durch Pilotvorversuche bestimmt, verwendet werden. Diesbezüglich soll, soweit hier nicht anderweitig spezifiziert, die vorliegende Erfindung nicht beschränkt sein auf irgendwelche bestimmte Trägermedienmaterialien, therapeutische Wirkstoffe, Ergänzungspräparate, Mengen dieser Zutaten und anderer Funktionsparameter. Repräsentative Materialien, die in Verbindung mit den zur Herstellung der beanspruchten Medikamentenzufuhreinheiten benutzten Zutaten verwendet werden können, werden unten in der detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele aufgeführt werden.
In einem Ausführungsbeispiel beinhaltet das Trägermedienmaterial mindestens ein Material synthetischen Ursprungs. Dies erlaubt die Auswahl und die Maßanfertigung eines Trägermedienmaterials, das optimale Zufuhr- und/oder andere gewünschte Eigenschaften hat, z. B. die Beibehaltung der Form, die Vermeidung oder Milderung von nachteiligen Nebeneffekten (z. B. allergische Reaktionen, Irritationen, Einsetzen von Fibrose etc.), erhöhte Medikamentenbeladung oder optimierte Medikamentenabgabeeigenschaften. In dieser Hinsicht soll der Begriff "synthetisch" wie hier verwendet so definiert sein, dass er Präparate eines nicht tierischen Ursprungs, wie unten näher erläutert, umfasst, wobei die Anordnung eines synthetischen Trägermaterials direkt in die runde Fensternische eine neuartige Entwicklung mit einem hohen Sicherheitsprofil darstellt. Es sollte auch bemerkt werden, dass der Begriff "tierisch", wie hier verwendet, Menschen umfassen soll. Somit soll das Wort "synthetisch" demgemäß Produkte menschlichen Ursprungs ausschließen.
In einem anderen Ausführungsbeispiel beinhaltet das Trägermedienmaterial polymerische Materialien, die quervernetzt sind, um so eine Medikamentenzufuhreinheit zur Verfügung zu stellen, die während der Abgabe der therapeutischen Wirkstoffe ihre Form im Wesentlichen beibehält. Zum Beispiel kann die Quervernetzung des Trägermedienmaterials so sein, dass nach der Hinzugabe von Wasser mit einem annähernd neutralen pH und mit ungefähr der Körpertemperatur der Person, in die das Material implantiert werden soll, die Medikamentenzufuhreinheit um einen im Wesentlichen vorhersagbaren Betrag anschwillt. Im Allgemeinen kann das Trägermaterial physikalisch oder chemisch quervernetzt werden, um um einen vorhersagbaren Betrag, typischerweise in einem Bereich von ungefähr 20% bis zu ungefähr 200 seiner ursprünglichen Abmessungen, anzuschwellen. Normalerweise wird das querverlinkte Trägermaterial um mindestens ungefähr 25% bis zu 100 anschwellen und kann um bis zu 200 oder mehr seiner ursprünglichen Abmessungen anschwellen. Der tatsächliche Grad der Quervernetzung wird gemäß den tatsächlich quervernetzten Materialien, der Form und Größe der Zufuhreinheit und anderer Faktoren, die einem Durchschnittsfach mann ohne Weiteres klar sein werden, variieren. In einem Ausführungsbeispiel wird die Quervernetzung durch die Verwendung von einem oder mehreren synthetischen Quervernetzungswirkstoffen oder durch physikalische Quervernetzungsverfahren erreicht, d. h. das Material, das quervernetzt werden soll, wird Bedingungen unterworfen, denen das Material natürlicherweise nicht ausgesetzt ist, um ein Material zur Verfügung zu stellen, das in der Natur im Laufe der natürlichen Prozesse, welchen das Material ausgesetzt ist (z. B. Gammabestrahlung, ultraviolette Bestrahlung, thermisches Quervernetzen, Druck und dergleichen), nicht auftritt. Quervernetzung kann erreicht werden durch kovalente Bindungen, ionische Bindungen, Wasserstoffbrücken oder Kristallisationsdomänen. Geeignete Quervernetzungsmittel und Methoden sind aus dem Stand der Technik bekannt und werden je nach dem verwendeten Material und anderen Faktoren variieren, die dem Durchschnittsfachmann beim Lesen der vorliegenden Patentbeschreibung ohne Weiteres klar sein werden.
Die ausgewählte Medikamentenzufuhreinheit (die ohne Beschränkung in vielen verschiedenen Formen konfiguriert sein kann, einschließlich Pellets, Scheiben, Würfeln, zylindrische Einheiten, Stränge) wird dann in der runden Fensternische der in Betracht gezogenen Person angeordnet. Der Begriff "Anordnung" oder "angeordnet", wie hier verwendet, soll die vollständige Einsetzung der Medikamentenzufuhreinheit in die runde Fensternische einschließen.
Wie unten näher dargestellt, schließt die runde Fensternische eine innere Seitenwand mit ein. Sofort nach der Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit innerhalb der runden Fensternische wird die Medikamentenzufuhreinheit in direkten physischen Kontakt mit der inneren Seitenwand der Nische kommen. Außerdem wird in Anbetracht der relativen kleinen Größe der Nische das Einsetzen der Medikamentenzufuhreinheit darin typischerweise bewirken, dass sie sich direkt neben oder "an" der runden Fenstermembrane befindet. Der Begriff "an" wie hier benutzt bedeutet, dass sich die Medikamentenzufuhreinheit nahe der runden Fenstermembran befindet, und soll nicht ausschließen, dass die Medikamentenzufuhreinheit von der runden Fenstermembran durch eine Menge des therapeutischen Wirkstoffs z. B. einen Film) oder ein anderes flüssiges Material beabstandet ist. Sowohl "an", als auch "neben" kann somit einen zumindest minimalen Flüssigkeitstransportzwischenraum zwischen der Medikamentenzufuhreinheit und der runden Fenstermembran umfassen.
Eine beschriebene Methode ist hoch effektiv ungeachtet der speziellen Orientierung der Medikamentenzufuhreinheit bezüglich der runden Fenstermembran. Die Medikamentenzufuhreinheit muss nur relativ zu der Membran orientiert und innerhalb oder neben der runden Fensternische angeordnet werden, um den Kontakt des therapeutischen Wirkstoffs der Einheit mit der runden Fenstermembran zu erleichtern. Zum Beispiel muss, falls die Zufuhreinheit dafür vorgesehen ist, einen Fluss von therapeutischem Wirkstoff aus der Einheit zu erlauben, die Zufuhr des Wirkstoffs zu der runden Fenstermembran nicht notwendigerweise erfordern, dass die Zufuhreinheit per se mit der runden Fenstermembran in physischen Kontakt kommt, sondern nur, dass der therapeutische Wirkstoff, der aus der Zufuhreinheit kommt, die runde Fenstermembran erreicht und kontaktiert, um so die Diffusion des Wirkstoffs in und durch die Membran zu erleichtern, damit dieser die gewünschte Wirkungsstätte innerhalb des Innenohrs erreicht.
Sobald die Medikamentenzufuhreinheit wie oben erläutert in der richtigen Lage innerhalb der runden Fensternische (z. B. angeordnet worden) ist, kann ein therapeu tischer Wirkstoff von dem Trägermedienmaterial abgegeben werden, beispielsweise als Folge einer Diffusion des Wirkstoffs von dem Trägermaterial (z. B. während das Trägermaterial seine Form zur Zeit der Implantation im Wesentlichen beibehält), eines Mitschleppens in Lösung durch Ansaugen der Lösung per Dochtwirkung, einer Auflösung des Trägermaterials (z. B. biologischer Abbau des Trägermaterials) oder einer Elektrodiffusion des Trägermaterials. Folglich erlaubt die Medikamentenzufuhreinheit eine Abgabe der gewünschten therapeutischen Wirkstoffe. Der therapeutische Wirkstoff kann direkt in die runde Fenstermembran diffundieren oder kann einen zwischen der Zufuhreinheit und der runden Fenstermembran in Kontakt stehenden Flüssigkeitsfilm durchdringen. Der Begriff "erlaubt", der in Verbindung mit der Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen von der Medikamentenzufuhreinheit verwendet wird, soll das Belassen der Medikamentenzufuhreinheit in dem Patienten umfassen, bis die therapeutische Wirkstoffabgabe auf einer teilweisen oder vollständigen Grundlage eintritt. Dies kann einen Zeitraum beinhalten, der abhängig von den in Betracht gezogenen Präparaten von Minuten bis zu Stunden reichen kann. Die genauen physikalischen Mechanismen, die mit der Medikamentenabgabe verbunden sind, werden, wie unten erläutert, von den jeweilig verwendeten Trägermedienmaterialien abhängen. Eine therapeutische Wirkstoffabgabe über die Zeit wird erreicht je nach der spezifischen physischen Umgebung der runden Fensternische, einschließlich ihres pHs, der Temperatur, der Feuchtigkeitseigenschaften, der Art des Trägermedienmaterials, das verwendet wird, und anderer vergleichbarer Faktoren. Falls das zu der Medikamentenzufuhreinheit gehörige Trägermedienmaterial biologisch abbaubar ist, wird es schließlich in nebenliegende Gewebe des Körpers absorbiert werden, gefolgt von einem metabolischen Abbau daraus. Nicht biologisch abbaubare Materialien können von dem behandelnden Arzt nach der Medikamentenzufuhr unter Verwen dung einer Vielzahl von minimal-invasiven chirurgischen Techniken entfernt werden.
Während dem vorstehenden Prozess wird der vorher eingelagerte therapeutische Wirkstoff von der Medikamentenzufuhreinheit abgegeben und danach mit der runden Fenstermembran in Kontakt kommen. Der therapeutische Wirkstoff wird dann gemäß einer Vielfalt von natürlichen physikalischen Prozessen durch die Membran hindurchtreten, welche Osmose, Diffusion, Elektrodiffusion, aktiven/passiven Transport oder eine Kombination davon beinhalten, aber sich nicht darauf beschränken. Die therapeutischen Wirkstoffe können dann effektiv die Innenohrgewebe, die von Belang sind, behandeln.
Die Zeit, die benötigt wird, um eine vollständige Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von zu erreichen, wird angesichts vielerlei Faktoren variieren, welche die Art des verwendeten Trägermaterials, die Gesamtgröße der Medikamentenzufuhreinheit, die umgebenden Milieubedingungen innerhalb der runden Fensternische und andere Überlegungen, wie durch Routine-Voruntersuchungen bestimmt, beinhalten, aber sich nicht darauf beschränken. Zufuhrzeiten können von einigen Stunden bis zu vielen Monaten reichen, was gemäß den oben aufgeführten Faktoren angepasst werden kann. In einem Ausführungsbeispiel bietet die Medikamentenzufuhreinheit eine Zufuhr über einen Zeitraum von wenigstens ungefähr 36 Stunden bis zu mehreren Wochen und Monaten oder mehr. Falls die Medikamentenzufuhreinheit wirksam mit einem Reservoir mit therapeutischem Wirkstoff verbunden ist, kann die Zufuhr des Wirkstoffs über einen ausgedehnten Therapieverlauf aufrecht erhalten werden, z. B. von wenigstens ungefähr 48 Stunden bis zu 12 Monaten, im Allgemeinen von wenigstens ungefähr 72 Stunden bis zu ungefähr 6 Monaten oder mehr (z. B. bis das Reservoir weitestgehend geleert wurde oder, falls das Reservoir ersetzt oder wieder befüllt wird, für einen sogar noch weiter ausgedehnten Zeitraum (z. B. für die Lebenszeit der Person)). Diesbezüglich soll die beanspruchte Erfindung, wie vorher angedeutet, nicht auf irgendwelche Medikamentzufuhrzeiten oder auf der Medikamentenzufuhreinheit zugeordnete Materialien beschränkt sein. Außerdem werden spezifische Beispiele dieser Gegenstände wiederum unten in dem Abschnitt "Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele" dargelegt werden.
Das hier beschriebene Verfahren bietet zudem eine Vielzahl von wichtigen Vorteilen. Insbesondere kann ein ortsspezifischer Transport der gewünschten therapeutischen Wirkstoffe in das Innenohr in einer kontrollierten, vollständigen und gleichförmigen Art und Weise mit minimalen Patientenunannehmlichkeiten stattfinden. Ferner wird das beanspruchte Verfahren, wie vorher erläutert, charakterisiert durch einen hohen Grad an Vielseitigkeit in Verbindung mit (1) der Größe der verwendeten Medikamentenzufuhreinheiten; (2) den speziellen therapeutischen Wirkstoffen, die mit dem Trägermedienmaterial kombiniert sind; (3) den spezifischen Zutatenanteilen innerhalb der Medikamentenzufuhreinheit, einschließlich der Konzentrationen der therapeutischen Wirkstoffe (die wie benötigt variiert werden können); und (4) den Mechanismus der medikamentösen Dispensierung. Gemäß diesen Vorteilen stellt die vorliegende Erfindung einen signifikanten Fortschritt der Innenohrtherapie dar, der es Behandlungen ermöglicht, in einer sehr effizienten, im Wesentlichen automatischen Art und Weise mit minimalen Überwachungserfordernissen stattzufinden.
Als weitere Anmerkung kann die Medikamentenzufuhrzeit in Verbindung mit einer gegebenen Medikamentenzufuhreinheit durch das Hinzufügen von ergänzenden flüssigen Materialien (was Wasser, salinische Lösung, einen zusätzli chen therapeutischen Wirkstoff und dergleichen beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist) verändert (z. B. vergrößert oder verringert) werden. Der Bedarf an ergänzendem Flüssigkeitszusatz wird in Abhängigkeit von Routine-Vorversuchen an dem Patienten und den in Betracht gezogenen Medikamentenzufuhreinheiten bestimmt. Außerdem kann ein Transport von Ergänzungsflüssigkeit zu der ausgewählten Medikamentenzufuhreinheit innerhalb der runden Fensternische (oder einem anderen inneren Ohrhohlraum) erreicht werden, indem die speziellen Geräte verwendet werden, die sowohl in den US Patenten Nr. 5,421,818; 5,474,529 und 5,4476,446 alle von Arenberg et al., bei denen die Anmelderin Mitinhaberin ist, als auch in den anhängigen US Patentanmeldungen Nr. 08/874,208 (eingereicht am 13.6.97) und 09/121,460 (eingereicht am 23.7.98), welche auch von Arenberg et al. sind und bei denen die Anmelderin ebenfalls Mitinhaberin ist, offenbart sind. Die Menge an ergänzenden flüssigen Materialien, die zugeführt werden, wird, wie durch eine anfängliche Patientenuntersuchung bestimmt wird, von vielen Faktoren abhängen, welche das verwendete Trägermedienmaterial, die gewünschte Medikamentenzufuhrrate und dergleichen beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind.
Bei einem Gerät außerhalb des Rahmens dieser Erfindung, das unten in genaueren Einzelheiten behandelt wird, können die Medikamentenzufuhreinheiten der vorliegenden Erfindung an einem endständigen Abschnitt eines länglichen Teils anhaften oder daran geformt sein. Das Ende des länglichen Teils, das die Medikamentenzufuhreinheit daran hat, wird dann zumindest teilweise, wie oben erläutert, in die runde Fensternische eingesetzt. Diese Technik erleichtert das Einsetzen und nachfolgende physische Handhabung der Medikamentenzufuhreinheit innerhalb der runden Fensternische (z.B. Entfernung, wenn die Therapie beendet werden soll oder wenn die Zufuhr des therapeutischen Wirkstoffs vollendet ist) erheblich.
Das längliche Teil kann während der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs an der Medikamentenzufuhreinheit befestigt bleiben oder kann derart gestaltet sein, dass es sich nach der Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit in der runden Fensternische von dieser löst. Die Ablösung nach Bedarf kann durch die Auswahl der Art und Weise, in der die Medikamentenzufuhreinheit mit dem länglichen Teil verbunden ist (zum Beispiel durch Auswahl eines geeigneten Klebstoffs etc.), erreicht werden.
Das längliche Teil kann als Zufuhrkanal von therapeutischen Wirkstoffen zum Füllen oder Wiederbefüllen der Medikamentenzufuhreinheit und/oder, wie oben beschrieben, zur Zufuhr von Ergänzungsflüssigkeiten zu der Medikamentenzufuhreinheit dienen. Zum Beispiel kann das längliche Teil ein hohles Teil sein, das ein Lumen beinhaltet, welches im Wesentlichen leer oder vollständig oder teilweise gefüllt ist mit einem absorbierenden Material, um den Transport des therapeutischen Wirkstoffs von einem Ende des länglichen Teils zu dem entgegengesetzten Ende, welches die Medikamentenzufuhreinheit beinhaltet, zu erleichtern. Obwohl alternativ das längliche Teil ein festes Teil sein kann, das ein Material beinhaltet, das einen Transport eines therapeutischen Wirkstoffs von einem Ende des länglichen Teils zu dem entgegengesetzten Ende, welches als Medikamentenzufuhreinheit dient, (z. B. per Dochtwirkung) ermöglicht. Falls das längliche Teil ausreichend lang ist (z. B. von einer ausreichenden Länge, um den Kliniker in die Lage zu versetzen, die Medikamentenzufuhreinheit innerhalb der runden Fensternische von einem Ort außerhalb des Ohrs (oder, wie benötigt, von dem Mittel-/Außenohr) zu handhaben), kann der therapeutische Wirkstoff durch das zweite Ende zugeführt werden, welches beispielsweise auf der Außenseite des Trommelfells oder innerhalb des Mittelohrs angeordnet ist. Eine Zufuhr des Wirkstoffs oder anderer Ergänzungsflüssigkeiten zu der Zufuhreinheit kann weiter erleichtert werden durch die Anwesenheit von Seitenwandöffnungen neben oder an dem Abschnitt des länglichen Teils, der mit dem Trägermaterial in Kontakt ist.
In einem anderen Gerät außerhalb des Rahmens dieser Erfindung ist das längliche Teil wirksam mit einem therapeutischen Wirkstoffreservoir verbunden, um die Zufuhr von Ergänzungsflüssigkeiten und/oder dem therapeutischen Wirkstoff zu der Medikamentenzufuhreinheit zu erleichtern. Das Reservoir, das optional wiederbefüllbar sein kann, kann eine flüssigkeitsgefüllte Blase, ein Beutel oder ein Reservoir eines Medikamentenzufuhrgeräts (z. B. einer Pumpe) sein, wobei das Medikamentenzufuhrgerät die Bewegung von Flüssigkeit aus dem Reservoir durch Diffussions- oder Konvektionsmechanismen erleichtert. Wenn das längliche Teil wirksam mit einem Reservoir verbunden ist, kann das längliche Teil zum Beispiel beinhalten i) ein im Wesentlichen flüssigkeitsundurchlässiges oder halbdurchlässiges Material, ii) ein flüssigkeitsabsorbierendes Material (d. h. ein Material, das Flüssigkeit absorbiert, um die Bewegung der Flüssigkeit von beispielsweise einem Reservoir zu einem gewünschten Zufuhrort (z. B. zu der Medikamentenzufuhreinheit oder direkt zu der runden Fensternische)) oder iii) eine Kombination davon.
Die speziellen zu diesen Strukturen gehörenden länglichen Teile oder Größenparameter können wie benötigt variiert werden. Die länglichen Teile können feste, stab- oder streifenartige Einheiten, hohle Teile von röhrenförmiger Bauart, seilartige Teile und dergleichen umfassen. Wie oben bemerkt, ist ein hohles, röhrenförmiges, längliches Teil von beachtlichem Wert für die Erleichterung des Flusses von ergänzenden flüssigen Materialien zu der Medikamentenzufuhreinheit (falls solche flüssigen Materialien verwendet werden). Die länglichen Teile können aus vielen verschiedenen Materialien hergestellt werden, was Kunststoffe (z. B. Polyethylen oder Silikongummi oder zur medizinischen Verwendung geeignete Polycarbonatmaterialien) beinhaltet, aber sich nicht darauf beschränkt.
In einem weiteren Gerät außerhalb des Rahmens dieser Erfindung kann die Medikamentenzufuhreinheit am endständigen Abschnitt eines länglichen Teils geformt sein, das aus einem elektrisch leitfähigen Material (z. B. Metall) hergestellt ist, das optimalerweise in Form eines Drahtes, wie in den US Patenten Nr. 5,421,818; 5,474,529 und 5,476,446 alle von Arenberg et al. offenbart, aufgebaut ist. Der endständige Abschnitt dieser Struktur (mit der daran befestigten oder darauf formgepressten Medikamentenzufuhreinheit) kann dann zumindest teilweise in die runde Fensternische eingesetzt werden, wobei die Medikamentenzufuhr wie oben erläutert stattfindet.
Das aus einem leitfähigen Material hergestellte längliche Teil (hier auch als ein "längliches leitfähiges Teil" bezeichnet) stellt ein ein elektrisches Potential übertragendes System dar, welches dazu verwendet wird, elektrische Potentiale in und aus dem Innenohr, vorzugsweise durch die runde Fenstermembran, zu übertragen. Der Begriff "Potential" soll breit ausgelegt sein, um jegliche Art von elektrischem Signal, Strom, Spannung oder Impuls unabhängig von Form, Größe oder Ursprung zu umfassen. In einem Ausführungsbeispiel, das sehr ausführlich unten erläutert ist, wird das längliche leitfähige Teil einen metallischen Draht, Streifen oder eine andere vergleichbare Struktur mit einer ball-, schlaufen-, pilz-, löffelförmigen oder flachen Spitze an dem endständigen Abschnitt umfassen, welche vorzugsweise in einer Auswärtsrichtung von der Medikamentenzufuhreinheit absteht. Indem die Spitze während der Verwendung des Apparats in direktem physischen Kontakt mit der runden Fenstermembran (oder, was als äquivalent angesehen werden soll, in Kontakt mit benachbarten Gewebematerialien nämlich der Schleimhaut, den Knochen der runden Fensternische u. a.) gebracht wird, wird eine Vielzahl von wichtigen Schritten stattfinden. Diese Schritte beinhalten: (1) Zufuhr des Medikaments zu der Medikamentenzufuhreinheit, gefolgt von einem Medikamententransport in und durch die runde Fenstermembran; und (2) die Übertragung von hervorgerufenen oder nicht hervorgerufenen elektrischen Potentialen zu und/oder von der Membran zur therapeutischen Analyse und zu anderen Zwecken mit Hilfe verschiedener Techniken, die vorzugsweise mit dem Begriff "Elektrocochleagraphie" oder "ECoG" umfasst sind. Zudem können Iontophoreseverfahren durch die Verwendung der oben aufgeführten Komponenten erleichtert werden, wobei dieser Begriff derart definiert ist, dass er einen Prozess umfasst, in dem elektrische Energie zum Transport von Medikamenten durch die runde Fenstermembran verwendet wird. Iontophorese kann verwendet werden, um den Transport der abgegebenen Medikamentenmaterialien in und durch die runde Fenstermembran zu erleichtern.
Wie oben bemerkt, wird die Auswahl irgendeines gegebenen Verfahrens zur Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit zumindest teilweise in der runden Fensternische (oder einem anderen festgelegten inneren Ohrhohlraum) wiederum in Übereinstimmung mit Pilotvorversuchen bestimmt, welche den in Betracht gezogenen Patienten, die zu behandelnden Leiden, die in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit zu verwendenden Materialien und andere verwandte Faktoren berücksichtigen. Die vorliegende Erfindung soll daher nicht auf irgendeinen gegebenen Ansatz zur zumindest teilweisen Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit in der runden Fensternische eines Patienten beschränkt sein.
Die vorliegende Erfindung stellt einen Fortschritt in der Technik der Innenohrtherapie und -behandlung dar. Das Behandlungssystem bietet, wie vorher bemerkt, vielerlei Vorteile und Möglichkeiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (1) die wiederholbare und anhaltende Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen in das Innenohr über die runde Fenstermembran oder anderer Mittel-Innenohr-Grenzgewebestrukturen; (2) die Zufuhr von vielen verschiedenen therapeutischen Wirkstoffen (z. B. pharmazeutischen Arzneien) zu dem Innenohr in einer sicheren und direkten Art und Weise; (3) die Ausführung einer effektiven Medikamentenzufuhr ohne übermäßig invasive chirurgische Verfahren; und (4) die Verwendung einer Einzelschrittmethode zur Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen in das Innenohr eines Patienten ohne komplexe medizinische Verfahren, Überwachung und Patientenunannehmlichkeiten. Aus diesen Gründen und den anderen unten aufgeführten Punkten stellt die beanspruchte Erfindung einen wesentlichen Fortschritt in der Kunst der otologischen Behandlung und Medikamentenzufuhr dar.
Diese und andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden durch die folgende Kurzbeschreibung der Zeichnungen und der detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele ohne Weiteres klar werden.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 ist eine großformatige perspektivische Ansicht von vorne einer beispielhaften Medikamentenzufuhreinheit, die aus den hier diskutierten Zusammensetzungen hergestellt ist.
2 ist eine großformatige Querschnittsansicht der Medikamentenzufuhreinheit aus 1.
3 ist eine schematische Darstellung einer Medikamentenzufuhreinheit, die in die runde Fensternische eines Patienten angrenzend an die runde Fenstermembran positioniert ist.
4 ist eine schematische Darstellung einer Medikamentenzufuhreinheit, bei der zumindest ein Teil der Einheit in der runden Fensternische positioniert ist.
5 ist eine schematische Darstellung der Medikamentenzufuhreinheit aus den 1-2, die am Ende eines festen, stabähnlichen, länglichen Teils angebracht ist.
6A ist eine schematische Darstellung der Medikamentenzufuhreinheit aus den 1-2, die am Ende eines hohlen (z. B. röhrenförmigen) länglichen Teils angebracht ist, das teilweise im Querschnitt gezeigt ist.
6B ist eine schematische Darstellung einer Medikamentenzufuhreinheit, die am Ende eines hohlen (z. B. röhrenförmigen) länglichen Teils (teilweise in Querschnitten gezeigt) angebracht ist, das Öffnungen für den Flüssigkeitszufluss zur Medikamentenzufuhreinheit enthält.
6C ist eine schematische Darstellung eines länglichen Teils, das eine Medikamentenzufuhreinheit umfasst und mit einem Reservoir in Wirkverbindung steht.
6D ist eine schematische Darstellung eines Medikamentenzufuhrsystems, das längliches Teil enthält, das eine Medikamentenzufuhreinheit umfasst und mit einem Reservoir in Wirkverbindung steht, wobei das Medikamentenzufuhrsystem im Ohr einer Person positioniert ist.
7 ist eine schematische Darstellung der Medikamentenzufuhreinheit aus den 1-2, die am Ende eines länglichen Teils in Form eines elektrisch leitfähigen Elements (z. B. eines Drahtes oder etwas ähnlichem) angebracht ist.
8 ist eine schematische Darstellung der Medikamentenzufuhreinheit aus den 1-2, die an dem leitfähigen Teil aus 6 angebracht ist, welches in das Ohr eines Patienten eingesetzt ist.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
Bevor die vorliegenden Geräte der Erfindung beschrieben werden, soll deutlich werden, dass die Erfindung nicht auf die einzelnen hier beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, da solche Geräte natürlich variieren können. Es soll auch deutlich werden, dass die hier verwendete Terminologie nur dem Zweck der Beschreibung der einzelnen Ausführungsbeispiele dient und nicht den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung beschränken soll, welcher nur durch die beigefügten Patentansprüche beschränkt wird.
Wenn nicht anderweitig definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, die hier benutzt werden, dieselbe Bedeutung, wie sie ein Fachmann des zu der Erfindung gehörigen Fachgebiets im Allgemeinen ver steht. Obwohl alle Methoden und Materialien ähnlich oder äquivalent zu den hier beschriebenen in der Praxis oder zum Testen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Methoden und Materialien im Folgenden beschrieben.
Die hier diskutierten Veröffentlichungen werden einzig und allein wegen ihrer Offenbarung vor dem Anmeldetag der vorliegenden Anmeldung angegeben. Nichts sollte hierin als Zugeständnis aufgefasst werden, dass die vorliegende Erfindung nicht beansprucht, aufgrund von vorheriger Erfindung solch einer Veröffentlichung vorauszugehen. Ferner können die mitgelieferten Erscheinungsdaten von den tatsächlichen Veröffentlichungsdaten abweichen, was unabhängig bestätigt werden müsste.
Wie oben angegeben, umfasst die vorliegende Erfindung eine einzigartige und hocheffektive Methode, um therapeutische Wirkstoffe dem Innenohr und angrenzenden Geweberegionen mittels der runden Fenstermembran zuzuführen. Die "runde Fenstermembran" besteht aus einer dünnen, zellularen Membranstruktur, die sich in einem als "runder Fensternische" bekannten Hohlraum des Mittelohrs befindet. Beide Strukturen sind in dem US Patent Nr. 5,421,818 von Arenberg et al. dargestellt und erläutert.
Die runde Fenstermembran hat eine Vielzahl von wichtigen physikalischen Eigenschaften, darunter einen halbdurchlässigen Charakter, der es ermöglicht, therapeutische Wirkstoffe (zum Beispiel Moleküle) ohne Weiteres, wie unten näher erläutert, durch Diffusion, Osmose, Iontophorese, aktiven/passiven Transport und dergleichen durch die Membran hindurch zu transportieren. Die runde Fenstermembran stellt eine Vielzahl von einzigartigen Möglichkeiten bezüglich des Medikamententransports in das Innenohr durch die Membran zur Verfügung. Zwecks dieser Erfindung sollen beide, die runde Fenstermembran und die runde Fensternische, hier insgesamt als "Mittel-Innenohr-Grenzgewebestrukturen" bezeichnet werden. Ebenso soll das Mittelohr als luftgefüllte Gewebezone hinter der tympanalen Membran (d. h. des Trommelfells) und vor dem Innenohr definiert werden. Das "Innenohr" besteht im Wesentlichen aus den Teilen des Ohrs, die zwischen der Ohrkapsel und dem Schläfenbein, dem dichtesten Knochenmaterial des ganzen menschlichen Körpers, enthalten sind. Typische Innenohr-Gewebestrukturen von höchster Wichtigkeit beinhalten, aber beschränken sich nicht auf, die Cochlea, den Saccus/Ductus endolymphaticus, das Vestibularlabyrinth und alle Kammern/Verbindungsröhren, die irgendwelche dieser Komponenten umfassen oder beinhalten.
Um verschiedene mit dem Innenohr verbundene Krankheiten und Leiden zu behandeln, ist die Zufuhr von Medikamenten dazu von höchster Wichtigkeit. Beispielhafte Medikamente (hier auch als therapeutische Wirkstoffe benannt), die typischerweise zur Behandlung von Innenohrgewebe in festen, flüssigen, halbfesten, gelartigen, kristallinen oder anderen Formen benutzt werden, umfassen, aber beschränken sich nicht auf, Harnstoff, Manitol, Sorbitol, Glycerol, Lidocain, Xylocain, Adrenalin, Immunoglobuline, Natriumchlorid, Steroide, Heparin, Hyaluronidase, Aminoglykosid-Antibiotika (Streptomycin/Gentamycin), Antioxidantien, Neurotrophine, Nervenwachstumsfaktoren, verschiedene therapeutische Peptide und Polysaccharide. Ferner kann die Behandlung von Innenohrgewebe und/oder Flüssigkeiten eine Veränderung des Drucks, des Volumens und der Temperaturcharakteristiken derselben mit sich bringen. Wie vorher bemerkt, muss in Bezug auf den Druck der verschiedenen Flüssigkeiten in dem Innenohr und seinen angegliederten Kammern ein präzises Gleichgewicht gehalten werden. Störungen des Druckniveaus der Innenohrflüssigkeiten kann verschiedene Probleme verursachen, was Leiden wie endolymphatischer Hydrops, endolymphatische Hypertonie, perilymphatische Hypertonie, Menieres Krankheit und perilymphatischer Hydrops umfasst, aber sich nicht darauf beschränkt.
Es ist Ziel dieser Erfindung, eine effektive, minimal-invasive Methode zum Wirkstofftransport in das Innenohr zur Verfügung zu stellen, die sich, wie unten beschrieben, zur Nutzung mit einer großen Vielfalt von verschiedenen Medikamenten, pharmazeutischen Präparaten und dergleichen eignet. Insbesondere ist die hier beschriebene Methode ortsspezifisch relativ zu der runden Fensternische und der runden Fenstermembrane (oder anderen ohrinternen Hohlräumen, wie unten beschrieben, wobei die runde Fensternische von hauptsächlichem Belang ist). Sie verwendet eine hochspezialisierte Medikamentenzufuhreinheit, die aus einem Trägermedienmaterial zur kontrollierten Abgabe, kombiniert mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen, aufgebaut ist. Nachdem diese in der runden Fensternische platziert ist, werden die therapeutischen Wirkstoffe von dem Trägermedienmaterial unter Verwendung einer Vielzahl von verschiedenen physikalischen Mechanismen, wie später in diesem Abschnitt erläutert, abgegeben. Die abgegebenen therapeutischen Wirkstoffe passieren dann die runde Fenstermembran durch Diffusion, Osmose, aktiven/passiven Transport und andere geeigneten Materialtransportvorgänge. Die therapeutischen Wirkstoffe treten daraufhin in das Innerohr (oder anderen gewünschten Hohlräumen) ein, wo dann die Behandlung erfolgen kann.
Die Unterbringung der Medikamentenzufuhreinheit zumindest teilweise direkt in die runde Fensternische erleichtert beträchtlich repräsentiert ein zielgerichtetes Zufuhrsystem, das eine verfrühte Medikamentenzufuhr verhin dert und welches nur einen einzigen Schritt benötigt, um einen weitgehend automatischen Medikamententransport mit Depotwirkung bei minimaler ärztlicher Überwachung und Patientenunannehmlichkeiten zu erreichen. Die Erfindung stellt außerdem sicher, dass die therapeutischen Wirkstoffe direkt an die runde Fenstermembran übergeben und nicht aus Versehen anderen Geweberegionen außerhalb der runden Fensternische zugeführt werden. Auf diese Weise kann Medikamentenzufuhr wiederholbar, anhaltend und in einer kontrollierten Art und Weise ohne die Nutzung von komplizierten chirurgischen Geräten oder Medikamentenzufuhr-Teilsystemen erreicht werden. "Anhaltende Zufuhr", wie hier verwendet, bezieht sich auf die Zufuhr von Medikamenten über einen längeren Zeitraum (zum Beispiel einige Stunden bis einige Tage oder länger) ohne Rücksicht auf Medikamentzufuhrmuster oder -raten. "Kontrollierte Abgabe" wie hier verwendet, bezieht sich auf Medikamentenzufuhr, die reguliert ist, zum Beispiel zugeführt in einem ausgewählten Zufuhrmuster mit vorhersehbaren und ausgewählten Kinetiken.
Aus diesen und anderen unten angegebenen Gründen stellt die beanspruchte Erfindung einen wesentlichen Fortschritt in der Kunst der otologischen Behandlung und Medikamentenzufuhr dar.
A. Medikamentenzufuhreinheiten der vorliegenden Erfindung
Mehrere verschiedene Geräte, die gemäß dem beanspruchten System hergestellt sind, können dazu verwendet werden, die oben aufgeführten Ziele zu erreichen. Vielfältige Ausführungsbeispiele der Medikamentenzuführeinheiten (und damit zusammenhängender Komponenten) werden nun im Detail diskutiert. Danach wird die Art und Weise, in der diese Systeme am lebenden Objekt benutzt werden, beschrieben. Es sollte hier bemerkt werden, dass all die unten auf geführten Abmessungen, Materialien, Komponenten, Parameter, Prozessschritte und Konstruktionstechniken nur zu Beispielzwecken angegeben sind und die Erfindung, sofern nicht beschränkt durch die beigefügten Ansprüche, nicht auf diese Punkte beschränkt ist. Außerdem sollten die unten beschriebenen neuartigen Techniken nicht auf spezielle Funktionsprinzipien, darunter die Art und Weise, in welcher die Medikamentenzufuhreinheiten therapeutische Wirkstoffe auflösen oder anderweitig abgeben, beschränkt sein. Diese Verfahren beinhalten mehrere hochkomplexe physikalische Wechselwirkungen, die, wenn auch nicht vollständig verstanden, unten so weit wie möglich erklärt werden sollen. Schließlich soll der Ausdruck "lebendes Objekt" wie hier benutzt, sowohl Menschen als auch Tiere umfassen, sodass Veterinäranwendungen von der vorliegenden Erfindung auch umfasst sind.
I. Die Medikamentenzufuhreinheit als solche
In den 1-2 ist eine Struktur, die hier mit "Medikamentenzufuhreinheit" bezeichnet wird, generell bei der Bezugsziffer 10 dargestellt. Die Medikamentenzufuhreinheit 10 ermöglicht eine kontrollierte Medikamentenzufuhr in das Innenohr eines menschlichen Objekts zum Beispiel, wie oben bemerkt, über die runde Fensternische/runde Fenstermembran. In Übereinstimmung mit diesem Ziel ist die Medikamentenzufuhreinheit 10 optimal für eine teilweise oder vollständige Anordnung (z. B. "zumindest teilweise Anordnung") in der runden Fensternische bemessen. Nochmals, während die bevorzugten Ausführungsbeispiele der Erfindung hier mit hauptsächlicher Bezugnahme auf die Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in der runden Fensternische beschrieben werden soll, kann diese in mehrere andere interne Hohlräume des Ohrs eingeführt werden, was ohne Weiteres durch die hier geführte Diskussion klar werden wird.
Mit fortlaufendem Bezug zu den 1-2 besteht die Medikamentenzufuhreinheit 10 optimalerweise aus einer weichen oder halbweichen (z. B. anpassungsfähigen) Masse 12 aus einem Trägermedienmaterial 14 zur kontrollierten Abgabe. Die Masse 12 des Trägermedienmaterials 14 ist, wie unten diskutiert, ihrerseits kombiniert mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen (z. B. Medikamentenpharmazeutischen Zusammensetzungen in fester, flüssiger, gelartiger, kristalliner oder anderer Form). Das Trägermedienmaterial 14, das mit der Masse 12 assoziiert ist, ist wiederum darfür ausgelegt, die damit verbundenen therapeutischen Wirkstoffe chemisch abzugeben oder anderweitig zu verteilen, wenn zumindest ein Teil der Medikamentenzufuhreinheit 10 in der runden Fensternische eines Patienten angeordnet ist. Lösung/Abgabe wird in Übereinstimmung mit der einzigartigen physikalischen Umgebung der runden Fensternische (oder anderer ohrinterner Hohlräume) eintreten, die Eigenschaften wie pH, Temperatur und Feuchtigkeit (sowie die chemischen Eigenschaften des ausgewählten Trägermedienmaterials 14) umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist. Wenn das Trägermedienmaterial 14 aus einer biologisch abbaubaren Verbindung hergestellt ist, wird es nach der Medikamentenzufuhr schließlich durch den Körper aufgelöst, absorbiert und metabolisiert oder durch die Eustachische Röhre aus dem Mittelohr entfernt. Nicht biologisch abbaubares Material könnte in der bisherigen Position der Fensternische verbleiben oder, wie unten umrissen, mittels minimal-invasiver chirurgischer Techniken entfernt werden. In einem Ausführungsbeispiel, das dazu entworfen wurde, die kontrollierte Medikamentenabgabe zu erleichtern, hat die Masse 12 einen optimal homogenen, vorzugsweise ionendurchlässigen (z. B. nicht zellularen) Charakter, sodass die ausgewählten therapeutischen Wirkstoffe ohne unerwünschte Reabsorption zurück in die Masse 12 (die abhängig von deren chemischer Natur im Zusammenhang mit multizellulären Material auftreten kann) nach und nach über kontrollierte Zeiträume zugeführt werden können. Außerdem sind in der vorliegenden Erfindung biologisch abbaubare Materialien bevorzugt und neu, wenn sie zum Herstellen der Masse 12 verwendet werden, da sie schlussendlich vom Körper absorbiert werden. Dies vermeidet die Notwendigkeit, während des Behandlungsprozesses etwaige Rückstandsmaterialien aus der runden Fensternische herauszuholen, und trägt dadurch zum minimal-invasiven Charakter der vorliegenden Erfindung bei. Dem entsprechend ist die Anordnung von biologisch abbaubarem Trägermaterialpräparaten kombiniert mit einer oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen speziell in der runden Fensternische eine einzigartige Entwicklung, die viele Vorteile bietet.
Um die oben aufgeführten Ziele zu erreichen, ist das Trägermedienmaterial 14 ferner dazu entworfen, einen gewünschten therapeutischen Wirkstoff über einen Zeitraum abzugeben, sodass er in und durch die runde Fenstermembran transportiert werden kann. Das Trägermedienmaterial 14 soll für diesen Zweck nicht auf bestimmte chemische Präparate beschränkt sein. Die Auswahl irgendeines gegebenen Trägermedienmaterials 14 sollte in Übereinstimmung mit Pilotvorversuchen getroffen werden, die die spezifischen zu behandelnden Innenohrleiden, die gewünschten Behandlungsmethoden und andere verwandte Faktoren berücksichtigt. Entsprechend sind die hierin beanspruchten Methoden und Strukturen, sofern nicht anderweitig angegeben, nicht "trägermedienspezifisch" angesichts der vielen verschiedenen für diesen Zweck geeigneten Präparate.
Exemplarische und nicht limitierende Beispiele von Trägermedienmaterialien 14 zur kontrollierten Abgabe, die zur Verwendung bei der Konstruktion einer Medikamenten zufuhreinheit 10 geeignet sind, werden nun diskutiert. Die folgende Beschreibung der Materialien wird deutlichkeitshalber und zur leichteren Handhabung in Gruppen unterteilt werden.
1. BIOLOGISCH ABBAUBARE MATERIALIEN
Diese Gruppe von chemischen Präparaten ist in der vorliegenden Erfindung bevorzugt und schließt viele verschiedene Verbindungen ein, die durch den Körper schließlich in einer sicheren und effektiven Weise metabolisiert werden, nachdem die Medikamentenzufuhr abgeschlossen ist. Von einem allgemeinen Standpunkt aus können im Zusammenhang mit dem Trägermedienmaterial 14 die folgenden Klassen von biologisch abbaubaren Verbindungen (z. B. synthetische biologisch abbaubare Materialien, z. B. organische Polymere) verwendet werden: Hydrophobe Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyphosphorester/Phosphorester, Polymilch-/Glykolipidsäuren, quervernetzte Gelatine und Pseudopolyaminosäuren. All diese Materialien werden als "biologisch abbaubar" angesehen, wobei dieser Begriff im allgemeinen so definiert wird, dass er ein Präparat betrifft, das zersetzt wird oder sich anderweitig auflöst und danach physiologisch absorbiert wird, wenn es in den menschlichen Körper oder ein anderes lebendes System gebracht wird.
Die geeigneten Zersetzungsprozesse in Verbindung mit diesen Materialien umfassen in erster Linie Oberflächenerosion, Diffusion oder Hydrolyse (abhängig davon, welches biologisch abbaubare Material verwendet wird), was zu einer graduellen und kontrollierten Medikamentenzufuhr führt. Die Medikamentenabgaberate (unten näher erläutert) wird von der einzelnen, zur Verwendung ausgewählten Verbindung abhängen, welche sich ihrerseits auf die spezifischen Seitenketten und Seitenkettenlängen bezieht, die in den ausgewählten Polymeren verwendet werden.
Sowohl die Medikamentenabgaberate als auch die Rate des biologischen Abbaus kann abhängig sein von der Komplexität der Struktur, z. B. der gewundenen Beschaffenheit des Pfades, durch den ein Medikamentenmolekül sich hindurchbewegen muss, um von der Medikamentenzufuhreinheit abgegeben zu werden. Die strukturelle Komplexität kann von der Webung oder Verknotung des Strukturmaterials, des zum Formen des Materials benutzten Kompressionsgrades und/oder des Quervernetzungsgrades des Materials abhängen. Im allgemeinen, und wie oben diskutiert, soll Quervernetzung jede physikalische Kraft, die es erlaubt, Moleküle in einer spezifischen Anordnung (z. B. einem Netzwerk oder Gitter) zu halten, umfassen, darunter intermolekulare Kräfte und Kristallkräfte. In einem Ausführungsbeispiel ist das biologisch abbaubare Material so quervernetzt, dass die Medikamentenzufuhreinheit im wesentlichen seine Gesamtform während der ganzen oder einem wesentlichen Anteil der gewünschten Therapiedauer, z. B. der Zeit, während der die Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen stattfinden darf oder gewünscht ist, beibehält. Nachfolgender biologischer Abbau des Trägermaterials kann assoziiert sein mit Veränderungen der Form der Zufuhreinheit, um Bioabsorption oder Auflösung des biologisch abbaubaren Materials zu erlauben. Vielfältige Quervernetzungsmittel und -methoden, um das Quervernetzen von biologisch abbaubaren Materialien zu erreichen, sind in der Technik wohlbekannt. Vorzugsweise, wird Quervernetzung so erreicht, dass die quervernetzten Endmaterialien für die Zufuhreinheit im wesentlichen nicht toxisch (z. B. durch die Verwendung von thermischem Quernetzen, Gammabestrahlung, Ultraviolett-Bestrahlung, chemischem Quervernetzen, etc.) sind. Im Allgemeinen steht der Grad der Quervernetzung in umgekehrtem Bezug zu dem Grad des Aufquellens oder der Wasserabsorption durch die geformte Polymerstruktur. Der Grad der Aufquellung oder der Wasserabsorption reguliert die Rate des Medikamententransports durch die Polymerstruktur.
Andere Faktoren, die die Medikamentenzufuhrrate unter Verwendung biologisch abbaubarer Systeme beeinflussen können, umfassen sowohl die Anwendung von magnetischen Feldern, Ultraschallwellen und elektrischem Strom, als auch Änderungen im pH, Temperatur und dergleichen, aber beschränken sich nicht darauf. Schließlich beinhaltet eine andere wichtige Überlegung bei der Kontrolle der Medikamentenabgabezeit das Vorhandensein von sauren oder basischen Arzneimittelträgern in Kombination mit den ausgewählten biologisch abbaubaren Polymeren, wie z. B. diskutiert in Leong, K. et al., J. Biomed Mater Res, 19(8):941-955 (1985) und Finne, U. et al., J. Pharm Sci, 80(7):670-673 (1991).
Während mehrere biologisch abbaubare Präparate ohne Einschränkung verwendet werden können, stellen Polyanhydridmaterialien (welche einen hydrophoben Charakter besitzen) die bevorzugten Materialien für die oben aufgeführten Zwecke dar. Diese Verbindungen sind allgemein diskutiert in Laurencin, C. "Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers", CRC Press, Boca Raton, FL (USA), Seiten 59-102 (1995). In Übereinstimmung mit dieser Referenz wird Trimellithanhydrid im Wesentlichen mit Tyrosin gemischt, um N-Trimellith-Tyrosinsäure zu bilden. Dieses Material wird dann durch Erhitzen auf Rückflusstemperaturen in Gegenwart von Essigsäureanhydrid in gemischte Anhydride konvertiert. Um längere Polymere zu erhalten, werden aliphatische Seitenketten verwendet. Wie in näheren Einzelheiten weiter unten beschrieben, werden ein oder mehrere ausgewählte therapeutische Wirkstoffe unter Verwendung verschiedener Techniken mit dem resultierenden Polyanhydridprodukt kombiniert. Eine dieser Techniken, bei der das interessierende Medikament und das Polymer physikalisch gemahlen und in Pulverform vermischt werden, ist bekannt als "Trituration". Ferner von Bedeutung sind Schmelzformgebungsverfahren, bei welchen das Polymer über seine Schmelztemperatur erhitzt wird und danach das ausgewählte Medikament dem geschmolzenen Polymer hinzugefügt wird. Diese Techniken können auch auf die anderen hier diskutierten biologisch abbaubaren Polymere angewandt werden. Weitere Daten, die Polyanhydridpräparate zu Medikamentenzufuhrzwecken betreffen, sind in Tamada, J., et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 3(4):315-353 (1992) angegeben. Zudem sind hydrophobe biologisch abbaubare Polyanhydridpräparate, die besonders gut geeignet sind zur Verwendung als Trägermedienmaterial 14 in der Masse 12, die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziiert ist, kommerziell erhältlich von Guilford Pharmaceuticals, Inc. of Baltimore, MD (USA).
Ein anderes biologisch abbaubares Polymer, das als das Trägermedienmaterial 14 benutzt werden kann, umfasst Polyorthoesterverbindungen, die in Merkli, A., et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 4:505-516 (1993) allgemein beschrieben sind. Kommerzielle Bezugsquellen für die biologisch abbaubaren Polyorthoesterpolymere, die als Trägermedienmaterial 14 in der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden können, beinhalten, aber beschränken sich nicht auf, DSL BioMedica, Inc. of San Diego, CA (USA). Die Kombination einer Polyorthoesterverbindung mit einem ausgewählten Medikamentenpräparat (z. B. Gentamycin) ist, wie oben zitiert, in Merkli, A., et al., Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 4:505-516 (1993) und dem US Patent Nr. 5,461,140 beschrieben. Um zum Beispiel eine Masse 12 des Trägermedienmaterials 14 herzustellen, das ein mit Gentamycin kombiniertes Polyorthoesterpräparat enthält, werden die zur Herstellung des Polyorthoesterpolymers verwendeten Reaktanten (nämlich Trimethylorthoacetat und 1,2,6-Hexantriol) in ein Gefäß (z. B. einen runden Stehkolben) gegeben. Unter wasserfreien Bedingungen wird daraufhin Cyclohexan hinzugefügt. Die Polymerisationsreaktion wird durch Hinzufügen von p-Toluolsulfonsäure katalysiert. Diese Mixtur wird dann unter Argon und unter kräftigem Rühren erhitzt, und nach vier Stunden werden die übriggebliebenen Nebenprodukte (z. B. Methanol) entfernt. Die verbleibende Lösung wird zusätzlichem Heizen, Kühlen und dem Hinzufügen von Triethylamin zur Neutralisation der p-Toluolsulfonsäure unterzogen. Die flüssigen Materialien, die in diesem Stadium zurückbleiben, werden anschließen abgeschüttet, wobei das zurückbleibende feste Polymer im Vakuum getrocknet wird. Durch Hinzufügen von Tetrahydrofuran wird die Reinigung des Polymers (z. B. Polyorthoester) erreicht, wobei die resultierende Mixtur unter Benutzung von wasserfreiem Methanol, das kleine Mengen von Triethylamin enthält, ausgefällt wird. Das ausgefällte gereinigte Polymerprodukt wird danach durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen getrocknet.
Um den ausgewählten therapeutischen Wirkstoff (z. B. Gentamycin in einem nicht beschränkenden repräsentativen Ausführungsbeispiel) hinzuzufügen, wird das Polyorthoester-Polymerprodukt zuerst in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Danach wird Gentamycin in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 10 (Gentamycin : Polymer) mit dem gelösten Polymer kombiniert. Der restliche, flüssige Lösungsmittelanteil wird danach durch Verdampfung entfernt, was eine formbare, halbfeste (z. B. weiche) Masse 12 ergibt, die in Übereinstimmung mit den unten umrissenen Vorgehensweisen als Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden kann. Es sollte bemerkt werden, dass das vorhergehende Verfahren nur zu Beispielzwecken angegeben ist und die Erfindung in keinerlei Weise beschränken soll. Andere biologisch abbaubare und nicht biologisch abbaubare Polymerträgermedienmaterialien können mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen in einer zu den oben aufgeführten Vorgehensweisen, die zu allgemeinen Anleitungszwecken zur Verfügung gestellt wurden, vergleichbaren Art und Weise kombiniert werden.
Noch eine weitere Technik, um die Masse 12 der Medikamentenzufuhreinheit 10 herzustellen, die ein biologisch abbaubares Polymer als Trägermedienmaterial 14 benutzt, beinhaltet ein Verfahren, das bekannt ist als "Formpressen", das, wie oben zitiert, in Laurencin, C., Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers, CRC Press, Boca Raton, FL (USA), S. 78 (1995) diskutiert ist. Ebenso kann die Masse 12 des biologisch abbaubaren Polymers in einer hinreichend formbaren Art und Weise formuliert werden, um die zumindest teilweise Injektion dieses Materials in die runde Fensternische (unter Verwendung konventioneller subkutaner Systeme) zu erlauben. Das biologisch abbaubare Polymer kann auch derart formuliert sein, dass Materialien produziert werden, die als "wasseranziehende Mikrosphären" bekannt sind. Diese Präparate können in einem injizierbaren Gel zur direkten Einführung in den Patienten verwendet werden.
Während in der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl anderer Materialien (und deren Klassen) als Trägermedienmaterial 14 verwendet werden kann, ist die Verwendung von biologisch abbaubaren Polymeren von speziellem Interesse. Diese Materialien können in vielen verschiedenen Formen konfiguriert werden und werden schließlich in der runden Fensternische aufgespalten (z. B. chemisch zersetzt und anderweitig aufgelöst). Die Lösungsprodukte werden dann vom Körper absorbiert und unter Verwendung natürlicher metabo lischer Prozesse ausgeschieden. Die Verwendung eines biologisch abbaubaren Polymers als Trägermedienmaterial 14 in der Medikamentenzufuhreinheit 10 (1) ist ferner vorteilhaft in Übereinstimmung mit seiner Fähigkeit, sich (in den meisten Fällen) durch Oberflächenerosion aufzulösen. Oberflächenerosion der Medikamentenzufuhreinheit 10 ermöglicht effizientere, vollständigere und konstantere Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs über einen Zeitraum, der von wenigen Stunden bis zu mehreren Monaten reicht. Indes wird die exakte Medikamentenzufuhrrate der Masse 12 des Trägermedienmaterials 14 von den vielen, oben aufgelisteten, Faktoren abhängen, u.a. den chemischen Präparaten des biologisch abbaubaren Polymers, der Art und Weise, in der der therapeutische Wirkstoff innerhalb des Polymers verteilt ist, und ob irgendwelche basischen oder sauren Arzneimittelträger, wie vorher bemerkt, zu dem Polymer hinzugefügt sind. Weiterhin kann die Medikamentenverteilung ohne Einschränkung durch verschiedene chemische Modifikationen des ausgewählten Polymers kontrolliert werden. Zum Beispiel kann das Polymer auch so entworfen werden, dass es auch als bioadhäsives Material fungiert und dadurch den richtigen Halt in der runden Fensternische und somit die ortsspezifische Zufuhr des gewünschten Medikaments erleichtert. Der therapeutische Wirkstoff und das Polymer können auch so ausgewählt werden, dass sie sich kovalent miteinander verbinden werden, anstatt einfach vermischt zu sein. Dieses spezielle Verfahren wird die Medikamentenzufuhrrate wesentlich beeinflussen. Schließlich können mehrere biologisch abbaubare Polymere mit unterschiedlichen Lösungseigenschaften kombiniert werden, um eine Multiphasenkomposit-Medikamentenzufuhreinheit 10 mit einer oder mehrerer "Zonen" zu erzeugen, die sich schneller lösen als andere Zonen. Auf diese Weise kann die Medikamentenabgaberate kontrolliert und anderweitig manipuliert werden.
Zur Verwendung hier geeignete biologisch abbaubare Polymere sind kommerziell von vielen, einschließlich der oben aufgeführten Bezugsquellen erhältlich. Eine weitere Quelle dieser Materialien ist Alkermes, Inc. of Cambridge, MA (USA). Unabhängig davon; welches biologisch abbaubare Polymer zur Verwendung in diesem Ausführungsbeispiel ausgewählt ist, bringt die Kombination zumindest eines dieser Materialen mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen (die unten im Detail erläutert werden) viele Vorteile. Diese Vorteile wiederum umfassen die Möglichkeit, hochkontrollierte Medikamentenzufuhr mit minimalen Überwachungserfordernissen und Patientenunannehmlichkeiten zu erreichen.
2. HYDROGELE
Eine andere Klasse von Präparaten, die als Trägermedienmaterial 14 in der Medikamentenzufuhreinheit 10 von 1 verwendet werden kann, umfasst eine Gruppe von Materialien, die als "Hydrogele" bekannt sind. Hydrogele (die in erster Linie polymerischen Charakters sind) quellen in Wasser auf, aber zersetzen sich nicht. Eine Medikamentenabgabe, die diese Materialien benutzt, hängt von dem Ausmaß des Quellens ab, welches von Verbindung zu Verbindung variieren wird, wenn man die zahlreichen Faktoren, wie den Grad der Quervernetzung in dem interessierenden Hydrogelpolymer, in Betracht zieht. In einem Ausführungsbeispiel ist das Material so quervernetzt, dass die Medikamentenzufuhreinheit im Wesentlichen während des gesamten oder eines wesentlichen Teils einer Therapiedauer, z. B. der Zeit, während der eine Abgabe der therapeutischen Wirkstoffe stattfinden darf oder gewünscht ist, ihre Gesamtform beibehält. In einem anderen Ausführungsbeispiel sind die festen Medikamententeilchen in einen polymerischen Träger gemischt, um eine nicht erodierbare Matrix zu formen. Eine Matrix, die weniger als 20 Gewichtsprozent eines Medikaments enthält, wird typischerweise Lösungsdiffusion des Medikaments durch das Polymernetzwerk erlauben. Eine Matrix mit mehr als 20 Gewichtsprozent eines Medikaments, typischerweise um die 30 bis 80 Gewichtsprozent eines Medikaments, wird dem Medikament erlauben, durch die wässrigen Kanäle zu diffundieren, die in der Matrix entstehen, wenn die Matrix den Körper berührt, um Feuchtigkeit zu absorbieren.
Repräsentative Hydrogelverbindungen, die zur Herstellung der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden können, beinhalten, aber sind nicht darauf beschränkt, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und Polyethylmethacrylat alleine oder in Kombination. Diese und andere Hydrogelpolymere sind kommerziell erhältlich von vielen Bezugsquellen einschließlich Polysciences, Inc. of Warrington, PA (USA).
Um bei einem repräsentativen Ausführungsbeispiel einen ausgewählten Wirkstoff in ein Hydrogelpolymer einzubauen, wird vorzugsweise der pH des Hydrogels um mehrere pH-Einheiten durch das Hinzufügen von sauren Materialien reduziert, sodass vorzeitiges Quellen vermieden wird. Als nächstes wird das Hydrogel in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff erhitzt, bis dieser in das Hydrogel integriert ist.
Auch von Interesse innerhalb der Hydrogelklasse sind Materialien, die als "Mikroschwämme" bekannt sind, und welche kommerziell erhältlich sind von Advanced Polymer Systems, Inc. of Redwood City, CA (USA). Diese Präparate werden unter Verwendung freiradikaler Suspensionspolymerisationsreaktionen hergestellt. Mikroschwämme werden von einer Vielzahl von polymerischen Vorläufern angefertigt, die Styrene, Methaerylate und ähnliches beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind. Ferner kann eine Vielzahl von Salbenmaterialien, die einen Hydrogelcharakter haben, in der Medikamentenzufuhreinheit 10, wie unten genauer behandelt, verwendet werden.
3. BIOLOGISCH NICHT ABBAUBARE VERBINDUNGEN
Das Trägermedienmaterial 14 kann auch aus als "biologisch nicht abbaubare Verbindungen" klassifizierten Präparaten hergestellt werden, welche zu effektiver Medikamentzufuhr gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Wenn sie sich auch nicht in der runden Fensternische (oder einem anderen internen Ohrhohlraum) biologisch zersetzen, so sind sie doch in der Lage, durch Diffusion oder verwandte Prozesse Medikamentenzufuhr zu leisten. Typischerweise werden bei einer aus Materialien dieser Gruppe (die in erster Linie polymerischen Charakters sind) hergestellten Medikamentenzufuhreinheit 10 die therapeutischen Wirkstoffe aus der Einheit 10 in Übereinstimmung mit dem spezialisierten, quervernetzten Charakter des nicht biologisch abbaubaren Polymers über die Zeit nach außen diffundieren. Die Auswahl irgendeines gegebenen Präparates innerhalb dieser Klasse (wie durch Pilotvorversuche bestimmt) wird von dem Ausmaß der Quervernetzung in der Verbindung abhängen. Der Grad der Quervernetzung wiederum wird die Medikamentzufuhrraten festlegen. In einem Ausführungsbeispiel ist der Grad der Quervernetzung so, dass die Medikamentenzufuhreinheit im Wesentlichen während des gesamten oder eines wesentlichen Teils einer Therapiedauer, z. B. der Zeit, während welcher eine Abgabe der therapeutischen Wirkstoffe stattfinden darf oder gewünscht ist, ihre Gesamtform beibehält.
Während die vorliegende Erfindung nicht auf irgendwelche spezielle, biologisch nicht abbaubare, im Allge meinen Polymere vom Diffusions-Typ beschränkt sein soll, sollen beispielhafte und bevorzugte Präparate innerhalb dieser Klasse ohne Beschränkung Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetat, Silikon, Polyethylen, Polyvinylchlorid, Polyurethan und deren Mischungen umfassen. Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Silikonmaterialien, die kommerziell von zahlreichen Bezugsquellen, einschließlich der Dow Coming Company of Midland, MI (LTSA) unter dem Namen "SILASTICS", erhältlich sind. Kommerzielle Silikonprodukte werden typischerweise als eine "vorpolymerisierte" Mischung bereitgestellt, welche mit einem therapeutischen Wirkstoff kombiniert und katalysiert wird, um den Herstellungsprozess in Übereinstimmung mit den zum Beispiel in Golomb, G. et al, J. Pharm. Sci., 76 : 271-276 (1987) behandelten Standardtechniken abzuschließen. Indes wird im Allgemeinen die Produktion einer Medikamentenzufuhreinheit von einem oder mehreren der oben aufgeführten Materialien durch Pulverisieren des interessierenden Medikaments in dem ausgewählten Polymer erreicht. Dieses Verfahren liefert eine komplette Medikamentzufuhreinheit 10, die ungefähr 10-30 Gewichtsprozent des therapeutischen Wirkstoffs enthält.
4. LÖSLICHE VERBINDUNGEN
Noch eine weitere Klasse von Materialien, die zur Herstellung des Trägermedienmaterials 14 verwendet werden können, umfasst eine als "lösliche" Verbindungen (die hauptsächlich polymerischer Art sind) bekannte Gruppe von Produkten. Repräsentative Präparate in dieser Klasse beinhalten Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxymethylcellulose. Diese Materialien sind für eine Medikamentenzufuhr mit Depotwirkung geeignet, hauptsächlich durch Diffusion, wenn das polymerische Material innerhalb des Körpers durch Enzyme aufgespalten wird und sich löst. Obwohl dieses Ausführungsbeispiel der Erfindung nicht auf irgendwelche be stimmte Bezugsquellen für lösliches Polymer beschränkt sein soll, können sie kommerziell zum Beispiel von Union Carbide Chemicals and Plastics Company, Inc. of Bound Brook, NJ (USA) bezogen werden.
5. DIVERSE MATERIALIEN
Verschiedene Quellen von zusätzlichen Daten existieren in Bezug auf die oben aufgeführten Materialien und andere Verbindungen, die als Trägermedienmaterial 14 in der Masse 12 der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden können. Zum Beispiel behandeln die US Patente Nr. 4,393,931 und Nr. 5,350,580 die folgenden Präparate zur kontrollierten Abgabe: Polyesteramide, Polyglycolsäure, Polyvinylalkohol, Kopolymere aus Polyethylenoxid/Polymilchsäure und Kopolymere aus Glykolid/Lactid. Ferner werden Medikamentenzufuhrprodukte zur kontrollierten Abgabe, die "poly-L-Milchsäure" Verbindungen verwenden, in (1) Goycoolea, M., et al., Acta Otolaryngol. (Stockh.), Suppl. 493:119-126 (1992); und (2) Goycoolea, M., et al., Laryngoscope, 101:727-732 (July 1991) behandelt.
Zusätzlich kann eine Vielzahl anderer "diverser" Verbindungen als das Trägermedienmaterial 14 in der Masse 12 der Medikamentenzufuhreinheit 10 (1) verwendet werden. Diese Materialien umfassen zur Einsetzung in die runde Fensternische bemessene pflasterartige Strukturen, die aus einer undurchlässigen Stützmembran, einer ratenbeschränkenden Mittelmembran und einer "Grundmembran", die ein bioadhäsives Material (z. B. Polycarbophil, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen) enthält, besteht. Die resultierenden Pflasterprodukte (die im Wesentlichen löslichen Charakters sind) können an Schleimhaut (was die innere Seitenwand der runden Fensternische umfasst) für variable Zeiträume von ungefähr 1-2 Stunden Dauer oder mehr haften. Andere interessierende Pflasterstrukturen können aus doppelschichtigen mukoadhäsiven Polymeren hergestellt werden, die aus einer Schicht zur "schnellen Abgabe" und einer Schicht zur "anhaltenden Abgabe" bestehen, um kontrollierte Medikamentenabgabe über einen 24-Std. Zeitraum oder länger zu erhalten.
Die Medikamentenzufuhreinheit 10 kann auch aus einem Trägermedienmaterial 14 hergestellt sein, das auf einer "salbenartigen" Grundlage basiert, die unter dem Namen "Orabase" von der Colgate-Palmolive Company aus New York, NY (USA) verkauft wird und ein bioadhäsives Produkt ist. Es wird aus Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylen, Pektin und Mineralöl hergestellt. Dieses Produkt kann innerhalb des Körpers verbleiben und in typischen Anwendungen therapeutische Wirkstoffe während bis zu ungefähr 150 Minuten oder mehr zuführen. Andere Salbenmaterialien, die zur Verwendung in der Herstellung der Medikamentenzufuhreinheit 10 geeignet sind, beinhalten, aber beschränken sich nicht auf Kopolymere aus Polyvinylmethylether/Maleinsäureanhydrid gemischt mit Gelatine, Polyethylen und Mineralöl. Noch eine weitere Rezeptur innerhalb der Salbenkategorie basiert auf Polymethylmethacrylat gemischt mit Wasser, Natriumhydroxid, Glycerol und Tretinoin. Ferner werden andere interessierende Salbenformulierungen aus einem Präparat hergestellt, welches als "Carbopol" bekannt ist, aus mit Divinylglycol quervernetzter Polyacrylsäure besteht und kommerziell erhältlich ist, zum Beispiel von Thomley Company of Wilmington, DE (USA). Dieses Material kann als Trägermedienmaterial 14 alleine oder kombiniert mit zusätzlichen Zutaten verwendet werden, welche Hydroxypropylcellulose und andere polymerische Verbindungen, Weichmacher und dergleichen beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind. Schließlich besteht ein anderes Präparat in dieser Kategorie aus Triamcinolonacetonid, welches ein bioadhäsiv basierendes Material ist, das für anhaltende Medikamentenzufuhr entwickelt wurde.
Tablettenartige Einheiten, die ein bioadhäsives Zuführsystem verwenden, können auch in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden. Beispielhafte Materialien dieser Kategorie sind in Grundzügen in dem US Patent Nr. 4,226,848 beschrieben. Dieses Produkt besteht aus einer zweilagigen tablettenartigen Struktur, die eine Hydroxylpropylcellulose/"Carbopol" (siehe oben) bioadhäsive Schicht und eine auf Laktose basierende nicht adhäsive Stützschicht hat. Für unidirektionale Medikamentenzufuhr kann zudem eine undurchlässige Stützmembran in dieser Struktur verwendet werden. Andere Tablettensysteme, die zur Verwendung in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 geeignet sind, umfassen solche, die aus Chitosan/Alginatderivaten hergestellt sind.
Schließlich beinhalten weitere Präparate in der Kategorie "Diverse", welche als Trägermedienmaterial 14 verwendet werden können, bioadhäsive Gele, die sowohl aus Hydroxypropylcellulose (oben beschrieben) und Carbomerverbindungen als auch aus Hyaluronsäure und deren Derivaten hergestellt sind.
Ungeachtet der oben aufgeführten Informationen, Materialien und Formulierungen soll diese Erfindung, sofern unten nicht anderweitig angegeben, nicht auf irgendwelche bestimmte chemische Präparate im Zusammenhang mit dem in der Masse 12 der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendeten Trägermedienmaterial 14 beschränkt sein. Die Auswahl irgendeines gegebenen Präparats innerhalb der oben aufgeführten Klassen wird Pilotvorversuche umfassen, die viele Faktoren berücksichtigen, wie die spezifischen zu verwendenden therapeutischen Wirkstoffe, das in Frage kommende Behandlungsprotokoll und andere Faktoren. In einem Ausführungsbeispiel ist das Trägermedienmaterial 14 von synthetischem Ursprung (ohne irgendeinem damit kombinierten Produkt tierischer Abstammung), um allergische Reaktionen, biologische Abstoßung und andere nachteilige Effekte zu vermeiden, welche durch Verbindungen tierischer Abstammung (wie Gelatinematerialien, Kollagenprodukten und dergleichen) hervorgerufen werden können. In dieser Hinsicht soll der Begriff "synthetisch", wie hierin verwendet, sich auf Materialien eines nicht tierischen Ursprungs beziehen und somit Materialien wie Gelatine, Kollagen, Fibrin und andere ausschließen. Es sollte auch bemerkt werden, dass der Begriff "tierisch", wie hierin verwendet, auch Menschen umfasst, somit soll "synthetisch" Produkte menschlichen Ursprungs ausschließen. Die Anordnung von einem Trägermedienmaterial 14 direkt in der runden Fensternische, das mindestens ein synthetisches Trägermedienmaterial enthält, stellt eine neuartige Entwicklung mit einem hohen Sicherheitsprofil dar. Das synthetische Material des Trägermedienmaterials kann auch mit einem nicht synthetischen Material gemischt oder kombiniert werden. Typische synthetische Trägermedienmaterialien 14 umfassen zudem die oben aufgeführten. Zum Beispiel beinhalten beispielhafte synthetische Trägermedienmaterialien 14 wasserabweisende Polyanhydride, Polyphosphazene, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin, Ethylenvinylacetat, Silikon und andere, aber beschränken sich nicht darauf.
Mit Bezug auf die Querschnittsansicht von 2 beinhaltet im Folgenden die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 mindestens einen therapeutischen Wirkstoff 16, der, wie oben erläutert, mit dem Trägermedienmaterial 14 kombiniert ist. Die Begriffe "kombiniert", "beinhaltet" und "sich zusammensetzt", wie sie auf das Trägermedienmaterial 14 und den therapeutischen Wirk stoff 15 anwendbar sind, sollen viele verschiedene Situationen umfassen. Zum Beispiel werden diese Begriffe Mischungen beider Materialien beinhalten, in welchen der therapeutische Wirkstoff 16 zufällig, gleichmäßig oder an einer oder mehreren diskreten Stellen innerhalb des Trägermedienmaterials 14 verteilt ist. Ferner kann der therapeutische Wirkstoff 16 vollständig innerhalb des Trägermedienmaterials 14 angeordnet sein oder kann auf dem Äußeren des Trägermedienmaterials 14 als eine Beschichtung auf dessen gesamter oder einem Teil dessen Oberfläche verteilt sein. Das Medikament kann auf Fasern von Polymerfäden als Schicht aufgebracht sein, welche als Multifaserstrang oder als tuchartige Webstrukturen zusammengewebt sein können. Dementsprechend soll die vorliegende Erfindung nicht auf irgendeine Art und Weise beschränkt sein, in welcher der therapeutische Wirkstoff 16 mit dem Trägermedienmaterial 14 kombiniert ist.
In dem Ausführungsbeispiel von 2 (das nur zu Beispielzwecken aufgeführt ist) ist der therapeutische Wirkstoff 16, wie dargestellt, zufällig überall in dem Trägermedienmaterial 14 in diskreten Zonen verteilt. Die Lage des therapeutischen Wirkstoffs 16 innerhalb des Trägermedienmaterials 14 wird die Medikamentenzufuhrrate beeinflussen. Zum Beispiel werden therapeutische Wirkstoffe 16, die tief innerhalb des Trägermedienmaterials 14"vergraben" sind im Vergleich zu einer Medikamentenzufuhreinheit 10, bei der die therapeutischen Wirkstoffe 16 auf der Oberfläche des Trägermedienmaterials 14 untergebracht sind, normalerweise länger benötigen um abgegeben zu werden. Somit kann durch Modifikation der Lage des therapeutischen Wirkstoffs 16 innerhalb des Trägermedienmaterials 14 die Medikamentenabgabezeit wie benötigt und gewünscht festgelegt werden.
Bezüglich der einzelnen therapeutischen Wirkstoffe 16, die in der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden können, soll der Begriff so ausgelegt werden, dass eine breite Vielfalt von Materialien abgedeckt ist, die Medikamente, pharmazeutische Arzneimittel und dergleichen umfasst. Ein einzelner therapeutischer Wirkstoff 16 oder mehrfache therapeutische Wirkstoffe 16 können abhängig von den zu behandelnden Leiden verwendet werden. Ferner können die therapeutischen Wirkstoffe 16, die auf oder in der Medikamentenzufuhreinheit 10 gebunden sind, Flüssigkeiten, Feststoffe (z. B. Pulver, Kristalle, Mikrosphären und dergleichen), Gele, Pasten und andere Formen beinhalten, welche, wie durch routinemäßige Vorversuche bestimmt, nötig sind. Um verschiedene Leiden des Innenohrs (und anderer Geweberegionen) zu heilen, ist eine Vielzahl von Arzneien wichtig. Typische Materialien, die von dem Ausdruck "therapeutische Wirkstoffe" umfasst werden und von grundlegender Bedeutung sind, beinhalten Harnstoff, Manitol, Sorbitol, Glycerol, Lidocain, Xylocain, Adrenalin, Immunoglobuline, Natriumchlorid, Steroide, Heparin, Hyaluronidase, Aminoglykosid-Antibiotika (Streptomycin/Gentamycin), Antioxidantien, Steroide, Betäubungsmittel, Neurotrophine, Wachstumsfaktoren für Nerven, therapeutische Peptide, Polysaccharide, künstliche Perilymphe, Eisenkomplexbildner, Kalziumgegenmittel, Glutamatgegenmittel, Dopamingegenmittel, Gamma-Aminobuttersäure, Hemmstoffe des Interleukin konvertierenden Enzyms, Calpain Hemmstoffe, C-type natriuretische Peptide, kochleäre Blutstromwirkstoffe, Prostaglandine, Gentherapiewirkstoffe, zytotoxische Wirkstoffe, osmotische Medikamente, Antihistamine, cholinergische Verbindungen, antivirale Medikamente und dergleichen, aber sind nicht darauf beschränkt. Entweder ein einzelner therapeutischer Wirkstoff 16 oder mehrfache therapeutische Wirkstoffe 16 in Kombination können verwendet werden.
Von einem therapeutischen Standpunkt aus kann die Behandlung von Innenohrgeweben und/oder Flüssigkeiten die Änderung von deren Druck-, Volumen- und Temperaturcharakteristiken beinhalten. Ein präzises Gleichgewicht muss in Verbindung mit dem Druck der verschiedenen Flüssigkeiten in dem Innenohr und seinen assoziierten Kammern erhalten werden. Störungen des Druckniveaus der Innenohrflüssigkeiten kann verschiedene Probleme verursachen, was, wie zuvor bemerkt, Leiden wie endolymphatischer Hydrops, endolymphatische Hypertonie, perilymphatische Hypertonie, Menieres Krankheit und perilymphatischer Hydrops umfasst, aber sich nicht darauf beschränkt. Somit stellt die Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen zum Innenohr in Übereinstimmung mit der ortsspezifischen Methode der vorliegenden Erfindung viele wichtige Vorteile zur Verfügung, was die Kontrolle der Druckniveaus des Innenohrs beinhaltet. Es sollte auch bemerkt werden, dass diese Erfindung nicht auf irgendwelche bestimmten therapeutischen Wirkstoffe beschränkt sein soll, wobei die oben aufgeführten Präparate zu Beispielzwecken angegeben sind. Viele verschiedene Materialien können verwendet werden in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, die das spezifische zu heilende Leiden, den allgemeinen körperlichen Zustand des Patienten und andere verwandte Faktoren beinhalten. Somit soll die vorliegende Erfindung nicht als "wirkstoffspezifisch" angesehen werden.
Wie zuvor angedeutet, kann entweder ein einzelner therapeutischer Wirkstoff 16 oder mehrfache therapeutische Wirkstoffe 16 in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden, was wiederum bestimmt wird durch die individuellen Bedürfnisse des in Betracht gezogenen Patienten. Ferner kann ein einzelnes Trägermedienmaterial 14 oder mehrfache Trägermedienmaterialien 14 in Kombination verwendet werden, um die Medikamentenzufuhr in einer sehr präzisen Art und Weise zu kontrollieren. Wenn ein einzelnes Trägermedienmaterial 14 verwendet wird, wird die resultierende Medikamentenzufuhreinheit 10 als ein "Einzelphasen-System" bezeichnet. Eine Medikamentenzufuhreinheit 10 mit mehrfachen Trägermedienmaterialien 14 wird in dieser Hinsicht passend als ein "Multiphasen"-System klassifiziert. Beide diese Systeme können mit den oben aufgeführten therapeutischen Wirkstoffen 16 (und anderen Materialien) verwendet werden, um eine Vielfalt von Leiden zu behandeln, die Tinnitus (falls es seinen Ursprung im Innenohr hat), Vertigo (falls es seinen Ursprung im Innenohr hat), sensorineuralen Hörverlust und Menieres Krankheit beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sind.
Wie zuvor bemerkt, sollen all die verschiedenen Ausführungsbeispiele der Medikamentenzufuhreinheit 10, die in diesem Abschnitt beschrieben sind, nicht auf irgendwelche spezifischen numerischen Parameter und Formulierungen beschränkt sein. Jedoch wird in einem typischen und vorteilhaften Ausführungsbeispiel die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 ungefähr 60-90 Gesamtgewichtsprozent des Trägermedienmaterials 14 beinhalten (unabhängig davon, ob dabei ein einzelnes Medienmaterial 14 oder mehrfache Medienmaterialen 14 verwendet werden, umfasst der oben aufgeführte Bereich die gesamte [kombinierte] Menge des Trägermedienmaterials 14). Ferner wird die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 optimalerweise ungefähr 10-40 Gesamtgewichtsprozent des therapeutischen Wirkstoffs 16 enthalten (unabhängig davon, ob dabei ein einzelner therapeutischer Wirkstoff 16 oder Mehrfachwirkstoffe 16 verwendet werden, umfasst der oben aufgelistete Bereich die komplette [kombinierte] Menge der therapeutischen Wirkstoffe 16). Die oben aufgeführten Bereiche sind einerseits unabhängig von der Art und Weise, in welcher der therapeutische Wirkstoff 16 auf oder in dem Trägermedienmaterial 14 verteilt ist, und sind andererseits unabhängig von der Art des in Betracht gezogenen therapeutischen Wirkstoffs 16.
Ferner können, wie in Übereinstimmung mit routinemäßigen Voruntersuchungen benötigt und gewünscht, ohne Beschränkung eine Vielzahl von fakultativen Ergänzungszutaten (nicht gezeigt) in der Masse 12 verwendet werden. Die beanspruchte Erfindung soll nicht auf irgendwelche bestimmten Ergänzungszutaten oder deren Mischungen beschränkt sein. Beispielhafte Ergänzungszutaten beinhalten, aber beschränken sich nicht auf, Weichmacher, Gleitmittel, Füllstoffe und dergleichen (vorzugsweise synthetischen Ursprungs), die in der Medikamentenzufuhreinheit 10 in ausgewählten variablen Mengen verwendet werden können. In einem typischen und nicht beschränkenden Ausführungsbeispiel wird die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 (falls verwendet) typischerweise ungefähr 5-10 Gesamtgewichtsprozent kombinierter Ergänzungszutaten enthalten, wobei die entsprechenden Quantitäten des Trägermedienmaterials 14 und des therapeutischen Wirkstoffs 16 sinngemäß in einer proportionalen Menge in Abhängigkeit der Quantität der verwendeten fakultativen Ergänzungszutaten reduziert sind.
Die in den 1-2 dargestellte Medikamentenzufuhreinheit 10 ist im Wesentlichen in Form eines Zylinders ausgestaltet. Jedoch kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 der Erfindung ohne Einschränkung in vielen verschiedenen Formen hergestellt werden, die Pellets, Scheiben, Kugeln, Würfel, zylindrische Einheiten (1-2), Stränge umfassen, welche zur Anordnung in der runden Fensternische bemessen sind. Der hier verwendete Begriff "Anordnung" oder "angeordnet", soll die vollständige Einsetzung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in die runde Fensternische einschließen.
Was die Größeneigenschaften der Masse 12/Medikamentenzufuhreinheit 10 anbelangt, so werden diese von Patient zu Patient verschieden sein in Abhängigkeit von dem Alter der Person, dem Hohlraum, in welchen die Medikamentenzufuhreinheit 10 eingesetzt werden soll, und anderen Faktoren. Vor der Behandlung eines bestimmten Patienten kann eine vorläufige Abschätzung durchgeführt werden, um die optimalen Größencharakteristiken der Medikamentenzufuhreinheit 10 auszuwählen und somit einen maximalen Grad an Effektivität zu erreichen. Zieht man all diese Faktoren in Erwägung, kann wiederum bemerkt werden, dass in einem alternativen Ausführungsbeispiel die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 entweder vollständig oder teilweise (z. B. "zumindest teilweise") zur Anordnung in der runden Fensternische eines lebenden Objekts oder eines anderen Innenohr-Hohlraums bemessen sein sollte. Um dieses Ziel zu erreichen, wird nun eine Vielzahl von typischen Dimensionen angegeben, welche als nicht beschränkend angesehen werden sollten.
Mit Bezug auf 1 wird die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 im Wesentlichen zylindrisch (z. B. kreisförmig im Querschnitt) mit einer typischen Länge "L" von 0,5-20 mm und einem Durchmesser "D" von circa 0,5-4 mm sein. Diese Größenbereiche sollten menschliche Objekte und Tiere unterschiedlichen Alters umfassen, und werden ferner zur Anwendung in der runden Fensternische und anderer bedeutender Innenohr-Hohlräume geeignet sein, wie unten genauer dargestellt ist. Die vorhergehenden Größen können auf alle anderen mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierten Formen der vorliegenden Erfindung übertragen werden, wobei alle benötigten Anpassungen in Übereinstimmung mit den Größeneigenschaften des zu heilenden Patienten gemacht werden. Der Durchmesser kann ferner so angepasst werden, dass er sich über die gesamte Länge ändert und an verschiedenen Positionen entlang der Länge unterschiedlich sein kann. Außerdem können die exakten, mit der ausgewählten Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierten Größen innerhalb der oben aufgeführten Bereiche, oder wie anderweitig gemäß vorbereitender Beobachtung und Abschätzung der in Betracht gezogenen Patienten benötigt, variiert werden.
B. Einsetzen der Medikamentenzufuhreinheit 10 in die richtige Lage
Viele verschiedene Methoden, Techniken und Herangehensweisen können verwendet werden, um die Medikamentenzufuhreinheit 10 in einen Patienten einzusetzen, vorausgesetzt, dass die Einheit 10 schließlich in dem gewünschten Hohlraum (z. B. der runden Fensternische) ruht. Der Begriff "ruht", wie hier benutzt, soll eine Situation umfassen, in der die Medikamentenzufuhreinheit 10 sich ganz oder teilweise ("zumindest teilweise") in der runden Fensternische befindet, und dabei entweder von der runden Fenstermembran beabstandet oder gegenüber und/oder angrenzend an die Membran angeordnet ist. Die Medikamentenzufuhreinheit 10 kann die Nische ganz oder nur teilweise füllen. Außerdem kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 sogar größer als die Nische sein, wobei nur ein Teil der Einheit 10 in die Nische passt. Es soll daher davon ausgegangen werden, dass die Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in der runden Fensternische alle oben aufgeführten Möglichkeiten ohne Beschränkung umfassen wird. Obwohl die folgende Diskussion sich auf die runde Fensternische konzentrieren wird, soll sie ferner auf das Einsetzen der Medikamentenzufuhreinheit 10 in andere Innenohr-Hohlräume, wie später in diesem Abschnitt genauer definiert wird, anwendbar sein, obwohl es eine besonders neuartige Entwicklung ist, die Medikamenten zufuhreinheit 10, wie hier diskutiert, in der runden Fensternische anzuordnen.
Wie zuvor bemerkt, können viele verschiedene Methoden verwendet werden, um die mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 assoziierte Masse 12 zumindest teilweise in die runde Fensternische einzusetzen. Diese chirurgischen Verfahren sind von grundlegendem Interesse und werden nun erläutert. All die unten erläuterten Methoden und Techniken sollen auf die Medikamentenzufuhreinheit 10 ungeachtet ihrer Gestalt, Form und ihres chemischen Inhalts anwendbar sein. Weiterhin sind die in den 3 und 7 dargestellten Strukturen des menschlichen Ohrs schematischer Art und der Klarheit halber vergrößert. Außerdem sind nicht alle Strukturen des Ohrs dargestellt (z. B. die Knochen des Mittelohrs), um die Darstellung der verschiedenen Ausführungsbeispiele der Erfindung, z. B. verschiedene Anordnungen der Medikamentenzufuhreinheit in der runden Fensternische, zu vereinfachen. Die hierin aufgeführten Figuren zielen nicht darauf ab, anatomisch korrekt, sondern eher schematisch und illustrativ zu sein. Genauere Informationen bezüglich dieser Strukturen sind in dem US Patent Nr. 5,421,818 und in Netter, F. Atlas of Human Anatomy, 2. Ausgabe, 1997, Novartis, East Hanover, NJ angegeben.
3 ist eine schematische, teilweise in Querschnitten gezeigte Ansicht des Ohrs 40 in einem Menschen, welche die darin eingesetzte Medikamentenzufuhreinheit 10 der 1-2 darstellt. Die Anmelder bemerken, dass die Darstellungen der Strukturen und des Mittel- und des Innenohrs, wie in den 3 und 7, nicht anatomisch korrekt sein sollen, sondern stattdessen ein allgemeines Schema von der Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit im Ohr gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung angeben. Wie in 3 gezeigt, ist die Medikamentenzufuhreinheit 10 so angeordnet, dass sie sich vollständig in der runden Fensternische befindet, welche in 3 insgesamt mit der Referenznummer 42 bezeichnet ist. Das Innenohr ist an der Referenznummer 44 gezeigt, wobei die spezifischen Komponenten des Innenohrs 44 (was die Cochlea, das Labyrinth, den Saccus endolymphaticus und den Ductus endolymphaticus beinhaltet) der Klarheit halber ausgelassen wurden und in dem US Patent Nr. 5,421,818 dargestellt sind. Zur Orientierung beinhaltet das Schema den Gehörgang 5 außerhalb des Trommelfells 60. Die runde Fenstermembran ist insgesamt mit der Bezugsziffer 46 bezeichnet und bildet eine Grenzgewebestruktur zwischen dem Mittelohr 50 und dem Innenohr 44. Die runde Fensternische 42 besteht im Wesentlichen aus einem internen Hohlraum 52, der ferner eine innere Seitenwand 54 und eine Hauptöffnung 56 beinhaltet, die in den internen Hohlraum 52 führt. Die Medikamentenzufuhreinheit 10 befindet sich in 3 an einer Position, die (nach außen hin) von der runden Fenstermembran 46 beabstandet ist. Jedoch kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 in einem alternativen Ausführungsbeispiel an der Position "A" in 3 angeordnet sein, wo sie in direkten Kontakt mit der runden Fenstermembran 46 kommen würde und dadurch an dieser Struktur angeordnet ist.
4 ist ein Schema, das eine Situation zeigt, in der die Medikamentenzufuhreinheit 10 sich teilweise in der runden Fensternische 42 befindet. Die Medikamentenzufuhreinheit 10 kann in der runden Fensternische 42 aufgrund des Kontakts zwischen der Einheit 10 und einer inneren Seitenwand 54 des internen Hohlraums 52 gehalten werden. Dieser Kontakt kann zum Beispiel aus der Benutzung eines quellbaren Materials für das Trägermaterial der Einheit 10 resultieren. Wie in dem in 3 dargestellten Ausführungsbeispiel, befindet sich die Medikamentenzufuhreinheit 10 in 4 an einer Position, die (nach außen hin) von der runden Fenstermembran 46 beabstandet ist. Alternativ kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 an einer Position näher zu der runden Fenstermembran angeordnet sein, wo sie in unmittelbare Nähe bis hin zum Kontakt mit der runden Fenstermembran 46 gelangen kann. Alternativ kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 an einer Position in der weiter von der runden Fenstermembran 46 entfernten Nische 42 angeordnet sein, besonders wenn die Einheit 10 eine Flüssigkeit aufnehmende Zone zwischen einer Wand oder eines Teils der Einheit 10 und der runden Fenstermembran 46 bildet, z. B. um somit den Kontakt des therapeutischen Wirkstoffs mit der runden Fenstermembran 46 zu erleichtern.
Das Einsetzen der Medikamentenzufuhreinheit 10 wie in den 3 und 4 wird dadurch erreicht, dass die Einheit 10 (unter Verwendung eines geeigneten mikrochirurgischen Instruments üblicher Bauart) durch das Trommelfell 60 hindurchgeführt wird. Das Trommelfell 60 hat vorzugsweise einen Einschnitt 62, der es der Medikamentenzufuhreinheit 10 ermöglicht, hindurchzugehen. Alternativ kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 unter einem tympanomeatalen Lappen (nicht gezeigt) hindurchgeführt werden, was von den durch den Chirurgen ausgewählten Techniken abhängt. Falls ein injizierbares Trägermedienmaterial 14 in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet wird, wird der Nadelteil des Injektionssystems (nicht gezeigt) durch den Einschnitt 62 in dem Trommelfell 60 (oder durch den tympanomeatalen Lappen) in derselben Art und Weise, wie oben in Verbindung mit der nicht injizierbaren Medikamentenzufuhreinheit 10 von 1 erläutert, hindurchgeführt. Es sollte ferner bemerkt werden, dass die richtige Orientierung und/oder Einsetzung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in einen Patienten durch die Verwendung eines konventionellen Operationsmikroskops oder eines otologischen Endoskopappa rats von dem in dem US Patent Nr. 5,419,312 von Arenberg et al. offenbarten Typs erreicht werden kann.
An diesem Punkt soll nochmals betont werden, dass die vorliegende Erfindung sich nicht beschränkt auf (1) irgendwelche Methoden zur Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in der richtigen Lage innerhalb des Ohrs 40; und (2) irgendeine bestimmte Orientierung in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10, vorausgesetzt, dass sie in einem vorteilhaften Ausführungsbeispiel zumindest teilweise in der runden Fensternische 42 angeordnet ist. Die Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in der Nische 42 wird dazu führen, dass sie mit zumindest einem Teil der internen Seitenwand 54 in Kontakt kommt. Folglich ist die Medikamentenzufuhr erleichtert. Zusätzlich können Packungsmaterialien der Art, die normalerweise für medizinische Anwendungen verwendet wird, in dem Ohr 40 angewandt werden, um die Medikamentenzufuhreinheit 10 an ihrer gewünschten Stelle zu sichern. Ist die Medikamentenzufuhreinheit 10 erst einmal in Stellung (z. B. wie in den 3 und 4 gezeigt), kann sie dazu benutzt werden, den interessierenden therapeutischen Wirkstoff in das Innenohr 44 über die runde Fenstermembran 46 zuzuführen. Genauer gesagt ist es der Medikamentenzufuhreinheit 10 zu diesem Zeitpunkt "gestattet", den therapeutischen Wirkstoff 16 gemäß den hierin erläuterten Mechanismen abzugeben. Der Begriff "gestattet", wie in Verbindung mit der Abgabe der therapeutischen Wirkstoffe 16 von der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet, soll beinhalten, dass die Medikamentenzufuhreinheit 10 in dem Patient (z. B. der runden Fensternische 42) belassen wird, bis die therapeutische Wirkstoffzufuhr auf einer teilweisen oder vollständigen Grundlage geschieht. Dies kann einen Zeitraum beinhalten, der, abhängig von den in Erwägung gezogenen Präparaten, von Minuten bis Stunden dauern kann.
Der abgegebene therapeutische Wirkstoff 16 fließt anschließend durch Gravitation, Elektrodiffusion, durch Pumpen, Diffusion durch die Kontaktflüssigkeit zwischen der Einheit 10 und der runden Fenstermembran 43 oder anderen vergleichbaren Kräften/Wechselwirkungen zur und in die runde Fenstermembran 46. Danach kann der therapeutische Wirkstoff 16 durch die runde Fenstermembran 46 hindurch und in das Innenohr 44 zur Behandlung von darin enthaltenen Geweben, Flüssigkeiten, Flüssigkeitskammern und Geweberegionen wandern. Der Übertritt des therapeutischen Wirkstoffs 16 durch die runde Fenstermembran 46 findet gemäß dem außergewöhnlich durchlässigen Charakter dieser Struktur statt, wie im Detail oben und in dem US Patent Nr. 5,421,818 erläutert ist. Mehrere physikalische Prozesse können hinsichtlich des Übergangs des therapeutischen Wirkstoffs 16 durch die runde Fenstermembran 46 stattfinden, was Osmose, Diffusion aktiven/passiven Transport und dergleichen umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist.
Die Art und Weise, in der der therapeutische Wirkstoff 16 von der Medikamentenzufuhreinheit 10 abgegeben wird, wird wiederum von dem speziellen Trägermedienpräparat 14 abhängen, das verwendet wird. Die Zufuhr des therapeutischen Wirkstoffs 16 ist oben in Verbindung mit den vielfältigen Trägermedienmaterialien 14, die in dieser Erfindung verwendet werden können, erläutert. Genauer gesagt, kann die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs 16 von der Medikamentenzufuhreinheit 10 durch viele verschiedene Prozesse stattfinden, die von biologischem Abbau, wenn das Trägermedienmaterial 14 biologisch abbaubar ist, bis zum Quellen von Hydrogelmaterialien reichen, wenn diese Verbindungen als das Trägermedienmaterial 14 verwendet werden. Außerdem kann es, wie durch Routinevorversuche bestimmt, möglich oder wünschenswert sein, ein oder mehrere ergänzende flüs sige Materialien (z. B. Wasser, salzhaltige Lösungen, zusätzliche therapeutische Formulierungen und dergleichen) in die runde Fensternische 42 zusammen mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 beizugeben. Solche ergänzenden flüssigen Materialien können zur Verfügung gestellt werden, um zum Beispiel eine schnellere und gleichmäßigere Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs 16 zu erleichtern und/oder um ein "Wieder befüllen" der Medikamentenzufuhreinheit zu ermöglichen. Ergänzende Flüssigkeitszufuhr kann erreicht werden, indem ein konventioneller Spritzenapparat in derselben Art und Weise wie oben beschrieben relativ zu der Medikamentenzufuhreinheit 10 (z. B. durch einen Einschnitt (62) in das Trommelfell 60 oder durch einen typanomeatalen Lappen [nicht gezeigt]) einführt wird. Jedoch soll die vorliegende Erfindung keine ergänzende Flüssigkeitszufuhr benötigen, die ein fakultatives Verfahren darstellt, das, wenn benötigt oder gewünscht, verwendet werden kann, wobei die zugeführte Menge der ergänzenden Flüssigkeit durch Routinevorversuche bestimmt wird. Ferner kann die Zufuhr von ergänzender Flüssigkeit durch viele andere Wege erreicht werden, was den Transport unter Verwendung der in den US Patenten Nr. 5,421,818; 5,474,529 und 5,476,446 von Arenberg et al., bei denen die Anmelderin Mitinhaberin ist, sowie den anhängigen US Patentanmeldungen Nr. 08/874,208 (eingereicht am 13. Juni 1997) und Nr. 09/121,460 (eingereicht am 23. Juli 1998), beide von Arenberg et al., bei denen die Anmelderin Mitinhaberin ist, offenbarten Verfahren, Geräten und Komponenten beinhaltet.
Medikamentenzufuhrzeiten und -raten werden von einem Trägermedienpräparat 14 zum anderen variieren. Zufuhrzeiten können von Minuten bis zu vielen Monaten reichen, wobei das spezielle Trägermedienpräparat 14 von Interesse in Übereinstimmung mit den gewünschten Zufuhrzeiten, welche wiederum durch Routineexperimentalversuche bestimmt wurden, ausgewählt wird. Diese Versuche werden auch die Effekte von pH, Feuchtigkeitsniveaus und anderer mit der runden Fensternische 42 assoziierten Umgebungsfaktoren, die typischerweise einen Einfluss auf die Medikamentenabgaberate haben, in Betracht ziehen.
C. Weitere Ausführungsbeispiele
Viele Varianten der Medikamentenzufuhreinheit 10 sind im Rahmen der Erfindung möglich. All diese Varianten gründen auf dem neuartigen Konzept, das hier beschrieben wird, nämlich die Anordnung einer therapeutischen Wirkstoff enthaltenden Medikamentenzufuhreinheit 10 zur kontrollierten Abgabe in die runde Fensternische eines Patienten (oder anderer interner Ohrhohlräume), gefolgt von einer Medikamentenabgabe aus der Einheit 10. Somit sind all die oben in Verbindung mit den vorhergehenden Ausführungsbeispielen genannten Informationen, Daten, Techniken, Materialien und Verfahren gleichsam anwendbar und in diesem Abschnitt der vorliegenden Erörterungen durch Verweisung mit einbezogen.
Ein alternativer Medikamentenzufuhrapparat außerhalb des Rahmens dieser Erfindung beinhaltet die Anordnung der Medikamentenzufuhreinheit 10 am Ende eines länglichen Teils variabler Größe, Form und Werkstoffs, sodass die Einheit 10 passend in der runden Fensternische 42 angeordnet werden kann. Dieser Apparat soll bezüglich des länglichen Teils nicht auf irgendwelche bestimmten Werkstoffe, Größen oder Formen beschränkt sein.
Das längliche Teil kann in irgendeiner aus einer Vielfalt von Gestaltungen ausgeführt sein und kann hohl, fest, steif, flexibel, porös, gummiartig sein oder eine Kombination dieser Eigenschaften zeigen. Das längliche Teil kann zum Beispiel i) ein im Wesentlichen flüssigkeitsun durchlässiges oder halbdurchlässiges Material, ii) ein flüssigkeitsabsorbierendes Material (d. h. ein Material, das Flüssigkeit absorbiert, um die Bewegung der Flüssigkeit von zum Beispiel einem Reservoir zu einer gewünschten Zufuhrstelle (z. B. der Medikamentenzufuhreinheit oder direkt zu der runden Fensternische) zu erleichtern) oder iii) eine Kombination davon enthalten. Viele verschiedene Werkstoffe können für diesen Zweck verwendet werden, was Plastikverbindungen (z. B. Polyethylen, Polycarbonat, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat, Ethylenvinylacetat, quervernetzter Polyvinylalkohol, Polymilchglycolsäure, Polyorthoester, Polypropylen, Silikon, Naturkautschuk, Polystyrenbutadien, und andere medizinisch akzeptable Kunststoffe und Polymere), metallische Zusammensetzungen (z. B. rostfreier Stahl, Titan, Silberlegierungen und dergleichen), metallbeschichtete Polymere, biokompatible Polymere (z. B. Polyvinylacetat, Cellulose) oder irgendwelche anderen Materialien oder Materialmischungen, die für die medizinische Benutzung im Ohr akzeptabel sind, beinhaltet, aber sich nicht darauf beschränkt. Wo ein Material mit Dochtwirkung gewünscht ist, kann das Material mit Dochtwirkung irgendein Material sein, das eine Flüssigkeit und Flüssigkeits/Medikamenten-Formulierungskombination hat, die einen kleinen Kontaktwinkel zum "Benetzen" der Oberfläche der Polymerfasern des Materials zeigt. Die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen in der Flüssigkeits-/Medikamentenformulierung kann die Dochtwirkung verbessern. Typische Materialien, die wässrige Medien per Dochtwirkung ansaugen, sind Cellulosefasern wie Garn, Baumwollfasern, entfettete Wollfasern, quervernetzte Gelatinefasern, quervernetzte Gelatine-Matrixstrukturen oder poröse, aus den oben beschriebenen Materialien hergestellte Matrixstrukturen.
Die Gesamtlänge des länglichen Teils kann wie benötigt variiert werden, wobei sie sich im Bereich von ungefähr 0,5 mm bis zu ungefähr 15 cm, von ungefähr 5-20 mm bis zu ungefähr 10 cm oder von ungefähr 500 mm bis zu ungefähr 5 cm bewegt, wie durch Routinevorversuche bestimmt wird. Das längliche Teil kann ausreichend lang sein, um es dem zu behandelnden Arzt zu ermöglichen, die Lage der Medikamentenzufuhreinheit 10 in der runden Fensternische 42 eines Patienten von einer Position außerhalb des Ohres (oder von dem Mittel/Außenohr wie benötigt) zu verändern, z. B. um das längliche Teil in dem Trommelfell zu verankern, um Medikamente von außerhalb des Ohrkanals zuzuführen, etc.
Die 5-7 stellen schematisch verschiedene längliche Teile dar, die die Medikamentenzufuhreinheit 10 daran oder darin befestigt haben. Die Befestigung der Medikamentenzufuhreinheit 10 kann unter Verwendung vieler verschiedener Techniken erreicht werden, einschließlich (1) dem Formpressen der Medikamentenzufuhreinheit 10 auf die endständige Seite des länglichen Teils während der Produktion der Einheit 10; und/oder (2) dem Kleben der Medikamentenzufuhreinheit 10 an die endständige Seite des länglichen Teils unter Verwendung einer oder mehrerer medizinisch zulässiger Klebstoffverbindungen, die ein Material, das, wie in dem US Patent Nr. 4,874,368 von Miller et al. beschrieben, als "autologer Fibrinkleber" bekannt ist, oder eine Cyanoacrylat-Verbindung umfassen. Die Art und Menge des Klebers (sowie in welchem Umfang die Medikamentenzufuhreinheit 10 auf das längliche Teil gepresst ist, falls diese Technik verwendet wird), wird variieren in Abhängigkeit davon, ob die Medikamentenzufuhreinheit 10 während der Verwendung auf dem länglichen Teil verbleiben oder davon entfernbar sein soll.
Mit fortlaufendem Bezug auf 5 ist ein stab- oder stielartiges längliches Teil 100 dargestellt, das von fester Bauart und aus einem oder mehreren der oben aufgeführten Materialien (z. B. Plastik) hergestellt ist. Der Begriff "Stab" oder "Stiel" soll feste oder teilweise feste Teile mit einbeziehen, die eine kreisförmige, quadratische oder eine andere Querschnittsform haben. Wie oben bemerkt, kann das längliche Teil 100 flexibel sein, sich aus einer Vielfalt von Materialien zusammensetzen und ein im Wesentlichen flüssigkeitsundurchlässiges, flüssigkeitsdurchlässiges oder flüssigkeitsabsorbierendes Material vorsehen. Das längliche Teil 100 hat ein proximales oder erstes Ende 102 und ein distales oder zweites Ende 104. Die mit dem spezifischen länglichen Teil 100 assoziierte Gesamtlänge "L₁" kann von ungefähr 0,5 mm bis zu ungefähr 15 cm, von ungefähr 5-20 mm bis zu ungefähr 10 cm oder von ungefähr 500 mm bis zu ungefähr 5 cm reichen, wobei die Dicke "T" dabei ungefähr 0,5-2 mm ist. Beide diese Bereiche sollen nur als beispielhaft gelten. Das erste Ende 102 beinhaltet die daran unter Benutzung zumindest einer der oben aufgeführten Befestigungsmethoden befestigte Medikamentenzufuhreinheit 10.
Das längliche Bauteil 100 kann ein flüssigkeitsabsorbierendes Material enthalten, das Flüssigkeit absorbieren kann und den Transport der absorbierten Flüssigkeit von dem zweiten Ende 104 des länglichen Teils zum ersten Ende 102 des länglichen Teils erleichtert, wo dann die Flüssigkeit von der Medikamentenzufuhreinheit 10 absorbiert werden und schließlich der runden Fensternische und dem Innenohr zugeführt werden kann. Falls das Trägermaterial 14 sich aus einem Flüssigkeit absorbierenden Material zusammensetzt, das während der Zufuhr des therapeutischen Wirkstoffs seine Struktur beibehält, kann das längliche Teil sich aus dem gleichen oder einem ähnlichen Material zusammensetzen. Das längliche Teil kann in Wirkverbindung mit einem Reservoir stehen, sodass das längliche Teil Flüssig keit von dem Reservoir absorbiert und seine Zufuhr zu der runden Fensternische erleichtert. Fakultativ ist das Reservoir ein wiederbefüllbares oder austauschbares Reservoir.
6A stellt (teilweise im Querschnitt) ein alternatives längliches Teil 200 in Form einer hohlen, röhrenförmigen Struktur dar, die eine fortlaufende Seitenwand 202 und ein Lumen oder einen hindurchführenden Durchgang 204 aufweist, welcher von der Seitenwand 202 umgeben ist. Das längliche Teil 200 kann aus einem oder mehreren der oben aufgeführten Materialien hergestellt sein, u. a. aus Plastik chirurgischer Güte. Die Seitenwand 202 des hohlen länglichen Teils 200 kann ein im Wesentlichen flüssigkeitsundurchlässiges Material enthalten. Das längliche Teil 200 hat ein proximales oder erstes Ende 206 und ein distales oder zweites Ende 210. Die zu dem spezifischen länglichen Teil 200 gehörende Gesamtlänge "L₂" kann von ungefähr 0,5 mm bis zu ungefähr 15 cm, von ungefähr 5-20 mm bis zu ungefähr 10 cm oder von ungefähr 500 mm bis zu ungefähr 5 cm reichen, wobei der Durchmesser oder die Dicke "T₁" dabei ungefähr 0,5-2 mm ist. Ferner ist der zu dem Durchgang 204 gehörende Durchmesser "D" ungefähr 0,1-1 mm groß. Abermals sind diese Bereiche nur zu Beispielzwecken angegeben. Das erste Ende 206 beinhaltet die daran befestigte Medikamentenzufuhreinheit 10, wobei zumindest eine der oben aufgeführten Befestigungsmethoden verwendet wurde.
Das in 6A veranschaulichte Gerät ist im Hinblick auf seine Fähigkeit besonders zweckdienlich, flüssige Materialien und dergleichen durch das Lumen oder den Durchgang 204 in dem länglichen Teil 200 zu transportieren, falls dies, wie oben erläutert, benötigt und gewünscht wird. Zum Beispiel kann das hohle Teil, wie oben beschrieben, als Zufuhrkanal von therapeutischen Wirkstoffen zum Füllen oder Wiederbefüllen der Medikamentenzufuhreinheit und/oder zur Zufuhr von Ergänzungsflüssigkeiten zu der Medikamentenzufuhreinheit dienen. Falls das hohle, längliche Teil ausreichend lang ist (z. B. von einer ausreichenden Länge, um es dem Kliniker zu ermöglichen, die Medikamentenzufuhreinheit in der runden Fensternische von einem Ort außerhalb des Ohres (oder wie benötigt von dem Mittel/Außenohr) wie oben beschrieben zu handhaben), kann therapeutischer Wirkstoff durch das zum Beispiel außerhalb des Trommelfells oder innerhalb des Mittelohrs angebrachte zweite Ende zugeführt werden.
6B zeigt (teilweise im Querschnitt) ein Beispiel eines weiteren Geräts außerhalb des Rahmens der Erfindung. Das längliche Teil 400 hat wieder die Form einer hohlen röhrenförmigen Struktur, die eine fortlaufende Seitenwand 402 und einen hindurchführenden Durchgang 404 beinhaltet, welcher von der Seitenwand 402 umgeben ist. Das längliche Teil 400 weist ein proximales oder erstes Ende 406 und ein distales oder zweites Ende 410 auf. Die Abmessungen des länglichen Teils können ähnlich zu den oben für das Gerät der 6A beschriebenen sein, wobei die angegebenen Bereiche wiederum nur zu Beispielzwecken angegeben sind. Das längliche Teil 400 beinhaltet eine an zumindest dem ersten Ende 406 befestigte Medikamentenzufuhreinheit 10. Die Zufuhr des therapeutischen Wirkstoffs oder anderer Flüssigkeiten durch das hohle längliche Teil und zu der Zufuhreinheit ist ferner erleichtert durch das Vorhandensein von mindestens einer Seitenwandöffnung 415 neben oder in einem Teil des in Kontakt mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 liegenden länglichen Teils. Die Seitenwandöffnungen 415 erleichtern den Fluss von Flüssigkeit von dem Durchgang 404 zu der das Trägermaterial 14 beinhaltenden Masse 12. Falls das hohle längliche Teil eine Seitenwandöffnung 415 beinhaltet, kann das erste Ende 406 entweder offen oder komplett oder teilweise geschlossen sein. Ein geschlossenes erstes Ende 406 kann die Aufstauung von Flüssigkeit zur Zufuhr zu der Medikamentenzufuhreinheit 10 in einem Teil des zweiten Endes des Durchgangs 404 erleichtern, um somit die Zufuhr von Flüssigkeit in die Medikamentenzufuhreinheit 10 erleichtern. Wie oben beschrieben, kann das zweite Ende 410 des länglichen Teils 400 in einer Art und Weise in Wirkverbindung mit einem Reservoir (nicht gezeigt) stehen, die einen Fluss, vorzugsweise einen kontrollierten oder regulierten Fluss, von Flüssigkeit aus dem Reservoir durch den Durchgang 404 und zu und in die Medikamentenzufuhreinheit 10 ermöglicht. Das Reservoir kann wiederbefüllbar oder leicht austauschbar sein. Eine oder mehrere Seitenwandöffnungen 415 können in dem Teil des länglichen Teils angeordnet sein, der sich in dem Mittelohr oder gerade außerhalb des Trommelfells in dem Außenohr befindet. In diesem Fall wird die Flüssigkeit, die in ihrem Volumenfluss das Medikament mittels der Dochtwirkung mitzieht, durch die Öffnung verdampfen. Diese Verdampfung wird eine kontinuierliche Quelle von konzentriertem Medikament am Ort der Diffusion von der Medikamentenzufuhreinheit 10 verursachen.
In allen Geräten, die ein hohles längliches Teil beinhalten, kann der Hohlraum des hohlen länglichen Teils im Wesentlichen leer oder komplett oder teilweise mit einem absorbierenden Material gefüllt sein, das den Transport von therapeutischem Wirkstoff von einem Ende des länglichen Teils zu dem entgegengesetzten Ende, das die Medikamentenzufuhreinheit beinhaltet, erleichtert.
In einem anderen Gerät außerhalb des Rahmens der Erfindung, das durch die Darstellung von 6C veranschaulicht wird, ist das längliche Teil 500 hohl und enthält eine im Wesentlichen flüssigkeitsundurchlässige Seitenwand 502. Das längliche Teil 500 weist ein proximales oder erstes Ende 506 und ein distales oder zweites Ende 510 auf. Die Abmessungen des länglichen Teils können ähnlich zu den oben für das Gerät von 6A beschriebenen sein, wobei die angegebenen Bereiche wiederum nur zu Beispielzwecken angegeben sind. Das längliche Teil 500 beinhaltet eine an dem wenigstens einen ersten Ende 506 befestigte Medikamentenzufuhreinheit 10. Die Zufuhr von therapeutischem Wirkstoff oder anderen Flüssigkeiten durch das hohle längliche Teil und zu der Zufuhreinheit 10 wird erleichtert durch ein flüssigkeitsabsorbierendes Material in Form eines oberflächenaktiven Kanals oder Dochts 900. Der Docht 900 erleichtert die Bewegung von Flüssigkeit von einem zweiten Ende 510 des länglichen Teils 500 zu dem ersten Ende 506 und zu der Zufuhreinheit 10. Der Docht 900 kann in direktem Kontakt mit der Zufuhreinheit 10 stehen, um den Fluss von Flüssigkeit in die Einheit 10 zu erleichtern. Alternativ sind der Docht 900 und die Medikamentenzufuhreinheit 10 zusammenhängend (z. B. bilden die Medikamentenzufuhreinheit 10 und der Docht 900 eine einzige Einheit).
Das erste Ende 506 des länglichen Teils 500 kann entweder offen oder teilweise mit der Maßgabe geschlossen sein, dass das erste Ende 506 einen Durchgang von Flüssigkeit von der Medikamentenzufuhreinheit 10 und aus dem ersten Ende 506 ermöglicht. Wie oben beschrieben, kann das zweite Ende 510 des länglichen Teils 500 in einer Art und Weise in Wirkverbindung mit einem Reservoir 550 stehen, die einen Fluss, vorzugsweise einen kontrollierten oder regulierten Fluss, von Flüssigkeit 6 aus dem Reservoir 550 durch den Durchgang 404 und zu und in die Medikamentenzufuhreinheit 10 ermöglicht. Das Reservoir kann wiederbefüllbar oder leicht austauschbar sein und kann unter Verwendung eines Befestigungselements, das einen flüssigkeitsdichten Verschluss bietet, permanent oder abnehmbar an dem länglichen Teil 500 befestigt sein. Verschiedene Befestigungselemente sind aus der Technik bekannt. Im Allgemeinen setzt sich das Reservoir 550 aus einem biokompatiblen, im Wesentlichen flüssigkeitsundurchlässigen Material zusammen.
6D zeigt (ohne Rücksicht auf anatomische Korrektheit schematisch dargestellt) das zur Verwendung in dem Ohr eines Patienten angeordnete Gerät von 6C. Das Reservoir 550, das wiederbefüllbar und/oder leicht austauschbar sein kann, kann zumindest teilweise in dem Mittelohr-Hohlraum 50 (nicht gezeigt), in dem externen Ohrkanal 5 und/oder hinter dem Ohr (nicht gezeigt) angeordnet sein. Falls ein Teil des Geräts außerhalb des Ohrkanals ist, kann das Gerät teilweise oder komplett unter der Haut des Patienten implantiert sein. Zum Beispiel kann das Reservoir subkutan hinter dem Ohr implantiert sein, und das längliche Teil kann unter der Haut zu einem Ort im Ohrkanal durchgezogen werden.
Wie oben kurz erwähnt, kann das Reservoir ein Reservoir eines Medikamentenzufuhrgeräts sein. Das Medikamentenzufuhrgerät kann ein Medikamentenabgabegerät beinhalten, das ein Reservoir, ein distales oder zweites Ende und ein proximales oder erstes Ende umfasst, wobei das erste Ende eine Medikamentenzufuhrmündung darstellt, die einen Flüssigkeitsstromweg von dem Reservoir und aus dem ersten Ende bereitstellt. Ein Flüssigkeitsstromweg von dem Reservoir und durch die Mündung zu der Behandlungsstelle (z. B. der runden Fensternische) kann durch die Befestigung eines oben beschriebenen länglichen Teils oder durch die Befestigung eines Katheters, welcher wiederum an dem länglichen Teil befestigt ist, ermöglicht werden. Aus einer breiten Vielfalt von Medikamenten-Abgabegeräten können einige benutzt werden, was diffusionsbasierte Zufuhrsysteme (z. B. erosionsbasierte Zufuhrsystem (z. B. mit Medikamenten getränktes Polymer in einem medikamentenundurchlässigen Reservoir in Verbindung mit dem Medikamentenzufuhrkanal des Katheters der Erfindung), Elektrodiffusionssysteme und dergleichen) und Konvektions-Medikamentenzufuhrsysteme (zum Beispiel Systeme, die auf piezoelektrischen Pumpen, osmotischen Pumpen etc. basieren) beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist. Medikamentenabgabegeräte, die auf einer mechanischen oder elektromechanischen Infusionspumpe basieren, können auch für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sein. Beispiele von solchen Geräten beinhalten jene zum Beispiel in den US Patenten Nr. 4,692,147; 4,360,019; 4,487,603; 4,360,019; 4,725,852 beschriebenen und dergleichen. Im Allgemeinen können die beschriebenen Geräte in Verbindung mit wiederbefüllbaren, nicht austauschbaren Pumpensystemen verwendet werden, die normalerweise dazu verwendet werden, um eine Substanz durch ein relativ undurchlässiges Katheter zuzuführen. In einem Ausführungsbeispiel ist das Medikamentenabgabegerät ein osmotisch angetriebenes Gerät. Beispielhafte osmotisch angetriebene Geräte beinhalten, aber beschränken sich nicht notwendigerweise auf, die in den US Patenten Nr. 3,760,984; 3,845,770; 3,916,899; 3,923,426; 3,987,790; 3,995,631; 3,916,899; 4,016,880; 4,036,228; 4,111,202; 4,111,203; 4,203,440; 4,203,442; 4,210,139; 4,327,725; 4,627,850; 4,865,845; 5,057,318; 5,059,423; 5,112,614; 5,137,727; 5,234,692; 5,234,693; 5,728,369 beschriebenen und dergleichen. Das Medikamentenabgabegerät kann eine osmotische Pumpe sein, insbesondere eine osmotische Pumpe ähnlich zu der im US Patent Nr. 5,728,396 beschriebenen, zum Beispiel einer osmotischen DUROS^TM Pumpe.
Schließlich betrifft 7 ein weiteres alternatives System, das ein längliches leitfähiges Teil 300 verwendet, das als ein ein elektrisches Potential übertragendes System 302 funktioniert. Das System 302 ist dazu ausgelegt, hervorgerufene oder nicht hervorgerufene elektrische Potentiale von Mittel/Innenohrgeweben zu empfangen und sie aus dem Ohr heraus zur Erfassung und Analyse zu übermitteln. Ferner kann das das elektrische Potential übertragende System 302 dazu verwendet werden, um elektrische Potentiale dem Mittel/Innenohr zu Behandlungszwecken hinsichtlich einer Vielzahl von Leiden zuzuführen, was Tinnitus beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist.
Das das elektrische Potential übertragende System 302 kann zudem das längliche leitfähige Teil 300 umfassen, das eine Vielfalt von verschiedenen Strukturen beinhalten kann. Zum Beispiel ist es bevorzugt, dass das längliche leitfähige Teil 300 aus einem dünnen Draht 304 (z. B. #27 Gauge) besteht, der aus Titan, Silber, Platin, deren Mischungen oder anderen hochleitfähigen Materialien hergestellt ist. Der Draht 304 ist vorzugsweise mit einer optionalen Schicht 306 aus isolierendem Material beschichtet. Typische isolierende Materialien, die für diesen Zweck geeignet sind, beinhalten, aber beschränken sich nicht auf, wärmeschrumpfbares Teflon^®(Polytetrafluorethylen)-Röhrenmaterial eines Typs, der im Stand der Technik allgemein bekannt ist. Der Draht 304 beinhaltet ferner, wie dargestellt (7), ein proximales oder erstes Ende 310 und ein distales oder zweites Ende 312. Es sollte auch bemerkt werden, dass das längliche leitfähige Teil 300 andere zu dem Draht 304 äquivalente Strukturen beinhalten kann. Zum Beispiel kann anstatt des Drahtes 304 ein im Wesentlichen flacher, flexibler metallischer Streifen (nicht gezeigt) verwendet werden, obwohl der Draht 304 bevorzugt wird. Bezüglich des Drahtes 304 und den dazu äquivalenten Strukturen ist es wiederum vorteilhaft, dass diese Komponenten, wie vorher bemerkt (siehe z. B. Schicht 306), mit einem isolierenden Material beschichtet sind, obwohl die Verwendung eines isolierenden Zusammensetzung nicht in allen Fällen erforderlich ist.
Wie in 7 gezeigt, hat das erste Ende 310 des länglichen leitfähigen Teils 300/des Drahtes 304 die Medikamentenzufuhreinheit 10 unter Verwendung einer der oben aufgeführten Methoden daran befestigt (z. B. im Ausführungsbeispiel von 7 auf der Schicht 306 aus isolierendem Material angeordnet). Das erste Ende 310 des Drahtes 304 kann ferner ein daran befestigtes (z. B. integral daraus geformtes) optionales leitfähiges, kugelförmiges Teil 314 beinhalten. Das kugelförmige Teil 314 ist vorzugsweise vor und außerhalb der Medikamentenzufuhreinheit 10 angeordnet. Das kugelförmige Teil 314 ist idealerweise aus demselben Material hergestellt, das, wie oben umrissen, zur Herstellung des Drahtes 304 verwendet wurde. Die Verwendung des kugelförmigen Teils 314 erleichtert den direkten Kontakt zwischen dem Draht 304 und den betreffenden Ohrgeweben (z. B. der runden Fenstermembran oder anderer gewünschter Strukturen). In einem alternativen Gerät (nicht gezeigt) kann das erste Ende 310 des Drahtes 304 anstatt des kugelförmigen Teils 314 einen abgerundeten, verdickten Kopf oder einen hakenartigen Teil, wie in dem US Patent Nr. 5,421,818 gezeigt, oder eine schlaufen-, löffel-, pilzförmige oder flache Struktur umfassen. Somit kann das kugelförmige Teil 314 durch mehrere vergleichbare Strukturen in einer nicht beschränkenden Art und Weise ersetzt werden. Obwohl das längliche leitfähige Teil 300 (z. B. der Draht 304) hierin hauptsächlich als ein Mittel zum Empfangen der elektrischen Potentiale beschrieben ist, kann es zudem möglich sein, das Teil 300 zum Anlegen von elektrischen Potentialen an interessierenden Ohrgeweben zu verwenden, um (1) deren Reizantworten zu messen; (2) die Gewebe unter Verwendung therapeutischer elektrischer Pulse zu behandeln; und/oder (3) Iontophoreseverfahren zu implementieren. Somit soll das längliche leitfähige Teil 300/der Draht 304 nicht ausschließlich auf den Empfang von elektrischen Potentialen beschränkt sein. Zusätzlich soll der Begriff "elektrisches Potential", wie hierin benutzt, breit ausgelegt werden, sodass jegliche Art von elektrischem Signal, Strom, Spannung oder Impuls ungeachtet der Form, der Größe oder des Ursprungs umfasst wird.
Das zweite Ende 312 des Drahtes 304, das mit dem länglichen leitfähigen Teil 300 assoziiert ist, reicht vorzugsweise aus dem Ohr des Patienten heraus. Das zweite Ende 312 wird (falls gewünscht) leicht mit einem externen Überwachungsapparat 320 (8) konventionellen Aufbaus verbunden, der von dem Innenohr empfangene ruhende oder hervorgerufene elektrische Potentiale sammelt und charakterisiert. Weitere Informationen bezüglich des Überwachungsapparats 320 werden unten angegeben.
Wie vorher angedeutet, ist das längliche leitfähige Teil 300 speziell dafür konstruiert, um elektrische Potentiale zu empfangen, die vom Inneren ausgewählter Innenohrgewebe ausgehen. Diese Fähigkeit ist besonders nützlich in Verbindung mit einem Verfahren, das als "ECoG" bekannt ist, was eine Abkürzung für "Elektrocochleagraphie" ist. Elektrocochleagraphie ist eine bekannte Technik zur Messung elektrischer Potentiale des Innenohrs, die im Grunde die Messung des gesamten Cochlearnerven-Aktionspotentials (im Folgenden "AP") beinhaltet. Alternativ kann ECoG verwendet werden, um indirekt die elektrische Aktivität der Haarzellen zu messen. ECoG kann auch dazu benutzt werden, um das Summenpotential (im Folgenden "SP") als Antwort auf extern generierte Klicks, Tonimpulse und/oder Pieptöne innerhalb des Innenohrs zu messen. Das SP ist im Wesentlichen ein Gleichstrom-Verzerrungspotential, das das Ausmaß der Verzerrung im Ductus cochlearis anzeigen kann, welche mit dem endolymphatischer Hydrops oder anderer Veränderungen des Innenohrs einhergeht. Das relative Ausmaß der Verzerrung kann entweder als ein SP/AP Verhältnis (als Antwort auf extern generierte Klicks etc.) oder als eine absolute Messung als Antwort auf spezifische, extern generierte Tonimpulse und dergleichen ausgedrückt werden. Es können sowohl Cochlear Microphonics (Mikrofonpotentiale der Cochlea) als auch otoakkustische Emissionen (im Folgenden "OAE") gemessen werden, um die Haarzellenfunktion oder Dysfunktion zu bewerten. Schließlich können endocochleare Potentiale unter Verwendung der hier beschriebenen Komponenten gemessen werden, wenn ausgewählte Teile des länglichen leitfähigen Teils 300/des Drahtes 304 wirksam eher in der Cochlea als außerhalb der Cochlea angeordnet sind. Weitere Informationen zu ECoG sind in Portmann, M., "Electrophysiological correlates of endolymphatic hypertension and endolymphatic hydrops: an overview of electrocochleography (E-CoG)", Proceedings of the Third International Symposium and Workshops on the Surgery of the Inner Ear, Snowmass, CO (USA) 29. Juli – 4. August, 1990, wie in Inner Ear Surgery, editiert von I. Kaufman Arenberg, Kugler Publications, Amsterdam/New York, Seiten 241-247 (1991) berichtet, und in dem US Patent Nr. 5,421,818 angegeben.
Das längliche leitfähige Teil 300/der Draht 304 kann in Verbindung mit Iontophoresetechniken verwendet werden, die, wie oben bemerkt, eine Modifikation der Permeabilitätseigenschaften der runden Fenstermembran 46 unter Verwendung elektrischer Signale beinhalten.
Wie oben bemerkt, ist somit das längliche leitfähige Teil 300 besonders nützlich bei der Implementierung von konventionellen ECoG-Verfahren. Von dem Draht 304 durch direkten Kontakt des ersten Endes 310 (z. B. des kugelförmigen Teils 314) mit ausgewählten Ohrgeweben (im Besonderen mit der runden Fenstermembran 46) empfangene, ruhende oder hervorgerufene elektrische Potentiale werden durch den Draht 304 zu dem zweiten Ende 312 geleitet. Das zweite Ende 312 des Drahtes 304 ist (unter Verwendung konventioneller elektrischer Verbindungsklemmen und dergleichen), wie oben angedeutet und schematisch in 8 gezeigt, wirksam mit dem Überwachungsapparat 320 verbunden. Ein zur Verwendung hierfür geeigneter beispielhafter Überwachungsapparat 320 ist durch die kommerziell erhältlichen ECoG-Erfassungssysteme gegeben, welche unter den Namen "Viking II^TM" und "Spirit^TM" von Nicolet, Inc. of Madison, WI (USA) verkauft werden. Jedoch kann eine Vielfalt von verschiedenen kommerziellen Systemen verwendet werden, um von dem Draht 304 gelieferte elektrische Potentiale zu empfangen und zu quantifizieren, was aus dem Stand der Technik bekannte computerüberwachte Spannungsverstärker/Analogdigitalwandlereinheiten beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist. In einem Gerät, das zur Verwendung mit ECoG-Systemen konstruiert ist, ist der Draht 304 ausreichend lang, um es dem zweiten Ende 312 zu ermöglichen, an einem Ort außerhalb des Ohrs 40 des Patienten zu enden. Auf diese Weise wird der Anschluss des zweiten Endes 312 des Drahtes 304 an den Überwachungsapparat 320 erheblich erleichtert. Abmessungsinformationen bezüglich des mit dem länglichen leitfähigen Teil 300 assoziierten Drahtes 304 werden unten gegeben.
Die Verwendung des Drahtes 304 wie in 7 gezeigt bietet eine Vielzahl von wichtigen Vorteilen, u. a. diejenigen, die mit den oben erläuterten ECoG und Iontophoreseverfahren zusammenhängen. Ferner wird der Einsatz dieses speziellen Systems in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 es ermöglichen, elektrophysiologische Messungen mit den Effekten von durch die Einheit 10 zugeführten Medikamentenmaterialien zu korrelieren. Obwohl das längliche leitfähige Teil 300 ein optionales Teil ist, kann es nichtsdestotrotz verwendet werden (falls dies in Übereinstimmung mit Pilotvorversuchsstudien gewünscht ist).
Bezüglich der zu dem länglichen leitfähigen Teil 300/dem Draht 304 gehörenden Gesamtlänge "L₃", die in 7 veranschaulicht ist, wird ein optimaler Bereich von ungefähr 0,5 mm bis zu ungefähr 15 cm, von ungefähr 5-20 mm bis zu ungefähr 10 cm, oder von ungefähr 500 mm bis zu ungefähr 5 cm, oder eine andere ausreichende Länge, um die oben aufgeführten Ziele zu erreichen, existieren. Es sollte auch bemerkt werden, dass alle länglichen Teile, die in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 (einschließlich der länglichen Teile 100, 200, 300) wie vorher erläutert an der Medikamentenzufuhreinheit 10 befestigt bleiben können, während der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs 16 oder durch eine geeignete physische Handhabung des länglichen Teils entfernt werden können, sodass die Medikamentenzufuhreinheit 10 sich davon ablöst. Die Ablösbarkeit der Medikamentenzufuhreinheit 10 wiederum wird von der Art und Weise abhängen, mit der sie, wie oben erläutert, an dem länglichen Teil befestigt ist. Bezüglich der Einsetzung der länglichen Teile 100, 200, 300 (und jeglicher dazu äquivalenter Strukturen, die in Verbindung mit der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendet werden können) in das Ohr 40 kann eine Vielzahl von verschiedenen Methoden verwendet werden. Obwohl 8 konkret das längliche leitfähige Teil 300, das die Medikamentenzufuhreinheit 10 daran befestigt hat, veranschaulicht, soll davon ausgegangen werden, dass die bezüglich der Einsetzungsmethoden unten gegebenen Informationen gleichsam auf die anderen mit dieser Erfindung assoziierten länglichen Teile einschließlich der länglichen Teile 100, 200 anwendbar sind. Mit weiterem Bezug zu 8 wird das erste Ende 310 des mit dem länglichen leitfähigen Teil 300 assoziierten Drahtes 304 optimalerweise durch den Einschnitt 62 in dem Trommelfell 60 (oder unter einem chirurgisch geformten tympanomeatalen Lappen [nicht gezeigt)) hindurchgeführt. Das erste Ende 310 des Drahtes 304 wiederum beinhaltet die wirksam daran befestigte Medikamentenzufuhreinheit 10. Das zweite Ende 312 des Drahtes 304 wird vorzugsweise außerhalb des Ohrs 40 des Patienten angeordnet, wo es an die oben erwähnte Ausrüstung (einschließlich des Überwachungsapparates 320) angeschlossen ist. Das erste Ende 310 des Drahtes 304 und die befestigte Medikamentenzufuhreinheit 10 werden schließlich in der runden Fensternische 42 sitzen, wobei das kugelförmige Teil 314 zur ECoG-Überwachung und den anderen oben erwähnten Zwecken in direktem physischen Kontakt mit der runden Fenstermembran 46 steht. Zusätzlich kann das erste Ende 310 des Drahtes 304 (z. B. das kugelförmige Teil 314) stattdessen in Kontakt mit neben der runden Fenstermembran 46 liegenden Gewebestrukturen angeordnet sein, was als dazu äquivalent erachtet werden soll und die Schleimhaut/den Knochen der runden Fensternische 42 und andere beinhaltet, aber nicht darauf beschränkt ist. Die Medikamentenzufuhreinheit 10 kann an dem ersten Ende 310 des Drahtes 304 an einer Stelle angebracht werden (z. B. auf der Schicht 306 des isolierenden Materials in dem Ausführungsbeispiel der 7 und 8), die es dem Draht 304 und dem befestigten kugelförmigen Teil 314 erlaubt, aus der Einheit 10 wie veranschaulicht (8) herauszustehen. Alternativ können das erste Ende 310 des Drahtes 304 und das kugelförmige Teil 314 vollständig in der Medikamentenzufuhreinheit 10 eingebettet sein, wobei deren Freilegung während der Medikamentenabgabe stattfindet, wenn die Medikamentenzufuhreinheit 10 erodiert oder sich anderweitig auflöst (unter der Voraussetzung, dass ein biologisch abbaubares oder lösliches Trägermedienmaterial 14 verwendet wird). In dieser Hinsicht kann die Anordnung des Drahtes 304 (einschließlich des kugelförmigen Teils 314) an der runden Fenstermembran 46 vor, nach oder während der Medikamentenzufuhr stattfinden, wobei all diese Alternativen als äquivalent angesehen werden. Das Entfernen des länglichen leitfähigen Teils 300 (oder der anderen hierin beschriebenen länglichen Teile 100, 200) kann durch Umkehr des oben beschriebenen Verfahrens erreicht werden. Zu Referenzzwecken sollte zudem bemerkt werden, dass die kombinierte Medikamentenzufuhreinheit 10 und das längliche Teil 100, 200 oder 300 hierin als "Medikamentenzufuhrapparat" charakterisiert werden sollen.
Die Medikamentenzufuhreinheit 10 kann, wie oben zitiert, an den sowohl in den US Patenten Nr. 5,421,818; 5,474,529 und 5,476,446 alle von Arenberg et al., als auch in den anhängigen US Patentanmeldungen Nr. 08/874,208 (eingereicht am 13. Juni 1997) und 09/121,460 (eingereicht am 23. Juli 1998) auch von Arenberg et al., bei denen die Anmelderin Mitinhaberin ist, offenbarten medizinischen Zufuhrgeräten angeordnet sein oder anderweitig in Verbindung damit verwendet werden.
Die beanspruchte Medikamentenzufuhreinheit bietet zahlreiche Vorteile und Möglichkeiten einschließlich: (1) die wiederholbare und anhaltende Zufuhr von therapeutischen Wirkstoffen in das Innenohr durch die runde Fenstermembran [oder anderer Mittel-Innenohr-Grenzflächenstrukturen]; (2) die Zufuhr von vielen verschiedenen therapeutischen Wirkstoffen (z. B. pharmazeutischen Präparaten) zu dem Innenohr in einer sicheren und direkten Art und Weise; (3) die Ausführung von effektiver Medikamentenzufuhr ohne übermäßig invasiver chirurgische Verfahren; und (4) die Verwendung einer vereinfachten Methode, um therapeutische Wirkstoffe in das Innenohr eines Patienten ohne komplizierte medizinische Verfahren, Überwachungen und Patientenunannehmlichkeiten abzugeben. Aus diesen Gründen und den anderen oben aufgeführten Faktoren stellt die vorliegende Erfindung einen wesentlichen Fortschritt in der Kunst der otologischen Behandlung und Diagnose dar.
Ein vorteilhaftes Ausführungsbeispiel der Erfindung beinhaltet als letzten Informationspunkt die Einsetzung der Medikamentenzufuhreinheit 10 (und aller Varianten davon) in die runde Fensternische eines lebenden Objekts (was eine neuartige Entwicklung von grundlegender Bedeutung ist). Indes kann die Medikamentenzufuhreinheit 10 ferner, zumindest teilweise in jeden Hohlraum oder jede Öffnung (natürliche oder von Menschen geschaffene) in dem äußeren Gehörgang, dem Mittelohr und/oder Innenohr (mit all den Hohlräumen/Öffnungen, die hierin gemeinsam als "innere Hohlräume" bezeichnet werden) angeordnet werden. Typische innere Hohlräume, Strukturen oder Regionen innerhalb des Ohrs, die die oben aufgeführten Geräte aufnehmen können, beinhalten, aber beschränken sich nicht auf das ovale Fenster, das Operculum, den Ductus endolymphaticus, das Hypotympanum und/oder jeden knöchernen Spalt, Überhang oder andere Region, die hilft, die vorliegende Erfindung in der richtigen Lage zu verankern. Der Begriff "innerer Hohlraum" soll auch so definiert sein, dass jegliche Zonen oder Regionen zwischen benachbarten Gewebestrukturen (z. B. Muskeln, Sehnen, Bänder oder dergleichen) miteinbezogen sind. All die hierin beschriebenen Ausführungsbeispiele können mit diesen oder anderen inneren Hohlräumen in derselben Art und Weise wie vorher in Verbindung mit der runden Fensternische erläutert wurde, verwendet werden (obwohl die runde Fensternische von grundlegender Bedeutung ist und noch dazu eine besonders neuartige Entwicklung darstellt, die viele Vorteile bietet). Dementsprechend sollen die hier angegebenen Informationen bezüglich der Einsetzung der Medikamentenzufuhreinheit 10 in die runde Fensternische ohne Beschränkung durch Inbezugnahme relativ zu anderen Innenohrhohlräumen aufgenommen werden. Nichtsdestotrotz ist es von grundlegender Bedeutung (verglichen mit anderen Ohrregionen), die Medikamentenzufuhreinheit 10 zur kontrollierten Abgabe speziell in die runde Fensternische einzusetzen.
Diese Neuartigkeit liegt in der einzigartigen Fähigkeit des Medikamentenabgabematerials,in Kontakt mit der runden Fenstermembran zu kommen, was die schnelle Diffusion von dort in das Innenohr erlaubt. Die runde Fensternische und ihre besondere Nähe zu der runden Fenstermembran bietet daher eine Vielzahl von Möglichkeiten und Wirksamkeiten, die nicht durch das Einsetzen der Medikamentenzufuhreinheit 10 in andere Ohrregionen erreicht werden kann. Somit ist durch Einsetzen der Medikamentenzufuhreinheit 10 speziell in die runde Fensternische ein ortsspezifischer Transport der therapeutischen Wirkstoffe zu der runden Fenstermembrane sichergestellt. Dieses Verfahren in Kombination mit den Fähigkeiten zur kontrollierten Abgabe der Medikamentenzufuhreinheit 10 stellt ein System dar, das hocheffektive Resultate produziert und versehentliche Medikamentenzufuhr in andere Nicht-Innenohrregionen vermeidet.
Nachdem hierin bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben wurden, wird angenommen, dass geeignete Veränderungen daran durch im Stand der Technik erfahrene Personen gemacht werden können.
Zum Beispiel soll die Erfindung nicht beschränkt sein im Hinblick auf die verwendeten Werkstoffe, die zur Herstellung der Medikamentenzufuhreinheit 10 verwendeten Präparate und die physiologische Umgebung, in der die Erfindung benutzt wird, es sei denn, es ist anderweitig angegeben. In Systemen, die die Verwendung eines länglichen Teils einschließen, die außerhalb des Rahmens dieser Erfindung liegen, kann mit jeder gegebenen Medikamentenzufuhreinheit mehr als ein längliches Teil verwendet werden. In all den hierin offenbarten Systemen und Ausführungsbeispielen kann mehr als eine Medikamentenzufuhreinheit verwendet werden. In dieser Hinsicht soll die Erfindung nur gemäß den folgenden Ansprüchen ausgelegt werden:

Claims

Medikamentenzufuhreinheit (10), um therapeutische Wirkstoffe einem inneren Hohlraum eines Innenohrs einer menschlichen lebenden Person zuzuführen, wobei die Medikamentenzufuhreinheit wenigstens ein Trägermedienmaterial (14) und wenigstens einen damit kombinierten therapeutischen Wirkstoff umfasst, und wobei das Trägermedienmaterial den therapeutischen Wirkstoff (16) von der Medikamentenzufuhreinheit mit der Zeit abgibt, wenn die Medikamentenzufuhreinheit in einer runden Fensternische einer Person angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamentenzufuhreinheit – als Pellet, Scheibe, Kugel, Würfel, zylindrische Einheit oder Strang konfiguriert ist, und – als abgetrennte Einheit zum vollständigen Einsetzen in die runde Fensternische (42) der Person geformt und bemessen ist.
Medikamentenzufuhreinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermedienmaterial wenigstens ein vernetztes Material umfasst.