DE10054857A1 - Plastisch formbares Knochenersatzmaterial mit biokeramischen Strukturelementen in einer gelartigen Suspension zur Applikation aus einer Tube mit der zusätzlichen Möglichkeit einer bioaktiven Stimulation der zu versorgenden Knochenstrukturen - Google Patents

Abstract

Formbarer Knochenersatz aus einer Tube, mit dem der Arzt im individuellen Anwendungsfall die dauerhafte Wiederherstellung von Skelettdefekten in biokompatibler Weise schneller als bisher erreichen kann. Durch eine dosierte zusätzliche bioaktive Beschichtung der angrenzenden Knochenstrukturen wird das Ziel einer beschleunigten und vollständigen Regeneration des verletzten Knochens unter Verwendung einer stabilisierenden Folie/Gitternetz aus Polymilchsäure ermöglicht.

Description

Für die Wiederherstellungschirurgie, insbesondere bei unregelmäßig begrenzten Defekten des Knochens besteht ein zunehmender Bedarf an sicher und schnell anwendbaren Verfahren, d. h. absolut verträglichen und biokompatiblen Ersatzmaterialien zur Versorgung dieser Schäden.

Problem

Bei vielen operativen Verfahren ist als Zusatzmaßnahme für die Wiederherstellung des Skelettdefektes mit einer Osteosynthese nur die Versorgung mit körpereigenen, dem Patienten entnommenen Knochenfragmenten in Form einer Spongiosaplastik für die Defektauffüllung möglich. Auch können mit bisherigen Methoden durch Verwendung von resorbierbaren Calciumverbindungen oder vorgefertigten biokeramischen Implantaten nur in beschränktem Umfang und in relativ kurzer Zeit Knochendefekte dauerhaft stabil versorgt werden. Problematisch ist auch bei der Herstellung von passgenauen biokeramischen Implantaten aus Aluminiumoxid die nicht zu unterschätzende Zeitverzögerung bei der Bereitstellung dieses Knochenersatzes.

Lösung

Die grundlegende Aufgabe der Erfindung besteht darin, dem Arzt für den individuellen Anwendungsfall eine Möglichkeit zu geben, ohne größeren logistischen Aufwand den Defekt schnell zu ersetzen. Grundsätzlich gilt, daß die Herstellung und Handhabung relativ einfach zu realisieren ist und damit eine sichere biologische Verträglichkeit sowie eine relativ schnelle stabilisierende Verbindung mit dem Knochengewebe ermöglicht.

Um eine Lösung dieser Aufgabe zu ermöglichen, sieht die Erfindung vor, einen plastisch formbaren Knochenersatz mit biokeramischen Strukturelementen aus einer Tube zu verwenden. Die Tube (handelsüblicher durchsichtiger Kunststoff) enthält eine gelartige Suspension aus elastisch, bei 37 Grad Celsius formbaren Hydrogel und Kollagenersatzstoffen sowie Strukturelemente aus hochreinem Aluminiumoxid. Bei dem zur Verwendung kommenden Aluminiumoxid handelt es sich um ein seit 1974 bewährtes und weltweit anerkanntes biokeramisches Implantatmaterial nach DIN 58835 und ISO 6474 mit einem Anteil von < 99,7% Aluminiumoxid. Verwendet werden in der Tube Kügelchen sowie vieleckig geformte flächige Partikel in unterschiedlichen Stärken von etwa 1000 µm bis 3000 µm. In die Tube kann dann in entsprechender Dosierung (Berechnung und physiologische Wirkung siehe bitte Anlage) vollständig sicher und gefahrlos sowohl für den Patienten als auch für den Arzt in geringer Menge zur Benetzung der Strukturelemente aus Aluminiumoxid für die gezielte Wachstumsstimulation der angrenzenden Knochenstruktur 32-Phosphor- Natriumphosphat beigemischt werden. Auch für größere und vor allem unregelmäßig begrenzte knöcherne Defekte ist das Verfahren geeignet, da eine rasche Stabilisierung einerseits durch die bioaktive Beschichtung die Knochenneubildung mit 32-Phosphor wesentlich beschleunigt sowie die Oberfläche des Defektes mit einer biologisch abbaubaren Folie/Gitternetz aus Polymilchsäure verstärkt gegenüber dem anliegenden Muskelgewebe angesichert werden kann.

Die biokompatible Polymilchsäure wird als sicher verträgliches Material in der Medizin zum Beispiel für chirurgische Nahtfäden und Knochenimplantate genutzt.

Die Bereitstellung dieser Systemlösung des Knochenersatzmaterials aus der Tube bereitet keine nennenswerten Probleme hinsichtlich Lieferung und klinischer Anwendung, da alle zur Anwendung kommenden Komponenten vom Medizinproduktgesetz zugelassen sind.

Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung eines Ausführungsbeispiels sowie anhand der Zeichnung.

Dabei zeigen:

Fig. 1 ein schematisches Bild von unregelmäßig begrenzten Defekten im Skelettsystem,

Fig. 2 die Tube aus durchsichtigen Kunststoff, wiederverschließbarer Gummimembran, den plastisch formbaren Knochenersatz aus Aluminiumoxid in unterschiedlichen Größen in einer gelartigen Suspension,

Fig. 3 eine sogenannte, im klinischen Einsatz regelmäßig verwendete, "Insulinspritze" für die Feindosierung der 32-Natrium-Phosphor-Lösung entsprechend der Halbwertzeit für die bioaktive Beschichtung und

Fig. 4 eine Folie (3) und ein Gitternetz (4) aus Polymilchsäure, die zur Stabilisierung nach Auffüllen größerer Defekte dienen.

Die Fig. 1 zeigt schematisch einen Unterkiefer mit einem zu versorgenden Defekt sowie einen Schädel, der durch einen Unfall stark beschädigt ist. Angenommen werden soll, daß die schraffiert dargestellten Teile durch Knochenersatzmaterial dauerhaft stabilisiert werden.

In Fig. 2 wird schematisch die durchsichtige Kunststofftube mit dem plastisch formbaren Gemisch aus Hydrogel/Kollagensubstanzen und den Strukturelementen aus Aluminiumoxid (1) in unterschiedlichen Größen dargestellt. Die Zugabe der bioaktiven Beschichtung kann durch eine wiederverschließbare Gummimembran (2) mittels der in Fig. 3 dargestellten "Insulinspritze" erfolgen. Dadurch kann die Feindosierung (Abstufung in 0,1 Milliliter-Stufen) ermöglicht werden. Das gesamte Volumen dieser Spritze beträgt 1 Milliliter, womit eine sichere und einfach anwendbare Dosierung entsprechend der aktuellen Halbwertzeit der 32-Phosphor- Lösung gewährleistet ist. Die Dosierung nach der aktuell vorliegenden Halbwertzeit sollte so gewählt werden, daß an den Implantatpartikeln als biologisch wirksame Knochenreaktionsflächen zwischen 5 bis 10 Kilobequerel 32-Phosphor aufgebracht werden kann (Dosisermittlung nach Literaturangaben siehe bitte Anlage). Eine Gefährdung in strahlenschutzrechtlicher Hinsicht besteht für diesen Anwendungsfall weder für den Patienten noch für den applizierenden Arzt.

Fig. 4 zeigt schematisch einen Ausschnitt einer Folie sowie ein Teil eines gewebten Gitternetzes aus Polymilchsäure, die zur Stabilisierung und Sicherung des mit Implantatmaterial versorgten Knochendefektes verwendet werden können.

1. Fragestellung

Welche Aktivitätskonzentration von 32-Phosphor ist an der Kontaktfläche eines biokeramischen Implantates für den Einsatz als dauerhafter Knochenersatz erforderlich, um in der oberflächennahen Zone der angrenzenden Knochenstruktur eine Stimulationsdosis zur Wachstumsbeschleunigung zu erzeugen?

Nach § 73, Absatz 3 des Arzneimittelgesetzes ist das Radiopharmazeutikum mit der dort handelsüblichen Bezeichnung
Sodium Phosphate [32 P] Injection Ph. Eur.
als verkehrsfähiges Arzneimittel über eine Apotheke zu beziehen. Die Zulassung für die Anwendung erstreckt sich u. a. auch auf die palliative Behandlung von Knochenschmerzen.

2. Ergebnisse und Zusammenfassung (ermittelt nach Literaturangaben)

• - Erreicht werden soll eine Beeinflussung der Oberflächenstruktur durch punktuelle Beschichtung des biokeramischen Implantates mit 32-Phosphor mit dem Ziel, eine schnellere Adaptation des Knochens an das Implantat zu bewirken.
• - Zur Stimulation des Knochenwachstums und zur möglichen Senkung von entzündlichen Abwehrreaktionen kann das biokeramische Implantat an den Kontaktflächen mit 32-Phosphor in einer Aktivitätskonzentration von ca. 5 bis 10 kBq/cm² belegt werden.
• - Damit wird nach rechnerischer Ermittlung eine Stimulationsdosis von etwa 1 Sievert (1 Sv) Aquivalentdosis in der oberflächennahen Knochenschicht (max. 2 Millimeter Eindringtiefe) bei dieser Dosierung erreicht werden.
• - 32-Phosphor wird nach den gesetzlichen Bestimmungen in der nuklearmedizinischen Therapie als Betastrahler eingesetzt, mit einer Halbwertzeit von 14,3 Tagen und einer mittleren Reichweite im Gewebe von etwa 2 Millimeter. (mittlere Betaenergie 0,695 MeV, T1/2 biol. 39 Tage pro Quadratmeter (Körperoberfläche)
• - Der Dosisaufbau erfolgt durch die begrenzte Reichweite von Betastrahlen in einem eng begrenzten Gebiet ohne eine strahlenschutzrelevante Gefährdung für den Patienten oder den applizierenden Arzt
• - Risiken einer möglichen Induktion von Malignität sind in dem o. g. Dosisbereich als äußerst gering und somit vernachlässigbar einzuschätzen und damit sicherlich deutlich geringer gegenüber den allgemeinen Operationsrisiken.
• - Der biologische Effekt der energiereichen Betastrahlen des Radiophosphors in sehr niedriger Konzentration bleibt weitgehend auf den unmittelbar angrenzenden Skelettabschnitt begrenzt ohne signifikanten Weitertransport durch Einbau in die Knochenkompakta als Calciumphosphat.
• - Als weiterer nützlicher Begleiteffekt der eng begrenzten lokalen Strahlenwirkung ist eine signifikante Verringerung des Infektionsrisikos nicht zu unterschätzen.

Literatur

1. Hume, Cowell, Goldberg: Clin. Radiologie 17, 295-298, 1966
2. Zum Winkel: Nuklearmedizin. Springer, Berlin, 375-376, 1975
3. Wissenschaftliche Tabellen, 7. Auflage, Documenta Geigy, S. 559, 1979
4. Büll, Schicha et al. Nuklearmedizin, 3. Auflage, Thieme, Stuttgart, 1999

Claims (3)

1. Individuell formbarer Knochenersatz aus einer Tube, dadurch gekennzeichnet, daß die Strukturelemente in einer Größe von 1000 bis 3000 µm aus Aluminiumoxid nach DIN 58835/ISO 6474 bestehen und in einer gelartigen Matrix aus Hydrogel/Kollagensubstanzen vorliegen.

2. Bioaktive Stimulation der angrenzenden Knochenstrukturen durch dosierte Zugabe einer Lösung aus 32-Natrium-Phosphat in die Tube mittels einer Spritze mit Feindosierung über eine wiederverschließbare Gummimembran.

3. Sicherung des Knochendefektes nach Anspruch 1 und 2 mittels einer Folie/Gitternetz aus Polymilchsäure.