KR20230043883A - 철 부형제를 사용하여 골을 이식하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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브라이언 에스. 마굴리스
니킬 에이. 타쿠르
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제타젠 테라퓨틱스 아이엔씨.
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Abstract

인산칼슘 퍼티(putty)를 포함하는 골 이식 조성물을 제공한다. 상기 골 이식 조성물을 적용함으로써 환자에서 골 결손을 복구하는 방법도 제공한다. 상기 골 이식 조성물은 인산칼슘 퍼티, 및 경화제, 경화 속도 조절제, 산성화제, 철 부형제, 콜라겐 및 희석제 용액 중 적어도 하나를 포함한다.

Description

철 부형제를 사용하여 골을 이식하는 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2020년 7월 17일에 출원된 미국 가출원 제63/053,277호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
골 이식은 환자에게 상당한 건강 위험을 초래하거나 적절하게 치유되지 못하는 골 골절을 복구하기 위해 수행되는 외과적 시술이다. 일부 종류의 작은 또는 급성 골절은 치유될 수 있으나, 복합 골절과 같은 큰 골절의 경우 위험은 더 크다. 골은 일반적으로 완전히 재생되는 능력을 갖지만, 이를 위해서는 매우 작은 골절 공간 또는 일종의 스캐폴드를 요구한다. 성공적인 골 이식은 골 성장을 수동적으로 허용하는 골 이식재의 능력을 의미하는 골전도, 골 이식편이 미분화된 세포로 하여금 새로운 골 조직을 형성하는 활성 조골세포가 되도록 촉진하는 골유도, 및/또는 이식재의 살아있는 골 세포가 골 리모델링에 기여하게 만드는 골형성을 야기한다. 골형성은 자가이식 조직 및 동종이식 세포 뼈 매트릭스에서만 발생한다.
골 이식편은 자가 골 이식편일 수 있다. 즉, 골 이식재는 환자 자신의 몸, 종종 장골능으로부터 채취된다. 그러나, 자가 골의 사용은 환자가 이식 시술에 사용될 자가 골을 복구하기 위한 추가 수술을 받을 것을 요구하기 때문에 환자를 증가된 통증과 불편감 및 증가된 감염 위험에 노출시킨다.
골 이식편은 동종이식편일 수 있다. 즉, 골 이식재는 일반적으로 골 은행으로부터 수득되는 사체 골로부터 유래한다. 동종이식편 골도 환자를 질환 및 이식 거부의 위험에 노출시킨다.
골 이식재는 합성일 수 있으며, 합성 골 이식재는 종종 골과 유사한 기계적 성질을 가진 하이드록시아파타이트 또는 다른 천연 생성 및 생체적합성 물질로 만들어진다. 대부분의 골 이식편은 천연 골이 수개월의 시간에 걸쳐 치유됨에 따라 재흡수되고 교체될 것으로 예상된다. 그러나, 합성 골 이식재는 자가이식재 및 동종이식재보다 더 낮은 골전도성 및/또는 골유도성을 가질 수 있다. 합성 물질은 기증자를 미생물 감염에 노출시킬 수도 있다. 따라서, 골 손상을 치유하기 위해 개선된 성질을 가진 합성 골 이식재에 대한 큰 의학적 필요성이 있다.
한 측면에서, 인산칼슘 퍼티, 및 경화제, 경화 속도 조절제, 산성화제, 철 부형제, 콜라겐 및 희석제 용액 중 적어도 하나를 포함하는 골 이식 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인산칼슘 퍼티는 2상 인산칼슘 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 입자는 하이드록시아파타이트 및 인산삼칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 입자는 약 20% 내지 60% 하이드록시아파타이트 및 약 40% 내지 80% 인산삼칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 입자는 상호연결된 마크로공극률 및 마이크로공극률을 가진다. 일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 입자는 구형 입자, 섬유 또는 불규칙적인 과립의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 인산칼슘 퍼티는 2상 인산칼슘 입자를 포함하고, 이때 2상 인산칼슘 입자는 하이드록시아파타이트 및 인산삼칼슘을 포함하고, 골 이식 조성물은 콜라겐 및 날록손(naloxone)을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 생체재흡수성 중합체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 혼합 후 1 내지 6 g/㎖의 밀도를 가진다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라, 튜브 또는 주사기를 통해 골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘은 80 N/m 미만이다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 활성제를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 활성제 또는 다른 작용제를 환자 내의 원하는 부위에 전달하도록 구성되고 배열된다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 활성제를 저장하고 전달하기 위한 저장소 및 마이크로채널의 네트워크를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 활성제를 저장하고 전달하기 위한 복수의 저장소, 마이크로튜불 및/또는 나노튜불을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 조절된 속도로 전달된다.
일부 실시양태에서, 활성제는 약학적으로 적합한 담체에 용해된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 적합한 담체에 용해된 활성제는 합성 골 이식편에 분무되거나 코팅된다.
일부 실시양태에서, 활성제는 오피오이드 성장 인자 수용체(OGFR) 길항제이다. 일부 실시양태에서, OGFR 길항제는 날록손, 날트렉손(naltrexone) 및 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, OGFR 길항제는 희석제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 경화제를 포함하고, 이때 경화제는 탄산나트륨(NaCO3) 또는 황산철(FeSO4)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 경화제를 포함하고, 이때 경화제는 황산칼슘 반수화물, 황산칼슘 이수화물, 황산칼슘 경석고, 인산일칼슘, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 인산사칼슘, 인산팔칼슘, 하이드록시아파타이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산스트론튬 및 인산수소나트륨으로 구성된 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경화제 대 인산칼슘 염 화합물의 중량비는 1:2(경화제:칼슘 염) 내지 3:4(경화제:칼슘 염)이다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 산성화제를 포함하며, 이때 산성화제는 아스코르브산, 구연산마그네슘, 구연산칼륨, 구연산나트륨, 구연산 일수화물 및 아세트산의 군으로부터의 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 산성화제는 골 이식 조성물에서 활성제의 생체이용률을 개선한다. 일부 실시양태에서, 산성화제는 골 형성을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 산성화제는 골 이식재의 점착성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 발색제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발색제는 활성화 가능한 발색제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발색제는 골 이식 조성물을 적색, 청색, 주황색, 녹색, 네온 녹색, 보라색, 갈색, 흑색, 회색 또는 전함 회색으로 착색한다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 항균제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항균제는 항생제 또는 항진균제의 군으로부터의 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항생제는 반카마이신(vancamycin), 겐타마이신(gentamicin), 토브라마이신(tobramycin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 암피실린(ampicillin), 메티실린(methicillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린(penicillin), 티카르실린(ticarcillin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 반코마이신(vancomycin), 세파졸린(cefazolin), 세페핌(cefepime), 세프트리악손(ceftriaxone), 클린다마이신(clindamycin), 아즈트레오남(aztreonam), 이미페넴(imipenem), 퀴누프리스틴/달포프리스틴(quinupristin/dalfopristin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 독시사이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 폴리마이신(polymycin) B, 테트라사이클린(tetracycline), 바이오마이신(biomycin), 클로로마이세틴(chloromycetin), 스트렙토마이신(streptomycin), 아작탐(azactam), 및 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항진균제는 폴리엔 항진균제, 이미다졸, 트리아졸, 알릴아민 및 에키노칸딘(echinocandin)의 군으로부터의 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 항균 효능 및/또는 항진균 효능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 치과용 수지가 아니다.
또 다른 측면에서, 골 결손의 복구를 필요로 하는 환자에서 골 결손을 복구하는 방법으로서, 본원에 개시된 골 이식 조성물을 골 결손에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 골 결손은 인간 질환 또는 상태에 의해 야기되고, 이때 골 이식 조성물은 인간 질환 또는 상태를 치료하는 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 결손은 인간 질환 또는 상태에 의해 야기되고, 이때 골 이식 조성물은 인간 질환 또는 상태를 치료하는 활성제를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 인간 질환 또는 상태는 척추골을 함께 융합시키기 위해 외과적 처치를 필요로 하는 여러 척수척추골 장애 중 하나이다. 일부 실시양태에서, 인간 질환 또는 상태는 여러 사지골 장애 중 하나이고, 이때 사지골은 골을 함께 융합시키거나 결손을 복구하기 위해 외과적 처치를 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 인간 질환 또는 상태는 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 결손이고, 이때 골 공극 또는 결손은 수술 또는 외상성 손상에 의해 생성되고, 골 이식 조성물은 골 공극 또는 결손을 채운다. 일부 실시양태에서, 골 결손은 대상체의 골 골격계의 공극 또는 간극을 포함하고, 이때 상기 공극 또는 간극은 골 골격 구조물의 안정성에 내재되지 않고, 골 이식 조성물은 상기 공극 또는 간극 내로 채워진다.
일부 실시양태에서, 외과적 처치는 요추 체간 융합(LIF) 시술을 포함한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 전방 LIF, 측면 LIF, 추공경유 LIF 및 후방 LIF를 포함한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 외과적 처치를 통해 골 결손을 생성함으로써, 관련 병리, 예컨대, 방사선촬영을 통해 확인된 대상체의 퇴행성 디스크 질환을 완화한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 대상체의 오스웨스트리 장애 지수(Oswestry Disability Index; ODI), 대상체의 신경학적 평가 또는 대상체의 방사선촬영에 의해 확인된 대상체의 관련 신경근 결함 또는 신체적 결함을 완화한다.
일부 실시양태에서, 인간 질환 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 골 결손은 암에 의해 야기된다. 특정 유형의 암은 피부암(예를 들어, 흑색종), 결합 조직암(예를 들어, 육종, 골육종, 골의 유잉 육종, 거대 세포 종양), 유방암, 두경부암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암종), 위암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 항문생식기암(예를 들어, 고환암), 신장암, 방광암, 결장암, 전립선암, 중추신경계(CNS) 암(예를 들어, 신경모세포종), 망막암, 혈액암(예를 들어, 다발성 골수종) 및 림프계 암(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종)을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 골 결손은 악성 종양, 또는 절제 시술을 통한 악성 종양의 외과적 제거에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 유방암 전이성 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 악성 유방암 전이성 종양과 같은 악성 종양 절제 후 마디간 동종이식편 및 플레이트 고정을 이용하여 대상체의 상완골의 골간단-골간을 재건하기 위해 개시된 골 이식 조성물을 사용한다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 골전도성을 가진다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 골유도성을 가진다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 골촉진성을 가진다.
도 1: MC3T3-E1 서브클론 4 마우스 두개관 유래 골전구체 세포를 회전타원체(마이크로매스)로서 배양하여 조골세포 골 세포가 되게 하였다. 배양물을 처리하지 않았거나(음성 대조군), 조골세포로의 분화를 유도하도록 화학적으로 처리하였거나(양성 대조군), 황산철(III) 부형제를 함유하는 골 이식재와 함께 배양하였다(황산철(III) 골 이식편). 배양물을 7일 동안 생장시킨 후 골 이식재 또는 화학적 유도 시약을 첨가하였다. 첨가 12일 후, 미네랄 침착을 위해 배양물을 알리자린 레드(alizarin red) 염료로 염색하였다(진한 염색)(도 1A). 황산철(III) 배양물은 어느 대조군보다 훨씬 더 많은 염색을 가졌다. 그 다음, 미네랄이 증가하였는지를 확인하기 위해 회전타원체에 함유된 미네랄의 양에 대해 배양물을 평가하였다(도 1B). 황산철(III) 골 이식편 배양물은 음성 대조군 배양물에 비해 회전타원체에서 훨씬 더 많은 미네랄을 가졌다(* = p<0.0001). 양성 대조군 배양물의 미네랄은 음성 대조군 배양물과 유의미하게 상이하지 않았다(ns = 유의미하지 않음).
골을 이식하고 골의 공극 또는 간극을 복구하고/하거나 채우는 조성물, 물질, 방법 및 키트가 본원에 기재되어 있다. 본 개시내용은 물질에 함유된 작용제의 개선된 물성과 개선된 생체이용률을 가진 골 이식 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 이식된 물질의 쉽고 편리한 검출을 가능하게 하는 발색제를 포함하는 골 이식 조성물도 제공한다. 항균 특징이 개선되어 있는 골 이식 조성물도 본원에 포함된다. 마지막으로, 본 개시내용은 골 형성을 자극하거나 골 파괴를 예방함으로써 골 성장을 촉진하는 것이 바람직하거나 필요한 질환 및 상태를 치료하는 치료 성질을 가진 활성제를 함유하는 골 이식 조성물을 제공한다.
I. 정의
하기 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다. 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 이용하여 본원에 기재된 방법을 수행할 수 있다.
문맥이 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 교환 가능하게 사용되고, 복수 형태도 포함하고 각각의 의미 내에 속하도록 의도된다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, "및/또는"은 나열된 항목들 중 하나 이상의 항목의 임의의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 대안("또는")으로 해석될 때 조합의 결여도 의미하고 포괄한다.
범위를 비롯한 모든 수치 표기, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도, 양 및 분자량은 적절한 경우 10%, 1% 또는 0.1%씩 변화되는((+) 또는 (-)) 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되지는 않지만, 모든 수치 표기 앞에 용어 "약"이 있을 수 있음을 이해해야 한다. 항상 명시적으로 언급되지는 않지만, 본원에 기재된 시약은 예시일 뿐이며, 이의 등가물은 당분야에 공지되어 있다는 것도 이해해야 한다.
용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하기 위한 것이다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때 "~로 본질적으로 구성된"은 조합에 임의의 본질적으로 중요한 다른 요소를 배제함을 의미할 것이다. 예를 들어, 본원에서 정의된 요소로 본질적으로 구성된 조성물은 청구된 발명의 기본 특성(들) 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 요소를 배제하지 않을 것이다. "~로 구성된"은 미량보다 더 많은 양의 언급된 다른 성분 및 실질적인 방법 단계를 배제함을 의미할 것이다. 이 전환 용어들 각각에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골 이식 조성물"은 골 결손을 복구하는 데 적합한 임의의 가단성 조성물을 의미한다. 골 이식 조성물은 "인산칼슘 퍼티"일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산칼슘 퍼티는 골 공극 충전제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성제"는 특정 적응증의 치료에 대해 USFDA와 같은 규제 관청에 의해 승인된 화학적 또는 생물학적 작용제를 포함하는 임의의 작용제를 의미한다.
조성물 또는 제제와 관련하여 용어 "활성제를 포함하지 않는다"는 본원에서 정의된 임의의 활성제를 포함하지 않는 조성물 또는 제제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체적합성"은 특정 적용에서 적절한 숙주 반응으로 수행하거나, 적어도 국소적으로 또는 전신적으로 숙주의 생물학적 시스템에 독성 또는 달리 유해한 영향을 미치지 않으면서 수행하는 (예를 들어, 조성물 또는 물질의) 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골전도성"은 (예를 들어, 물질 상에서의 그리고/또는 물질 내로의) 골 성장을 수동적으로 허용하는 (예를 들어, 조성물 또는 물질의) 능력을 지칭한다. 따라서, 골전도는 수동적인 과정으로서 특징져질 수 있다. 골전도성 물질 또는 조성물은 이미 필수적인 골이 있는 부위에서의 새로운 골 성장에만 기여할 것이다.
물질(예를 들어, 이식편 또는 임플란트)는 예를 들어, 물질 표면에서의 골 성장을 수동적으로 허용하도록 구성되기 때문에 골전도성을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 물질은 물질의 개구부(예를 들어, 기공) 내로의 골 성장을 수동적으로 허용하도록 구성되기 때문에 골전도성을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골유도성"은 골 형성을 유도하는 생물학적 반응을 능동적으로 자극하는 (예를 들어, 조성물 또는 물질의) 능력을 지칭한다. 따라서, 골유도는 능동적인 과정으로서 특징져질 수 있다. 골유도성 물질 또는 조성물은 드 노보(de novo) 골 성장을 유도하고 필수적인 골이 없는 부위에서의 새로운 골 성장에 기여할 수 있다.
골유도는 골전구체 세포, 예컨대, 이식편 또는 임플란트를 둘러싸거나 이에 인접한 체조직 내의 골전구체 세포의 형성 및/또는 자극을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골촉진성"은 골유도성 물질의 골유도성을 향상시킴으로써 골의 드 노보 형성을 촉진하는 (예를 들어, 조성물 또는 물질의) 능력을 지칭한다. 골촉진성 조성물 또는 물질은 골유도를 향상시키지만, 본질적으로 골유도성을 갖지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체활성"은 모의 체액(SBF)에 잠길 때 하이드록시아파타이트(HA) 표면층을 형성하는 (예를 들어, 조성물 또는 물질의) 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골자극성"은 조골세포의 증식 및 중간엽 줄기 세포의 분화를 향상시키거나 능동적으로 자극하는 (예를 들어, 조성물, 물질 또는 이의 추출물의) 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항균" 또는 "항미생물"은 USP <51>에 기재된 방법을 기반으로 미생물의 생장을 억제하는 (예를 들어, 조성물, 물질 또는 이의 추출물의) 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체분해성"은 생물학적 환경의 작용(살아 있는 유기체, 예를 들어, 환자의 신체의 작용을 포함함)에 의해, 및/또는 생리학적 pH 또는 온도의 변화에 대한 반응으로 시간이 지남에 따라 분해되고/되거나, 해체되고/되거나 소화되는 물질의 능력을 지칭한다. 인체 환경과 관련하여 생체분해성은 물질이 정상적인 생리학적 조건 하에 분해되고/되거나, 해체되고/되거나 소화됨을 암시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "재흡수성" 및 "생체재흡수성"은 일정 시간에 걸쳐 분해되고 생물학적 환경 내로 동화되는 물질의 능력을 지칭한다. 인체 환경과 관련하여 재흡수성 및 생체재흡수성은 물질이 일정 시간에 걸쳐 분해되고 정상적인 생리학적 조건 하에 신체 내로 동화됨을 암시한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "성형 가능한"은 무결성, 조성물의 균질성, 물리적 성질 및 성능 성질을 유지하면서, 손의 힘에 의해 압축되고 성형되고 조작될 수 있을 정도로 유연한 성질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 골 이식 조성물 또는 물질의 성분의 중량에 대한 언급, 예컨대, 어구 "중량 기준"은 골 이식 조성물의 또 다른 상이한 성분에 첨가되거나 혼합되기 전 적용 가능한 성분의 중량을 의미한다. 예를 들어, 중량은 성분을 골 이식 조성물로 더 가공하기 전에 측정된 성분의 초기 중량을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "비-부하 적용"은 복구될 공극 또는 간극이 골 또는 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 또는 또 다른 골 구조물의 공극 또는 간극의 복구를 위한 적용을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 "억제제"와 교환 가능하게 사용되며 표적의 활성, 기능, 효과 또는 발현을 차단하거나 억제하는 기질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 표적은 화합물, 단백질, 유전자, 세포 또는 작용제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "발현"은 살아있는 세포가 표적을 생성하는 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 억제제는 표적 유전자 또는 단백질의 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, 억제제는 또 다른 분자와 효소 또는 분자 펌프의 결합을 방해하는 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 억제제는 효소의 하향조절을 야기하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 억제제는 경쟁 또는 비-경쟁 억제제일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "투여하는"은 실제로 투여하는 것뿐만 아니라 투여를 위해 처방하는 것도 포함하고, 치료받는 대상체 또는 또 다른 사람에 의한 물리적 투여를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체", "환자" 또는 "개체"는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 지칭하고, 이 용어들은 본원에서 교환 가능하게 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 포유동물, 특히 인간, 개 및 고양이를 포함한다. "~을 필요로 하는"과 함께 사용될 때, 용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 특정된 증상 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "용량" 또는 "양"과 관련하여 어구 "치료 유효" 또는 "유효"는 화합물 또는 화합물들 투여의 목적인 특정 약리학적 효과를 제공하는 용량 또는 양을 의미한다. 치료 유효량은 당분야에서 기술을 가진 자에 의해 치료 유효량인 것으로 간주되더라도, 주어진 대상체에서 의도된 효과를 달성하는 데 항상 효과적이지는 않을 것이라는 점이 강조된다. 단지 편의를 위해, 예시적인 용량이 본원에 제공된다. 당분야에서 숙련된 자는 특정된 증상 또는 장애를 앓고 있는 특정 대상체를 치료하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라 이러한 양을 조절할 수 있다. 치료 유효량은 투여 경로 및 제형에 따라 달라질 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 골 결손을 야기하거나 골 골손과 관련된 상태의 치료를 커버한다. 예를 들어, 암. 인간 또는 수의학 환자와 같은 대상체에서 이러한 치료는 (i) 암을 억제하는 것, 즉 암의 발생을 저지하는 것; (ii) 암 또는 장애를 완화하는 것, 즉 암의 퇴행을 야기하는 것; (iii) 암의 진행을 늦추는 것; 및/또는 (iv) 암의 하나 이상의 증상의 진행을 억제하거나, 완화하거나 늦추는 것을 포함한다. 예를 들어, 암의 치료는 암 또는 암에 의해 야기된 상태의 제거, 종양의 관해, 암의 억제, 또는 종양의 적어도 하나의 증상의 감소 또는 제거를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 골 결손을 야기하거나 골 결손과 관련된 상태의 다른 예는 예를 들어, 진성 당뇨병, 골다공증, 루푸스, 류마티스 관절염, 갑상선기능항진증, 셀리악병, 천식 및 다발성 경화증을 포함한다. 상기 상태들 중 임의의 상태를 치료하는 활성제는 숙련된 당업자에게 잘 알려져 있으며 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 골격의 생체역학적 불안정성, 노화와 관련된 퇴행성 상태 또는 외상으로 인한 골 결손을 야기하거나 이와 관련된 상태의 외과적 처치를 통한 치료도 커버할 수 있다. 환자는 인간 또는 수의학 환자일 수 있다. 예를 들어, 퇴행성 디스크 질환으로 인한 척추 융합. 인간과 같은 대상체에서 이러한 치료는 퇴행성 추간판을 제거하는 것, 추간 스페이서 또는 '케이지'를 치료 분절에서 두 척추 분절 사이에 배치하는 것, 골 이식재를 상기 스페이서/케이지에 배치하는 것, 및 그 후 척추를 기계적으로 안정화시키기 위해 금속 막대와 나사를 배치하는 것을 포함한다. 몇 달 후, 척추 분절의 골이 융합되어, 기계적으로 안정한 척추 분절을 생성한다. 다른 상태는 골절, 절골술, 관절성형술, 재건 시술, 구강 확대술(즉, 능선 확대술, 상악동 거상술 또는 소켓 복구를 포함하는 임의의 치과용 복구) 및 결손(예를 들어, 공극 충전제) 복구를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 결손은 대상체의 골 골격계의 공극 또는 간극을 포함하고, 이때 상기 공극 또는 간극은 골 골격 구조물의 안정성에 내재되지 않는다. 대상체의 골 골격계의 공극 또는 간극은 골 이식 조성물을 상기 공극 또는 간극 내로 부드럽게 채움으로써 치료될 수 있다.
상태는 사지골 장애일 수도 있고, 이때 사지골은 골을 함께 융합시키거나 결손을 복구하기 위해 외과적 처치를 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 인간 질환 또는 상태는 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 결손이고, 이때 골 공극 또는 결손은 수술 또는 외상성 손상에 의해 생성되고, 골 이식 조성물은 골 공극 또는 결손을 채운다. 일부 실시양태에서, 인간 질환 또는 상태는 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 결손이고, 이때 골 공극 또는 결손은 수술 또는 외상성 손상에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 외과적 처치는 요추 체간 융합(LIF) 시술을 포함한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 전방 LIF, 측면 LIF, 추공경유 LIF 및 후방 LIF를 포함한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 외과적 처치를 통해 골 결손을 생성함으로써, 관련 병리, 예컨대, 방사선촬영을 통해 확인된 대상체의 퇴행성 디스크 질환을 완화한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 대상체의 오스웨스트리 장애 지수(ODI), 대상체의 신경학적 평가 또는 대상체의 방사선촬영에 의해 확인된 대상체의 관련 신경근 결함 또는 신체적 결함을 완화한다.
용어 "유사체"는 하나 이상의 개별 원자 또는 작용기가 상이한 원자 또는 상이한 작용기로 교체되어, 일반적으로 유사한 성질을 가진 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 일부 측면에서, 유사체는 또 다른 구조와 유사하지만 1개 또는 2개의 성분이 상이한 구조를 지칭한다.
용어 "유도체"는 또 다른 분자 또는 원자를 출발 화합물에 부착함으로써 유사한 출발 화합물로부터 형성된 화합물을 지칭한다. 또한, 본 발명에 따른 유도체는 하나 이상의 원자 또는 분자의 첨가를 통해 또는 2개 이상의 전구체 화합물의 조합을 통해 전구체 화합물로부터 형성된 하나 이상의 화합물을 포함한다.
II. 인산칼슘 골 이식 조성물
한 실시양태에 따른 골 이식 조성물 또는 물질은 표적 복구 부위에서 골의 복구 또는 재생을 촉진한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 골전도성, 골유도성, 생체활성, 골자극성, 항균성 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 표적 복구 부위는 예를 들어, 환자 신체의 골 또는 다른 골 구조물의 공극, 간극 또는 다른 결손일 수 있다. 예를 들어, 아래에 더 자세히 설명된 바와 같이, 골 이식 조성물은 척추, 골반, 사지, 두개골, 또는 환자 신체의 또 다른 골 또는 골 구조물의 표적 복구 부위에서 골 성장을 촉진한다. 골 이식 조성물은 표적 복구 부위에 이식될 수 있거나, 압출될 수 있거나, 성형될 수 있거나 다른 방식으로 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 비-부하 적용에서 표적 복구 부위에 이식될 수 있거나, 압출될 수 있거나, 성형될 수 있거나 배치될 수 있다. 다른 실시양태에서, 골 이식 조성물은 부하 적용에서 적절한 정형외과 '하드웨어'(즉, 나사, 플레이트, 막대, 케이지/스페이서, 보철물, 고관절 임플란트, 무릎 임플란트, 비구 임플란트 등)와 함께 표적 복구 부위에 이식될 수 있거나, 압출될 수 있거나, 성형될 수 있거나 배치될 수 있다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 인산칼슘 조성물이다.
일부 실시양태에서, 인산칼슘은 하이드록시아파타이트(Ca5(OH)(PO4)3), 베타-인산삼칼슘(베타-Ca3(PO4)2), 이염기성 인산칼슘(CaHPO4) 또는 삼염기성 인산칼슘(Ca5(OH)(PO4)3), 인산일칼슘 일수화물(Ca(H2PO4)2·H2O), 인산이칼슘 이수화물(CaHPO4·2H2O), 인산팔칼슘(Ca8H2(PO4)6·5H2O), 인산일칼슘(Ca(H2PO4)2), 알파-인산삼칼슘(알파-Ca3(PO4)2), 소결된 하이드록시아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2), 옥시아파타이트(Ca10(PO4)6O) 또는 인산사칼슘(Ca4(PO4)2O)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하이드록시아파타이트는 화학식 Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x를 가진 침전된 하이드록시아파타이트 물질이고, 이때 'x'는 0과 2 사이에서 변할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인산삼칼슘은 화학식 Ca3(PO4)2·nH2O를 가진 침전된 비결정질 인산칼슘이고, 이때 'n'은 3 내지 4.5이고 H2O 함량은 15% 내지 20%이다.
일부 실시양태에서, 하이드록시아파타이트 물질의 개별 알갱이(또는 입자)의 크기는 1 nm 내지 5 mm이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 하이드록시아파타이트의 입자 크기는 다음 크기로부터 선택될 것이다: 10 마이크론, 75 마이크론, 86.4 마이크론, 125 마이크론, 147 마이크론, 212 마이크론, 368 마이크론 또는 740 마이크론. 이 실시양태에서, 입자 크기는 최대 크기를 나타내는 것으로 이해될 것이고 물질의 잠재적으로 더 작은 입자가 있는 범위가 존재할 것이다.
일부 실시양태에서, 베타-인산삼칼슘 물질의 개별 알갱이(또는 입자)의 크기는 1 nm 내지 5 mm이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 베타-삼인산칼슘의 입자 크기는 다음 크기로부터 선택될 것이다: 100 마이크론, 125 마이크론, 212 마이크론, 304 마이크론, 645 마이크론, 500 마이크론, 또는 1000 마이크론. 이러한 실시양태에서, 입자 크기는 최대 크기를 나타내는 것으로 이해될 것이고 물질의 잠재적으로 더 작은 입자가 있는 범위가 존재할 것이다.
일부 실시양태에서, 인산삼칼슘은 베타-인산삼칼슘과 알파-인산삼칼슘의 혼합물일 것이다.
일부 실시양태에서, 인산칼슘 염은 무수, 일수화물, 이수화물 또는 임의의 xH2O 수화물 동형체(isoform)일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 골 이식재의 바람직한 제제에 함유된 인산칼슘 염은 소결된 하이드록시아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2), 베타-삼인산칼슘(베타-Ca3(PO4)2), 이염기성 인산칼슘(CaHPO4) 및 삼염기성 인산칼슘(Ca5(OH)(PO4)3)이다.
III. 경화제
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 경화제를 포함한다. 경화제는 골 이식 조성물의 경화 정도를 개선한다.
일부 실시양태에서, 경화제는 탄산나트륨(Na2CO3)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 경화제는 황산칼슘 경석고(CaSO4), 황산칼슘 반수화물(CaSO4·0.5H2O), 황산칼슘 이수화물(CaSO4·2H2O), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산마그네슘(MgCO3), 탄산스트론튬(SrCO3) 및 생체유리일 수도 있다.
일부 실시양태에서, 경화제 염은 무수, 일수화물, 이수화물, 또는 임의의 xH2O 수화물 동형체일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 골 이식재의 바람직한 제제에 함유된 경화제는 탄산나트륨(Na2CO3)이다.
IV. 경화 속도 조절제
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 경화제를 포함한다. 경화제는 골 이식 조성물의 경화 속도를 개선한다.
일부 실시양태에서, 경화제는 산화칼슘(CaO), 산화마그네슘(MgO), 이염기성 인산나트륨(Na2HPO4), 사염기성 피로인산나트륨(Na4P2O7), 오르토인산나트륨(Na3PO4) 또는 일염기성 인산나트륨(NaH2PO4)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인산나트륨 염은 무수, 일수화물, 이수화물 또는 임의의 xH2O 수화물 동형체를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 경화 속도 조절제는 산화칼슘(CaO), 산화마그네슘(MgO) 및 이염기성 인산나트륨(Na2HPO4)을 포함한다.
V. 산성화제
본 발명자들의 발견은 산성화제를 골 이식 조성물에 첨가하는 것이 소분자의 개선된 물질 성질, 용해 및 생체이용률을 제공하고 골 형성을 촉진하고 취급 성질을 개선한다는 것이다. 산성화제는 양성자(수소 이온 H+; 브뢴스테드-로우리(Brønsted-Lowry) 산으로서 알려짐)를 공여할 수 있거나 대안적으로 전자쌍(루이스 산으로서 알려짐)과 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 작용제, 분자 또는 이온으로서 정의된다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 산성화제를 포함하고, 이때 산성화제는 L-아스코르브산(C6H8O6), 아스코르베이트 2-포스페이트 세스퀴마그네슘 염 수화물(C12H12O10(PO4)2Mg3·xH2O), 구연산나트륨 이수화물(Na3C6H5O7·2H2O), 구연산마그네슘(MgC6H6O7), 구연산칼륨 일수화물(K3C6H5O7·H2O), 구연산 일수화물(C6H8O7·H2O) 및 아세트산(C2H4O2)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 산성화제는 무수, 일수화물, 이수화물 또는 임의의 xH2O 수화물 동형체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 산성화제는 골 이식재의 성분이고, 용액에서 형성되는 다원자성 음이온을 생성하고 용액 상태일 때 화학 종을 산으로서 정의하는 관례에 따르는 염 또는 에스테르 화학 종이다.
바람직한 실시양태에서, 산성화제는 L-아스코르브산(C6H8O6), 구연산 일수화물(C6H8O7·H2O) 및 아세트산(C2H4O2) 중 하나 이상을 포함한다.
VI. 철 부형제
본 발명자들의 발견은 철 염, 산화철, 철 화합물, 철 합금 및 원소 철의 형태로 철 부형제를 골 이식 조성물에 첨가하는 것이 하기 사항을 가능하게 한다는 것이다: 1) 발색제로서, 철 부형제는 인접 골을 기준으로 퍼티가 위치할 장소의 용이한 검출을 제공한다. 또한, 발색제로서 철 부형제는 골 이식 조성물의 액체 전구체와 고체 전구체를 혼합할 때 색상의 균일성을 평가하는 것을 기반으로 적절한 혼합을 시각화할 수 있게 한다. 2) 철 부형제는 경화 속도를 조절하는 작용제 및 경화에 기여하는 작용제로서 작용함으로써 골 이식재의 물성을 조절한다. 3) 철 부형제는 X-방사선촬영 영상화(X-방사선사진 및 컴퓨터 단층촬영) 동안 조영제로서 작용한다. 4) 철 부형제는 골형성에 기여한다.
일부 실시양태에서, 발색제는 철 부형제이기도 한 발색체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "발색체"는 용매에 용해될 때 색상도 변하는 철 부형제인 임의의 화학 종이다.
일부 실시양태에서, 발색제는 활성화 가능한 발색제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 발색제는 골 이식 조성물을 적색, 주황색, 갈색, 흑색 또는 회색으로 착색한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 발색제는 골 이식 조성물을 주황색, 적색, 갈색 또는 회색으로 착색한다.
일부 실시양태에서, 철 부형제는 황산철(III) 수화물(Fe2(SO4)3), 염화철(III)(FeCl3), 구연산철(III)(FeC6H5O7), 산화철(III)(Fe2O3), 수산화철(III) 산화물(Fe(OH)O), 인산철(III)(FePO4), 구연산철(III)암모늄(C6H8O7·xFe3+·yNH3), 원소 철 입자(Fe), 불화철(III)(FeF3), 황산철(II) 칠수화물(FeSO4·7H2O), 황산철(II)암모늄 육수화물(Fe(NH4)2(SO4)2·6H2O), 염화철(II)(FeCl2), 이황화철(II)(FeS2), 황산철(II) 칠수화물(FeSO4·7H2O) 및 젖산철(II) 수화물(Fe(CH3CH(OH)COO)2·xH2O), L-아스코르브산철(II)(FeC12H14O12) 및 불화철(II)(FeF2)이다.
바람직한 실시양태에서, 철 부형제는 황산철(III) 수화물(Fe2(SO4)3)이다.
VII. 콜라겐
본 발명자들의 발견은 콜라겐 분말 및 액체 콜라겐 제제를 사용하여 골 이식재를 생성할 수 있다는 것이다. I형 콜라겐은 골 이식편의 성분으로서 일반적으로 사용되는 백색 흡습성 물질이다.
콜라겐 분말은 콜라겐 중합체가 화학적으로 또는 효소에 의해 절단되어 있거나 특정 크기 또는 크기 범위의 콜라겐 단편을 생성하는 임의의 통상적인 수단을 통해 절단되어 있는 콜라겐 물질의 제제이다. 이 제제에서, 콜라겐은 역투석을 통해 생성된 1 nm 내지 100 마이크론일 수 있다. 또 다른 제제에서, 콜라겐은 효소에 의해 절단되어 100 마이크론 내지 300 마이크론의 단편을 생성할 수 있다. 또 다른 제제에서, 콜라겐은 기계적으로 분쇄되거나 제분된 후 필터를 통과하여 200 마이크론 내지 5 mm의 단편을 생성할 수 있다. 또 다른 실시양태서, 콜라겐은 25 마이크론 내지 750 마이크론의 입자 크기를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 콜라겐은 1 마이크론 내지 1.5 mm의 입자 크기를 가진다. 또 다른 제제에서, 콜라겐은 저온에서 분쇄되거나 제분되어(저온분쇄) 1 마이크론 내지 5 mm의 단편을 생성한다.
액상 콜라겐은 용액에 용해된 콜라겐의 가용성 분획을 함유하는 콜라겐 제제이다. 이 제제에서, 콜라겐은 산 용액에 침지되고/되거나, 섭씨 100도 내지 섭씨 300도에서 가열되고/되거나, 가압 환경에서 가열되고/되거나, 여과되어 특정 크기의 단편을 생성한다. 또 다른 제제에서, 액체 콜라겐은 로터 스테이터(rotor stator)를 이용하여 용액에 현탁된 콜라겐을 분쇄하거나 제분하여 1 마이크론 내지 1 mm의 콜라겐 단편을 생성함으로써 생성된다.
바람직한 제제에서, 콜라겐은 제분되어 다음 크기의 단편들 중 하나를 가진 분말을 생성한다: 10 마이크론, 15 마이크론, 20 마이크론, 25 마이크론, 30 마이크론, 35 마이크론, 40 마이크론, 50 마이크론, 55 마이크론, 60 마이크론, 65 마이크론, 70 마이크론, 75 마이크론, 80 마이크론, 85 마이크론, 90 마이크론, 95 마이크론, 100 마이크론, 150 마이크론, 200 마이크론, 250 마이크론, 300 마이크론, 350 마이크론, 400 마이크론, 450 마이크론, 500 마이크론, 750 마이크론 또는 1000 마이크론 단편. 또 다른 제제에서, 콜라겐 분말은 상기 크기로부터의 단편 크기 범위로 구성된다.
VIII. 항균제
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항균제"는 미생물을 죽이거나 그의 생장을 정지시키는 작용제를 지칭한다. 항생제는 세균을 죽이는 항균제이고, 항진균제는 진균을 죽이는 작용제이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 항균제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항균제는 항생제 또는 항진균제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항생제는 반카마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 카나마이신, 네오마이신, 암피실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 티카르실린, 시프로플록사신, 반코마이신, 세파졸린, 세페핌, 세프트리악손, 클린다마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 클로람페니콜, 독시사이클린, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 폴리마이신 B, 테트라사이클린, 바이오마이신, 클로로마이세틴, 스트렙토마이신, 아작탐, 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항진균제는 폴리엔 항진균제, 이미다졸, 트리아졸, 알릴아민 또는 에키노칸딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리엔 항진균제는 암포테리신(amphotericin) B, 칸디시딘(candicidin), 필리핀(filipin), 하마이신(hamycin), 나타마이신(natamycin), 니스타틴(nystatin), 리모시딘(rimocidin), 이미다졸, 트리아졸 및 티아졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이미다졸은 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 이소코나졸(isoconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 룰리코나졸(luliconazole), 미코나졸(miconazole), 오모코나졸(omoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 술코나졸(sulconazole), 티오코나졸(tioconazole) 및 트리아졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리아졸은 알바코나졸(albaconazole), 에피나코나졸(efinaconazole), 에폭시코나졸(epoxiconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 포사코나졸(posaconazole), 프로피코나졸(propiconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 테르코나졸(terconazole) 및 보리코나졸(voriconazole)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알릴아민은 아모롤핀(amorolfin), 부테나핀(butenafine), 나프티핀(naftifine) 및 테르비나핀(terbinafine)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에키노칸딘은 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin) 및 미카펀진(micafungin)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 항균 효능 또는 항진균 효능을 나타낸다.
IX. 희석제 용액
희석제 용액은 골 이식 복합재의 분말 또는 건조 슬러리 성분을 가용성으로 만들 수 있는 물 및 다른 부형제로 구성된 수성 매질이다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 가단성 성형 가능한 퍼티를 생성하기 위해 골 이식재의 다른 성분에 첨가되는 희석제 또는 용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 희석제는 식염수 또는 물이다.
바람직한 실시양태에서, 희석제는 여러 의학적 및 과학적 응용분야에서 일반적으로 사용되는 0.9% 식염수 용액이다.
또 다른 바람직한 실시양태서, 희석제는 산성화제를 함유하는 0.9% 식염수 용액이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 희석제는 아세트산을 함유하는 0.9% 식염수 용액이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 희석제는 아세트산, 및 구연산 분자, 예컨대, 구연산 일수화물 또는 구연산마그네슘, 구연산칼륨 또는 구연산나트륨 이수화물을 함유하는 임의의 산성화제를 함유하는 0.9% 식염수 용액이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 희석제는 산성화제 및 액체 콜라겐 제제를 함유하는 0.9% 식염수 용액이다.
X. 골 이식 조성물의 제조
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "블렌딩"은 비-수성 물질을 함께 조합하거나 넣어 분말인 하나의 물질 또는 덩어리, 또는 본원에서 "분말 건조 슬러리"로서 지칭되는 건조 슬러리를 형성하는 물리적 공정을 지칭한다. 골 이식 복합재를 제조하는 부분은 하기 성분들을 단일 분말 건조 슬러리 복합재로 블렌딩할 것을 필요로 한다: 경화제, 철 부형제, 경화 속도 조절제, 산성화제 및 분말화된 콜라겐과 함께 인산칼슘.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "혼합"은 분말 건조 슬러리를 희석제 용액과 조합하여 페이스트, 퍼티 또는 다른 비결정질 고체를 형성하는 물리적 공정을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 0.1 ㎖ 내지 15 ㎖의 희석제가 0.1 그램 내지 20 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 0.5 ㎖의 희석제가 0.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 0.765 ㎖의 희석제가 1 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 1 ㎖의 희석제가 1 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 1.5 ㎖의 희석제가 1.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 2 ㎖의 희석제가 2 그램의 분말-건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 2.5 ㎖의 희석제가 2.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 3 ㎖의 희석제가 3 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 3.5 ㎖의 희석제가 3.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 4 ㎖의 희석제가 4 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 4.5 ㎖의 희석제가 4.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 5 ㎖의 희석제가 5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 5.5 ㎖의 희석제가 5.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 6 ㎖의 희석제가 6 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 6.5 ㎖의 희석제가 6.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 7 ㎖의 희석제가 7 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 7.5 ㎖의 희석제가 7.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 8 ㎖의 희석제가 8 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 8.5 ㎖의 희석제가 8.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 9 ㎖의 희석제가 9 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 9.5 ㎖의 희석제가 9.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 10 ㎖의 희석제가 10 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다. 일부 실시양태에서, 10.5 ㎖의 희석제가 10.5 그램의 분말 건조 슬러리에 첨가될 것이다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 혼합 후 1.6 g/㎖, 1.65 g/㎖, 1.7 g/㎖, 1.75 g/㎖, 1.76 g/㎖, 1.77 g/㎖, 1.78 g/㎖, 1.79 g/㎖, 1.8 g/㎖, 1.85 g/㎖, 1.9 g/㎖, 또는 1 g/㎖ 내지 6 g/㎖의 밀도를 가진다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 혼합 후 2 내지 6 g/㎖의 밀도를 가진다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 혼합 후 2 내지 5 g/㎖의 밀도를 가진다. 일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 혼합 후 3.33 내지 4.2 g/㎖의 밀도를 가진다.
일부 실시양태에서, 캐뉼러, 튜브 또는 주사기를 통해 골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘은 100 N/m 미만이다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라, 튜브 또는 주사기를 통해 골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘은 90 N/m 미만이다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라, 튜브 또는 주사기를 통해 골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘은 80 N/m 미만이다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라, 튜브 또는 주사기를 통해 골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘은 70 N/m 미만이다. 일부 실시양태에서, 캐뉼러, 튜브 또는 주사기를 통해 골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘은 60 N/m 미만이다.
XI. 활성제의 전달
A. 소분자 활성제
본 발명자들의 발견은 소분자 활성제를 보다 효율적으로 용해시키고 격리하고 전달하도록 골 이식재를 설계할 수 있다는 것이다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 소분자 활성제를 포함한다. 소분자 활성제는 일부 세포 기능에 영향을 미치고 골 이식 복합재에 함유되거나 격리되는 화학 종이다.
소분자 활성제는 단백질로부터 유래한 화학 종, 합성 유래 화학물질, 또는 식물 또는 동물 공급원으로부터 유래한 화학물질이다. 상기 화학 종은 골 이식 복합재에 혼입되기 전에 화학적으로 변경될 수 있거나, 상기 화학 종은 골 이식 복합재에 혼입되기 전에 그의 천연 상태로 존재할 수 있다.
골 이식편의 희석제 용액 성분의 화학적 성질, 예컨대, pH 및 오스몰농도는 희석제 용액에서의 소분자 활성제의 용해도가 골 이식 조성물의 분말화된 또는 건조 슬러리 성분과 혼합되기 전에 증가되도록 설계될 수 있다.
골 이식편의 분말 건조 슬러리 성분의 화학적 성질은 분말 건조 슬러리 성분이 희석제와 혼합될 때 소분자 활성제가 덜 용해되고 물질에 격리되도록 설계될 수 있다. 또한, 이 성질을 이용하여 소분자 활성제의 용출 및 생체이용률을 조절할 수 있다.
일부 실시양태에서, 소분자 활성제는 희석제 용액의 성분일 수 있다.
일부 실시양태에서, 소분자 활성제는 분말 건조 슬러리 성분의 성분일 수 있다.
일부 실시양태에서, 소분자 활성제는 희석제에 첨가되는, 액체 형태 또는 동결건조된 고체로서 별도의 제제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 소분자 활성제는 분말 건조 슬러리 성분에 첨가되는, 액체 또는 동결건조된 고체로서 별도의 제제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 소분자는 오피오이드 성장 인자 길항제이다.
B. 추가 생물학적 유래 활성제
본 발명자들은 골 이식재가 생물학적 유래 활성제를 보다 효율적으로 용해시키고 격리하고 전달하도록 설계될 수 있음을 발견하였다.
일부 실시양태에서, 골 이식 조성물은 생물학적 유래 활성제를 포함한다. 생물학적 유래 활성제는 일부 세포 기능에 영향을 미치고 골 이식 복합재에 함유되거나 격리되는 생물학적 종이다.
생물학적 유래 활성제는 단백질로부터 유래한 화학 종, 합성 유래 화학물질, 또는 식물 또는 동물 공급원으로부터 유래한 화학 종이다. 생물학적 유래 종은 골 이식 복합재에 혼입되기 전에 화학적으로 변경될 수 있거나, 생물학적 유래 종은 골 이식 복합재에 혼입되기 전에 그의 천연 상태로 존재할 수 있다.
골 이식편의 희석제 용액 성분의 화학적 성질, 예컨대, pH 및 오스몰농도는 희석제 용액에서의 생물학적 유래 활성제의 용해도가 골 이식 조성물의 분말화된 또는 건조 슬러리 성분과 혼합되기 전에 증가되도록 설계될 수 있다.
골 이식편의 분말 건조 슬러리 성분의 화학적 성질은 분말 건조 슬러리 성분이 희석제와 혼합될 때 생물학적 유래 활성제가 덜 용해되게 되고 물질에 격리되게 되도록 설계될 수 있다. 또한, 이 성질을 이용하여 생물학적 유래 활성제의 용출 및 생체이용률을 조절할 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 유래 활성제는 희석제 용액의 성분일 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 유래 활성제는 분말 건조 슬러리 성분의 성분일 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 유래 활성제는 희석제에 첨가되는, 액체 형태 또는 동결건조된 고체로서 별도의 제제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 유래 활성제는 분말 건조 슬러리 성분에 첨가되는, 액체 또는 동결건조된 고체로서 별도의 제제일 수 있다.
추가 생물학적 유래 활성제는 골 형태형성 단백질(즉, BMP2, BMP4, BMP7), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 단백질(즉, PDGF-알파 또는 PDGF-베타), 형질전환 성장 인자(TGF) 베타 단백질, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 단백질, 사이클로파민(cyclopamine), 푸르모르파민(purmorphamine), 레스베라트롤(resveratrol), 네트린(netrin) 단백질(즉, 네트린-1 또는 네트린-4), 슬릿(slit) 단백질(즉, 슬릿-1, 슬릿-2, 슬릿-3), 반발 유도 분자(RGM) 단백질 또는 WNT-단백질(즉, WNT1, WNT5, WNT10, WNT11)일 수 있다.
C. 오피오이드 성장 인자 수용체(OGFR) 길항제
"OGFR 길항제"는 적어도 하나의 OGFR 매개 생물학적 활성을 저해하거나, 억제하거나 중단시키는 임의의 소분자 활성제를 의미한다.
일부 실시양태에서, OGFR 길항제는 OGFR 결합 길항제, 즉 met5-리간드(OGF)와 OGFR의 상호작용 또는 결합을 방해하거나, 차단하거나 방지하는 분자이다.
OGFR 결합 길항제는 두 가지 방식으로 작용할 수 있다: 첫째, OGFR 길항제는 핵막의 표면에서 OGFR에 결합하기 위해 met5-리간드와 경쟁함으로써, met5-리간드와 OGFR의 결합에 의해 유도될 다운스트림 신호전달을 유발하지 않으면서 met5-리간드와 OGFR의 결합을 방해할 수 있거나, 차단할 수 있거나 방지할 수 있다. 대안적으로, OGFR 결합 길항제는 met5-리간드와 OGFR의 결합을 실질적으로 방해하거나, 차단하거나 방지하기에 충분한 친화성 및 특이성으로 PENK 또는 met5-리간드에 결합하거나 이를 격리함으로써, 적어도 하나의 OGFR 매개 생물학적 활성을 저해할 수 있거나, 억제할 수 있거나 중단시킬 수 있다. 일반적으로 말하면, OGFR 결합 길항제는 대분자(예를 들어, 항체) 또는 소분자(예를 들어, 분자량이 15 kD, 12 kD, 10 kD 또는 심지어 8 kD 미만인 화합물)일 수 있으며, 폴리펩티드, 핵산 또는 합성 소분자 화합물일 수 있다. OGFR 결합 길항제는 당분야에서 기술을 가진 자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 시험관내 어세이에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, OGFR 길항제는 미국 특허 제5,882,944호, 미국 특허 제6,007,986호 또는 미국 특허 제6,270,979호에 기재된 방법을 이용함으로써 확인될 수 있다.
한 실시양태에서, OGFR 결합 길항제는 날록손 또는 이의 기능적 유도체, 날트렉손 또는 이의 기능적 유도체, 또는 이들의 조합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "기능적 유도체"는 기원 분자와 구조적 및 기능적으로 유사한 유도체 또는 유사체를 지칭한다(예를 들어, OGFR 길항제로서 날트렉손 또는 날록손의 기능을 유지한다). 날록손 및 날트렉손 유사체는 표준 합성 절차, 예컨대, 문헌[March J., Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed. (1985)]에 기재된 합성 절차의 이용을 통해 합성될 수 있다. 날트렉손 및 날록손 기능적 유도체의 예는 염 형태, 예를 들어, 날록손 염산염 이수화물 또는 날트렉손 염산염을 포함한다. 본 방법에서 사용되기에 적합한 날트렉손 및 날록손 기능적 유도체의 추가 예는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2007/0197573 A1호 및 미국 특허 제6,713,488호에 개시된 날트렉손 및 날록손 유사체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 날록손, 날트렉손, 날로르핀(nalorphine), 날록소나진(naloxonazine), 레발로르판(levallorphan), 날메펜(nalmefene), 사이프로다임(cyprodime), 사이클로르판(cyclorphan), 사이클라조신(cyclazocine), 옥실로르판(oxilorphan), LY113878, MR2266, 디프레노르핀(diprenorphine), WIN 44,441-3, 날틴돌(naltindole) 또는 노르비날토르피민(norbinaltorphimine)을 포함하는 OGFR 결합 길항제는 옥시모르폰(oxymorphone)으로부터 유래하고 OGFR에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, LY99335, LY25506, LY117413 또는 LY255582를 포함하는 OGFR 결합 길항제는 트랜스-3,4-디메틸-4-페닐피페리딘으로부터 유래하고 OGFR에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, OGFR 결합 길항제는 met5-엔케팔린(enkephalin) 또는 류-엔케팔린(leu-enkephalin) 펩티드로부터 유래하고, OGFR에 결합하고, OGFR을 표적화하는 수단으로서 최소한 하기 아미노산 서열을 포함한다: met5-엔케팔린으로부터 유래한 OGFR 결합 길항제의 경우 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(서열번호 1) 또는 류-엔케팔린으로부터 유래한 OGFR 결합 길항제의 경우 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu(서열번호 2).
또 다른 실시양태에서, OGFR 결합 길항제는 펩티드 길항제 101174864(N,N-디알릴-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH, 서열번호 3; Aib = 아미노이소부티르산) 또는 소마토스타틴(somatostatin) 유사체 CTP(D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH.sub.2, 서열번호 4)로부터 유래한다.
다른 실시양태에서, OGFR 결합 길항제 대신에 OGFR 길항제는 OGFR 내에서 발견되는 핵 국소화 서열을 파괴하는 분자이다: 251QSALDYFMFAVRCRHQRRQLVHFAWEHFRPRCKFVWGPQDKLRRFKPSSL(서열번호 5).
다른 실시양태에서, 본 방법에서 사용되는 OGFR 길항제는 OGFR 유전자에 대해 유도되고 OGFR 유전자 발현을 파괴하는 데 효과적인 작은 헤어핀(sh)-RNA 또는 작은 간섭(si)-RNA이다.
본원에 기재된 OGFR 길항제는 개별적으로 투여될 수 있거나 조합되어 투여될 수 있다. 적합한 조합물은 예를 들어, 날록손과 날트렉손; 또 다른 OGFR 결합 길항제 또는 또 다른 OGFR 길항제와 조합된 날록손 및/또는 날트렉손을 포함한다.
D. 국소 투여를 위한 전달 시스템 및 담체
본 개시내용의 한 측면에서, 골 이식 복합재는 활성제를 함유하는 적절한 희석제를 분말 건조 슬러리와 혼합함으로써 생성된 후, 골 형성을 자극하기 위해 골 이식재가 통상적으로 배치되는 골 손상 또는 외과적 처치 부위에 직접적 및 국소적으로 투여된다.
본 발명자들의 발견은 희석제 성분 및 분말 건조 슬러리 성분의 특정 제제를 달성하여, 날록손, 날트렉손, 날록손과 날트렉손의 조합물 또는 이들의 염과 화학적 성질을 공유하는 OGFR 길항제의 용출, 격리 및 생체이용률을 최적할 수 있다는 것이다.
일부 실시양태에서, OGFR 길항제는 골 이식 복합재에서의 농도가 입방 센티미터당 약 1 나노몰(nM)(1 nM/cc) 내지 입방 센티미터당 약 100 mM(100 mm/cc)이 되도록 골 이식 복합재에 혼입된다. 일부 실시양태에서, 상기 농도는 1 mM/cc, 1.25 mM/cc, 1.5 mM/cc, 1.75 mM/cc, 2.0 mM/cc, 3.0 mM/cc, 4.0 mM/cc, 5.0 mM/cc, 6.0 mM/cc, 7.0 mM/cc, 8.0 mM/cc, 9.0 mM/cc, 및/또는 10.0 mM/cc, 20.0 mM/cc, 30.0 mM/cc, 40.0 mM/cc, 50.0 mM/cc, 60.0 mM/cc, 70.0 mM/cc, 80.0 mM/cc, 90.0 mM/cc, 100 mM/cc이다.
일부 실시양태에서, 골 이식재에서의 OGFR 길항제의 농도는 골 이식재로부터의 용출 속도가 초당 0.001 pM 내지 일당 10 mM이 되게 하는 농도이다.
일부 실시양태에서, 일단 이식된 골 이식재의 정상적인 분해의 결과인 확산 또는 다른 물리적 효과를 통해 소분자가 골 이식재로부터 방출되는 기간 동안 OGFR 아고니스트의 용출로부터 비롯된 누적 용량은 0.8 mM, 1 mM, 1.1 mM, 1.15 mM, 1.2 mM, 1.25 mM, 1.3 mM, 1.35 mM, 1.4 mM, 1.45 mM, 1.5 mM, 1.55 mM, 1.6 mM, 1.65 mM, 1.7 mM, 1.75 mM, 1.8 mM, 1.9 mM, 2 mM, 2.7 mM, 3 mM, 3.6 mM, 4 mM, 4.5 mM, 5 mM, 5.4 mM, 6 mM, 6.3 mM, 7 mM, 7.2 mM, 8 mM, 8.1 mM, 9 mM 또는 10 mM이다.
바람직한 실시양태에서, OGFR 길항제는 농도가 0.2 mg/cc(0.5 mM/cc), 0.25 mg/cc(0.625 mM/cc), 0.3 mg/cc(0.75 mM/cc), 0.35 mg/cc(0.875 mM/cc), 0.4 mg/cc(1 mM/cc), 0.45 mg/cc(1.125 mM/cc), 0.5 mg/cc(1.25 mM/cc), 0.55 mg/cc(1.375 mM/cc), 0.6 mg/cc(1.5 mM/cc), 0.65 mg/cc(1.625 mM/cc), 0.7 mg/cc(1.75 mM/cc), 0.75 mg/cc(1.875 mM/cc), 0.8 mg/cc(2 mM/cc), 0.85 mg/cc(2.125 mM/cc), 0.9 mg/cc(2.25 mM/cc), 0.95 mg/cc(2.375 mM/cc) 또는 1 mg/cc(2.5 mM/cc)인 날록손 염산염이다.
E. 조성물 및 투여
본원의 방법 및 조성물은 키트의 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 "키트"는 함께 적용될 때 상보적인 효과를 보이는 여러 개별 부분을 함유하는 팩키지로서 정의된다. 이 측면에서, 키트 및 약학 조성물에 의해 달성되는 효과는 유사하다. 키트는 약학 조성물을 사용하기 위한 설명서를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 예시되지만, 결코 이로 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1: 골 이식재
첫 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 1% 내지 7%의 염화철(III), 2) 8.5% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9.5% 내지 12.5%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 15% 내지 17%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6%의 베타-인산삼칼슘, 6) 5% 내지 7.5%의 이염기성 인산나트륨, 7) 12% 내지 16%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 19% 내지 23%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산, 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물, 및 4) 0.01% 내지 2%의 날록손 염화물로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 3분 후 성형 가능해지고, 경화 시 연한 갈색으로 변하며, 2분의 혼합 후 섭씨 29.7도의 피크 온도를 달성한다.
두 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 5% 내지 10%의 구연산철(III), 2) 8% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9% 내지 12.5%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 13% 내지 17%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6%의 베타-인산삼칼슘, 6) 4% 내지 7.5%의 이염기성 인산나트륨, 7) 11% 내지 15%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 19% 내지 23%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산, 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물, 및 4) 0.01% 내지 2%의 날록손 염화물로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 5분 후 성형 가능해지고, 경화 시 진한 초콜릿 갈색으로 변하며, 30초의 혼합 후 섭씨 28.6도의 피크 온도를 달성한다.
세 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 1% 내지 5%의 산화철(III), 2) 8% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9% 내지 13%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 14% 내지 18%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6.5%의 베타-인산삼칼슘, 6) 4% 내지 8%의 이염기성 인산나트륨, 7) 12% 내지 16%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 20% 내지 24%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산, 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물, 및 4) 0.01% 내지 2%의 날록손 염화물로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 3.5분 후 성형 가능해지고, 경화 시 철 회색 봉입체(inclusion)를 가지면서 흰색으로 변하며, 30초의 혼합 후 섭씨 29.8도의 피크 온도를 달성한다.
네 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 5% 내지 10%의 인산철(III), 2) 8% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9% 내지 12.5%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 13% 내지 17%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6%의 베타-인산삼칼슘, 6) 4% 내지 7.5%의 이염기성 인산나트륨, 7) 12% 내지 16%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 19% 내지 23%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산, 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물, 및 4) 0.01% 내지 2%의 날록손 염화물로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 3.5분 후 성형 가능해지고, 경화 시 연한 황갈색으로 변하며, 1.5분의 혼합 후 섭씨 33.5도의 피크 온도를 달성한다.
다섯 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 5% 내지 10%의 구연산철(III)암모늄, 2) 8% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9% 내지 12.5%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 13% 내지 17%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6%의 베타-인산삼칼슘, 6) 4% 내지 7.5%의 이염기성 인산나트륨, 7) 11% 내지 15%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 19% 내지 23%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산, 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물, 및 4) 0.01% 내지 2%의 날록손 염화물로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 3분 후 성형 가능해지고, 경화 시 갈색으로 변하며, 1.5분의 혼합 후 섭씨 30.3도의 피크 온도를 달성한다.
여섯 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 5% 내지 12%의 황산철(III), 2) 8% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9% 내지 12.5%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 13% 내지 17%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6%의 베타-인산삼칼슘, 6) 4% 내지 7.5%의 이염기성 인산나트륨, 7) 11% 내지 15%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 18% 내지 23%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산 및 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 이 실시양태에서, 활성제는 혼입되지 않을 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 약 2.5분 후 성형 가능해지고, 경화 시 진한 갈색으로 변하며, 1.5분의 혼합 후 섭씨 38도의 피크 온도를 달성한다.
일곱 번째 구체적인 예에서, 골 이식재의 건조 슬러리 성분의 바람직한 실시양태는 중량의 퍼센트로서 다음 성분을 함유한다: 1) 5% 내지 12%의 황산철(III), 2) 8% 내지 11%의 이염기성 인산칼슘, 3) 9% 내지 12.5%의 삼염기성 인산칼슘, 4) 13% 내지 17%의 하이드록시아파타이트, 5) 3% 내지 6%의 베타-인산삼칼슘, 6) 4% 내지 7.5%의 이염기성 인산나트륨, 7) 11% 내지 15%의 탄산나트륨, 8) 2% 내지 6%의 산화칼슘, 9) 4% 내지 6%의 산화마그네슘, 10) 0.5% 내지 2.5%의 L-아스코르브산, 및 11) 18% 내지 23%의 분말화된 I형 콜라겐. 희석제 성분의 바람직한 실시양태는 1) 0.9% 식염수 용액, 2) 2% 내지 6%의 아세트산, 3) 0.1% 내지 2%의 구연산 일수화물 및 4) 0.01% 내지 2%의 날록손 염산염으로 구성된 부피 0.5 ㎖ 내지 12.5 ㎖의 용액일 것이다. 건조 슬러리 성분과 희석제를 혼합하였을 때, 골 이식재는 약 2.5분 후 성형 가능해지고, 경화 시 진한 갈색으로 변하며, 1.5분의 혼합 후 섭씨 38도의 피크 온도를 달성한다.
추가로, 황산철(III)을 함유하는 일곱 번째 바람직한 실시양태에서, 골 이식재를 기재된 바와 같이 혼합하고 배양물에 넣어, ASTM F3106-14에 따라 조골세포 분화를 평가하였다. 마우스 조골세포(골 세포) 전구체 세포주인 MC3T3-E1(MC3) 세포를 마이크로매스(20 ㎕의 Matrigel + DMEM 용액에 현탁된 마이크로매스당 2.5 x 105개 세포)로서 배양물에 시딩하고 120시간 동안 생장하게 하고 생장 배지(20% 소 태아 혈청을 가진 DMEM)에서 유지하였다. 대조군 배양물(대조군)을 생장 배지에서 유지하였다. 아스코르브산, 베타-글리세로포스페이트 및 덱사메타손으로 보충된 배지를 사용하여 유도 대조군 배양물(유도)이 골 세포가 되도록 자극하였다. 이 예에서, MC3 마이크로매스 회전타원체를 추가 7일 동안 생장시킨 후, 실험군을 알리자린 레드로 염색하였고 본페로니 보정(Bonferonni's Correction)과 함께 일원 ANOVA를 이용하여 미네랄 양에 대해 분석하여 차이를 평가하였다.
결과는 (활성제를 갖거나 갖지 않는) 황산철 물질을 함유하는 배양물이 알리자린 레드 염색(도 1A)에 근거할 때 유도 배양물 및 대조군 배양물에 비해 골 형성을 유의미하게 증가시켰음을 입증한다. 마이크로매스 회전타원체의 크기 및 각각의 마이크로매스 회전체에 함유된 미네랄을 정량하여, 미네랄 면적 분율(Mineral Area Fraction)을 확인하였다. 황산철(III) 골 이식재를 가진 마이크로매스 회전타원체에 대한 미네랄 면적 분율은 대조군 배양물보다 훨씬 더 많은 4배의 미네랄을 가졌다(* = p<0.0046)(도 1B). 본 발명자들은 이 데이터로부터 황산철(III) 골 이식재가 골전도성 및 골촉진성을 가진다는 결론을 내릴 수 있다. 날록손을 갖지 않은 골 이식편의 골 형성은 골 이식재 성분이 대조군 및 골을 만들도록 화학적으로 유도된 웰에 비해 배양물에서 미네랄 형성을 4배 증가시켰음(* = p<0.0046)을 입증한다는 것을 군간 분석을 통해 확인하였다. 0.4 mg의 날록손을 골 이식재에 첨가하는 것은 날록손을 함유하지 않은 대조군 골 이식 임플란트 군에 비해 미네랄 형성을 추가 25% 증가시켰다(x = p<0.0001).
실시예 2: 척추 융합 시술에서 골 이식 임플란트의 사용
실시예 2는 청구된 골 이식편을 사용한 측면 요추 체간 융합(LLIF) 시술을 보여준다. 구체적으로, 이 연구는 소분자 날록손 염산염을 포함하는 골전도성 합성골 이식재를 함유하는 골 이식편으로 LIF를 수행한다. 합성 골 이식편은 I형 소 콜라겐, 하이드록시아파타이트(HA), β-인산삼칼슘, 및 다른 칼슘 염 및 일부 부형제로 구성된다. 날록손 염산염을 함유하는 합성 골 이식 조성물은 이하 조성물 ZF로서 지칭된다.
본 개시내용은 골 결손의 복구를 필요로 하는 환자에서 골 결손을 복구하는 방법으로서, 조성물 ZF와 같은 골 이식 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로, 이때 이 방법은 요추 체간 융합(LIF)과 같은 외과적 처치를 포함한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 전방 LIF(ALIF), 측면 LIF(LLIF), 추공경유 LIF(TLIF) 및 후방 LIF(PLIF)를 포함한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 외과적 처치를 통해 골 결손을 생성함으로써, 관련 병리, 예컨대, 방사선촬영을 통해 확인된 대상체의 퇴행성 디스크 질환을 완화한다. 일부 실시양태에서, LIF 시술은 대상체의 오스웨스트리 장애 지수(ODI), 대상체의 신경학적 평가 또는 대상체의 방사선촬영에 의해 확인된 대상체의 관련 신경근 결함 또는 신체적 결함을 완화한다.
LIF 시술에 대한 배경
LIF 시술은 그의 해부학적 접근법 및 이식된 하드웨어를 기반으로 구별되고, 전방 LIF(ALIF), 측면 LIF(LLIF), 추공경유 LIF(TLIF) 및 후방 LIF(PLIF)를 포함한다. LIF 시술은 허리 또는 다리 통증의 원인과 관련되는 것으로 여겨지는 디스크 물질의 제거, 및 관련된 디스크 및 척추의 관절고정술을 용이하게 하기 위한 체간 케이지 또는 스페이서의 교체를 포괄한다. LIF 시술의 수는 외과적 기법, 임플란트, 영상화 양식 및 수요의 발전으로 인해 지난 20년에 걸쳐 유의미하게 증가되었다.
국소 자가이식편의 사용 시 잠재적인 문제로 인해, LIF 시술에서 골 이식의 필요성을 충족시키기 위해 동종이식편 및 정형생물학이 국소 골과 함께 또는 국소 골에 대한 대용물로서 일상적으로 사용된다. 골 이식재의 개발에 있어서 상당한 발전이 있었지만, 생체역학적으로 강한 고체 융합을 생성하고 유리한 안전성 프로파일을 가진 골 이식재에 대한 요구가 남아 있다.
골 이식 조성물의 시험
조성물 ZF 골 이식편에 대한 적응증은 L2 내지 L5 중 한 수준에서 퇴행성 디스크 질환(DDD)을 가진 골격 성숙 환자에서의 척추 융합 시술을 포함한다. DDD는 환자 병력 및 방사선학적 평가에 의해 확인될 때 관련 수준에서 디스크의 퇴행 및/또는 등급 II 척추전방전위증을 동반하는 디스크성 허리 통증으로서 정의된다. 조성물 ZF 골 이식편을 받는 환자는 조성물 ZF 골 이식 장치를 사용한 치료 전에 적어도 3개월의 실패한 비-수술적 치료를 받는다. 측면 요추 체간 융합(LLIF) 시술은 보충 고정 시스템(측면 플레이트 또는 양측 척추경 나사)과 함께, 시판되는 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 다공성 PEEK 또는 하이드록시아파타이트(HA) PEEK 스페이서를 사용하여 조성물 ZF 골 이식편을 이식한다.
시험 설계
대상체는 보충 고정 시스템 또는 측면 플레이트로 구성된 보충 고정으로 LLIF를 받는다. 실험군에서, 조성물 ZF 골 이식편은 체간 스페이서 내의 빈 영역을 채운다. 대조군에서, 동종 골 이식편(즉, DBX 퍼티, 미네랄제거된 골 매트릭스) +/- 골수 흡인물은 체간 스페이서 내의 빈 영역을 채운다.
수술 적격성 기준은 다음을 포함한다: 1) 22세 내지 75세의 환자. 2) 환자 병력과 방사선학적 평가(예를 들어, 단순 X-방사선사진, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상화(MRI))를 취합함으로써 확인된 두 번째 요추골(L2)과 다섯 번째 요추골(L5) 사이에 척추의 단일 수준에서 다리 통증과 함께 또는 다리 통증 없이 허리 통증을 동반하는 퇴행성 디스크 질환(DDD)의 진단. 3) 영향을 받은 척추골의 각도 ≥ 5도 및/또는 병진 ≥ 4 mm를 보여주는 굴곡/신전 운동 동안 촬영된 X-방사선사진을 통해 확인된 척추 불안정성. 4) 골극 형성, 감소된 디스크 높이, 인대 비후화, 디스크 변성/탈출, 후관절 변성, MRI에서의 어두운 디스크 외관, 추간공 협착 또는 추간공 높이의 손실을 보여주는 영상화 연구로부터의 병리학적 소견. 5) DDD는 환자 병력 및 방사선학적 평가에 의해 확인된 디스크의 퇴행을 동반하는 디스크성 허리 통증으로서 정의된다. DDD 환자는 관련 척추 수준에서 최대 등급 I 척추전방전위증을 가질 수도 있다. 6) 환자는 외과적 처치 전에 적어도 6개월의 실패한 비-수술적 치료를 받았어야 한다. 7) 측면 요추 체간 융합(LIF) 시술은 보충 고정 시스템(측면 플레이트 또는 양측 척추경 나사)과 함께 PEEK 또는 티타늄 스페이서를 사용할 것이다.
실시예 3: 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 간극을 위한 골 공극 충전제의 사용
본원에 개시된 골 이식 조성물의 용도는 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 간극을 위한 골 공극 충전제로서 골 이식 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 구체적으로, 조성물 ZB 골 이식편(날록손을 결여한다는 점을 제외하고 조성물 ZF와 동일한 조성물)을 골격계(예를 들어, 후외측 척추, 골반, 장골 및/또는 사지)의 골 공극 또는 간극 내에 부드럽게 채운다.
따라서, 본 개시내용은 골 결손의 복구를 필요로 하는 환자에서 골 결손을 복구하는 방법으로서, 본원에 개시된 골 이식 조성물을 골 결손에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로, 이때 골 결손은 골 골격계의 공극 또는 간극을 포함하고, 이때 상기 공극 또는 간극은 골 골격 구조물의 안정성에 내재되지 않고, 골 이식 조성물은 상기 공극 또는 간극 내로 채워진다. 일부 실시양태에서, 이 결손은 외과적으로 생성된 골 결손, 또는 골에 대한 외상성 손상으로부터 생성된 골 결손이다. 조성물 ZB 골 이식편은 이 결손의 치유 동안 재흡수되고 골로 교체된다.
실시예 4: 전이성 유방암 종양의 절제 후 상완골을 안정화시키기 위해 재건 시술을 받는 대상체에서 조성물 ZF 골 이식편의 안전성 및 효과
이 연구는 악성 유방암 전이성 종양과 같은 악성 종양 절제 후 마디간 동종이식편 및 플레이트 고정을 이용하여 상완골의 골간단-골간을 재건하는 데 있어서 조성물 ZF 골 이식편의 안정성 및 효과를 평가한다.
연구 설계
실험군의 대상체는 골전도성 합성 골 이식재 및 소분자 날록손 염산염을 함유하는 조성물 ZF 골 이식편을 받는다. 합성 골 이식편은 I형 소 콜라겐, 하이드록시아파타이트(HA), β-인산삼칼슘, 및 다른 칼슘 염 및 일부 부형제로 구성된다. 대조군의 대상체는 플레이트와 나사로 고정된 동종이식편을 받고, 이 동종이식편은 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 골 시멘트로 채워진다. 대조군에 비해 실험군의 비-열등성의 확립은 시험의 효과를 확인시켜준다.
실시예 5: 전이성 유방암 종양의 절제 후 대퇴골, 경골 또는 골반을 안정화시키기 위해 재건 시술을 받는 대상체에서 조성물 ZF 골 이식편의 안전성 및 효과
이 연구는 악성 유방암 전이성 종양과 같은 악성 종양 절제 후 골수내 못, 골수내 잠금 못 또는 대뇌뇌간 못, 플레이트 고정 또는 일부 조합 정형외과 고정 장치를 이용하여 근위 대퇴골, 원위 대퇴골, 경골 또는 골반을 재건함에 있어서 조성물 ZF 골 이식편의 안전성 및 효과를 평가한다. 종양의 제거 후, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 골 시멘트를 결손부에 배치하여 기계적 안정성을 제공하고, 조성물 ZF를 골 조직에 인접한 임플란트/PMMA 골 시멘트 구축물 주위에 배치할 것이다.
연구 설계
실험군의 대상체는 종양 제거 후 PMMA 골 시멘트, 및 골전도성 합성 골 이식재와 소분자 날록손 염산염을 함유하는 조성물 ZF 골 이식편과 함께 적절한 고정 장치를 받을 것이다. 합성 골 이식편은 I형 소 콜라겐, 하이드록시아파타이트(HA), β-인산삼칼슘, 및 다른 칼슘 염 및 일부 부형제로 구성된다. 대조군의 대상체는 종양 제거 후 적절한 고정 장치 및 PMMA 골 시멘트를 받을 것이다. 대조군에 비해 실험군의 비-열등성의 확립은 시험의 효과를 확인시켜준다.
SEQUENCE LISTING <110> ZETAGEN THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS TO GRAFT BONE USING IRON EXCIPIENTS <130> 118922-0158 <140> PCT/US2021/012445 <141> 2021-01-07 <150> 63/053,277 <151> 2020-07-17 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Tyr Gly Gly Phe Met 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Tyr Gly Gly Phe Leu 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Aib <400> 3 Tyr Xaa Xaa Phe Leu 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Pen <400> 4 Phe Cys Tyr Trp Lys Thr Xaa Thr 1 5 <210> 5 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Gln Ser Ala Leu Asp Tyr Phe Met Phe Ala Val Arg Cys Arg His Gln 1 5 10 15 Arg Arg Gln Leu Val His Phe Ala Trp Glu His Phe Arg Pro Arg Cys 20 25 30 Lys Phe Val Trp Gly Pro Gln Asp Lys Leu Arg Arg Phe Lys Pro Ser 35 40 45 Ser Leu 50

Claims (57)

  1. 경화제, 경화 속도 조절제, 산성화제, 철 부형제, 콜라겐 및 희석제 용액 중 적어도 하나 및 인산칼슘 퍼티(putty)를 포함하는 골 이식 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    인산칼슘 퍼티가 2상 인산칼슘 입자를 포함하는, 골 이식 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    2상 인산칼슘 입자가 하이드록시아파타이트 및 인산삼칼슘을 포함하는, 골 이식 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    2상 인산칼슘 입자가 약 20% 내지 60% 하이드록시아파타이트 및 약 40% 내지 80% 인산삼칼슘을 포함하는, 골 이식 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2상 인산칼슘 입자가 상호연결된 마크로공극률 및 마이크로공극률을 가진, 골 이식 조성물.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    2상 인산칼슘 입자가 구형 입자, 섬유 또는 불규칙적인 과립의 형태로 존재하는, 골 이식 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    생체재흡수성 중합체를 추가로 포함하는, 골 이식 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    1.68 g/㎖ 내지 1.85 g/㎖의 밀도를 가진, 골 이식 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 80 N/m 미만의 파쇄 저항력을 가진, 골 이식 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    골 이식 조성물을 압출하는 데 필요한 힘이 80 N/m 미만인, 골 이식 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성제를 추가로 포함하는, 골 이식 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    활성제 또는 다른 작용제를 환자 내의 원하는 부위에 전달하도록 구성되고 배열된, 골 이식 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    활성제를 저장하고 전달하기 위한 저장소 및 마이크로채널의 네트워크를 포함하는, 골 이식 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    활성제를 저장하고 전달하기 위한 복수의 저장소, 마이크로튜불 및/또는 나노튜불을 포함하는, 골 이식 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    활성제가 조절된 속도로 전달되는, 골 이식 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    활성제가 약학적으로 적합한 담체에 용해되는, 골 이식 조성물.
  17. 제13항에 있어서,
    약학적으로 적합한 담체에 용해된 활성제가 골 이식편에 분무되거나 코팅되는, 골 이식 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성제가 오피오이드 성장 인자 수용체(OGFR) 길항제인, 골 이식 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    OGFR 길항제가 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone) 및 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 골 이식 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    OGFR 길항제가 희석제와 함께 투여되는, 골 이식 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    탄산나트륨(NaCO3)을 포함하는 경화제를 포함하는, 골 이식 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    황산칼슘 반수화물, 황산칼슘 이수화물, 황산칼슘 경석고, 인산일칼슘, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 인산사칼슘, 인산팔칼슘, 하이드록시아파타이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산스트론튬 및 인산수소나트륨으로 구성된 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 경화제를 포함하는, 골 이식 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    경화제 대 인산칼슘 염 화합물의 중량비가 3:4인, 골 이식 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    아스코르브산, 구연산마그네슘, 구연산칼륨, 구연산나트륨, 구연산 일수화물 및 아세트산의 군으로부터의 하나 이상을 포함하는 산성화제를 포함하는, 골 이식 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    산성화제가 골 이식 조성물의 생체이용률을 개선하는, 골 이식 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    산성화제가 골 형성을 촉진하는, 골 이식 조성물.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성화제가 점착성을 증가시키는, 골 이식 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    발색제를 포함하는, 골 이식 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    황산철(III) 수화물, 염화철(III), 구연산철(III), 산화철(III), 수산화철(III) 산화물, 인산철(III), 구연산철(III)암모늄, 원소 철 입자, 불화철(III), 황산철(II) 칠수화물, 황산철(II)암모늄 육수화물, 염화철(II), 이황화철(II), 황산철(II) 칠수화물, 젖산철(II) 수화물, L-아스코르브산철(II) 또는 불화철(II)을 함유하는, 골 이식 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    발색제가 활성화 가능한 발색제를 포함하는, 골 이식 조성물.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    발색제가 골 이식 조성물을 적색, 청색, 주황색, 녹색, 네온 녹색, 보라색, 흑색, 갈색, 회색 또는 전함 회색으로 착색하는, 골 이식 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    항균제를 포함하는, 골 이식 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    항균제가 항생제 또는 항진균제의 군으로부터의 하나 이상을 포함하는, 골 이식 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    항생제가 반카마이신(vancamycin), 겐타마이신(gentamicin), 토브라마이신(tobramycin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 암피실린(ampicillin), 메티실린(methicillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린(penicillin), 티카르실린(ticarcillin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 반코마이신(vancomycin), 세파졸린(cefazolin), 세페핌(cefepime), 세프트리악손(ceftriaxone), 클린다마이신(clindamycin), 아즈트레오남(aztreonam), 이미페넴(imipenem), 퀴누프리스틴/달포프리스틴(quinupristin/dalfopristin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 독시사이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 폴리마이신(polymycin) B, 테트라사이클린(tetracycline), 바이오마이신(biomycin), 클로로마이세틴(chloromycetin), 스트렙토마이신(streptomycin), 아작탐(azactam), 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합물을 포함하는, 골 이식 조성물.
  35. 제33항에 있어서,
    항진균제가 폴리엔 항진균제, 이미다졸, 트리아졸, 알릴아민 및 에키노칸딘(echinocandin)의 군으로부터의 하나 이상을 포함하는, 골 이식 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    항균 효능 및/또는 항진균 효능을 나타내는, 골 이식 조성물.
  37. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    분말화된 콜라겐 또는 액체 콜라겐을 포함하는, 골 이식 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    치과용 수지가 아닌, 골 이식 조성물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 골 이식 조성물을 골 결손에 적용하는 단계를 포함하는, 골 결손의 복구를 필요로 하는 환자에서 골 결손을 복구하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    골 결손이 인간 질환 또는 상태에 의해 야기되고, 골 이식 조성물이 인간 질환 또는 상태를 치료하는 활성제를 포함하는 것인, 방법.
  41. 제39항에 있어서,
    골 결손이 인간 질환 또는 상태에 의해 야기되고, 골 이식 조성물이 인간 질환 또는 상태를 치료하는 활성제를 함유하지 않는 것인, 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    인간 질환 또는 상태가 암인, 방법.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    인간 질환 또는 상태가 척추골을 함께 융합시키기 위해 외과적 처치를 필요로 하는 여러 척수척추골 장애 중 하나인, 방법.
  44. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    인간 질환 또는 상태가 여러 사지골 장애 중 하나이고, 이때 사지골이 골을 함께 융합시키거나 결손을 복구하기 위해 외과적 처치를 필요로 하는 것인, 방법.
  45. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    인간 질환 또는 상태가 골 구조물의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 결손이고, 이때 골 공극 또는 결손이 수술 또는 외상성 손상에 의해 생성되고, 골 이식 조성물이 골 공극 또는 결손을 채우는 것인, 방법.
  46. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    골 이식 조성물이 골전도성을 가진 것인, 방법.
  47. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    골 이식 조성물이 골유도성을 가진 것인, 방법.
  48. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    골 이식 조성물이 골촉진성을 가진 것인, 방법.
  49. 제43항에 있어서,
    외과적 처치가 요추 체간 융합(LIF) 시술을 포함하는 것인, 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    LIF 시술이 전방 LIF, 측면 LIF, 추공경유 LIF 및 후방 LIF를 포함하는 것인, 방법.
  51. 제49항에 있어서,
    LIF 시술이 외과적 처치를 통해 골 결손을 생성함으로써, 관련 병리, 예컨대, 방사선촬영을 통해 확인된 대상체의 퇴행성 디스크 질환을 완화하는 것인, 방법.
  52. 제49항에 있어서,
    LIF 시술이 대상체의 오스웨스트리 장애 지수(Oswestry Disability Index; ODI), 대상체의 신경학적 평가 또는 대상체의 방사선촬영에 의해 확인된 대상체의 관련 신경근 결함 또는 신체적 결함을 완화하는 것인, 방법.
  53. 제39항에 있어서,
    골 결손이 대상체의 골 골격계의 공극 또는 간극을 포함하고, 이때 상기 공극 또는 간극이 골 골격 구조물의 안정성에 내재되지 않고, 골 이식 조성물이 상기 공극 또는 간극 내로 채워지는 것인, 방법.
  54. 제39항에 있어서,
    골 결손이 악성 종양 또는 악성 종양의 절제에 의해 야기된 것인, 방법.
  55. 제53항에 있어서,
    악성 종양이 유방암 전이성 종양인, 방법.
  56. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    인산칼슘 퍼티가 2상 인산칼슘 입자를 포함하고, 이때 2상 인산칼슘 입자가 하이드록시아파타이트 및 인산삼칼슘을 포함하고, 골 이식 조성물이 콜라겐 및 날록손을 포함하는, 골 이식 조성물.
  57. 제1항에 있어서,
    콜라겐이 25 마이크론 내지 750 마이크론의 입자 크기를 가진, 골 이식 조성물.
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