DE2247949A1 - Einrichtung zur verabreichung von arneimitteln - Google Patents

Description

Beschreibung
zu der Patentanmeldung

AlZA CORPORATiON
950 Page Mill Road, Palo Alto, Santa Clara County, California

betreffend:

"Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln"

Die Erfindung bezieht sich auf eine Einrichtung zur Freigabe von Arzneimitteln mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum. . . ,'

Bei vielen therapeutischen Programmen ist es wünschenswert, eine Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln zur Verfügung zu haben, die eine kontinuierliche Abgabe von Arzneimitteln an den Körper mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum ermöglicht. In vielen Eäilen ist es erwünscht, daß die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel aus der Einrichtung freigesetzt wird, eine Zeib-

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abhängigkeit von O aufweist, d.h. die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel freigegeben wird, sollte im wesentlichen unabhängig von der Zeit sein.

Für derartige Einrichtungen zur Verabreichung von Arzneimitteln wurden bereits die verschiedensten Vorschläge gemacht. Ein Weg, dem man die größte Aufmerksamkeit gewidmet hat, besteht darin, das Arzneimittel mit einem Trägermaterial zu vermischen, welches durch die Körperflüssigkeiten allmählich abgebaut wird, wobei das Arzneimittel in dem Maße, wie der Träger zerfällt, in Freiheit gesetzt wird. In derartigen Systemen sind zahlreiche Träger verwendet worden, z.B. Wachse, Öle, Fette, lösliche Polymere und dergl. Einige dieser Systeme führten zwar zu einer verzögerten Freigabe des Arzneimittels, jedoch korjite die gewünschte konstante Freigabegeschwindigkeit über einen längeren Zeitraum noch nicht erreicht v/erden. Das ist teilweise darin begründet, daß, wenn sich der Träger zersetzt, die Oberfläche der Dosierungseinheit kleiner wird, wobei den umgebenden Körperflüssigkeiten immer geringere Mengen des Trägers dargeboten werden. Dies führt dazu, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit mit der Zeit zurückgeht.

Gemäß einem anderen Vorschlag verteilt man das Arzneimittel in einer Feststoffmatrix, durch welche es hindurchdiffundieren kann, so daß er, freigesetzt wird. Auch mit derartigen Einrichtungen erhält man keine zeitunabhängige FreisetzungEgecchwindigkeit,sondern eine Frei-

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Setzungsgeschwindigkeit (dM,/dt), die mit der Zeit

abfällt (dM_t/dt = constant χ t~\ ); J. Pharm. Sei.,

Vol. '52, S. 1145 --114-9 (1963).

Es wurde ferner vorgeschlagen, das Arzneimittel in eine einzige Kapsel mit Polymerwänden einzufließen, durch welche das Arzneimittel hindurchdiffundieren kann (s. z.B. US-PS 3 279 996). Auch derartige Einrichtungen haben jedoch Nachteile. Einer dieser Nachteile ist, daß die Fabrikation schwierig ist, da derartige Verabreichungsformen im allgemeinen das Arzneimittel in Form eines Pulvers oder sehr kleiner Kristalle enthält. Besonders hat es sich jedoch auch gezeigt, daß eine zeitunabhängige Freigabegeschwindigkeit über längere Zeiträume, wie sie bei vielen therapeutischen Programmen üblich sind, doh. über ein ganzes Jahr oder mehr, nicht erreicht werden kann. Zwar ist zu Anfang die Freigabegeschwindigkeit relativ konstant, jedoch wird gleich nachdem etwas Arzneimittel abgegeben wurde, die Arzneimittelabgabe unregelmäßig und nicht vorhersehbar. Derartige Einrichtungen haben sich daher als ungeeignet ervjiesen, wenn es auf eine zuverlässige Arzneimittelabgabe ankommt (s. z.B.Fertility & Sterility, Vol. 22, Ιίο. 10, S. 671 - 676 (1971).

In der Südafrikanischen Patentschrift, 7144/70 der Anmelderin ist einn Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln beschrieben, bei welcher das Arzneimittel in einer festen Hatrix verteilt ist, die für den Durchgang des Arzneimittels durchlässig und mit einer Membran umgeben ist, die für das Arzneimittel ebenfalls durchlässig ist, durch die es jedoch mit einer kleineren Geschwindigkeit hin-

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durchtritt als durch die Matrix. Mit dieser Einrichtung . i^%itabhängigkeit der. . .. . . „ ..„

kann man eine»Frexsetzungsgeschwindigkeit in der Größenordnung von O erzielen und sie stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Einrichtungen dar. Soll jedoch die konstante Arzneimittelabgabe über längere Zeiträume, wie mehrere Monate oder 1 Jahr oder länger erfolgen, so kann man dies mit der in der erwähnten Patentschrift beschriebenen Einrichtung nicht erreichen. Diese langen Perioden sind aber von großem Interesse, da sie bei der Hormonaltherapie oder der Abgabe von empfängnisverhütenden Mitteln eine Rolle spielen. Wenn von der erwähnten Einrichtung über längere Zeiträume ein Arzneimittel abgegeben wird, so können sich in dem als feste Matrix vorhandenen Arzneimittelträger Zwischenräume bilden und der Träger kann sich in manchen Fällen zusammenziehen und hierdurch die Berührung mit der Membran verlieren. Dieser Verlust des Kontaktes zwischen dem festen inneren Träger und der Membran an der Berührungsfläche zwischen Träger und Membran wirkt sich dahin aus, daß der Membran nicht mehr genügend Arzneimittel zugeführt wird. Da mithin die Membran immer weniger Arzneimittel zugeführt bekommt, geht die Abgabegeschwindigkeit aus der Einrichtung immer stärker zurück und bleibt nicht konstant. Bei Verabreichungsarten, bei denen über sehr lange Perioden, z.B. über einen Monat oder sogar über zwei oder mehr Jahre die Abgabegeschwindigkeit gleichmäßig bleiben soll, kann dies ein Problem darstellen.

Zum Stand der Technik gehört es auch, Arzneimittel in gewisse Arten von flüssigen Trägern einzuarbeiten, gewöhnlich in 11assen aus Mikrokapseln, wie dies in der US-PS 3 464 413 vorgeschlagen wird. Derartige Mikrokapseln

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sind jedoch nicht geeignet, über längere Zeiträume eine gesteuerte Arzneimittelabgabe zu ergeben und sind auch nicht aus einem Material gefertigt, das die Steuerung der Arzneimittelabgabe ermöglicht. Gewöhnlich sind die Mikrokapseln zerdrückbar und funktionieren lediglich als Arzneimittelträger, die beim Bruch das Mittel als Ganzes abgeben. Eine Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit ist nicht möglich und diese Art von Kapseln sind daher nicht geeignet zur Freisetzung eines Arzneimittels mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum.

Die Erfindung hat sich daher in erster Linie die Aufgabe gestellt, eine verbesserte Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln zu schaffen, bei der das Mittel über längere Zeiträume mit gesteuerter und vorzugsweise konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird.

Die erfindungsgemäße Einrichtung umfaßt einen Kern aus einer Flüssigkeit, die als Reservoir für das Arzneimittel dient und durch welche das Arzneimittel durch Diffusion hindurchdringen kann, wobei sie das Arzneimittel in einer Menge enthält, die größer ist als dessen Löslichkeit in der Flüssigkeit. Mit diesem Kern arbeitet eine äußere Wand zusammen, welche den Kern umschließt und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie aus einem Material besteht, das die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel steuert und durch welche das Arzneimittel ebenfalls hindurchdiffundieren kann, wobei jedoch die Diffusionsgeschwindigkeit geringer ist als diejenige des Arzneimittels durch die Kern-

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flüssigkeit. Der Kern, der Flüssigkeit und überschüssiges Arzneimittel enthält, dient als Reservequelle für das Arzneimittel. Da der Kern flüssig ist, benetzt er fortwährend die Innenfläche der Wand, so daß für die Wand eine konstante Arzneimittelmenge verfügbar ist, um das abgegebene Mittel zu ersetzen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Einrichtung wird aus dem Kern Arzneimittel mit einer gesteuerten und konstanten Geschwindigkeit an die Umgebung abgegeben, indem es durch die Wand hindurchtritt. Die Arzneimittelabgabe läßt sich über längere Zeiträume aufrechterhalten.

Wenn man eine von derZeitdauer unabhängige gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel erhalten will, muß folgendes ganz besonders beachtet werden:

(A) Das Arzneimittel darf in der den inneren Kern bildenden Flüssigkeit nur wenig löslich sein. Ist dies der Fall, so ist stets ungelöstes Arzneimittel vorhanden, das als Reserve dient und das Arzneimittel ersetzt, das vorher von der Einrichtung nach außen abgegeben wurde. Auf diese Weise hat das Arzneimittelreservoir immer die gleiche thermodynaraische Wirksamkeit, bis praktisch das gesamte Arzneimittel abgegeben ist.

(B) Das die Abgabe nach außen steuernde Material muß eine geringere Permeabilität gegenüber dem Durchgang des Arzneimittels durch Diffusion aufweisen als das Material, das den flüssigen Kern bzw. das Reservoir bildet; auf diese Weise wird sichergestellt, daß die Arznei-

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mjfcfceläbgabe aus der Einrichtung durch das Vandmaterial gesteuert wird. Wenn dieses Verhältnis der Durchlässigkeit nicht "besteht, kann die beabsichtigte Abgabegeschwindigkeit von der Größenordnung 0 nicht erreicht werden.

Die Erfindung sei nun anhand der Zeichnung näher■erläutert.

Die Fig. 1 und 2 zeigen die erfindungsgemäße Einrichtung

im Querschnitt;

die Fig. 3 zeigt im Querschnitt eine erfindungsge-

mäße Einrichtung, die so angeordnet ist, daß sie Arzneimittel in die Analöffnung abgibt (Suppositorium);

die Fig. 4- zeigt im Querschnitt einen Tampon zur

Abgabe von Arzneimitteln nach der Erfindung; ^r

die Fig. 5 zeigt im Querschnitt eine Uterushöhle,

in welche eine erfindungsgemäße Einrichtung zur intra-uterinen Abgabe von Arzneimitteln eingeführt ist;

die Fig. 6 zeigt im Querschnitt ein Arzneimittel

abgebendes Implantat gemäß der Erfindung;

die Fig. 7 und 8 zeigen erfindungsgemäße Einrichtungen zur

Abgabe von Arzneimitteln, die als perorale Tablette bzw. als Menstruationsbinde ausgeformt sind; und

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Fig. 9 zeigt im Querschnitt eine Uterushöhle mit einer in "T"-Form ausgeführten erfindungsgemäßen Einrichtung zur intrauterinen Abgabe von Arznei-. mitteln.

Die erfindungsgemäßen Einrichtungen nach Fig. 1 und 2 bestehen aus einer Wand 11, die einen Kern 12 umgibt, der aus einer Flüssigkeit 13 und einem Arzneimittel (14 in Fig. 2) besteht. Die Flüssigkeit 13 ist durchlässig für das Arzneimittel 14 durch Diffusion.

Das Arzneimittel 14 ist in der Flüssigkeit 13 nur begrenzt löslich und ist im Überschuß über seine Löslichkeitsgrenze vorhanden. Die Wand 11 ist gebildet aus einem Material, das fähig ist, die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel zu regeln und durchlässig für das Letztere, z.B. durch Diffusion, ist. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel 14 die Wand 11 durchdringt, ist geringer als diejenige, mit der es die Flüssigkeit 13 durchdringt. Bei Verwendung der Einrichtung dient der Kern als Arzneimittelreservoir und liefert Arzneimittel an die Wand 11. Dieses Arzneimittel löst sich dann in der Wand 11 und wandert durch diese hindurch, so daß es zum Schluß ihre Außenfläche erreicht. Da der Kern aus der Flüssigkeit 13 besteht, die fortwährend die Innenfläche der äußeren Wand benetzt, wird das bisherige Problem, daß sich das innere Reservoir von dem äußeren, die Geschwindigkeit steuernden Material zurückzieht, in diesem Fall vermieden. Die Wand 11 steuert somit wirkungsvoll die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe während der gesamten Benutzungszeit, selbst über Zeiträume von mehreren Monaten oder Jahren,

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Somit kann man eine Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel in der Größenordnung von 0 über Zeiträume von einem Jahr oder mehr erhalten.

In Fig. 3 ist eine erfindungsgemäße Einrichtung 10 zur Verabreichung von Arzneimittel^dargestellt als Suppositorium, das in einen Analkanal 16 zwischen den Gesäßbacken eingeführt ist und am After 17 endet. Das Verabreichungssystem 10 besteht aus einer Wand 11, um einen Kern 12, der aus einem flüssigen Träger 13 besteht, welcher das Arzneimittel 14 enthält. Durch die Flüssigkeit 13 kannj z.B. durch Diffusion oder Konvektion,das Arzneimittel 14, das darin begrenzt löslich ist, passieren«, Die Vand 11 besteht aus einem Material, das die Arzneimittelabgabe steuert und für das Arzneimittel 14 durchlässig ist; es gibt aus der Einrichtung Arzneimittel mit einer vorbestimmten gesteuerten Geschwindigkeit an die Umgebung, in diesem Fall an den Analkanal 16 ab.

Fig. 4 zeigt einen V&ginaltampon gemäß der Erfindung, dessen eines Ende 29 abgerundet ist, während das andere Ende zur leichteren Einführung in die Vagina flach ist«, Der Arzneimittel abgebende Tampon ist mit einem Band ausgerüstet, um das Herausnehmen zu erleichtern, nachdem die gewünschte Wirkung erzielt wurde.

In Fig. 5 ist eine erfindungsgemäße Einrichtung dargestellt, mit deren Hilfe empfängnisverhütende Mittel intrauterin in Freiheit gesetzt werden können. Die Einrichtung 10 besteht aus einer Wand 11, durch webhe da3 Arzneimittel, z.B. durch Diffusion, hindurchdringen kann

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und die den Kern 12 umhüllt. Die Einrichtung 10 besteht aus zwei kontinuierlichen Schlingen 20 und 21, die im Querschnitt einen Durchmesser von je etwa 1,5 bis 2,5 cm haben. Die Schlinge 20, die größere der beiden, kann in die Uterushöhle 22 eingebracht werden, wo sie die Seiten 23 sowie den Fundus uteri 24 berührt. Die kleinere Schlinge 21

ist im Hals 26 des Uterus 25 angeordnet und hält die Einrichtung 10 im Uterus 25 fest.

In Fig. 6 ist eine als Depotimplantat geeignete Einrichtung 10 dargestellt. Das dargestellte Implantat ist von zylindrischer Form, jedoch sind auch andere Formen zur Implantation geeignet. Venn diese Verabreichungseinrichtung in den Körper eingepflanzt wird, so bewirkt sie das Einfließen von Arzneimittel in den Körper mit konstanter und einheitlicher Geschwindigkeit.

Fig. 7 ist eine schematische Darstellung einer Pille oder Tablette 10 zur peroralen Verabreichung von Arzneimitteln gemäß der Erfindung. Wenn die Tablette oral verabreicht wird, bewirkt sie einen kontinuierlichen Zugang von Arzneimittel für den Gastrointestinaltrakt innerhalb eines größeren Zeitraumes.

Fig. 8 zeigt eine erfindungsgemäße Einrichtung 10 in Form einer Menstruationsbinde. Die Einrichtung 10 besteht aus einer oberen Wand 11, durch die das Arzneimittel, z.B. durch Diffusion,hindurchdringen kann und ist so ausgeformt, daß sie sich an die Außenfläche des Schambeinbereiches, auf den sie aufgebracht wird, anlegt. Die übrigen Wände, die Seitenwand und die Bodenwand 26, die

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im Schnitt dargestellt sind, bestehen aus Stoffen, die für das Arzneimittel undurchdringlich sind. Die obere, seitliche und untere Wand "umschließen gemeinsam den Kern 12. An ihren Enden ist die Binde mit Bändern 27 zur Befestigung am Körper der Trägerin versehen, welche die Binde auch während der Abgabe des Arzneimittels an Ort und Stelle halten.

In Fig. 9 ist eine erfindungsgemäße, intrauterin anwendbare Einrichtung 10 zur Abgabe von empfängsnisverhütenden Arzneimitteln dargestellt. Die Einrichtung ist als "I" ausgeformt, wobei ein horizontales Stück 31 an einem vertikalen Stück 30 angeordnet ist/und ist geeignet, in eine Uterushöhle 22 eingebracht zu werden, worin sie den Seiten 23 sowie dem Fundus uteri 24 anliegt. Die Einrichtung 10 ist vorzugsweise ausgerüstet mit abgerundeten, keine Verletzung verursachenden Enden und einem Bändchen 19 am nach unten ragenden Ende von 30 zur manuellen Herausnahme der Einrichtung 10 aus dem Uterus 22. Das Bändchen 19 kann aus irgend einem geeigneten Material, z.B. aus Nylon-Wundfaden mit einer Dicke von etwa 0,05 JBm sein.

In sämtlichen in Fig. 4 bis 9 gezeigten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Einrichtung ist ein innerer Kern 12 vorgesehen, der als Arzneimittelreservoir dient und eine Flüssigkeit 13 sowie ein Arzneimittel 14 enthält. Das Arzneimittel 14 ist in der Flüssigkeit 13 nur begrenzt löslich und im Überschuß über seine Löslichkeitsgrenze anwesend. Ferner enthalten die Einrichtungen eine

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Wand 11, die ebenso wie die Flüssigkeit 13 für das Arzneimittel 14, z.B. durch Diffusion, durchdringbar ist. Die Permeabilität der Flüssigkeit 13 ist jedoch größer als diejenige der Wand 11, so daß die Wand 11 die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel von der Einrichtung abgegeben wird, steuert. Bei der Anwendung wird Arzneimittel aus der Flüssigkeit 13, die in inniger Berührung mit der Wand 11 steht, an die Wand abgegeben und durchdringt diese derart, daß die Abgabegeschwindigkeit aus der Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln an den Körper genau gesteuert ist. Wenn das Arzneimittel die Flüssigkeit 13 verläßt, löst sich darin bisher ungelöstes Arzneimittel 14, so daß die Wand 11 vom Kern her kontinuierlich mit über lange Zei t gleichbleibender Geschwindigkeit mit Arzneimittel versorgt wird.

Die Fig. 1 bis 9 sind lediglich illustrativ und die erfindungsgemäßen Einrichtungen sini hinsichtlich ihrer Ausgestaltung nicht eingeschränkt. So kann beispielsweise die Einrichtung so ausgeformt sein, daß sie äußerlich oder innerlich Arzneimittel abgibt oder als Hautpflaster, sublinguale oder buccale Einrichtung zur Verabreichung τ-οη Arzneimitteln, als perorale, arteriale, nasale oder das Ohr mit Arzneimittel beliefernde Einrichtung, Augenansatz, Nähmaterial, Plastik-Herz-Ventile, Stan-Edwards-Herzventile, Hüftverbindungen, nonthrombogene Hydrocephalusverbindungen, Knochennadeln, Pessarien, Prothesen, künstliche IJieren, Cervicalringe,Pastillen und dergl. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Einrichtung als intrauterine Arzneimittelverabreichungseinrichtung von zylindrischer, elliptischer, runder oder birnenförmiger Form ausgebildet oder man gibtjihr eine andere geometrische

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Form, die sich gut in den Uterus einbringen läßt, wie die Schlingen- und "!"-Formen in Fig. 5 und 9. Andere Formen sind der Ota-Eing; der Ring mit Fortsatz, "Birngberg's Bow" nach US-Patent 3 319 625} der "Comet" nach US-Patent 3 256 878; die Majzlin-Feder nach US-Patent 3 397 691; die Lippes-Schlinge nach US-Patent 3 250 271; die Einrichtungen nach US-Patent 3 405 711, US-Patent 3 077 879 und US-Patent 3 323 520 u.dgl. Am zweckmäßigsten erscheint "die Ausführungsform als "T"-förmige intrauterine Einrichtung nach Fig. 9.

Die erfindungsgemäße Einrichtung hat gegenüber bekannten Einrichtungen viele Vorteile. Am wichtigsten istj daß sie fähig ist, eine Arzneimittelabgabegeschwindigkeit in einer Abhängigkeit von des Größenordnung 0 (dM^/dt = konstant) über längere· Zeiträume,

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wie über einen Monat, 1 Jahr oder länger bereitzustellen. Hinsichtlich ihres Aufbaus kann die Einrichtung angesehen werden als eine Einheit aus zwei Strukturen, die gemeinsam dazu beitragen, dem Patienten das Arzneimittel zu verabreichen. Ein wichtiger Teil der Einrichtung ist die Wand aus einem Material, was die Arzneimittelabgabe steuert und für das Arzneimittel penneabel ist. Der andere Teil stellt einen als Reservoir dienenden Kern dar, der von der Wand eingeschlossen wird und als Träger für das Arzneimittel eine Flüssigkeit darstellt, die ebenfalls für das Arzneimittel permeabel ist. Die Stoffe, aus denen die Wand und die Kernflüssigkeit bestehen, sind innerhalb einer einzigen Einrichtung chemisch und strukturell verschieden. Sie werden so ausgesucht, daß die Geschwindigkeit, mit welcher das Arzneimittel durch die Wand abgegeben wird, geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der es die flüssige

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1A-42 055 - 14 Phase des Kerns durchdringt.

Die Wand und der Kern arbeiten beim Befördern des Arzneimittels aus der Einrichtung zusammen, indem sie zuerst Arzneimittel durch den flüssigen Träger hindurch an die Wand befördern und es daraufhin durch die Wand hindurch nach außen befördern. Der Durchgang des Arzneimittels durch die Wand kann mit Hilfe von zwei verschiedenen Beförderungsprozessen oder -mechanismen geschehen, je nach dem Material, aus dem die Wand besteht. So kann die Wand aus einem einheitlichen, homogenen Material bestehen, das als solches für den Durchgang des Arzneimittels permeabel ist. In diesem Fall durchdringt das Arzneimittel die Wand selbst durch Diffusion. Die Wand kann aber auch aus einem Material mit Mikroporen bestehen, das an sich im wesentlichen undurchdringlich für das Arzneimittel ist, jedoch in seinen Mikroporen Mittel aufweist, durch welche das Arzneimittel diffundieran kann. In diesem Fall durchdringt das Arzneimittel nicht das Material der Wand, sondern diffundiert durch die Mikroporen. Möglich ist auch eine Kombination beider Mechanismen, wenn die Wand aus einem Material hergestellt ist, das nicht nur an sich schon permeabel für das Arzneimittel ist, sondern auch noch Mikroporen enthält. Wenn der Übergang des Arzneimittels durch Diffusion durch eine homogene Wand erfolgt, ist die V/and aus einem Material gebildet, das für das Arzneimittel durch Diffusion mit vorbestimmter Geschwindigkeit durchdringbar ist. Bei diesem Prozeß löst sich das Arzneimittel bis zu einem bestimmten Gleichgewicht in der Wandoberfläche und diffundiert dann in Richtung des niedrigeren chemischen Potentials, d.h. nach außen. An der zweiten Grenzfläche wird ebenfalls ein Gleichgewicht aufgerichtet. Wenn die Grenzbedingungen an beiden Seiten der Wand konstant gehalten werden, erhält man

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einen stetigen gleichmäßigen Fluß des Arzneimittels, der durch das Pick'sehe Diffusionsgesetz beschrieben v/erden kann. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel die Wand durchdringt, hängt im allgemeinen im Falle von Diffusion von der Löslichkeit des Arzneimittels im Wandmaterial ab und ebenso von der Dicke der Wand. Dies "bedeutet, daß die Auswahl der Stoffe zur Herstellung' der Wand abhängt von dem jeweils anzuwendenden Arzneimittel. Durch Variieren der Zusammensetzung und Dicke der Wand können die Dosierungsgeschwindigkeiten je Flächeneinheit der Einrichtung gesteuert werden, denn dieses Material dosiert die Diffusion von Arzneimittel aus dem inneren Kern. Bei der erfindungsgemäßen Einrichtung sind die Stoffe für die Wand chemisch und strukturell verschieden von denjenigen für den flüssigen Träger des Kerns. Die Trägerflüssigkeit des Kerns ist permeabel für den Durchgang von Arzneimittel, jedoch ist dabei die Geschwindigkeit höher als die Diffusionsgeschwindigkeit durch die Wand, so daß die Durchtrittgeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die Wand bei der Einrichtung die Stufe ist, welche die Abgabegeschwindigkeit steuert.

Bei den erfindungsgemäßen Einrichtungen, bei welchen die Wand aus einem die Abgabe von Arzneimitteln steuernden, Mikroporen aufweisenden Material gebildet ist, das für das Arzneimittel permeabel ist, wird das Arzneimittel übertragen durch Diffusion durch die Mikroporen mit gesteuerter und vorausbestimmter Geschwindigkeit. Im allgemeinen ist bei diesem Prozeß die Durchdringungsgeschwindigkeit bzw. die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die Wand geregelt durch Diffusion des Arzneimittels durch ein

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diffusives Medium, das in den Poren, MikroÖffnungen und Eißen des die Wand bildenden Materials vorhanden ist. Bei einer Ausführungsform ist das diffusive Medium eine aus einer Lösung, einer kolloidalen Lösung, einer Suspension oder einem Sol bestehende flüssige Phase. Das Medium kann polar, semi-polar oder nicht-polar sein. In diesen diffusiven Medien kann das Arzneimittel verschiedene Löslichkeitsgrade aufweisen, es kann z.B. völlig löslich, teilweise löslich und dergl. sein und von dem Löslichkeitsgrad hängt die Zusammenwirkung mit dem Wandmaterial zur Erreichung einer gesteuerten Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel ab.

Bas diffusive Medium !kann dem Material auf an sich bekannte Weise zugesetzt werden, z.B. indem man das Material in ein das diffusive Medium enthaltendes Bad einbringt, um das Medium teilweise oder bis zur Sättigung in die Mikroporen des Materials eindringen zu lassen. Geeignete diffusive Medien für diesen Zweck sind z.B. Wasser, Glycerin, Äthylenglykol, Propylenglykol, Rizinus- oder Olivenöl, Alkohole mit 2 bis 10 C-Atomen, Halogenkohlenwasserstoffe mit 2 bis 20 C-Atomen, Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen, Sirupe und dergl. Zusätzlich kann das diffusive Medium noch Emulcier- und Suspendiermittel enthalten, wie mit Wnrsnor vermischte Methyl eel IuI one, Gemische aus Propylenglykojinoiiostearat und Ölen, Gummi traganth und Wasser, <"i; sortierte Wachse und der^l. Andere rGprät;ont«»- tive Ilodicn idn'l zu entnehmen au.<3 lienii χ lon 's Pharmaceutical Science, ij. '<G - ;:G9 und 1338 - 1380 (19?O), Verlaß Mack J*uL] iijlnmjOoiiijKiny, Ennton, Vr..

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Gemäß einer anderen Ausführungsf orm kann das diffusive Medium auch eine EÖrperflüssigkeit sein, die automatisch in die Poren des Wandmaterials eindringt, wenn man die Einrichtung "bei der "Verwendung in eine Flüssigkeit enthaltende Umgebung im Körper bringt, z»B. indem man sie mit den feuchten Membranen des Afters, des Mundes oder der Vagina in Eontakt bringt, so daß die intrazellularen und/oder extrazellulären Eörperflüssigkeiten in die Mikroporen der Wand eindringen und dort als Diffusionsmedium für' das Arzneimittel dienen. Man kann die Einrichtung bzw· die Wand auch in eine EÖrperflüssigkeit, wie die im Magen iron Haustieren anwesende Flüssigkeit $ die Avian-Gloake und dergl. einbringen. Gemäß einer anderen Ausführungsform können die Poren gefüllt werden mit einem für das Arzneimittel durchdringbaren Weichmacher, indem man die Wand in ein Gemisch aus Weichmacher und Lösungsmittel einbringt und das Lösungsmittel, nachdem dielbren gefüllt sind, im Vakuum abtreibt. Beispiele für geeignete Weichmacher sind die konventionellen Substanzen, wie Diäthyladipat, Diisobutyladipat, Di-n-hexyladipat, Di-isooctyladipat, Di-n-hexylazelat, Di-2-äthylhexylazelat, Äthylenglykoldibenzoat, Acetyl-tri-n-butylcitrat, epoxidiertes Soyabohnenöl, Glycerinmonoacetat, Diäthylenglykoldipelargonat, Propylenglykoldilaurat, Isooctoylpalmitat, Triphenylphosphat und dergl.

Für beide oben erwähnte Mechanismen, nämlich die Diffusion durch das Wandmaterial selbst oder durch ein in Mikroporen der Wand anwesendes Diffusionsraedium gilt, daß die Durchgangsoder Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die

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Wand geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel vom flüssigen Träger des Kerns abgegeben wird. Allgemein kann gesagt werden, daß das Verhältnis der Geschwindigkeit des Arzneimitteldurcliganges durch die Kernflüssigkeit zu der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch die Wand abgegeben wird, zwischen 100:1 und 2:1, vorzugsweise zwischen 10:1 und 2:1 liegen sollte. Die Erfindung ist jedoch nicht auf dieses Verhältnis beschränkt, da auch geringere oder höhere Periieabilitätsverhältnisse in Frage kommen, solange die Durchgangsgeschwindigkeit durch die Wand die niedrigere Geschwindigkeit ist.

Da der Kern einen flüssigen Träger enthält, benetzt er die Wand von innen und bewirkt eine Beförderung von Arzneimittelmolekülen einheitlich zu allen Wandstellen, so daß die Wand im wesentlichen bei der thermodynamischen Aktivität bleibt, die derjenigen des Arzneimittels entspricht, d.h. bei einer einheitlichen Aktivität, bis im wesentlichen das gesamte Arzneimittel aus dem Kern abgegeben ist. Eigentlich sollte man erwarten, daß die Wanderung des Arzneimittels aus dem Kern aufhört, wenn genügend Arzneimittel in die Wand übergetreten ist, um ein Gleichgewicht zu bilden; wenn jedoch das Arzneimittelverabreichungssystem in Kontakt mit Körpergeweben oder -flüssigkeiten steht, werden kontinuierlich Arzneimittelmoleküle von der Außenfläche der Wand enbfernt. Für opbiraale .Resultate sollte die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Wand geringer sein als die Geschwindigkeit, mib der das durch die Wand gewanderte Arzneimittel von deren Außenfläche abgelöst wird. Auf diese Welse wird erreicht, daß die Verubreichungsgeschi;iiulit;kcit t'ür das Arzneimittel, abhängig Ist von der Geiichwindigkoi. b, mit der dieses durch dio

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Wand hindurch, in Freiheit gesetzt wird; diese kann aber besser gesteuert werden als durch Arzneimittelabgabe aus der Einrichtung in vivo, die schwanken kann. So kann, im Gegensatz zu den früher vorgeschlagenen Verabreichungseinrichtungen, die Abgabegeschwindigkeit für das Arznei*- mittel aus der erfindungsgemäßen Einrichtung im wesentlichen konstant bleiben, bis die Einrichtung praktisch ihr gesamtes Arzneimittel abgegeben hat.

Der Ausdruck "Kern" bedeutet hier ganz allgemein ein flüssiges Arzneimittelreservoir, einen Träger oder ein flüssiges Medium mit einem Gehalt an Arzneimittel, das konstant die Innenfläche der Wand der Einrichtung benetzt und ihr Arzneimittel zuführt. Im flüssigen Material des Kerns ist gelöstes und nicht gelöstes Arzneimittel enthalten. Das Arzneimittel kann das Material durch Diffusion oder Konvektion durchdringen. Beispiele für die erfindungsgemäßen Trägerflüssigkeiten sind: Lösungen, Emulsionen, Gele, Sole, Kolloide, öle, Sirupe, Suspensionen und Dispersionen, Flüssigkeitsähnliche Medien, Gemische daraus und dergl. Die im Kern anwesende Flüssigkeit hat außerden bereits erwähnten Eigenschaften eine begrenzte Löslichkeit für das Arzneimittel, d.h. daß dieses nur in gegebenen Hengen in der Kernflüssigkeit löslich ist. Ungelöstes Arzneimittel int ebenfalls in der Kernflüssigkeit anwesend. Im allgemeinen beträgt bei ?3°G die Gewichtsmenge an πJi c-:iηom !Träger gelösten; Arzneimittel zwischen etwa 1 \mö 10 Teilen Arzneimittel auf etua 15 Teile Kern fixier igl.eit« ]jiiK-rhnlb diesen Bereichen !rasen sich wie fol(;1" einige Löß]ichkeitsgrade iür dan iirz-iieimittel angelnu:

Löslich 1 Teil .Arzneimittel avf 10 bis

. ?b Teile Träger

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Teilweise löslich wenig löslich

besonders schwer löslich

praktisch fast unlöslich

1 Teil Arzneimittel auf 25 bis 100 Teile Träger

1 Teil Arzneimittel auf 100 bis 1000 Teile Träger

1 Teil Arzneimittel auf 1000 bis 10 000 Teile
Träger

1 Teil Arzneimittel auf 10 000 bis 25 000 Teile Träger

Die Menge, in der in dem Reservoir ungelöstes Arzneimittel vorhanden ist, hängt von dem betreffenden Arzneimittel und der gewünschten Dosierung ab. Es besteht keine kritische obere Grenze für die Menge an ungelöstem Arzneimittel im Kern, außer der durch Größenbetrachtungen gesetzten Grenze, da das ungelöste Arzneimittel als Reservequelle zum Ersatz von abgegebenem Arzneimittel fungiert, indem es in dem flüssigen Träger aufgelöst wird, so daß für die Wand stets Arzneimittel aus dem flüssigen Träger verfügbar iet, solange die Einrichtung benützt wird. Die untere Grenze hängt ab von der Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels und der Zeitspanne, innerhalb der es aus der Einrichtung freigesetzt wird. Im allgemeinen beträgt im Anfang die Menge an ungelöstem Arzneimittel im Kern etwa 90 bis 99,9 Gew.-/o, berechnet auf die Gesamtmenge an im Kern anwesendem Arzneimittel.

Zur Herstellung der Wand der erfindun^sgemäßen Einrichtung eignen sich diejeni^en Stoffe, aus denen man Wände mit oder ohne Poren verfertigen kann, durch welche das Arzneimittel mit cc steuerter Geschwindigkeit hindurch diffundieren

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kann. Solche Stoffe sind hier als "zur Steuerung der Arzneimittelabgabe geeignete Stoffe" bezeichnet. Es handelt sich dabei um natürliche oder synthetische Stoffe, vorzugsweise um diejenigen, die biologisch verträglich sind mit Körperflüssigkeiten, Geweben oder Organen und die sich in den Körperflüssigkeiten, mit denen die Einrichtung in Berührung kommt, praktisch nicht lösen. Die Verwendung von sich mehr oder weniger rasch auflösenden Stoffen ist zu vermeiden, da sonst weder die Konstanz der Arzneimittelabgabe gewährleistet ist, noch die erfindungsgemäße Einrichtung über längere Zeit an Ort und Stelle bleiben kann.

Beispiele für Stoffe« aus denen die Hand bestehen kann, sind u.a.: Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, plastiziertes oder unplastiziertes Polyvinylchlorid; plastiziertes Nylon, plastiziertes weiches Nylon, plastiziertes Polyäthylenterephthalat, Naturgummi, Polyisopren, Polyisobutylen, Polybutadien, Polyäthylen, Polytetrafluoräthylen, PolyvinylidenQhlorid, Polyacrylnitril, vernetzten Polyvinylpyrrolidon, Polytrifluorchloräthylen, Poly-$4,4'-isopropylidendiphenylencarbonat u.dgl. oder Copolymere, wie Äthylen-Vinylacetat, Vinylidenchlorid-Acrylnitril, Vinylchlorid-Diäthylfumarat u.dgl. Beispiele für andere Stoffe sind Siloconkautschuke, insbesondere Polydimethylsiloxane mittleren Grades und Siliconcarbonat-Copolymere; hydrophile Polymere, wie die hydrophilen Hydrogele von Estern von Acryl- und Methacrylsäure, beschrieben in US-PS 2 976 576 und 3 220 960 und BE-PS 701 813, modifiziertes unlösliches Collagen, vernetzter Polyvinylalkohol, vernetztes, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat und oberflächenbehandelte Siliconkautschuke, beschrieben in US-PS 3 350 216.

309814/1204 -22-

1A-42 055

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Andere brauchbare Stoffe sind Copolymere» wie Acrylnitril/ Dithioglycidoi, Acrylnitril/Athylenoxid; Polyvinylbutyral mit 11 bis 45 % freien Hydroxylgruppen; anisotrope permeable mikroporöse Membrane von ionisch assoziierten Polyelektrolyten; die durch Coprecipitation eines Polykations und eines Polyanions gebildeten Polymeren, beschrieben in US-PS 3 2?6 589; 3 541 005; 3 541 006 und 3 546 142; behandelte aliphatisch^ Polyamidmembrane gemäß US-PS 2 071 253; 2 966 700; 2 999 296 u.dergl.; Vinylidenchlorid /Vinylchlorid-Copolymer 40/60 und 10/90; Vinylchlorid/Acrylnitril-Copolymer 80/20, 75/25, 50/50 u.dgl.; Vinylidenchlorid/ Acrylnitril-Copolymer 60/40 und 12/88; wasserunlöslicher Natungummi, regenerierte Cellulose, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, regenerierte Proteine, Polyurethane, Polyarylene» Polycarbonate u.dgl. Andere polymere Membrane, die sich zur Arzneimittelabgabe eignen, biologisch verträglich sind und die Arzneimittel nicht schädigen, können ebenfalls verwendet werden. Mikroporöse Stoffe für die Wand sind u.a. Stoffe mit einer Porengröße zwischen einigen 100 Mikron oder mehr und einigen Angstroms oder weniger. So kann die Wand z.B. bestehen aus regenerierter, nicht erodierbarer Cellulose oder aus Polyelektrolyten mit einer Porengröße von 7 bis 50 & oder aus Epoxyharzen, Polyolefinen oder Polyvinylchloriden mit einer Porengröße von etwa 50 S oder weniger, bis zu 150 Mikron oder mehr. Verwendet werden können auch Stoffe mit homogenen und mikroporösen Eigenschaften, wie vernetzte gelatinöse Membrane u.dgl.

Auch die Kernflüssigkeit kann natürlich oder synthetisch, anorganisch oder organisch, polar oder nicht polar sein. Sie darf das darin enthaltene Arzneimittel nicht schädigen

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und muß durchlässig für den Durchgang des Arzneimittels sein. Im allgemeinen diffundiert die angewendete Flüssigkeit nicht wesentlich aus dem Kern.· Wenn die Kernflüssigkeit aus dem Reservoir "bei Gebrauch diffundiert, wird sie im allgemeinen durch eine entsprechende Menge an Körperflüssigkeit ersetzt, die von außen in die Einrichtung hineindiffundiert. Als zur Verwendung im Kern geeignete Flüssigkeiten seien genannt: Alkenole und Polyole, wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Thiodiäthylenglykol, Äthylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykolmono-n-butyläther, Athylenglykoldiathyläther, Propylenglykolmon-o-propyläther, flüssige Polyäthylenglykole vom Molekulargewicht 200, 300, 400 und 600, 1-3-Butylenglykol; Lösungsmittelsysteme, wie Äthylacetat-Äthylalkohol-Wasser 10:83:7; Isobutylacetat-Isobutylalkohol-Wasser 24:46:30; gemischte binäre Systeme, wie Methanol:Wasser, Äthylalkohol:Wasser, η-Amylalkohol:Äthylacetat; gemischte tertiäre Systeme, wie n-Butylacetat-Butylalkohol-Wasser 2?:2?:46; Ester, wie Methylpropionat, Methylisobutyrat, Butylstearat, Dibutylfumarat; Fette und öle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, wie Mandelöl, Babassuöl, Maisöl, Eucalypfcusöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Palmöl, Erdnußöl, Soyabohnenöl, Ü?ungöl, V/alöl und HeringÖl; gesättigte, ungesättigte geradkettige oder verzweigte flüssige Fettsäuren, wie Capron-, Laurin-, Arachidin-, Öl-, oder Linolsäure; Emulsionen des Einphasen- und Zweiphasentyps, wie Öl-inWasser, Wasser-in-Öl, lipophile Flüssigkeit in hydrophiler Flüssigkeit mit oder ohne Suspendiermittel; Emulsionen von Rizinusöl in wäßriger Lösung von Schweinehautgelatine: Emulsionen von Gummiarabicum, Wasser und ÄthylceLlulose; iialogeni^rte,Kohlenwasserstoffe mit 2 bis

309M4/1204 .- " ^?Λ "

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10 C-Atomen; Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen; Sirup u.dgl. Andere Kernflüssigkeiten sind Siliconöl, medizinisches öl, steriles Wasser, Salzlösung, Dextrose, Dextrose in Wasser oder in Salzlösung; Kondensat! ongprodukte von Rizinusöl und Äthylenoxid mit 30 bis 35 Mol Äthylenoxid je Mol Rizinusöl; flüssige Glyceryltriester von niedrig molekularen Fettsäuren; Öle mit Emulgatoren, wie Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren oder einem Phosphatid, z.B. Lecithin u.dgl.; wäßrige Medien in Anwesenheit eines Suspensionsmittels, z.B. von Natriumcarboxyinethylcellulose; Natriumalginat; Polyvinylpyrrolidon oder dergl., allein oder mit geeigneten Dispergiermitteln, wie Lecithin, Polyocyäthylenstearat und dergl.; und Amide, wie Acetamid, E,N-Dimethylacetamid, N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamid u.dgl.; die Kernflüssigkeit kann auch andere Zusätze, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Wetzmittel u.dgl. enthalten.

Die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch bestimmte Stoffe hindurch abgegeben wird, kann durch den Fachmann durch eine ganze Reihe Standardverfahren leicht bestimmt v/erden, z.B. durch die Transmissionsmethode, die Sorptions/üesorptions-Methode und andere Verfahren, angeführt in J. Pharm. Sei., Vol. 52, S. 1145 - 1149; a.a.O. Vol. 53, S. 798 - 802, 1964; a.a.O. Vol. 54 S. 1459 1464, 1965; a.a.O. Vol. 55, S. 840 - 843 und 1224 - 1239, 1966; Eneyl. Polymer Sei. Technol., Vol. 5 und 9, S. 65 82 und 794 - 807, 1968 und den dort zitierten Literaturstellen.

■309Ü U/ 1 ?')/♦ BAD ORIGINAL

Eine Technik, die sich sehr gut zur Auswahl von Wandstoffen eignet besteht darin, daß man einen Film des Materials zu einer Dicke von 2 bis 60 mil;vergießt. Der Film wird als Barriere benutzt zwischen einer rasch gerührten, (z.B. 150 Umdrehungen in der Minute) gefertigten Lösung des Arzneimittels und einem rasch gerührten Lösungsmittelbad, die beide auf konstanter Temperatur (z.B. 37°C) gehalten werden. Dem Lösungsmittelbad werden periodisch Proben entnommen und auf ihren Arzneimittelgehalt untersucht. Wenn man die Menge an Arzneimittel in dem Lösungsmittelbad gegen die Zeit aufträgt ist die Permeabilitätskonstante P des Materials bestimmt durch das erste Fick'sche Diffusionsgesetz:

Q₁. - Q₂

Abschrägung der Kurve = < - P AC

^ΧΛ " ^%2 "Έ

worin GL = kumultative Arzneimittelmenge im Lösungsmittel in microgramm zum Zeitpunkt t,,

Qg -■ kumultative Arzneimittelmenge im Lösungsmittel in microgramm zum Zeitpunkt t«

t^ = bis zur ersten Probenahme (Q₁) verstrichene Zeit

tg = bis zur zweiten Probenahme (Q₂) verstrichene Zeit

A = Fläche der Membran in cm

C = Anfangskonzentration des Arzneimittels h = Dicke der Membran in cm

' 50/um bis 1,5 mm

3090 14/120 4

1A-42 055

Durch Bestimmung der Neigung der Kurve, d.h,

^Q1 -

*1 - *2

und Auflösung der Gleichung unter Benutzung der bekannten bzw. gemessenen Werte für A, C und h kann ohne weiteres die Permeabilitätskonstante P in cm /Zeit für ein gegebenes Arzneimittel bestimmt werden. Nach diesem Verfahren wurde die Permeabilitätskonstante P von Progesteron aus Isotonischer Lösung durch verschiedene Membranmaterialien hindurch in isotonische Lösung bei 37 C bestimmt; es ergaben sich folgende Werte:

Membran

Permeabilitätskonstante (cm²/h)

Polydimethylsiloxan (Dow Corning Silastic 340)

8,0 χ 10

-2

Polyäthylen

niedrige Dichte, Schmelzindex 0,85 4,7 χ 10"

Äthylenvinylacetat-Copolymer, 9% Vinylacetat

3,8 χ 10*

Siliconpolycarbonat-Copolymer (General Electric Mem 213)

12,6 χ

Bei Verwendung der obigen Technik und der obigen Werte zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Einrichtung zur Abgabe von Progesteron würde man Polyäthylen als die Abgabegeschwindigkeit steuerndes Material als Wand wählen, wenn eine niedrige Abgabegeschwindigkeit gewünscht ist, während man

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_ 27 - ΛΑ-Α2

die gehärtete Polydimethylsiloxanmembran als Wand wählen würde, wenn das Arzneimittel schneller abgegeben werden soll.

Die Geschwindigkeit der Solubilisierung oder die Geschwindigkeit mit der das Arzneimittel in Lösung geht ist quantitativ abhängig von den physico-chemischen Bedingungen. So ist z.B. ein in einem Lösungsmittel di'spergiertes Arzneimittelteilchen umgeben von einer dünnen Schicht Lösungsmittel mit einer bestimmten Dicke. Diese Schicht kann man ansehen als Teil des Arzneimittel selbst undywird auch bezeichnet als "stagnierende Schicht". Die stagnierende Schicht bleibt ein Teil der Oberfläche des Arzneimittels, wohin auch immer dieses sich bewegt. Bei Anwendung des ersten Fick'sehen Diffusionsgesetzes ist die Lösungsgeschwindigkeit,diejenige Geschwindigkeit mit welcher ein gelöstes Arzneimittel durch die stagnierende Schicht hindurch diffundiert. Die Treibkraft hinter der Bewegung des Arzneimittels durch die stagnierende Schicht ist der Unterschied zwischen der Konzentration des Arzneimittels in der stagnierenden Schicht an seiner Oberfläche, CL, und der Konzentration an der am weitesten abliegenden Seite der stagnierenden Schicht, C^. Die Differenz in der Konzentration CL bis CU bestimmt die Geschwindigkeit mit v/elcher das Arzneimittel in dem Träger solubilisiert wird. Wenn daher der Träger an der am weitesten abliegenden Seite auf Grund einer niedrigen Abgabegeschwindigkeit durch die diese Geschwindigkeit steuernde Wand seine optimale Konzentration aufweist, wird die Geschwindigkeit, mit der neues Arzneimittel gelöst wird, niedrig sein.

Die Diffusionsgeschwindigkeit eines Arzneimittels innerhalb einer Flüssigkeit, eine Eigenschaft nach der die Kernflüssiglu it ausgewählt wird, kann bestimmt v/erden durch

BAO

1A-42 O¹JT)

Messen der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch ein poröses Glasfilter von bekannter Porengröße und Dicke, bei dem die Poren mit der Flüssigkeit gefüllt sind, hindurchgeht. Die Geschwindigkeit wird gemessen in einer Vorrichtung aus zwei Kolben mit Rührwerk, die durch ein poröses Glasfilter getrennt sind. In einen Kolben wird reine Flüssigkeit eingefüllt, in den anderen eine gleiche Menge Flüssigkeit mit gelöstem Arzneimittel. Der Flascheninhalt wird gerührt und zu verschiedenen Zeitintervallen werden Proben genommen und untersucht. Dann wird die Geschwindigkeit der Arzneimitteldiffusion durch die Flüssigkeit in dem porösen Glasfilter und die Differenz der Arzneimittelkonzentration in den beiden Kolben /berechnet. Das Verfahren ist beschrieben in Proc. Roy. Sei, London, Ser. A, Vol. 148, S. 1935; J. Pharm Sei., Vol. 55, S. 1224 - 1229, 1966. Der Diffusionskoeffizient eines Arzneimittels kann auch experimentell bestimmt werden mit Hilfe der in Diffusion in Solids, Liquids and Gases, von W. Jost, Kap. XI, s. bis 488, I960, revidierte Ausgabe, Academic Press, Inc., New York beschriebenen Verfahrens·

Die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels läßt sich leicht bestimmen, da sie nach dem Fick¹sehen Gesetz direkt proportional ist der Fläche A (in cm ) des Arzneimittels, die dem Träger ausgesetzt ist und umgekehrt proportional der Länge des Weges, durch den die gelösten Arzneimittelmoleküle hindurchdiffimdieren müssen, d.h. der Dicke der stagnierenden Schicht X (in cm). Die Löisungsgeschwindigkejt des Arzneimittel g i^t gegeben durch die Gleichung

3 O 9 8 1 /, / 1 2 ü U

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worin R die Lösungsgeschwindigkeit, D der Diffusionskoeffizient (in cm /see) ist, und C₁, C₂ und X die obige Bedeutung haben. Siehe Remington Pharmaceutical Science, 14'. Ausg. S. 246 - 269, 1970, Mack Publishing Company.

Die Löslichkeit eines Arzneimittels in Stoffen, die die Arzneimittelabgabe steuern und aus denen die Wand der erfindungsgemäßen Einrichtung besteht, sowie die Löslichkeit in Kernflüssigkeiten werden dadurch bestimmt, daß man eine gesättigte Lösung des Arzneimittels in dem Wand- bzw. Kernmaterial herstellt und die Menge an Arzneimittel, die dann im Material enthalten istjbestimmt. Die Herstellung und Untersuchung von gesättigten Lösungen ist dem Fachmann bekannt. Einzelheiten zu beispielhaften Methoden zur Bestimmung der Löslichkeit sind beschrieben in Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, s. 542 - 556, 1971 McGraw-Hill, Inc; Encyclopaedic Dictionary of Physics, Vol. 6;· S. 545 - 557, 1962, Pergamon Press, Inc. Mit Hilfe derartiger Methoden kann man den Löslichkeitsgrad von verschiedenen Arzneimitteln in verschiedenen Kernflüssigkeiten wie folgt bestimmen: N-methyl-N-2-propylbenzlamin-Hydrochlorid. sehr leicht löslich in Wasser; Isoamylnitrit mischbar mit Alkohol; Pentaerythrioltetranitrat verdünnt mit Lactose; leicht löslich in Alkohol; Isoxsuprinhydrochlorid leicht löslich in Gemischen aus Wasser und Alkohol; Levonordefrin leicht löslich in Ketonen; Pralidoxinchlorid wenig löslich in Methanol; Phenoxybenzaminhydrochlorid wenig löslich in Wasser; Bendroflumethiazid praktisch unlöslich in Wasser; Methyclothiazid wenig löslich in Methanol, leicht löslich in Alkohol und sehr leicht löslich in Wasser und Isopropylalkohol; Triamteren wenig löslich in 2-Methoxyäthanol und sehr leicht in verdünnten Mineralsäuren; Ergotamin leicht löslich in Wasser in Anwesenheit von leicht überschüssiger Weinsäure; Desoxycorticosteron-

3 0 9-8 U/1204 . BAD

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acetat wenig löslich in Dioxan und leicht löslich in Pflanzenölen; Estradiolvalerat wenig löslich in Sesamöl und Erdnußöl; Dienestrol leicht löslich in fetten Ölen; Ethynodioldiacetat wenig löslich in Ölen; Progesteron wenig löslich in Pflanzenölen ; Nikethamide mischbar mit Wasser; Flurothyl mischbar mit Propylenglycol; o-Chlor-^-hydroxypregna-^, 6-diene-3,20-dionacetat praktisch unlöslich in Wasser; 17ß-Hydroxy-6-oC -methyl-17-(1-propynyl)-androst-4-3n3-on leicht löslich in Aceton; 9ß, 10-jü -pregna-^jÖ-dien-^^O-dion leicht löslich in destilliertem Wasser; l7-Hydroxy-17)C pregn-4-en-20yn-3-on leicht löslich in Alkohol und in Pflanzenölen, 19-Nor-17id -pregn-A-en-^O-yn-^ß-^-dioldiacetat wenig löslich in Ölen, 17-Hydroxy-6% -methylpregn-4-en-3, 20-dionacetat wenig löslich in Methanol; 17-Hydroxy-19-nor-17&-pregn-4-en-20-yn~3-on wenig löslich in Pflanzenölen, 17-ß-Estradiol wenig löslich in Pflanzenölen, Äthinylestradiol löslich in verschiedenen Pflanzenölen usw.

Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens kann der Fachmann eine erfindungsgemäße Einrichtung entwerfen durch Abstimmung der Eigenschaften der Wand und des Kerns, d.h. er erstellt eine Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln her aus einer Kernflüssigkeit, in welcher das Arzneimittel begrenzt löslich ist und die für das Arzneimittel permeabel ist und einem Wandmaterial, das ebenfalls für das Arzneimittel permeabel ist, durch welche dieses jedoch mit einer geringeren Geschwindigkeit hindurchgeht als durch den Kern. Benutzt man beispielsweise den Permeabilitätskoeffizienten, der wie oben bestimmt werden kann und definiert ist als das Produkt des Diffusionskoeffizienten, D , des Arzneimittels in der Vvand und einen Verteilungskoeffizienten K, der das Verhältnis der Löslichkeit des Arzneimittels in der Wand zu seiner Löslichkeit in der Kernflüssigkeit ist, so kann man die Stoffe ffcir die Wand und für den Träger ohne weiteres aus^- wählen. Zum Zweck eines Vergleichs der Permeability der Wand

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zu derjenigen des Trägers definiert man praktisch die Permeabilität wie folgt: P =PC=D S , worin P, C und D_{1 r}

° W WW W-

die obige Bedeutung haben und S die Löslichkeit des Arzneimittels in der Wand ist. Die Permeabilität des Trägers zu ' dem Arzneimittel kann ebenso definiert werden als P =D S worin D und S der Diffusionskoeffizient bzw. die Löslich-

CC"

keit des Arzneimittels in der Trägerflüssigkeit des Kerns sind. Die Löslichkeit, S , kann bestimmt werden durch die

obigen Methoden. Pie Diffusionskoeffizienten für Arzneimitteln

-6 -5 in flüssigen Trägern liegen im Bereich von 10 bis 10.

cm /see. Der Diffusionskoeffizient des Arzneimittels in der V/and liegt gewöhnlich im Bereich von 10 bis 10"

cm /see. Die Materialauswahl wird daher so getroffen, daß P > P und vorzugsweise so, daß P' ^ 5 P .

Der Ausdruck "Arzneimittel", wie er hier gebraucht wird, hat vor allem folgende Bedeutung: Physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung hervorbringen in Säugetieren, einschließlich Menschen und Primaten; Geflügel wie Hühnern und Truthühnerni wertvollen Haustieren für Sport oder Landwirtschaft, wie Pferden, Hunden, Katzen, Rindvieh und dergleichen; oder die Laboratoriumstieren verabreicht werden können, wie Mäusen, Affen, Ratten, Meerschweinchen und dergleichen. Die erfindungsgemnße Einrichtung zur Freisetzung bzw. Abgabe von Arzneimitteln kann daher verwendet werden zur Verabreichung von Arzneimitteln, die an einer Körperstelle in der Nähe der Einrichtung physiologisch oder pharmakologisch aktiv sind oder zur Verabreichung eines Arzneimittels mit Systemv/irluuig, das in größerer. Entfernung von der Verabreichungsstelle ein physiologisches oder pharmakologisches Ansprechen bewirkt. Unter den aktiven Arzneimitteln, die durch die erfindungsgemäße Einrichtung verabreicht werden können, üelcn die folgenden (\lü Beispiele genannt: 3098 H/120 4

BAD

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Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem als solches einwirken, Hypnotica und Sedativa wie Pentobarbitalnatrium, Phenobartical, Secobarbital, Thiopental, usw.; heterocyclische Hypnotica, wie Dioxopiperidine und Glutarimide; Hypnotica und Sedativa wie Amide und Harnstoffe, z.B. Diäthylisovaleramid und Cfc-Bromisovalerylharnstoff usw.; Hypnotica und Sedativalkohole wie Carboraal, Naphthoxyäthanol, Methylparaphenol usw.; und Urethane oder Disulfane mit hypnotischer und sedativer Wirkung; psychische Anregungsmittel wie Isocarboxazid, Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Tranylcypromin, Pargylen usw.; Tranquilizer wie Chlorpromazin, Promazin, Fluphenazin, Reserpin, Deserpidin, Meprobamat, Benzodiazepine wie Chlordiazepoxid usw.; Anticonvulsantien wie Primidon, Diphenylhydantoin, Äthotoin, Pheneturid, Äthosuximid usw.; Muskelrelaxantien und Antiparkinson-Mittel wie Mephensin, Methocarbomal, Trihexylphenidyl, Biperiden, Levo-dopa (L-dopa) wie L-ß-3-4-Dihydroxyphenylalanin usw.; Anaigetica wie Morphin, Codein, Meperidin, Nalophin usw.; Anti-pyretica und anti-inflammatorische Mittel wie Aspirin, Salicylamid, Natriumsalicylamid usw.; Localanästhetica wie Procain, Lidocain, Naepain, Piperiocain, Tetracain, Dibucain usw.; Antispasmodica und Anti-ulcermittel wie Atropin, Scopofeimin; Methscopolaminoxyphenonium, Papaverin, Prostaglandine wie PGE₁, PGEp, PGF. , PGA usw.; antimicrobische Substanzen wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Sulfonamide usv/.; Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline und Pyrimethamin; hormonale Mittel wie Prednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon; androgene Steroide, z.B. Methyltestosteron, Fluoximesteron usw.; östrogene und progestationale Steroide; sympathomimetische Mittel wie Epinephrin, Amphetamin, Ephedrin, Norephinephrin usw.; cardiovasculäre Mittel wie Procainamid, Amylnitrat, Nitroglyzerin, Dipyridainol, Natriumnitrat, Mannitolnitrat usw.; Diuretica, z.B. Chlorthiazid, FIumethiazid usw.; antiparasitische Mittel wie Bephenium-

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hydroxynaphthoat und Dichlorophen, Dapson usw.; neoplastische Mittel wie Mechloräthamin, Uracilsenf, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Procarbazin usw.; hypoglycemische Mittel wie Insuline; Protamin -Zink insulin-Suspension, Globin-Zinkinsulin, Isophaninsulin-Suspension und andere dem Fachmann, bekannte Insulinsuspensionen, Sulfonylharnstoffe wie Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid und ChIοrpropamid, die Biguanide usw.; Nährmittel wie Vitamine, wesentliche Aminosäuren, wesentliche Fette usw.; und andere physiologisch oder pharmacologisch aktive Mittel. Eine Gruppe von Arznei-.'i; mitteln, die sich sehr gut zur Abgabe mit konstanter Geschwindigkeit über längere Zeiträume eignen', wie dies mit der erfindungsgemäßen Einrichtung möglich ist, sind die empfängnisverhütenden Mittel. Die Gruppe von empfängnisverhütenden Mitteln schließt progestationale Substanzen und östrogene Substanzen ein, die beim Menschen und anderen Säugetieren die Empfängnis verhüten können. Diese Substanzen können allgemein dadurch charakterisiert werden, daß sie einen Cyclopentanophenanthrenring aufweisen. Die progestationalen empfängnisverhütenden Mittel, die auch oft als Progestogene bezeichnet werden, umfassen die Progestine, synthetische Steroide mit progestationalen Wirkungen. Die Beispiele sind: Pregn-4-en-3,20-dion, (Progesteron); 19-Nor-pregn-4-en-3,20-dion, 17-Hydroxy-19-nor-17'νύ -pregn-5(iO)-3n3-20-yn-3-on; d1-11ß-Äthyl-17-äthinyl-17-ß-hydroxygon-4-en-3-on; 17öl -Äthinyl-17-hydroxy-5(iO)-estren-3-on; 17^ -Äthinyl-19-norestosteron; 6-Chlor-17-hydroxypregna-4,6-diene~3,20-dion; 17ß-Hydroxy-6& -methyl-17-(1-propynyl)-androst-4-en-3-on; 9ß,10& -Pregna dion; 17-Hydroxy-17-% -pregn-4-en-20-yn-3-on; 19 pregn-4-3n-20-yen-33,17-dial; 17-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion; 17$. -Hydroxyprogesteron; 17-Hydroxy-6#. -methylpregn-4-en-3,20-dion usw. und Gemische daraus.

0 9 8 14/120 BAD ORIOlNAt

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Die östrogenisehen empfängnisverhütenden Mittel sind die östrogene und ihre metabolischen Produkte, die Antifertilitätseigenschaften aufweisen. Beispiele für diese Klasse sind: ß-Östradiol, ß-Östradiol-3-benzoat, 17-ß-Cyclopentanpropionatöstradiol, 1,3,5(1O)-östratrien-3,17ßdioldipropionat, Östra-1,3,5(iO)-trien-3»17-ß-diol-valerat, östron, Äthinylöstradiol, 17-Äthinylöstradiol~3-methyläther, ^-Äthinylöstradiol^-cyclopentoäther, östriol und dergleichen und Gemische daraus.

Die Arzneimittel können auch als pharmakologisch akzeptable Derivate, z.B. als Äther, Ester, Amide, Acetale usw. Vorhandensein, die ihren Durchgang durch das zirkulatorische System ermöglichen. Diese Derivate können auch in an sich bekannter Weise hergestellt und verwendet werden. Selbstverständlich sollte das Arzneimittelderivat sich im Inneren des Körpers durch Einwirkung von Körperenzymen, durch sonstige Umsetzungen, durch den pH-Wert oder durch spezifische organische Aktivitäten in das aktive Arzneimittel umwandeln. Bei Verwendung von leicht-wasserlöslichen Mitteln sollte vorzugsweise die Wand oder die Kernflüssigkeit oder beide aus einem Material gebildet sein, das im wesentlichen für Wasserundurchdringlich ist, um zu vermeiden, daß sich das Arzneimittel durch Absorption von Körperflüssigkeiten innerhalb der Einrichtung verdünnt, so daß · die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel zurückgeht.

Die Menge an Arzneimittel in dem Kern, gelöst oder ungelöst, ist gleich oder größer als diejenige Arzneimittelmenge, die bei Abgabe aus der Einrichtung die gewünschten Wirkungen hervorbringt. Die Menge an Arzneimittel im Kern entspricht, wenn die Abgabeeinrichtung so lange benutzt werden soll, daß lokale oder systemische Wirkungen eintreten» für verschiedene, als Beispiel genannte Arzneimittel den "H, folgenden Werten: ...■■->'lös

3098H/1204 BAp ORJGiNAL

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für 11-Desmethoxyreserpin etwa 5 - 40 Ag im Kern; für Acetophenazin im Reservoir 100 - 200 mg; für Methoxypromazin etwa 600 - 750 mg im Kern; für Emcylamat 1.5 - 2.Ogim Kern; für Phenylglycodol 1.5 - 1.9qim Kern; etwa 160 - 250 mg Butabarbital im Kern; etwa 150 - 170 mg Chlordiazepoxid; 0.5 - 1.2 g Methsuximid; 0.7 - 1.9 g Äthosuximid; 20 40 mg Hydrolazin; etwa 50 - 100 mg Totazolin; usw. Allgemein gesprochen kann die ßrfindungsgemäße Einrichtung etwa 250 Nanogramm bis 50 g Arzneimittel enthalten, um. dieses mit einer gesteuerten Geschwindigkeit von etwa 25 Nanogramm bis etwa 25 g oder mehr pro Tag abzugeben.

Wie aus dem vorangehenden hervorgeht, kann die erfindungsgemäße Freisetzungs- oder Abgabeeinrichtung über einen längeren Zeitraum vollkommen gleichmäßig das betreffende Mittel abgeben; die Einrichtung ist daher.geeignet zur Verabreichung einer für einen therapeutischen Effekt wirksamen Arzneimittelmenge, wobei eine Überdosierung vermieden wird.

Die Zeit, während welcher die Einrichtung Arzneimittel abgibt, kann kurz oder lang sein. Für Arzneimittel wie Anästhetica, Analgetica, Prostaglandine oder dergleichen, die in Nanogramm- und Milligrammmengen wirksam sind, kann z.B. die Abgabeperiode in der Größenordnung von einer Stunde liegen. Ebenso gut kann jedoch die Einrichtung auf einen Zeitraum von 3 Jahren oder langer eingestellt werden, wenn es sich um die Abgabe von Steroiden innerhalb der Uterushöhle handelt. Die Einrichtung kann enthalten: 100 bis 200 bis 400 mg Phenyltoloxamin und 150 bis 200 mg je Tag über 2 Tage; 100 bis 200 mg Papaverin für eine örtlich begrenzte Abgabe von 30 bis 75 mg über eine Periode von 24 Stunden; 2,5 g bis 4,0 g Mephenoxalon. für eine, Abgabe von 1,0 bis 1,5 g je Tag über 2 bis 4 Tage; 1 bis 2 g Trimethadion zur Verabreichung von 0,5 bis 1,0 g je Tag; Prostaglandine* z.B.

30 9 8 1 kl 12 0h
BAÖ

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PGE₁, PGE₂, PGA₁, PGF₂^ in Mengen von 0,5 bis 10 mg zur Abgabe von 1 ng bis 100 ng je Tag über Perioden von bis zu einem Jahr.

Bei Einrichtungen, die empfängnisverhütende Mittel, wie Progesteron abgeben, ist es zweckmäßig, etwa 10 bis 300 mg Mittel je Tag über eine Periode von etwa 1 Monat bis zu mehreren Jahren zu verabreichen und mit der erfindungsgemäßen Einrichtung ist es tatsächlich möglich, eine konstante Abgabegeschwindigkeit über so lange Zeiträume zu erhalten. Diese Abgabeverhältnisse sind allgemein gesprochen eine schwangerschaftsverhindernde Dosierung für eine Frau, die sonst ein Kind bekommen könnte.

Eine Einrichtung, die 25 mg Mittel je Tag über ein Jahr freigeben soll, muß etwa 10 mg Mittel in dem Kern enthalten. Wenn die tägliche Abgabe über 3 Jahre 250 mg betragen soll, muß die Einrichtung etwa 300 mg Mitte] im Kern enthalten.

3 0 9 81Ul12 U BAD ORIGINAL

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Vorzugsweise arbeitet man in die,Einrichtung etwa 50 bis etwa 250 mg empfängnisverhütendes Mittel ein und stellt die so ein, daß das Mittel innerhalb etwa 1 bis 3 Jahren freigegeben wird.

Die durch die erfindungsgemäße Einrichtung kontinuierlich, abgegebenen Wirkstoffe umfassen grundsätzlich jedes beliebige Arzneimittel, und jede Zusammensetzung, die auf irgend eine Weise eine biologische Wirksamkeit entfaltet, also auch,Substanzen mit einer nährenden oder stimulierenden Wirkung oder einer das Pfknzenwachstum steigernden, verhindernden oder irgendwie regulierenden Wirkung; eingeschlossen sind auch Substanzen, die durch irgendeinen Organismus, z, B, ein menschliches Wesen, ein Tier oder einen Organismus niederigerer Ordnung für seine Ernährung oder für die Regulierung seines Wachstumsassimiliert werden; Substanzen, die irgendeine der obigen Wirkungen entfalten, dem betreffenden Organismus oder seiner Umgebung verabreicht werden und Substanzen mit irgendeinem anderen Effekt auf irgendeine andere Umgebung, insbesondere auf eine v/ässrige Umgebung.

Wirkstoffe, die sich zur Verabreichung mit Hilfe der erfindungsgemäßen Einrichtung eignen, sind unter vielen anderen solche, die allgemein folgende Wirkungen entfalten:

(1) Verhindern, Behandeln oder Heilen von abnormen und pathologischen Bedingungen des lebenden Körpers durch solche Maßnahmen wie Zerstörung eines Parasitenorganismus oder Begrenzung der Wirkung der Krankheit oder Abnormalität durch chemische Änderung der Physiologie des Patienten oder des Parasiten;

(2) Aufrechterhaltung, Vergrößerung, Verkleinerung, Begrenzung oder Zerstörung einer physiologischen Körper- oder Pflanzenfiinktion, z, B, Vitaminaufbereitungen, Sexsterili- ,

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siermittel, schwangerschaftsverhütende Mittel» aber auch die Schwangerschaft fördernde Mittel, die das Wachstum fördernde Mittel und dergleichen;

(3) Diagnostizieren eines physiologischen Zustandes;

(4) Steuern oder Schützen einer Umgebung oder eines lebenden Körpers durch Anziehen, Verhindern, Töten, Modifizieren, Zurückstoßen oder Verzögern eines tierischen Organismus oder eines Mikroorganismus, wie unter anderem Lockmittel, Biocide, Pesticide, Algicide, Parasiticide, Rodenticide, Insecticide, Fungicide usw.;

(5) Konservieren, Desinfizieren oder Sterilisieren und/oder

(6) Steuern oder allgemein Beeinflussen einer Umgebung, z_fB. durch Einführen eines Katalysators oder eines Reaktionsteilnehraers in ein reagierendes chemisches System oder durch Bewirken von irgendwelchen chemischen Prozessen darin, z.B. einer Fermentation, einschlielich einer Züchtung oder des Wachstums eines Mikroorganismus,

Die erfindungsgemäße Einrichtung wird auf übliche V/eise hergestellt. Man kann z.B. die Kernfiüssigkeit mit dem betreffenden Mittel vermischen und das Gemisch in ein Wandmaterial, das die Freigabe des Mittels steuert und entsprechend ausgeformt ist, einschließen. Man kann auch das Gemisch aus Kernflüssigkeit und Arzneimittel in ein hochdurchlässiges Rohr aufgeben, das dann in eine Wand aus dem die Freigabe steuernden Material eingeschlossen wird. Das Rohr kann auch mit dem die Abgabegeschwindigkeit steuernden Material beschichtet werden oder es kann um das Rohr herum ein Vorpolymerisat vergossen werden, das dann zum Schluß durch Härten in ein Material, das die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuert, überführt wird, die Möglichkeit, die

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Wand von vorn^-herein zu Röhren, Stäben, Scheiben, Filmen, Ringen oder anderen leicht-reproduzierbaren Formen von kontrollierbarer Zusammensetzung auszuformen, gestattet die Herstellung von Einrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln mit genau eingestellten Eigenschaften, was ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Einrichtungen über die bisher bekannten ist. Andere geeignete Herstellungsarten sind z. B. beschrieben in Modem Plastics Encylopedia, Vol. 46, S. 62 -70, 1969. , "

Die folgenden Beispiele, in denen Teile und Prozentsätze normalerweise Gewichtsteile und Gewichtsprozent bedeuten, dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung·

Beispiele 1 und 2

Zwecks Herstellung von z*vei erfindungsgemäßen Einrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln, die ihrer Form nach geeignet sind zur intrauterinen Arsneimittelabgabe , bestehend aus einem inneren Kern, der das Arzneimittel und eine Trägerüüssigkeit enthält und von einer V/andjumgeben ist, welche die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe siEuert, geht man wie folgt vor:

Zunächst mischt man 11 $ feingemahlenes kristallines Progesteron und 10 % Bariumsulfat mit 79 r> eines flüssigen Trägergemischec aus 30 Teilen Dow-Oorning-Silastic 382 (geschützte Handelsbezeichnung) Slastomerharz (flüssiges Silikonöl) und 1 Teil Dow-Corning 360 (geschützte Handelsbezeichnung) Medizinisches Silikonöl in einer entsprechenden Mischvorrichtung, so daß man eine Dispersion des Arzneimittels im Träger enthält. Das Progesteron ist nur wenig im Träger löslich und irrl im Überschuß über seine löslichkeit anwe send. Ein Teil der

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Dispersion wird in einen Abschnitt eines Polyäthylenröhrchens für medizinische Zwecke injiziert, das einen äußeren Durchmesser von 0,27 cm und einen Innendurchmesser von 0,175 cm hat. Von dem gefüllten Röhrchen wird ein Stück von 10 cm abgeschnitten und seine Enden heiß verschweißt· Dieses Stück gefülltes Röhrchen wird in die untere Hälfte einer aus zwei Stücken bestehenden dreieckig geformten Form eingebracht, die obere Hälfte aufgesetzt und die Form so erwärmt, daß man eine dreieckig geformte erfindungsgemäße Einrichtung erhält.

Die zweite Einrichtung wird daduuh gebildet, daß man die Enden eines 3,6 cm langen Stückes des gefüllten Röhrchens verschweißt und es in die untere Hälfte einer aus zwei Stücken gebildeten, T-förmigen Form als unteren Schenkel des T einbringt. Der obere Querschenkel wird dadurch gebildet, daß man in die entsprechende Formhöhlung ein 3*2 cm langes Stück von nicht gefülltemPolyäthylenröhrchen mit verschweißten Enden einlegt· Die Form wird dann geschlossen und erwärmt, so daß sich der Inhalt zu einer erfindungsgemäßen Einrichtung von T-Form verbindet.

Wenn die beiden Einrichtungen in physiologische Kochsalzlösung eingebracht werden und die Progesteronkonzentration längere Zeit beobachtet wird, zeigt sich, daß die Polyäthylenwand für das Arzneimittel durch Difussion durchdringbar ist, da Progesteron allmählich und stetig in die Salzlösung abgegeben wird. Wenn die Permeabilität des Wandpolyäthylens und der Kernflüssigkeit für das Arzneimittel gemessen werden, sieht man, daß die Kernflüssigkeit dem Durchgang von Progesteron einen geringeren Widerstand entgegensetzt als das Polyäthylen der Wand. Die dreieckige Einrichtung enthält etwa 24 mg Progesteron, die T-förmige Einrichtung etwa 10 mg. Im Uterus

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einer erwachsenen Frau kann die dreieckige Einrichtung Progesteron etwa 1000 Tage mit einer konstanten Geschwindigkeit von etwa 25 bis 30 ng pro Tag abgeben, während die T-förmige Einrichtung während der gleichen Zeitdauer kastant 8 bis 10 ng abgabt um die Schwangerschaft zu verhüten.

Beispiel 3

Zwecks Herstellung einer erfindungsgemäßen Abgabeeinrichtung für intrauterine Schwangerschaftsverhütung arbeitet man gemäß Beispiel 1 und 2 wie folgt: Das Kernmaterial besteht aus 25 % Progesteron, 10 % Bariumsulfat und 65 % Silikonöl (Dow-Corning 360.medical grade). Der Kern besteht aus einem flüssigen Träger, in dem Arzneimittel in einer hinsichtlich seiner Löslichkeit überschüssigen Menge vorhanden ist und der für das Arzneimittel durchlässig ist. Die Außenwand besteht aus einer Röhre aus Äthyl'en/Vinylacetat- Copolymer (9 96.Vinylacetat) mit einem inneren Durchmesser von 0,23 cm und einem Außendurchmesser von 0,27 cm. Äthylen/Vinylacetat-Copolymer ist durchlässig für das Arzneimittel, jedoch mit einer geringeren Geschwindigkeit als die Kernflüssigkeit. Die· Enden eines gefüllten Rohrabschnittes werden heiß verschweißt und das Rohrstück in einer erhitzten Form mit einem Querstück aus nicht-gefülltem Äthylen/Vinylacetat-Copolymerrohr zu einer T-Form verbunden. Die Einrichtung gibt konstant über längere Zeit 65 - 70 Microgramm Progesteron ab.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 werden Einrichtungen zur intrauterinen Abgabe von kontrazeptiven Arzneimitteln hergestellt. Die Einrichtungen haben im wesentlichen die Gestalt eines T und geben über längere Zeit Progesteron in gesteuerter Menge und Geschwindig-

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keit ab.

Tabelle I enthält einen Vergleich der mit diesen intrauterinen Einrichtungen erreichbaren Abgabegeschwindigkeit mit derjenigen, die man mit einer ebenfalls als ^WT^M ausgeformten intrauterinen Einrichtung erhält, bei welcher Jedoch in dem senkrechten Schenkel des T aus Silikonrohr kein flüssiger Träger sondern trockenes, gepulvertes Progesteron enthalten ist. Die Abgabegeschwindigkeit dieser Einrichtungen wird dadurch bestimmt, daß man jede Einrichtung in einem separaten isotonischen physiologischen Kochsalzbad bei 37 C rührt und die optische Absorbanz der Testsalzlösung bei 248 nm bestimmt, wozu man 10 cm-Zellen in einem doppelstrahligen Ultraviolett-Spektro-Photometer benutzt. Die Progesteronkonzentration in d?r Testlösung wird bestimmt durch Vergleich des Absorbanzwertes bei 248 nm mit den Werten, die für verschiedene bekannte Progesteronkonzentrationen in isotonischer Kochsalzlösung bekannt sind. Die Resultate werden ausgedrückt in Microgramm pro Tag abgegebenem Progesteron. In der Tabelle sind Werte angegeben, die mit zwei Serien von je 10 Einrichtungen erhalten wurden.

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Tabelle I Abgabegeschwindigkeiten von intrauterinen Einrichtungen

Zeit Tage	Abgabegeschwindigkeit in iig/Tag, "T"-Form - 'flüssiger Kern Bereich	Abgabegeschwindigkeit Aig/Tag, "T"-Form - 'trocken Versuch 1 Versuch 2	727
Start		687	497
1	74 - 92	485	415
2		415	320
3	" 80 - 88	330
4	71 - 76
7	68 - 74
8	68 - 76		134
9		215
10	69— 72
11	70 - 77
14	66 - 71		121
15	68-74	173
18	67 - 71		150
21		193
23	66-71
30	64-68
38	62 - 68
40	63 - 70

Wenn diese zu einem T ausgeformten erfindungsgemäßen Einrichtungen in den Uterus erwachsener Frauen eingesetzt v/erden, sind weitere überraschende Vorteile zu beobachten. An sich ist die T-Form für intrauterine Einrichtungen bekannt (US-PS 3,533,406) und solche Einrichtungen haben sich im allgemeinen als bequem für die Trägerin erwiesen. Trotzdem konnten sich die bekannten T-förmigen Einrichtunge aus Kunststoff und dergleichen zur Schwangerschaftsverhinderung nicht recht einführen, du sie das empfängnisverhütende Mittel nicht

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über längere Zeiträume mit konstanter Geschwindigkeit abgeben, die dies bei der erfindungsgemäßen Einrichtung der Fall ist.

US-PS 3,533,406 ist zu entnehmen, daß bei Verwendung der üblichen T-Einrichtungen 12,4 % der getesteten Frauen schwanger wurden. In Am. J. Obstet. Gynec, Vol. 109, S. 771-4 (1971) wird berichtet, daß mit den üblichen T-förmigen Einrichtungen In 18,3 % Schwangerschaft aufgetreten ist. Bei den erfindungsgemäßen Einrichtungen in T-Form, die über längere Zeit eine konstante Menge an empfängnisverhütendem Mittel abgeben, geht die Schwangerschaftsrate dramatisch zurück auf weniger als 0,1 % Schwangerschaften pro Jahr.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 wird eine erfindungsgemäße Einrichtung, bestehend aus einem flüssigen Kern von wässrigem Polyvinylpyrrolidon und über die Löslichkeit überschüssigem Progesteron, umschlossen von einer Polyäthylenwand, hergestellt. Das Arzneimittel ist nur wenig löslich in dem wässrigen Polyvinylpyrrolidon. Sowohl die Polyvinylpyrrolidonlösung wie auch das Polyäthylen sind durchlässig für das Steroid, jedoch ist die Durchgangsgeschwindigkeit bei dem Polyäthylen geringer. Die Polyäthylenwand hat eine Dicke von 50 Micron und gibt

ρ etwa 33 Microgramm Progesteron je cm und Tag an den Rezeptor

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 1 stellt man eine erfindungsgemäße Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln in Form einer länglichen, an den Enden abgerundeten Tablette her, bei welcher ein flüssiger Träger aus wässriger Carboxymethylcellulose, der gelöstes und

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ungelöstes Progesteron enthält, zwischen zwei Polyäthylenschichten eingebettet ist, die eine Dicke von 50 Micron haben Lind ringsum verschweißt sind. Das Steroid ist in der Trägerflüssigkeit nur wenig löslich. Sowohl der Träger wie das Polyäthylen sind durchlässig für das Steroid, wobei die Durchgangsgeschwindigkeit in der Flüssigkeit größer ist als in der Deckschicht. Bei Verwendung dieser Einrichtung erhält man innerhalb etwa einem Jahr eine Progesteronabgabe mit

ρ gesteuerter Geschwindigkeit von 33 Microgramm je cm und Tag.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 1 wird eine erfindungsgemäße Einrichtung hergestellt, die eine Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Copolyiner (91 % Äthylen und 9 % Vinylacetat) von etwa 5 Micron Dicke und einen Kern von Progesteron in Wasser umfaßt. Eine derartige Einrichtung gibt etwa 230 Microgramm Progesteron

ρ
je cm und Tag ab.

Beispiel 8

Eine Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln, die sich zur Verwendung als Tampon eignet, besteht aus einer unlöslichen für Arzneimittel durchlässigen Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Elastomer in Form eines länglichen, innen hohlen Zylinders. Der Hohlraum wird gefüllt mit einem Gemisch aus ungelöstem Hydrocortison in einem flüssigen Träger. Das Gemisch wurde dadurch hergestellt, daß man zu Wasser, das leicht mit Methylcellulose versetzt war, einen Überschuß an Hydrocortison über dessen Löslichkeit zufügte. Nach dem Füllen wird die Wand fest verschlossen. ^tJenn man diese Einrichtung in die betreffende Körperhöhle einbringt, so wird über einen längeren Zeitraum Hydrocortison durch die Copolymerwand mit gesteuerter

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konstanter Geschwindigkeit in die betreffende Körperhöhle abgegeben.

Beispiel 9 bis 16

Es wurden andere erfindungsgemäße Einrichtungen zur Arzneimittelabgabe hergestellt, die jeweils 10 bis 90 % eines Arzneimittels in einem flüssigen Träger, der von einer permeablen Wand umschlossen war, enthielten:

a) wenig lösliches Phenazocinhydrochlorid in Wasser als Träger, umschlossen von einer Wand aus plastifiziertem Polyvinylchlorid;

b) eine intrauterine Abgabeeinrichtung für Arzneimittel, bestehend aus Progesteron und Wasser als Kern innerhalb einer Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Copolymer, worin Vinylacetat 32 % des Copolymers darstellt;

c) eine Einrichtung wie beschrieben, wobei die Wand aus feinzerkleinertem und durch Bestrahlung vernetzten! Poly-cis-1,4-polyisopren besteht;

d) eine ins Auge einsetzbare (ocular insert) Abgabeeinrichtung für Arzneimittel, bestehend aus Pilocarpin in einer dieses nur mäßig lösenden Flüssigkeit, umschlossen von Äthylen/Vinylacetat-Copolymer mit 18 % Vinylacetat;

e) eine nicht-thrombogene Hydrocephalusableitung, bestehend aus Heparin in einer dieses in begrenztem Umfang lösenden Flüssigkeit, umgeben einer Wand aus unlöslichem Polyester;

f) orale Veräbreichungsform in Form eines elastischen Gummistreifens, worin der Kern ein Arzneimittel in einem dieses nur teilweise lösenden Träger enthält und die Wand aus Polyäthylen besteht;

g) ein Herzventil nach Stan-Edwards bei dem der Kern aus Arzneimittel und flüssigem Träger besteht und von Polyäthylen hoher Dichte umschlossen ist und

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h) eine Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln in Form eines Wundverbandes, bestehend aus einer Wand aus einem Polyamid, die das betreffende Arzneimittel und den flüssigen Träger umschließt.

Patentansprüche:

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Claims (14)

Patentansprüche

1. Einrichtung zur kontinuierlichen Verabreichung eines Wirkstoffes mit gesteuerter Geschv/indigkeit über einen längeren Zeitraum, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Kombination umfaßt:

a) ein Reservoir für den Wirkstoff in Form eines flüssigen Kernes, wobei die Flüssigkeit für den Durchgang des Wirkstoffes durchlässig ist und eine begrenzte Löslichkeit für diesen aufweist und wobei der Wirkstoff anfänglich in einer Menge anwesend ist, die höher ist als seine Löslichkeit in der Flüssigkeit; und

b) eine das Reservoir umschließende Außenwand, die zumindest teilweise gebildet ist aus einem die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes steuernden, für diesen durchlässigen Material, wobei die Durchlässigkeit der Wand für den Wirkstoff geringer ist als die Durchlässigkeit des flüssigen Kernes für den Wirkstoff und wobei der Wirkstoff mit gesteuerter und konstanter Geschwindigkeit aus dem Reservoir und durch die Wand hindurch an die Umgebung abgegeben wird.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel und die Einrichtung eine Einrichtung zur Abgabe bzw. Freisetzung von Arzneimitteln ist.

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3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η 2.e ich η e t , daß, in dem Maße wie Arzneimittel mit gesteuerter Geschwindigkeit aus dem Reservoir durch die Wand hindurch abgegeben werden* ungelöstes Arzneimittel in dem flüssigem Kern gelöst wird» derart daß die thermodynamische Aktivität der Arzneimittels während der gesamten Abgabeperiode auf im wesentlichen konstantem Wert gehalten wird.

4. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η -zeichnet? daß das die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuernde Material ein microporöses Material ist, bei welchem die Poren mit einem Medium gefüllt sind, das für den Durchgang des Arzneimittels durch Diffusion durchdringbar ist,

5. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η n-

z e i c h η e t ..* daß das Arzneimittel in der Kernflüssigkeit in einem Umfang löslich ist, der bei 25°C einem Teil Arzneimittel auf 10 - 15QQ0 Teilen Kernflüssigkeit entspricht.

6. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η - ' zeichnet, daß die Durchlässigkeit des flüssigen Kerns für das Arzneimittel zwei bis 100 mal so groß ist wie die Durchlässigkeit des Materials zur Steuerung der Arzneimittelabgabe für das Arzneimittel.

7. Einrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe so eingestellt ist, daß die Abgabeperiode einen Monat bis zwei Jahre beträgt.

8. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel steuernde Material von polymerer Natur ist.

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9. Einrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das die Abgabegeachwindigkeit für das Arzneimittel steuernde Material Äthylen/Vinylacetat ist.

10« Einrichtung nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie derart ausgestaltet ist, daß sie sich als intrauterine, empfängnisv hütende Einrichtung eignet und daß das Arzneimittel ein empfängnisverhütendes Mittel ist.

11. Einrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das empfängnisverhütende Mittel ein östrogenes oder ein progestationales Mittel ist.

12. Einrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssige I'.srn aus SilikonÖl besteht und das empfängnisverhütende Mittel Progesteron ist.

13. Einrichtung nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, Ädurch gekennzeichnet , daß sie im wesentlichen die Form eines T hat.

14. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die ursprünglich im Kern anwesende Menge an ungelöstem Arzneimittel zwischen 90 und etwa 99,9 Gew.-% der Gesamtmenge des in dem Kern anwesenden Arzneimittels beträgt.

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