DE2247949A1 - Einrichtung zur verabreichung von arneimitteln - Google Patents
Einrichtung zur verabreichung von arneimittelnInfo
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Description
Beschreibung
zu der Patentanmeldung
zu der Patentanmeldung
AlZA CORPORATiON
950 Page Mill Road, Palo Alto, Santa Clara County, California
950 Page Mill Road, Palo Alto, Santa Clara County, California
betreffend:
"Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln"
Die Erfindung bezieht sich auf eine Einrichtung zur Freigabe von Arzneimitteln mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen
längeren Zeitraum. . . ,'
Bei vielen therapeutischen Programmen ist es wünschenswert, eine Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln zur
Verfügung zu haben, die eine kontinuierliche Abgabe von Arzneimitteln an den Körper mit gesteuerter Geschwindigkeit
über einen längeren Zeitraum ermöglicht. In vielen Eäilen ist es erwünscht, daß die Geschwindigkeit, mit der das
Arzneimittel aus der Einrichtung freigesetzt wird, eine Zeib-
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BAD ORlGfNAU
BAD ORlGfNAU
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abhängigkeit von O aufweist, d.h. die Geschwindigkeit,
mit der das Arzneimittel freigegeben wird, sollte im wesentlichen unabhängig von der Zeit sein.
Für derartige Einrichtungen zur Verabreichung von Arzneimitteln wurden bereits die verschiedensten Vorschläge
gemacht. Ein Weg, dem man die größte Aufmerksamkeit gewidmet hat, besteht darin, das Arzneimittel mit einem
Trägermaterial zu vermischen, welches durch die Körperflüssigkeiten allmählich abgebaut wird, wobei das Arzneimittel
in dem Maße, wie der Träger zerfällt, in Freiheit gesetzt wird. In derartigen Systemen sind zahlreiche Träger
verwendet worden, z.B. Wachse, Öle, Fette, lösliche Polymere und dergl. Einige dieser Systeme führten zwar
zu einer verzögerten Freigabe des Arzneimittels, jedoch korjite die gewünschte konstante Freigabegeschwindigkeit
über einen längeren Zeitraum noch nicht erreicht v/erden. Das ist teilweise darin begründet, daß, wenn sich
der Träger zersetzt, die Oberfläche der Dosierungseinheit kleiner wird, wobei den umgebenden Körperflüssigkeiten
immer geringere Mengen des Trägers dargeboten werden. Dies führt dazu, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit mit
der Zeit zurückgeht.
Gemäß einem anderen Vorschlag verteilt man das Arzneimittel
in einer Feststoffmatrix, durch welche es hindurchdiffundieren kann, so daß er, freigesetzt wird.
Auch mit derartigen Einrichtungen erhält man keine zeitunabhängige FreisetzungEgecchwindigkeit,sondern eine Frei-
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BAD ORIGIhJAL
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Setzungsgeschwindigkeit (dM,/dt), die mit der Zeit
abfällt (dMt/dt = constant χ t~\ ); J. Pharm. Sei.,
Vol. '52, S. 1145 --114-9 (1963).
Es wurde ferner vorgeschlagen, das Arzneimittel in eine einzige Kapsel mit Polymerwänden einzufließen, durch
welche das Arzneimittel hindurchdiffundieren kann (s. z.B. US-PS 3 279 996). Auch derartige Einrichtungen
haben jedoch Nachteile. Einer dieser Nachteile ist, daß die Fabrikation schwierig ist, da derartige Verabreichungsformen im allgemeinen das Arzneimittel in Form eines
Pulvers oder sehr kleiner Kristalle enthält. Besonders hat
es sich jedoch auch gezeigt, daß eine zeitunabhängige Freigabegeschwindigkeit über längere Zeiträume, wie sie
bei vielen therapeutischen Programmen üblich sind, doh. über ein ganzes Jahr oder mehr, nicht erreicht werden
kann. Zwar ist zu Anfang die Freigabegeschwindigkeit relativ konstant, jedoch wird gleich nachdem etwas Arzneimittel
abgegeben wurde, die Arzneimittelabgabe unregelmäßig und nicht vorhersehbar. Derartige Einrichtungen haben sich daher
als ungeeignet ervjiesen, wenn es auf eine zuverlässige Arzneimittelabgabe ankommt (s. z.B.Fertility & Sterility,
Vol. 22, Ιίο. 10, S. 671 - 676 (1971).
In der Südafrikanischen Patentschrift, 7144/70 der Anmelderin
ist einn Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln beschrieben, bei welcher das Arzneimittel in einer
festen Hatrix verteilt ist, die für den Durchgang des
Arzneimittels durchlässig und mit einer Membran umgeben ist, die für das Arzneimittel ebenfalls durchlässig ist,
durch die es jedoch mit einer kleineren Geschwindigkeit hin-
8 1/, / 1 '? (H
BAD ORIGINAL'
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durchtritt als durch die Matrix. Mit dieser Einrichtung . i^%itabhängigkeit der. . .. . . „ ..„
kann man eine»Frexsetzungsgeschwindigkeit in der Größenordnung
von O erzielen und sie stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Einrichtungen dar. Soll jedoch
die konstante Arzneimittelabgabe über längere Zeiträume, wie mehrere Monate oder 1 Jahr oder länger erfolgen,
so kann man dies mit der in der erwähnten Patentschrift beschriebenen Einrichtung nicht erreichen. Diese langen
Perioden sind aber von großem Interesse, da sie bei der Hormonaltherapie oder der Abgabe von empfängnisverhütenden
Mitteln eine Rolle spielen. Wenn von der erwähnten Einrichtung über längere Zeiträume ein Arzneimittel abgegeben
wird, so können sich in dem als feste Matrix vorhandenen Arzneimittelträger Zwischenräume bilden und der
Träger kann sich in manchen Fällen zusammenziehen und hierdurch die Berührung mit der Membran verlieren.
Dieser Verlust des Kontaktes zwischen dem festen inneren Träger und der Membran an der Berührungsfläche zwischen
Träger und Membran wirkt sich dahin aus, daß der Membran nicht mehr genügend Arzneimittel zugeführt wird. Da
mithin die Membran immer weniger Arzneimittel zugeführt bekommt, geht die Abgabegeschwindigkeit aus der Einrichtung
immer stärker zurück und bleibt nicht konstant. Bei Verabreichungsarten, bei denen über sehr lange Perioden,
z.B. über einen Monat oder sogar über zwei oder mehr Jahre die Abgabegeschwindigkeit gleichmäßig bleiben
soll, kann dies ein Problem darstellen.
Zum Stand der Technik gehört es auch, Arzneimittel in gewisse Arten von flüssigen Trägern einzuarbeiten,
gewöhnlich in 11assen aus Mikrokapseln, wie dies in der
US-PS 3 464 413 vorgeschlagen wird. Derartige Mikrokapseln
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sind jedoch nicht geeignet, über längere Zeiträume eine gesteuerte Arzneimittelabgabe zu ergeben und sind auch
nicht aus einem Material gefertigt, das die Steuerung der Arzneimittelabgabe ermöglicht. Gewöhnlich sind die
Mikrokapseln zerdrückbar und funktionieren lediglich als Arzneimittelträger, die beim Bruch das Mittel als Ganzes
abgeben. Eine Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit ist nicht möglich und diese Art von Kapseln sind daher
nicht geeignet zur Freisetzung eines Arzneimittels mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum.
Die Erfindung hat sich daher in erster Linie die Aufgabe
gestellt, eine verbesserte Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln zu schaffen, bei der das Mittel über längere
Zeiträume mit gesteuerter und vorzugsweise konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird.
Die erfindungsgemäße Einrichtung umfaßt einen Kern aus einer Flüssigkeit, die als Reservoir für das Arzneimittel
dient und durch welche das Arzneimittel durch Diffusion hindurchdringen kann, wobei sie das Arzneimittel
in einer Menge enthält, die größer ist als dessen Löslichkeit in der Flüssigkeit. Mit diesem Kern
arbeitet eine äußere Wand zusammen, welche den Kern umschließt und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
aus einem Material besteht, das die Freisetzungsgeschwindigkeit
für das Arzneimittel steuert und durch welche das Arzneimittel ebenfalls hindurchdiffundieren
kann, wobei jedoch die Diffusionsgeschwindigkeit geringer ist als diejenige des Arzneimittels durch die Kern-
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flüssigkeit. Der Kern, der Flüssigkeit und überschüssiges Arzneimittel enthält, dient als Reservequelle für das
Arzneimittel. Da der Kern flüssig ist, benetzt er fortwährend die Innenfläche der Wand, so daß für die
Wand eine konstante Arzneimittelmenge verfügbar ist, um das abgegebene Mittel zu ersetzen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Einrichtung wird aus dem Kern Arzneimittel mit einer gesteuerten und konstanten Geschwindigkeit
an die Umgebung abgegeben, indem es durch die Wand hindurchtritt. Die Arzneimittelabgabe läßt sich über längere
Zeiträume aufrechterhalten.
Wenn man eine von derZeitdauer unabhängige gleichmäßige
Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel erhalten will, muß folgendes ganz besonders beachtet werden:
(A) Das Arzneimittel darf in der den inneren Kern bildenden
Flüssigkeit nur wenig löslich sein. Ist dies der Fall, so ist stets ungelöstes Arzneimittel vorhanden, das
als Reserve dient und das Arzneimittel ersetzt, das vorher von der Einrichtung nach außen abgegeben wurde. Auf diese
Weise hat das Arzneimittelreservoir immer die gleiche thermodynaraische Wirksamkeit, bis praktisch das gesamte
Arzneimittel abgegeben ist.
(B) Das die Abgabe nach außen steuernde Material muß
eine geringere Permeabilität gegenüber dem Durchgang des Arzneimittels durch Diffusion aufweisen als das
Material, das den flüssigen Kern bzw. das Reservoir bildet; auf diese Weise wird sichergestellt, daß die Arznei-
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mjfcfceläbgabe aus der Einrichtung durch das Vandmaterial
gesteuert wird. Wenn dieses Verhältnis der Durchlässigkeit nicht "besteht, kann die beabsichtigte Abgabegeschwindigkeit
von der Größenordnung 0 nicht erreicht werden.
Die Erfindung sei nun anhand der Zeichnung näher■erläutert.
Die Fig. 1 und 2 zeigen die erfindungsgemäße Einrichtung
im Querschnitt;
die Fig. 3 zeigt im Querschnitt eine erfindungsge-
mäße Einrichtung, die so angeordnet ist, daß sie Arzneimittel in die Analöffnung
abgibt (Suppositorium);
die Fig. 4- zeigt im Querschnitt einen Tampon zur
Abgabe von Arzneimitteln nach der Erfindung; r
die Fig. 5 zeigt im Querschnitt eine Uterushöhle,
in welche eine erfindungsgemäße Einrichtung zur intra-uterinen Abgabe von
Arzneimitteln eingeführt ist;
die Fig. 6 zeigt im Querschnitt ein Arzneimittel
abgebendes Implantat gemäß der Erfindung;
die Fig. 7 und 8 zeigen erfindungsgemäße Einrichtungen zur
Abgabe von Arzneimitteln, die als perorale Tablette bzw. als Menstruationsbinde ausgeformt
sind; und
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Fig. 9 zeigt im Querschnitt eine Uterushöhle mit einer in "T"-Form ausgeführten erfindungsgemäßen
Einrichtung zur intrauterinen Abgabe von Arznei-. mitteln.
Die erfindungsgemäßen Einrichtungen nach Fig. 1 und 2 bestehen aus einer Wand 11, die einen Kern 12 umgibt,
der aus einer Flüssigkeit 13 und einem Arzneimittel (14 in
Fig. 2) besteht. Die Flüssigkeit 13 ist durchlässig für das Arzneimittel 14 durch Diffusion.
Das Arzneimittel 14 ist in der Flüssigkeit 13 nur begrenzt löslich und ist im Überschuß über seine Löslichkeitsgrenze
vorhanden. Die Wand 11 ist gebildet aus einem Material, das fähig ist, die Abgabegeschwindigkeit für
das Arzneimittel zu regeln und durchlässig für das Letztere,
z.B. durch Diffusion, ist. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel 14 die Wand 11 durchdringt, ist geringer
als diejenige, mit der es die Flüssigkeit 13 durchdringt. Bei Verwendung der Einrichtung dient der Kern als Arzneimittelreservoir
und liefert Arzneimittel an die Wand 11. Dieses Arzneimittel löst sich dann in der Wand 11 und
wandert durch diese hindurch, so daß es zum Schluß ihre Außenfläche erreicht. Da der Kern aus der Flüssigkeit 13
besteht, die fortwährend die Innenfläche der äußeren Wand benetzt, wird das bisherige Problem, daß sich das
innere Reservoir von dem äußeren, die Geschwindigkeit steuernden Material zurückzieht, in diesem Fall vermieden.
Die Wand 11 steuert somit wirkungsvoll die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe während der gesamten Benutzungszeit, selbst über Zeiträume von mehreren Monaten oder Jahren,
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Somit kann man eine Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel in der Größenordnung von 0 über Zeiträume
von einem Jahr oder mehr erhalten.
In Fig. 3 ist eine erfindungsgemäße Einrichtung 10
zur Verabreichung von Arzneimittel^dargestellt als
Suppositorium, das in einen Analkanal 16 zwischen den Gesäßbacken eingeführt ist und am After 17 endet. Das
Verabreichungssystem 10 besteht aus einer Wand 11, um
einen Kern 12, der aus einem flüssigen Träger 13 besteht, welcher das Arzneimittel 14 enthält. Durch die Flüssigkeit
13 kannj z.B. durch Diffusion oder Konvektion,das Arzneimittel
14, das darin begrenzt löslich ist, passieren«, Die Vand 11 besteht aus einem Material, das die Arzneimittelabgabe
steuert und für das Arzneimittel 14 durchlässig ist; es gibt aus der Einrichtung Arzneimittel mit
einer vorbestimmten gesteuerten Geschwindigkeit an die Umgebung, in diesem Fall an den Analkanal 16 ab.
Fig. 4 zeigt einen V&ginaltampon gemäß der Erfindung, dessen
eines Ende 29 abgerundet ist, während das andere Ende zur leichteren Einführung in die Vagina flach ist«,
Der Arzneimittel abgebende Tampon ist mit einem Band ausgerüstet, um das Herausnehmen zu erleichtern, nachdem
die gewünschte Wirkung erzielt wurde.
In Fig. 5 ist eine erfindungsgemäße Einrichtung dargestellt, mit deren Hilfe empfängnisverhütende Mittel
intrauterin in Freiheit gesetzt werden können. Die Einrichtung 10 besteht aus einer Wand 11, durch webhe da3
Arzneimittel, z.B. durch Diffusion, hindurchdringen kann
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und die den Kern 12 umhüllt. Die Einrichtung 10 besteht aus
zwei kontinuierlichen Schlingen 20 und 21, die im Querschnitt einen Durchmesser von je etwa 1,5 bis 2,5 cm haben. Die
Schlinge 20, die größere der beiden, kann in die Uterushöhle 22 eingebracht werden, wo sie die Seiten 23
sowie den Fundus uteri 24 berührt. Die kleinere Schlinge 21
ist im Hals 26 des Uterus 25 angeordnet und hält die Einrichtung 10 im Uterus 25 fest.
In Fig. 6 ist eine als Depotimplantat geeignete Einrichtung
10 dargestellt. Das dargestellte Implantat ist von zylindrischer Form, jedoch sind auch andere Formen zur
Implantation geeignet. Venn diese Verabreichungseinrichtung in den Körper eingepflanzt wird, so bewirkt sie das Einfließen
von Arzneimittel in den Körper mit konstanter und einheitlicher Geschwindigkeit.
Fig. 7 ist eine schematische Darstellung einer Pille oder
Tablette 10 zur peroralen Verabreichung von Arzneimitteln gemäß der Erfindung. Wenn die Tablette oral verabreicht
wird, bewirkt sie einen kontinuierlichen Zugang von Arzneimittel für den Gastrointestinaltrakt innerhalb eines
größeren Zeitraumes.
Fig. 8 zeigt eine erfindungsgemäße Einrichtung 10 in
Form einer Menstruationsbinde. Die Einrichtung 10 besteht aus einer oberen Wand 11, durch die das Arzneimittel,
z.B. durch Diffusion,hindurchdringen kann und ist so
ausgeformt, daß sie sich an die Außenfläche des Schambeinbereiches, auf den sie aufgebracht wird, anlegt.
Die übrigen Wände, die Seitenwand und die Bodenwand 26, die
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im Schnitt dargestellt sind, bestehen aus Stoffen, die für das Arzneimittel undurchdringlich sind. Die
obere, seitliche und untere Wand "umschließen gemeinsam den Kern 12. An ihren Enden ist die Binde mit Bändern
27 zur Befestigung am Körper der Trägerin versehen, welche die Binde auch während der Abgabe des Arzneimittels
an Ort und Stelle halten.
In Fig. 9 ist eine erfindungsgemäße, intrauterin anwendbare Einrichtung 10 zur Abgabe von empfängsnisverhütenden
Arzneimitteln dargestellt. Die Einrichtung ist als "I" ausgeformt, wobei ein horizontales Stück
31 an einem vertikalen Stück 30 angeordnet ist/und ist
geeignet, in eine Uterushöhle 22 eingebracht zu werden, worin sie den Seiten 23 sowie dem Fundus uteri 24 anliegt.
Die Einrichtung 10 ist vorzugsweise ausgerüstet mit abgerundeten, keine Verletzung verursachenden
Enden und einem Bändchen 19 am nach unten ragenden Ende von 30 zur manuellen Herausnahme der Einrichtung
10 aus dem Uterus 22. Das Bändchen 19 kann aus irgend einem geeigneten Material, z.B. aus Nylon-Wundfaden
mit einer Dicke von etwa 0,05 JBm sein.
In sämtlichen in Fig. 4 bis 9 gezeigten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Einrichtung ist ein innerer
Kern 12 vorgesehen, der als Arzneimittelreservoir dient und eine Flüssigkeit 13 sowie ein Arzneimittel 14
enthält. Das Arzneimittel 14 ist in der Flüssigkeit 13 nur begrenzt löslich und im Überschuß über seine Löslichkeitsgrenze
anwesend. Ferner enthalten die Einrichtungen eine
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Wand 11, die ebenso wie die Flüssigkeit 13 für das Arzneimittel
14, z.B. durch Diffusion, durchdringbar ist. Die Permeabilität der Flüssigkeit 13 ist jedoch größer
als diejenige der Wand 11, so daß die Wand 11 die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel von der Einrichtung
abgegeben wird, steuert. Bei der Anwendung wird Arzneimittel aus der Flüssigkeit 13, die in inniger Berührung
mit der Wand 11 steht, an die Wand abgegeben und durchdringt diese derart, daß die Abgabegeschwindigkeit
aus der Einrichtung zur Verabreichung von Arzneimitteln an den Körper genau gesteuert ist. Wenn das Arzneimittel
die Flüssigkeit 13 verläßt, löst sich darin bisher ungelöstes Arzneimittel 14, so daß die Wand 11 vom Kern her
kontinuierlich mit über lange Zei t gleichbleibender Geschwindigkeit mit Arzneimittel versorgt wird.
Die Fig. 1 bis 9 sind lediglich illustrativ und die erfindungsgemäßen Einrichtungen sini hinsichtlich ihrer
Ausgestaltung nicht eingeschränkt. So kann beispielsweise die Einrichtung so ausgeformt sein, daß sie äußerlich
oder innerlich Arzneimittel abgibt oder als Hautpflaster, sublinguale oder buccale Einrichtung zur Verabreichung
τ-οη Arzneimitteln, als perorale, arteriale, nasale oder
das Ohr mit Arzneimittel beliefernde Einrichtung, Augenansatz, Nähmaterial, Plastik-Herz-Ventile, Stan-Edwards-Herzventile,
Hüftverbindungen, nonthrombogene Hydrocephalusverbindungen, Knochennadeln, Pessarien, Prothesen,
künstliche IJieren, Cervicalringe,Pastillen und dergl.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Einrichtung als intrauterine Arzneimittelverabreichungseinrichtung
von zylindrischer, elliptischer, runder oder birnenförmiger Form ausgebildet oder man gibtjihr eine andere geometrische
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Form, die sich gut in den Uterus einbringen läßt, wie die Schlingen- und "!"-Formen in Fig. 5 und 9. Andere
Formen sind der Ota-Eing; der Ring mit Fortsatz, "Birngberg's Bow" nach US-Patent 3 319 625} der "Comet"
nach US-Patent 3 256 878; die Majzlin-Feder nach US-Patent
3 397 691; die Lippes-Schlinge nach US-Patent 3 250 271;
die Einrichtungen nach US-Patent 3 405 711, US-Patent
3 077 879 und US-Patent 3 323 520 u.dgl. Am zweckmäßigsten
erscheint "die Ausführungsform als "T"-förmige intrauterine Einrichtung nach Fig. 9.
Die erfindungsgemäße Einrichtung hat gegenüber bekannten Einrichtungen
viele Vorteile. Am wichtigsten istj daß sie fähig ist,
eine Arzneimittelabgabegeschwindigkeit in einer Abhängigkeit von des
Größenordnung 0 (dM^/dt = konstant) über längere· Zeiträume,
Ti
wie über einen Monat, 1 Jahr oder länger bereitzustellen. Hinsichtlich ihres Aufbaus kann die Einrichtung angesehen
werden als eine Einheit aus zwei Strukturen, die gemeinsam dazu beitragen, dem Patienten das Arzneimittel zu verabreichen.
Ein wichtiger Teil der Einrichtung ist die Wand aus einem Material, was die Arzneimittelabgabe steuert
und für das Arzneimittel penneabel ist. Der andere Teil stellt einen als Reservoir dienenden Kern dar, der von
der Wand eingeschlossen wird und als Träger für das Arzneimittel eine Flüssigkeit darstellt, die ebenfalls für das
Arzneimittel permeabel ist. Die Stoffe, aus denen die Wand und die Kernflüssigkeit bestehen, sind innerhalb einer
einzigen Einrichtung chemisch und strukturell verschieden. Sie werden so ausgesucht, daß die Geschwindigkeit, mit
welcher das Arzneimittel durch die Wand abgegeben wird, geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der es die flüssige
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des Kerns durchdringt.
Die Wand und der Kern arbeiten beim Befördern des Arzneimittels aus der Einrichtung zusammen, indem sie zuerst
Arzneimittel durch den flüssigen Träger hindurch an die Wand befördern und es daraufhin durch die Wand hindurch
nach außen befördern. Der Durchgang des Arzneimittels durch die Wand kann mit Hilfe von zwei verschiedenen Beförderungsprozessen oder -mechanismen geschehen, je nach dem Material,
aus dem die Wand besteht. So kann die Wand aus einem einheitlichen, homogenen Material bestehen, das als
solches für den Durchgang des Arzneimittels permeabel ist. In diesem Fall durchdringt das Arzneimittel die Wand selbst
durch Diffusion. Die Wand kann aber auch aus einem Material mit Mikroporen bestehen, das an sich im wesentlichen
undurchdringlich für das Arzneimittel ist, jedoch in seinen Mikroporen Mittel aufweist, durch welche das Arzneimittel
diffundieran kann. In diesem Fall durchdringt das Arzneimittel nicht das Material der Wand, sondern diffundiert
durch die Mikroporen. Möglich ist auch eine Kombination beider Mechanismen, wenn die Wand aus einem Material hergestellt
ist, das nicht nur an sich schon permeabel für das Arzneimittel ist, sondern auch noch Mikroporen enthält.
Wenn der Übergang des Arzneimittels durch Diffusion durch eine homogene Wand erfolgt, ist die V/and aus einem Material
gebildet, das für das Arzneimittel durch Diffusion mit vorbestimmter Geschwindigkeit durchdringbar ist. Bei diesem
Prozeß löst sich das Arzneimittel bis zu einem bestimmten Gleichgewicht in der Wandoberfläche und diffundiert dann
in Richtung des niedrigeren chemischen Potentials, d.h. nach außen. An der zweiten Grenzfläche wird ebenfalls ein
Gleichgewicht aufgerichtet. Wenn die Grenzbedingungen an beiden Seiten der Wand konstant gehalten werden, erhält man
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einen stetigen gleichmäßigen Fluß des Arzneimittels, der durch das Pick'sehe Diffusionsgesetz beschrieben
v/erden kann. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel
die Wand durchdringt, hängt im allgemeinen im Falle von Diffusion von der Löslichkeit des Arzneimittels im Wandmaterial
ab und ebenso von der Dicke der Wand. Dies "bedeutet, daß die Auswahl der Stoffe zur Herstellung' der
Wand abhängt von dem jeweils anzuwendenden Arzneimittel. Durch Variieren der Zusammensetzung und Dicke der Wand
können die Dosierungsgeschwindigkeiten je Flächeneinheit
der Einrichtung gesteuert werden, denn dieses Material dosiert die Diffusion von Arzneimittel aus dem inneren
Kern. Bei der erfindungsgemäßen Einrichtung sind die Stoffe für die Wand chemisch und strukturell verschieden
von denjenigen für den flüssigen Träger des Kerns. Die Trägerflüssigkeit des Kerns ist permeabel für den
Durchgang von Arzneimittel, jedoch ist dabei die Geschwindigkeit höher als die Diffusionsgeschwindigkeit durch die
Wand, so daß die Durchtrittgeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die Wand bei der Einrichtung die Stufe ist,
welche die Abgabegeschwindigkeit steuert.
Bei den erfindungsgemäßen Einrichtungen, bei welchen die Wand aus einem die Abgabe von Arzneimitteln steuernden,
Mikroporen aufweisenden Material gebildet ist, das für das Arzneimittel permeabel ist, wird das Arzneimittel übertragen
durch Diffusion durch die Mikroporen mit gesteuerter und vorausbestimmter Geschwindigkeit. Im allgemeinen ist
bei diesem Prozeß die Durchdringungsgeschwindigkeit bzw. die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die
Wand geregelt durch Diffusion des Arzneimittels durch ein
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diffusives Medium, das in den Poren, MikroÖffnungen und Eißen des die Wand bildenden Materials vorhanden ist.
Bei einer Ausführungsform ist das diffusive Medium eine aus einer Lösung, einer kolloidalen Lösung, einer Suspension
oder einem Sol bestehende flüssige Phase. Das Medium kann polar, semi-polar oder nicht-polar sein. In diesen
diffusiven Medien kann das Arzneimittel verschiedene Löslichkeitsgrade aufweisen, es kann z.B. völlig löslich,
teilweise löslich und dergl. sein und von dem Löslichkeitsgrad
hängt die Zusammenwirkung mit dem Wandmaterial zur Erreichung einer gesteuerten Abgabegeschwindigkeit für das
Arzneimittel ab.
Bas diffusive Medium !kann dem Material auf an sich bekannte
Weise zugesetzt werden, z.B. indem man das Material in ein das diffusive Medium enthaltendes Bad einbringt, um das
Medium teilweise oder bis zur Sättigung in die Mikroporen des Materials eindringen zu lassen. Geeignete diffusive
Medien für diesen Zweck sind z.B. Wasser, Glycerin, Äthylenglykol, Propylenglykol, Rizinus- oder Olivenöl,
Alkohole mit 2 bis 10 C-Atomen, Halogenkohlenwasserstoffe mit 2 bis 20 C-Atomen, Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10
C-Atomen, Sirupe und dergl. Zusätzlich kann das diffusive Medium noch Emulcier- und Suspendiermittel enthalten,
wie mit Wnrsnor vermischte Methyl eel IuI one, Gemische aus
Propylenglykojinoiiostearat und Ölen, Gummi traganth
und Wasser, <"i; sortierte Wachse und der^l. Andere rGprät;ont«»-
tive Ilodicn idn'l zu entnehmen au.<3 lienii χ lon 's Pharmaceutical
Science, ij. '<G - ;:G9 und 1338 - 1380 (19?O), Verlaß
Mack J*uL] iijlnmjOoiiijKiny, Ennton, Vr..
_ r/ -3 ü ö tj ι /. / Ί :■ iw,
tÄ-42
Gemäß einer anderen Ausführungsf orm kann das diffusive
Medium auch eine EÖrperflüssigkeit sein, die automatisch
in die Poren des Wandmaterials eindringt, wenn man die Einrichtung "bei der "Verwendung in eine Flüssigkeit enthaltende
Umgebung im Körper bringt, z»B. indem man sie mit
den feuchten Membranen des Afters, des Mundes oder der
Vagina in Eontakt bringt, so daß die intrazellularen
und/oder extrazellulären Eörperflüssigkeiten in die Mikroporen
der Wand eindringen und dort als Diffusionsmedium
für' das Arzneimittel dienen. Man kann die Einrichtung bzw·
die Wand auch in eine EÖrperflüssigkeit, wie die im Magen
iron Haustieren anwesende Flüssigkeit $ die Avian-Gloake
und dergl. einbringen. Gemäß einer anderen Ausführungsform
können die Poren gefüllt werden mit einem für das Arzneimittel
durchdringbaren Weichmacher, indem man die Wand in ein Gemisch aus Weichmacher und Lösungsmittel einbringt
und das Lösungsmittel, nachdem dielbren gefüllt sind, im
Vakuum abtreibt. Beispiele für geeignete Weichmacher sind die konventionellen Substanzen, wie Diäthyladipat, Diisobutyladipat,
Di-n-hexyladipat, Di-isooctyladipat, Di-n-hexylazelat,
Di-2-äthylhexylazelat, Äthylenglykoldibenzoat,
Acetyl-tri-n-butylcitrat, epoxidiertes Soyabohnenöl,
Glycerinmonoacetat, Diäthylenglykoldipelargonat, Propylenglykoldilaurat,
Isooctoylpalmitat, Triphenylphosphat und dergl.
Für beide oben erwähnte Mechanismen, nämlich die Diffusion
durch das Wandmaterial selbst oder durch ein in Mikroporen der Wand anwesendes Diffusionsraedium gilt, daß die Durchgangsoder Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel durch die
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Wand geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der das
Arzneimittel vom flüssigen Träger des Kerns abgegeben wird. Allgemein kann gesagt werden, daß das Verhältnis
der Geschwindigkeit des Arzneimitteldurcliganges durch die Kernflüssigkeit zu der Geschwindigkeit, mit der das
Arzneimittel durch die Wand abgegeben wird, zwischen 100:1 und 2:1, vorzugsweise zwischen 10:1 und 2:1 liegen
sollte. Die Erfindung ist jedoch nicht auf dieses Verhältnis beschränkt, da auch geringere oder höhere Periieabilitätsverhältnisse
in Frage kommen, solange die Durchgangsgeschwindigkeit durch die Wand die niedrigere Geschwindigkeit
ist.
Da der Kern einen flüssigen Träger enthält, benetzt er die Wand von innen und bewirkt eine Beförderung von Arzneimittelmolekülen
einheitlich zu allen Wandstellen, so daß die Wand im wesentlichen bei der thermodynamischen Aktivität
bleibt, die derjenigen des Arzneimittels entspricht, d.h. bei einer einheitlichen Aktivität, bis im wesentlichen
das gesamte Arzneimittel aus dem Kern abgegeben ist. Eigentlich sollte man erwarten, daß die Wanderung des Arzneimittels
aus dem Kern aufhört, wenn genügend Arzneimittel in die Wand übergetreten ist, um ein Gleichgewicht zu
bilden; wenn jedoch das Arzneimittelverabreichungssystem in Kontakt mit Körpergeweben oder -flüssigkeiten steht,
werden kontinuierlich Arzneimittelmoleküle von der Außenfläche
der Wand enbfernt. Für opbiraale .Resultate sollte
die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Wand geringer sein als die Geschwindigkeit, mib der das
durch die Wand gewanderte Arzneimittel von deren Außenfläche abgelöst wird. Auf diese Welse wird erreicht,
daß die Verubreichungsgeschi;iiulit;kcit t'ür das Arzneimittel,
abhängig Ist von der Geiichwindigkoi. b, mit der dieses durch dio
3 0 !Jf) I 4 / I 2 CU _ 19 _
1A-4-2 055 22A7949
Wand hindurch, in Freiheit gesetzt wird; diese kann aber
besser gesteuert werden als durch Arzneimittelabgabe aus der Einrichtung in vivo, die schwanken kann. So kann, im
Gegensatz zu den früher vorgeschlagenen Verabreichungseinrichtungen, die Abgabegeschwindigkeit für das Arznei*-
mittel aus der erfindungsgemäßen Einrichtung im wesentlichen konstant bleiben, bis die Einrichtung praktisch ihr gesamtes
Arzneimittel abgegeben hat.
Der Ausdruck "Kern" bedeutet hier ganz allgemein ein flüssiges Arzneimittelreservoir, einen Träger oder ein
flüssiges Medium mit einem Gehalt an Arzneimittel, das konstant die Innenfläche der Wand der Einrichtung benetzt
und ihr Arzneimittel zuführt. Im flüssigen Material des Kerns ist gelöstes und nicht gelöstes Arzneimittel enthalten.
Das Arzneimittel kann das Material durch Diffusion oder Konvektion durchdringen. Beispiele für die erfindungsgemäßen
Trägerflüssigkeiten sind: Lösungen, Emulsionen, Gele, Sole, Kolloide, öle, Sirupe, Suspensionen und
Dispersionen, Flüssigkeitsähnliche Medien, Gemische daraus und dergl. Die im Kern anwesende Flüssigkeit hat außerden
bereits erwähnten Eigenschaften eine begrenzte Löslichkeit für das Arzneimittel, d.h. daß dieses nur in gegebenen
Hengen in der Kernflüssigkeit löslich ist. Ungelöstes
Arzneimittel int ebenfalls in der Kernflüssigkeit anwesend.
Im allgemeinen beträgt bei ?3°G die Gewichtsmenge
an πJi c-:iηom !Träger gelösten; Arzneimittel zwischen etwa
1 \mö 10 Teilen Arzneimittel auf etua 15 Teile Kern fixier igl.eit«
]jiiK-rhnlb diesen Bereichen !rasen sich wie fol(;1"
einige Löß]ichkeitsgrade iür dan iirz-iieimittel angelnu:
Löslich 1 Teil .Arzneimittel avf 10 bis
. ?b Teile Träger
30 9 Γ i ■ .·■ I
BADORiOJNAL
BADORiOJNAL
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Teilweise löslich wenig löslich
besonders schwer löslich
praktisch fast unlöslich
1 Teil Arzneimittel auf 25 bis 100 Teile Träger
1 Teil Arzneimittel auf 100 bis 1000 Teile Träger
1 Teil Arzneimittel auf 1000 bis 10 000 Teile
Träger
Träger
1 Teil Arzneimittel auf 10 000 bis 25 000 Teile Träger
Die Menge, in der in dem Reservoir ungelöstes Arzneimittel vorhanden ist, hängt von dem betreffenden Arzneimittel
und der gewünschten Dosierung ab. Es besteht keine kritische obere Grenze für die Menge an ungelöstem Arzneimittel im
Kern, außer der durch Größenbetrachtungen gesetzten Grenze, da das ungelöste Arzneimittel als Reservequelle zum
Ersatz von abgegebenem Arzneimittel fungiert, indem es in dem flüssigen Träger aufgelöst wird, so daß für die
Wand stets Arzneimittel aus dem flüssigen Träger verfügbar iet, solange die Einrichtung benützt wird. Die untere
Grenze hängt ab von der Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels und der Zeitspanne, innerhalb der es aus der
Einrichtung freigesetzt wird. Im allgemeinen beträgt im Anfang die Menge an ungelöstem Arzneimittel im Kern
etwa 90 bis 99,9 Gew.-/o, berechnet auf die Gesamtmenge an
im Kern anwesendem Arzneimittel.
Zur Herstellung der Wand der erfindun^sgemäßen Einrichtung
eignen sich diejeni^en Stoffe, aus denen man Wände mit
oder ohne Poren verfertigen kann, durch welche das Arzneimittel
mit cc steuerter Geschwindigkeit hindurch diffundieren
3098U/12IK -21-
1A-4-2 055
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kann. Solche Stoffe sind hier als "zur Steuerung der
Arzneimittelabgabe geeignete Stoffe" bezeichnet. Es handelt sich dabei um natürliche oder synthetische
Stoffe, vorzugsweise um diejenigen, die biologisch verträglich
sind mit Körperflüssigkeiten, Geweben oder Organen und die sich in den Körperflüssigkeiten, mit denen die
Einrichtung in Berührung kommt, praktisch nicht lösen. Die Verwendung von sich mehr oder weniger rasch auflösenden
Stoffen ist zu vermeiden, da sonst weder die Konstanz der Arzneimittelabgabe gewährleistet ist, noch die
erfindungsgemäße Einrichtung über längere Zeit an Ort und Stelle bleiben kann.
Beispiele für Stoffe« aus denen die Hand bestehen kann,
sind u.a.: Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat,
plastiziertes oder unplastiziertes Polyvinylchlorid; plastiziertes
Nylon, plastiziertes weiches Nylon, plastiziertes Polyäthylenterephthalat, Naturgummi, Polyisopren,
Polyisobutylen, Polybutadien, Polyäthylen, Polytetrafluoräthylen, PolyvinylidenQhlorid, Polyacrylnitril,
vernetzten Polyvinylpyrrolidon, Polytrifluorchloräthylen, Poly-$4,4'-isopropylidendiphenylencarbonat u.dgl. oder
Copolymere, wie Äthylen-Vinylacetat, Vinylidenchlorid-Acrylnitril,
Vinylchlorid-Diäthylfumarat u.dgl. Beispiele für andere Stoffe sind Siloconkautschuke, insbesondere
Polydimethylsiloxane mittleren Grades und Siliconcarbonat-Copolymere; hydrophile Polymere, wie die hydrophilen
Hydrogele von Estern von Acryl- und Methacrylsäure, beschrieben in US-PS 2 976 576 und 3 220 960 und BE-PS 701 813, modifiziertes
unlösliches Collagen, vernetzter Polyvinylalkohol, vernetztes, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat und
oberflächenbehandelte Siliconkautschuke, beschrieben in US-PS 3 350 216.
309814/1204 -22-
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Andere brauchbare Stoffe sind Copolymere» wie Acrylnitril/
Dithioglycidoi, Acrylnitril/Athylenoxid; Polyvinylbutyral
mit 11 bis 45 % freien Hydroxylgruppen; anisotrope permeable
mikroporöse Membrane von ionisch assoziierten Polyelektrolyten; die durch Coprecipitation eines Polykations und eines
Polyanions gebildeten Polymeren, beschrieben in US-PS 3 2?6 589; 3 541 005; 3 541 006 und 3 546 142; behandelte
aliphatisch^ Polyamidmembrane gemäß US-PS 2 071 253;
2 966 700; 2 999 296 u.dergl.; Vinylidenchlorid /Vinylchlorid-Copolymer
40/60 und 10/90; Vinylchlorid/Acrylnitril-Copolymer
80/20, 75/25, 50/50 u.dgl.; Vinylidenchlorid/ Acrylnitril-Copolymer 60/40 und 12/88; wasserunlöslicher
Natungummi, regenerierte Cellulose, Cellulosediacetat,
Cellulosetriacetat, regenerierte Proteine, Polyurethane, Polyarylene» Polycarbonate u.dgl. Andere
polymere Membrane, die sich zur Arzneimittelabgabe eignen,
biologisch verträglich sind und die Arzneimittel nicht schädigen, können ebenfalls verwendet werden. Mikroporöse
Stoffe für die Wand sind u.a. Stoffe mit einer Porengröße zwischen einigen 100 Mikron oder mehr und einigen
Angstroms oder weniger. So kann die Wand z.B. bestehen aus regenerierter, nicht erodierbarer Cellulose oder aus
Polyelektrolyten mit einer Porengröße von 7 bis 50 & oder
aus Epoxyharzen, Polyolefinen oder Polyvinylchloriden mit
einer Porengröße von etwa 50 S oder weniger, bis zu 150 Mikron
oder mehr. Verwendet werden können auch Stoffe mit homogenen und mikroporösen Eigenschaften, wie vernetzte gelatinöse
Membrane u.dgl.
Auch die Kernflüssigkeit kann natürlich oder synthetisch, anorganisch oder organisch, polar oder nicht polar sein.
Sie darf das darin enthaltene Arzneimittel nicht schädigen
- 23 30981 A/120A
1A-42 055
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und muß durchlässig für den Durchgang des Arzneimittels sein. Im allgemeinen diffundiert die angewendete Flüssigkeit
nicht wesentlich aus dem Kern.· Wenn die Kernflüssigkeit aus dem Reservoir "bei Gebrauch diffundiert, wird sie
im allgemeinen durch eine entsprechende Menge an Körperflüssigkeit ersetzt, die von außen in die Einrichtung
hineindiffundiert. Als zur Verwendung im Kern geeignete Flüssigkeiten seien genannt: Alkenole und Polyole, wie
Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol,
Dipropylenglykol, Thiodiäthylenglykol, Äthylenglykolmonomethyläther,
Äthylenglykolmono-n-butyläther,
Athylenglykoldiathyläther, Propylenglykolmon-o-propyläther,
flüssige Polyäthylenglykole vom Molekulargewicht 200, 300, 400 und 600, 1-3-Butylenglykol; Lösungsmittelsysteme,
wie Äthylacetat-Äthylalkohol-Wasser 10:83:7; Isobutylacetat-Isobutylalkohol-Wasser 24:46:30; gemischte
binäre Systeme, wie Methanol:Wasser, Äthylalkohol:Wasser,
η-Amylalkohol:Äthylacetat; gemischte tertiäre Systeme, wie n-Butylacetat-Butylalkohol-Wasser 2?:2?:46; Ester, wie
Methylpropionat, Methylisobutyrat, Butylstearat, Dibutylfumarat;
Fette und öle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, wie Mandelöl, Babassuöl, Maisöl, Eucalypfcusöl,
Baumwollsamenöl, Olivenöl, Palmöl, Erdnußöl, Soyabohnenöl,
Ü?ungöl, V/alöl und HeringÖl; gesättigte, ungesättigte
geradkettige oder verzweigte flüssige Fettsäuren, wie Capron-, Laurin-, Arachidin-, Öl-, oder Linolsäure;
Emulsionen des Einphasen- und Zweiphasentyps, wie Öl-inWasser, Wasser-in-Öl, lipophile Flüssigkeit in hydrophiler
Flüssigkeit mit oder ohne Suspendiermittel; Emulsionen von Rizinusöl in wäßriger Lösung von Schweinehautgelatine:
Emulsionen von Gummiarabicum, Wasser und ÄthylceLlulose; iialogeni^rte,Kohlenwasserstoffe mit 2 bis
309M4/1204 .- " ?Λ "
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10 C-Atomen; Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen; Sirup u.dgl. Andere Kernflüssigkeiten sind Siliconöl,
medizinisches öl, steriles Wasser, Salzlösung, Dextrose, Dextrose in Wasser oder in Salzlösung; Kondensat! ongprodukte
von Rizinusöl und Äthylenoxid mit 30 bis 35 Mol Äthylenoxid
je Mol Rizinusöl; flüssige Glyceryltriester von niedrig molekularen Fettsäuren; Öle mit Emulgatoren, wie
Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren oder einem Phosphatid, z.B. Lecithin u.dgl.; wäßrige Medien in Anwesenheit eines
Suspensionsmittels, z.B. von Natriumcarboxyinethylcellulose;
Natriumalginat; Polyvinylpyrrolidon oder dergl., allein
oder mit geeigneten Dispergiermitteln, wie Lecithin, Polyocyäthylenstearat und dergl.; und Amide, wie Acetamid,
E,N-Dimethylacetamid, N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamid u.dgl.;
die Kernflüssigkeit kann auch andere Zusätze, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Wetzmittel u.dgl. enthalten.
Die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch bestimmte Stoffe hindurch abgegeben wird, kann durch den
Fachmann durch eine ganze Reihe Standardverfahren leicht bestimmt v/erden, z.B. durch die Transmissionsmethode,
die Sorptions/üesorptions-Methode und andere Verfahren,
angeführt in J. Pharm. Sei., Vol. 52, S. 1145 - 1149;
a.a.O. Vol. 53, S. 798 - 802, 1964; a.a.O. Vol. 54 S. 1459 1464,
1965; a.a.O. Vol. 55, S. 840 - 843 und 1224 - 1239,
1966; Eneyl. Polymer Sei. Technol., Vol. 5 und 9, S. 65 82
und 794 - 807, 1968 und den dort zitierten Literaturstellen.
■309Ü U/ 1 ?')/♦
BAD ORIGINAL
Eine Technik, die sich sehr gut zur Auswahl von Wandstoffen eignet besteht darin, daß man einen Film des Materials zu
einer Dicke von 2 bis 60 mil;vergießt. Der Film wird als
Barriere benutzt zwischen einer rasch gerührten, (z.B. 150 Umdrehungen in der Minute) gefertigten Lösung des Arzneimittels
und einem rasch gerührten Lösungsmittelbad, die beide auf konstanter Temperatur (z.B. 37°C) gehalten werden. Dem Lösungsmittelbad werden periodisch Proben entnommen und auf ihren
Arzneimittelgehalt untersucht. Wenn man die Menge an Arzneimittel in dem Lösungsmittelbad gegen die Zeit aufträgt ist
die Permeabilitätskonstante P des Materials bestimmt durch
das erste Fick'sche Diffusionsgesetz:
Q1. - Q2
Abschrägung der Kurve = < - P AC
ΧΛ " %2 "Έ
worin GL = kumultative Arzneimittelmenge im Lösungsmittel in microgramm zum Zeitpunkt t,,
Qg -■ kumultative Arzneimittelmenge im Lösungsmittel in
microgramm zum Zeitpunkt t«
t^ = bis zur ersten Probenahme (Q1) verstrichene Zeit
tg = bis zur zweiten Probenahme (Q2) verstrichene Zeit
A = Fläche der Membran in cm
C = Anfangskonzentration des Arzneimittels h = Dicke der Membran in cm
' 50/um bis 1,5 mm
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Durch Bestimmung der Neigung der Kurve, d.h,
Q1 -
*1 - *2
und Auflösung der Gleichung unter Benutzung der bekannten bzw. gemessenen Werte für A, C und h kann ohne weiteres
die Permeabilitätskonstante P in cm /Zeit für ein gegebenes Arzneimittel bestimmt werden. Nach diesem Verfahren wurde
die Permeabilitätskonstante P von Progesteron aus Isotonischer Lösung durch verschiedene Membranmaterialien hindurch in
isotonische Lösung bei 37 C bestimmt; es ergaben sich folgende Werte:
Membran
Permeabilitätskonstante (cm2/h)
Polydimethylsiloxan (Dow Corning Silastic 340)
8,0 χ 10
-2
Polyäthylen
niedrige Dichte, Schmelzindex 0,85 4,7 χ 10"
Äthylenvinylacetat-Copolymer,
9% Vinylacetat
3,8 χ 10*
Siliconpolycarbonat-Copolymer (General Electric Mem 213)
12,6 χ
Bei Verwendung der obigen Technik und der obigen Werte zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Einrichtung zur Abgabe
von Progesteron würde man Polyäthylen als die Abgabegeschwindigkeit steuerndes Material als Wand wählen, wenn eine
niedrige Abgabegeschwindigkeit gewünscht ist, während man
309814/1204
_ 27 - ΛΑ-Α2
die gehärtete Polydimethylsiloxanmembran als Wand wählen würde, wenn das Arzneimittel schneller abgegeben werden
soll.
Die Geschwindigkeit der Solubilisierung oder die Geschwindigkeit mit der das Arzneimittel in Lösung geht
ist quantitativ abhängig von den physico-chemischen Bedingungen. So ist z.B. ein in einem Lösungsmittel di'spergiertes
Arzneimittelteilchen umgeben von einer dünnen Schicht Lösungsmittel mit einer bestimmten Dicke. Diese
Schicht kann man ansehen als Teil des Arzneimittel selbst undywird auch bezeichnet als "stagnierende Schicht". Die
stagnierende Schicht bleibt ein Teil der Oberfläche des Arzneimittels, wohin auch immer dieses sich bewegt. Bei
Anwendung des ersten Fick'sehen Diffusionsgesetzes ist die Lösungsgeschwindigkeit,diejenige Geschwindigkeit mit welcher
ein gelöstes Arzneimittel durch die stagnierende Schicht hindurch diffundiert. Die Treibkraft hinter der Bewegung
des Arzneimittels durch die stagnierende Schicht ist der Unterschied zwischen der Konzentration des Arzneimittels
in der stagnierenden Schicht an seiner Oberfläche, CL, und der Konzentration an der am weitesten abliegenden
Seite der stagnierenden Schicht, C^. Die Differenz in
der Konzentration CL bis CU bestimmt die Geschwindigkeit mit v/elcher das Arzneimittel in dem Träger solubilisiert
wird. Wenn daher der Träger an der am weitesten abliegenden Seite auf Grund einer niedrigen Abgabegeschwindigkeit durch
die diese Geschwindigkeit steuernde Wand seine optimale
Konzentration aufweist, wird die Geschwindigkeit, mit der
neues Arzneimittel gelöst wird, niedrig sein.
Die Diffusionsgeschwindigkeit eines Arzneimittels innerhalb
einer Flüssigkeit, eine Eigenschaft nach der die Kernflüssiglu it ausgewählt wird, kann bestimmt v/erden durch
BAO
1A-42 O1JT)
Messen der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch ein poröses Glasfilter von bekannter Porengröße und Dicke,
bei dem die Poren mit der Flüssigkeit gefüllt sind, hindurchgeht. Die Geschwindigkeit wird gemessen in einer
Vorrichtung aus zwei Kolben mit Rührwerk, die durch ein poröses Glasfilter getrennt sind. In einen Kolben wird reine
Flüssigkeit eingefüllt, in den anderen eine gleiche Menge Flüssigkeit mit gelöstem Arzneimittel. Der Flascheninhalt
wird gerührt und zu verschiedenen Zeitintervallen werden Proben genommen und untersucht. Dann wird die Geschwindigkeit
der Arzneimitteldiffusion durch die Flüssigkeit in dem porösen Glasfilter und die Differenz der Arzneimittelkonzentration
in den beiden Kolben /berechnet. Das Verfahren ist beschrieben in Proc. Roy. Sei, London, Ser. A, Vol.
148, S. 1935; J. Pharm Sei., Vol. 55, S. 1224 - 1229, 1966.
Der Diffusionskoeffizient eines Arzneimittels kann auch experimentell bestimmt werden mit Hilfe der in Diffusion
in Solids, Liquids and Gases, von W. Jost, Kap. XI, s. bis 488, I960, revidierte Ausgabe, Academic Press, Inc.,
New York beschriebenen Verfahrens·
Die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels läßt sich leicht bestimmen, da sie nach dem Fick1sehen Gesetz direkt
proportional ist der Fläche A (in cm ) des Arzneimittels, die dem Träger ausgesetzt ist und umgekehrt proportional
der Länge des Weges, durch den die gelösten Arzneimittelmoleküle hindurchdiffimdieren müssen, d.h. der Dicke der
stagnierenden Schicht X (in cm). Die Löisungsgeschwindigkejt
des Arzneimittel g i^t gegeben durch die Gleichung
3 O 9 8 1 /, / 1 2 ü U
- 29 - 1A-42
worin R die Lösungsgeschwindigkeit, D der Diffusionskoeffizient
(in cm /see) ist, und C1, C2 und X die obige Bedeutung
haben. Siehe Remington Pharmaceutical Science, 14'. Ausg. S. 246 - 269, 1970, Mack Publishing Company.
Die Löslichkeit eines Arzneimittels in Stoffen, die die Arzneimittelabgabe steuern und aus denen die Wand der
erfindungsgemäßen Einrichtung besteht, sowie die Löslichkeit in Kernflüssigkeiten werden dadurch bestimmt, daß man eine
gesättigte Lösung des Arzneimittels in dem Wand- bzw. Kernmaterial herstellt und die Menge an Arzneimittel, die dann
im Material enthalten istjbestimmt. Die Herstellung und
Untersuchung von gesättigten Lösungen ist dem Fachmann bekannt. Einzelheiten zu beispielhaften Methoden zur
Bestimmung der Löslichkeit sind beschrieben in Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, s. 542 - 556, 1971
McGraw-Hill, Inc; Encyclopaedic Dictionary of Physics, Vol. 6;· S. 545 - 557, 1962, Pergamon Press, Inc. Mit
Hilfe derartiger Methoden kann man den Löslichkeitsgrad von verschiedenen Arzneimitteln in verschiedenen Kernflüssigkeiten
wie folgt bestimmen: N-methyl-N-2-propylbenzlamin-Hydrochlorid. sehr leicht löslich
in Wasser; Isoamylnitrit mischbar mit Alkohol; Pentaerythrioltetranitrat verdünnt mit Lactose; leicht löslich in Alkohol;
Isoxsuprinhydrochlorid leicht löslich in Gemischen aus Wasser und Alkohol; Levonordefrin leicht löslich in Ketonen;
Pralidoxinchlorid wenig löslich in Methanol; Phenoxybenzaminhydrochlorid wenig löslich in Wasser; Bendroflumethiazid
praktisch unlöslich in Wasser; Methyclothiazid wenig löslich in Methanol, leicht löslich in Alkohol und sehr leicht
löslich in Wasser und Isopropylalkohol; Triamteren wenig löslich in 2-Methoxyäthanol und sehr leicht in verdünnten
Mineralsäuren; Ergotamin leicht löslich in Wasser in Anwesenheit
von leicht überschüssiger Weinsäure; Desoxycorticosteron-
3 0 9-8 U/1204 . BAD
30 - 1A-42 055
acetat wenig löslich in Dioxan und leicht löslich in Pflanzenölen;
Estradiolvalerat wenig löslich in Sesamöl und Erdnußöl; Dienestrol leicht löslich in fetten Ölen; Ethynodioldiacetat
wenig löslich in Ölen; Progesteron wenig löslich in Pflanzenölen ; Nikethamide mischbar mit Wasser; Flurothyl
mischbar mit Propylenglycol; o-Chlor-^-hydroxypregna-^,
6-diene-3,20-dionacetat praktisch unlöslich in Wasser;
17ß-Hydroxy-6-oC -methyl-17-(1-propynyl)-androst-4-3n3-on
leicht löslich in Aceton; 9ß, 10-jü -pregna-^jÖ-dien-^^O-dion
leicht löslich in destilliertem Wasser; l7-Hydroxy-17)C pregn-4-en-20yn-3-on
leicht löslich in Alkohol und in Pflanzenölen, 19-Nor-17id -pregn-A-en-^O-yn-^ß-^-dioldiacetat
wenig löslich in Ölen, 17-Hydroxy-6% -methylpregn-4-en-3,
20-dionacetat wenig löslich in Methanol; 17-Hydroxy-19-nor-17&-pregn-4-en-20-yn~3-on
wenig löslich in Pflanzenölen, 17-ß-Estradiol wenig löslich in Pflanzenölen, Äthinylestradiol
löslich in verschiedenen Pflanzenölen usw.
Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens kann der Fachmann eine erfindungsgemäße Einrichtung entwerfen durch
Abstimmung der Eigenschaften der Wand und des Kerns, d.h.
er erstellt eine Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln her aus einer Kernflüssigkeit, in welcher das Arzneimittel
begrenzt löslich ist und die für das Arzneimittel permeabel ist und einem Wandmaterial, das ebenfalls für das Arzneimittel
permeabel ist, durch welche dieses jedoch mit einer geringeren Geschwindigkeit hindurchgeht als durch den Kern. Benutzt man
beispielsweise den Permeabilitätskoeffizienten, der wie oben bestimmt werden kann und definiert ist als das Produkt des
Diffusionskoeffizienten, D , des Arzneimittels in der Vvand und einen Verteilungskoeffizienten K, der das Verhältnis
der Löslichkeit des Arzneimittels in der Wand zu seiner Löslichkeit in der Kernflüssigkeit ist, so kann man die
Stoffe ffcir die Wand und für den Träger ohne weiteres aus^-
wählen. Zum Zweck eines Vergleichs der Permeability der Wand
3098H/1204
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zu derjenigen des Trägers definiert man praktisch die Permeabilität wie folgt: P =PC=D S , worin P, C und D1 r
° W WW W-
die obige Bedeutung haben und S die Löslichkeit des Arzneimittels
in der Wand ist. Die Permeabilität des Trägers zu ' dem Arzneimittel kann ebenso definiert werden als P =D S
worin D und S der Diffusionskoeffizient bzw. die Löslich-
CC"
keit des Arzneimittels in der Trägerflüssigkeit des Kerns
sind. Die Löslichkeit, S , kann bestimmt werden durch die
obigen Methoden. Pie Diffusionskoeffizienten für Arzneimitteln
-6 -5 in flüssigen Trägern liegen im Bereich von 10 bis 10.
cm /see. Der Diffusionskoeffizient des Arzneimittels in
der V/and liegt gewöhnlich im Bereich von 10 bis 10"
cm /see. Die Materialauswahl wird daher so getroffen, daß
P > P und vorzugsweise so, daß P' ^ 5 P .
Der Ausdruck "Arzneimittel", wie er hier gebraucht wird, hat vor allem folgende Bedeutung: Physiologisch oder
pharmakologisch aktive Substanzen, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung hervorbringen in Säugetieren,
einschließlich Menschen und Primaten; Geflügel wie Hühnern
und Truthühnerni wertvollen Haustieren für Sport oder
Landwirtschaft, wie Pferden, Hunden, Katzen, Rindvieh und dergleichen; oder die Laboratoriumstieren verabreicht
werden können, wie Mäusen, Affen, Ratten, Meerschweinchen und dergleichen. Die erfindungsgemnße Einrichtung zur
Freisetzung bzw. Abgabe von Arzneimitteln kann daher verwendet werden zur Verabreichung von Arzneimitteln, die an
einer Körperstelle in der Nähe der Einrichtung physiologisch
oder pharmakologisch aktiv sind oder zur Verabreichung eines Arzneimittels mit Systemv/irluuig, das in größerer.
Entfernung von der Verabreichungsstelle ein physiologisches
oder pharmakologisches Ansprechen bewirkt. Unter den aktiven Arzneimitteln, die durch die erfindungsgemäße Einrichtung
verabreicht werden können, üelcn die folgenden (\lü Beispiele
genannt: 3098 H/120 4
BAD
- 32 - 1A-42 055
Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem als solches einwirken, Hypnotica und Sedativa wie Pentobarbitalnatrium,
Phenobartical, Secobarbital, Thiopental, usw.; heterocyclische Hypnotica, wie Dioxopiperidine und Glutarimide; Hypnotica
und Sedativa wie Amide und Harnstoffe, z.B. Diäthylisovaleramid und Cfc-Bromisovalerylharnstoff usw.; Hypnotica
und Sedativalkohole wie Carboraal, Naphthoxyäthanol, Methylparaphenol usw.; und Urethane oder Disulfane mit hypnotischer
und sedativer Wirkung; psychische Anregungsmittel wie Isocarboxazid,
Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Tranylcypromin, Pargylen usw.; Tranquilizer wie Chlorpromazin, Promazin,
Fluphenazin, Reserpin, Deserpidin, Meprobamat, Benzodiazepine
wie Chlordiazepoxid usw.; Anticonvulsantien wie Primidon,
Diphenylhydantoin, Äthotoin, Pheneturid, Äthosuximid usw.; Muskelrelaxantien und Antiparkinson-Mittel wie Mephensin,
Methocarbomal, Trihexylphenidyl, Biperiden, Levo-dopa (L-dopa)
wie L-ß-3-4-Dihydroxyphenylalanin usw.; Anaigetica wie
Morphin, Codein, Meperidin, Nalophin usw.; Anti-pyretica
und anti-inflammatorische Mittel wie Aspirin, Salicylamid, Natriumsalicylamid usw.; Localanästhetica wie Procain, Lidocain,
Naepain, Piperiocain, Tetracain, Dibucain usw.; Antispasmodica und Anti-ulcermittel wie Atropin, Scopofeimin;
Methscopolaminoxyphenonium, Papaverin, Prostaglandine wie PGE1, PGEp, PGF. , PGA usw.; antimicrobische Substanzen wie
Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin,
Chloramphenicol, Sulfonamide usv/.; Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline und Pyrimethamin; hormonale
Mittel wie Prednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon; androgene Steroide, z.B. Methyltestosteron,
Fluoximesteron usw.; östrogene und progestationale Steroide;
sympathomimetische Mittel wie Epinephrin, Amphetamin, Ephedrin,
Norephinephrin usw.; cardiovasculäre Mittel wie Procainamid, Amylnitrat, Nitroglyzerin, Dipyridainol, Natriumnitrat,
Mannitolnitrat usw.; Diuretica, z.B. Chlorthiazid, FIumethiazid
usw.; antiparasitische Mittel wie Bephenium-
3098U/120A
- 33 - ' 1A-42 055
hydroxynaphthoat und Dichlorophen, Dapson usw.; neoplastische
Mittel wie Mechloräthamin, Uracilsenf, 5-Fluoruracil,
6-Thioguanin, Procarbazin usw.; hypoglycemische Mittel wie Insuline; Protamin -Zink insulin-Suspension, Globin-Zinkinsulin,
Isophaninsulin-Suspension und andere dem Fachmann, bekannte Insulinsuspensionen, Sulfonylharnstoffe wie
Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid und ChIοrpropamid, die
Biguanide usw.; Nährmittel wie Vitamine, wesentliche Aminosäuren, wesentliche Fette usw.; und andere physiologisch
oder pharmacologisch aktive Mittel. Eine Gruppe von Arznei-.'i;
mitteln, die sich sehr gut zur Abgabe mit konstanter Geschwindigkeit über längere Zeiträume eignen', wie dies mit
der erfindungsgemäßen Einrichtung möglich ist, sind die empfängnisverhütenden Mittel. Die Gruppe von empfängnisverhütenden
Mitteln schließt progestationale Substanzen und östrogene Substanzen ein, die beim Menschen und anderen
Säugetieren die Empfängnis verhüten können. Diese Substanzen können allgemein dadurch charakterisiert werden,
daß sie einen Cyclopentanophenanthrenring aufweisen. Die progestationalen empfängnisverhütenden Mittel, die auch
oft als Progestogene bezeichnet werden, umfassen die Progestine, synthetische Steroide mit progestationalen
Wirkungen. Die Beispiele sind: Pregn-4-en-3,20-dion,
(Progesteron); 19-Nor-pregn-4-en-3,20-dion, 17-Hydroxy-19-nor-17'νύ
-pregn-5(iO)-3n3-20-yn-3-on; d1-11ß-Äthyl-17-äthinyl-17-ß-hydroxygon-4-en-3-on;
17öl -Äthinyl-17-hydroxy-5(iO)-estren-3-on;
17^ -Äthinyl-19-norestosteron; 6-Chlor-17-hydroxypregna-4,6-diene~3,20-dion;
17ß-Hydroxy-6& -methyl-17-(1-propynyl)-androst-4-en-3-on;
9ß,10& -Pregna
dion; 17-Hydroxy-17-% -pregn-4-en-20-yn-3-on; 19
pregn-4-3n-20-yen-33,17-dial; 17-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion;
17$. -Hydroxyprogesteron; 17-Hydroxy-6#. -methylpregn-4-en-3,20-dion
usw. und Gemische daraus.
0 9 8 14/120
BAD ORIOlNAt
- 34 - 1A-42 055
Die östrogenisehen empfängnisverhütenden Mittel sind
die östrogene und ihre metabolischen Produkte, die Antifertilitätseigenschaften
aufweisen. Beispiele für diese Klasse sind: ß-Östradiol, ß-Östradiol-3-benzoat, 17-ß-Cyclopentanpropionatöstradiol,
1,3,5(1O)-östratrien-3,17ßdioldipropionat,
Östra-1,3,5(iO)-trien-3»17-ß-diol-valerat,
östron, Äthinylöstradiol, 17-Äthinylöstradiol~3-methyläther,
^-Äthinylöstradiol^-cyclopentoäther, östriol und dergleichen
und Gemische daraus.
Die Arzneimittel können auch als pharmakologisch akzeptable Derivate, z.B. als Äther, Ester, Amide, Acetale
usw. Vorhandensein, die ihren Durchgang durch das zirkulatorische
System ermöglichen. Diese Derivate können auch in an sich bekannter Weise hergestellt und verwendet werden.
Selbstverständlich sollte das Arzneimittelderivat sich im Inneren des Körpers durch Einwirkung von Körperenzymen,
durch sonstige Umsetzungen, durch den pH-Wert oder durch spezifische organische Aktivitäten in das aktive Arzneimittel
umwandeln. Bei Verwendung von leicht-wasserlöslichen Mitteln sollte vorzugsweise die Wand oder die Kernflüssigkeit
oder beide aus einem Material gebildet sein, das im wesentlichen für Wasserundurchdringlich ist, um zu vermeiden,
daß sich das Arzneimittel durch Absorption von Körperflüssigkeiten innerhalb der Einrichtung verdünnt, so daß ·
die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel zurückgeht.
Die Menge an Arzneimittel in dem Kern, gelöst oder ungelöst, ist gleich oder größer als diejenige Arzneimittelmenge,
die bei Abgabe aus der Einrichtung die gewünschten Wirkungen hervorbringt. Die Menge an Arzneimittel im Kern
entspricht, wenn die Abgabeeinrichtung so lange benutzt werden soll, daß lokale oder systemische Wirkungen eintreten»
für verschiedene, als Beispiel genannte Arzneimittel den "H,
folgenden Werten: ...■■->'lös
3098H/1204
BAp ORJGiNAL
- 35 - 1A-42 055
für 11-Desmethoxyreserpin etwa 5 - 40 Ag im Kern; für
Acetophenazin im Reservoir 100 - 200 mg; für Methoxypromazin
etwa 600 - 750 mg im Kern; für Emcylamat 1.5 - 2.Ogim Kern;
für Phenylglycodol 1.5 - 1.9qim Kern; etwa 160 - 250 mg
Butabarbital im Kern; etwa 150 - 170 mg Chlordiazepoxid;
0.5 - 1.2 g Methsuximid; 0.7 - 1.9 g Äthosuximid; 20 40 mg Hydrolazin; etwa 50 - 100 mg Totazolin; usw.
Allgemein gesprochen kann die ßrfindungsgemäße Einrichtung etwa 250 Nanogramm bis 50 g Arzneimittel enthalten, um. dieses
mit einer gesteuerten Geschwindigkeit von etwa 25 Nanogramm
bis etwa 25 g oder mehr pro Tag abzugeben.
Wie aus dem vorangehenden hervorgeht, kann die erfindungsgemäße Freisetzungs- oder Abgabeeinrichtung über einen
längeren Zeitraum vollkommen gleichmäßig das betreffende Mittel abgeben; die Einrichtung ist daher.geeignet zur
Verabreichung einer für einen therapeutischen Effekt wirksamen Arzneimittelmenge, wobei eine Überdosierung vermieden
wird.
Die Zeit, während welcher die Einrichtung Arzneimittel abgibt, kann kurz oder lang sein. Für Arzneimittel wie
Anästhetica, Analgetica, Prostaglandine oder dergleichen, die in Nanogramm- und Milligrammmengen wirksam sind, kann
z.B. die Abgabeperiode in der Größenordnung von einer Stunde liegen. Ebenso gut kann jedoch die Einrichtung auf einen
Zeitraum von 3 Jahren oder langer eingestellt werden, wenn es sich um die Abgabe von Steroiden innerhalb der Uterushöhle
handelt. Die Einrichtung kann enthalten: 100 bis 200 bis 400 mg Phenyltoloxamin und 150 bis 200 mg je Tag über
2 Tage; 100 bis 200 mg Papaverin für eine örtlich begrenzte Abgabe von 30 bis 75 mg über eine Periode von 24 Stunden;
2,5 g bis 4,0 g Mephenoxalon. für eine, Abgabe von 1,0 bis 1,5 g
je Tag über 2 bis 4 Tage; 1 bis 2 g Trimethadion zur Verabreichung
von 0,5 bis 1,0 g je Tag; Prostaglandine* z.B.
30 9 8 1 kl 12 0h
BAÖ
BAÖ
- 36 - 1A-42
PGE1, PGE2, PGA1, PGF2^ in Mengen von 0,5 bis 10 mg zur
Abgabe von 1 ng bis 100 ng je Tag über Perioden von bis zu einem Jahr.
Bei Einrichtungen, die empfängnisverhütende Mittel, wie Progesteron abgeben, ist es zweckmäßig, etwa 10 bis
300 mg Mittel je Tag über eine Periode von etwa 1 Monat bis zu mehreren Jahren zu verabreichen und mit der erfindungsgemäßen
Einrichtung ist es tatsächlich möglich, eine konstante Abgabegeschwindigkeit über so lange Zeiträume
zu erhalten. Diese Abgabeverhältnisse sind allgemein
gesprochen eine schwangerschaftsverhindernde Dosierung für eine Frau, die sonst ein Kind bekommen könnte.
Eine Einrichtung, die 25 mg Mittel je Tag über ein
Jahr freigeben soll, muß etwa 10 mg Mittel in dem Kern enthalten. Wenn die tägliche Abgabe über 3 Jahre 250 mg
betragen soll, muß die Einrichtung etwa 300 mg Mitte] im Kern enthalten.
3 0 9 81Ul12 U
BAD ORIGINAL
- 37 - . Ur-42 Q55
Vorzugsweise arbeitet man in die,Einrichtung etwa 50 bis etwa
250 mg empfängnisverhütendes Mittel ein und stellt die so ein,
daß das Mittel innerhalb etwa 1 bis 3 Jahren freigegeben wird.
Die durch die erfindungsgemäße Einrichtung kontinuierlich,
abgegebenen Wirkstoffe umfassen grundsätzlich jedes beliebige Arzneimittel, und jede Zusammensetzung, die auf irgend eine
Weise eine biologische Wirksamkeit entfaltet, also auch,Substanzen
mit einer nährenden oder stimulierenden Wirkung oder einer das Pfknzenwachstum steigernden, verhindernden oder
irgendwie regulierenden Wirkung; eingeschlossen sind auch Substanzen, die durch irgendeinen Organismus, z, B, ein menschliches Wesen, ein Tier oder einen Organismus niederigerer Ordnung
für seine Ernährung oder für die Regulierung seines Wachstumsassimiliert
werden; Substanzen, die irgendeine der obigen Wirkungen entfalten, dem betreffenden Organismus oder seiner
Umgebung verabreicht werden und Substanzen mit irgendeinem anderen Effekt auf irgendeine andere Umgebung, insbesondere
auf eine v/ässrige Umgebung.
Wirkstoffe, die sich zur Verabreichung mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Einrichtung eignen, sind unter vielen anderen solche, die allgemein folgende Wirkungen entfalten:
(1) Verhindern, Behandeln oder Heilen von abnormen und pathologischen
Bedingungen des lebenden Körpers durch solche Maßnahmen wie Zerstörung eines Parasitenorganismus oder
Begrenzung der Wirkung der Krankheit oder Abnormalität durch chemische Änderung der Physiologie des Patienten
oder des Parasiten;
(2) Aufrechterhaltung, Vergrößerung, Verkleinerung, Begrenzung oder Zerstörung einer physiologischen Körper- oder
Pflanzenfiinktion, z, B, Vitaminaufbereitungen, Sexsterili- ,
3 0 9 U I A/ I 2 04 V
BAD ;QFUGINAL
- 38 - 1A-42 055
siermittel, schwangerschaftsverhütende Mittel» aber auch
die Schwangerschaft fördernde Mittel, die das Wachstum fördernde Mittel und dergleichen;
(3) Diagnostizieren eines physiologischen Zustandes;
(4) Steuern oder Schützen einer Umgebung oder eines lebenden
Körpers durch Anziehen, Verhindern, Töten, Modifizieren, Zurückstoßen oder Verzögern eines tierischen Organismus
oder eines Mikroorganismus, wie unter anderem Lockmittel,
Biocide, Pesticide, Algicide, Parasiticide, Rodenticide, Insecticide, Fungicide usw.;
(5) Konservieren, Desinfizieren oder Sterilisieren und/oder
(6) Steuern oder allgemein Beeinflussen einer Umgebung, zfB.
durch Einführen eines Katalysators oder eines Reaktionsteilnehraers
in ein reagierendes chemisches System oder durch Bewirken von irgendwelchen chemischen Prozessen
darin, z.B. einer Fermentation, einschlielich einer
Züchtung oder des Wachstums eines Mikroorganismus,
Die erfindungsgemäße Einrichtung wird auf übliche V/eise
hergestellt. Man kann z.B. die Kernfiüssigkeit mit dem betreffenden
Mittel vermischen und das Gemisch in ein Wandmaterial, das die Freigabe des Mittels steuert und entsprechend ausgeformt
ist, einschließen. Man kann auch das Gemisch aus Kernflüssigkeit und Arzneimittel in ein hochdurchlässiges Rohr aufgeben,
das dann in eine Wand aus dem die Freigabe steuernden Material
eingeschlossen wird. Das Rohr kann auch mit dem die Abgabegeschwindigkeit steuernden Material beschichtet werden oder
es kann um das Rohr herum ein Vorpolymerisat vergossen werden, das dann zum Schluß durch Härten in ein Material, das die
Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuert, überführt wird, die Möglichkeit, die
309 Ü I ;'/ 12 04
BAD ORIGINAL
~ 39 - 1Α-42 055
Wand von vorn^-herein zu Röhren, Stäben, Scheiben, Filmen,
Ringen oder anderen leicht-reproduzierbaren Formen von kontrollierbarer Zusammensetzung auszuformen, gestattet die
Herstellung von Einrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln mit genau eingestellten Eigenschaften, was ein wesentlicher
Vorteil der erfindungsgemäßen Einrichtungen über die bisher
bekannten ist. Andere geeignete Herstellungsarten sind z. B.
beschrieben in Modem Plastics Encylopedia, Vol. 46, S. 62 -70, 1969. , "
Die folgenden Beispiele, in denen Teile und Prozentsätze normalerweise Gewichtsteile und Gewichtsprozent bedeuten, dienen
zur näheren Erläuterung der Erfindung·
Beispiele 1 und 2
Zwecks Herstellung von z*vei erfindungsgemäßen Einrichtungen
zur Abgabe von Arzneimitteln, die ihrer Form nach geeignet sind zur intrauterinen Arsneimittelabgabe , bestehend aus
einem inneren Kern, der das Arzneimittel und eine Trägerüüssigkeit
enthält und von einer V/andjumgeben ist, welche die Geschwindigkeit
der Arzneimittelabgabe siEuert, geht man wie
folgt vor:
Zunächst mischt man 11 $ feingemahlenes kristallines Progesteron
und 10 % Bariumsulfat mit 79 r>
eines flüssigen Trägergemischec aus 30 Teilen Dow-Oorning-Silastic 382 (geschützte
Handelsbezeichnung) Slastomerharz (flüssiges Silikonöl) und 1 Teil Dow-Corning 360 (geschützte Handelsbezeichnung) Medizinisches
Silikonöl in einer entsprechenden Mischvorrichtung, so daß man eine Dispersion des Arzneimittels im Träger enthält.
Das Progesteron ist nur wenig im Träger löslich und irrl
im Überschuß über seine löslichkeit anwe send. Ein Teil der
3098Ί4/ΊZ
BAD ORIGINAL
- 40 - 1A-42 055
Dispersion wird in einen Abschnitt eines Polyäthylenröhrchens für medizinische Zwecke injiziert, das einen äußeren Durchmesser
von 0,27 cm und einen Innendurchmesser von 0,175 cm hat. Von dem gefüllten Röhrchen wird ein Stück von 10 cm abgeschnitten
und seine Enden heiß verschweißt· Dieses Stück gefülltes Röhrchen wird in die untere Hälfte einer aus zwei
Stücken bestehenden dreieckig geformten Form eingebracht, die obere Hälfte aufgesetzt und die Form so erwärmt, daß man eine
dreieckig geformte erfindungsgemäße Einrichtung erhält.
Die zweite Einrichtung wird daduuh gebildet, daß man die
Enden eines 3,6 cm langen Stückes des gefüllten Röhrchens verschweißt und es in die untere Hälfte einer aus zwei Stücken
gebildeten, T-förmigen Form als unteren Schenkel des T einbringt. Der obere Querschenkel wird dadurch gebildet, daß man
in die entsprechende Formhöhlung ein 3*2 cm langes Stück von
nicht gefülltemPolyäthylenröhrchen mit verschweißten Enden
einlegt· Die Form wird dann geschlossen und erwärmt, so daß sich der Inhalt zu einer erfindungsgemäßen Einrichtung von
T-Form verbindet.
Wenn die beiden Einrichtungen in physiologische Kochsalzlösung eingebracht werden und die Progesteronkonzentration
längere Zeit beobachtet wird, zeigt sich, daß die Polyäthylenwand für das Arzneimittel durch Difussion durchdringbar ist,
da Progesteron allmählich und stetig in die Salzlösung abgegeben wird. Wenn die Permeabilität des Wandpolyäthylens und
der Kernflüssigkeit für das Arzneimittel gemessen werden, sieht man, daß die Kernflüssigkeit dem Durchgang von Progesteron
einen geringeren Widerstand entgegensetzt als das Polyäthylen der Wand. Die dreieckige Einrichtung enthält etwa 24 mg
Progesteron, die T-förmige Einrichtung etwa 10 mg. Im Uterus
3 U 9 O U / 1 v..:/(
BAD ORIGINAL
_ 41 - 1A-42 055
einer erwachsenen Frau kann die dreieckige Einrichtung Progesteron etwa 1000 Tage mit einer konstanten Geschwindigkeit
von etwa 25 bis 30 ng pro Tag abgeben, während die T-förmige
Einrichtung während der gleichen Zeitdauer kastant 8 bis 10 ng abgabt um die Schwangerschaft zu verhüten.
Zwecks Herstellung einer erfindungsgemäßen Abgabeeinrichtung
für intrauterine Schwangerschaftsverhütung arbeitet man gemäß Beispiel 1 und 2 wie folgt: Das Kernmaterial besteht aus 25 %
Progesteron, 10 % Bariumsulfat und 65 % Silikonöl (Dow-Corning
360.medical grade). Der Kern besteht aus einem flüssigen
Träger, in dem Arzneimittel in einer hinsichtlich seiner Löslichkeit überschüssigen Menge vorhanden ist und der für das
Arzneimittel durchlässig ist. Die Außenwand besteht aus einer Röhre aus Äthyl'en/Vinylacetat- Copolymer (9 96.Vinylacetat)
mit einem inneren Durchmesser von 0,23 cm und einem Außendurchmesser von 0,27 cm. Äthylen/Vinylacetat-Copolymer ist
durchlässig für das Arzneimittel, jedoch mit einer geringeren Geschwindigkeit als die Kernflüssigkeit. Die· Enden eines
gefüllten Rohrabschnittes werden heiß verschweißt und das Rohrstück in einer erhitzten Form mit einem Querstück aus
nicht-gefülltem Äthylen/Vinylacetat-Copolymerrohr zu einer
T-Form verbunden. Die Einrichtung gibt konstant über längere Zeit 65 - 70 Microgramm Progesteron ab.
Gemäß Beispiel 3 werden Einrichtungen zur intrauterinen Abgabe
von kontrazeptiven Arzneimitteln hergestellt. Die Einrichtungen haben im wesentlichen die Gestalt eines T und geben über
längere Zeit Progesteron in gesteuerter Menge und Geschwindig-
309814/1204
- 42 - 1A-42 055
keit ab.
Tabelle I enthält einen Vergleich der mit diesen intrauterinen Einrichtungen erreichbaren Abgabegeschwindigkeit mit
derjenigen, die man mit einer ebenfalls als WTM ausgeformten
intrauterinen Einrichtung erhält, bei welcher Jedoch in dem
senkrechten Schenkel des T aus Silikonrohr kein flüssiger Träger sondern trockenes, gepulvertes Progesteron enthalten
ist. Die Abgabegeschwindigkeit dieser Einrichtungen wird dadurch bestimmt, daß man jede Einrichtung in einem separaten
isotonischen physiologischen Kochsalzbad bei 37 C rührt und die optische Absorbanz der Testsalzlösung bei 248 nm bestimmt,
wozu man 10 cm-Zellen in einem doppelstrahligen Ultraviolett-Spektro-Photometer
benutzt. Die Progesteronkonzentration in d?r Testlösung wird bestimmt durch Vergleich des Absorbanzwertes
bei 248 nm mit den Werten, die für verschiedene bekannte Progesteronkonzentrationen in isotonischer Kochsalzlösung
bekannt sind. Die Resultate werden ausgedrückt in Microgramm pro Tag abgegebenem Progesteron. In der Tabelle
sind Werte angegeben, die mit zwei Serien von je 10 Einrichtungen
erhalten wurden.
3098U/1204
- 43 - 1A-42 055
Zeit
Tage |
Abgabegeschwindigkeit in
iig/Tag, "T"-Form - 'flüssiger Kern Bereich |
Abgabegeschwindigkeit Aig/Tag, "T"-Form - 'trocken Versuch 1 Versuch 2 |
727 |
Start | 687 | 497 | |
1 | 74 - 92 | 485 | 415 |
2 | 415 | 320 | |
3 | " 80 - 88 | 330 | |
4 | 71 - 76 | ||
7 | 68 - 74 | ||
8 | 68 - 76 | 134 | |
9 | 215 | ||
10 | 69— 72 | ||
11 | 70 - 77 | ||
14 | 66 - 71 | 121 | |
15 | 68-74 | 173 | |
18 | 67 - 71 | 150 | |
21 | 193 | ||
23 | 66-71 | ||
30 | 64-68 | ||
38 | 62 - 68 | ||
40 | 63 - 70 |
Wenn diese zu einem T ausgeformten erfindungsgemäßen
Einrichtungen in den Uterus erwachsener Frauen eingesetzt v/erden, sind weitere überraschende Vorteile zu beobachten. An
sich ist die T-Form für intrauterine Einrichtungen bekannt
(US-PS 3,533,406) und solche Einrichtungen haben sich im allgemeinen als bequem für die Trägerin erwiesen. Trotzdem
konnten sich die bekannten T-förmigen Einrichtunge aus Kunststoff und dergleichen zur Schwangerschaftsverhinderung nicht
recht einführen, du sie das empfängnisverhütende Mittel nicht
3 o 9 8 ί / ' ■■: j u
- 44 - 1A-42 055
über längere Zeiträume mit konstanter Geschwindigkeit abgeben,
die dies bei der erfindungsgemäßen Einrichtung der Fall ist.
US-PS 3,533,406 ist zu entnehmen, daß bei Verwendung der
üblichen T-Einrichtungen 12,4 % der getesteten Frauen schwanger
wurden. In Am. J. Obstet. Gynec, Vol. 109, S. 771-4 (1971) wird berichtet, daß mit den üblichen T-förmigen Einrichtungen In
18,3 % Schwangerschaft aufgetreten ist. Bei den erfindungsgemäßen Einrichtungen in T-Form, die über längere Zeit eine
konstante Menge an empfängnisverhütendem Mittel abgeben, geht die Schwangerschaftsrate dramatisch zurück auf weniger als
0,1 % Schwangerschaften pro Jahr.
Gemäß Beispiel 1 wird eine erfindungsgemäße Einrichtung, bestehend aus einem flüssigen Kern von wässrigem Polyvinylpyrrolidon
und über die Löslichkeit überschüssigem Progesteron, umschlossen von einer Polyäthylenwand, hergestellt. Das Arzneimittel
ist nur wenig löslich in dem wässrigen Polyvinylpyrrolidon. Sowohl die Polyvinylpyrrolidonlösung wie auch
das Polyäthylen sind durchlässig für das Steroid, jedoch ist die Durchgangsgeschwindigkeit bei dem Polyäthylen geringer.
Die Polyäthylenwand hat eine Dicke von 50 Micron und gibt
ρ etwa 33 Microgramm Progesteron je cm und Tag an den Rezeptor
Gemäß Beispiel 1 stellt man eine erfindungsgemäße Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln in Form einer länglichen, an
den Enden abgerundeten Tablette her, bei welcher ein flüssiger Träger aus wässriger Carboxymethylcellulose, der gelöstes und
30981A/1204 BAD ORIGINAL
- 45 - 1A-42 055
ungelöstes Progesteron enthält, zwischen zwei Polyäthylenschichten
eingebettet ist, die eine Dicke von 50 Micron haben
Lind ringsum verschweißt sind. Das Steroid ist in der Trägerflüssigkeit
nur wenig löslich. Sowohl der Träger wie das Polyäthylen sind durchlässig für das Steroid, wobei die
Durchgangsgeschwindigkeit in der Flüssigkeit größer ist als in der Deckschicht. Bei Verwendung dieser Einrichtung erhält
man innerhalb etwa einem Jahr eine Progesteronabgabe mit
ρ gesteuerter Geschwindigkeit von 33 Microgramm je cm und Tag.
Gemäß Beispiel 1 wird eine erfindungsgemäße Einrichtung hergestellt,
die eine Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Copolyiner (91 % Äthylen und 9 % Vinylacetat) von etwa 5 Micron Dicke
und einen Kern von Progesteron in Wasser umfaßt. Eine derartige Einrichtung gibt etwa 230 Microgramm Progesteron
ρ
je cm und Tag ab.
je cm und Tag ab.
Eine Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln, die sich zur Verwendung als Tampon eignet, besteht aus einer unlöslichen
für Arzneimittel durchlässigen Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Elastomer
in Form eines länglichen, innen hohlen Zylinders. Der Hohlraum wird gefüllt mit einem Gemisch aus ungelöstem
Hydrocortison in einem flüssigen Träger. Das Gemisch wurde dadurch hergestellt, daß man zu Wasser, das leicht mit Methylcellulose
versetzt war, einen Überschuß an Hydrocortison über dessen Löslichkeit zufügte. Nach dem Füllen wird die
Wand fest verschlossen. ^tJenn man diese Einrichtung in die
betreffende Körperhöhle einbringt, so wird über einen längeren Zeitraum Hydrocortison durch die Copolymerwand mit gesteuerter
3098 H/1204
-46 - 1A-42
konstanter Geschwindigkeit in die betreffende Körperhöhle abgegeben.
Es wurden andere erfindungsgemäße Einrichtungen zur Arzneimittelabgabe
hergestellt, die jeweils 10 bis 90 % eines Arzneimittels in einem flüssigen Träger, der von einer
permeablen Wand umschlossen war, enthielten:
a) wenig lösliches Phenazocinhydrochlorid in Wasser als Träger, umschlossen von einer Wand aus plastifiziertem Polyvinylchlorid;
b) eine intrauterine Abgabeeinrichtung für Arzneimittel,
bestehend aus Progesteron und Wasser als Kern innerhalb einer Wand aus Äthylen/Vinylacetat-Copolymer, worin Vinylacetat
32 % des Copolymers darstellt;
c) eine Einrichtung wie beschrieben, wobei die Wand aus feinzerkleinertem
und durch Bestrahlung vernetzten! Poly-cis-1,4-polyisopren
besteht;
d) eine ins Auge einsetzbare (ocular insert) Abgabeeinrichtung für Arzneimittel, bestehend aus Pilocarpin in einer dieses
nur mäßig lösenden Flüssigkeit, umschlossen von Äthylen/Vinylacetat-Copolymer
mit 18 % Vinylacetat;
e) eine nicht-thrombogene Hydrocephalusableitung, bestehend
aus Heparin in einer dieses in begrenztem Umfang lösenden Flüssigkeit, umgeben einer Wand aus unlöslichem Polyester;
f) orale Veräbreichungsform in Form eines elastischen Gummistreifens,
worin der Kern ein Arzneimittel in einem dieses nur teilweise lösenden Träger enthält und die Wand aus
Polyäthylen besteht;
g) ein Herzventil nach Stan-Edwards bei dem der Kern aus Arzneimittel und flüssigem Träger besteht und von Polyäthylen
hoher Dichte umschlossen ist und
309 8 U/ 12 0 4
- 47 - 1A-42 055
h) eine Einrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln in Form eines Wundverbandes, bestehend aus einer Wand aus einem
Polyamid, die das betreffende Arzneimittel und den flüssigen Träger umschließt.
3 0 9 8 Ί /ι / 1 2 U h
Claims (14)
1. Einrichtung zur kontinuierlichen Verabreichung eines
Wirkstoffes mit gesteuerter Geschv/indigkeit über einen
längeren Zeitraum, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Kombination umfaßt:
a) ein Reservoir für den Wirkstoff in Form eines flüssigen Kernes, wobei die Flüssigkeit für den Durchgang des Wirkstoffes
durchlässig ist und eine begrenzte Löslichkeit für diesen aufweist und wobei der Wirkstoff anfänglich in
einer Menge anwesend ist, die höher ist als seine Löslichkeit in der Flüssigkeit; und
b) eine das Reservoir umschließende Außenwand, die zumindest teilweise gebildet ist aus einem die Abgabegeschwindigkeit
des Wirkstoffes steuernden, für diesen durchlässigen Material, wobei die Durchlässigkeit der Wand für den Wirkstoff geringer
ist als die Durchlässigkeit des flüssigen Kernes für den Wirkstoff und wobei der Wirkstoff mit gesteuerter und konstanter
Geschwindigkeit aus dem Reservoir und durch die Wand hindurch an die Umgebung abgegeben wird.
2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel und
die Einrichtung eine Einrichtung zur Abgabe bzw. Freisetzung von Arzneimitteln ist.
309Ü
ZlJA
1A-42 055
3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η 2.e ich η e t , daß, in dem Maße wie Arzneimittel mit
gesteuerter Geschwindigkeit aus dem Reservoir durch die Wand hindurch abgegeben werden* ungelöstes Arzneimittel in dem
flüssigem Kern gelöst wird» derart daß die thermodynamische
Aktivität der Arzneimittels während der gesamten Abgabeperiode
auf im wesentlichen konstantem Wert gehalten wird.
4. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η -zeichnet?
daß das die Abgabegeschwindigkeit des
Arzneimittels steuernde Material ein microporöses Material ist, bei welchem die Poren mit einem Medium gefüllt sind, das
für den Durchgang des Arzneimittels durch Diffusion durchdringbar ist,
5. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η n-
z e i c h η e t ..* daß das Arzneimittel in der Kernflüssigkeit
in einem Umfang löslich ist, der bei 25°C einem Teil Arzneimittel auf 10 - 15QQ0 Teilen Kernflüssigkeit entspricht.
6. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η - '
zeichnet, daß die Durchlässigkeit des flüssigen Kerns für das Arzneimittel zwei bis 100 mal so groß ist
wie die Durchlässigkeit des Materials zur Steuerung der Arzneimittelabgabe für das Arzneimittel.
7. Einrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe
so eingestellt ist, daß die Abgabeperiode einen Monat bis zwei Jahre beträgt.
8. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet
, daß das die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel steuernde Material von polymerer Natur ist.
309814/1204
1A"42 O55
9. Einrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das die Abgabegeachwindigkeit für das
Arzneimittel steuernde Material Äthylen/Vinylacetat ist.
10« Einrichtung nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet,
daß sie derart ausgestaltet ist, daß sie sich als intrauterine, empfängnisv hütende Einrichtung
eignet und daß das Arzneimittel ein empfängnisverhütendes Mittel ist.
11. Einrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das empfängnisverhütende Mittel
ein östrogenes oder ein progestationales Mittel ist.
12. Einrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssige I'.srn aus SilikonÖl besteht
und das empfängnisverhütende Mittel Progesteron ist.
13. Einrichtung nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, Ädurch gekennzeichnet , daß sie im wesentlichen
die Form eines T hat.
14. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die ursprünglich im Kern anwesende
Menge an ungelöstem Arzneimittel zwischen 90 und etwa 99,9 Gew.-% der Gesamtmenge des in dem Kern anwesenden Arzneimittels
beträgt.
3098U/120A
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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---|---|
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DE2247949C2 DE2247949C2 (de) | 1983-09-15 |
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ID=26880923
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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---|---|
JP (1) | JPS5541206B2 (de) |
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