DE69329407T2

DE69329407T2 - Verfahren und Implantatvorrichtung für Langzeitwirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69329407T2
Application number: DE1993629407
Authority: DE
Inventors: Clarence C Lee
Original assignee: CR Bard Inc
Current assignee: CR Bard Inc
Priority date: 1992-06-02
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 2001-05-03
Anticipated expiration: 2013-05-29
Also published as: EP0572932B1; JPH0686829A; JP2003250909A; EP0572932A3; EP0572932A2; ES2150427T3; DE69329407D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Freisetzung von therapeutischen Mitteln an ein Gewebe oder Organ.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zur Langzelt-Freisetzung eines Arzneimittels oder einer Vielzahl von Arzneimitteln direkt an ein glattes Muskelgewebe als Ziel oder ein Zielorgan.

Hintergrund der Erfindung:

Viele Organe und Drüsen im Körper enthalten Muskeln, die sich von Skelettmuskeln darin unterscheiden, dass sie nicht unter willkürlicher Kontrolle stehen und dass sie unter dem Lichtmikroskop kein gestreiftes oder mit Banden versehenes Aussehen haben. Diesen glatten Muskeln fehlt die Streifenbildung, da deren kontraktile Filamente nicht in regelmäßiger Anordnung von aneinander gelagerten Sarkomeren organisiert sind. Glatte Muskeln sind üblicherweise auf lange, langsame Kontraktionen spezialisiert. Mehr als sie Anweisungen von motorischen Neuronen mit Zellkörperchen im zentralen Nervensystem annehmen, werden diese durch Nervenfasern des autonomen Nervensystems und durch zirkulierende Hormone kontrolliert.
Glatte Muskeln führen eine breite Vielfalt an Funktionen durch, Sie kontrollieren den Durchmesser von Arteriolen und helfen damit, den Druck zu regulieren. Sie bilden muskuläre Sphinkter an Verzweigungen des Gefäßbaums und bestimmen damit die Verteilung des Bluts an verschiedene Kapillar-Betten. Gastrointestinale Sphinkter kontrollieren die Passage der intestinalen Inhalte aus einem Bereich des Darms zu dem nächsten. Glatte Muskeln regulieren die Größe und den internen Druck in hohlen Organen, wie z. B. der Harnblase und des Uterus. Glatte Muskeln variieren stark in ihrer elektrischen Aktivität, den Grad an Automatizität, der Innervierung, der Antwort auf zirkulierende Hormone und Arzneimittel, sowie dem Ausmaß an Zell- zu -Zell-Kopplung (für eine Übersicht von glatten Muskeln siehe Stephens, N.L., Smooth Muscle Contraction, New York, M. Dekker, (1984)).
In einem einheitlichen glatten Muskel ist die Kontraktion synchronisiert, so dass der Muskel als eine Einheit agiert, wobei alle Fasern entweder kontrahieren oder ruhen. Einheitliche Muskeln sind spontan aktiv, zeigen elektrische Schrittmacheraktivität und antworten auf Dehnung mit verstärkter Aktivität. Die Innervierungsdichte ist niedrig und die Zellen sind durch "gap junctions" elektrisch streng gekoppelt, so dass sich die Aktivität, wenn sie einmal initiiert ist, sofort von Zelle zu Zelle ausbreitet. Der multizelluläre Muskel agiert als eine einzige Einheit. Daher zieht der einheitliche glatte Muskel den Herzmuskel enger zusammen als ein gestreifter Muskel.
Beispiele sind der Darm und Uterus, Organe, die ihre eigenen langsamen, rhythmischen Bewegungen generieren und fortpflanzen.
Eine Freisetzung von Arzneimitteln durch zeitliche Abgabe an ein glattes Muskelgewebe oder Organ ist gewünscht, wenn eine Langzeitverabreichung des Arzneimittels an das Gewebe oder das Organ gefordert ist. Zusätzlich ist es häufig vorteilhaft, in der Lage zu sein, ein Arzneimittel direkt an der Stelle freizusetzen, die behandelt werden muss, und dabei eine systemische Verabreichung des Arzneimittels zu vermeiden. Dies ist insbesondere der Fall, wenn das Arzneimittel bei systemischer Verabreichung für bestimmte Gewebe oder Organe schädlich sein kann. Die lokalisierte Freisetzung würde einem erlauben, hohe Konzentrationen des gewünschten Arzneimittels in einer spezifischen Region des Körpers freizusetzen und dabei andere Gewebe oder Organe nicht zu schädigen.
Eine der Anwendungen für die Freisetzung durch zeitliche Freigabe von Arzneimitteln an ein spezifisches Gewebe oder Organ ist die für interne Organe, die als mechanisch dynamische Organe klassifiziert werden können. Beispiele für mechanische dynamische Organe schließen den Magen, den Darm, das Herz, die Blase, den Harnleiter, die Harnröhre, verschiedene Sphinktermuskeln und die Speiseröhre ein, ohne darauf begrenzt zu sein. Die Funktionen dieser Organe werden durch deren normale und zeitliche mechanische Kontraktionen aufrechterhalten. Sollten die mechanischen Eigenschaften verloren gehen, gehen die enthaltenen Funktionen dieser Organe teilweise oder vollständig verloren.
Die mechanischen Kontraktionen hängen von den Zuständen des zuständigen glatten Muskels und den involvierten Nervensystemen ab. Faktoren, die die Kontraktionen dieser Organe beeinflussen, schließen Angst, biochemische oder hormonelle Unausgeglichenheit, eine Krankheit oder Störung des glatten Muskels und Verletzungen von zentralen oder peripheren Nerven ein. Ein spezifisches Beispiel kann gesehen werden, wenn Stress letztlich bei jemandem Kontraktionen des Magens bewirken kann, wodurch in manchen Individuen Magengeschwüre verursacht werden. Uteruskrämpfe bei Frauen können durch Angst, biochemische und/oder hormonelle Unausgeglichenheiten verursacht werden. Periphere neutrale Verletzungen können dringende Inkontinenz verursachen.
Gegenwärtig verfügbare Therapien, die erstellt werden, um extern die Kontraktion von internen Organen zu regulieren, sind auf Elektrostimulierung eines bestimmten erkrankten Organs und/oder die systemische Verabreichung von muskulotropen Mitteln und/oder Neurochemikalien begrenzt. Die Implantation eines permanenten Elektro- Stimulators setzt die Patienten potentiellen Risiken aus, die mit einem größeren chirurgischen Eingriff und einer allgemeinen Anästhesie in Zusammenhang stehen. Außerdem kann die Fehlfunktion oder Infektion des Elektro-Stimulations-Implantats die Prognose dieser Patienten komplizieren oder umkehren. Es ist allgemein bekannt, dass eine systemische Verabreichung von Neurochemikalien und/oder muskulotropen Mitteln andere nicht erkrankte Organe und Gewebe negativ beeinflussen. Die möglichen Nebenwirkungen können einen trockenen Mund, verschwommenes Sehen, Mydriasis, Tachykardie, Schläfrigkeit und Verstopfung einschließen. Üblicherweise werden Patienten mit Glaukomen oder Herzbeschwerden von einer systemischen Verabreichung dieser Typen von Mitteln ausgeschlossen. Daher würde die lokalisierte kontrollierte Verabreichung von Neurochemikalien und/oder muskulotropen Mitteln deren Effekte auf die Zielorgane optimieren, ohne andere Organe oder Nervensysteme wesentlich zu beeinflussen.
Einige Patente beschreiben Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur Kurzzeit-Freisetzung. US-A-4,913,903 offenbart ein bioabbaubares Polymer, das mit einem therapeutischen Mittel gemischt werden und in den Körper implantiert werden kann, wodurch eine Kurzzeit-Freigabe eines therapeutischen Mittels ermöglicht wird. Das Polymer basiert auf zwei Polyorthoestern und bildet ein festes Polymer. Das Polymer, das in dem '903-Patent offenbart ist, wurde entworfen, um chemotherapeutische Mittel über eine relative kurze Zeitperiode abzugeben, wie z. B. in der Konvaleszenz-Phase nach einem chirurgischen Eingriff. Das bioabbaubare Polymer, das in dem '903-Patent offenbart ist, würde in der Situation, in der eine Langzeitverabreichung, z. B. über 1 oder 2 Jahre, notwendig ist, nicht anwendbar sein.
US-A-4,871,542 offenbart eine Methode und eine Vorrichtung zur Freisetzung von therapeutischen Mitteln in das Innere der Blase und des Urintrakts. Die Vorrichtung, die in dem '542-Patent offenbart ist, ist ein poröses, minizelluläres polymerisches Behältnis, das als ein Reservoir für ein therapeutisches Mittel fungiert. Die Größe der minizellulären Poren reguliert die Rate der Diffusion des therapeutischen Mittels. Die Vorrichtung, in dem '542-Patent beschrieben ist, wäre für die Implantation in ein Gewebe zur Langzeitverabreichung eines therapeutischen Mittels nicht geeignet.
US-A-4,775,659 offenbart eine injizierbare Formulierung für eine Abgabe über die Zeit, enthaltend ein therapeutisches Mittel, ein Öl und ein geeignetes Glycerid-Agens, das die Freigabe modifiziert. Die Zusammensetzung wird intramuskulär injiziert, und das therapeutische Mittel wird über eine Dauer von Tagen freigesetzt. Die Formulierung, die in dem '659-Patent beschrieben ist, wäre nicht geeignet für die Langzeit-Freisetzung eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe oder Organ.
US-A-4,725,442 offenbart injizierbare Mikrotröpfchen, enthaltend wasserunlösliche Arzneimittel. Die bevorzugte Verwendung der Mikrotröpfchen ist die lokalisierte Freisetzung über zeitliche Abgabe von Anästhetika. Wiederum erfolgt die Abgabe des wasserunlöslichen Arzneimittels aus den Mikrotröpfchen über eine Dauer von Tagen. Die Mikrotröpfchen, die in dem '442-Patent offenbart sind, wären für die Freigabe eines biologisch aktiven Wirkstoffs über eine Dauer von Monaten bis Jahren nicht geeignet.
Aus EP-A-303 306 ist ein Implantat aus einem polymeren Material bekannt, das ein kontrazeptives Mittel über eine relativ lange Zeit freisetzen kann. Das Implantat umfasst ein Kernmaterial aus einem Ehtylen/Vinylacetatcopolymer als Matrix für das kontrazeptive Mittel und eine Membran, bestehend aus demselben Copolymer.
EP-A-293 632 bezieht sich auf ein Freisetzungssystem zur kontrollierten Verabreichung eines LHRH-Analogon, enthaltend eine Silikon-Elastomer- Matrix, die implantierbar ist.
In EP-A-417 572 ist eine implantierbare polymere Vorrichtung offenbart, die biologisch aktive Materialien freisetzt. Das Matrixmaterial der Vorrichtung ist aus Ehtylen/Vinylacetatcopolymeren oder Polymeren, ausgewählt aus Acyl-substituierten Celluloseacetaten und Alkylderivaten davon: teilweise und vollständig hydrolisierten Alkylen/Vinylacetatcopolymeren, unplastiziertem Polyvinylchlorid, quervernetzten Homo- und Copolymeren von Polyvinylacetat, quervernetzten Polyestern von Acrylat und Methacrylat; Polyvinylalkylethern; Polyvinylfluorid, Silikon; Polycarbonat, Polyurethan; Polyamid, Polysulfone; Styrolacrylonitrilcopolymeren, quervernetztem Poly(ethylenoxid); Poly(alkylenen); Poly(vinylimidazol); Poly(estern); Poly(ethylenterephthalat); und chlorosulfonierten Polyolefinen.
Ziel der Erfindung ist es, eine injizierbare Vorrichtung bereitzustellen, die direkt in das Zielgewebe implantiert werden kann und in der Lage ist, ein biologisch aktives Mittel freizusetzen mit bevorzugt Kinetiken nullter Ordnung über eine Dauer von Monaten oder Jahren. Solch eine injizierbare Vorrichtung wäre insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit Blasenschwächen-Etiologie wirksam.
Diese Ziel wird erreicht durch eine Implantatvorrichtung für die Langzeit-Freisetzung eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe oder Organ, enthaltend (i) einen Behälter mit einer Wand zur Implantation innerhalb des Gewebes oder des Organs und (II) ein therapeutisches Mittel, das in einer Matrix, die innerhalb des Behälters enthalten ist, immobilisiert ist, so dass das therapeutische Mittel in das Gewebe oder das Organ mit einer Geschwindigkeit von wenigstens ungefähr 0,1 ug/Tag über einen Zeitraum von wenigstens ungefähr 3 Monaten freigesetzt wird; dadurch gekennzeichnet, das die Matrix bioabbaubar ist und ausgewählt ist aus Liposomen, Polylactiden, Polyanhydriden, Polyglykolid, Poly(lactidcoglycolid), Polypeptiden, Hyaluronsäure, Collagen, Chondroitinsulfat, Carbonsäuren, Fettsäuren, Phospholipiden, Polysacchariden, Nukleinsäuren, Phenylalanin, Tyrosin, Isoleucin, Polynucleotiden, Polyethylenglykol, Polyvinylpropylen, Polyvinylpyrrolidon und Bienenwachs.
Die bioabbaubare Matrix wird mit einem therapeutischen Mittel gemischt. Der Behälter kann in ein Gewebe implantiert werden, das von der Langzelt-Verabreichung des therapeutischen Mittels geheilt wird.
Insbesondere ist die vorliegende Erfindung eine Implantatvorrichtung für die Langzelt-Freisetzung eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe oder Organ, enthaltend einen Behälter zur Implantation innerhalb des Gewebes oder Organs, ein therapeutisches Mittel, enthalten innerhalb des Behälters, und Hilfsmittel in Zusammenhang mit wenigstens einem von dem Behälter und dem therapeutischen Mittel zur Kontrolle der Geschwindigkeit der Freisetzung des therapeutischen Mittels aus dem Behälter in das Gewebe oder Organ, so dass das therapeutische Mittel mit einer Geschwindigkeit von zwischen ungefähr 0,1 ug bis ungefähr 12 mg/Tag über einen Zeitraum von wenigstens 3 Monaten freigesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Behälter ein Zylinder mit wenigstens einer Öffnung zu dem Gewebe, in das der Zylinder implantiert ist. Der Zylinder kann aus Silikon, Edelstahl, Titan oder anderen Typen von Kunststoffen oder Metallen von medizinischer/chirurgischer Güte hergestellt sein. Kunststoffe, die zur Herstellung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Polyethylen, Polypropylen und Parylen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Die Zylinderwände sind für Enzyme oder andere Makromoleküle nicht permeabel und sind optional nicht permeabel für Wasser. Makromoleküle sind hierin definiert als Moleküle mit einem Molekulargewicht über 10.000 Dalton.
Als ein Gesichtspunkt ist die vorliegende Erfindung insbesondere geeignet zur Verabreichung von Muskulotropen oder Neurochemikalien an glatte Muskelgewebe. Gewebe und Organe, die durch die vorliegende Erfindung geheilt werden können, schließen Magen, Darm, Herz, Uterus, Blase, Harnleiter, Harnröhre, Sphinktermuskeln und die Speiseröhre ein, ohne darauf begrenzt zu sein.
Die vorliegende Erfindung wurde entwickelt, um die Inkontinenz- Häufigkeit mit reiner Detruserinstabilität oder mit einer Kombination von stressabhängiger urinärer Inkontinenz und Detruserinstabilität ohne irgendeine Verletzung oberhalb liegender motorischer Neuronen zu verringern oder zu eliminieren. Die Vorrichtung kann effektiv therapeutische Mittel für wenigstens 6 Monate freisetzen und ist wieder implantierbar. Die Implantation kann in der Arztpraxis oder bei einem Patienten durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung für die lokalisierte Langzeit-Verabreichung eines therapeutischen Mittels an ein bestimmtes Gewebe oder Organ bereit.
Die Vorrichtung ist anwendbar für die Langzeit-Freisetzung eines Muskulotrops oder Neurochemikalie an glattes Muskelgewebe.
Die Vorrichtung ist anwendbar bei inkontinenten Patienten mit Blasenschwächenetiologie.
Diese Eigenschaften und Vorteile werden verständlich nach dem Überblick über die folgende detaillierte Beschreibung der offenbarten Ausführungsformen und der anhängenden Ansprüche.

Kurzbeschreibung der Figuren:

Fig. 1 ist eine Seitenansicht einer Vorrichtung, die für die Langzeit- Freisetzung eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe oder Organ verwendbar ist.
Fig. 2 ist eine Querschnittansicht der Vorrichtung, die in Fig. 1 gezeigt ist.

Detaillierte Beschreibung:

Die vorliegende Erfindung besteht aus einem Gerät für die örtliche Langzeit-Behandlung eines Gewebes oder Organs. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere geeignet für die Langzeit-Behandlung von glatten Muskelgeweben und Organen.
In einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung ein Gerät, umfassend ein Behältnis, enthaltend ein therapeutisches Mittel, das in eine bioabbaubare Matrix physikalisch festgebunden oder covalent oder ionisch immobilisiert wurde. Die therapeutischen Mittel können in der Matrix durch Mischen physikalisch festgehalten werden, über ionische Bindung an die Matrix und/oder covalent mittels Bestrahlung oder durch die Verwendung von Quervernetzern, einschließlich Glutaraldehyd, Polyethylenglykolepoxid oder Ethylenoxid gebunden sein, ohne auf diese beschränkt zu sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die bioabbaubare Matrix in Form eines Zylinders. Die Seiten des Zylinders sind bevorzugt eine undurchdringbare Hülle. Ein oder beide Enden des Zylinders können zum Gewebe hin offen sein, oder die Zylinderenden können mit einer wasserdurchlässigen Membran bedeckt sein.
Wie in Fig. 1 gezeigt, ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Zylinder 10, umfassend eine Wand 20, die bevorzugt für Makromoleküle, wie z. B. Proteine und Zellen, nicht durchlässig ist. Die Zylinderwand 20 kann aus Silikon mit einem medizinischen Gütegrad, Edelstahl, Titan oder Kunststoffen hergestellt sein. Der Zylinder 10 ist mit einer bioabbaubaren Matrix 30 gefüllt, in die hinein ein Therapeutikum gemischt ist. Die Enden 15,17 des Zylinders 10 sind zum Gewebe hin bevorzugt offen. Alternativ können die Enden 15,17 des Zylinders mit einer Membran bedeckt sein, die für Wasser, Makromoleküle und gegebenenfalls Zellen durchlässig ist. In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann ein Ende 15 des Zylinders 10 mit einem Material versiegelt sein, das für Enzyme und Zellen undurchlässig ist, und das andere Ende des Zylinders 10 kann zum Gewebe hin offen sein. Fig. 2 ist eine quergeschnittene Ansicht des Zylinders 10, die die Zylinderwände 20 und die bioabbaubare Matrix 30 darin zeigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Vorrichtung bevorzugt zwischen 0,1 cm und 3,0 cm in der Länge und bevorzugt zwischen 0,1 cm und 3,0 cm im Durchmesser. Es soll so verstanden werden, dass zwar die bevorzugte Form der Vorrichtung, die als die vorliegende Erfindung betrachtet wird, ein Zylinder ist, dass aber die Vorrichtung jede andere Form einschließlich einer Scheibe oder eines Ringes haben kann, ohne darauf beschränkt zu sein.
Die bioabbaubare Matrix, die innerhalb des Zylinders eingesetzt ist, ist eine Matrix, ausgewählt aus biokompatiblen Materialien, wie z. B. Liposomen, Polylactiden (Polymilchsäure), Polyglykoliden (Polymer aus Glykolsäure), Poly(lactid-co-glykolid (Copolymere von Milchsäure und Glykolsäure) Polyanhydride, Polypeptide, Hyaluronsäure, Collagen, Chondroitinsulfat, Carbonsäuren, Fettsäuren, Phospholipiden, Polysacchariden, Nukleinsäuren, Aminosäuren, wie z. B. Phenylalanin, Tyrosin, Isoleucin, Polynucleotide, Polyethylenglykol, Polyvinylpropylen, Polyvinylpyrrolidon und Bienenwachs.
Die therapeutischen Mittel können jede Verbindung sein, die biologisch aktiv ist und eine Langzeitverabreichung an ein Gewebe oder Organ zur maximalen Effektivität erfordert. Therapeutische Mittel, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen antimuscarine Mittel, anticholinergische Mittel, krampflösende Mittel, Calciumantagonist-Mittel, Kaliumkanalöffner, muskulotrope Entspannungsmittel, antineoplastische Mittel, polysynaptische Inhibitoren und beta-adrenergische Stimulatoren ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele von anticholinergischen Mitteln sind Propanthelinbromid, Imipramin, Mepenzolatbromid, Isopropamidiodid, Clidiniumbromid, Anisotropinmethylbromid, Scopolaminhydrochlorid und deren Derivate. Beispiele von antimuscarinischen Mitteln schließen Hyoscyaminsulfat, Atropin, Methanthelinbromid, Emeproniumbromid, Anisotropinmethylbromid und deren Derivate ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele von polysynaptischen Inhibitoren sind Baclofen und dessen Derivate. Beispiele von β-adrenergischen Stimulatoren sind Terbutalin und seine Derivate. Beispiele von Calciumantagonisten sind Terodilin und dessen Derivate. Beispiele von musculotropen Entspannungsmitteln schließen Dicyclominhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Papaverinhydrochlorid, Oxybutininchlorid und deren Derivate ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für antineoplastische Mittel schließen Carmustinlevamisolhydrochlorid, Flutamid, (w-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl]), Adriamycin, Doxorubicinhydrochlorid, Idamycin, Fluoruracil, Cytoxan, Mutamycin, Mustargen und Leucovorin-Calcium ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
Es ist entscheidend, dass die Kinetiken des Freisetzens des therapeutischen Mittels Kinetiken nullter Ordnung oder nahezu nullter Ordnung sind. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen Mittels kann abhängig von dem Zielgewebe oder Organ oder abhängig von dem therapeutischen Mittel oder den therapeutischen Mitteln, die freigesetzt werden, variieren. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen Mittels kann durch die Wahl der aktiven Inhaltsstoffe mit unterschiedlichen Löslichkeiten und der bioabbaubaren Matrix, sowie dadurch, wie das therapeutische Mittel in der bioabbaubaren Matrix physikalisch festgehalten oder chemisch imobilisiert ist, durch Variieren des Bereiches der bioabbaubaren Matrix, die dem Gewebe ausgesetzt ist, durch Einstellen des Bereiches der Öffnung in dem Behälter, und/oder Einstellung der Durchlässigkeit der Wände und/oder der Öffnung zu dem therapeutischen Mittel kontrolliert werden.
Musculotrope Entspannungsmittel sind direkt wirkende Beruhigungsmittel für den glatten Muskel und wirken direkt auf den glatten Muskel an Stellen distal zu den cholinergen Rezeptoren. β-adrenerge Stimulatoren stimulieren die Entspannung, indem sie β-Rezeptoren im glatten Muskel beeinflussen. Calciumantagonisten entspannen viele Typen von glattem Muskel. Der Calciumantagonist verringert oder verhindert das Einströmen von Calciumionen in die glatten Muskeln und/oder aktiviert die Calciumpumpe, um Calciumionen aus dem glatten Muskel heraus in extrazelluläre Flüssigkeiten zu pumpen. Da alle Typen von glattem Muskel schwach entwickelte sarcoplasmatische Reticuli zur Speicherung von Calciumionen haben, ist die Calciumquelle für die Entspannung des glatten Muskels immer die extrazelluläre Flüssigkeit. Antimuscarinische Inhibitoren verhindern die Effekte von parasympathischer Stimulation bei den Neuroeffektor-Verbindungen. Diese antimuscarinischen Mittel ergeben eine parasympathische Stimulierung an der Neuroeffektor-Verbindung. Polysynaptische Inhibitoren entspannen den glatten Muskel durch das Einwirken auf Nervenzellen in den Nervenleitungsbahnen, die durch eine Kette von vielen synaptisch verbundenen Nervenzellen gebildet werden.
Fasern (0,2 mm im Durchmesser), hergestellt aus Polyglykolid/Oxybutininchlorid und Polylactid/Oxybutuninchlorid werden zur Beschichtung in und aus einer bei Raumtemperatur vulkanisierbaren Silicon-Zusammensetzung (RTV) herausgepresst.
Die beschichteten Fasern werden in 0,5 mm Segmente zerschnitten. Die Segmente einer Polyglycolid/Oxybutininchloridfaser und Segmente einer Polylactid/Oxybutininchloridfaser werden in Glycerin mit USP-Grad gemischt. Dann wird das suspendierte Material in die Blasen-Submucosa endoskopisch injiziert, unter Verwendung einer transurethralen Katheternadel von 16er Stärke.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, die jedoch in keiner Weise so gedeutet werden sollen, dass sie dem Rahmen der Erfindung Grenzen auferlegen sollen.

Beispiel I

Polylactid und Oxybutininchloridpulver (5 : 1 Gew. Verhältnis) werden durch mechanisches Rühren vermischt und bei ungefähr 140ºC stranggepresst, um einen langen Strang (3 mm im Durchmesser) zu bilden. Der Strang wird in Pellets von 1 inch geschnitten. Ein Ende dieser Pellets wird mit einem biocompatiblen Silicon (RTV) Klebstoff bestrichen. Mit dem bestrichenen Ende nach unten zeigend, werden die Pellets auf einem Drehteller innerhalb einer Vakuumkammer aufgebracht. Nachdem das gewünschte Vakuum erreicht ist (ungefähr 10&supmin;¹&sup0; mBar), wird der Wechselstrom angeschaltet und die Voltstärke erhöht, bis an der 24K Golddrahtelektrode Funken auftreten. Die Golddrahtelektrode muss oberhalb des Endes der Pellets und in einem Winkel zu diesen angebracht sein. Das Gold wird auf die Oberfläche der rotierenden Stangen gespritzt, bis eine wenigstens 0,01 um (100 Å) dicke Goldbeschichtung erhalten wird. Das adhäsive obere Ende wird dann entweder durch Ablösen oder mechanisches Abtragen entfernt.

Beispiel II

Polyglycolid und Hyoscyaminsulfatpulver (20 : 1 Gew. Teile) werden durch Rühren vermischt und bei ungefähr 160ºC stranggepresst, um eine 5 inch dicke Stange zu bilden (1 mm im Durchmesser). Die Stange wird um ihre Achse rotiert, wobei sie mit purem Platin durch Ablagerung im Vakuum beschichtet wird, um eine 10 um Dicke zu erreichen. Die Stange wird dann in halb-inch lange Segmente geschnitten. Eine Nadel mit 18er Stärke, 8,9 cm (3 1/2 inch) mit einem Stilett wird verwendet, um das Pellet direkt in das Blasenhalsgewebe eines weiblichen Patienten einzusetzen. Die Nadel mit einem darin befindlichen Stilett wird peritonear und parallel zu dem eingeführten Zystoscop eingeführt. Mit Hilfe des Scopes wird die Spitze der Nadel platziert, wobei sie in Richtung auf den Blasenhals vorgeschoben wird. Wenn die Spitze ungefähr einen Inch von dem Blasenhals entfernt ist, wird das Stilett entfernt, während die Nadel unbewegt gehalten wird. Ungefähr 0,3 cm³ an Glycerin von USP Gütegrad wird in das Nadellumen eingespritzt. Die 12,7 mm (1/2 inch) lange Stange wird dann in das Lumen der Nadel eingeführt, woraufhin die Stange in das Blasenhalsgewebe unter Verwendung des Stiletts hineingedrückt wird. Das Glycerin dient als ein Gleitmittel und als Schutzschicht während der Einführung der Stange in das Blasenhalsgewebe.

Beispiel III

Polyanhydrid, ein Copolymer aus bis (p-Carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure mit einem Verhältnis von 20 : 80 wird mit Terodilin ((N-(1,1- Dimethylethyl)-α-methyl-χ-phenylbenzenpropanamin) gemischt. Die Mischung wird dann in 10 mm mal 3 mm Pellets geformt. Die Pellets werden mit Gold, wie in Beispiel I beschrieben, beschichtet. Ein Ende wird nicht überzogen. Um das Pellet in das periurethrale Gewebe einzusetzen, wird ein Trokar-Hülsen-System verwendet. Das Terodilin wird aus dem beschichteten Pellet mit einer Geschwindigkeit von 1,7 ug/Stunde mit einer Kinetic nullter Ordnung freigesetzt.

Beispiel IV

Polyanhydridcopolymer wird mit dem antineoplastischen Mittel Carmustin (N,N-bis(2-chlorethyl)-N-nitroso-Harnstoff) und Atropin gemischt. Es wird ein Pellet mit den Maßen 10 mm (Länge) · 4 mm (Durchmesser) hergestellt. Die Pellets werden an den Seiten und an einem Ende mit Gold beschichtet. Ein Ende wird offengelassen. Nachdem einem Krebspatienten ein Prostatatumor entfernt wurde, wird an der Operationsstelle vor dem Nähen ein Pellet eingesetzt. Wenn das Carmustin und Atropin aus dem Pellet verbraucht ist, kann ein zweites Pellet bei Bedarf durch einen Arbeitskanal eines Endoskops eingesetzt werden.

Beispiel V

Ein zylindrischer Behälter aus Edelstahl mit den inneren und äußeren Maßen von 1,5 cm (Länge) · 1,0 cm (innere Abmessungen), bzw. 1,7 cm (Länge) · 1,4 cm (äußere Abmessungen) wird mit Propanthelin und Polymilchsäure (1 : 50) befüllt und unter Druck verpresst. Das offene Ende wird mit einer Nitrocellulosemembran verschlossen. Diese zylindrische Vorrichtung wird dann entweder operativ oder durch ein Endoskop in die Magenwand einer Kuh implantiert, die wegen chronischer Verabreichung von Brechmitteln leidet.

Beispiel VI

Fasern (0,2 mm im Durchmesser), hergestellt aus Polyglycolid/Propanthelin (80 : 20) und Polylactid/Methscopolamin (50 : 50) werden in Silicon (RTV) zur Beschichtung hineingepresst. Dann werden die zwei beschichteten Fasern in 1,0 mm Segmente geschnitten. Die Segmente aus Polyglycolid/Propanthelinfaser und Segmente aus Polylactid/Methscopolaminfaser werden in Glycerin von USP Güte gemischt. Das suspendierte Material wird dann mit Brechmittel endoskopisch in die Magenwand von Vieh unter Verwendung einer Katheternadel von 14er Stärke injiziert.

Claims

1. Implantatvorrichtung für die Langzeitfreisetzung eines therapeutischen Mittels an ein Gewebe oder ein Organ, enthaltend:

(i) einen Behälter (10) mit einer Wand (20) zur Implantation innerhalb des Gewebes oder Organs und

(ii) ein therapeutisches Mittel, das in einer Matrix (30), die innerhalb des Behälters (10) enthalten ist, immobilisiert ist, so daß das therapeutische Mittel in das Gewebe oder das Organ mit einer Geschwindigkeit von wenigstens ungefähr 0,1 ug/Tag über einen Zeitraum von wenigstens ungefähr 3 Monaten freigesetzt wird,

dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix (30) bioabbaubar ist und ausgewählt ist aus Liposomen, Polylactiden, Polyanhydriden, Polyglykolid, Poly(lactidcoglykolid), Polypeptiden, Hyaluronsäure, Collagen, Chondroitinsulfat, Carbonsäuren, Fettsäuren, Phospholipiden, Polysacchariden, Nucleinsäuren, Phenylalanin, Tyrosin, Isoleucin, Polynucleotiden, Polyethylenglykol, Polyvinylpropylen, Polyvinylpyrrolidon und Bienenwachs.

2. Implantatvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Behälterwand (20) ein Material ist, das für Makromoleküle undurchlässig ist, und wenigstens ein Teil dieses Behälters (10) durchlässig für das therapeutische Mittel ist.

3. Implantatvorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit für das therapeutische Mittel durch Regelung der Permeabilität des permeablen Anteils dieses Behälters (10) gesteuert wird.

4. Implantatvorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit für das therapeutische Mittel durch Regelung der Dimensionen des permeablen Anteils dieses Behälters (10) gesteuert wird.

5. Implantatvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit für das therapeutische Mittel durch Regelung der Geschwindigkeit des Bioabbaus der bioabbaubaren Matrix (30) gesteuert wird.

6. Implantatvorrichtung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus antimuscarinen Mitteln, anticholinergischen Mitteln, krampflösenden Mitteln, Calciumantagonistmitteln, Kaliumkanalöffnern, musculotropen Entspannungsmitteln, polysynaptischen Inhibitoren, beta-adrenergischen Stimulatoren und Antitumormitteln.

7. Implantatvorrichtung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Propanthelinbromid. Imipramin, Hyoscyaminsulfat, Oxybutininchlorid, Carmustin, Dicyclomin und Terodilin.

8. Implantatvorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Behälterwand (20) ausgewählt ist aus Silicon, Edelstahl, Gold, Titan oder Kunststoffen für medizinische oder chirurgische Verwendung.

9. Implantatvorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Kunststoffe ausgewählt sind aus Polyethylen, Polypropylen und Parylen.

10. Implantatvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Behälter (10) ein Zylinder ist.

11. Implantatvorrichtung nach Anspruch 10, wobei der Zylinder einen Durchmesser zwischen 0,1 und 3,0 cm und eine Länge zwischen 0,1 cm und 3 cm hat.