JP2001519787A - 膀胱内ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

膀胱内ドラッグデリバリーシステム

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Abstract

(57)【要約】 尿道を通して膀胱内に置くための、生分解性の持続放出性調製物を提供するが、それにより、薬剤が持続放出される。コイル状フィラメント、パッチ又は流動性ゲルのような、カテーテルによる挿入が可能な形状が提供される。そのデバイスは、該デバイスが膀胱内に置かれている間に尿路の閉塞が生じないように、薬剤の持続放出の間又はその後に生分解される。

Description

【発明の詳細な説明】 膀胱内ドラッグデリバリーシステム 発明の背景 本発明はヒト膀胱への治療薬剤の制御された持続性デリバリーシステムに関す る。 膀胱または尿管に関して、癌、炎症、感染症または失禁などの種々の疾患があ り、それらは製薬的に活性な化合物によって治療されることがある。それらの化 合物の多くは現在経口的に投与されているが、局所的適用によってもっと効果的 に治療され得るかもしれない疾患を治療するために全身的デリバリーが行われて いるという欠点がある。また、切迫尿失禁(urge incontinence)の治療に使用さ れる多くの薬剤は、有害な副作用があり得る抗-コリン作動薬である。膀胱内投 与は高い血清濃度を生じさせることなく、膀胱壁または尿路中に局所的な薬剤の 高濃度を生じさせるであろう。 以下は、典型的な、あるいは現在使用されている、いくつかの膀胱内治療法で ある。膀胱癌の治療のためには、薬剤ドキソルビシンが直接膀胱内に点滴注入さ れる。マイコバクテリウム、カルメット-ゲラン杆菌(Bacillus Calmette-Guerin )も膀胱内に局在する癌腫の治療のために膀胱内投与される。間質性膀胱炎につ いてはDMSOが症状軽減のために膀胱内点滴注入される。失禁については、抗コリ ン作動薬、塩化オキシブチニンが使用されていると報告されている。 これらの膀胱内デリバリーにおいては、薬剤は単に膀胱内に溶液として注入さ れる。このアプローチの欠点は、失禁のような慢性疾患については、患者は繰り 返しカテーテル処置されなければならず、訓練された医療スタッフによる常時的 注意を必要とする。また、１日に数回というくらい頻繁に成り得る膀胱への反復 カテーテルによる感染の可能性が増大する。 Okadoら、Yakugaku Zasshi，105(10)，1001-1003(1985);Nichihitsunyokaishi ，76(2)，197-203(1985);は蜜蝋と表面活性物質からなる、薬剤ブレオマイシン を含む膀胱内スティック(stick)を試験した。しかしながら、そのスティック からの薬剤の溶出はかなり速く、約１から３日であり、スティックの粒子が膀胱 内に残り、それが尿管の閉塞あるいは膀胱結石の核の形成に繋がり得ることが観 察された。 従って、長期間、好ましくは１週間あるいはそれ以上にわたって薬剤をデリバ リーすることのできる、持効性または制御デリバリーデバイスを、膀胱をきれい にするために時間経過に従って生減損性(biodegrading)あるいは生分解性(bioer oding)であるデバイスと共に開発することが望まれるであろう。 発明の概要 本発明は膀胱内に尿道を通して配置するための生分解性、徐放性調製物を提供 する。本調製物はヒト尿の比重より小さいか等しい比重を有していてよい。この 調製物は製薬的に活性な成分および少なくとも一つの生分解性の製薬的に許容で きる担体を含み、膀胱内に活性成分を持効性にデリバリーし得るものであり、生 分解性で、尿管を閉塞させずに排泄され得るものである。 図面の簡単な説明 図１は、本発明による、裏当て材を備えたリザーバーを有する好ましいデバイ スを示したものである； 図２は、本発明による、接着性コーティングを備えたリザーバーを有する好ま しいデバイスを示したものである； 図３は、ランダムな方向を向いたフィラメントネットワークを含む、本発明の 実施態様またはデバイスを示す。 図４は、フィラメントの一端の拡大図を示したものであり、セグメント構造を 示している。 図５は、球状のケージを形成する複数の断片を有するフィラメントネットワー クを含む、本発明による好ましいデバイスを示したものである。 図６は、ｐＨ5.7、6.2、6.7における疑似尿溶液中のゲル-イン-プレース(gel- in-place)システムからのオキシブチニンの放出速度を示したものである。 図７は、異なる表面積を有する２つのゲルからのオキシブチニンの放出速度を 示したものである。 図８は、３％および１％の濃度のオキシブチニンを含む２つのゲルからのオキ シブチニンの放出速度を示したものである。 図９は、放出速度調整剤としてのオレイン酸を含まない、３％、6.25％、12.5 ％のゲルからのオキシブチニンの放出速度を示したものである。 好ましい実施態様の説明 本発明による生分解性担体とは、容易に溶解し、侵食され、あるいは膀胱内で 分解される担体を意味する。一つの実施態様では、本発明の担体材料は大部分の 薬剤が放出されるまで膀胱中で分解せず、分散せず、崩壊せず、または溶解しな い。 他の実施態様では、分解部分中に含まれる薬剤の制御放出を与えるような制御 様式でデバイスの一部が分解し、分散し、崩壊し、あるいは溶解する。 これらの実施態様に適した担体物質は、ケラチン、ザロール、トリグリセリド 、脂肪酸、脂質、ラテックスのような天然産物、および修飾コラーゲン、修飾ゼ ラチン、再生タンパク質(regenerated protein)、セルロース、セルロース誘導 体、セルロース誘導体の塩、セルロース酢酸フタレートのアルカリ金属塩または アルカリ土類金属塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモ ニウム塩のような天然産物の誘導体、多糖類、ポリグリコール酸およびポリエチ レングリコールの誘導体、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、およびそれらのコポ リマーのような合成ポリマー；デンプン、脂肪族アルコール、アルジネートポリ マー、アルブミン、カゼイン酸カルシウム、ポリペクチン酸カルシウムまたはゼ ランガムのような材料である。 活性成分の担体は薬剤を含む材料を形成するためにこの分野で知られたどの方 法によって作製されてもよい。例えば、フィラメントは遠心押出しデバイスまた は共押出しによって作製され得る。フィラメントテクスチャーは多孔質連続気泡 フォーム(open cell foam)であることが好ましい。フィラメントは、例えば、ナ イロンの製造についてこの技術分野で知られた界面重合法によって作製されても よい。このフィラメントはランダムコイルまたは規則性コイル、フープ、球状そ の他に成形されてもよい。 押出しによる製造はまたフィラメント内に含まれる薬剤の量をフィラメントの 長さ方向に沿って変化させることも可能とし、それによって膀胱内の用量デリバ リーの制御が可能となる。押出法はフィラメントの一部に薬剤を含ませ、同じ目 的のためにフィラメントの別の部分に１以上の追加的薬剤を使用し、または同じ 薬剤の別の剤形を使用することも可能とする。フィラメントは２以上の共存でき ない薬剤をフィラメントの離れた部分に含んでいてもよい。薬剤は端田尾意中に カプセル化されていてもよい。 上で議論してきたように、薬剤の放出時間は担体からの拡散および／または担 体の分解（同時に薬剤を放出する）によって制御されてよい。生分解性機構はフ ィラメントのセグメントが順次分解することによって制御されるであろう。これ は、例えば、薬剤を含む急速に生分解する材料の芯に生分解の遅い材料の外層を 与えることによって達成されることがある。従って、芯が露出している末端は優 先的に侵食されるであろう。フィラメントに沿った種々の点において、芯が生分 解されることによって外層分離することによって弱くなったであろう部分が生じ ることがあり、それによってフィラメントは露出した末端から始まるセグメント において侵食されることがある。 シートまたは球状形態の担体の場合は、担体材料は望みの形に成形され、ある いはシートにされて適当な形態にカットされてよい。 担体材料は、典型的には２つの型のうちの１つであろう。第一の型は経時的に 或る程度均一に生分解する。そのため、担体の生分解が、膀胱への薬剤放出の主 要メカニズムでもある。第二の型は、薬剤放出期間の相当部分の間、本質的に無 傷のままである材料である。薬剤放出メカニズムは、拡散又は担体が同時に生分 解されることを要求しないその他のメカニズムによるものである。しかしながら 、このような場合、薬剤が担体から枯渇した直後、膀胱からのデバイス除去の必 要性を避けるために分解（erosion）が進行しなければならない。 これらの薬剤放出メカニズムのいずれかにおいて、膀胱への薬剤の持続的デリ バリーは長期間であり、約３日間より長く、好ましくは少なくとも約１週間であ ろう。失禁、癌又はその他の慢性疾患に対しては、薬剤を約１ケ月までの間、デ リバリーすることが好ましい。薬剤を含有又は含浸した担体材料は、尿よりも低 い又は同等の比重を有しているだろう。通常は約1.005〜1.033gm/ml（25℃）で ある。このことは、デバイスが、膀胱の尿中で中立的に浮揚性（buoyant）又は 浮遊性であり、尿道閉塞の発生を最小化することを許容する。 デリバリーシステムの好ましい態様は、浮遊可能（flowable）なゲル又はカニ ューレを介して膀胱へ導入することができるセットインプレイス（set-in-place ）システムである。セットインプレイスとは、膀胱に導入するときにゲルをセッ トすることを意味する。このシステムにおいて、薬剤を、担体（微小球体、リポ ソーム、エマルジョン等）中に分散又は配置し、次にゲル生成系（例えば、シュ ードモナス・エロデア（Pseudomonas elodea）の発酵に由来する多糖類である 中に分散する。この材料の溶液は、イオン環境、この場合は膀胱中の尿と接触さ せたときゲル化する。好ましいゲルはイオン性ゲルインプレイス(gel-in-place) 型、例えばゲランガムである。この場合、保持メカニズムはデバイスの浮力であ り、そのため、比重はヒトの尿よりも小さいか又は同等にならなければならない 。尿のイオン強度は、例えば、ゲランガム溶液のゲル化を引き起こす。油は１gm /m１未満の密度を有するので、ゲルの脂質エマルジョン成分は1.0gm/ml未満の密 度を有する。したがって、周囲の媒体とほぼ同一の密度を有するゲルと、1.0gm/ ml未満の密度を有する脂質との組み合わせは、周囲媒体よりも低い正味密度を有 するデバイスを提供する。ゲランガムは尿中へゆっくりと可溶化し、排泄される 。脂質滴も同様であろう。 ゲル化システムは、好ましくは更に、相転移成分(ゲランガム、アルジネート 、CHC、ポリアクリル酸、カルボキシメチルキトサン等)、レオロジー調整剤（rh eology modifier）を含んでいるだろう。この修飾剤は、水溶性高分子量ポリマ ー、例えばポリエチレンオキシド、PVP、デキストラン、デキストロース、PEO/P VPコポリマー、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリルアミ ド、PVA、キトサン、ゼラチン又はその他の高分子量水溶性ポリマーであろう。 レオロジー調整剤の分子量は、好ましくは約105〜107である。 後述するように、脂質担体又は放出速度修飾剤を使用したとき、薬物製剤は、 通常、水／油相中での薬剤の塩形態の混合及びpHの増加により、脂質相へ導入さ れる。薬剤の脱プロトン化により、脂質相への選択的分配を引き起こし、次いで 残りの成分（ゲル化成分）を添加する。 代替として、薬剤の非イオン化形態を脂質相に溶解し、放出修飾剤を添加し、 混合物を乳化する。次いで、残りの成分を添加する。 デリバリーシステムの第二の好ましい態様は、尿路の閉塞なしに、膀胱内で物 理的に維持することができるデバイスである。これらのデバイスは、例えばフィ ラメント等の形状により膀胱内で維持される。これらのシステムは、予め定義し た時間期間薬剤を確実に放出し、その期間中に完全に分解する生分解性ポリマー から形成しなければならない。この型のデバイスはヒトの尿よりも低い密度を有 する必要はない。 デリバリーシステムの１つの改変した態様においては、デバイスの少なくとも １つの面が、デバイスを膀胱壁へ付着させる粘膜付着性物質（mucoadhesive）で 被覆されているだろう。粘膜付着性物質で被覆された微小球体が好ましい。この ような粘膜付着性物質は、粘着性を有する多数の既知の合成、天然又は改変天然 物質から選択されるだろう。付着性物質は、膀胱内で生体適合性、すなわち、無 毒性及び／又は不活性でなければならない。付着性物質は、薬剤だけでなく担体 形成材料とも適合するだろう。粘膜付着性物質としての使用に適した物質には、 カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びにそ の他のセルロース誘導体、トラガカントゴム、カテヤゴム、イナゴマメゴム及び その他の合成及び天然のゴム、例えばアルギン、キトサン、デンプン、ベクチン 及び天然樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリアクリル 酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。 特に好ましい態様を、図面とからめて記載するが、この態様は、本発明のデバ イスが添付図面により限定されることを意図するものではない。 図１は、裏面に粘膜付着性物質11を有する裏層12を有する、薬剤リザーバー10 からなるデバイスを示している。 図２は、デバイスが膀胱壁に付着するように、粘膜付着性被覆が１４が直接塗 リザーバー13を含む本発明のデバイスを示している。 図３は、薬剤を含む無作為方向に向いたフィラメントネットワーク17を示して いる。このフィラメントを薬剤で飽和させてもよく、被覆して拡散速度を制御し てもよい。フィラメントはセグメント化されていてもよい。 図４は、セグメント化フィラメントの末端を示している。薬剤は、フィラメン トの軸上薬剤リザーバー18内に含まれるように示される。ネットワークは、セグ メント間の分解性結合セクションを有するセグメント19を含んでいる。このセク ションは、薬剤リザーバーがセグメント内で枯渇したときにセグメントの脱着を 許容する。 図５は、球状のケージを形成する別のフィラメントネットワーク20を示してい る。 薬剤を含むデバイスを、カテーテルにより尿道を介して膀胱へ挿入することが 可能であるということが本発明の特徴である。したがって、本発明のデバイスは 、好ましくは柔軟性又はゲル様物質から製造され、そのため、デバイス自体がコ イル化（coil）又は圧縮し、十分な大きさを有するカテーテルを通して適合する だろう。カテーテルから放出されたとき、デバイスは十分な形状記憶を有してお り、脱コイル（uncoil）又は伸張し、例えば図に示す形態になるだろう。そのよ うな形態を維持することにより、デバイス自体は尿道に引き込まれ、閉塞させる ことはないだろう。一方、デバイスは長期間膀胱内で維持されるだろう。粘膜付 着性被覆を有するデバイスについては、膀胱内での無作為運動により、粘膜付着 性表面は、最終的に膀胱壁と接触し、所望の埋め込みが達成されるだろう。 利用できる薬剤は制限されるわけではないが、次のものが挙げられる。切迫 尿失禁への薬剤としては、ジシクロミン、デスモプレシン、オキシブチニン、エ ストロゲン、テロジリン、プロパンテリン、ドキセピン、イミプラミン及びフラ ボキセートが挙げられる。他の薬剤としては、フェニルプロパノールアミン、テ ラゾシン、プラキソシン、プソイドエフェドリン及びベタネコールが挙げられる 。オキシブチニン及びイミプラミンは切迫尿失禁に最も広範に使用される２薬剤 であって、好ましい。膀胱癌の治療には、ドキソルビシンが好ましい。加えて、 マイコバクテリウムである、カルメット-ゲラン杆菌を膀胱の悪性腫瘍の治療にi n situで使用することができる。間質性膀胱炎の治療に、DMSO又は麻酔薬を使用 することができる。このように、膀胱又は尿道に関連した切迫尿失禁、癌、感染 症、炎症などのいずれかの症状の治療に、任意の薬剤を使用することを熟慮する 。 使用する投薬量は、具体的な症状の治療及び患者に要求されるプロトコールに 依存することになる。とりわけフィラメントの使用によれば、単に長いか又は短 い長さを使用するだけケースなので、投薬量の変動を容易に可能とする。 好ましい実施態様では、薬剤はキャリヤーと一緒にして、及び任意に、膀胱へ の薬剤放出を変える放出調整剤と一緒にする。典型的なキャリヤーとしてはコー ン油、大豆油、カノーラ油、ベニバナ油、ポリプロピレングリコール、及び他の 天然油が挙げられる。典型的な放出速度調整剤としてはオレイン酸、ステアリン 酸、パルミチン酸及び他の飽和又は不飽和脂肪酸；コール酸、ジアシルリン酸及 び他の疎水性アニオン化合物；リン脂質、クエン酸のジエステル、安息香酸、置 換安息香酸、置換フェノール、イオン交換ポリマー、ユードラジット(Eudragit 、商品名)、メタクリレート−メタクリン酸共重合体、トウィーン(商品名)、ス パン(商品名)、レシチン、アルキルニトレート、エチル又はメチルセルロースが 挙げられる。 よって、好ましくはゲル-イン-プレース（gel-in-place）ドラックデリバリー システムは２成分を含むことになり：相転移材料及び任意にレオロジー調整剤を 含むゲル化成分；及び薬剤、キャリヤー及び任意に放出速度調整剤を含む薬剤放 出成分である。 薬剤の放出速度はまた、薬剤のキャリヤーへの化学親和性があるときには、キ ャリヤー自体によって調節することができる。又は、放出速度調整剤をキャリヤ ーへ組み込んで、キャリヤーと調整剤との錯体又は複合体などを形成することも できる。 薬剤放出成分はまた、放出調整剤による調節をしない薬剤を含むことができる 。そのような成分としては例えば、アニオン性ワックス、自己乳化性ワックス、 コレステロール、脂肪酸エステル、蜜蝋又は獣脂のような固型親油性系に分散さ せた薬剤を含むことができる。 図１又は２に示されるような貯蔵デバイスを使用してもよく、その場合はリザ ーバーが例えばフィラメント形状と比較してずっと多くの薬量を収めることがで きる。ゲルが使用されて薬剤の持続性デリバリーを提供するのであれば、調製中 にたやすく滅菌して次いで滅菌デリバリーデバイスに無菌で充填することができ る。ゲルは、薬剤又は薬剤キャリヤーとともに低粘度の分散体のように処方され て、膀胱内で尿と接触した時にゲル化又は沈澱して固型のフィラメント又は塊を 作り、それによって膀胱内に留まることのできるデリバリービヒクルを形成する 。 デバイスは開示されるものに限定されないが、膀胱からの尿の流れを妨げたり せず、あるいは過剰な機械的刺激を膀胱壁に起こさないような形状を持たなけれ ばならない。 説明のために、下記の実施例が本発明のデバイスの調製のために与えられる。 しかしながら、これらは説明のためであって、本発明の範囲を如何なる態様にも 限定することを意図するものではない。 実施例１ 塩化オキシブチニン溶液(力価：５０mg/ml)(１ml)及び２％コラーゲン（５０g ）を攪拌しながら、泡の発生を防ぎながら均一に混合する。その混合物を、液体 窒素を使用して低温で凍結乾燥し、粉砕する。その粉砕した生成物を圧縮下で針 状調製物にする。 実施例２ 柔軟性をデバイスに付与するためにグリセロールを添加して実施例１の材料を 調製した。その混合物をフィラメントに押し出し、次いで乾燥する。フィラメン トは、ランダムに巻かれ、膀胱への挿入のためにカテーテルを通して挿入される 。 実施例３ (1)イオン性のゲル-イン-プレースポリマー溶液の調製 100mlのビーカーで、49.5mlの脱イオン水を70℃まで加熱する。次いで、0.5g の精製ゲランガム(ゲルライト(Gelrite)、登録商標、ケルコ社(Kelco Inc.))を 、オーバーヘッドミキサー及びプロペラ型ミキシングブレードで水を攪拌しなが ら添加する。10分間のミキシング後、該溶液をセルロースフィルターを通して濾 過して、如何なる不溶ゲラムゲルをも除去する。 (2)粘膜付着性のゲル-イン-プレースポリマーの調製 100mlのビーカーで、49.5mlの脱イオン水を70℃まで加熱する。次いで、0.5 gの精製ゲランガム(ゲルライト(Gelrite)、登録商標、ケルコ社(Kelco Inc.))を 、オーバーヘッドミキサー及びプロペラ型ミキシングブレードで水を攪拌しなが ら添加する。10分間のミキシング後、攪拌した該溶液にゆっくりとポリアクリル 酸（カルボポル934P）を加え、さらに10分間ミキシングを続ける。その溶液をセ ルロースフィルターを通して濾過して、如何なる不溶ゲラムゲルをも除去する。 実施例４ 薬剤含有エマルジョンの調製 100mlのプラスチックビーカーで、1.25gのオレイン酸を3.75gの精製コーン油 と一緒にする。このオイル混合物へ0.25gのトウィーン80を加えよく混合する。 ローター固定子型高剪断ミキサー(ビルティス(Virtis)、サイクロン(Cyclone)) でミキシングしながら、42.25mlの水をゆっくりと該ブレンドに加える。そのミ キシングを添加工程の間、及び水の添加が完了した後、さらに何分かの間、継続 する。得られたエマルジョンを磁気攪拌子で混合する。その後、2.5gの塩化オキ シブチニンを該エマルジョンに添加して徹底的に混合する。エマルジョンのpHを １Ｎ水酸化ナトリウムで6.5に調節する。 実施例５ 中空薬剤装荷粒子の調製 ＤＬ−ポリ乳酸（５ｇ）をジクロロメタン（95g）に穏やかなミキシングで溶 解させる。塩化オキシブチニン(2.5g)をその後、該ポリマー溶液に添加して溶解 する。薬剤／ポリマー溶液をスプレードライヤー（大和(Yamato)）でスプレー乾 燥して、中空薬剤装荷ポリ乳酸微小球体を作った。 実施例６(1) 粘膜付着性のイオン性ゲル-イン-プレースデリバリーシステムの調製 ゲランガム／ポリアクリル酸溶液の濾過した溶液（実施例３）を200mlビーカ ーへ添加した。溶液を温めて約40℃とする。オーバーヘッドミキサーのミキシン グヘッドをビーカ内へ置いて攪拌を開始する。薬剤含有エマルジョン(実施例4) を該ガム溶液にゆっくりと添加する。添加が完了した後も、さらに３分間ミキシ ングを続けた。溶液を室温まで冷却する。ゲル化すると、この組成物はヒトの 尿よりも低い正味密度を有するようになる。(2) ゲル-イン-プレースデリバリーシステムの調製 １％ゲランガム溶液の濾過溶液（実施例３）を200mlビーカー中へ置き、温め て約40℃とする。オーバーヘッドミキサーのミキシングヘッドをビーカ内へ置い て攪拌を開始する。薬剤含有エマルジョン(実施例4)を該ガム溶液にゆっくりと 添加する。ミキシングを添加の完了後もさらに３分間続ける。その溶液を室温に 冷却する。 （3）ゲル-イン-プレース（Gel-in-Place）デリバリーシステムの調製 む脱イオン水50ml中に分散させる。1％ゲランガム溶液（実施例１）のろ過した 溶液を200mlビーカー中に入れ、約40℃に暖める。オーバーヘッドミキサーの混 合ヘッドをビーカー中に入れて攪拌を開始する。薬剤含有微粒子溶液を徐々にガ ム溶液に添加する。添加終了後、混合をさらに３分間継続する。この溶液を室温 まで冷却する。微粒子／ガム分散液の１mlを５mlの凍結乾燥バイアルに入れ、減 圧下凍結乾燥及び保存を行う。 実施例７ フィラメントデリバリーシステムの調製 ポリ(d,l-乳酸-co-グリコール酸）コポリマーをオキシブチニンクロリドと１ ：３の比で混合する。ポリマー／薬剤ブレンドを．５ミリメートルの直径のフィ ラメントに、ミクロ押し出し成形機を用いて押し出し成形を行う。このフィラメ ントを10cmの長さに切断し、堅く結んだ束に巻く。得られた束をカテーテルのチ ップ内に入れる。装填されたカテーテルを2.5Mrad線量のγ−照射により滅菌を 行う。 実施例８ 3 ％オキシブチニンデリバリーシステム（A）の調製 （a）ゲル-イン-プレースポリマー溶液の調製 150mlのビーカー中において、49 mlの脱イオン水を95℃に加熱し、及び１g びプロペラ型混合ブレードで攪拌しながらゆっくり添加する。10分間攪拌後、こ の溶液をセルロースフィルターを通してろ過し、不溶ゲランガムを全て除去する 。ガム溶液を121℃で20分間オートクレーブ処理を行う。この溶液を冷却し、0.1 ｇのEDTA二ナトリウム及び0.1gのポリリン酸ナトリウムをゲル溶液に添加する。 （b）薬剤含有乳液の調製 100mlビーカー中において、３gのオキシブチニンクロリド及び20mlの脱イオン 水を混合する。次に18.75gのダイズ油をオキシブチニン溶液に添加して混合する 。混合物のpHを7.5に調整する。混合物を遠心分離機にかけ、油相を分離する。 水層を廃棄する。これとは別に１gのプルロニックF68を20ｇの水に溶解する。こ れに6.25ｇのオレイン酸を加え、及び混合物を均質化する。上記で調整したオレ イン酸乳液及びダイズ油混合物を混合し、高せん断ミキサーで均質化する。得ら れた乳液のpHを１gの1N NaOHを用いて6.5に調整する。 （c）ゲル−イン−プレースポリマー溶液の調整 ゲランガム溶液(a)を200mlビーカー中に添加した。この溶液を約40℃に暖めた 。オーバーヘッドミキサーの混合ヘッドをビーカー中に入れて攪拌を開始する。 薬剤含有乳液(b)を徐々にガム溶液に添加する。添加終了後、混合をさらに3分間 継続する。この溶液を室温まで冷却する。このpHを１NHClまたはＮaOHを必要に 応じて用いて6.5に調整する。 （d）粘度改良ゲルーインープレースポリマー溶液の調整 150mlのビーカー中において、48.5mlの脱イオン水を95℃に加熱する。こ オキシド（MW=7×106)を、水をオーバーヘッドミキサー及びプロペラ型混合ブレ ードで攪拌しながらゆっくり添加する。10分間攪拌後、この溶液をセルロースフ ィルターを通してろ過し、不溶ゲランガムを全で除去する。ガム溶液を121℃で2 0分間オートクレーブ処理を行う。この溶液を冷却し、0.1ｇのEDTA二ナトリウム 及び0.1gのポリリン酸ナトリウムをゲル溶液に添加する。実施例９ 1 ％オキシブチニンデリバリーシステム（B）の調製 オキシブチニンクロリドの使用量を１gとし、かつ１gのプルロニックF68を22g の水に溶解した点を除いて実施例８の記載と同様の方法で1％オキシブチニンデ リバリーシステムを調整した。 実施例１０ 放出試験 一般的方法 目的のデリバリーシステム(特に示さない限り3％オキシブチニンデ リバリーシステムを用いる)の0.25g試料を、18ゲージのカニューレを用いて、25 0mlの人工的尿（50mMホスフェートバッファーを含む500mM塩化ナトリウム溶液か らなる）中に導入する。特に示さない限り、溶出バッファーのpHは6.2である。 溶出バッファーの一部を24時間の期間のうち示した時間に収集し、及び高速液体 クロマトグラフィーにより分析する。放出試験１：バッファーpHの効果 システムを標準バッファー、pHを5.7に調整したバッファー、及びpHを6.7に調 整した第三のバッファー中に導入した。各々からの薬剤放出量を測定し、バッフ ァー中に導入された合計薬剤のフラクションとして、図６にプロットした。溶出 バッファーのpHが低下するに従いシステムからの薬剤の放出速度が増加すること が観察された。放出試験２：カニューレサイズの効果 システムを、上述したように18ゲージのカニューレ(直径0.8mm)を用いてバッ ファー中に導入し、また3mmの直径のカニューレを用いて第二のバッファーシス テム中に導入した。各システムからの薬剤放出を測定し、各システムヘ導入され た合計薬剤のフラクションとしてプロットした。3mmのカニューレから導入され たシステムでは薬剤放出が遅くなること観察された(図７参照)。放出試験３：薬剤含有量の変動効果 放出試験を上述した二つのシステム（A及びB）で行った。このケースでは、バ ッファーを24時間に渡る期間でサンプリングするのではなく、24時間毎にサ ンプリングを行い、すぐに新鮮なバッファーと交換して、数日間に渡る放出のモ デルとした。1％オキシブチニンデリバリーシステムに比べ、3％オキシブチニン デリバリーシステムからより多量の薬剤が放出された。3％システムからの放出 量は、1％システムからの放出量（試験の初期にフラクションとしてより多くの 薬剤を放出した）に比べて、9回に渡るバッファー交換においてより一貫してい たことが観察された(図８参照)。放出試験４：改良剤濃度の効果 0、3、6.25及び12.5wt/wt％のオレイン酸を含む処方を、オレイン酸量をそれ に適した量とした以外は同様にして上述したように調整した。放出試験を各処方 について行い、薬剤放出量を測定し、図９に時間に対するバッファー中の濃度と してプロットした。改良剤濃度が増加するに従い、より少ない薬剤が放出される ことが観察された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/335 Ａ６１Ｋ 31/335 31/352 31/352 31/453 31/453 31/55 31/55 31/56 31/56 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/24 47/24 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヤマモト ロナルド ケイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94117 サン フランシスコ ウォラー ストリート 1321 (72)発明者 コンスタン スタンリー アール アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94070 サン カルロス ロジャーズ ア ベニュー 148

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．医薬活性成分及び生分解性の医薬的に許容される担体を含有する、尿道を通 して膀胱に設置するための生分解性持続性放出製剤であって、該担体が膀胱内 に該活性成分を持続的に放出でき、かつ生分解後に尿管を通って排出できるも のである、上記生分解性持続性放出製剤。 ２．該製剤が、25℃で約1.005未満の比重を有する、請求項１記載の製剤。 ３．活性成分が、オキシブチニン、ドクソルビシン、イミプラミン、ジシクロミ ン、デスモプレシン、エストロゲン、テロヂリン、プロパンテリン、ドクセピ ン及びフラボキセートからなる群から選ばれる、請求項１記載の製剤。 ４．活性成分が、オキシブチニンである、請求項１記載の製剤。 ５．さらに、膀胱の内皮に接着可能な粘液性表面を含む請求項１記載の製剤。 ６．該製剤がパッチを含む請求項５記載の製剤。 ７．該製剤がタブレットを含む請求項５記載の製剤。 ８．挿入のために伸びていない形態で尿管を通過可能で、伸びた形態で膀胱に保 持可能な延伸可能なフィラメントを含む請求項１記載の製剤。 ９．フィラメントがコイルを含む請求項８記載の製剤。 10．フィラメントがフープを含む請求項８記載の製剤。 11．フィラメントがランダムコイルを含む請求項９記載の製剤。 12．フィラメントが、球の孔に合致する球状のケージを含む請求項８記載の製剤 。 13．フィラメントが、その末端から徐々に分解可能である請求項８記載の製剤。 14．フィラメントが、別々のセグメントに徐々に分解可能である請求項８記載の 製剤。 15．フィラメントが、多孔質連続気泡フォームを形成する請求項８記載の製剤。 16．さらに、該活性成分を制御可能に放出できるリザーバーを含む請求項１記載 の製剤。 17．ゲルを含む請求項１記載の製剤。 18．ゲルが、膀胱内の尿と接触して形成される請求項17記載の製剤。 19．ゲルが粘液接着性である請求項17記載の製剤。 20．ゲルが尿よりも小さい比重を有する請求項18記載の製剤。 21．該活性成分がゲル内に分散された担体内にある請求項17記載の製剤。 22．該担体が、微小球体、リポソーム又はエマルションを含む請求項21記載の製 剤。 23．担体が完全に分解する前に、該活性成分が担体から放出される請求項１記載 の製剤。 24．担体が生分解するに従って、該活性成分が制御可能に放出される請求項１記 載の製剤。 25．該活性成分が、間質性膀胱炎の治療用である請求項１記載の製剤。 26．該活性成分が、癌の治療用である請求項１記載の製剤。 27．該活性成分が、失禁の治療用である請求項１記載の製剤。 28．該活性成分が、炎症の治療用である請求項１記載の製剤。 29．該活性成分が、感染の治療用である請求項１記載の製剤。 30．さらに、該活性成分の放出速度を変更する放出速度調整剤を含有する請求項 １記載の製剤。 31．持続した放出の放出速度が、担体に対する該活性成分の化学親和性により調 整される請求項１記載の製剤。 32．放出速度調整剤が、担体に含まれている請求項30記載の製剤。 33．放出速度調整剤が、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、コール酸、ジアシルホスホ ン酸、リン脂質、クエン酸のエステル、安息香酸、置換安息香酸、置換フェノ ール、イオン交換ポリマー、メタクリレート−メタクリル酸コポリマー、レシ チン、硝酸アルキルエステル及びアルキルセルロースからなる群から選ばれる 請求項30記載の製剤。 34．前記調整剤が不飽和脂肪酸を含む請求項３３記載の調製物。 35．前記脂肪酸がオレイン酸を含む請求項３４記載の調製物。 36．前記ゲルが相転移成分及びレオロジー調整成分を含む請求項１８記載の調製 物。 37．前記相転移成分が、ゲランガム、アルジネート、カルボキシメチルセルロー ス、ポリアクリル酸及びカルボキシメチルキトサンからなる群から選択される 請求項３６記載の調製物。 38．前記固相転移成分がゲランガムを含む請求項３７記載の調製物。 39．前記レオロジー調整成分が、ポリエチレンオキシド、ポリビニルポリプロピ レン、デキストラン、デキストロース、ポリエチレンオキシド／ポリビニルポ リプロピレンコポリマー、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ アクリルアミド、ポリビニルアルコール、キトサン及びゼラチンからなる群か ら選択される請求項３６記載の調製物。 40．前記レオロジー調整成分がポリエチレンオキシドを含む請求項３９記載の調 製物。 41．前記活性成分がオキシブチニンを含み、かつ、前記担体がゲランガムを含む 請求項１８記載の調製物。 42．更にオレイン酸を含む請求項４１記載の調整物。 43．更に大豆油を含む請求項４１記載の調製物。 44．更にポリエチレンオキシドを含む請求項４２記載の調製物。 45．前記ポリエチレンオキシドが約７×１０6の分子量を有する請求項４４記載 の調製物。 46．尿道カテーテル法により、薬学的活性成分及び該活性成分の膀胱内の持続デ リバリーを可能にし、かつ生体分解後に尿路を通して排泄可能である生分解性 の薬学的に許容可能な担体を含む生分解性の徐放性調製物を患者の膀胱内に置 く工程を含む、失禁物の処理法。 47．尿道カテーテル法により、薬学的活性成分及び該活性成分の膀胱内の持続デ リバリーを可能にし、かつ生体分解後に尿路を通して排泄可能である生分解性 の薬学的に許容可能な担体を含む生分解性の徐放性調製物を患者の膀胱内に置 く工程を含む、間質性膀胱炎の治療法。 48．尿道カテーテル法により、薬学的活性成分及び該活性成分の膀胱内の持続デ リバリーを可能にし、かつ生体分解後に尿路を通して排泄可能である生分解性 の薬学的に許容可能な担体を含む生分解性の徐放性調製物を患者の膀胱内に置 く工程を含む、癌の治療法。 49．尿道カテーテル法により、薬学的活性成分及び該活性成分の膀胱内の持続デ リバリーを可能にし、かつ生体分解後に尿路を通して排泄可能である生分解性 の薬学的に許容可能な担体を含む生分解性の徐放性調製物を患者の膀胱内に置 く工程を含む、炎症の治療法。 50．尿道カテーテル法により、薬学的活性成分及び該活性成分の膀胱内の持続デ リバリーを可能にし、かつ生体分解後に尿路を通して排泄可能である生分解性 の薬学的に許容可能な担体を含む生分解性の徐放性調製物を患者の膀胱内に置 く工程を含む、感染症の治療法。
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