JPWO2007102447A1 - 付着型マイクロカプセル - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、抗生物質を含有し、徐放性、生分解性、付着性に優れたマイクロカプセルおよびその製造方法を提供することにある。さらに本発明の目的は、該マイクロカプセルを含有する安定なペースト状の組成物を提供することにある。本発明は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質の層からなる付着型マイクロカプセルおよびその製造方法である。また本発明は、該マイクロカプセルを含有する組成物である。
Description
本発明は、生体の粘膜に付着する機能を有するマイクロカプセルおよびその製造方法に関する。また本発明は該マイクロカプセルを分散してなるペースト状の組成物に関する。
局所における疾患の治療の場合、その疾患部位に薬物を投与するのが一般的である。しかし、多くの薬物は、投与部位からの消失が速く、有効性を得るには頻回投与が要求される。皮膚疾患などのように自己投与ができる場合は、貼付剤などを用いて頻回投与することが可能であるが自己投与が困難な場合はそのような治療は難しい。このような場合、１回の投与で数日間にわたり薬物を徐放するマイクロカプセルが好ましい。また、薬物の有効性を確実に得るためには、マイクロカプセルが投与部位に付着し、滞留することが好ましい。さらに、マイクロカプセルの素材としては、生体内で分解する生分解性高分子が好ましい。
そのためマイクロカプセルについて、徐放性、付着性、生分解性などに着目した種々の提案がなされている。例えば、非特許文献１には、生分解性高分子を用いた徐放性マイクロカプセルが開示されている。また、抗生物質を含有する生分解性マイクロカプセルとして、オラファーマ・インコーポレーテッド社製のアレスチン（登録商標）が知られている。
また、特許文献１には、ポリアニオン性物質とポリカチオン性物質とを主成分とし、消化管粘膜への付着性に優れたマイクロスフェアーが開示されている。また、特許文献２には、マトリックス粒子の表面近傍に、アクリル酸系重合体およびセルロースエーテルからなる群より選ばれる水で高い粘性を生じる物質が分散された付着性の固体マトリックスが開示されている。さらに、非特許文献２には、付着性物質として架橋アクリル酸重合体を用いた粒子が開示され、付着性物質を粒子内に分散した場合は良好な付着性を示した例および付着性物質を粒子にコーティングした場合には付着性が弱い例が紹介されている。加えて非特許文献３および４には、ポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）のナノ粒子に、キトサンなどの付着性物質をコーティングする方法が開示されている。
特開２００５−１０４８４０号公報
特開２００１−３５４５５０号公報
Ｙ．Ｏｇａｗａ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｉｔｉｏｎ，８：３９１−４０９（１９９７）
Ｙ．Ａｋｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．３，３９７−４０５（１９９５）
Ｈ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４７：３９−５４（２００１）
Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１０２：３７３−３８１（２００５）
そのためマイクロカプセルについて、徐放性、付着性、生分解性などに着目した種々の提案がなされている。例えば、非特許文献１には、生分解性高分子を用いた徐放性マイクロカプセルが開示されている。また、抗生物質を含有する生分解性マイクロカプセルとして、オラファーマ・インコーポレーテッド社製のアレスチン（登録商標）が知られている。
また、特許文献１には、ポリアニオン性物質とポリカチオン性物質とを主成分とし、消化管粘膜への付着性に優れたマイクロスフェアーが開示されている。また、特許文献２には、マトリックス粒子の表面近傍に、アクリル酸系重合体およびセルロースエーテルからなる群より選ばれる水で高い粘性を生じる物質が分散された付着性の固体マトリックスが開示されている。さらに、非特許文献２には、付着性物質として架橋アクリル酸重合体を用いた粒子が開示され、付着性物質を粒子内に分散した場合は良好な付着性を示した例および付着性物質を粒子にコーティングした場合には付着性が弱い例が紹介されている。加えて非特許文献３および４には、ポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）のナノ粒子に、キトサンなどの付着性物質をコーティングする方法が開示されている。
本発明の目的は、抗生物質を含有する徐放性のマイクロカプセルを提供することにある。また本発明の目的は、生分解性のマイクロカプセルを提供することにある。さらに本発明の目的は、付着性に優れたマイクロカプセルを提供することにある。加えて本発明の目的は、該マイクロカプセルの製造方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、該マイクロカプセルを含有する安定なペースト状の組成物を提供することにある。加えて本発明の目的は、該マイクロカプセルを用いた疾患の治療方法を提供することにある。
本発明者は、生分解性のマイクロカプセル粒子に付着性物質を被覆する方法について検討した。その結果、マイクロカプセルの粒子と付着性物質の粉末とを、溶媒等を使用することなく乾式で混練することにより付着性に優れたマイクロカプセルが得られることを見出し、本発明を完成した。
また本発明者は、マイクロカプセルを局所部位に容易に投与できる組成物について検討した。その結果、マイクロカプセルをペースト状に分散させる分散媒としてグリセリンが好ましいことを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明者は、抗生物質をマイクロカプセルに封入する際に、酸化亜鉛等の２価の金属化合物を共存させると、封入率が向上することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる付着型マイクロカプセルである。
また、本発明は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる付着型マイクロカプセル（ｉ）並びにグリセリン（ｉｉ）からなる組成物である。
さらに本発明は、（ｉ）生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥し、粒子を得る工程、
および
（ｖ） 粒子と付着性物質とを混練する工程、
からなる付着型マイクロカプセルの製造方法である。
本発明は、該マイクロカプセルまたは該組成物を投与することからなる疾患の治療方法を包含する。
本発明者は、生分解性のマイクロカプセル粒子に付着性物質を被覆する方法について検討した。その結果、マイクロカプセルの粒子と付着性物質の粉末とを、溶媒等を使用することなく乾式で混練することにより付着性に優れたマイクロカプセルが得られることを見出し、本発明を完成した。
また本発明者は、マイクロカプセルを局所部位に容易に投与できる組成物について検討した。その結果、マイクロカプセルをペースト状に分散させる分散媒としてグリセリンが好ましいことを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明者は、抗生物質をマイクロカプセルに封入する際に、酸化亜鉛等の２価の金属化合物を共存させると、封入率が向上することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる付着型マイクロカプセルである。
また、本発明は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる付着型マイクロカプセル（ｉ）並びにグリセリン（ｉｉ）からなる組成物である。
さらに本発明は、（ｉ）生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥し、粒子を得る工程、
および
（ｖ） 粒子と付着性物質とを混練する工程、
からなる付着型マイクロカプセルの製造方法である。
本発明は、該マイクロカプセルまたは該組成物を投与することからなる疾患の治療方法を包含する。
（付着型マイクロカプセル）
本発明の付着型マイクロカプセルは、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる。
（生分解性高分子）
生分解性高分子としては、乳酸重合体（ＰＬＡ）および乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）が挙げられる。これらの高分子のうち抗生物質を徐放させるマイクロカプセルの素材としてはＰＬＧＡが好ましい。共重合体の乳酸（Ｌ成分）とグリコール酸（Ｇ成分）とのモル比（Ｌ／Ｇ）は、好ましくは９５／５〜４０／６０、より好ましくは７５／２５〜５０／５０である。ＰＬＧＡの重量平均分子量は、好ましくは３，０００〜２５，０００、より好ましくは３，０００〜１５，０００、さらに好ましくは５，０００〜１２，０００である。重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ法で測定することができる。
よって生分解性高分子は、乳酸（Ｌ成分）とグリコール酸（Ｇ成分）からなり、Ｌ成分とＧ成分とのモル比（Ｌ／Ｇ）が９５／５〜４０／６０で、重量平均分子量が３，０００〜２５，０００の共重合体であることが好ましい。
（抗生物質）
抗生物質としては、水の存在下で安定なものがよい。テトラサイクリン系、マクロライド系、アミノ配糖体系、ピリドンカルボン酸系、ニューキノロン系、クロロマイセチン誘導体などが好ましい。テトラサイクリン系として、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ミノマイシンおよびそれらの遊離塩基体などが挙げられる。マクロライド系として、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、アセチルスピラマイシンなどが挙げられる。アミノ配糖体系として、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、パニマイシン、硫酸アミカシン、硫酸シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸イセパマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸リボスタマイシン、硫酸アストロマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アルベカシンおよびそれらの遊離塩基体などが挙げられる。ピリドンカルボン酸系として、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸などが挙げられる。ニューキノロン系として、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、プルリフロキサシン、塩酸モキシフロキサシンおよびそれらの遊離塩基体などが挙げられる。クロラムフェニコール誘導体として、クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコールなどが挙げられる。
就中、テトラサイクリン系、マクロライド系、アミノ配糖体系およびニューキノロン系からなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましい。特にテトラサイクリン系が好ましい。抗生物質の含量は、生分解性高分子１００重量部に対し、好ましくは３〜２０重量部、より好ましくは５〜２０重量部、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。疾患局所への投与の場合、多量の投与が困難のために抗生物質の含量が高いほどマイクロカプセル全体の投与量が少ないために好ましい。
（付着性物質）
本発明の付着型マイクロカプセルは、粒子の表面に被覆された付着性物質を有する。この付着性物質によりマイクロカプセルに付着性機能を持たせることが出来る。付着性物質としては、アクリル酸重合体、キトサンが挙げられる。このうちアクリル酸重合体が好ましく用いられる。なかでも架橋アクリル酸重合体が好ましい。架橋アクリル酸重合体は、一般名カルボキシビニルポリマーの名称ですでに医薬品添加物として利用されている。商品名としては、カーボポール、ハイビスワコーがよく知られている。
付着性物質の被覆量は、粒子１００重量部に対し、好ましくは０．５〜１０重量部、より好ましくは１〜５重量部である。本発明の付着型マイクロカプセルを構成する粒子の平均粒子径は、好ましくは５〜８０μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。平均粒子径は顕微鏡またはコールターカウンターで測定することができる。付着性物質の層の厚みは、好ましくは０．１〜３０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍである。
本発明の付着型マイクロカプセルは、２価の金属化合物を含有することが好ましい。２価金属化合物としては、塩化亜鉛、酸化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化カルシウム、塩化カルシウムなどが挙げられる。なかでも酸化亜鉛が特に好ましい。２価の金属化合物の含有量は、生分解性高分子１００重量部に対し、好ましくは０．１〜２重量部、より好ましくは０．３〜１重量部である。
＜付着型マイクロカプセルの製造方法＞
本発明の付着型マイクロカプセルの製造方法は、
（ｉ）生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥し粒子を得る工程、および
（ｖ） 粒子と付着性物質とを混練する工程、
からなる。
（Ｏ相の調製）
Ｏ相は、生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加し、溶解または分散させて調製する。生分解性高分子および抗生物質は、付着型マイクロカプセルの項で説明した通りである。溶剤として、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。溶剤の量は、生分解性高分子１００重量部に対し、好ましくは１００〜１，０００重量部、より好ましくは１００〜５００重量部である。また、Ｏ相中に、さらに２価の金属化合物を添加することが好ましい。２価の金属化合物は、付着型マイクロカプセルの項で説明した通りである。Ｏ相中に２価の金属化合物を添加すると、抗生物質を高い封入率でマイクロカプセル内に封入することができる。
（Ｗ相の調製）
Ｗ相は、分散剤を水に添加し、溶解させ調製する。分散剤として、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０などが挙げられる。分散剤の量は、水１００重量部に対し、好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．０５〜１重量部である。さらに、安定化剤、糖などを添加してもよい。
（Ｏ／Ｗエマルションの調製）
Ｏ／Ｗエマルションは、Ｗ相にＯ相を混合して調製する。Ｏ相とＷ相との重量比（Ｏ／Ｗ）は、好ましくは１／１〜１／１００、より好ましくは１／１〜１／５０である。
（溶剤の揮発、凍結乾燥）
Ｏ／ＷエマルションをＯ／Ｗの１０〜１００倍量のＷ相中に投入し、ゆっくり攪拌しながらＯ相中の溶媒を揮散し、乾燥する（水中乾燥）ことにより行う。遠心分離によりマイクロカプセルを集め水に再分散したのち、これを凍結乾燥し粒子が得られる。再分散する水には必要に応じて糖等を添加する。
（混練）
粒子と付着性物質とを混練することにより、粒子表面に付着性物質が被覆されたマイクロカプセルを得ることができる。混練は、メカノミル、ボールミル、高速攪拌造粒機、自転公転型ミキサーなどを用いて行うことができる。混練に用いる付着性物質の平均粒子径は、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜５μｍである。大きい粒子はあらかじめ分別しておく方が有効に被覆できる。付着性物質を被覆したマイクロカプセルは、付着性物質を内封したマイクロカプセルよりも優れた付着性を示す。
粒子と付着性物質との混練は、溶媒などを用いずに、乾式で行うことが好ましい。付着性物質を水などに溶解した後、凍結乾燥すると、粒子同士が凝集し、実用に適さない。また、剪断力の弱い方法で混錬するとより付着性に優れたマイクロカプセルが得られる。剪断力の弱い混錬方法として自転公転ミキサーを利用して行う方法などがある。
＜組成物＞
本発明の組成物は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面を被覆する付着性物質からなる付着型マイクロカプセル（ｉ）並びにグリセリン（ｉｉ）からなる。付着型マイクロカプセル（ｉ）は、前項で説明した通りである。マイクロカプセル（ｉ）とグリセリン（ｉｉ）との重量比｛（ｉ）／（ｉｉ）｝は、好ましくは１／５〜１／０．５、より好ましくは、１／２〜１／１である。付着型マイクロカプセルをグリセリンに分散させると、付着機能は損なわれず、安定に分散させることができる。
＜治療方法＞
本発明のマイクロカプセルまたは組成物は、疾患の治療方法に用いることができる。マイクロカプセルは局所患部に塗布または散布する方法などにより投与することができる。組成物は、患部に塗布することにより投与することができる。疾患として外耳炎、中耳炎、内耳炎、副鼻腔炎、歯周病、歯周組織炎、歯冠周囲炎、感染性口内炎、抜歯創・口腔手術創の二次感染、外陰炎、子宮内感染、子宮頸管炎、クラミジア炎、菌感染症、角膜炎、表在性皮膚感染症、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍などが挙げられる。
本発明の付着型マイクロカプセルは、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる。
（生分解性高分子）
生分解性高分子としては、乳酸重合体（ＰＬＡ）および乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）が挙げられる。これらの高分子のうち抗生物質を徐放させるマイクロカプセルの素材としてはＰＬＧＡが好ましい。共重合体の乳酸（Ｌ成分）とグリコール酸（Ｇ成分）とのモル比（Ｌ／Ｇ）は、好ましくは９５／５〜４０／６０、より好ましくは７５／２５〜５０／５０である。ＰＬＧＡの重量平均分子量は、好ましくは３，０００〜２５，０００、より好ましくは３，０００〜１５，０００、さらに好ましくは５，０００〜１２，０００である。重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ法で測定することができる。
よって生分解性高分子は、乳酸（Ｌ成分）とグリコール酸（Ｇ成分）からなり、Ｌ成分とＧ成分とのモル比（Ｌ／Ｇ）が９５／５〜４０／６０で、重量平均分子量が３，０００〜２５，０００の共重合体であることが好ましい。
（抗生物質）
抗生物質としては、水の存在下で安定なものがよい。テトラサイクリン系、マクロライド系、アミノ配糖体系、ピリドンカルボン酸系、ニューキノロン系、クロロマイセチン誘導体などが好ましい。テトラサイクリン系として、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ミノマイシンおよびそれらの遊離塩基体などが挙げられる。マクロライド系として、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、アセチルスピラマイシンなどが挙げられる。アミノ配糖体系として、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、パニマイシン、硫酸アミカシン、硫酸シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸イセパマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸リボスタマイシン、硫酸アストロマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アルベカシンおよびそれらの遊離塩基体などが挙げられる。ピリドンカルボン酸系として、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸などが挙げられる。ニューキノロン系として、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、メシル酸パズフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、プルリフロキサシン、塩酸モキシフロキサシンおよびそれらの遊離塩基体などが挙げられる。クロラムフェニコール誘導体として、クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコールなどが挙げられる。
就中、テトラサイクリン系、マクロライド系、アミノ配糖体系およびニューキノロン系からなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましい。特にテトラサイクリン系が好ましい。抗生物質の含量は、生分解性高分子１００重量部に対し、好ましくは３〜２０重量部、より好ましくは５〜２０重量部、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。疾患局所への投与の場合、多量の投与が困難のために抗生物質の含量が高いほどマイクロカプセル全体の投与量が少ないために好ましい。
（付着性物質）
本発明の付着型マイクロカプセルは、粒子の表面に被覆された付着性物質を有する。この付着性物質によりマイクロカプセルに付着性機能を持たせることが出来る。付着性物質としては、アクリル酸重合体、キトサンが挙げられる。このうちアクリル酸重合体が好ましく用いられる。なかでも架橋アクリル酸重合体が好ましい。架橋アクリル酸重合体は、一般名カルボキシビニルポリマーの名称ですでに医薬品添加物として利用されている。商品名としては、カーボポール、ハイビスワコーがよく知られている。
付着性物質の被覆量は、粒子１００重量部に対し、好ましくは０．５〜１０重量部、より好ましくは１〜５重量部である。本発明の付着型マイクロカプセルを構成する粒子の平均粒子径は、好ましくは５〜８０μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。平均粒子径は顕微鏡またはコールターカウンターで測定することができる。付着性物質の層の厚みは、好ましくは０．１〜３０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍである。
本発明の付着型マイクロカプセルは、２価の金属化合物を含有することが好ましい。２価金属化合物としては、塩化亜鉛、酸化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化カルシウム、塩化カルシウムなどが挙げられる。なかでも酸化亜鉛が特に好ましい。２価の金属化合物の含有量は、生分解性高分子１００重量部に対し、好ましくは０．１〜２重量部、より好ましくは０．３〜１重量部である。
＜付着型マイクロカプセルの製造方法＞
本発明の付着型マイクロカプセルの製造方法は、
（ｉ）生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥し粒子を得る工程、および
（ｖ） 粒子と付着性物質とを混練する工程、
からなる。
（Ｏ相の調製）
Ｏ相は、生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加し、溶解または分散させて調製する。生分解性高分子および抗生物質は、付着型マイクロカプセルの項で説明した通りである。溶剤として、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。溶剤の量は、生分解性高分子１００重量部に対し、好ましくは１００〜１，０００重量部、より好ましくは１００〜５００重量部である。また、Ｏ相中に、さらに２価の金属化合物を添加することが好ましい。２価の金属化合物は、付着型マイクロカプセルの項で説明した通りである。Ｏ相中に２価の金属化合物を添加すると、抗生物質を高い封入率でマイクロカプセル内に封入することができる。
（Ｗ相の調製）
Ｗ相は、分散剤を水に添加し、溶解させ調製する。分散剤として、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０などが挙げられる。分散剤の量は、水１００重量部に対し、好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．０５〜１重量部である。さらに、安定化剤、糖などを添加してもよい。
（Ｏ／Ｗエマルションの調製）
Ｏ／Ｗエマルションは、Ｗ相にＯ相を混合して調製する。Ｏ相とＷ相との重量比（Ｏ／Ｗ）は、好ましくは１／１〜１／１００、より好ましくは１／１〜１／５０である。
（溶剤の揮発、凍結乾燥）
Ｏ／ＷエマルションをＯ／Ｗの１０〜１００倍量のＷ相中に投入し、ゆっくり攪拌しながらＯ相中の溶媒を揮散し、乾燥する（水中乾燥）ことにより行う。遠心分離によりマイクロカプセルを集め水に再分散したのち、これを凍結乾燥し粒子が得られる。再分散する水には必要に応じて糖等を添加する。
（混練）
粒子と付着性物質とを混練することにより、粒子表面に付着性物質が被覆されたマイクロカプセルを得ることができる。混練は、メカノミル、ボールミル、高速攪拌造粒機、自転公転型ミキサーなどを用いて行うことができる。混練に用いる付着性物質の平均粒子径は、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜５μｍである。大きい粒子はあらかじめ分別しておく方が有効に被覆できる。付着性物質を被覆したマイクロカプセルは、付着性物質を内封したマイクロカプセルよりも優れた付着性を示す。
粒子と付着性物質との混練は、溶媒などを用いずに、乾式で行うことが好ましい。付着性物質を水などに溶解した後、凍結乾燥すると、粒子同士が凝集し、実用に適さない。また、剪断力の弱い方法で混錬するとより付着性に優れたマイクロカプセルが得られる。剪断力の弱い混錬方法として自転公転ミキサーを利用して行う方法などがある。
＜組成物＞
本発明の組成物は、抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面を被覆する付着性物質からなる付着型マイクロカプセル（ｉ）並びにグリセリン（ｉｉ）からなる。付着型マイクロカプセル（ｉ）は、前項で説明した通りである。マイクロカプセル（ｉ）とグリセリン（ｉｉ）との重量比｛（ｉ）／（ｉｉ）｝は、好ましくは１／５〜１／０．５、より好ましくは、１／２〜１／１である。付着型マイクロカプセルをグリセリンに分散させると、付着機能は損なわれず、安定に分散させることができる。
＜治療方法＞
本発明のマイクロカプセルまたは組成物は、疾患の治療方法に用いることができる。マイクロカプセルは局所患部に塗布または散布する方法などにより投与することができる。組成物は、患部に塗布することにより投与することができる。疾患として外耳炎、中耳炎、内耳炎、副鼻腔炎、歯周病、歯周組織炎、歯冠周囲炎、感染性口内炎、抜歯創・口腔手術創の二次感染、外陰炎、子宮内感染、子宮頸管炎、クラミジア炎、菌感染症、角膜炎、表在性皮膚感染症、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍などが挙げられる。
以下に実施例で本発明を具体的に説明する。粘膜への付着率は次の２つの方法で評価した。
評価方法（１）
プラスチック製秤量皿（５×５ｃｍ２）に抗生物質を内封した付着型マイクロカプセル１０ｍｇを量りとり、ラット反転腸管（長さ８ｃｍ）を加えてマイクロカプセルを反転腸管上にまぶす。これを３７℃の恒温槽に保持した後、生理食塩水を加えて３７℃で３時間振とうする。その後、反転腸管を生理食塩水中で洗浄し、反転腸管に付着したマイクロカプセル中の抗生物質を抽出測定する。
評価方法（２）
３０ｍＬの遠沈管に組成物２０ｍｇを量りとり、これに生理食塩水１０ｍＬを加えて、軟膏が均一に分散するよう振とうする。同時に、ラット反転腸管（長さ８ｃｍ）を加え、３７℃温浴中で１０分間振とう（１００ｒｐｍ）する。その後、反転腸管を生理食塩水中で洗浄し、反転腸管に付着した薬物量を抽出測定する。
実施例１
（マイクロカプセルの調製）
乳酸（Ｌ）とグリコール酸（Ｇ）との比率（モル比）が５０／５０で、重量平均分子量が８，０００の乳酸とグリコール酸とのランダム共重合体（ＰＬＧＡ）１，５００ｍｇと、酸化亜鉛１０ｍｇとをそれぞれ秤量し、２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。酸化亜鉛は１夜放置すると溶解した。この液にテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン塩酸塩（ＭＣ）を１５０ｍｇ添加し攪拌しＯ相とした。他方、１重量％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の水溶液６ｍＬを調製しＷ相とした。攪拌下、Ｗ相にＯ相を添加し、Ｏ／Ｗエマルションを調製した。その後、ジクロロメタンを揮散させた後、凍結乾燥に付し、粒子を得た。得られた粒子の平均粒子径は５０μｍであった。
（被覆層の形成）
次に、得られた粒子５００ｍｇと、粉末状のカルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０４）５ｍｇとを、乳鉢中で軽く混練しマイクロカプセル（１）を得た。マイクロカプセル（１）の付着性を評価方法（１）で評価した。その結果を表１に示す。
実施例２
ハイビスワコー１０４を１５ｍｇ用いる以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（２）を得た。マイクロカプセル（２）の付着性の評価結果を表１に示す。
実施例３
ハイビスワコー１０４を２５ｍｇ用いる以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（３）を得た。マイクロカプセル（３）の付着性の評価結果を表１に示す。
比較例１
ハイビスワコー１０４を用いない以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（ＣＥ１）を得た。マイクロカプセル（ＣＥ１）の付着性の評価結果を表１に示す。
表１から明らかなようにハイビスワコー１０４で被覆するとラット反転腸管への付着性が高まった。
実施例４
ＭＣ１００ｍｇを使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（４）を得た。マイクロカプセル（４）の付着性の評価結果を表２に示す。
実施例５
ＭＣ１００ｍｇを使用した以外は実施例１と同じ操作を行い、Ｏ／Ｗエマルションを調製した。その後、ジクロロメタンを揮散させた。その後、３０ｍｇ（１．８％相当）のハイビスワコー１０４を水に溶解して加え凍結乾燥し、マイクロカプセル（５）を得た。マイクロカプセル（５）の付着性の評価結果を表２に示す。
比較例２
１００ｍｇのＭＣと３０ｍｇのハイビスワコー１０４を添加してＯ相を調製する以外は、実施例１と同じ操作を行い、ハイビスワコー１０４を内部に含有するマイクロカプセル（ＣＥ２）を製造した。マイクロカプセル（ＣＥ２）の付着性の評価結果を表２に示す。
表２から明らかなように粒子調製後、カルボキシビニルポリマー粉末と乾式混練すると（実施例４）、強い付着性を示した。また、粒子に溶液状のカルボキシビニルポリマーを被覆すると、粒子同士が凝集した。このため付着性の評価には解砕して用いた。
実施例６〜９
ミノサイクリン塩酸塩（ＭＣ）を、それぞれ５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、添加する以外は、実施例１と同じ操作を行いマイクロカプセル（６）〜（９）を得た。
実施例１０〜１３
酸化亜鉛を添加しない以外は、実施例６〜９と同じ操作を行い、マイクロカプセルを調製した。その封入効率を表３に示す。
表３から明らかなように酸化亜鉛を添加するとＭＣ封入率が高かった。ＭＣ封入率（％）は、仕込み量からの計算値分のＨＰＬＣによる測定値で算出した。
実施例１４
ＭＣ１００ｍｇを使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、粒子を調製した。３，２００ｍｇの粒子と３３ｍｇの粉末ハイビスワコー１０４を、ボールミルを用いて混練しマイクロカプセル（１４）を得た。次に、マイクロカプセル（１４）と同重量のグリセリンとをスパーテルで混練してペースト状の組成物（１）を得た。組成物（１４）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
実施例１５
ハイビスワコー１０４の使用量を６６ｍｇとする以外は、実施例１４と同じ操作を行いペースト状の組成物（１５）を得た。組成物（１５）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
実施例１６
ハイビスワコー１０４の使用量を１００ｍｇとする以外は、実施例１４と同じ操作を行いペースト状の組成物（１６）を得た。組成物（１６）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
比較例３
ハイビスワコー１０４を使用しない以外は、実施例１４と同じ操作を行いペースト状の組成物（ＣＥ３）を得た。組成物（ＣＥ３）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
表４から明らかなようにグリセリンとのペースト状の組成物としても付着性の効果は対照物に比べて高かった。
実施例１７
実施例８で得られたＭＣ２００ｍｇを含有するマイクロカプセル（８）５ｍｇを、０．１Ｍ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．０）１０ｍＬ中に分散した。３７℃に保持し、ローテイティングボトル法でＭＣの溶出を測定した。ＭＣの定量は、ＨＰＬＣで行った。結果を表５に示す。
表５から明らかなようにＭＣはマイクロカプセルから長時間にわたり徐々に放出された。
実施例１８
ＭＣの代わりにその遊離塩基体１５０ｍｇを用いて実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（１８）を得た。得られた粒子の平均粒子径は８０μｍであった。
実施例１９
酸化亜鉛を加えない以外は、実施例１８と同じ操作をおこない、マイクロカプセル（１９）を得た。得られた粒子の平均粒子径は８０μｍであった。
実施例２０
ＭＣの代わりにマクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシン（ＣＭ）２００ｍｇを用いて実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（２０）を得た。得られた粒子の平均粒子径は５０μｍであった。
実施例２１〜２４
酸化亜鉛を添加しない以外は、実施例２０と同じ操作を行い、マイクロカプセルを調製した。その封入効率を表６に示す。
表６から明らかなように酸化亜鉛を添加するとＣＭ封入率が高かった。ＣＭ封入率（％）は、仕込み量からの計算値分のＨＰＬＣによる測定値で算出した。
発明の効果
本発明のマイクロカプセルは、優れた徐放性、生分解性、付着性を有する。本発明の組成物は安定性に優れる。また本発明の組成物によれば、マイクロカプセルを局所部位に容易に投与できる。本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、優れた付着性を有するマイクロカプセルを容易に製造することができる。また該製造方法によれば、抗生物質を効率よくマイクロカプセルに封入することができる。また本発明者のマイクロカプセルは患部への付着性に優れかつ長時間にわたって薬剤を放出するため優れた治療効果を奏することができる。
評価方法（１）
プラスチック製秤量皿（５×５ｃｍ２）に抗生物質を内封した付着型マイクロカプセル１０ｍｇを量りとり、ラット反転腸管（長さ８ｃｍ）を加えてマイクロカプセルを反転腸管上にまぶす。これを３７℃の恒温槽に保持した後、生理食塩水を加えて３７℃で３時間振とうする。その後、反転腸管を生理食塩水中で洗浄し、反転腸管に付着したマイクロカプセル中の抗生物質を抽出測定する。
評価方法（２）
３０ｍＬの遠沈管に組成物２０ｍｇを量りとり、これに生理食塩水１０ｍＬを加えて、軟膏が均一に分散するよう振とうする。同時に、ラット反転腸管（長さ８ｃｍ）を加え、３７℃温浴中で１０分間振とう（１００ｒｐｍ）する。その後、反転腸管を生理食塩水中で洗浄し、反転腸管に付着した薬物量を抽出測定する。
実施例１
（マイクロカプセルの調製）
乳酸（Ｌ）とグリコール酸（Ｇ）との比率（モル比）が５０／５０で、重量平均分子量が８，０００の乳酸とグリコール酸とのランダム共重合体（ＰＬＧＡ）１，５００ｍｇと、酸化亜鉛１０ｍｇとをそれぞれ秤量し、２ｍＬのジクロロメタンに溶解した。酸化亜鉛は１夜放置すると溶解した。この液にテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン塩酸塩（ＭＣ）を１５０ｍｇ添加し攪拌しＯ相とした。他方、１重量％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の水溶液６ｍＬを調製しＷ相とした。攪拌下、Ｗ相にＯ相を添加し、Ｏ／Ｗエマルションを調製した。その後、ジクロロメタンを揮散させた後、凍結乾燥に付し、粒子を得た。得られた粒子の平均粒子径は５０μｍであった。
（被覆層の形成）
次に、得られた粒子５００ｍｇと、粉末状のカルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０４）５ｍｇとを、乳鉢中で軽く混練しマイクロカプセル（１）を得た。マイクロカプセル（１）の付着性を評価方法（１）で評価した。その結果を表１に示す。
実施例２
ハイビスワコー１０４を１５ｍｇ用いる以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（２）を得た。マイクロカプセル（２）の付着性の評価結果を表１に示す。
実施例３
ハイビスワコー１０４を２５ｍｇ用いる以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（３）を得た。マイクロカプセル（３）の付着性の評価結果を表１に示す。
比較例１
ハイビスワコー１０４を用いない以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（ＣＥ１）を得た。マイクロカプセル（ＣＥ１）の付着性の評価結果を表１に示す。
実施例４
ＭＣ１００ｍｇを使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（４）を得た。マイクロカプセル（４）の付着性の評価結果を表２に示す。
実施例５
ＭＣ１００ｍｇを使用した以外は実施例１と同じ操作を行い、Ｏ／Ｗエマルションを調製した。その後、ジクロロメタンを揮散させた。その後、３０ｍｇ（１．８％相当）のハイビスワコー１０４を水に溶解して加え凍結乾燥し、マイクロカプセル（５）を得た。マイクロカプセル（５）の付着性の評価結果を表２に示す。
比較例２
１００ｍｇのＭＣと３０ｍｇのハイビスワコー１０４を添加してＯ相を調製する以外は、実施例１と同じ操作を行い、ハイビスワコー１０４を内部に含有するマイクロカプセル（ＣＥ２）を製造した。マイクロカプセル（ＣＥ２）の付着性の評価結果を表２に示す。
実施例６〜９
ミノサイクリン塩酸塩（ＭＣ）を、それぞれ５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、添加する以外は、実施例１と同じ操作を行いマイクロカプセル（６）〜（９）を得た。
実施例１０〜１３
酸化亜鉛を添加しない以外は、実施例６〜９と同じ操作を行い、マイクロカプセルを調製した。その封入効率を表３に示す。
実施例１４
ＭＣ１００ｍｇを使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、粒子を調製した。３，２００ｍｇの粒子と３３ｍｇの粉末ハイビスワコー１０４を、ボールミルを用いて混練しマイクロカプセル（１４）を得た。次に、マイクロカプセル（１４）と同重量のグリセリンとをスパーテルで混練してペースト状の組成物（１）を得た。組成物（１４）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
実施例１５
ハイビスワコー１０４の使用量を６６ｍｇとする以外は、実施例１４と同じ操作を行いペースト状の組成物（１５）を得た。組成物（１５）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
実施例１６
ハイビスワコー１０４の使用量を１００ｍｇとする以外は、実施例１４と同じ操作を行いペースト状の組成物（１６）を得た。組成物（１６）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
比較例３
ハイビスワコー１０４を使用しない以外は、実施例１４と同じ操作を行いペースト状の組成物（ＣＥ３）を得た。組成物（ＣＥ３）について付着性を評価方法（２）で評価した。その結果を表４に示す。
実施例１７
実施例８で得られたＭＣ２００ｍｇを含有するマイクロカプセル（８）５ｍｇを、０．１Ｍ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．０）１０ｍＬ中に分散した。３７℃に保持し、ローテイティングボトル法でＭＣの溶出を測定した。ＭＣの定量は、ＨＰＬＣで行った。結果を表５に示す。
実施例１８
ＭＣの代わりにその遊離塩基体１５０ｍｇを用いて実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（１８）を得た。得られた粒子の平均粒子径は８０μｍであった。
実施例１９
酸化亜鉛を加えない以外は、実施例１８と同じ操作をおこない、マイクロカプセル（１９）を得た。得られた粒子の平均粒子径は８０μｍであった。
実施例２０
ＭＣの代わりにマクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシン（ＣＭ）２００ｍｇを用いて実施例１と同じ操作を行い、マイクロカプセル（２０）を得た。得られた粒子の平均粒子径は５０μｍであった。
実施例２１〜２４
酸化亜鉛を添加しない以外は、実施例２０と同じ操作を行い、マイクロカプセルを調製した。その封入効率を表６に示す。
発明の効果
本発明のマイクロカプセルは、優れた徐放性、生分解性、付着性を有する。本発明の組成物は安定性に優れる。また本発明の組成物によれば、マイクロカプセルを局所部位に容易に投与できる。本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、優れた付着性を有するマイクロカプセルを容易に製造することができる。また該製造方法によれば、抗生物質を効率よくマイクロカプセルに封入することができる。また本発明者のマイクロカプセルは患部への付着性に優れかつ長時間にわたって薬剤を放出するため優れた治療効果を奏することができる。
本発明のマイクロカプセルは、抗生物質を徐放させることが有効な局所疾患の治療薬に利用することができる。
Claims (14)
- 抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる付着型マイクロカプセル。
- 生分解性高分子が、乳酸（Ｌ成分）とグリコール酸（Ｇ成分）からなり、Ｌ成分とＧ成分とのモル比（Ｌ／Ｇ）が９５／５〜４０／６０で、重量平均分子量が３，０００〜２５，０００の共重合体である請求項１記載のマイクロカプセル。
- 付着性物質が、カルボキシビニルポリマーからなる請求項１記載のマイクロカプセル。
- 付着性物質の被覆量が、粒子１００重量部に対し、０．５〜１０重量部である請求項１記載のマイクロカプセル。
- 抗生物質が、テトラサイクリン系、マクロライド系、アミノ配当体系およびニューキノロン系からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項１記載のマイクロカプセル。
- 抗生物質の含有量が、生分解性高分子１００重量部に対し、３〜２０重量部である請求項１記載のマイクロカプセル。
- ２価の金属化合物を、生分解性高分子１００重量部に対し、０．１〜２重量部含有する請求項１記載のマイクロカプセル。
- 抗生物質を含有する生分解性高分子からなる粒子およびその表面に被覆された付着性物質からなる付着型マイクロカプセル（ｉ）並びにグリセリン（ｉｉ）からなる組成物。
- マイクロカプセル（ｉ）とグリセリン（ｉｉ）との重量比｛（ｉ）／（ｉｉ）｝が、１／５〜１／０．５である請求項８記載の組成物。
- （ｉ）生分解性高分子および抗生物質を溶剤に添加しＯ相を調製する工程、
（ｉｉ）分散剤を水に添加しＷ相を調製する工程、
（ｉｉｉ）Ｗ相にＯ相を混合してＯ／Ｗエマルションを調製する工程、
（ｉｖ）エマルションから溶剤を揮発させた後、凍結乾燥し、粒子を得る工程、
および
（ｖ） 粒子と付着性物質とを混練する工程、
からなる付着型マイクロカプセルの製造方法。 - 粒子と付着性物質との混練を、乾式で行う請求項１０記載の製造方法。
- Ｏ相中に、さらに２価の金属化合物を添加する請求項１０記載の製造方法。
- 請求項１記載のマイクロカプセルを投与することからなる疾患の治療方法。
- 請求項８記載の組成物を投与することからなる疾患の治療方法。
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| Date | Code | Title | Description |
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