JP3614820B2 - ドラッグデリバリーシステム用生分解性ブロック共重合体の液体組成物およびその製造方法 - Google Patents
ドラッグデリバリーシステム用生分解性ブロック共重合体の液体組成物およびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ドラッグデリバリーシステム(drug delivery system)用液体組成物に関するものである。より具体的には、本発明は、水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体;水に不溶性であるが当該液体ポリエチレグリコール誘導体に溶解し得る生分解性ブロック共重合体;および生理活性物質を含有し、生体内に注射されると、生理活性物質含有高分子インプラントを形成することによって徐々に生理活性物質を放出した後、人体に無害な物質に分解される液体高分子組成物に関するものである。
【0001】
(背景技術)
生体適合性生分解性高分子は、医療分野において、手術用縫合糸、組織再生誘導膜、創傷治療用保護膜、ドラッグデリバリーシステム等として広く用いられている。生分解性高分子の中で、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコライド(PGA)、およびラクチドとグリコライドの共重合体(PLGA)は、生体適合性に優れており、生体内で二酸化炭素や水のような無害物質に分解されるため多くの研究が行われており、既に商品化されている。
【0002】
生分解性高分子ドラッグデリバリーシステムの一例としては、生分解性高分子マトリックス内に薬剤を包含する方法があるが、これは手術を通じて移植しなければならないという短所がある。注射用ドラッグデリバリーシステム形態としては、高分子マイクロスフィア(microsphere)およびナノスフェア(nanosphere)が当業界に知られている。しかし、これらのシステムには、特別な製造方法によらなければ製造できないという短所がある。また、使用される生分解性高分子は有機溶媒にのみ溶解し得るため、人体に有害な有機溶媒を用いなければならず、マイクロスフィア製造後、残留溶媒を完全に除去しなければならない。その他に、ペプチドおよび蛋白質等の薬剤は、有機溶媒との接触によって生理活性を無くしてしまう恐れがある。
【0003】
米国特許第5,384,333号公報では、薬理活性物質が親水性部分と疎水性部分からなる共重合体に包含されている注射用ドラッグデリバリーシステムの組成物が開示されている。この組成物は、20〜37℃の温度範囲では固体であるが、38〜52℃の温度範囲では流動性を有する。この組成物は、使用する直前に比較的高温である38〜52℃に加熱しなければならず、また高分子組成物内に薬剤を均一に分布させ難い。
【0004】
米国特許第5,612,052号公報では、疎水性のポリエステル(A)と親水性のポリエチレンオキサイド(B)がA−B−Aというトリブロック形態で結合され、水と接触することにより水和物となり、ヒドロゲルを形成することを特徴とするブロック共重合体組成物が開示されている。しかし、この組成物に包含された薬剤は速やかに放出されてしまうので、薬剤を包含する別の生分解性微細粒子を懸濁して使用しなければならないという特別な方法が要求される。
【0005】
米国特許第5,702,717号公報では、疎水性の生分解性ポリエステル(A)と親水性高分子ポリエチレンオキサイド(B)とのA−B−A型ブロック共重合体により構成されており、当該重合体が特定の温度および濃度でゾル−ゲル相転移する性質を用いた蛋白質のデリバリーシステムが開示されている。このシステムは、当該ブロック共重合体が20℃以下の温度では水に溶解せられ、約30℃以上の温度では相転移してゲルを形成する熱的特性を利用している。従って、このシステムでは、薬剤と高分子とを一緒に低温の水溶液に溶解して調製した組成物が使用され、当該溶液は、注射器を用いて人体に注射される。組成物中の高分子は、体温によって転移してゲルを形成し、包含されていた薬剤が徐々に放出される。この高分子は生分解性なので、その調製には有機溶媒や特別な製造方法の使用を必要とせず、また、この組成物は膜フィルタを用いて簡単に滅菌することができる。しかし、この方法は、ブロック共重合体の構成成分が分解性高分子であり、また水によって加水分解されるため、高分子水溶液状態で商品化できないという欠点がある。その他に、使用する直前に水に溶かして使用しなければならず、この際に30分以上の時間が必要とされるため、この組成物を商品とするのは困難である。更に、水を主要構成成分とするので、水溶性に乏しいペプチドまたは蛋白質剤および薬剤の長期間投与用デリバリーシステムとしては適しているが、水溶性単分子医薬剤は短時間内で速やかに放出されるため、生分解性インプラントとしては適していない。
【0006】
米国特許第5,599,552号公報では、水に不溶性の生分解性熱可塑性高分子を水と混和性の有機溶媒に溶解した組成物が開示されており、当該組成物はインプラントすることができ、水または体液と接触することにより相転移が生じる。しかし、生分解性熱可塑性高分子を溶解するのに単分子有機溶媒が用いられているため、使用し難いという欠点がある。例えば、N−メチル−2−ピロリドン、エチル酪酸、ジメチルスルホキシドのような大部分の単分子有機溶媒は、細胞の脱水や組織壊死等の副作用があり、また、適用部位での激痛を引き起こすことがある。
【0007】
米国特許第5,607,686号公報では、親水性の液体高分子を、単分子有機溶媒の代りに水不溶性の疎水性高分子に混合して製造した液体高分子組成物が開示されている。この組成物は、水と接触した際に相転移してインプラントを形成することにより急激な容積減少が起きず、また、低分子量ポリエチレンオキサイドが細胞との適合性に優れているために特に副作用はない。しかし、使用される水不溶性疎水性高分子は、生分解性ではない。その他に、この組成物を製造するにあたっては、水不溶性の疎水性高分子と親水性液体高分子とを均一に混合するために、約80℃まで加熱しなければならない。従って、このシステムは、生理活性物質を含有しない癒着防止用途や創傷保護用途等には適しているかもしれないが、生理活性物質、特にペプチドまたは蛋白質剤等のデリバリーシステムとしては適していない。ペプチドおよび蛋白質剤は、高温度で簡単に活性を喪失してしまい、また、蛋白質剤は水溶性であるので、この組成物に均一混合するのは困難だからである。その上、この特許公報には、薬剤または生理活性物質を、いかにして高分子組成物に均一混合させることができるかに関する記述がされていない。特に、ポリラクチド、ポリグリコライドおよびこれらの共重合体は、ポリエチレングリコールと80℃の高温で混合すれば均一な組成物が得られるが、当該組成物を長期間放置すると、ポリラクチド、ポリグリコライド、またはこれらの共重合体とポリエチレングリコールとの親和性が低いがために、相分離が生じる。それ故、均一な組成物を維持することは非常に難しい。
【0008】
インプラント製剤の製造では、滅菌工程が必須である。従来報告されている滅菌方法は、インプラント組成物の特性上、或いはその不経済性や複雑さのために、インプラント製剤には適していない。例えば、薬剤、水不溶性生分解性高分子および親水性高分子を混合して均一な溶液を調製することは、ほとんど不可能であるが故に、膜濾過法のような簡単な方法で組成物を滅菌することは不可能であり、放射線照射法やEO(エチレンオキサイド)ガス法等により滅菌しなければならない。しかし、放射線は薬剤を損傷することがあり、EOガス法は、インプラント剤形の滅菌法としては薬理学上の問題により認められていない。そして、滅菌条件下で製剤を製造できるとしても、そのような方法には莫大な費用がかかるため現実性に乏しい。従って、簡易な手順によって製造でき、また長期に亘る薬剤徐放性を有し、単回の注射による投与が可能であり、人体に無害な物質に分解され得るインプラント用組成物が求められている。
【0009】
(発明の開示)
本発明は、長期間に亘る活性物質の徐放性を有し、単回の注射により投与することができ、また人体に無害な物質に分解され得るドラッグデリバリーシステムのインプラント用液体組成物を提供する。本発明の液体高分子組成物は、水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体;水に不溶性であるが当該液体ポリエチレングリコール誘導体に溶解し得る生分解性ブロック共重合体;および薬理または生理活性物質を含有する。
【0010】
本発明は、水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体;水に不溶性であるが当該液体ポリエチレングリコール誘導体に溶解し得る生分解性ブロック共重合体;および薬理・生理活性物質を含有する液体高分子組成物に関するものである。本発明の液体組成物は、生理活性物質を含有する高分子インプラントを形成し、当該高分子インプラントは、生体内に注射されると活性物質を長期間に亘って除放した後、人体に無害な物質に分解されて排出される。
【0011】
上記生分解性ブロック共重合体は、水溶液に溶解されないが、低分子量のポリエチレングリコールまたはその誘導体に溶解される高分子である。生分解性ブロック共重合体は、人体に無害な物質に加水分解され得、また投与されると薬剤貯蔵庫としての役割を果たす。この共重合体は、疎水性ポリエステル(A)ブロックとポリエチレングリコール(B)ブロックがエステル結合によって連結されたものが好ましい。この生分解性ブロック共重合体は、生分解性疎水性高分子(A)ブロック成分と親水性高分子(B)ブロック成分とを含有するジブロックまたはトリブロック共重合体である。共重合体のブロック連結形態は、A−B−A、B−A−B、A−B、または(A−B)n(ここで、nは約2〜20の整数である)であり得る。これらのうち、A−B−A型ブロックが好ましい。生分解性ブロック共重合体の分子量は、好ましくは1,000〜50,000ダルトン、より好ましくは1,000〜15,000ダルトン、最も好ましくは1,000〜10,000ダルトンの範囲内である。
【0012】
疎水性ポリエステル(A)ブロックは、L−ポリラクチド(L−PLA)、D,L−ポリラクチド(D,L−PLA)、L−またはD,L−ラクチドとグリコライドの共重合体(PLLGAまたはPDLLGA)、ポリグリコライド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸とカプロラクトンの共重合体(PLCL)、ポリヒドロキシ酪酸(PHB)、1,4−ジオキサン−2−オンとラクチドの共重合体(PLDO)、およびポリ(p−ジオキサノン)(PDO)よりなる群から選択されるものであり得る。好適には、疎水性ポリエステル(A)ブロックは、L−ポリ乳酸(L−PLA)、D,L−ポリ乳酸(D,L−PLA)、L−またはD,L−乳酸とグリコール酸の共重合体、および1,4−ジオキサン−2−オンとラクチドの共重合体よりなる群から選択されるものである。疎水性ポリエステル(A)ブロックの分子量は、好ましくは500〜25,000ダルトン、より好ましくは500〜15,000ダルトン、および最も好ましくは1,000〜5,000ダルトンの範囲内である。
【0013】
上記生分解性共重合体の親水性高分子(B)ブロックは、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、およびその誘導体よりなる群から選択されるものが好ましい。親水性高分子(B)ブロックは、ポリエチレングリコール誘導体がより好ましい。親水性高分子(B)ブロックの分子量は、好ましくは100〜10,000ダルトン、より好ましくは500〜5,000ダルトンの範囲内である。
【0014】
上記生分解性ブロック共重合体中、親水性高分子(B)ブロックの含有量は、好ましくは20〜80質量%、より好ましくは40〜70質量%である。本発明の液体高分子組成物中、上記生分解性ブロック共重合体の含有量は、好ましくは5〜80質量%、より好ましくは20〜60質量%、最も好ましくは20〜50質量%である。
【0015】
本発明で用いられる液体ポリエチレングリコール誘導体は、上記生分解性ブロック共重合体を溶解するか、または均一に混融して全体高分子組成物の粘度を下げ組成物全体の流動性を増加するための主成分として作用する。従って、高分子組成物は、18〜23ゲージの注射器で簡単に注射できる。この液体ポリエチレングリコール誘導体は、水または体液と接触すると生理活性物質を含有する生分解性ブロック共重合体をインプラントとして固形化することができる。従って、本発明の液体ポリエチレングリコール誘導体は、上記生分解性ブロック共重合体の分解を引き起こさず且つ物性を変化させることがなく、また、生理活性物質の活性を減少させない物質でなければならない。当該液体ポリエチレングリコール誘導体は、室温では液体の高分子形態である。本発明に適したポリエチレングリコール誘導体には、下記化学式(I)のような構造を有するポリエチレングリコール、ジアルキルポリエチレングリコール、ジアシルポリエチレングリコール等が含まれる。
【0016】
R1−XCH2CH2(OCH2CH2)l−X−R1 (I)
[式中、
R1は、H、(CH2)mCH3、またはCO(CH2)mCH3(ここで、mは0〜17の整数である)であり、
Xは、O、NH、またはSであり、
lは、1〜100の整数である。]。
【0017】
液体ポリエチレングリコールの両末端におけるヒドロキシ基は、上記生分解性ブロック共重合体の疎水性(A)ブロックのポリ乳酸またはポリグリコール酸のエステル基が分解することを防止するために保護されていることが好ましい。ポリエチレングリコールのヒドロキシ基は、アルキル基によりエーテル化して保護するか、または、アシル基によりエステル化して保護することができる。ヒドロキシ基は、人体に無害な物質に加水分解され得る様にエステル化して保護されることが好ましい。また、エステル化は、液体ポリエチレングリコール誘導体の上記生分解性ブロック共重合体に対する親和性を増大させ、液体高分子組成物内で相分離することを最小化する。従って、上記生分解性ブロック共重合体との適合性を向上させるためにエステル基が導入されたポリエチレングリコール誘導体を用いることは、特に好ましい。
【0018】
上記液体ポリエチレングリコール誘導体は、生分解性ブロック共重合体と親和性を有し、また相分離を引き起こしたり、疎水性(A)ブロック高分子のエステル基の分解を誘発したりしないものであることが好ましい。液体ポリエチレングリコール誘導体の例としては、両末端にエステル基で保護されたヒドロキシ基を有すると同時に、エステル基の含有量を増加させるため、下記化学式(II)のようにジカルボキシ酸でエステル化したものを挙げることができる。
【0019】
R2OOC(CH2)qC(O)(OCH2CH2)p−OC(O)(CH2)qCOOR2 (II)
[式中、
R2は、(CH2)xCH3(ここで、xは0〜17の整数である)、H、Na、Ca、Mg、またはZnであり、
pは、1〜100の整数であり、
qは、0〜6の整数である。]
上記化学式(II)の高分子は、ポリエチレングリコールと、マロン酸、コハク酸、グルタル酸のようなジカルボン酸の無水物とを反応させ、ジカルボキシポリエチレングリコールを得て、これをチオニルクロライドで処理してカルボキシ基をアシルクロライドに変換した後、アルコールで処理してエステルを製造することにより得ることができる。
【0020】
上記ポリエチレングリコール誘導体の分子量は、好ましくは100〜15,000ダルトン、より好ましくは200〜1,000ダルトンの範囲内である。本発明の液体高分子組成物中、液体ポリエチレングリコール誘導体の含有量は、10〜95質量%の範囲が好ましく、より好ましくは30〜70質量%の範囲である。
【0021】
本発明の組成物において、“生理活性物質”または“薬剤”は、水に対する溶解度が1μm/ml以上で、微生物、ウイルス等の生育を抑制するか、温血動物または人体の生理的な機能を促進または抑制する機能を有する物質である。このような生理活性物質(薬剤)の例としては、抗菌剤、抗炎症剤、抗癌剤、成長ホルモン、抗マラリア剤、ホルモン剤、免疫増強剤、成長因子、解熱剤、抗うつ剤、免疫抑制剤、抗嘔吐剤、糖尿病治療剤、高血圧治療剤、高脂質症治療剤、心血管疾患治療剤などがある。
【0022】
本発明で用いることができる抗菌剤の代表的な例としては、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オフロキサシン、ホスホマイシン、マーゲイン(mergain)、プロフロキサシン、アンピシリン、ペニシリン、ドキシサイクリン、チエナマイシン、セファロスポリン、ノルカジシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロモマイシン、ミクロノマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、セフォタキシム、セファクロル、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、バンコマイシン、イミペネム、フシジン酸、およびこれらの混合物を挙げることができる。
【0023】
本発明で用いることができる抗癌剤としては、パクリタキセル、タキソテール(taxotare)、アドリアマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、アクチノマイシン−D、およびこれらの混合物を挙げることができる。本発明で用いることができる抗炎症剤としては、リゾチーム、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、ロキソプロフェン、シノキシカム、テノキシカム、およびこれらの混合物を挙げることができる。
【0024】
本発明は、長期間に亘って毎日投与するべき医薬品として分子量が比較的大きく、胃腸管または皮膚を通じて吸収され難い薬剤であるペプチドおよび蛋白質剤等のドラッグデリバリーに特に有用である。このような薬剤の例としては、ヒト成長ホルモン(hGH)、ブタ成長ホルモン(pGH)、白血球成長因子(G−CSF)、赤血球成長因子(EPO)、マクロファージ細胞成長因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮細胞成長因子(EGF)、血小板誘導成長因子(PDGF)、インターフェロン−α,β,γ(IFN−α,β,γ)、インターロイキン−2(IL−2)、カルシトニン、神経成長因子(NGF)、成長ホルモン放出因子、アンギオテンシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRAアゴニスト、インスリン、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、アンギオスタチン、エンドスタチン、ソマトスタチン、グルカゴン、エンドルフィン、バシトラシン、マーゲイン、コリスチン、モノクローナル抗体やワクチン類、骨成長因子(BMF)などを挙げることができる。
【0025】
本発明の液体高分子組成物中、上記生理活性物質の含有量は、1〜40質量%の範囲が好ましく、更に1〜30質量%の範囲が好ましく、最も好ましくは2〜25質量%の範囲である。
【0026】
本発明の液体高分子組成物は、高分子組成物内で薬剤の安定性を向上させるか、組成物内の水素イオン濃度を調節するか、または薬剤の放出速度および高分子の分解速度を調節するために、薬理上許容される添加剤を更に含有することができる。このような添加剤は、界面活性剤、無機塩、糖類、天然高分子、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものであることが好ましい。界面活性剤は、イオン性でも非イオン性のものでも本発明の組成物に用いることができるが、非イオン性の界面活性剤が好ましい。イオン性界面活性剤の代表的な例としては、ドデシル硫酸ナトリウムがあり、非イオン性界面活性剤の代表的な例としては、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ポロキサーマ、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびこれらの混合物を挙げることができる。本発明で添加剤として使用可能な糖類には、マンニトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、トレハロース、ソルボース、スクロース、ガラクトース、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ラクトース、およびこれらの混合物が含まれる。本組成物で添加剤として使用可能な無機塩の例としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、水酸化マグネシウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、およびこれらの混合物を挙げることができる。本組成物で添加剤として使用可能な天然高分子の例としては、シクロデキストリン、ゼラチン、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびこれらの混合物を挙げることができる。本発明に係る液体高分子組成物中での添加剤の含有量は、好ましくは0.01〜10質量%の範囲内であり、より好ましくは2〜8質量%の範囲内である。
【0027】
また、本発明は、上述した液体高分子組成物を含有するインプラント用製剤を提供する。本発明には、上記液体高分子組成物から形成されたインプラントが含まれる。
【0028】
本発明に係る液体高分子組成物は、
水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体、水に不溶性であるが当該水溶性生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体に溶解し得る生分解性ブロック共重合体、および薬理学的生理活性物質を、有機溶媒または有機溶媒と水との混合比が0.2/0.8〜0.8/0.2である混合溶媒中に混合溶解して高分子溶液を得る工程、
当該高分子溶液を膜濾過により滅菌する工程、並びに
凍結乾燥または減圧留去により、濾過した高分子溶液から有機溶媒を除去する工程を含む製造方法により調製することができる。
【0029】
他の代案としては、本発明の液体高分子組成物は、
水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体、水に不溶性であるが当該水溶性生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体に溶解し得る生分解性ブロック共重合体、および生理活性物質よりなる群から選択される1または2以上を、有機溶媒または有機溶媒と水との混合比が0.2/0.8〜0.8/0.2である混合物中に混合溶解して高分子溶液を得る工程、
それぞれの溶液を膜濾過により滅菌する工程、
濾過したそれぞれの溶液を混合する工程、並びに
凍結乾燥または減圧留去により、当該混合溶液から有機溶媒を除去する工程を含む製造方法により調製することができる。
【0030】
より具体的には、本発明の液体組成物は、次の方法により製造できる。まず、生分解性ブロック共重合体、液体ポリエチレングリコール誘導体、生理活性物質、および任意の添加剤を、有機溶媒または有機溶媒と水との混合物中に溶解して高分子溶液を製造する。当該高分子溶液を製造するのに適切な有機溶媒の例としては、アセトニトリル、アセトン、酢酸、ジメチルアセトアミド、エタノール、イソプロパノール、ジオキサンなどを挙げることができる。有機溶媒は、水と混合して用いることが好ましく、この時の有機溶媒と水との混合比は約0.2/0.8〜0.8/0.2である。
【0031】
次いで、得られた高分子溶液を、孔径が0.8〜0.22μmの濾過膜で濾過することにより滅菌した後、有機溶媒および水を凍結乾燥または減圧留去により除去することによって、液体高分子組成物を製造できる。上記生理活性物質を含有する高分子溶液を、有機溶媒および水との高分子溶液から得る場合には、当該溶液は、凍結させた後に凍結乾燥する。凍結乾燥は、約0.1トール(torr)以下の減圧状態で30℃以下の温度にて、溶液から過剰の溶媒を除去することにより行なう。次いで、液体高分子組成物は、減圧下で真空乾燥し、水分率が1%以下、好ましくは0.5%以下となるように乾燥する。真空乾燥時において、液体組成物は、生理活性物質が均一に分布できるように混合器で攪拌することが好ましい。有機溶媒を水の不存在下で用いる場合には、液体組成物は、凍結乾燥せずに減圧状態でゆっくり減圧留去することが好ましい。
【0032】
本発明の組成物は、生分解性ブロック共重合体、液体ポリエチレングリコール誘導体、生理活性物質、および添加剤よりなる群から選択される1または2以上を有機溶媒に溶解してそれぞれの溶液を調製し、これらを個々に膜に通し、次いで混合することによっても得ることができる。
【0033】
本発明に係る生理活性物質を含有する液体高分子組成物を、使い捨て注射器へ単回注射に必要な量を分量して加えた後、容器を密封して、直ちに使用することができるインプラント用薬剤含有液体高分子組成物を製造することができる。
【0034】
本発明では、有機溶媒は減圧留去により除去されるので、本発明の液体高分子組成物は、組織に注射した際における有機溶媒による注射部位の組織毒性、特に組織脱水、壊死および痛みという問題を解決した。その他に、本発明の液体組成物中には水が含まれていないため、生分解性高分子の加水分解を防止できる。また、生分解性ブロック共重合体は低分子量のポリエチレングリコールに溶解され得るため、組成物は、膜濾過による滅菌が可能である。本発明の組成物は、注射インプラントを形成する。当該インプラントは、薬剤を除放することができる。次いで、インプラントは人体に無害な物質に分解され、薬剤放出が完了した後に排出される。
【0035】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明を、下記製造例および実施例によって、より詳細に説明する。但し、下記製造例および実施例は、本発明を例示する目的で記載されるものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【0036】
(実施例)
(製造例1)生分解性ブロック共重合体の合成
(1)ポリラクチド(PLA)とポリエチレングリコール(PEG)とのブロック共重合体(PLA−PEG−PLA)、またはラクチドとグリコライドの共重合体(PLGA)とポリエチレングリコール(PEG)とのブロック共重合体(PLGA−PEG−PLGA)
ラクチド(14.19g)、グリコライド(3.81g)、ポリエチレングリコール(分子量1000、7.5g)、および触媒としてオクチル酸スズ(tin octoate)(0.18g)を二口丸底フラスコに入れ、減圧後窒素気体で充填した。120〜145℃で加熱しながら攪拌し、混合物を12時間反応させた後、再びクロロホルムを加えて溶解させた。高分子を沈澱させるために、得られた溶液に無水エーテルを加えた。得られた高分子を分離し、クロロホルムに溶解した後、エーテルにより沈澱させて精製した。沈澱した高分子を分離し真空乾燥して、下記表1に示したブロック共重合体を得た。
【0037】
また、下記表1に示されている他のブロック共重合体は、上記と同様の方法で合成することが出来る。
【0038】
【表1】
【0039】
注)LA=ラクチド、GA=グリコライド
A:疎水性高分子(ポリラクチドまたはラクチドとグリコライドの共重合体)
B:親水性高分子(ポリエチレングリコール)。
【0040】
(2)ラクチドと1,4−ジオキサン−2−オンの共重合体(PLDO)とポリエチレングリコール(PEG)のブロック共重合体(PLDO−PEG−PLDO)
ラクチド(10.54g)、1,4−ジオキサン−2−オン(7.46g)、ポリエチレングリコール(分子量1000,7.5g)、および触媒としてオクチル酸スズ(0.18g)を二口丸底フラスコに入れ、減圧後、窒素気体で充填した。80〜120℃で加熱しながら攪拌し、混合物を48時間反応させた後、クロロホルムを加えて溶解した。高分子を沈殿させるために、得られた溶液に無水エーテルを加えた。沈澱した高分子を分離し、再びクロロホルムに溶かした後、エーテルにより沈澱させて精製した。沈澱した高分子を分離し真空乾燥して、下記表2に示したブロック共重合体を得た。また、下記表2に示されている他のブロック共重合体は、上記と同様の方法で合成することが出来る。
【0041】
【表2】
【0042】
注)LA=ラクチド、DO=1,4−ジオキサン−2−オン
A:疎水性高分子(ラクチドと1,4−ジオキサン−2−オンの共重合体)
B:親水性高分子(ポリエチレングリコール)。
【0043】
(製造例2)液体ポリエチレングリコール誘導体の合成
(1)ジアセチルポリエチレングリコールの合成
ポリエチレングリコール(分子量300,30g,0.1mol))と酢酸無水物(24g,0.23mol)を無水塩化亜鉛(0.5g)と共に丸底フラスコに入れ、12時間加熱還流した後、混合物をジクロロメタンに溶解した。反応混合物に無水エーテルを加えて、オイル状に析出した化合物を分離した。このオイル状化合物を無水エーテルにより精製した後、真空乾燥した(収率:100%,IRスペクトル:2980(C−H),1725(C=O),1150(C−O)cm−1)。
【0044】
(2)ジスクシニルポリエチレングリコールの合成
ポリエチレングリコール(分子量300,30g,0.1mol)とコハク酸無水物(22g,0.22mol)を無水アセトンに溶解した後、12時間加熱還流した。その後、減圧留去により反応混合物からアセトンを除去した。残渣に無水エーテルを加えて合成された化合物を析出させた後、析出した化合物を酢酸エチルに溶解し、蒸留水で抽出して最終生成物を得た。得られた生成物を凍結乾燥した(収率:99%,IRスペクトル:3500(COOH−H),1725(C=O),1670(C=O)cm−1)。
【0045】
(3)ビス−エチルスクシニルポリエチレングリコールの合成
上記(2)で製造されたジスクシニルポリエチレングリコール(25g,約50mmol)をベンゼンに溶解した後、チオニルクロライド(14g,117mmol)を加えた。混合物を12時間還流し、次いで、減圧留去によりベンゼンを除去した。反応生成物を0℃に冷却した後、過剰量のエタノール(10ml)を加えた。反応熱の発生が消失した後、コンデンサーを反応容器に連結し、反応混合物を30分間加熱還流した。過剰量のエタノールを除去し、生成物質に無水エーテルを加えて精製することによって、下記表3に示したPEG誘導体(PEG−SE)を得た(収率:98%,IRスペクトル:2990(C−H),1720(C=O),1200(C−O),1120(C−O)cm−1)。また上記(2)および(3)と同様の方法により、表3に示した組成を有する他の液体ポリエチレングリコール誘導体を合成した。
【0046】
【表3】
【0047】
注射用薬剤含有液体高分子組成物の製造
(実施例1)
ヒト成長ホルモン100mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLA−PEG−1)400mg、液体ポリエチレングリコール(分子量300)450mg、およびゼラチン50mgを、60%酢酸水溶液に溶解して高分子溶液を製造した。次いで、当該高分子溶液を、孔径が0.22μmの濾過膜を用いて濾過し、滅菌処理した。次に、凍結乾燥により高分子溶液から有機溶媒と水分を除去し、薬剤含有液体高分子組成物を得た。次いで、当該薬剤含有液体高分子組成物を、単回投与量ずつ滅菌された使い捨て注射器に充填して密封した。
【0048】
(実施例2)
ヒト成長ホルモン70mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLDO−PEG−2)300mg、ジメトキシポリエチレングリコール(分子量300)580mg、酢酸亜鉛20mg、およびポリソルベート−20 30mgを、70%酢酸水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法により薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0049】
(実施例3)
ブタ成長ホルモン100mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLGA−PEG−2)320mg、ジアセチルポリエチレングリコール(DA−PEG,分子量300)550mg、酢酸亜鉛20mg、およびポリソルベート−20 10mgを、40%酢酸水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法により薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0050】
(実施例4)
オフロキサシン50mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLA−PEG−1)200mg、合成したポリエチレングリコール誘導体(PEG−SM,分子量300)700mg、およびスクロース50mgを、70%エタノール水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法で薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0051】
(実施例5)
ミノサイクリン塩酸塩200mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLGA−PEG−5)400mg、および合成したポリエチレングリコール誘導体(PEG−SE,分子量600)400mgを、40%アセトニトリル水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法で薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0052】
(実施例6)
シスプラチン50mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLGA−PEG−7)300mg、合成したポリエチレングリコール誘導体(PEG−GE,分子量300)550mg、ポリソルベート−80 50mg、およびデキストラン50mgを、60%アセトン水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法で薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0053】
(実施例7)
パクリタキセル60mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLA−PEG−1)300mg、ポリエチレングリコール(分子量300)600mg、ポロキサーマ−188 20mg、およびキシリトール20mgを、70%エタノール水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法で薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0054】
(実施例8)
ピロキシカム150mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLDO−PEG−2)400mg、ジアセチルポリエチレングリコール(DA−PEG,分子量600)420mg、およびゼラチン30mgを、50%酢酸水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法で薬剤含有液体高分子組成物を調製した。
【0055】
(実施例9)
ジクロフェナクナトリウム150mg、上記で合成した生分解性ブロック共重合体(PLGA−PEG−5)300mg、ポリエチレングリコール(分子量600)500mg、および水酸化アルミニウム50mgを、50%エタノール水溶液に溶解し、上記実施例1と同様の方法で高分子組成物を調製した。
【0056】
製造した薬剤含有液体高分子組成物を、下記表4に示す。
【0057】
【表4】
【0058】
(試験例1)インビトロにおける薬剤放出試験
上記実施例1〜4で製造された薬剤含有液体高分子組成物各0.5mlをpH7.4のリン酸塩緩衝溶液10mlに注入し、薬剤含有高分子塊を形成させた後、37℃水槽中、約50rpmの速度で浸透した。1、3、12、および24時間目に、放出されたそれぞれの薬剤濃度を測定した。24時間後、薬剤が放出された溶媒を完全に置換した後、24時間の間隔で放出された薬剤の量を測定した。図1は、本発明に係る液体高分子組成物のインビトロにおける薬剤放出試験結果を示したものである。当該結果によれば、本発明の高分子塊に含有されていた薬剤は、長期間に亘って比較的一定に放出されていることが明らかにされた。例えば、高分子塊から薬剤を完全に放出させるためには、9(実施例1)〜23(実施例2−4)日かかる。従って、本発明の液体薬剤含有高分子組成物は、水性環境に接触すると高分子塊を形成する特性を有し、また、徐放性ドラッグデリバリーに有用である。
【0059】
(試験例2)液体高分子組成物の安定性試験
本試験は、本発明の液体高分子組成物が長期間に亘って相分離が生じず安定に維持されるか、確認するために行なったものである。
【0060】
(1)液体高分子組成物の調製
実施例10〜12として、下記表5に示した組成を有する液体高分子組成物を、80℃で1時間加熱して均一な溶液を調製した。
【0061】
(2)比較例としての液体高分子組成物の調製
比較例1〜3として、下記表5に示す組成を有する液体高分子組成物を、米国特許第5,607,686号公報の方法に従い80℃で5日間加熱して均一な溶液を調製した。
【0062】
【表5】
【0063】
(3)安定性評価
上記で製造された液体高分子組成物を、それぞれ直径1cm、高さ5cmの円筒型ガラス容器に4cmの高さで入れ、25℃で、次いで4℃で維持した。定められた時間ごとに、上層と底層の溶液をそれぞれ0.2mlずつ採取し、これを蒸留水2mlに溶解し、沈殿した疎水性高分子の含量を分析した。底層の溶液での高分子含量と上層での高分子含量との割合から、組成物の安定性を評価した。即ち、底層の高分子含量/上層の高分子含量の割合が1.0である時には安定とし、1.0未満である場合には、相分離が生じたものと判断した。その結果を図2に示す。
【0064】
図2に示されるように、比較例組成物では10日から30日の間でいずれも相分離が生じる一方で、本発明による組成物は、100日間を超えても均一な組成を示すことが明らかにされた。
【0065】
上記の具体的な実施形態に基づいて本発明を説明したが、当業者により為され得る多様な改良や変形も、添付した特許請求の範囲に定義した発明の範囲に含まれると認識されなければならない。
【0066】
(産業上の利用の可能性)
本発明の液体高分子組成物は、生分解性ブロック共重合体が低分子量のポリエチレングリコールに溶解されるという構成をとるため、膜濾過による滅菌が可能であり、単に注射することによって直接インプラントを形成させることができる。当該インプラントからは、薬剤を徐放させることができ、薬剤放出後においては、人体に無害な物質に分解されて排出される。従って、本発明の液体高分子組成物は、ペプチドや蛋白質剤のような生理活性物質のデリバリーシステムとして、非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】インビトロにおける、本発明に係る液体高分子組成物の薬剤放出試験結果を示したものである。
【図2】本発明に係る液体高分子組成物の安定性試験結果を示したものである。
Claims (25)
- 生体内で生理活性物質含有インプラントを形成できる液体高分子組成物であって、水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体;平均分子量が500〜25 , 000ダルトンの範囲内である生分解性疎水性高分子(A)ブロック成分および平均分子量が100〜10 , 000ダルトンの範囲内である親水性高分子(B)ブロック成分を含有するジブロックまたはトリブロック共重合体からなる生分解性ブロック共重合体;および生理活性物質を含有し、
上記組成物の総量に対して、上記液体ポリエチレングリコール誘導体を10〜95質量%;生分解性ブロック共重合体を5〜80質量%;および生理活性物質を1〜40質量%含有する液体高分子組成物。 - 上記組成物の総量に対して、上記液体ポリエチレングリコール誘導体を30〜70質量%;生分解性ブロック共重合体を20〜50質量%;および生理活性物質を1〜30質量%含有する請求項1に記載の組成物。
- 上記疎水性高分子(A)ブロックが、L−ポリラクチド(L−PLA)、D,L−ポリラクチド(D,L−PLA)、L−またはD,L−ラクチドとグリコライドの共重合体(PLLGAまたはPDLLGA)、ポリグリコライド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸とカプロラクトンの共重合体(PLCL)、ポリヒドロキシ酪酸(PHB)、1,4−ジオキサン−2−オンとラクチドの共重合体(PLDO)、およびポリ(p−ジオキサノン)(PDO)よりなる群から選択されるものである請求項1または2に記載の組成物。
- 上記親水性高分子(B)ブロックが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、およびその誘導体よりなる群から選択されるものである請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 上記親水性高分子(B)ブロックが、上記生分解性ブロック共重合体の総量に対して、20〜80質量%の範囲内である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 上記液体ポリエチレングリコール誘導体が、下記化学式(I)で示される請求項1に記載の組成物。
R1-XCH2CH2(OCH2CH2)l-X-R1 (I)
[式中、
R1は、H、(CH2)mCH3、またはCO(CH2)mCH3(ここで、mは0〜17の整数
である)であり、
Xは、O、NH、またはSであり、
lは、1〜100の整数である。] - 上記液体ポリエチレングリコール誘導体の平均分子量が、200〜1,000ダルトンの範囲内である請求項1に記載の組成物。
- 上記生理活性物質が、ペプチドまたは蛋白質剤、抗菌剤、抗癌剤、および抗炎症剤よりなる群から選択されるものである請求項1に記載の組成物。
- 上記ペプチドまたは蛋白質剤が、ヒト成長ホルモン(hGH)、ブタ成長ホルモン(pGH)、白血球成長因子(G−CSF)、赤血球成長因子(EPO)、マクロファージ細胞成長因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮細胞成長因子(EGF)、血小板誘導成長因子(PDGF)、インターフェロン−α,β,γ(IFN−α,β,γ)、インターロイキン−2(IL−2)、カルシトニン、神経成長因子(NGF)、成長ホルモン放出因子、アンギオテンシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、インスリン、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、アンギオスタチン、エンドスタチン、ソマトスタチン、グルカゴン、エンドルフィン、バシトラシン、マーゲイン(mergain)、コリスチン、モノクローナル抗体、ワクチン類、骨成長因子(BMF)、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項9に記載の組成物。
- 上記抗菌剤が、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オフロキサシン、ホスホマイシン、マーゲイン、プロフロキサシン、アンピシリン、ペニシリン、ドキシサイクリン、チエナマイシン、セファロスポリン、ノルカジシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロモマイシン、ミクロノマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、セフォタキシム、セファクロル、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、バンコマイシン、イミペネム、フシジン酸、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項9に記載の組成物。
- 上記抗癌剤が、パクリタキセル、タキソテール(taxotare)、アドリアマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、アクチノマイシン−D、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項9に記載の組成物。
- 上記抗炎症剤が、リゾチーム、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、ロキソプロフェン、シノキシカム、テノキシカム、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項9に記載の組成物。
- 薬理上許容される添加剤であり、界面活性剤、無機塩、糖類、天然高分子、およびこれらの混合物よりなる群から選択される添加剤を更に含む請求項1に記載の組成物。
- 上記界面活性剤が、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポロキサーマ、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項14に記載の組成物。
- 上記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、水酸化マグネシウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項14に記載の組成物。
- 上記糖類が、マンニトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、トレハロース、ソルボース、スクロース、ガラクトース、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ラクトース、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項14に記載の組成物。
- 上記天然高分子が、シクロデキストリン、ゼラチン、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものである請求項14に記載の組成物。
- 上記添加剤の含有量が、上記組成物の総量に対して0.01〜10質量%の範囲内である請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の組成物を含有するインプラント用製剤。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の組成物から形成されたインプラント。
- インプラント用液体高分子組成物の製造方法であって、
水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体、平均分子量が500〜25 , 000ダルトンの範囲内である生分解性疎水性高分子(A)ブロック成分および平均分子量が100〜10 , 000ダルトンの範囲内である親水性高分子(B)ブロック成分を含有するジブロックまたはトリブロック共重合体からなる生分解性ブロック共重合体、および生理活性物質を、有機溶媒または有機溶媒と水との混合比が0.2/0.8〜0.8/0.2である混合溶媒中に混合溶解して高分子溶液を得る工程、
当該高分子溶液を膜濾過により滅菌する工程、並びに
凍結乾燥または減圧留去により、濾過した高分子溶液から有機溶媒を除去する工程を含む製造方法。 - インプラント用液体高分子組成物の製造方法であって、
水溶性の生体適合性液体ポリエチレングリコール誘導体、平均分子量が500〜25 , 000ダルトンの範囲内である生分解性疎水性高分子(A)ブロック成分および平均分子量が100〜10 , 000ダルトンの範囲内である親水性高分子(B)ブロック成分を含有するジブロックまたはトリブロック共重合体からなる生分解性ブロック共重合体、および薬理学的生理活性物質よりなる群から選択される1または2以上を、有機溶媒または有機溶媒と水との混合比が0.2/0.8〜0.8/0.2である混合物中に混合溶解して高分子溶液を得る工程、
それぞれの溶液を膜濾過により滅菌する工程、
濾過したそれぞれの溶液を混合する工程、並びに
凍結乾燥または減圧留去により、当該混合溶液から有機溶媒を除去する工程を含む製造方法。 - 上記有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、酢酸、ジメチルアセトアミド、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、およびこれらの混合溶媒よりなる群から選択されるものである請求項22または23に記載の製造方法。
- 上記濾過膜の孔径が、0.8〜0.22μmの範囲内である請求項22または23に記載の製造方法。
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Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
KR100358027B1 (ko) * | 2000-02-14 | 2002-10-25 | 한국과학기술연구원 | 의료용 생분해성 삼중블록 공중합체 및 그의 제조 방법 |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
EP1800670A1 (en) | 2001-04-20 | 2007-06-27 | The University of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
SE0103369D0 (sv) * | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
WO2003033592A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Samyang Corporation | Polymeric micelle composition with improved stability |
DE60231325D1 (de) | 2001-11-15 | 2009-04-09 | Biomatera Inc | Verfahren zur herstellung von gelen |
CA2473931C (en) * | 2002-01-23 | 2010-10-26 | Dentsply International, Inc. | Irrigation solution and methods for use |
WO2003075889A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections |
US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
JP3742842B2 (ja) * | 2002-06-17 | 2006-02-08 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 生分解性ポリ乳酸樹脂組成物 |
KR101101261B1 (ko) | 2002-07-19 | 2012-01-04 | 인스티튜트 오브 머티어리얼스 리서치 & 엔지니어링 | 생체분해성 삼블럭 공중합체, 이의 합성 방법, 및이로부터 제조된 하이드로겔 및 생체물질 |
JPWO2004105825A1 (ja) * | 2003-01-10 | 2006-07-20 | 多木化学株式会社 | 骨形成用生体材料、該材料を含む注入用製剤、及び該材料を調製するためのキット、並びにこれらを用いる骨形成方法 |
WO2004103342A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
SI1635875T1 (sl) * | 2003-06-26 | 2009-04-30 | Psivida Inc | Sistem za dajanje zdravila, ki se gelira in situ |
TWI367103B (en) | 2003-06-26 | 2012-07-01 | Psivida Inc | Bioerodible sustained release drug delivery systems |
US7955616B2 (en) * | 2003-09-23 | 2011-06-07 | Orthocon, Inc. | Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects |
EP1663296A4 (en) * | 2003-09-25 | 2009-11-25 | Cangene Corp | LIQUID FORMULATION OF HUMAN GROWTH HORMONE CONTAINING POLYETHYLENE GLYCOL |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
US7179867B2 (en) * | 2003-11-26 | 2007-02-20 | Industrial Technology Research Institute | Thermosensitive biodegradable copolymer |
CA2551510C (en) * | 2003-12-23 | 2013-07-30 | Pharmacia Corporation | Stable growth hormone liquid formulation |
EP1699527A1 (en) * | 2004-01-02 | 2006-09-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | High-density lipoprotein coated medical devices |
GB0412866D0 (en) * | 2004-06-09 | 2004-07-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8980300B2 (en) | 2004-08-05 | 2015-03-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Plasticizers for coating compositions |
CA2590136A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Talima Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
AU2007230716B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-05-03 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin |
MX2008012496A (es) * | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de farmacos anti-inflamatorios no esteroidales de baja dosis y beta-ciclodextrina. |
KR100908517B1 (ko) * | 2006-07-04 | 2009-07-20 | (주)아모레퍼시픽 | 호흡기계 약제 전달을 위한 서방형 다공성 미세입자 및 그제조 방법 |
DE102006038240A1 (de) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Biotronik Vi Patent Ag | Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit |
WO2008038944A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Samyang Corporation | Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof |
US20080188936A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tornier, Inc. | System and method for repairing tendons and ligaments |
US20090004243A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Pacetti Stephen D | Biodegradable triblock copolymers for implantable devices |
US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
KR100970922B1 (ko) * | 2007-12-12 | 2010-07-16 | 한국콜마 주식회사 | 체온에서 상전이가 가능한 피부탄력, 보습 및 약물침투를 증진시키는 패치조성물 |
KR100957125B1 (ko) * | 2008-01-14 | 2010-05-11 | 한국과학기술원 | 생체 고분자와 난용성 물질의 접합체 및 그의 제조방법 |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
US8497303B2 (en) * | 2008-01-18 | 2013-07-30 | Dow Global Technologies Llc | Method to enhance aqueous solubility of poorly soluble actives |
EP2103313A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method for the synthesis of hollow spheres |
US8916188B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-12-23 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly (ethylene glycol) block |
JP6363320B2 (ja) | 2008-06-16 | 2018-07-25 | ファイザー・インク | 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法 |
WO2010005726A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
EA020753B1 (ru) | 2008-06-16 | 2015-01-30 | Бинд Терапьютикс, Инк. | Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение |
PL2323623T3 (pl) * | 2008-08-12 | 2017-04-28 | Novartis Ag | Kompozycje farmaceutyczne |
EP2213307A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-04 | Novartis AG | Injectable depot formulations |
US8563041B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
WO2010075072A2 (en) | 2008-12-15 | 2010-07-01 | Bind Biosciences | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
WO2010129328A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Surmodics, Inc. | Devices and methods for delivery of bioactive agents |
US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
MX357677B (es) | 2009-05-29 | 2018-07-19 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones inyectables de melfalán que comprenden un derivado de ciclodextrina y métodos de fabricación y uso de las mismas. |
RU2565668C2 (ru) * | 2009-09-18 | 2015-10-20 | Протерикс Медисинс Дивелопмент Лимитед | Полимеры, способные к восстановлению и обратимому термическому гелеобразованию |
US9155722B2 (en) * | 2009-09-18 | 2015-10-13 | Protherics Salt Lake City, Inc. | Reconstitutable reverse thermal gelling polymers |
TR201906255T4 (tr) * | 2009-12-11 | 2019-05-21 | Pfizer | Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar. |
EP2515942B1 (en) | 2009-12-15 | 2020-02-12 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
JP2013515741A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | サイヴィーダ ユーエス,インコーポレイテッド | 持続放出性送達デバイス |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
CN101816777B (zh) * | 2010-04-27 | 2013-07-10 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 新颖的博安霉素组合物及其制备方法 |
US9884909B2 (en) | 2010-12-01 | 2018-02-06 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
US11214610B2 (en) | 2010-12-01 | 2022-01-04 | H. Lundbeck A/S | High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris |
US9078878B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-07-14 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75 |
US9067988B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-06-30 | Alderbio Holdings Llc | Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies |
US9783601B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-10-10 | Alderbio Holdings Llc | Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions |
US9539324B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-01-10 | Alderbio Holdings, Llc | Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions |
SG10201508568VA (en) | 2010-12-29 | 2015-11-27 | Medincell | Biodegradable drug delivery compositions |
KR101335624B1 (ko) * | 2011-02-08 | 2013-12-02 | 이화여자대학교 산학협력단 | 졸-겔 전이 키토산-폴리머 복합체 및 그의 용도 |
US10213529B2 (en) | 2011-05-20 | 2019-02-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US9861727B2 (en) | 2011-05-20 | 2018-01-09 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agent particles |
CN102585006B (zh) * | 2012-02-27 | 2013-12-04 | 华中农业大学 | 用于检测新霉素、阿米卡星和巴龙霉素的单抗和酶联免疫方法与试剂盒 |
AU2013315118B2 (en) | 2012-09-17 | 2017-10-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing therapeutic nanoparticles |
JP6438406B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-12-12 | サーモディクス,インコーポレイテッド | 疎水性生理活性物質を送達するための組成物および方法 |
US9556214B2 (en) * | 2012-12-19 | 2017-01-31 | Placon Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers |
JP2016514024A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ハラックス,インコーポレイテッド | 爪部の感染症、疾患または障害の治療方法 |
JP6143286B2 (ja) * | 2013-05-13 | 2017-06-07 | 学校法人 関西大学 | 癒着防止材及びその製造方法 |
EP3019208A1 (en) * | 2013-07-11 | 2016-05-18 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Implantable markers |
MX2016008459A (es) | 2013-12-24 | 2016-10-14 | Univ Virginia Commonwealth | Usos de sulfatos de colesterol oxigenados (soc). |
JPWO2015133580A1 (ja) * | 2014-03-05 | 2017-04-06 | わかもと製薬株式会社 | 注入可能なポリ乳酸類含有組成物 |
EP3116547B1 (en) | 2014-03-14 | 2019-06-05 | Pfizer Inc | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same |
CN106795290A (zh) * | 2014-04-14 | 2017-05-31 | 阿吉纳股份有限公司(个印第安纳州(美国)股份有限公司) | 新型水凝胶组织扩张器 |
WO2015165976A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Ingell Technologies Holding B.V. | Liquid triblock copolymer |
JP6948660B2 (ja) | 2014-11-13 | 2021-10-13 | 東亞合成株式会社 | 外来物質の細胞内への導入方法ならびに該方法に用いる材料 |
RS63528B1 (sr) | 2014-12-09 | 2022-09-30 | Sweetwater Energy Inc | Brzi predtretman |
CN107427610B (zh) * | 2015-03-12 | 2021-09-17 | 库罗斯生物科学有限公司 | 无水生物相容性复合材料 |
CN105017445B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-06-20 | 华南理工大学 | 基于β‑环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料 |
CN106692031B (zh) * | 2015-08-21 | 2019-08-06 | 安徽中人科技有限责任公司 | 一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法 |
AU2016355236C1 (en) | 2015-11-16 | 2022-09-22 | Medincell | A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
US10898446B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-01-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces |
EP3583223A4 (en) | 2017-02-16 | 2020-12-23 | Sweetwater Energy, Inc. | HIGH PRESSURE ZONES FOR PRE-TREATMENT |
WO2018169950A1 (en) * | 2017-03-13 | 2018-09-20 | The Johns Hopkins University | Injectable multidrug delivery hydrogel and uses thereof |
JP6403297B2 (ja) * | 2017-05-02 | 2018-10-10 | 川澄化学工業株式会社 | 癒着防止材の製造方法 |
CN110740752B (zh) * | 2017-06-13 | 2023-11-17 | 不列颠哥伦比亚大学 | 用于药物递送的聚合物糊剂组合物 |
US11801217B2 (en) * | 2017-07-17 | 2023-10-31 | Medincell S.A. | Biodegradable block copolymer drug delivery composition |
CN107550893B (zh) * | 2017-09-05 | 2020-07-17 | 南宁师范大学 | 载对乙酰氨基酚纳米纤维复合材料的制备方法 |
CA3104513A1 (en) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implants for release of lipophilic or amphiphilic pharmaceutical substances |
CN109498804B (zh) * | 2018-12-04 | 2022-07-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种温度响应型狂犬疫苗递送系统 |
GB201900258D0 (en) * | 2019-01-08 | 2019-02-27 | Medincell | Pharmaceutical composition |
WO2020177830A1 (en) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | El Sebaei Fatma | Long lasting biodegradable polymer based in-situ forming implant for treatment of bone injuries |
EP3950056B1 (en) * | 2019-03-29 | 2022-11-23 | FUJIFILM Corporation | Biological material |
AU2020412611A1 (en) | 2019-12-22 | 2022-07-14 | Apalta Patents OÜ | Methods of making specialized lignin and lignin products from biomass |
CN113117142B (zh) * | 2020-01-14 | 2023-09-19 | 渼颜空间(河北)生物科技有限公司 | 可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用 |
EP4122442A4 (en) * | 2020-08-31 | 2024-05-22 | Vaim Co Ltd | BIODEGRADABLE POLYMER DISPERSION, COMPOSITION THEREOF AND SKIN IMPROVEMENT SYSTEM |
CN111888523A (zh) * | 2020-09-08 | 2020-11-06 | 尹振宇 | 一种用于改善肌肤的聚乳酸凝胶的制备方法 |
CN113599355B (zh) * | 2021-09-02 | 2022-09-23 | 河南省肿瘤医院 | 一种氟比洛芬注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4844896A (en) * | 1987-11-02 | 1989-07-04 | Lim Technology Laboratories, Inc. | Microencapsulated insecticidal pathogens |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5384333A (en) | 1992-03-17 | 1995-01-24 | University Of Miami | Biodegradable injectable drug delivery polymer |
WO1995027481A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid delivery compositions |
US5607686A (en) | 1994-11-22 | 1997-03-04 | United States Surgical Corporation | Polymeric composition |
WO1996021427A1 (en) * | 1995-01-09 | 1996-07-18 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid polymer delivery system |
US5612052A (en) | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
ZA964928B (en) * | 1995-06-13 | 1997-12-10 | American Home Prod | Oral formulations of S(+)-etodolac. |
US5702717A (en) * | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
CN1193759C (zh) * | 1997-08-15 | 2005-03-23 | 安徽中人科技有限责任公司 | 顺铂缓释体内植入药物及其制备方法 |
US20020164374A1 (en) * | 1997-10-29 | 2002-11-07 | John Jackson | Polymeric systems for drug delivery and uses thereof |
KR100289074B1 (ko) * | 1998-02-04 | 2001-07-12 | 김윤 | 난용성약물함유시스템 |
KR100360827B1 (ko) * | 1999-08-14 | 2002-11-18 | 주식회사 삼양사 | 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 |
-
1999
- 1999-12-22 KR KR10-1999-0060349A patent/KR100416242B1/ko active IP Right Grant
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Publication number | Publication date |
---|---|
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US6916788B2 (en) | 2005-07-12 |
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AU779713B2 (en) | 2005-02-10 |
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